ES2334795T3 - Sulfonilureas 2,4-dioxo-3-quinazolinilarilo. - Google Patents
Sulfonilureas 2,4-dioxo-3-quinazolinilarilo. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la Fórmula: **(Ver fórmula)** en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C1-6; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-5 y cicloalquilo C3-5-alquilo; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y -C(O)R2a, en donde R2a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alcoxi C1-6 y (alquilo C1-6)0-2 amino; L es un grupo de ligado de 1 a 3 carbonos seleccionado del grupo que consiste de -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH (CH3)- y -CH2CH2CH2-; L1 es un grupo de ligado seleccionado del grupo que consiste de un enlace y -CH2-; L2 es un grupo de ligado seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -NH- y -CH2-; Ar1 es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes R3, en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquilo C3-5-alquilo, cicloalquilo C3-5-alcoxi, (alquilo C1-6)0-2 amino, -C(O)R3a, -O(CH2)mOR3b, -(CH2)mOR3b, -O(CH2)mN(R3b)2 y -(CH2)mN(R3b)2, en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R3a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquilo C1-6)0-2 amino, y cada R3b es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-4 y alcanoilo C1-4, y opcionalmente, dos grupos R3b adherido a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina; Ar2 es un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado de 9-10 miembros o monocíclico de 5-6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, dicho sistema de anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R4. en donde cada uno de dichos sustituyentes R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquilo C3-5-alquilo, cicloalquilo C3-5-alcoxi, (alquilo C1-6)0-2 amino y -C(O)R4a, en donde cada R4a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y (alquilo C1-6)0-2 amino; el subíndice t es 0 o 1 cuando L2 es un enlace, y es 1 cuando L2 se selecciona de -NH- y -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el término alquilo, en sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca otra cosa, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado.
Description
Sulfonilureas
2,4-dioxo-3-quinazolinilarilo.
Las complicaciones trombóticas son una causa
principal de muerte en el mundo industrializado. Ejemplos de estas
complicaciones incluyen infarto agudo del miocardio, angina
inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios,
apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia,
trombosis venosa profunda, embolismo, coagulación intravascular
diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones
reestenósicas y trombóticas también ocurren luego de procedimientos
invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía carótida,
postcirugía CABG (injerto de derivación de arteria coronaria),
cirugía de injerto vascular, colocación de stents e inserción de
dispositivos endovasculares y prótesis. Se sabe generalmente que
los agregados de plaqueta juegan un papel crítico en estos eventos.
Las plaquetas sanguíneas, que circulan normalmente libremente en la
vasculatura, se llegan a activar y agregar para formar un trombo con
flujo de sangre perturbado originado por ruptura de lesiones
ateroscleróticas o por tratamientos invasivos tal como
angioplastia, que resulta en oclusión vascular. La activación de
plaqueta se puede iniciar mediante una variedad de agentes, por
ejemplo, moléculas de matriz subendoteliales expuestas tal como
colágeno, o mediante trombina que se forma en la cascada de
coagulación.
Un mediador importante de la activación de
plaqueta y agregación es ADP (5'-difosfato
adenosina) que se libera de plaquetas sanguíneas en la vasculatura
luego de activación mediante varios agentes, tal como colágeno y
trombina, y de daño de las células sanguíneas, endotelio o tejidos.
La activación por ADP resulta en la incorporación de más plaquetas
y la estabilización de agregados de plaqueta existentes. Los
receptores de plaqueta ADP que median la agregación se activan por
ADP y algunos de sus derivados y se antagonizan por ATP
(5'-trifosfato adenosina) y algunos de sus
derivados (Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost.
76:835-856). Por lo tanto, los receptores de
plaqueta ADP son miembros de la familia de los receptores P2
activados por nucleótidos purina y/o pirimidina (King, B.F.,
Townsend-Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998)
Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514).
Los datos farmacológicos recientes que utilizan
antagonistas selectivos sugieren que la agregación de plaqueta
dependiente de ADP requiere la activación de por lo menos dos
receptores ADP (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci.
19:391-394; Kunapuli, S.P. & Daniel, J.L. (1998)
Biochem. J. 336:513-523; Jantzen, H.M. et
al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Un
receptor parece ser idéntico al receptor P2Y1 clonado, que media la
activación de fosfolipasa C y movilización de calcio intracelular y
se requiere para el cambio de forma de la plaqueta. El segundo
receptor ADP de plaqueta importante para la agregación media la
inhibición de ciclasa adenililo. La clonación molecular del gen o
cADN para este receptor (P2Y12) se ha reportado recientemente
(Hollopeter, G. et al. (2001) Nature
409:202-207). Con base en sus propiedades de
señalización y farmacológicas de su receptor se ha denominado
previamente P2YADP (Fredholm, B.B. et al. (1997) TIPS
18:79-82), P2TAC (Kunapuli, S.P. (1998), Trends
Pharmacol. Sci. 19:391-394) o P2Ycyc (Hechler, B.
et al. (1998) Blood 92, 152-159).
Se han reportado varios inhibidores sintéticos
que actúan directamente o indirectamente en la agregación de
plaqueta dependiente de ADP con actividad antitrombótica. Las
tienopiridinas antitrombóticas oralmente activas ticlopidina y
clopidogrel inhiben la agregación de plaqueta inducida por ADP, la
unión del agonista del receptor ADP radiomarcado
2-metiltioadenosina 5'-difosfato
para las plaquetas, y otros eventos dependientes de ADP
indirectamente, probablemente por vía de la formación de un
metabolito que actúa inestablemente e irreversiblemente (Quinn,
M.J.&Fitzgerald, D.J. (1999) Circulation
100:1667-1667). Algunos derivados purina del
antagonista endógeno ATP, por ejemplo, AR-C
(denominados FPL o ARL) 67085MX y AR-C69931MX, son
antagonistas del receptor ADP de plaqueta selectivo que inhiben la
agregación de plaqueta dependiente de ADP y son efectivos en modelos
de trombosis animal (Humphries et al. (1995), Trends
Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A.H. et al. (1999) J. Med.
Chem. 42,213-230). Los compuestos
triazolo[4,5-d]pirimidina novedosos se
han descrito como antagonistas P2T (WO 99/05144). También se han
descrito compuestos tricíclicos como inhibidores del receptor ADP de
plaqueta en WO 99/36425. El objetivo de estos compuestos
antitrombóticos parece ser el receptor ADP de plaqueta que media la
inhibición de la ciclasa adenililo.
A pesar de estos compuestos, subsiste una
necesidad de inhibidores del receptor ADP de plaqueta más efectivos.
En particular, subsiste una necesidad para inhibidores del receptor
ADP de plaqueta que tienen actividad antitrombótica que son útiles
en la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
particularmente aquellas relacionadas con trombosis.
\newpage
En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos que tienen la Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde R representa H o alquilo
C_{1-6}; R^{1} representa un miembro
seleccionado de H, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5} y
cicloalquilo C_{3-5}-alquilo;
R^{2} representa un miembro seleccionado de H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano y
-C(O)R^{2a}, en donde R^{2a} se selecciona de
alcoxi C_{1-6} y (alquilo
C_{1-6})_{0-2}
amino.
La letra L representa un grupo ligador de 1 a 3
carbonos seleccionados de -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-,
-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH (CH_{3})- y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. El símbolo L^{1} representa un enlace
o -CH_{2}-. El símbolo L^{2} representa un enlace, -NH- o
-CH_{2}-.
El subíndice t es un entero de 0 a 1 cuando
L^{2} es un enlace, y es 1 cuando L^{2} es -NH- o
-CH_{2}-.
Ar^{1} es un anillo aromático seleccionado de
benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye
opcionalmente con 1-2 sustituyentes R^{3}, en
donde cada R^{3} se selecciona independientemente de halógeno,
ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo
C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo
C_{3-5}alcoxi, (alquilo
C_{1-6})_{0-2} amino,
-C(O)R^{3a},
-O(CH_{2})_{m}OR^{3b},
-(CH_{2})_{m}OR^{3b},
-O(CH_{2})_{m}
N(R^{3b})_{2} y -(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2}, en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R^{3a} se selecciona independientemente de H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino, y cada R^{3b} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}, y opcionalmente, dos grupos R^{3b} adheridos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina.
N(R^{3b})_{2} y -(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2}, en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R^{3a} se selecciona independientemente de H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino, y cada R^{3b} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}, y opcionalmente, dos grupos R^{3b} adheridos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina.
Ar^{2} es un sistema de anillo aromático
bicíclico fusionado de 9-10 miembros o monocíclico
de 5-6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, el
sistema de anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3
sustituyentes R^{4}, en donde cada uno de los sustituyentes
R^{4} se selecciona independientemente de halógeno, ciano,
hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo
C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo
C_{3-5}-alcoxi, (alquilo
C_{1-6})_{0-2} amino y
-C(O)R^{4a}, y cada R^{4a} se selecciona
independientemente de H, hidroxi, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} y (alquilo
C_{1-6})_{0-2} amino.
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los
compuestos anteriores en mezcla con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En otros aspectos, la presente invención se
proporciona para el uso de los compuestos reivindicados en la
fabricación de un medicamento para tratar trombosis en donde un
compuesto que tiene la Fórmula anterior se administra a un paciente
en necesidad de tal tratamiento.
Las Figuras 1-3 proporcionan
estructuras de los compuestos de la invención seleccionados y
preferidos.
