KR20060113700A

KR20060113700A - 2,4-디옥소-3-퀴나졸리닐아릴 설포닐우레아

Info

Publication number: KR20060113700A
Application number: KR1020067008644A
Authority: KR
Inventors: 로버트 엠. 스카보로우; 울린 후앙; 안젤리 판데이; 쇼운 엠. 바우어; 자오밍 쟁; 쟈오젱 제이. 지아
Original assignee: 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2003-10-03
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2006-11-02
Also published as: AU2004278030B2; WO2005032488A2; AU2004278030C1; IL174446A0; MXPA06003618A; HK1093973A1; ATE448222T1; EP1668002A4; EP1668002B1; DE602004024093D1; EP1668002A2; IL174446A; JP2007507551A; PT1668002E; AU2004278030A1; US20050107357A1; WO2005032488A3; US7109332B2; PL1668002T3; ES2334795T3

Abstract

2,4-디옥소-3-퀴나졸리닐아릴 설포닐우레아 화합물은 ADP-혈소판 응집의 억제, 특별하게는 혈전 및 혈전 관련 질환 또는 장애의 치료에 유용하게 공급된다.

Description

2,4-디옥소-3-퀴나졸리닐아릴 설포닐우레아{2,4-DIOXO-3-QUINAZOLINYLARYL SULFONYLUREAS}

배경 기술

혈전 합병증은 산업화 사회에서 주된 사망 원인이다. 이러한 합병증의 예는 급성 심근경색증, 불안정형 협심증, 만성 안정형 협심증, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 말초혈관질환, 자간전증/자간증, 심부정맥혈전증, 색전증, 파종성 혈관내 응고 및 혈전성 혈구감소성 자반증을 포함한다. 혈전성 및 재협착성 합병증은 또한 침습성 시술, 예를 들어 혈관성형술, 경동맥 내막절제술, CABG(관상 동맥 우회 이식술(coronary artery bypass graft)) 후, 혈관 이식술, 스텐트 배치 및 혈관 내 장치 및 보철물의 삽입에 이어 일어난다. 혈소판 응집은 이러한 시술에서 중요한 역할을 한다는 것은 일반적으로 알려져 있다. 통상 맥관 구조 내를 자유롭게 순환하는 혈액 혈소판은 활성화되고 응집하여 파열 죽상경화성 병변 또는 혈관 성형술과 같은 침습성 치료에 의해 유발되는 혈액 흐름 장애를 일으키며 혈전을 형성하고, 혈관 폐색을 야기한다. 혈소판 활성화는 여러 가지 작용제, 예를 들어 콜라겐과 같은 노출된 내피하 기질 분자에 의해, 또는 응고 연쇄반응에 의해 형성되는 트롬빈에 의해 시작될 수 있다.

혈소판 활성화 및 응고의 중요한 매개체는 ADP(아데노신 5'-디포스페이트(adenosine 5'-diphosphate))이며, 이는 콜라겐 및 트롬빈과 같은 여러가지 작용제에 의한 활성화시의 맥관 구조물 내에서 혈액 혈소판으로부터 방출되고, 손상된 혈구, 내피 또는 조직으로부터 방출된다. ADP에 의한 활성화는 보다 많은 혈소판의 동원 및 존재하는 혈소판 응집체의 안정화를 유도한다. 응집을 매개하는 혈소판 ADP 수용체는 ADP 및 이들의 유도체에 의해 활성화되고 ATP(아데노신 5'-트리포스페이트(adenosine 5'-triphosphate)) 및 이들의 유도체에 의해 억제된다 (Mills, D. C. B. (1996) Thromb. Hemost. 76: 835-856). 그래서, 혈소판 ADP 수용체는 퓨린 및/또는 피리미딘 뉴클레오타이드에 의해 활성화되는 P2 수용체 패밀리에 속한다 (King, B. F. , Townsend-Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19: 506-514).

선택적 길항제를 사용한 최근 약리학적 데이터는 ADP-의존성 혈소판 응집이 2이상의 ADP 수용체의 활성화를 필요로함을 제시한다(Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19: 391-394; Kunapuli, S. P. & Daniel, J. L. (1998) Biochem. J. 336: 513-523; Jantzen, H. M. et al. (1999) Tlaromb. Hemost. 81: 111-117). 하나의 수용체는 클로닝된 P2Y₁ 수용체와 동일한 것으로 여겨지고, 포스포리파아제 C 활성 및 세포내 칼슘 기동을 매개하고, 혈소판 형상의 변화를 위해 요구된다. 응집에 중요한 두 번째 혈소판 ADP 수용체는 아데닐 사이클라제 (adenylyl cyclase)의 억제를 매개한다. 이 수용체(P2Y_l2)를 위한 유전자 또는 cDNA의 분자 클로닝이 최근에 발표되었다(Hollopeter, G. et. al. (2001) Nature 409: 202-207). 이 약리학적 및 신호적 특성에 기초하며 이 수용체는 이전에 P2Y_ADP 라고 불려졌다 (Fredholm, B. B. et al. (1997) TIPS 18: 79-82), P2TAC (Kunapuli, S. P. (1998), TrendsPharmacol. Sci. 19: 391- 394) 또는 P2Ycyc (Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152-159).

항혈전 활성을 가지는 ADP-의존성성 혈소판 응집의 다양한 직접적 또는 간접적으로 작용하는 합성 억제제가 보고되었다. 구강에서 활성인 항혈전 티에노피리딘(thienopyridines) 티클로피딘(ticlopidine) 및 클로피도그렐(clopidogrel)은 ADP-유도 혈소판 응집, 방사능표시된 ADP 수용체 길항제 2-메틸티오아데노신 5'-디포스페이트와 혈소판의 결합, 및 대개는 불안정하고 비가역적으로 작용하는 대사 물질의 형성을 통해 간접적으로 다른 ADP-의존성 사건(events)을 억제한다(Quinn, M. J. & Fitzgerald, D. J. (1999) Circulation 100: 1667-1667). 예를 들어 AR-C(예전에는 FPL 또는 ARL) 67085MX 및 AR-C69931MX인 내인성 길항제 ATP의 몇몇 퓨린 유도체는 선택적 혈소판 ADP 수용체 길항제이며, 이는 ADP-의존성성 혈소판 응집을 억제하고 동물 혈전 모델에서 효과가 있다 (Humphries et al. (1995), Trends PXIarmacol. Sci. 16,179 ; Ingall, A. H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42, 213-230). 새로운 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물은 P_2T-길항제로서 개시되어 있다(WO 99/05144). 혈소판 ADP 수용체 억제제로서 트리사이클릭 화합물은 문헌(WO 99/36425)에 또한 개시되어 있다. 이러한 항혈전 화합물의 표적은 아데닐 사이클라제의 억제를 매개하는 혈소판 ADP 수용체로 여겨진다.

이러한 화합물에도 불구하고, 보다 효과적인 혈소판 ADP 수용체 억제제의 필요성이 존재한다. 특히, 심장 혈관 질환, 특히 혈전증에 관련된 것들의 예방 및/또는 치료에 유용한 항혈전 활성을 가지는 혈소판 ADP 수용 억제제의 필요성이 존재한다.

발명의 요약

한 측면에서, 본 발명은 화학식을 가지는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서, R은 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고; R¹은 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬 및 C₃ _-5 사이클로알킬-알킬로부터 선택되는 원을 나타내고; R² 는 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, 시아노 및 -C(O)R^2a로부터 선택되는 원을 나타내며, 여기서 R^2a는 C₁ _-6 알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로부터 선택된다.

문자 L은 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂CH₂-로부터 선택되는 1 내지 3 개의 탄소 연결 기를 나타낸다. 기호 L¹은 결합 또는 -CH₂-를 나타낸다. 기호 L²는 결합, -NH- 또는 -CH₂-를 나타낸다.

L²가 결합인 경우에 아래첨자 t는 0 내지 1의 정수이고, L² 가 -NH- 또는 -CH₂- 인 경우에 t는 1이다.

Ar¹는 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 방향족 고리이고, 이들 각각은 1 내지 2개의 R³ 치환체로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각 R³ 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_3-5 사이클로알킬, C_3-5 사이클로알킬-알킬, C_3-5 사이클로알킬-알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노, -C(O)R^3a, -O(CH2)_mOR^3b, -(CH2)_mOR^3b, -O(CH2)_mN(R^3b)₂ 및 -(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아래첨자 m은 1 내지 3의 정수이고, 각 R^3a는 수소, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, (C_1-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이고, 각 R^3b는 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이고, 선택적으로 질소에 부착되어 있는 2개의 R^3b 기가 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.

Ar²는 5 내지 6개 원의 모노사이클릭 또는 9 내지 10개 원의 융합-바이사이클릭 방향족 고리 계이고, 선택적으로 고리 꼭지점으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고, 고리 계는 1 내지 3개의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환되는데, 여기서 각 R⁴ 치환체는 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노 및 -C(O)R^4a로부터 선택되고, 각 R^4a는 독립적으로 수소, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C_1-6 알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로부터 선택된다.

본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 혈전증 및 혈전증 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 화학식을 갖는 화합물은 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여된다.

발명의 상세한 설명

정의

용어 "알킬"은 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 달리 진술된바 없다면, 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이는 지정된 탄소의 수를 가진다(다시 말해 C_l-8는 1 내지 8의 탄소를 의미한다). 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 불포화 알킬기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 불포화 알킬기를 지칭한다. 이러한 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 제시된 고리 원자의 수(예를 들어, C_3-6사이클로알킬)를 가지고 완전히 포화된 또는 고리의 꼭지점 사이에 단지 하나의 이중결합을 가진 탄화수소 고리를 지칭한다. "사이클로알킬"이 C_3-5 사이클로알킬-알킬과 같이 알킬과 조합되어 사용되는 경우에, 사이클로알킬 부분은 3 내지 5개의 탄소 원자를 가지며, 동시에 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는(예를 들어, -CH₂-,-CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂CH₂-)알킬렌의 부분이 된다.

용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그들의 관용적인 개념으로 사용되고, 알킬기가 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자 를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 것들을 지칭한다. 간략하게, 용어 C_l-6알킬아미노는 메틸, 에틸, 2-메틸프로필, 사이클로부틸 및 사이클로프로필메틸과 같은 선형 사슬, 분지형 또는 고리형 알킬기 또는 이들의 조합물을 포함하는 것으로 본다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체 또는 또 다른 치환기의 부분으로서 달리 진술된 바 없다면, 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 본다. 예를 들어, 용어 "C_l-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등등을 포함하는 것으로 본다.

용어 "아릴"은 달리 진술된 바 없다면, 전형적으로 방향족과 같은 폴리불포화된 탄화수소기를 의미하며, 이는 단일 고리 또는 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 다중 고리(최대 3개 고리)일 수 있다. 전형적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 바이페닐 등이다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 내지 다섯 개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고 질소 원자는 선택적으로 사급화(quaternized)된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로아릴기의 비제한적 예는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤지미다졸릴, 벤조피라졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 진술된 아릴 및 헤테로아릴 고리 계 각각의 치환기는 하기된 허용되는 치환기의 군으로부터 선택된다.

본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 및 규소(Si)를 포함하는 것으로 본다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 상대적으로 무독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 보며, 본원에서 설명된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 의존한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 작용기를 포함하는 경우에, 염기 부가 염은 니트(neat)이거나 적절한 불활성 용매 내 요망되는 염기의 충분한 양을 가진 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉하여 획득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우에, 산 부가 염은 니트(neat)이거나 적절한 불활성 용매 내 충분한 양의 요망되는 산을 가진 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉하여 획득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소브티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 파생된 것들을 포함한다. 또한 알지네이트 및 이와 유사한 것과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다(예를 들어, Berge, S. M. , et al, "약리학적 Salts", Journal of 약리학적 Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 정확한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 함유한다.

화합물의 중성 형태는 통상적인 방법에서 염기 또는 산을 가진 염과 접촉하고 모 화합물(parent compound)을 분리하여 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태(parent form)는 극성 용매 내에서의 용해성과 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 다르지만, 그렇지 않다면 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동일하다.

염의 형태에 추가하여, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가적으로는 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그가 적절한 효소 또는 화학적 시약을 가진 경피용 패치 저장소에 배치되는 경우에 프로드러그는 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.

본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 수화된 형태를 포함한다. 일반적으로는, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동일하고 본 발명의 범위 내로 포함되도록 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로는, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도에 적합하도록 동일하고, 본 발명의 범위 내에 있도록 의도된다.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭형 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 및 개개의 이성질체(예를 들어, 독립된 에난티오머)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 동위원소 원자의 비천연적인 비율을 함유한다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 트리디윰(³H), 요오드-125(¹²⁵I) 또는 탄소-14(¹⁴C)와 같은 방사능 동위원소로 방사능 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소 변형물은 방사능이거나 아니더라도 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

구체예의 설명

화합물

상기 관점에서, 본 발명은 한 측면으로 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다:

여기서, R은 수소 또는 C₁ _-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 CH₃, 및 더욱 바람직하게는 수소를 나타낸다. 기호 R¹은 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬 및 C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4 알킬, 더욱더 바람직하게는 수소 또는 CH₃, 및 가장 바람직하게는 수소로부터 선택된 원을 나타낸다. 기호 R²는 수소, 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, 시아노 및 -C(O)R^2a로부터 선택된 원을 나타내며, 여기서 R^2a는 C₁ _-6 알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R²는 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R²는 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어 있다.

문자 L은 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂CH₂-로부터 선택된 1 내지 3개의 탄소 연결 기을 나타낸다. 바람직하게는, L은 -CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂-로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, L은 -CH₂- 및 -CH(CH₃)-로부터 선택된다. 기호 L¹은 결합 또는 -CH₂-를 나타내고, 바람직하게는 결합을 나타낸다. 기호 L²는 결합, -NH- 또는 -CH₂-를 나타내고, 바람직하게는 결합 또는 -NH-를 나타낸다. 추가적인 바람직한 구체예에서, L²는 -NH-이다.

아래첨자 t는 L²가 결합인 경우에 0 내지 1의 정수이고, L²가 -NH- 또는 -CH₂-인 경우에 t는 1이다.

AR¹는 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 방향족 고리이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 R³ 치환체와 치환되거나 비치환되고, 여기서 각 R³는 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, (C₁ _- ₆알킬)_0- ₂아미노, -C(O)R^3a _, -O(CH₂)_mOR^3b _, -(CH2)_mOR^3b _, -O(CH₂)_mN(R^3b)₂및-(CH₂)_mN(R^3b)₂이며, 여기서 아래첨자 m은 1 내지 3의 정수이고, 각 R^3a는 독립적으로 수소, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0- ₂아미노로부터 선택되고, 각 R^3b는 독립적으로 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로부터 선택되고, 선택적으로 질소에 부착되어 있는 2개의 R^3b기가 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다. 바람직하게는, 각 R³는 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b및-O(CH₂)_mN(R^3b)₂로부터 선택되며, 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2이고 각 R^3b는 독립적으로 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로부터 선택된다.

Ar²는 5 내지 6개 원의 모노사이클릭 또는 9 내지 10개 원의 융합-바이사이클릭 방향족 고리 계이고, 선택적으로 고리 꼭지점으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고, 고리 계는 1 내지 3개의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환되는데, 여기서 각 R⁴ 치환체는 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노 및 -C(O)R^4a로부터 선택되고, 각 R^4a는 독립적으로 수소, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C_1-6 알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로부터 선택된다. 바람직한 구체예의 한 군에서, Ar² 는 벤젠 또는 나프탈렌이며, 이들 각각은 1 내지 3의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환된다. 바람직한 구체예의 또 다른 군에서, Ar²는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘 또는 피리미딘이고, 이들 각각은 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환된다. 바람직한 구체예의 또 다른 군에서, Ar²는 1 내지 3, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2개 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

상기 화학식 I에서, 바람직하게는 Ar²-L-N(R¹)- 기는 아래에 도시된 번호를 참조하여, 2,4-디옥소-퀴나졸린 고리 계의 6- 또는 7- 위치에 부착되어있다.

더욱 바람직하게는, Ar²-L-N(R¹)- 기는 2,4-디옥소-퀴나졸린 고리 계의 7- 위치에 부착되어 있다.

다수의 바람직한 구체예는 상기 설명에 있다. 바람직한 구체예의 한 군에서, R¹는 수소 또는 C₁ _-4 알킬; L은 -CH₂-, -CH(CH₃)- 또는 -CH₂CH₂-; L¹은 결합 및 R²는 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 또는 -CONH₂이다.

바람직한 구체예의 또 다른 군에서, AR¹는 1 내지 2개의 R³ 치환체로 치환되거나 비치환된 벤젠 고리이다. 바람직한 구체예의 또 다른 군에서, AR¹은 1 내지 2개의 R³ 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딘 고리이다. 바람직한 구체예의 또 다른 군에서, AR¹은 1 내지 2개의 R³ 치환체로 치환되거나 비치환된 피리미딘 고리이다. 이러한 구체예의 각 군 내에, 추가적으로 바람직한 화합물의 한 군은 Ar²가 벤젠 또는 나프탈렌인 것이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. R¹이 수소 또는 C₁ _-4 알킬; L가 -CH₂-, -CH(CH₃)- 또는 -CH₂CH₂-; L¹이 결합 및 R²는 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 또는 -CONH₂인 화합물이 구체예의 군으로 더욱더 바람직하다.