El término "alquilo", en sí mismo o como
parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca
otra cosa, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada,
que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir
C_{1-8} significa uno a ocho carbonos). Ejemplos
de grupos alquilo incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, isobutilo, sec-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo. El término
"alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que es uno
que tiene uno o más enlaces dobles. De forma similar, el término
"alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene
uno o más enlaces triples. Ejemplos de tales grupos alquilo
insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo,
2-isopentenilo, 2-(butadienilo),
2,4-pentadienilo,
3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y
3-propinilo, 3-butinilo, y los
homólogos mayores. El término "cicloalquilo" se refiere a
anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos de
anillo (por ejemplo, cicloalquilo C_{3-6}) y que
se saturan completamente o que no tienen más de un enlace doble
entre los vértices del anillo. Cuando se utiliza "cicloalquilo"
en combinación con "alquilo", como en cicloalquilo
C_{3-5}-alquilo, la porción
cicloalquilo significa que tiene de tres a cinco átomos de carbono,
aunque la porción alquilo es un grupo funcional alquileno que tiene
de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}- o -C2CH_{2}CH_{2}-).
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y
"alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido
convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo adheridos al
resto de la molécula por vía de un átomo de oxígeno, un grupo
amino, o un átomo de azufre, respectivamente. Para brevedad, el
término alquilamino C_{1-6} significa que incluye
grupos alquilo cíclicos o ramificados, de cadena recta o
combinaciones de los mismos, tal como metilo, etilo,
2-metilpropilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo.
Los términos "halo" o "halógeno", por
sí mismos o como parte de otros sustituyentes, significan, a menos
que se establezca otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo, o
yodo. Adicionalmente, los términos tal como "haloalquilo",
significan que incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por
ejemplo, el término "haloalquilo C_{1-4}"
significa que incluye trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
4-chlorobutilo, 3-bromopropilo.
El término "arilo" significa, a menos que
se establezca otra cosa, un grupo de hidrocarburo típicamente
aromático, poliinsaturado que puede ser un anillo único o múltiples
anillos (hasta tres anillos) que se fusionan juntos o se ligan
covalentemente. Los grupos arilo de ejemplo son fenilo, naftilo,
bifenilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo
(o anillos) que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados
de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan
opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se cuaternizan
opcionalmente. Un grupo heteroarilo se puede adherir al resto de la
molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos de grupos heteroarilo
incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 1-pirazolilo,
3-pirazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, pirazinilo,
2-oxazolilo, 4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
5-benzotiazolilo, purinilo,
2-benzimidazolilo, benzopirazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolilo,
5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y
6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los
arilo anotados anteriormente y los sistemas de anillo heteroarilo se
seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos
adelante.
Como se utiliza aquí, el término
"heteroátomo" significa que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N),
azufre (S) y sílice (Si).
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa que incluyen sales de los compuestos
activos que se preparan con ácido relativamente no tóxicos o bases,
que dependen de los sustituyentes particulares encontrados en los
compuestos descritos aquí. Cuando los compuestos de la presente
invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, las
sales de adición base se pueden obtener al poner en contacto la
forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la
base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de
sales de adición base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de
sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una
sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención
contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de
adición ácida se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra
de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado,
puros o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos
derivados de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico,
bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico,
monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico,
monohidrogensulfúrico, hidriódico, o fosforosos así como también las
sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como
acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico,
subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico,
p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico,
metanosulfónico. También se incluyen aminoácidos tal como arginato,
y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o
galactunóricos (ver, por ejemplo, Berge, S.M., et al,
"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science,
1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de
la presente invención contienen funcionalidades acídicas y básicas
que permite convertir los compuestos en sales de adición
ácida o base.
ácida o base.
Las formas neutras de los compuestos se pueden
regenerar al poner en contacto la sal con una base o ácido y aislar
el compuesto progenitor en la forma convencional. La forma
progenitora del compuesto difiere de las varias formas de sal en
ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en disolventes
polares, pero de otra forma las sales son equivalentes a la forma
progenitora del compuesto para los propósitos de la presente
invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas así como también formas
solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas son equivalentes a formas no solvatadas y están
destinadas a estar abarcadas dentro del alcance de la presente
invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden
existir en formas múltiples cristalina o amorfa. En general, todas
las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por
la presente invención y están destinados a estar dentro del alcance
de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces
dobles; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos y
isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) todos
están destinados a estar abarcados por la presente invención.
\newpage
Los compuestos de la presente invención también
pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en
uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por
ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos
radioactivos, tal como por ejemplo tritio (^{3}H),
yodo-125 (^{125}I) o carbono-14
(^{14}C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de
la presente invención, si son radioactivos o no, están destinados a
estar abarcados dentro del alcance de la presente invención.
En vista de lo anterior, la presente invención
proporciona, en un aspecto, compuestos que tienen la Fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde R representa H o alquilo
C_{1-6}, preferiblemente H o CH_{3}, y más
preferiblemente H. El símbolo R^{1} representa un miembro
seleccionado de H, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5} y
cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, más
preferiblemente H o alquilo C_{1-4}, todavía más
preferiblemente H o CH_{3}, y más preferiblemente H. El símbolo
R^{2} representa un miembro seleccionado de H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano y
-C(O)R^{2a}, en donde R^{2a} se selecciona de
alcoxi C_{1-6} y (alquilo
C_{1-6})_{0-2} amino. Más
preferiblemente R^{2} se selecciona de halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C= CH y -CONH_{2}.
Todavía más preferiblemente, R^{2} es halógeno y se adhiere a la
posición 5 de anillo
tienilo.
La letra L representa un grupo ligador de 1 a 3
carbonos seleccionados de -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-,
-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH (CH_{3})- y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Preferiblemente, L se selecciona de
-CH_{2}-, -CH(CH_{3})- y -CH_{2}CH_{2}-. Más
preferiblemente, L se selecciona de -CH_{2}- y
-CH(CH_{3})-. El símbolo L^{1} representa un enlace o
-CH_{2}-, preferiblemente un enlace. El símbolo L^{2} representa
un enlace, -NH- o -CH_{2}-, preferiblemente un enlace o -NH-. En
realizaciones preferidas adicionales, L^{2} es -NH-.
El subíndice t es un entero de 0 a 1 cuando
L^{2} es un enlace, y es 1 cuando L^{2} es -NH- o
-CH_{2}-.
Ar^{1} es un anillo aromático seleccionado de
benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye
opcionalmente con 1-2 sustituyentes R^{3}, en
donde cada R^{3} se selecciona independientemente de halógeno,
ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo
C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo
C_{3-5}alcoxi, (alquilo
C_{1-6})_{0-2} amino,
-C(O)R^{3a},
-O(CH_{2})_{m}OR^{3b},
-(CH_{2})_{m}OR^{3b},
-O(CH_{2})_{m}N(R)_{2} y
-(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2}, en donde el
subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R^{3a} se selecciona
independientemente de H, hidroxi, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, (alquilo
C_{1-6})_{0-2} amino, y
cada R^{3b} se selecciona independientemente de H, alquilo
C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}, y
opcionalmente, dos grupos R^{3b} adherido a nitrógeno se combinan
con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina,
pirrolidina o piperidina. Preferiblemente, cada R^{3} se
selecciona independientemente de alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-5}-alcoxi,
-O(CH_{2})_{m}OR^{3b} y
-O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en
donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1-4} y
alcanoilo C_{1-4}.
Ar^{2} es un sistema de anillo aromático
bicíclico fusionado de 9-10 miembros o monocíclico
de 5-6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, el
sistema de anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3
sustituyentes R^{4}, en donde cada uno de los sustituyentes
R^{4} se selecciona independientemente de halógeno, ciano,
hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo
C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo
C_{3-5}-alcoxi, (alquilo
C_{1-6})_{0-2} amino y
-C(O)R^{4a}, y cada R^{4a} se selecciona
independientemente de H, hidroxi, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} y (alquilo
C_{1-6})_{0-2} amino. En
un grupo de realizaciones preferidas, Ar^{2} es benceno o
naftaleno, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1
a 3 sustituyentes R^{4}. En otro grupo de realizaciones
preferidas, Ar^{2} es furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol,
imidazol, pirazol, piridina o pirimidina, cada uno de los cuales se
sustituye opcionalmente con 1 a 3, o más preferiblemente 1 a 2
sustituyentes R^{4}. En todavía otro grupo de realizaciones
preferidas, Ar^{2} es benzotiofeno, indol, quinolina,
isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol o benzotiazol,
cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3, o más
preferiblemente 1 a 2 sustituyentes R^{4}.
\newpage
En la Fórmula I anterior, el grupo
Ar^{2}-L-N(R^{1})- se
adhiere preferiblemente a la posición 6- o 7- del sistema de anillo
2,4-dioxoquinazolina, numerada como se muestra
adelante:
Más preferiblemente, el grupo
Ar^{2}-L-N(R^{1})- se
adhiere a la posición 7 del sistema de anillo
2,4-dioxo-quinazolina.
Dentro de las descripciones anteriores son un
número de realizaciones preferidas. En un grupo de realizaciones
preferidas, R^{1} es H o alquilo C_{1-4}; L es
-CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}-; L^{1} es
un enlace y R^{2} es halógeno, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, -CN, -C\equiv CH o -CONH_{2}.
En otro grupo de realizaciones preferidas,
Ar^{1} es un anillo benceno, opcionalmente sustituido con
1-2 sustituyentes R^{3}. En todavía otro grupo de
realizaciones preferidas, Ar^{1} es un anillo piridina,
opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes
R^{3}. En todavía otro grupo de realizaciones preferidas,
Ar^{1} es un anillo pirimidina, opcionalmente sustituido con
1-2 sustituyentes R^{3}. Dentro de cada uno de
estos grupos de realizaciones, un grupo de compuestos adicionalmente
preferidos son aquellos en los que Ar^{2} es benceno o naftaleno,
cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3
sustituyentes R^{4}. Todavía se prefiere adicionalmente en este
grupo de realizaciones aquellos compuestos en los que R^{1} es H
o alquilo C_{1-4}; L es -CH_{2}-,
-CH(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}-; L^{1} es un enlace y
R^{2} es halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
-CN, -C\equivCH o -CONH_{2}.