바람직한 구체예의 관련 군에서, AR¹는 1 내지 2개의R³ 치환체로 치환되거나 비치환된 벤젠 고리이고 Ar²는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 또는 벤조티아졸이며, 이들 각각은 1 내지 3개 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환된다. 구체예의 한 군에서, Ar²는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 모노사이클릭 고리이다. 구체예의 또 다른 군에서, Ar²는 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸로부터 선택된 융합된 바이사이클릭 고리 계이다. 화합물의 나머지에 부착은 고리 또는 고리 계에 있는 허용되는 임의의 원자가 사이트(valence site)를 통해 가능하다는 것은 당업자에게 잘 이해되어져 있다. 예를 들어, "피리딘"는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 부분을 포함하는 것으로 본다. 유사하게는 융합된 고리 계 중 하나에 부착은 두 개의 고리 중 하나를 통해 가능하다. 예를 들어, "벤조티아졸"은 2-벤조티아졸릴 뿐만 아니라 5-벤조티아졸릴 및 이와 유사한 것을 포함하는 것으로 본다. 바람직한 부착 사이트는 본원의 실시예 및 도면에서 제공된 것들이다. R¹은 수소 또는 C₁ _-4 알킬; L이 -CH₂-, -CH(CH₃)- 또는 -CH₂CH₂-; L¹이 결합 및 R²는 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 또는 -CONH₂인 화합물이 구체예의 이러한 각각의 군에서 더욱더 바람직하다.

본 발명의 화합물이며 특별하게 바람직한 구체예 중 한 군은 하기 화학식 Ia에 나타난다:

상기 식에서, 아래첨자 n1 및 n2 각각은 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타낸다. 나머지 군 R¹, R², R³ 및R⁴는 상기 화학식 I에 대해 제공된 의미를 가진다. R¹이 수소이고; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우에 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b및-O(CH₂)_mN(R^3b)₂로부터 선택되며 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2이고, 각 R^3b는 독립적으로 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로부터 선택되고; 각 R⁴가 존재하는 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로부터 선택되는 것이 화학식 Ia의 화합물에 더욱 바람직하다. R²가 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어있고; 각 R⁴가 존재하는 경우에 할로겐, 시아노 및 C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 Ia의 화합물이 더욱더 바람직하다.

본 발명의 특별하게 바람직한 화합물의 또 다른 군은 하기 화학식 Ib에 나타난다:

상기 식에서, 아래첨자 n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타낸다. 나머지 군 Ar², R¹, R², R³ 및 R⁴은 상기 화학식 I에 대해 제공된 의미를 가진다. 화학식 Ib의 화합물에 대한 바람직한 구체예의 한 군에서, Ar²는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된다. 바람직한 구체예의 또 다른 군에서, Ar²는 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸로부터 선택된 융합된 바이사이클릭 고리 계이다. R¹이 수소; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우에 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b및-O(CH₂)_mN(R^3b)₂로부터 선택되며, 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2이고 각 R^3b는 독립적으로 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로부터 선택되고; 각 R⁴가 존재하는 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C_1-6 알킬)_0-2 아미노로부터 선택되는 것이 화학식 Ib의 구체예의 각 군에 대해 더욱 바람직하다. R²가 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어 있고; 각 R⁴가 존재하는 경우에 할로겐, 시아노 및 C₁ _-6 알킬로부터 선택되는 화학식 Ib의 화합물이 더욱더 바람직하다.

본 발명의 특별하게 바람직한 화합물의 또 다른 군은 하기 화학식 Ic에 나타난다:

상기 식에서, 아래첨자 n1 및 n2 는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타낸다. 나머지 군 Ar², R¹, R², R³ 및 R⁴은 상기 화학식 I에 대해 제공된 의미를 가진다. 화학식 Ic의 화합물에 대한 바람직한 구체예의 한 군에서, Ar²는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된다. 바람직한 구체예의 또 다른 군에서, Ar²는 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸로부터 선택된 융합된 바이사이클릭 고리 계이다. R¹이 수소; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우에 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b및-O(CH₂)_mN(R^3b)₂로부터 선택되며, 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2이고 각 R^3b는 독립적으로 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로부터 선택되고; 각 R⁴가 존재하는 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C_1-6 알킬)_0-2 아미노로부터 선택되는 것이 화학식 Ib의 구체예의 각 군에 대해 더욱 바람직하다. R²가 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어 있고; 각 R⁴가 존재하는 경우에 할로겐, 시아노 및 C₁ _-6 알킬로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물이 더욱더 바람직하다.

본 발명의 특별하게 바람직한 화합물의 또 다른 군은 하기 화학식 Id에 나타난다:

상기 식에서, 아래첨자 n1은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고, R¹은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬 및 C₃ _-5 사이클로알킬-알킬로부터 선택된 원이다. 나머지 군 R² 및 R³는 상기 화학식 I에 대해 제공된 의미를 가진다. 바람직한 구체예에서, R²는 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우에 독립적으로 선택되며 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b 및 -O(CH₂)_mN(R^3b)₂로부터 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2이고 각 R^3b는 독립적으로 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로부터 선택된다. R²가 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어 있는 화학식 Id의 화합물이 더욱더 바람직하다.

다수의 특정 화합물은 화학식 I의 화합물에 대한 가장 바람직한 구체예 사이에 있고, 도 1-3에서 제공된다.

화학식 I의 화합물의 제조

반응식 1은 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는 방법을 예시하며, 여기서 R¹, R², Ar¹ 및Ar²는 상기 설명되었다.

화학식 I의 화합물을 이전에 설명된 방법(US 2002077486 공개된 특허 출원)에 의해 제조된 4-3차-부톡시카르보닐아미노-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르와 치환된 아릴알킬 할라이드를 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 DMF 또는 THF와 같은 불활성 용매에서 반응시켜 화합물(2)를 수득함에 의해 제조할 수 있다. 화합물의 니트로 기를 당업자에 알려진 과정으로 환원시켜 아닐린(3)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 니트로 기 환원의 방법을 수소화반응에 의해 수행할 수 있다. 수소화반응은 적합한 촉매(예를 들어, 10% Pd/C 또는 Pt(s)/C)로 수소 하에 적절한 용매, 전형적으로는 알콜, 바람직하게는 에탄올에서 상온으로 수행된다. 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 이소시아네이트로 화합물(3)을 처리(방법 A)하여 중간체 우레아(4)를 제공한다. 대안적으로, 우레아(4)는 화합물(3)을 트리포스젠으로 THF, 디클로로메탄 및 MeCN과 같은 불활성 용매에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 적절한 온도, 바람직하게는 20℃로 처리하고, 뒤이어 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아민으로 처리함(방법 B)에 의해 형성될 수 있다. 추가 정제 없이 방법 A 또는 방법 B에 의해 제조된 우레아(4)는 온도 또는 염기에 유발된 고리 닫힘을 거쳐 퀴나졸린디온(5)를 제공할 수 있다. 화합물(5)의 니트로 기는 당업자에 알려진 과정에 의해 환원되어 자유 아미노 기를 얻을 수 있다. 예를 들어, 환원의 방법은 적합한 촉매(예를 들어, 10% 탄소상 팔라듐)로 적절한 용매, 전형적으로는 알콜에서의 수소화반응에 의해 수행될 수 있다. 설포닐우레아 결합의 형성은 디클로로메탄 중의 치환된 티오펜-2-설폰아미드, N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 및 테트라메틸구아니딘의 미리-혼합된 용액으로 환원된 생성물 아닐린(6)을 처리하고, 뒤이어 디클로로메탄에서 TFA로 상온에서 처리하여 화학식 I의 설포닐우레아를 제공할 수 있다. 대안적으로, 설포닐우레아 결합은 톨루엔에서 아닐린(6)과 5-클로로-티오펜-2-설폰아미드 에틸카르보네이트를 반응시켜 형성될 수 있다.

반응식 2는 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적 방법을 예시하며, 여기서 R¹, R², AR¹ 및Ar²는 상기 설명되었다.