En un grupo relacionado de realizaciones
preferidas, Ar^{1} es un anillo benceno, opcionalmente sustituido
con 1-2 sustituyentes R^{3} y Ar^{2} es furano,
tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina,
pirimidina, benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina,
benzofurano, benzimidazol, benzoxazol o benzotiazol, cada uno de
los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes
R^{4}. En un grupo de realizaciones, Ar^{2} es un anillo
monocíclico seleccionado de furano, tiofeno, tiazol, oxazol,
tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina y pirimidina. En otro grupo
de realizaciones, Ar^{2} es un sistema de anillo bicíclico
fusionado seleccionado de benzotiofeno, indol, quinolina,
isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol.
Un experto en la técnica apreciará que la adhesión al resto del
compuesto puede ser a través de cualquier sitio de valencia
disponible en el anillo o sistema de anillo. Por ejemplo,
"piridina" significa que incluye grupos funcionales
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo. De forma similar, la adhesión de uno de
los sistemas de anillo fusionados puede ser a través de dos anillos.
Por ejemplo, "benzotiazol" significa que incluye
2-benzotiazolilo así como también
5-benzotiazolilo. Los sitios de adhesión preferidos
son aquellos proporcionados en los Ejemplos y Figuras aquí. Todavía
se prefieren adicionalmente cada uno de estos grupos de
realizaciones aquellos compuestos en los que R^{1} es H o alquilo
C_{1-4}; L es -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o
-CH_{2}CH_{2}-; L^{1} es un enlace y R^{2} es halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C\equiv CH o
-CONH_{2}.
Un grupo de realizaciones particularmente
preferidas, los compuestos de la presente invención se representan
por la Fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los subíndices n1 y n2
cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2. Los
grupos restantes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados proporcionados con respecto a la Fórmula I anterior.
Se prefieren adicionalmente para los compuestos de la Fórmula Ia
aquellos en los que R^{1} es H; R^{2} se selecciona de
halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
-CN, -C\equiv CH y -CONH_{2}; cada R^{3}, cuando está
presente se selecciona independientemente de alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, -O
(CH_{2})_{m}OR^{3b} y
-O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en
donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1-4} y
alcanoilo C_{1-4}; y cada R^{4}, cuando está
presente se selecciona independientemente de halógeno, ciano,
hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5},
cicloalquilo C_{3-5}-alquilo,
cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi y
(alquilo C_{1-6})_{0-2}
amino. Todavía se prefieren adicionalmente aquellos compuestos de la
Fórmula Ia en donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición
5 de anillo tienilo; y cada R^{4} cuando está presente se
selecciona independientemente de halógeno, ciano y alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de los compuestos particularmente
preferidos de la presente invención se representan por la Fórmula
Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los subíndices n1 y n2
cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2. Los
grupos restantes Ar^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados proporcionados con respecto a la Fórmula I
anterior. En un grupo de realizaciones preferidas, para los
compuestos de la Fórmula Ib, Ar^{2} se selecciona de furano,
tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina y
pirimidina. En otro grupo de realizaciones preferidas, Ar^{2} es
un sistema de anillo bicíclico fusionado seleccionado de
benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano,
benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol. Se prefieren adicionalmente
para cada grupo de realizaciones de la Fórmula Ib aquellos en los
que R^{1} es H; R^{2} se seleccionan de halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C\equiv CH y
-CONH_{2}; cada R^{3}, cuando está presente se selecciona
independientemente de alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-5}-alcoxi,
-O(CH_{2})_{m}OR^{3b} y
-O(CH_{2})_{m}N(R^{3})_{2} en
donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1-4} y
alcanoilo C_{1-4}; y cada R^{4}, cuando está
presente se selecciona independientemente de halógeno, ciano,
hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5},
cicloalquilo C_{3-5}-alquilo,
cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi y
(alquilo C_{1-6})_{0-2}
amino. Todavía compuestos adicionalmente preferidos son aquellos de
la Fórmula Ib en donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la
posición 5 de anillo tienilo; y cada R^{4} cuando está presente se
selecciona de halógeno, ciano y alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos particularmente
preferidos de la presente invención se representan por la Fórmula
Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los subíndices n1 y n2
cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2. Los
grupos restantes Ar^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados proporcionados con respecto a la Fórmula I
anterior. En un grupo de realizaciones preferidas, para los
compuestos de la Fórmula Ic, Ar^{2} se selecciona de furano,
tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina y
pirimidina. En otro grupo de realizaciones preferidas, Ar^{2} es
un sistema de anillo bicíclico fusionado seleccionado de
benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano,
benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol. Se prefieren adicionalmente
para cada grupo de realizaciones de la Fórmula Ic aquellos en los
que R^{1} es H; R^{2} se selecciona de halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C =CH y -CONH_{2};
cada R^{3}, cuando está presente se selecciona independientemente
de alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-5}-alcoxi,
-O(CH_{2})_{m}OR^{3b} y
-O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en
donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1-4} y
alcanoilo C_{1-4}; y cada R^{4}, cuando está
presente se selecciona independientemente de halógeno, ciano,
hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5},
cicloalquilo C_{3-5}-alquilo,
cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi y
(alquilo C_{1-6})_{0-2}
amino. Todavía compuestos adicionalmente preferidos son aquellos de
la fórmula Ib en donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la
posición 5 de anillo tienilo; y cada R^{4} cuando está presente se
selecciona de halógeno, ciano y alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos particularmente
preferidos de la presente invención se representan por la Fórmula
Id:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el subíndice n1 representa
un entero de 0 a 2, y R^{1} es un miembro seleccionado de alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-5} y cicloalquilo
C_{3-5}-alquilo. Los grupos
restantes R^{2} y R^{3} tienen los significados proporcionados
con respecto a la Fórmula I anterior. En realizaciones preferidas,
R^{2} se selecciona de halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C \equivCH y
-CONH_{2}; y cada R^{3}, cuando está presente se selecciona
independientemente de alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-5}alcoxi,
-O(CH_{2})_{m}OR^{3b} y
-O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en
donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona
independientemente del grupo que consiste de H, alquilo
C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}.
Todavía compuestos adicionalmente preferidos son aquellos de la
Fórmula Id en donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición 5
de anillo
tienilo.
Un número de compuestos específicos están entre
las realizaciones más preferidas para los compuestos de la Fórmula
I, y se proporcionan en las Figuras 1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El esquema 1 ilustra un método para preparar
ciertos compuestos de la Fórmula I en donde R^{1}, R^{2},
Ar^{1} y Ar^{2} se describieron anteriormente.
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Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar un compuesto de la Fórmula I
al hacer reaccionar metil éster de ácido
4-terc-butoxicarbonilamino-2-nitro-benzoico,
preparado por los métodos descritos anteriormente (ver solicitud de
patente publicada US2002077486) y haluros arilalquilo sustituidos
en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato
de cesio o hidruro de sodio en un disolvente inerte tal como DMF o
THF para obtener un compuesto 2. El grupo nitro del compuesto 2 se
puede reducir mediante procedimiento conocidos por un experto en la
técnica para producir anilina 3. Por ejemplo, un método de
reducción del grupo nitro se puede llevar a cabo mediante
hidrogenación. La hidrogenación se lleva a cabo con un catalizador
adecuado (por ejemplo, 10% Pd/C o Pt(s)/C) bajo hidrógeno y
en un disolvente apropiado, típicamente en un alcohol,
preferiblemente etanol a temperatura ambiente. Se trata el compuesto
3 con arilo apropiadamente sustituido o isocianato heteroarilo
(Método A) proporciona el intermedio urea 4. Alternativamente, la
urea 4 se puede formar al tratar el compuesto 3 con trifosgeno en la
presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina
en un disolvente inerte tal como THF, diclorometano y MeCN en
temperatura apropiada, preferiblemente a 20ºC, seguido por arilo
sustituido o heteroaril aminas (Método B). La Urea 4, preparada por
el Método A o Método B típicamente sin purificación adicional se
puede someter a encerramiento de anillo inducido térmico o basado
para proporcionar quinazolindiona 5. El grupo nitro del compuesto 5
se puede reducir mediante procedimientos conocidos por un experto en
la técnica para producir el grupo amino libre. Por ejemplo, un
método de reducción se puede llevar a cabo mediante hidrogenación,
con un catalizador adecuado (por ejemplo, 10% de paladio sobre
carbono) en un disolvente apropiado, típicamente un alcohol. La
formación del ligado sulfonilurea se puede llevar a cabo al tratar
el producto reducido anilina 6 con una solución de premezcla de
tiofeno-2-sulfonamida sustituida,
N,N'-disuccinimidil carbonato y tetrametilguanidina
en diclorometano, seguido por tratamiento con TFA en diclorometano a
temperatura ambiente para proporcionar la sulfonilurea de la
Fórmula I. Alternativamente, el ligado de sulfonilurea se puede
formar al hacer reaccionar la anilina 6 y
5-Cloro-tiofeno-2-sulfonamida
etilcarbonato en tolueno.
\newpage
El esquema 2 ilustra un método alternativo para
preparar compuestos de la Fórmula I en donde R^{1}, R^{2},
Ar^{1} y Ar^{2} se describieron anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la Fórmula I se puede preparar
al reducir metil éster de ácido
4-terc-butoxicarbonilamino-2-nitro-benzoico
con anilina 9 mediante hidrogenación estándar con 10% Pd/C en
acetato de etilo. Se trata el compuesto 9 con arilo apropiadamente
sustituido o isocianato heteroarilo (Método A) proporciona el
intermedio urea 10. Alternativamente, la urea 10 se puede formar al
tratar el compuesto 9 con trifosgeno en la presencia de una base tal
como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte
tal como THF, diclorometano y MeCN en temperatura apropiada,
preferiblemente a 20ºC, seguido por arilo sustituido o heteroaril
aminas (Método B). La urea 10, preparada por el Método A o Método B
típicamente sin purificación adicional se puede someter a
encerramiento de anillo inducido térmico o basado para proporcionar
quinazolindiona 11. El grupo nitro del compuesto 11 se puede reducir
mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica para
producir el grupo amino libre. Por ejemplo, un método de reducción
se puede llevar a cabo mediante hidrogenación, con un catalizador
adecuado (por ejemplo, 10% de paladio sobre carbono) en un
disolvente apropiado, típicamente acetato de etilo, metanol,
dimetilformamida o una mezcla de ellos. La preparación de
sulfonilurea 13 se puede llevar a cabo al tratar anilina 12 con una
solución de premezcla de
tiofeno-2-sulfonamida sustituida,
N,N'-disuccinimidil carbonato y tetrametilguanidina
en diclorometano, seguido por tratamiento con TFA en diclorometano a
temperatura ambiente para proporcionar la sulfonilurea de la
Fórmula I. Alternativamente, el compuesto 13 se puede preparar al
hacer reaccionar la anilina 6 y
5-cloro-tiofeno-2-sulfonamida
etilcarbonato en tolueno caliente, dioxano o acetonitrilo. El
tratamiento del compuesto 13 utilizando una mezcla 1:1 de
diclorometano y ácido trifluoroacético, o utilizando la solución
comercial HCl 4N en dioxano, en baño de hielo produce anilina 14. La
aminación reductiva de la anilina 14 con un aldehído,
cianoborohidruro de sodio y ácido acético en metil sulfóxido da el
compuesto objetivo 15.
\newpage
Esquema
3
Un compuesto de la Fórmula I, en donde la
acilsulfonamida es el ligador, se puede preparar al tratar el
compuesto 3 con arilo apropiadamente sustituido o isocianato
heteroarilo (Esquema 3, Método A) para proporcionar el intermedio
urea 16. Alternativamente, la urea 16 se puede formar al tratar el
compuesto 3 con trifosgeno en la presencia de una base tal como
trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como
THF, diclorometano y MeCN en temperatura apropiada, preferiblemente
a 20ºC, seguido por arilo sustituido o heteroaril aminas (Método
B). La urea 16, preparada por el Método A o Método B típicamente sin
purificación adicional se puede someter a encerramiento de anillo
inducido térmico o basado para proporcionar quinazolindiona 17. El
éster del compuesto 17 se puede convertir al ácido carboxílico
mediante tratamiento con hidróxido de litio en un disolvente
apropiado o mezcla de disolvente tal como dioxano/agua o THF/agua.
La conversión del ácido carboxílico a acil sulfonamida 19 se lleva
a cabo mediante tratamiento con DIC, DMAP y una sulfonamida
sustituida adecuada en diclorometano o DMF como el disolvente. El
tratamiento del análogo protegido Boc con ácido, 50% de TFA en
diclorometano o 4M de HCl en dioxano, proporciona la acilsulfonamida
de la Fórmula I.
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En otro aspecto de la invención, se proporcionan
composiciones farmacéuticas en las que los compuestos de la Fórmulas
I, Ia, Ib, Ic o Id, solas o en combinación, se combinan con un
portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos preferidos para
uso en las composiciones de la presente invención son aquellos
compuestos identificados anteriormente como realizaciones
específicas o preferidas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones. En el manejo
de trastornos trombóticos los compuestos o composiciones
farmacéuticas de la invención también pueden estar en las formas
como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas o elixires para la
administración oral, supositorios, soluciones estériles o
suspensiones o administración inyectable, o incorporadas en los
artículos formados.
Los adyuvantes típicos que se pueden incorporar
en los comprimidos, cápsulas incluyen aglutinantes tal como acacia,
almidón de maíz o gelatina, y excipientes tal como celulosa
microcristalina, agentes desintegrantes como almidón de maíz o
ácido algínico, lubricantes tal como estearato de magnesio, agentes
endulzantes tal como sacarosa o lactosa, o agentes saborizantes.
Cuando una forma de dosificación es una cápsula. En adición a los
materiales anteriores también puede contener portadores líquidos tal
como agua, solución salina, o un aceite graso. Otros materiales de
varios tipos se pueden utilizar como recubrimientos o como
modificadores de la forma física de la dosificación unitaria. Las
composiciones estériles para inyección se pueden formular de
acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo,
disolución o suspensión del compuesto activo en un vehículo tal
como un aceite o un vehículo graso sintético como oleato de etilo, o
se puede desear una liposoma. Se pueden incorporar amortiguadores,
conservantes, y antioxidantes de acuerdo con la práctica
farmacéutica aceptada.
Adicionalmente, las formulaciones de
dosificación de los compuestos de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, o
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la
invención, para ser utilizadas en administración terapéutica puede
ser estéril. La esterilidad se puede lograr fácilmente mediante
filtración a través de membranas estériles tal como membranas de
0.2 micras, o mediante otros métodos convencionales. Las
Formulaciones se almacenarán típicamente en una forma sólida,
preferiblemente en una forma liofilizada. Aunque la ruta de
administración preferida es oralmente, las formulaciones de
dosificación de los compuestos de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id,
o composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden
administrar mediante inyección, intravenosamente (bolo y/o
infusión), subcutáneamente, intramuscularmente, colónicamente,
rectalmente, nasalmente, transdérmicamente o intraperitonealmente.
Una variedad de las formas de dosificación que se pueden emplear
bien incluyen supositorios, glóbulos implantados o cilindros
pequeños, aerosoles, formulaciones de dosificación oral y
formulaciones tópicas tal como ungüentos, gotas y parches
transdérmicos. Los compuestos de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, y
composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden
incorporar en formas y artículos tal como implantes que pueden
emplear materiales inertes tales polímeros biodegradables o sílices
sintéticos como, por ejemplo, SILASTIC, caucho de silicona u otros
polímeros comercialmente disponibles. Los compuestos y composiciones
farmacéuticas de la invención también se pueden proporcionar en la
forma de sistemas de suministro de liposoma, tal como vesículas
unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas
multilamelares. Se pueden formar liposomas de una variedad de
lípidos, tal como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas, los
métodos utilizados son bien conocidos por un experto en la
técnica.
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En todavía otro aspecto, la presente invención
proporciona para el uso de los compuestos reivindicados en la
fabricación de un medicamento para evitar o tratar trombosis en un
mamífero al administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, solos o
como parte de una composición farmacéutica de la invención como se
describió anteriormente. Los compuestos de las Fórmulas I, Ia, Ib,
Ic o Id, y composiciones farmacéuticas de la invención que contienen
un compuesto de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, de la invención
son adecuados para uso solos o como parte de un régimen de
tratamiento multicomponente para la prevención o tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas
relacionadas con trombosis. Por ejemplo, un compuesto o composición
farmacéutico de la invención se puede utilizar como un fármaco o
agente terapéutico para cualquier trombosis, particularmente una
indicación trombótica dependiente de plaqueta, que incluye, infarto
agudo del miocardio, angina inestable, angina estable crónica,
ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular
periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda,
embolismo, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica
trombótica, complicaciones trombótica y restenótica luego de
procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía
carótida, postcirugía CABG (injerto de derivación coronario de
arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de
stents e inserción de dispositivos endovasculares y prótesis.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de
la invención también se pueden utilizar como parte de un régimen de
tratamiento multi-componente en combinación con
otros agentes terapéuticos o diagnósticos en la prevención o
tratamiento de trombosis en un mamífero. Los compuestos o
composiciones farmacéuticas de la invención se pueden coadministrar
junto con otros compuestos típicamente prescritos para estas
afecciones de acuerdo con la práctica médica generalmente aceptada
tal como agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos, u otros
antitrombóticos, que incluyen inhibidores de agregación de plaqueta,
activadores de plasminógeno de tejido, uroquinasa, prouroquinasa,
estreptoquinasa, heparina, aspirina, o warfarina. Todavía otros
agentes que se pueden administrar con los compuestos de la presente
invención incluyen compuestos antiplaqueta, fibrinolíticos,
compuestos antiinflamatorios, agentes que reducen el colesterol,
agentes que reducen la presión sanguínea y los bloqueadores de
serotonina. Los compuestos antiplaqueta adecuados incluyen
antagonistas GPIIB-IIIa, aspirina, inhibidores
fosfodiesterasa III y antagonistas del receptor tromboxano A2. Los
anticoagulantes adecuados incluyen inhibidores trombina, coumadina
(Warfarina), heparina y Lovenox®. Los compuestos antiinflamatorios
adecuados incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides,
inhibidores ciclooxigenasa 2 y agentes de artritis reumatoide. Las
coadministraciones de estos agentes con los compuestos de la
invención también se pueden permitir para la aplicación de dosis
reducidas de los agentes trombolíticos y por lo tanto minimizan los
efectos colaterales hemorrágicos potenciales. Los compuestos y
composiciones farmacéuticas de la invención también pueden actuar
en una forma sinérgica para evitar reoclusión luego de una terapia
trombolítica exitosa y/o reduce el tiempo de reperfusión.
Los compuestos de la invención son útiles para
la prevención de un evento isquémico secundario. Los compuestos de
la invención o sus composiciones farmacéuticas son útiles para el
tratamiento de un paciente quien ha sufrido un evento isquémico
primario en una cantidad suficiente para evitar o reducir la
ocurrencia similar de un evento secundario. Generalmente, el evento
isquémico primario y/o secundario se selecciona de infarto del
miocardio, angina estable o inestable, angioplastia coronaria
transluminal percutánea después de reoclusión agua, reestenosis,
apoplejía trombótica, ataque isquémico transitorio, déficit
neurológico isquémico reversible y claudicación intermitente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de
la invención se pueden utilizar in vivo, ordinariamente en
mamíferos tal como primates, (por ejemplo, humanos), ovejas,
caballo, cabras, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in
vitro. Las propiedades biológicas, como se definió
anteriormente, de un compuesto o una composición farmacéutica de la
invención se pueden caracterizar fácilmente por métodos que son bien
conocidos en la técnica tal como, por ejemplo, mediante estudios
in vivo para evaluar la eficacia antitrombótica, y los
efectos en la hemostacia y parámetros hematológicos.