화학식 I의 화합물은 표준 수소화반응에 의해 에틸 아세테이트 중의 10% Pd/C로 4-3차-부톡시카르보닐아미노-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 아닐린(9)로 환원시켜 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 이소시아네이트로 화합물(9)를 처리(방법 A)하여 중간체 우레아(10)을 제공한다. 대안적으로, 우레아(10)은 적절한 온도, 바람직하게는 20℃로 THF, 디클로로메탄 및 MeCN와 같은 불활성 용매에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 트리포스젠으로 화합물(9)를 처리하고, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아민으로 처리(방법 B)함에 의해 형성될 수 있다. 통상적으로 추가 정제 없이 방법 A 또는 방법 B에 의해 제조된 우레아(10)은 열 또는 염기 유발 고리 닫힘을 거쳐 퀴나졸린디온(11)을 제공할 수 있다. 화합물(11)의 니트로 기는 당업자에 알려진 과정에 의해 환원되어 자유 아미노 기를 얻을 수 있다. 예를 들어, 환원의 방법은 적합한 촉매(예를 들어, 10% 탄소상 팔라듐)로 적절한 용매, 전형적으로는 에틸 아세테이트, 메탄올, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서의 수소화반응에 의해 수행될 수 있다. 설포닐우레아(13)의 제조는 디클로로메탄에서 치환된 티오펜-2-설폰아미드, N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 및 테트라메틸구아니딘의 미리-혼합된 용액으로 아닐린(12)를 처리하고, 상온으로 디클로로메탄에서 TFA로 처리하여 화학식 I의 설포닐우레아를 제공함에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 화합물(13)은 고온 톨루엔, 디옥산 또는 아세토니트릴에서 아닐린(6)와 5-클로로-티오펜-2-설폰아미드 에틸카르보네이트를 반응시켜 제조될 수 있다. 얼음 바스에서 1:1 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 사용하거나 디옥산 내 상용 4N HCl 용액을 사용하여 화합물(13)을 처리하여 아닐린(14)를 생산한다. 메틸 설폭사이드에서 알데히드, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 아세트산로 아닐린(14)의 환원성 아민화는 표적 화합물(15)를 제공한다.

아실설폰아미드가 링커(linker)인 화학식 I의 화합물은 적절하게 치환 아릴 또는 헤테로아릴 이소시아네이트로 화합물(3)을 처리(반응식 3, 방법 A)하여 중간체 우레아(16)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 우레아(16)은 적절한 온도, 바람직하게는 20℃로 THF, 디클로로메탄 및 MeCN와 같은 불활성 용매에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 트리포스젠으로 화합물(3)을 처리하고, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아민으로 처리(방법 B)함에 의해 형성될 수 있다. 통상 추가 정제 없이 방법 A 또는 방법 B에 의해 제조된 우레아(16)은 열 또는 염기 유발 고리 닫힘을 거쳐 퀴나졸린디온(17)을 제공할 수 있다. 화합물(17)의 에스테르는 디옥산/물 또는 THF/물과 같은 적절한 용매 또는 용매 혼합물에서 리티윰 하이드록사이드로 처리하여 카르복실산으로 전환될 수 있다. 용매로서 디클로로메탄 또는 DMF에서 DIC, DMAP 및 적합하게 치환된 설폰아미드로 처리하여 카르복실산에서 아실 설폰아미드(19)로의 전환은 달성된다. 디클로로메탄 내 50% TFA 또는 디옥산 내 4M HCl 산으로 Boc 보호 유사체의 처리는 화학식 I의 아실설폰아미드를 제공한다.

조성물

본 발명의 또 다른 측면에서, 약리학적 조성물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이, 독립적 또는 조합으로, 약리학적으로 허용되는 담체와 결합되어 제공된다. 본 발명의 조성물의 사용을 위한 바람직한 화합물은 특정적 또는 바람직한 구체예로 상기 설명된 화합물이다.

본 발명의 약리학적 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 혈전 장애의 치료에서, 본 발명의 화합물 또는 약리학적 조성물은 또한 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 구강 투여를 위한 엘릭시르, 좌제, 무균 용액 또는 현탁액 또는 주사 투여등등과 같은 형태 또는 통합된 물품 형태일 수 있다.

정제, 캡슐 및 이와 유사한 것에 통합될 수 있는 전형적 애주번트는 제한되는 것은 아니지만, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 및 미정질 셀룰로오즈와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 알긴산와 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 설탕 또는 락토오즈와 같은 감미제, 또는 향미제를 포함한다. 상기 물질에 추가하여 정제 형태가 캡슐인 경우에는 또한 물, 염수, 또는 지방 오일과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 다양한 형태의 다른 물질은 코팅제로서 또는 정제 단위의 물리적 형태의 개질제로서 사용될 수 있다. 주사를 위한 무균 조성물은 통상적인 약리학적 실시에 따라 제형될 수 있다. 예를 들어, 오일과 같은 운반체 또는 에틸 올리에이트와 같은 합성 지방 운반체 내 또는 리포솜으로 활성 화합물의 용해 또는 현탁은 바람직할 수 있다. 완충제, 보존제, 항산화제 및 이와 유사한 것은 허용되는 약리학적 실시에 따라 통합될 수 있다.

치료적 투여를 위한 사용을 위해 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 약리학적 조성물의 약의 제형은 살균되어야 한다. 살균은 0.2 마이크론 막과 같은 무균 막을 통한 여과, 또는 다른 통상적 방법에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 제형은 전형적으로는 고체 형태로, 바람직하게는 동결건조 형태로 저장될 것이다. 바람직한 투여 경로는 구강이지만, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 약리학적 조성물의 약의 제형은 또한 주사, 정맥으로(볼루스 및/또는 주입(infusion)), 피하로, 근육내로, 결정으로, 직장으로, 비강으로, 경피로 또는 복막내로 투여될 수 있다. 다양한 투여 형태가 제한되는 것은 아니지만, 좌제, 이식된 펠렛 또는 작은 실린더, 에어로졸, 구강 투여 제형 및 연고, 점적 및 경피 패치와 같은 국소 제형을 포함하여 이용될 수 있다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 및 본 발명의 약리학적 조성물은 또한 이식물(implants)과 같은 형태 및 제품으로 통합될 수 있으며, 이는 생분해 폴리머 또는 합성 실리콘 예를 들어 실라스틱(SILASTIC), 실리콘 러버 또는 다른 상용으로 입수가능한 폴리머와 같은 불활성 물질을 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 약리학적 조성물은 또한 리포솜 운반 시스템, 예를 들어 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 제공될 수 있다. 리포솜은 당업자에게 잘 알려진 사용되는 방법인 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 지질로부터 형성된다.

치료/투여 방법

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 포유동물에 화학식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물을 독립적으로 또는 상기 설명된 본 발명의 약리학적 조성물의 부분으로 치료요법적으로 효과적인 양을 투여함에 의해 포유동물 내 혈전증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물, 및 본 발명의 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic의 화합물을 함유하는 약리학적 조성물은 심장 혈관 질환, 특별하게는 혈전증과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위해 독립적으로 또는 다중-성분 치료 요법의 부분으로 사용되기에 적절하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 약리학적 조성물은 임의의 혈전증, 특별하게는 혈소판-의존 혈전증 적응증, 제한되지는 않지만, 급성 심근 경색증, 불안정형 협심증, 만성 안정형 협심증, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 자간전증/자간증, 심부정맥혈전증, 색전증, 파종성 혈관내 응고 및 혈소성 혈구감소성 자반증, 침습성 시술 후의 혈전성과 재협착성 합병증, 예를 들어, 혈관 성형술, 경동맥 내막 절제술, CABG(관상 동맥 우회 이식술(coronary artery bypass graft)) 후, 혈관 이식술, 스텐트 배치 및 혈관내 장치 및 보철물의 삽입을 포함하는 것을 위한 약품 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 약리학적 조성물은 다른 치료제 또는 진단제와 함께 포유동물 내의 혈전증의 예방 또는 치료를 위한 다중-성분 치료 요법의 부분으로 또한 사용될 수 있다. 특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 약리학적 조성물은 일반적으로 허용되는 약제학적 방법에 따라 이러한 증상을 위해 전형적으로 처방되는 다른 화합물 예를 들어 항응고성제, 혈전용해제, 또는 혈소판응집억제제, 조직플라스미노겐활성제, 우로키나아제(urokinase), 프로우로키나아제(prourokinase), 스트렙토키나아제, 헤파린, 아스피린, 또는 와파린을 포함하는 다른 항혈전제와 함께 투여될 수 있다. 그리고, 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 다른 작용제는 항혈소판제 화합물, 섬유소용해제, 항염증성 화합물, 콜레스테롤-저감제, 혈압저감제 및 세로토닌 차단제를 포함한다. 적절한 항혈소판 화합물은 GPIIB-IIIa 길항제, 아스피린, 포스포디에스테라아제 III 억제제 및 트롬복산 A2 수용체 길항제를 포함한다. 적절한 항응고제는 트롬빈 억제제, 쿠마딘(쿠마딘)(와파린), 헤파린 및 노베녹스^®(Lovenox^®)를 포함한다. 적절한 항염증성 화합물은 비스테로이드성 항염증제, 사이클로옥시제나아제-2 억제제 및 류마티즘성 관절염 작용제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 이 작용제의 동시 투여는 혈전용해제의 줄어든 용량의 적용에 또한 적합할 수 있고, 그 결과 잠재적 출현 부작용을 줄일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 약리학적 조성물은 또한 상승 방식으로 교합을 막고 성공적 혈전 용해 치료 및/또는 관류 시간을 줄이는 역할을 할 수 있다.