Los sujetos (típicamente mamíferos) en necesidad
de tratamiento utilizando los compuestos o composiciones
farmacéuticas de la invención se pueden administrar dosificaciones
que proporcionará eficacia óptima. La dosis y método de
administración variará de sujeto a sujeto y dependen de tales
factores como el tipo de mamífero a ser tratado, su sexo, peso,
dieta, medicación concurrente, afección clínica general, el
compuesto particular de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id empleado,
el uso específico para el que se emplea el compuesto o composición
farmacéutica, y otros factores se reconocerán por aquellos expertos
en las técnicas médicas:
Las dosificaciones terapéuticamente efectivas se
pueden determinar mediante métodos in vitro o in vivo.
Para cada compuesto o composición farmacéutica de la invención
particular, se pueden hacer determinaciones individuales para
determinar la dosificación óptima requerida. El rango de
dosificaciones terapéuticamente efectivas se influenciará mediante
la ruta de administración, los objetivos terapéuticos y la afección
del paciente. Para inyección mediante aguja hipodérmica, se puede
asumir que la dosificación se suministra en los fluidos corporales.
Para otras rutas de administración, la eficacia de la absorción se
puede determinar individualmente para cada compuesto mediante
métodos bien conocidos en la farmacología. De acuerdo con lo
anterior, es necesario para el terapista titular la dosificación y
modificar la ruta de administración como se requiera para obtener el
efecto terapéutico óptico.
La determinación de niveles de dosificación
efectivos, que es, los niveles de dosificación necesarios para
alcanzar el resultado deseado, es decir, inhibición del receptor ADP
de plaqueta, se determinará fácilmente mediante un experto en la
técnica. Típicamente, las aplicaciones de un compuesto o composición
farmacéutico de la invención se comienzan en niveles de
dosificación inferiores, con niveles de dosificación que se han
incrementado hasta que se alcanza el efecto deseado. Los compuestos
y composiciones de la invención se pueden administrar oralmente en
una cantidad efectiva dentro del rango de dosificación de 0.01 a
1000 mg/kg en un régimen de únicas o varias dosis diarias
divididas. Si se utiliza un portador farmacéuticamente aceptable en
una composición farmacéutica de la invención, típicamente, 5 a 500
mg de un compuesto de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, es el
compuesto con un portador farmacéuticamente aceptable como se
denomina para la práctica farmacéuticamente aceptada que incluyen
un vehículo fisiológicamente aceptable, portador, excipiente,
aglutinante, conservante, estabilizante, tinte, saborizante, etc.
La cantidad del ingrediente activo en estas composiciones es tal que
se obtiene una dosificación adecuada en el rango indicado.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan
para posibilitar a aquellos expertos en la técnica a entender más
claramente y a practicar la presente invención.
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Los materiales de partida y reactivos utilizados
para preparar estos compuestos generalmente están disponibles de
proveedores comerciales, tal como Aldrich Chemical Co., o se
preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica
siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias tal
como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley &
Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's
Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989,
Volúmenes 1-5 y Supplementals; y Organic Reactions,
Wiley & Sons: New York,1991, Volúmenes 1-40.
Los materiales de partida y los intermedios de
los esquemas de reacción sintéticos se puede aislar y purificar si
se desea utilizando técnicas convencionales, que incluyen,
filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y
similares. Tales materiales se pueden caracterizar utilizando medios
convencionales, que incluyen constantes físicas y datos
espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas aquí se conducen preferiblemente bajo una
atmósfera inerte a presión atmosférica en una temperatura de
reacción que varía de aproximadamente -78ºC a aproximadamente
150ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
125ºC, y más preferiblemente y convenientemente a aproximadamente
temperatura ambiente (o ambiente), por ejemplo, aproximadamente
20ºC.
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A una suspensión de CsCO_{3} (4.9 g, 15
mmoles) y metil éster de ácido
(4-terc-Butoxicarbonilamino-2-nitro-benzoico
(2.96 g, 10 mmoles) en DMF anhidro (100 mL) se agrega bromuro de
bencilo (2.57 g, 15 mmoles) y la mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante 12 hrs. La mezcla de reacción se
filtra, se concentra, se diluye con acetato de etilo, y se lava con
5% de ácido cítrico, solución de NaHCO_{3} saturada y agua. La
fase orgánica se hidrogena sobre 10% de Pd/C en EtOAc. Después de
12 hr, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita, y
el filtrado se concentra in vacuo para dar un aceite crudo
que se purifica mediante cromatografía de columna para proporcionar
el producto deseado como un sólido blancuzco (2.05 g, 57% de
rendimiento). ES+ MS muestra 357 m/z, la masa correcta para el
producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
muestra \beta = 1.34 (s, 9 H), 3.71 (s, 3 H), 4.74 (s, 2 H), 6.39
(d, J = 9 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1+2 H), 7.19 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.24
(d, J = 7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J1 = J2 = 7 Hz, 2 H).
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Una solución de metil éster de ácido
2-Amino-4-(bencil-terc-butoxicarbonil-amino)-benzoico
(890 mg, 2.5 mmoles) y isocianato 4-nitrofenilo
(0.45 g, 2.75 mmoles) en la mezcla de tolueno (8 mL) y DMF (15 mL)
se calienta a 90ºC y se agita durante 24 hrs. Después de
filtración, el intermedio en la solución se hidrogena sobre 10% de
Pd/C en EtOAc. Cuando se completa la reacción (12-24
hrs), la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita, y
el filtrado se concentra in vacuo para dar un sólido crudo
que se purifica mediante cromatografía líquida de alta presión para
proporcionar el compuesto 6 como un sólido blancuzco (813 mg). ES+
MS muestra 459 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \beta = 1.40 (s, 9
H), 4.90 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 6.55 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.82 (d,
J = 8 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J =
7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J1= J2= 7 Hz, 2 H),
11.31 (s, 1 H).
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A una suspensión de terc-butil
éster de ácido
[3-(4-Amino-fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-il]-bencil-carbámico
(92 mg, 0.2 mmol) y etilcarbonato
5-Cloro-tiofeno-2-sulfonamida
(60 mg, 0.22 mmol) en tolueno (8 mL) se calienta a reflujo durante
3 horas. La mezcla de reacción se concentra y se seca bajo vacío. El
residuo se trata con 90% TFA con agua durante 20 minutos. Después
de que se evapora el TFA, la purificación con cromatografía líquida
de alta presión proporciona un polvo incoloro. ES+ MS muestra 582
m/z y ES-MS 580 m/z, la masa correcta para el
producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 4.31 (d, J = 6 Hz, 2 H), 6.18 (s, 1H), 6.48 (d, J=
9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.32 (m, 4 H),
7.41 (m, , 3 H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60 (m, 1 H), 9.06 (s,
1H), 11.05 (s, 1H).
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Una solución de
3-metil-4-nitroanilina
(231 mg, 1.52 mmol) y trietilamina (0.42 mL, 3.04 mmol) en
diclorometano (10 mL) se agrega lentamente a una suspensión de
disuccinilcarbonato (389 mg, 1.52 mmol) en diclorometano (10 mL)
tiempo durante el que la suspensión llega a ser homogénea. La
reacción se agita hasta que se consume toda la anilina de partida,
luego se trata con la anilina preparada a partir de bromuro
4-fluorobenilo utilizando el procedimiento descrito
en el ejemplo 1 (300 mg, 1.17 mmol) y se agita a ta durante la
noche. La mezcla de reacción se concentra hasta secado, luego se
diluye con DMF y se calienta a 90ºC durante 4 hrs en cuyo tiempo se
enfría a ta, se diluye con agua que luego se extrae dos veces con
acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas luego se secan
sobre sulfato de magnesio. Después de concentración, el producto
crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice. El
sólido amarillo resultante luego se reduce como se describe en el
Ejemplo 2 proporcionando 10 mg de la anilina deseada (10% de
rendimiento, 2 etapas). ES+MS muestra 491 m/z, la masa correcta
para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) muestra \delta
= 1.40 (s, 9 H), 2.20 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 6.73 (m, 1H), 6.86
(m, 7 H), 7.13 (m, 2 H), 7.99 (m, 2 H), 10.08 (s, 1H).
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La anilina del ejemplo 4 se convierte al
compuesto del título utilizando el procedimiento experimental
descrito en el ejemplo 3. ES+ MS muestra 614 m/z, la masa correcta
para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) muestra \delta = 2.23 (s, 3 H), 4.39
(s, 2 H), 6.16 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.04 (m, 5 H), 7.37 (m, 2 H),
7.69 (m, 3 H).
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Una solución de
3,5-dimetil-4-nitroanilina
(100 mg, 0.60 mmol) en THF (10 mL) se trata con 10% de paladio
sobre carbono (Degussa, 10 mg) y se agita bajo una atmósfera de H2
durante cinco horas en cuyo tiempo se filtra, se concentra y se
omite en las condiciones descritas para el método B proporcionando
el compuesto del título como un sólido blancuzco (89 mg, 29% de
rendimiento durante 2 etapas). ES+ MS muestra 505 m/z, la masa
correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) muestra \delta =1.41 (s, 9H), 4.85
(s, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.98 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 8.00 (d, 1H),
9.50 (br s, 1H).