관련된 방법에서, 본 발명의 화합물은 이차 허혈의 예방에 유용한다. 이 방법에서, 본 발명의 화합물 또는 이들의 약리학적 조성물은 일차 허혈로 고생하는 환자에 충분한 양으로 투여되어 2차 사건의 발생을 예방하거나 줄인다. 일반적으로는, 일차 및/또는 이차 허혈 사건은 심근 경색, 안정형 또는 불안정형 협심증, 경피적 관상동맥 성형술 후의 급성 교합, 재협착, 혈전성 뇌졸중, 일시적 허혈 발작, 가역성 허혈 신경 결핍 및 간헐성 파행으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물 및 약리학적 조성물은 생체 내, 일반적으로 포유동물 예를 들어 영장류(예를 들어, 인간), 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 토끼 및 쥐 내에서, 또는 시험관 내에서 활용될 수 있다. 상기 정의된 본 발명의 화합물 또는 약리학적 조성물의 생물학적 특성은 예를 들어 항혈전 효력을 평가하는 생체 내 연구로 당업자에게 잘 알려진 방법, 및 지혈효과 및 혈액작용 파라미터에 의해 쉽게 특징될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 약리학적 조성물을 사용하는 치료가 필요한 대상(전형적으로 포유동물)에 최적의 효과를 제공할 용량이 투여될 수 있다. 투여의 용량 및 방법은 대상에 따라 다양할 것이고 포유동물 치료 형태, 성별, 무게, 음식물, 동시 약물, 전반적 병의 상태, 사용되는 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 특별한 화합물, 화합물 또는 약리학적 화합물이 사용되는 특정 용도, 및 의약계 당업자가 인식하는 다른 요소와 같은 요소에 의존할 것이다.

치료적으로 효과적인 용량은 시험관 내 또는 생체 내 방법에 의해 결정될 수 있다. 각각의 특별한 본 발명의 화합물 또는 약리학적 조성물을 위해, 개개의 정량은 요구되는 최적의 용량을 통해 결정될 수 있다. 치료에 있어 효과적인 용량의 범위는 투여 경로, 치료 목적 및 환자의 상태에 영향을 받을 것이다. 피하용 주사에 의한 주입에서, 용량을 체액에 전달하는 것으로 가정될 수 있다. 다른 투여 경로에서, 흡수율은 약리학에서 잘 알려진 방법에 의해 각각의 화합물을 개별적으로 검정하여야 한다. 따라서, 요법사는 용량을 적정하고 투여 경로를 요구되는 대로 변경하여 최적의 치료 효과를 얻도록 할 필요가 있을 수 있다.

효과적인 용량 수준의 결정, 즉 요망되는 결과를 얻기 위한 필요한 용량 수준, 다시 말해, 혈소판 ADP 수용체 억제는 당업자에 의해 쉽게 결정될 것이다. 전형적으로는, 본 발명의 화합물 또는 약리학적 조성물의 적용은 낮은 용량 수준에서 시작되어 용량 수준은 점점 요망되는 효과가 달성될 때까지 증가 된다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 일일 용량으로 나눠진 단일 또는 복수(Several) 요법에서 약 0.01 내지 1000mg/kg의 범위 용량 내 효과적인 양이 경구 투여될 수 있다. 약리학적으로 허용되는 담체가 본 발명의 약리학적 조성물에서 사용된다면, 전형적으로 약 5 내지 500mg의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물은 허용되는 약리학적 통례에 의해 요구한 대로 약리학적으로 허용되는 담체와 배합되며, 제한되는 것은 아니지만, 생리적으로 허용되는 운반체, 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정제, 염료, 향료, 등등을 포함한다. 이 조성물에서 활성 성분의 양은 지시된 범위 내에서 적절한 용량이 얻어지는 정도이다.

하기 제조방법 및 실시예는 당업자가 더욱 명확하게 이해하고 본 발명을 실행할 수 있도록 제공된다. 이 것들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이들을 도시하고 대표하는 것이다.

실시예

이 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로는 알드리치 케미칼사(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업 공급자로부터 입수할 수 있거나, Fieser 및 Fieser's Reagentsfor Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 및 Supplementals; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40와 같은 참조에서 제시된 절차인 당업자에 알려진 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 이 방법에 의해 합성될 수 있다는 것을 보여주는 단지 몇몇 방법의 예시적인 것이며, 이 합성 반응식에서 다양한 변경은 발생할 수 있고 본 출원서의 개시 자료를 참조한 당업자에게 암시될 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 요망된다면 통상적 기술을 사용하여 단리될 수 있고, 정화될 수 있으며, 제한되는 것은 아니지만, 여과, 증류, 결정, 크로마토그래피등등을 포함한다. 상기 물질은 통상적 수단을 사용하여 특징될 수 있으며, 여기서 통상적 수단은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한다.

이와 반대로 명시된 것이 없다면, 바람직하게 본원에 기재된 반응은 불활성 기체 하 대기 압력에서 약 -78도℃ 내지 약 150℃ 범위의 반응 온도, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 그리고 가장 바람직하게 및 통상적으로는 약 20℃인 상온(또는 주위온도)에서 수행된다.

실시예 1

2-아미노-4-(벤질-3차- 부톡시카르보닐 -아미노)-벤조산 메틸 에스테르

무수의 DMF (100 mL)에서 CsCO₃ (4.9 g, 15 mmoles) 및 (4-3차-부톡시카르보닐아미노-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (2.96 g, 10 mmoles)의 현탁액에 벤질 브로마이드 (2.57 g, 15 mmoles)를 첨가하고 이 결과 얻어지는 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 EtOAc 내 10% Pd/C로 수소화시켰다. 12시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜 미정제 오일을 얻고 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 회색 고체(2.05 g, 57% 수율)인 요망되는 생성물을 공급하였다. ES⁺ MS는 생성물의 정확한 질량 357 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : β=1.34 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.39 (d, J=9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1+2H), 7.19 (d, J=7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J₁=J₂=7 Hz, 2H).

실시예 2

[3-(4-아미노- 페닐 )-2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 퀴나졸린 -7-일]-벤질-카르밤산 3차-부틸 에스테르

톨루엔 (8 mL) 및 DMF (15 mL)의 혼합물 내 2-아미노-4-(벤질-3차-부톡시카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (890 mg, 2.5 mmoles)와 4-니트로페닐 이소시아네이트 (0.45 g, 2.75 mmoles)의 용액을 90℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 여과 후, 용액 내 중간체를 EtOAc 내 10% Pd/C로 수소화시켰다. 반응이 완성(12-24 시간)되는 경우에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜 미정제 고체를 얻었고, 이를 고압 액체 크로마토그래피로 정제시켜 회색 고체(813 mg)인 화학물 6을 제공하였다. ES⁺ MS는 생성물의 정확한 질량 459 m/z을 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : β=1.40 (s, 9H), 4.90 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.55 (d, J=8 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.09 (d, J=8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J₁=J₂=7 Hz, 2H), 11.31 (s, 1H).

실시예 3

5- 클로로 -N-[({4-(7- 벤질아미노 -2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일}-페닐아미노)카르보닐]티오펜-2-설폰아미드

톨루엔 (8 mL) 내 [3-(4-아미노-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-벤질-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (92 mg, 0.2 mmol) 및 5-클로로-티오펜-2-설폰아미드 에틸카르보네이트 (60 mg, 0.22 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 진공 하에서 건조시켰다. 잔여물을 20분 동안 물을 가진 90% TFA로 처리하였다. TFA를 증발시킨 후, 고압 액체 크로마토그래피를 통한 정제는 무색 분말을 공급하였다. ES⁺ MS는 생성물의 정확한 질량 582 m/z 및 ES^- MS 580 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 4.31 (d, J=6 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.48 (d, J=9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.41 (m, 3H), 7.55 (d, J=9 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).

실시예 4

3차-부틸 4-플루오로벤질(3-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테 트라하이드로퀴나졸린 -7-일)카르바메이트

디클로로메탄 (10 mL) 내 3-메틸-4-니트로아닐린 (231 mg, 1.52 mmol) 및 트리에틸아민 (0.42 mL, 3.04 mmol)의 용액을 천천히 디클로로메탄 (10 mL) 내 디숙신일카르보네이트 (389 mg, 1.52 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 그 시간 중에 현탁액은 균일하게 되었다. 반응물을 모든 초기 아닐린이 소비될 때까지 교반하고, 그 다음에 실시예 1(300 mg, 1.17 mmol)에서 설명된 과정을 사용하여 4-플루오로벤일 브로마이드로부터 제조된 아닐린으로 처리하고, 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 그 다음에 DMF로 희석시키고 90℃로 4시간 동안 가열시켰는데 그 시간은 상온으로 냉각시키고 물로 희석시키고 이를 그 다음에 에틸 아세테이트로 두번 추출하고 통합 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키는 시간이다. 농축 후에, 미정제 생성물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제시켰다. 이 결과 얻어지는 노란 고체를 10 mg의 요망되는 아닐린(10% 수율, 2 단계)을 제공하는 실시예 2에서 설명된 것과 같이 환원시켰다. ES⁺ MS 생성물의 정확한 질량 491 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ=1.40 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.86 (m, 7H), 7.13 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 10.08 (s, 1H).

실시예 5

1-(4-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-2-메틸페닐)-3-(5-클로로티오펜-2-일 설포닐 ) 우레아

실시예 4로부터 얻어진 아닐린을 실시예 3에서 설명된 실험적 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환하였다. ES⁺ MS 생성물의 정확한 질량 614 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=2.23 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.04 (m, 5H), 7.37 (m, 2H), 7.69 (m, 3H).

실시예 6

3차-부틸 4-플루오로벤질(3-(4-아미노-3,5- 디메틸페닐 )-2,4- 디옥소 -1,2,3,4--테트라하이드로퀴나졸린-7-일)카르바메이트

THF (10 mL) 내 3,5-디메틸-4-니트로아닐린 (100 mg, 0.60 mmol)의 용액을 탄소 (데구사(Degussa), 10 mg)에 있는 10% 팔라듐로 처리하였고, H₂ 기체 하에 5시간 동안 교반하였고, 그 시간은 여과하고, 농축시키고, 회색 고체(89 mg, 2단계에서 29% 수율)의 표제 화합물을 제공하는 방법 B로 설명된 조건으로 보내지는 시간이다. ES⁺ MS 생성물의 정확한 질량 505 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=1.41 (s, 9H), 4.85 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.98 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 9.50 (br s, 1H).

실시예 7

1-(4-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-2,6-디메틸페닐)-3-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)우레아

디숙신일카르보네이트 (290 mg, 1.13 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에서 현탁시키고 그 다음에 5 mL 디클로로메탄 내 5-클로로-2-티오펜설폰아미드 (210 mg, 1.05 mmol)와 테트라메틸구아니딘 (0.22 mL, 1.74 mmol)의 용액으로 처리하였고 그 시간 중에 반응물은 균일하게 되었다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 혼합하였고, 그 다음에 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 아세토니트릴에서 현탁시키고 실시예 6(440 mg, 0.87 mmol)으로부터 얻어진 아닐린을 함유하는 플라스크에 옮겼다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 그 다음에 냉각 및 암모니윰 클로라이드 수용액으로 희석시키고 이를 디클로로메탄으로 3회 추출하고 농축시켜 건조하였다. 생성된 미정제를 디클로로메탄 (10 mL)로 희석시키고 트리플루오로아세트산 (10 mL)로 처리하고 1시간 동안 교반시키고 그 시간 중에 응집제 침전을 형성하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 작은 양의 아세토니트릴과 물로 희석시켜 흰 침전을 일으키고 이를 여과시키고 건조시켜 회색(fluffy white) 고체인 요망하는 생성물을 얻었다. ES^- MS 생성물의 정확한 질량 626 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=2.03 (s, 6H), 4.29 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).

유사하게는 실시예 1-3에서 설명된 과정을 따르고, 그러나 벤질 브로마이드 및 4-니트로페닐 이소시아네이트를 다른 적절한 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 브로마이드 및 아릴 이소시아네이트로 대체하고 당업자에 알려진 변경을 사용하여 화학식 I의 추가적 화합물을 제조하였다(표 1 참조)

실시예 45

2-아미노-4-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-벤조산 메틸 에스테르

400 mL 에틸 아세테이트 내 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (7.0 g, 23.6 mmoles)의 용액에 1.0 g 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24-36 시간 동안 또는 반응이 HPLC에 의해 관찰하면서 완성될 때 까지풍선을 사용하여 수소화반응시켰다. 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시키고, 고체 케이크를 완전히 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 건조하여 표제 화합물 (6.3 g, 99%)을 얻었다. ES⁺ MS는 생성물의 정확한 질량 267 m/z를 보여준다.

실시예 46

3차-부틸 3-(4-아미노페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소퀴나졸린-7-일 카르바메이트

100 mL 건조 디메틸포름아미드 내 2-아미노-4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (6.3 g, 23.6 mmol)와 4-니트로페닐 이소시아네이트 (7.8 g, 47.4 mmoles)의 용액을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 이에 디이소프로필아민 (8.2 mL, 47.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃ 바스에서 가열하였다. 상온에서 냉각되고 고체 침전물을 여과시켰다. 디메틸포름아미드 여과물을 진공에서 농축시켜 용매를 증발시켰다. 잔여물에 400 mL 디클로로메탄을 첨가하였다. 교반 및 소용돌이(swirl)시킨 후, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 이 고체를 그 다음에 100 mL 디메틸포름아미드와 200 mL 메탄올에서 용해시켰다. 이에 1.0 g 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 풍선을 사용하여 표준 수소화반응시켰다. 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축시키고 플래쉬 칼럼을 사용하여 정제시켜 표제 화합물(4.1 g, 44%)을 얻었다. ES⁺ MS은 생성물의 정확한 질량 397 m/z를 보여준다.

실시예 47

5- 클로로 -N-[(4-(7-아미노-2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 페닐아미노 )카르보닐]티오펜-2-설폰아미드

200 mL 톨루엔 내 3차-부틸 3-(4-아미노페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소퀴나졸린-7-일카르바메이트 (4.0 g, 10 mmol)와 5-클로로티오펜-2-설폰아미드 에틸카르보네이트 (3.0 g, 11 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 진공에서 농축시켰다. 상온에서, 이 잔여물에 상용 4N HCl 디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 고체를 디클로로메탄으로 미분화하였다. 고체를 여과시켜 분리하고 진공에서 건조하였다. 표제 화합물 (2.6 g, 53%)을 얻었다. ES⁺ MS은 생성물의 정확한 질량 492 m/z 및 ES^- MS 490 m/z를 보여준다.

실시예 48

5- 클로로 -N-[(4-(7-(티오펜-2-일)-아미노-2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 페닐아미노 )카르보닐]티오펜-2- 설폰아미드

메틸 설폭사이드 (0.5 mL) 내 화합물 5-클로로-N-[(4-(7-아미노-2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-페닐아미노)카르보닐]티오펜-2-설폰아미드 (40 mg, 0.08 mmol)을 용해시켰다. 이에 아세트산 (1.0 mL) 및 티오펜-2-카르발데히드 (18 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 상온에서 교반하였다. 그 다음에 이에 소듐 시아노보로하이드라이드 (21 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 물로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 그 다음에 직접 제조용 HPLC 정제를 거치게하여 표제 화합물 (26 mg, 55%)를 생산하였다. ES⁺ MS은 생성물의 정확한 질량 588 m/z 및 ES^- MS는 586 m/z를 보여준다.

유사하게는, 실시예 28-31에 설명된 과정을 따르고, 그러나 티오펜-2-카르발데히드를 다른 적절한 카르발데히드로 대체하고, 당업자에 알려진 변경을 사용하여, 화학식 I의 추가적 화합물을 제조하였다(표 2 참조).

실시예 105

4-(7-(3차- 부톡시카르보닐 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)벤조산

단계 1:

4-플루오로벤일 브로마이드로부터 실시예 1 (600 mg, 1.6 mmol)에서 설명된 과정을 사용하여 제조된 아닐린을 DMF (6 mL)로 희석시키고 그 다음에 4메틸 4-이소시안아토벤조에이트 (430 mg, 2.4 mmol)로 처리하고 90℃에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가로 모든 물질은 요망하는 생성물로 환화되는 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 두 번 그리고 디클로로메탄으로 한 번 추출하고, 통합 유기 상을 그 다음에 마그네슘 셀페이트 위에서 건조시켰다. 농축 후 미정제 잔여물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제시켜 이소시아네이트로부터 얻어진 작은 양의 대칭성 우레아로 오염된 요망하는 생성물(539 mg, 65%)을 얻었다.