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Se suspende disuccinilcarbonato (290 mg, 1.13
mmol) en diclorometano (5 mL) y luego se trata con una solución de
5-cloro-2-tiofenosulfonamida
(210 mg, 1.05 mmol) y tetrametilguanidina (0.22 mL, 1.74 mmol) en 5
mL de diclorometano tiempo durante el que la reacción llega a ser
homogénea. La mezcla de reacción se agita a rt durante la noche,
luego el disolvente se remueve in vacuo y el residuo se
suspende en acetonitrilo y se transfiere al frasco que contiene la
anilina del ejemplo 6 (440 mg, 0.87 mmol). La mezcla se pone en
reflujo durante la noche, luego se enfría y se diluye con cloruro
de amonio ac que luego se extrae tres veces con diclorometano y se
concentra hasta secado. El producto crudo se diluye con
diclorometano (10 mL) y se trata con ácido trifluoroacético (10 mL)
y se agita durante 1 hr tiempo durante el cual se forma un
precipitado floculante. El disolvente se remueve y el residuo se
diluye con una cantidad pequeña de acetonitrilo y agua que resulta
en un ppt blanco que se filtra y se seca proporcionando el producto
deseado como un sólido blanco esponjoso. ES-MS
muestra 626 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 2.03 (s,
6H), 4.29 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.19
(t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (s, 1H),
8.21 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
De forma similar, luego el procedimiento
descrito en el Ejemplos 1-3, pero reemplazando
bromuro de bencilo e isocianato 4-nitrofenilo con
otro arilalquilo apropiado, bromuros heteroarilalquilo y isocianatos
arilo, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellos
expertos en la técnica, se preparan los compuestos adicionales de la
Fórmula general I (ver Tabla 1):
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A una solución de metil éster de ácido
4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-nitro-benzoico
(7.0 g, 23.6 mmoles) en 400 mL acetato de etilo se agrega 1.0 g 10%
Pd/C. La mezcla de reacción se somete a hidrogenación utilizando un
balón durante 24-36 hrs o hasta que se completa la
reacción cuando se monitorea por HPLC. La mezcla se filtra a través
de un lecho de celita, y la torta sólida se lava a fondo con acetato
de etilo. El filtrado se concentra in vacuo hasta secado
para proporcionar el compuesto del título (6.3 g, 99%). ES+ MS
muestra 267 m/z, la masa correcta para el producto.
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Una solución de metil éster de ácido
2-amino-4-(terc-butoxicarbonilamino)-benzoico
(6.3 g, 23.6 mmol) y isocianato 4-nitrofenilo (7.8
g, 47.4 mmoles) en 100 mL de dimetilformamida seca se agita a
temperatura ambiente durante 20 hrs. A esto luego se agrega
diisopropilamina (8.2 mL, 47.4 mmol), y la mezcla de reacción se
calienta en baño a 80ºC durante 2 hrs. Esta se enfría a temperatura
ambiente y los precipitados sólidos se filtran. El filtrado
dimetilformamida se concentra in vacuo para evaporar el
disolvente. Al residuo se agrega 400 mL diclorometano. Después de
se agita y se centrifuga, el sólido se aísla mediante filtración.
Este sólido luego se disuelve en 100 mL dimetilformamida y 200 mL
metanol. A esto se agrega 1.0 g 10% de Pd/C, y la mezcla se somete a
hidrogenación estándar utilizando un balón durante 20 hrs. Esta se
filtra a través de un lecho de celita. El filtrado se concentra
in vacuo y se purifica utilizando columna flash para
proporcionar el compuesto del título (4.1 I g, 44%). ES+ MS muestra
397 m/z, la masa correcta para el producto.
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Una mezcla de
3-(4-aminofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxoquinazolin-7-ilcarbamato
de terc-Butilo (4.0 g, 10 mmol) y
5-clorotiofeno-2-sulfonamida
etilcarbonato (3.0 g, 11 mmol) en 200 mL de tolueno se pone en
reflujo durante 16 hrs. Este se concentra in vacuo. A
temperatura ambiente, a este residuo se agrega 4N HCl dioxano
comercial (20 mL). La mezcla se agita durante 1H y se concentra
in vacuo. El sólido se tritura con diclorometano. El sólido
se aísla mediante filtración y se seca in vacuo. Este es el
compuesto del título (2.6 g, 53%). ES+ MS muestra 492 m/z y
ES-MS 490 m/z, la masa correcta para el
producto.
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El compuesto
5-Cloro-N-[(4-(7-amino-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenilamino)carbonil]tiofeno-2-sulfonamida
(40 mg, 0.08 mmol) se disuelve en metil sulfóxido (0.5 mL). A esto
se agrega ácido acético (1.0 mL) y
tiofeno-2-carbaldehído (18 mg, 0.16
mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente.
A esto luego se agrega cianoborohidruro de sodio (21 mg, 0.32 mmol).
La mezcla se agita durante 30 minutos y se apaga con agua (2 mL). La
mezcla de reacción luego se somete directamente a HPLC preparativa
la purificación para producir el compuesto del título (26 mg, 55%).
ES+ MS muestra 588 m/z y ES-MS 586 m/z, la masa
correcta para el producto.
De forma similar, luego el procedimiento
descrito en los Ejemplos 28-31, pero reemplazando
tiofeno-2-carbaldehído con otros
carbaldehídos apropiados, y utilizando las modificaciones conocidas
por aquellos expertos en la técnica, se preparan los compuestos
adicionales de la Fórmula general I (ver Tabla 2).
Etapa
1
La anilina preparada a partir de bromuro
4-fluorobenilo utilizando el procedimiento descrito
en el ejemplo 1 (600 mg, 1.6 mmol) se diluye con DMF (6 mL) luego
se trata con 4-metil
4-isocianatobenzoato (430 mg, 2.4 mmol) y se agita
a 90ºC durante la noche. Se agrega trietilamina (0.33 mL, 2.3 mmol)
y la mezcla se calienta durante un adicional de 3 hrs en cuyo
tiempo todo el material ha ciclizado al producto deseado. La
reacción se enfría, se diluye con agua y se extrae dos veces con
acetato de etilo y una vez con diclorometano, las fases orgánicas
combinadas luego se secan sobre sulfato de magnesio. Después de
concentración el residuo crudo se purifica mediante cromatografía
de gel de sílice proporcionando el producto deseado (539 mg, 65%) se
contamina con una cantidad pequeña de la urea asimétrica derivada
del isocianato.
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Etapa
2
La mezcla luego se diluye con 5 mL de THF y se
trata con LiOH ac. (1M, 2 mL, 2 mmol). Se agrega acetonitrilo en
forma de gotas a la mezcla bifásica hasta que sea homogénea. Después
de agitación durante la noche la mezcla se acidifica con 1 M HCl a
pH= 3 luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice proporcionando el ácido
carboxílico como un sólido blancuzco (295 mg, 56%).
ES-MS muestra 504 m/z, la masa correcta para el
producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
muestra \delta = 1.44 (s, 9H), 4.89 (s, 2H), 6.97 t, 2H), 7.10 (m,
2H), 7.19 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.78
(br s, 1H), 10.58 (s, 1H).
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Etapa
1
El ácido carboxílico del ejemplo 105 (100 mg,
0.20 mmol) se disuelve en diclorometano (3 mL), luego se trata con
5-cloro-2-tiofensulfonamida
(27 mg, 0.22 mmol), DMAP (27 mg, 0.22 mmol) y EDC (42 mg, 0.22
mmol), luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. Al
siguiente día la reacción se determina para ser completa mediante
HPLC analítico y la mezcla se diluye con agua, se separa, luego se
extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato de magnesio.
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Etapa
2
Después de filtración el disolvente se remueve y
el residuo crudo se trata con HCl en dioxano (4M, 5 mL) y se agita
una hora. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se
purifica por HPLC preparativa proporcionando la anilina deseada
como un polvo blanco. ES-MS muestra 583 m/z, la masa
correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) muestra \delta = 4.21 (s, 2H), 6.19
(s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.66 (m, 3H),
7.44 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.92 (d, 2H) 11.16 (s,
1H).
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Etapa
1
Se agrega ácido
3-metoxi-4-nitrobenzoico
(2.00 g, 10.2 mmol) a una solución de metanol (10 mL) que se ha
tratado con cloruro de tionilo (1.46 mL, 20.4 mmol) a 0ºC. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se
concentra, se diluye con bicarbonato de sodio acuoso y se extrae con
diclorometano proporcionando el metil éster deseado en producción
cuantitativa.
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Etapa
2
El grupo nitro luego se reduce mediante
tratamiento con 10% Pd/C (Degussa, 200 mg) en acetato de etilo (20
mL) que se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche.
Al siguiente día la mezcla de reacción se filtra a través de celita
y se concentra para dar la anilina como un sólido blanco (1.54 g,
83% durante 2 etapas). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) muestra \delta = 3.73 (s, 3H), 3.78
(s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (dd,
1H).
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Etapa
1
La anilina del ejemplo 107 (198 mg, 1.09 mmol) y
TEA (0.303 mL, 2.18 mmol) en diclorometano se agrega lentamente a
una solución de disuccinilcarbonato (280 mg, 1.09 mmol) en
diclorometano ((10 mL). La solución resultante se agita 30 min,
luego se trata con la anilina preparada a partir de bromuro
4-fluorobenilo utilizando el procedimiento descrito
en el ejemplo 1 (300 mg, 0.82 mmol) y se agita durante la noche a
ta. La mezcla de reacción se concentra, luego se diluye con 10 mL de
DMF y se agita a 90ºC hasta que todo el material se ha ciclizado al
producto deseado. En este momento la reacción se trabaja como se
describe en el ejemplo 33 y se convierte al compuesto del título
como se describe en el ejemplo 34. ES-MS muestra 613
m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) muestra \delta = 3.83 (s, 3H), 4.40
(s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 7.06 (t, 2H), 7.13 (d, 1H),
7.32 (d, 1H), 7.36 (ddd, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d,
1H), 7.76 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se convierte ácido
4-bromo-3-fluorobenzoico
al metil éster utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo
107.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El
4-bromo-3-fluorobenzoato
de metilo resultante (2.00 g, 8.6 mmol) se disuelve en THF (30 mL) y
se trata con t-butilcarbamato (1.20 g, 10.3 mmol) y
carbonato de cesio (5.61 g, 17.2 mmol), luego desgasifica con argón.