단계 2:

혼합물을 5 mL THF로 희석시키고 LiOH (1M, 2 mL, 2 mmol) 수용액으로 처리하였다. 아세토니트릴을 균일하게 될 때까지 이중 혼합물에 점적으로 첨가하였다. 밤새 교반 후 혼합물을 1 M HCl 내지 pH=3으로 산성화시키고 그 다음에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 위에서 건조, 여과, 농축시키고, 실리카 젤 크로마토그래피로 정제시켜 회색 고체인 카르복실산(295 mg, 56%)을 제공하였다. ES^- MS는 생성물의 정확한 질량 504 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=1.44 (s, 9H), 4.89 (s, 2H), 6.97 t, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.78 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H).

실시예 106

4-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-N-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)벤자미드

단계 1:

실시예 105(100 mg, 0.20 mmol)로부터 얻어진 카르복실산을 디클로로메탄 (3 mL)에서 용해시키고, 그 다음에 5-클로로-2-티오펜설폰아미드 (27 mg, 0.22 mmol), DMAP (27 mg, 0.22 mmol) 및 EDC (42 mg, 0.22 mmol)로 처리하고, 그 다음에 5-클로로-2-티오펜설폰아미드 (27 mg, 0.22 mmol), DMAP (27 mg, 0.22 mmol) 및 EDC (42 mg, 0.22 mmol)로 처리하고, 그 다음에 상온에서 밤새 교반하였다. 다음 날 반응물은 분석용 HPLC에 완전하게 맞춰져 있고 혼합물을 물로 희석시키고 분리시키고 그 다음에 에틸 아세테이트로 추출하고 통합된 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다.

단계 2:

여과 후에 용매를 제거하고 미정제 잔여물을 디옥산 (4M, 5 mL) 내 HCl로 처리하고 1시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제고하고 잔여물을 제조용 HPLC로 정제시켜 흰 파우더 형태인 요망하는 아닐린을 얻었다. ES^- MS는 생성물의 정확한 질량 583 m/z을 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=4.21 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.92 (d, 2H) 11.16 (s, 1H).

실시예 107

메틸 4-아미노-3- 메톡시벤조에이트

단계 1:

3-메톡시-4-니트로벤조산 (2.00 g, 10.2 mmol)를 티오닐 클로라이드 (1.46 mL, 20.4 mmol)로 0℃에서 처리된 메탄올 (10 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 그 다음에 농축시키고, 수성 소듐 바이카르보네이트로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하여 요망하는 정량 수율의 메틸 에스테르를 얻었다.

단계 2:

니트로 기를 수소 대기 하에 밤새 교반된 에틸 아세테이트 (20 mL) 내 10% Pd/C (데구사(Degussa), 200 mg)로 처리하여 환원시켰다. 다음날 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켜 흰 색 고체인 아닐린(1.54 g, 2 단계에서 83%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H).

실시예 108

4-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-N-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)-3-메톡시벤자미드

단계 1:

디클로로메탄 내 실시예 107 (198 mg, 1.09 mmol) 및 TEA (0.303 mL, 2.18 mmol)로부터 얻어진 아닐린을 디클로로메탄 (10 mL) 내 디숙신일카르보네이트 (280 mg, 1.09 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이 결과 얻어진 용액을 30분간 교반하고, 그 다음에 실시예 1 (300 mg, 0.82 mmol)에서 설명된 과정을 사용하여 4-플루오로벤일 브로마이드로부터 제조된 아닐린으로 처리하였고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 다음에 10 mL DMF로 희석시키고 모든 물질이 요망하는 생성물로 환화될 때까지 90℃에서 교반시켰다. 이 시간에 반응물을 실시예 33에서 설명된 바와 같이 작업하고 실시예 34에서 설명된 표제 화합물로 전화시켰다. ES^- MS는 생성물의 정확한 질량 613 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=3.83 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 7.06 (t, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (ddd, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.76 (d, 1H).

실시예 109

4-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-N-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)-3-플루오로벤자미드

단계 1:

4-브로모-3-플루오로벤조산을 실시예 107에서 설명된 과정을 사용하여 메틸 에스테르로 전환하였다.

단계 2:

이 결과 얻어진 메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트 (2.00 g, 8.6 mmol)를 THF (30 mL)에서 용해시키고 t-부틸카르바메이트 (1.20 g, 10.3 mmol) 및 탄산세슘 (5.61 g, 17.2 mmol)로 처리하고, 그 다음에 아르곤으로 가스를 제거시켰다. 용액을 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.37 g, 0.65 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.20 g, 0.22 mmol)으로 처리하고 밤새 아르곤 하에서 환류시켰다. 다음날 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 두번 추출시키고 통합 유기 상을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에 미정제 생성물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제시켜 HCl/디옥산(4 M, 15 mL)으로 즉시 탈보호된 옅은 노란색 고체인 요망하는 생성물을 얻었다. 3시간 교반 후에 반응물을 5 mL 에테르로 희석시키고 고체를 여과시켜 옅은 노란색 고체인 요망하는 생성물(1.15 g, 70%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=3.83 (s, 3H), 7.28 (t, 1H), 3.76 (m, 2H).

단계 3:

디클로로메탄 (10 mL) 내 상기 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드 (266 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.80 mL, 5.6 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 내 포스젠 (톨루엔 내 1.89 M, 1.27 mL, 2.4 mmol)의 교반되는 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후에 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음에 농축시키고 20 mL 디클로로메탄 내 실시예 1에서 설명된 과정을 사용하여 4-플루오로벤일 브로마이드로부터 제조된 아닐린(300 mg, 0.80 mmol)으로 처리하고 밤새 교반하였다. 다음날 반응물을 농축시키고, 10 mL DMF 및 트리에틸아민 (0.80 mL, 5.6 mmol)으로 희석시키고, 그 다음에 모든 물질이 요망하는 퀴나졸린디온으로 환화될 때까지 90℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물 냉각시키고, 물로 희석하고, 그 다음에 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 통합 유기 상을 농축시키고 실리카 젤 크로마토그래피로 정제시켜 이소시아네이트로부터 얻어진 대칭 우레아로 오염된 요망되는 퀴나졸린디온 메틸 에스테르를 얻었다.

이 물질을 그 다음에 실시예 34에서 설명된 과정을 사용하여 표제 화합물로 전화시켰다. ES^- MS는 생성물의 정확한 질량 601 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=4.33 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.34 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 11.29 (s, 1H).

실시예 110

4-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-N-(5- 클로로티오펜 -2- 일설포닐 )-2- 메틸벤자미드

표제 화합물을 실시예 109에 설명된 과정을 사용하여 4-브로모-2-메틸벤조산로부터 제조하였다. ES^- MS는 생성물의 정확한 질량 597 m/z를 보여준다.

실시예 111

4-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-N-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)-2-메톡시벤자미드

표제 화합물을 실시예 108에서 설명된 과정을 사용하여 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트로부터 제조하였다. ES^- MS는 생성물의 정확한 질량 613 m/z을 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=3.90 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.37 (dd, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (m, 2H).

실시예 112

4-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-2-클로로-N-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)벤자미드

표제 화합물을 실시예 109에서 설명된 과정을 사용하여 4-브로모-2-클로로벤조산으로부터 제조하였다. ES^- MS는 생성물의 정확한 질량 617 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=4.31 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 11.14 (s, 1H).

실시예 113

4-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-N-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)-2-플루오로벤자미드

표제 화합물을 실시예 109에서 설명된 과정을 사용하여 4-브로모-2-플루오로벤조산으로부터 제조하였다. ES^- MS는 생성물의 정확한 질량 601 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=4.31 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 11.14 (s, 1H).

실시예 114

3-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-N-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)벤자미드

표제 화합물을 실시예 108에서 설명된 과정을 사용하여 메틸 3-아미노벤조에이트로부터 제조하였다. ES^- MS는 생성물의 정확한 질량 583 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=4.30 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 11.18 (s, 1H).

실시예 115

2-(4-(7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)페닐)-N-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)아세타미드

표제 화합물을 실시예 108에서 설명된 과정을 사용하여 에틸 4-아미노페닐아세테이트로부터 제조하였다. ES^- MS는 생성물의 정확한 질량 597 m/z를 보여준다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=3.65 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 11.09 (s, 1H).