La solución luego se trata con
4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(0.37 g, 0.65 mmol) y Tris(dibencilidenoacetona) dipaladio
(0.20 g, 0.22 mmol) y se pone en reflujo bajo argón durante la
noche. Al siguiente día la reacción se enfría, se diluye con agua y
se extrae con acetato de etilo dos veces y las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de magnesio. Después de
filtración y concentración el producto crudo se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice proporcionando el producto deseado
como un sólido amarillo claro que se desprotege inmediatamente con
HCl/dioxano (4 M, 15 mL). Después de agitación 3 hrs la reacción se
diluye con 5 mL de éter y el sólido se filtra proporcionando el
producto deseado como un sólido amarillo claro (1.15g, 70%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta
= 3.83 (s, 3H), 7.28 (t, 1H), 3.76 (m, 2H).
\newpage
Etapa
3
El clorhidrato
4-amino-3-fluorobenzoato
de metilo anterior (266 mg, 1.2 mmol) y trietilamina (0.80 mL, 5.6
mmol) en diclorometano (10 mL) se agrega lentamente a una solución
agitada de fosgeno (1.89 M en tolueno, 1.27 mL, 2.4 mmol) en
diclorometano (10 mL). Después que se completa la adición la mezcla
de reacción se agita a ta durante 1 hr, luego se concentra y se
trata con la anilina preparada a partir de bromuro
4-fluorobenilo utilizando el procedimiento descrito
en el ejemplo 1 (300 mg, 0.80 mmol) en 20 mL diclorometano y se
agita durante la noche. Al siguiente día la reacción se concentra,
se diluye con 10 mL de DMF y trietilamina (0.80 mL, 5.6 mmol) luego
se agita a 90ºC hasta que todo el material se ha ciclizado a la
quinazolindiona deseada. La mezcla de reacción se enfría, se diluye
con agua, luego se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se concentran y se purifican mediante
cromatografía de gel de sílice proporcionando el metil éster
quinazolinadiona deseada que se contamina con la urea asimétrica
derivada del isocianato.
Este material luego se convierte al compuesto
del título utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 34.
ES-MS muestra 601 m/z, la masa correcta para el
producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
muestra \delta = 4.33 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.15
(m, 3H), 7.34 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.81 (m, 2H),
11.29 (s, 1H).
El compuesto del título se prepara a partir de
ácido
4-bromo-2-metilbenzoico
utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 109.
ES-MS muestra 597 m/z, la masa correcta para el
producto.
El compuesto del título se prepara a partir de
4-amino-2-metoxibenzoato
de metilo utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 108.
ES-MS muestra 613 m/z, la masa correcta para el
producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
muestra \delta = 3.90 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.57
(d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.37 (dd, 2H), 7.70 (s, 1H),
7.73 (m, 2H).
\newpage
El compuesto del título se prepara a partir de
ácido
4-bromo-2-clorobenzoico
utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 109.
ES-MS muestra 617 m/z, la masa correcta para el
producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
muestra \delta = 4.31 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.14
(t, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.79 (m, 2H),
11.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
ácido
4-bromo-2-fluorobenzoico
utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 109.
ES-MS muestra 601 m/z, la masa correcta para el
producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
muestra \delta = 4.31 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.19
(m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (d, 1H),
7.67 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 11.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
3-aminobenzoato de metilo utilizando el
procedimiento descrito por ejemplo 108. ES-MS
muestra 583 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 4.30 (s, 2H),
6.19 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (m,
2H), 7.43 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90
(d, 1H), 11.18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
4-aminofenilacetato de etilo utilizando el
procedimiento descrito por ejemplo 108. ES-MS
muestra 597 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 3.65 (s, 2H),
4.30 (d, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.22 (m,
3H), 7.37 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 11.09
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
ácido 4-aminometilbenzoico utilizando el
procedimiento descrito por ejemplo 107 etapa 1, seguido por los
procedimientos por ejemplo 108. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) muestra \delta = 4.28 (s, 2H), 5.04
(s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.25 (s, 1H),
7.31 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 11.09 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza a partir de
2-amino-4-(terc-butoxicarbonil)benzoato
de metilo utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 106.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta
= 6.21 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.54 (d,
1H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 11.18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina del ejemplo 117 (20 mg, 0.042 mmol) y
benzaldehído (7 mL, 0.063 mmol) se disuelven en 10% de ácido
acético/metanol (2 mL) y se agita durante 30 min. Luego, se agrega
cianoborohidruro de sodio (6 mg, 0.84 mmol) y la reacción se agita a
ta durante la noche. Al siguiente día la mezcla de reacción se
concentra y se purifica mediante HPLC preparativa proporcionando el
producto deseado como un sólido blanco después de liofilización.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta
= 4.32 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.33 (m,
5H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 11.16
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 118, pero reemplazando benzaldehído con otros
aldehídos adecuados y cetonas, y utilizando las modificaciones
conocidas por aquellos expertos en la técnica, se sintetizan los
Ejemplos 119-140:
La actividad farmacológica de cada uno de los
compuestos de acuerdo con la invención se determina mediante los
siguientes ensayos in vitro:
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de prueba del compuesto de acuerdo con
la invención en agregación de plaqueta humana inducida por ADP se
evalúa preferiblemente en ensayo de microtítulo de 96 pozos (ver
generalmente los procedimientos en Jantzen, H.M. et al.
(1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Se recolecta
sangre de vena humana de voluntarios libres de fármaco, saludables
en ACD (85 mM de citrato de sodio, 111 mM de glucosa, 71.4 mM ácido
cítrico) que contienen PGI2 (1.25 ml ACD que contienen 1.6 mM
PGI2/10 ml sangre; PGI2 es de Sigma, St. Louis, MO). Plasma rico en
plaquetas (PRP) se prepara por centrifugación a 160 x g durante 20
minutos a temperatura ambiente. Las plaquetas lavadas se preparan
por PRP centrifugado durante 10 minutos a 730 x g y se resuspenden
los glóbulos de plaqueta en CGS (13 mM de citrato de sodio, 30 mM
de glucosa, 120 mM de NaCl; 2 ml de CGS/10 ml volumen sanguíneo
original) que contienen 1 U/ml apirasa (grado V, Sigma, St. Louis,
MO). Después de incubación a 37ºC durante 15 minutos, las plaquetas
se recolectan mediante centrifugación a 730 x g durante 10 minutos y
se resuspenden en una concentración de 3x10^{8} plaquetas/ml en
amortiguador de Hepes-Tirode (10 mM Hepes, 138 mM
NaCl, 5.5 mM glucosa, 2.9 mM KCl, 12 mM NaHCO_{3}, pH 7.4) que
contiene 0.1% de albúmina de suero bovino, 1 mM CaCl_{2} y 1 mM
MgCl_{2}. Esta suspensión de plaqueta se mantiene a >45 minutos
a 37ºC antes de uso en ensayos de agregación.
La inhibición de la agregación dependiente de
ADP se determina preferiblemente en placas de microtítulo de fondo
plano de 96 pozos utilizando un agitador de placa de microtítulo y
lector de placa similar al procedimiento descrito por Frantantoni
et al., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990). Todas las etapas
se desarrollan a temperatura ambiente. El volumen de reacción total
de 0.2 ml/pozo incluye plaquetas lavadas en amortiguador
Hepes-Tirodes/0.1% BSA: 4.5 x 10^{7} apirasa-, 0.5
mg/ml de fibrinógeno humano (American Diagnostica, Inc., Greenwich,
CT), las diluciones seriales de los compuestos de prueba
(amortiguador para pozos de control) en 0.6% de DMSO. Después de
aproximadamente 5 minutos se preincuba a temperatura ambiente, se
agrega ADP a una concentración final de 2 mM que induce agregación
submáxima. Se agrega amortiguador en lugar de ADP para un conjunto
de pozos de control (ADP-control). El OD de las
muestras luego se determina 490 nm utilizando un lector de placa de
microtítulo (Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, CA) que resulta
en la lectura de 0 minutos. Las placas luego se agitan durante 5
min en un agitador de placa de microtítulo y la lectura de 5 minutos
se obtienen en el lector de placa. Se calcula la agregación a
partir de la reducción de OD a 490 nm a t=5 minutos comparado con
t=0 minutos y se expresa como % de la reducción de las muestras de
control ADP después de corregir los cambios en las muestras de
control no agregadas.
Primero se ha determinado que los compuestos de
acuerdo con la invención inhiben la agregación de plaqueta
dependiente de ADP con el ensayo anterior, se utiliza un segundo
ensayo para determinar si tal inhibición se media por interacción
con los receptores de plaqueta ADP. Utilizando el segundo ensayo se
determina la potencia de inhibición de tales compuestos con
respecto a la unión [^{3}H]
2-MeS-ADP a las plaquetas completas.
Se desarrollan rutinariamente experimentos de unión
[^{3}H]2-MeS-ADP con
plaquetas humanas caducadas recolectadas mediante procedimientos
estándar en bancos de sangre de hospital Se preparan plaquetas
caducadas lavadas con apirasa como sigue (todas las etapas a
temperatura ambiente, si no se indica otra cosa):
Las suspensiones de plaquetas caducadas se
diluyen con 1 volumen de CGS y glóbulos de plaqueta mediante
centrifugación a 1900 x g durante 45 minutos. Los glóbulos de
plaqueta se resuspenden a 3-6x10^{9} plaquetas/ml
en CGS que contiene 1 U/ml apirasa (grado V, Sigma, St. Louis, MO)
y se incuban durante 15 minutos a 37ºC. Después de centrifugación a
730 x g durante 20 minutos, los glóbulos se resuspenden en
amortiguador de Hepes-Tirode que contiene 0.1% BSA
(Sigma, St. Louis, MO) en una concentración de 6.66x10^{8}
plaquetas/ml. Se desarrollan experimentos de unión después de >
45 minutos de reposo de las plaquetas.
Alternativamente, se desarrollan experimentos de
unión con plaquetas humanas frescas preparadas como se describe en
el I. (Inhibición de Agregación de Plaqueta Mediada por ADP in
vitro), excepto que las plaquetas se resuspenden en
amortiguador de Hepes-Tirode que contiene 0.1%BSA
(Sigma, St. Louis, MO) en una concentración de 6.66x10^{8}
plaquetas/ml. Se obtienen resultados muy similares con plaquetas
caducadas y frescas.
Un ensayo de unión del receptor ADP de plaqueta
utilizando el ligando agonista potente tritiado
[^{3}H]2-MeS-ADP (Jantzen,
H.M. et al. (1999) Thromb. Hemás. 81:111-117)
se ha adaptado al formato de microtítulo de 96 pozos. En un volumen
de ensayo de 0.2 ml de amortiguador de Hepes-Tirode
con 0.1% BSA y 0.6% DMSO, 1x10^{8} plaquetas lavadas con apirasa
se preincuban en placas de microtítulo de fondo plano de 96 pozos
durante 5 minutos con diluciones seriales de los compuestos de
prueba antes de la adición de 1nM
[^{3}H]2-MeS-ADP
([^{3}H]2-metiltioadenosina-5'-difosfato,
sal de amonio; actividad específica 48-49 Ci/mmol,
obtenida mediante la síntesis habitual de Amersham Life Science,
Inc., Arlington Heights, ILO, o NEN Life Science Products, Boston,
MA). La unión total se determina en la ausencia de los compuestos
de prueba. Las muestras para unión no específica pueden contener
10-5 M de 2-MeS-ADP
no marcado (RBI, Natick, MA). Después de incubación durante 15
minutos a temperatura ambiente, el radioligando no unido se separa
mediante filtración rápida y dos lavados con Amortiguador de Lavado
de Unión frío (4-8ºC) (10 mM Hepes pH 7.4, 138 mM
NaCl) utilizando un cosechador de células de 96 pozos (Minidisc 96,
Skatron Instruments, Sterling, VA) y 8x12 GF/C material de filtro de
fibra de vidrio (Printed Filterma A, durante 1450 Microbeta, Wallac
Inc., Gaithersburg, MD). La radioactividad de unión de plaqueta en
el material de filtro se determina en un contador de cintilleo
(Microbeta 1450, Wallac Inc., Gaithersburg, MD). Se determina la
unión específica mediante sustracción de unión no específica de
unión total, y unión específica en la presencia de los compuestos
de prueba se expresa como % de unión específica en la ausencia de
las diluciones de los compuestos prueba.
La tabla adelante que proporciona actividad para
los compuestos seleccionados de la invención, se evalúa como se
describió anteriormente. En la tabla adelante, se proporciona
actividad en el ensayo PRP como sigue: ^{+++}, IC_{50} < 10
\muM; ++, 10 \muM < IC_{50} < 30 \muM; y +, IC_{50}
> 30 \muM.
Claims (28)
1. Un compuesto que tiene la Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R
- es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C_{1-6};
- R^{1}
- es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5} y cicloalquilo C_{3-5}-alquilo;
- R^{2}
- es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6,} haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano y -C(O)R^{2a}, en donde R^{2a} es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alcoxi C_{1-6} y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino;
- L
- es un grupo de ligado de 1 a 3 carbonos seleccionado del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH (CH_{3})- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
- L^{1}
- es un grupo de ligado seleccionado del grupo que consiste de un enlace y -CH_{2}-;
- L^{2}
- es un grupo de ligado seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -NH- y -CH_{2}-;
- Ar^{1}
- es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes R^{3}, en donde cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino, -C(O)R^{3a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{3b}, -(CH_{2})_{m}OR^{3b}, -O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} y -(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2},
- \quad
- en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R^{3a} es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino, y cada R^{3b} es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}, y opcionalmente, dos grupos R^{3b} adherido a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina;
- Ar^{2}
- es un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado de 9-10 miembros o monocíclico de 5-6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, dicho sistema de anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}.
- \quad
- en donde cada uno de dichos sustituyentes R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino y -C(O)R^{4a}, en donde cada R^{4a} es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino;
- \quad
- el subíndice t es 0 o 1 cuando L^{2} es un enlace, y es 1 cuando L^{2} se selecciona de -NH- y -CH_{2}-;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \quad
- en donde el término "alquilo", en sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca otra cosa, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} es H o alquilo C_{1-4}; L se selecciona
del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- y
-CH_{2}CH_{2}-; L^{1} es un enlace y R^{2} se selecciona del
grupo que consiste de halógeno, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, -CN, -C\equiv CH y -CONH_{2}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
Ar^{1} es un anillo benceno, opcionalmente sustituido con
1-2 sustituyentes R^{3}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
Ar^{1} es un anillo piridina, opcionalmente sustituido con
1-2 sustituyentes R^{3}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
Ar^{1} es un anillo pirimidina, opcionalmente sustituido con
1-2 sustituyentes R^{3}.
6. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde
Ar^{2} es benceno o naftaleno, cada uno de los cuales se sustituye
opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}.
7. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde
Ar^{2} se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno,
tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina, pirimidina,
benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano,
benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol, cada uno de los cuales se
sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los subíndices n1 y n2
cada uno representan independientemente un entero de 0 a
2.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los subíndices n1 y n2
cada uno representan independientemente un entero de 0 a
2.
\newpage
10. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la Fórmula:
en donde los subíndices n1 y n2
cada uno representan independientemente un entero de 0 a
2.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde R^{1} es H; R^{2} se selecciona del
grupo que consiste de halógeno, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, -CN, -C= CH y -CONH_{2}; cada R^{3},
cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que
consiste de alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-5}-alcoxi,
-O(CH_{2})_{m}
OR^{3b} y -O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}; y cada R^{4}, cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino.
OR^{3b} y -O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}; y cada R^{4}, cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en
donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo
tienilo; y cada R^{4} cuando está presente se selecciona
independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano y
alquilo C_{1-6}.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde Ar^{2} se selecciona del grupo que
consiste de furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol,
pirazol, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye
opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes R^{4}.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde Ar^{2} se selecciona del grupo que
consiste de benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina,
benzofurano, benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol, cada uno de los
cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes
R^{4}.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 6, o 7, en donde R^{1} es H o alquilo
C_{1-4}; L se selecciona del grupo que consiste de
-CH_{2}-, -CH(CH_{3})- y -CH_{2}CH_{2}-; L^{1} es
un enlace; y R^{2} se selecciona del grupo que consiste de
halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
-CN, -C= CH y -CONH_{2}.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la Fórmula:
en donde el subíndice n1 representa
un entero de 0 a 2, y R^{1} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste de alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5} y
cicloalquilo
C_{3-5}-alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de la reivindicación 16, en
donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste de halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C=CH y -CONH_{2}; y
cada R^{3}, cuando está presente se selecciona independientemente
del grupo que consiste de alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-5}-alcoxi,
-O(CH_{2})_{m}OR^{3b} y
-O(CH_{2})_{m}
N(R^{3b})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}.
N(R^{3b})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, en
donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo
tienilo.
\newpage
19. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste de:
\vskip1.000000\baselineskip
20. Una composición farmacéutica que comprende
un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 19.
21. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en un método para el
tratamiento de trombosis.
22. Un compuesto para un uso de acuerdo con la
reivindicación 21, en donde dicho compuesto se administra en
combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo
que consiste de compuestos antiplaqueta, anticoagulantes,
fibrinolíticos, compuestos antiinflamatorios, agentes que reducen el
colesterol, agentes que reducen la presión sanguínea y bloqueadores
de serotonina.
23. Un compuesto para un uso de acuerdo con la
reivindicación 22, en donde dicho segundo agente terapéutico es un
compuesto antiplaqueta seleccionado del grupo que consiste de
antagonistas GPIIB-IIIa, asprina, inhibidores
fosfodiesterasa III y antagonistas del receptor tromboxano A2.
24. Un compuesto para un uso de acuerdo con la
reivindicación 22, en donde dicho segundo agente terapéutico es un
anticoagulante seleccionado del grupo que consiste de inhibidores
trombina, coumadina, heparina y Lovenox®.
25. Un compuesto para un uso de acuerdo con la
reivindicación 22, en donde dicho segundo agente terapéutico es un
compuesto antiinflamatorio seleccionado del grupo que consiste de
agentes antiinflamatorios no esteroides, inhibidores ciclooxigenasa
2 y agentes de artritis reumatoide.
26. Un compuesto para un uso de acuerdo con la
reivindicación 21 o 22, en donde dicho compuesto se administra
oralmente.
27. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1-19, junto con un portador
farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para evitar la
ocurrencia de un evento isquémico secundario en un paciente quien ha
sufrido de un evento isquémico primario.
28. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 27, en donde dicho evento isquémico primario y/o
secundario se selecciona del grupo que consiste de infarto del
miocardio, angina estable o inestable, angioplastia coronaria
transluminal percutánea después de reoclusión aguda, reestenosis,
apoplejía trombótica, ataque isquémico transitorio, déficit
neurológico isquémico reversible y claudicación intermitente.
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