실시예 116

4-((7-(4- 플루오로벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)메틸)-N-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)벤자미드

표제 화합물을 실시예 107 단계 1에서 설명된 과정과 그 다음에 실시예 108에서 설명된 과정을 사용하여 4-아미노메틸벤조산으로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=4.28 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 11.09 (s, 1H).

실시예 117

4-(7-아미노-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-N-(5- 클로로티오펜 -2- 일설포닐 ) 벤자미드

표제 화합물을 실시예 106과 유사한 과정을 사용하여 메틸 2-아미노-4-(3차-부톡시카르보닐)벤조에이트로부터 합성하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=6.21 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 11.18 (s, 1H).

실시예 118

4-(7-( 벤질아미노 )-2,4- 디옥소 -1,2- 디하이드로퀴나졸린 -3(4H)-일)-N-(5- 클로로티오펜 -2-일설포닐)벤자미드

실시예 117 (20 mg, 0.042 mmol) 및 벤즈알데히드 (7 μL, 0.063 mmol)로부터 얻어진 아닐린을 10% 아세트산/메탄올 (2 mL)에 용해시키고 30분 동안 교반시켰다. 그 다음에, 소듐 시아노보로하이드라이드 (6 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고 반응물을 상온에서 교반하였다. 다음날 반응 혼합물을 농축시키고 제조용 HPLC로 정제시켜 동결건조 후 흰색 고체인 요망되는 생성물을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ=4.32 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 11.16 (s, 1H).

유사하게는, 실시예 118에서 설명된 과정을 따라, 그러나 벤즈알데히드를 다른 적합한 알데히드 및 케톤으로 대체하고, 당업자에게 알려진 변경을 사용하여, 실시예 119-140을 합성하였다:

실시예 141

약리학적 검정

본 발명에 따른 각 화합물의 약리학적 활성은 하기 시험관 내 검정에 의해 결정된다.

I. 시험관 내 ADP-매개 혈소판 응집 억제

ADP-유도 인간 혈소판 응집에 대한 본 발명에 따른 화합물을 시험하는 효과는 바람직하게는 96-웰 마이크로역가 검정(일반적으로 Jantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117에 있는 과정 참조)으로 평가되었다. 인간 정맥 혈은 PGI₂ (1.6 μM PGI₂/10 ml 혈을 함유하는 1.25 ml ACD; PGI₂는 시그마(MO, 세이트루이스 소재) 제품임)를 함유하고 있는 ACD (85 mM 소듐 시트레이트, 111 mM 글루코즈, 71.4 mM 시트르산)로 건강하고, 약물 복용 없는 자원자로부터 수집되었다. 혈소판-풍부 혈장 (PRP)는 20분 동안 상온에서 160 x g로 원심분리하여 제조하였다. 세척된 혈소판은 730 X g으로 10분 동안 PRP를 원심분리하고 혈소판 펠렛을 1U/ml 아피라제(V 등급, 시그마, MO, 세인트루이스)를 함유하는 CGS (13 mM 소듐 시트레이트, 30 mM 글루코즈, 120 mM NaCl; 2 ml CGS/10 ml 초기 혈 부피)에서 재현탁시켜 제조하였다. 15분 동안 37℃에서 인큐베이션 후, 혈소판을 10분 동안 730 X g로 원심분리에 의해 수집하고, 0.1% 소혈청알부민, 1 mM CaCl₂ 및 1 mM MgCl₂를 함유하는 헤페스-티로드의 완충액(Hepes-Tyrode's buffer)에서 3 X 10⁸ 혈소판/ml의 농도로 재현탁시켰다. 이 혈소판 현탁액은 응집 검정에서 사용하기 전에 45분을 초과하여 37℃에서 유지하였다.

ADP-의존성 응집의 억제는 바람직하게는 마이크로역가 플레이트 쉐이커 및 문헌(Frantantoni et al., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990))에서 설명된 과정과 유사한 플레이트 리더를 사용하여 96-웰 평평한 바닥 마이크로역가 플레이트에서 검정하였다. 모든 단계는 상온에서 수행하였다. 0.2 ml/웰의 총 반응물 부피는 헤페스-티로드 완충액/0.1% BSA: 4.5 X 10⁷ 아피라제-세척된 혈소판, 0.5 mg/ml 인간 피브리노겐 (미국 디아그노스티카 인크(Diagnostica, Inc.), 그리니치, CT), 0.6% DMSO 내 시험 화합물(대조월에 대해서는 완충액)의 계열 희석물을 포함한다. 상온에서 5분간 사전 인큐베이션 후에, ADP를 준최대의 응집을 유도하는 2μM의 최종 농도에 첨가하였다. 완충액을 대조 웰(ADP^-대조군)의 한 세트에 ADP 대신 첨가하였다. 다음에 샘플의 OD를 마이크로역가 플레이트 리더(스프트맥스(Softmax), 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices), 멘로 파크(Menlo Park), 켈리포니아)를 사용하여 490 nm에서 검정하여 0분 판독하였다. 다음에 플레이트를 5분 동안 마이크로역가 플레이트 쉐이커에서 흔들고 5분 판독을 플레이트 리더에서 얻었다. 응집은 0분에서와 비교하여 5분 490 nm에서의 OD의 감소로부터 계산하였고, 비응집된 대조 샘플에서 변화량을 수정한 후에 ADP 대조 샘플에서 감소 %로 표현된다.

II. [ ³ H]2- MeS -ADP와 혈소판의 결합 억제

먼저 본 발명에 따른 화합물이 상기 검정으로 ADP-의존성 혈소판 응집을 억제한다는 것을 결정하였고, 두 번째 검정은 그러한 억제가 혈소판 ADP 수용체와 상호작용에 의해 매개되는지를 결정하기 위해 사용된다. 두 번째 검정을 사용하여, [³H]2-MeS-ADP 와 전체 혈소판의 결합에 대하여 이러한 화합물의 억제 능력이 결정된다. [³H]2-MeS-ADP 결합 실험은 일상적으로 병원 혈액 은행에서 표준 과정에 의해 수집된 폐기된(outdated) 인간 혈소판으로 수행된다. 아피레이스-세척 폐기된 혈소판은 하기와 같이 제조된다(달리 언급된 바가 없다면 모든 단계는 상온에서 진행된다).

폐기된 혈소판 현탁액을 1 부피의 CGS로 희석시키고 45 분 동안 1900 x g에서 원심분리에 의해 펠렛(pellet)화 하였다. 혈소판 펠렛을 1 U/ml 아피라제 (V 등급, 시그마, 세인트루이스, MO)을 함유하는 CGS에서 3-6 x 10⁹ 혈소판/ml로 재현탁시키고 15분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 20분 동안 730 x g로 원심분리 후, 펠렛을 6.66x10⁸ 혈소판/ml 농도로 0.1% BSA (시그마, 세인트루이스, MO)을 함유하는 헤페스-티로드의 버퍼(Hepes-Tyrode's buffer)에서 재현탁시켰다. 결합 실험을 혈소판을 45분을 초과하여 정지시킨 후에 수행하였다.

대안적으로, 결합 실험을 상기 항목 I.(시험관 내 ADP-매개 혈소판 응집 억제)에서 설명된 것과 같이 준비된 신선한 인간 혈소판으로 수행하였으며, 다만 혈소판을 6.66x10⁸ 펠렛/ml 농도로 0.1% BSA (시그마, 세인트루이스, MO)을 함유하는 헤페스-티로드의 완충액(Hepes-Tyrode's buffer)에서 재현탁시키는 것은 예외이다. 매우 유사한 결과를 신선한 혈소판 및 폐기된 혈소판으로 수득하였다.

삼중수소화 잠재 길항제 리간드 [³H]2-MeS-ADP (Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81: 111-117)를 사용하는 혈소판 ADP 수용체 결합 검정이 96-웰 마이크로역가 형식에 조화시켰다. 0.1 % BSA를 가진 0.2 ml 헤페스-티로드의 완충액(Hepes-Tyrode's buffer) 및 0.6% DMSO의 검정 부피에서, 1 x lO⁸ 아피라제-세척된 혈소판을 96-웰 평평한 바닥 마이크로역가 플레이트에서 5분 동안 시험 화합물의 계열 희석으로 lnM [³H]2-MeS-ADP ([³H]2-메틸티오아데노신-5'-디포스페이트, 암모늄 염; 특이활성도 48-49 Ci/mmole, 애머샴 라이프 사이언스 인크(Amersham Life Science, Inc.), 알링톤 하이트, IL 또는 NEN 라이프 사이언스 프로덕트(NEN Life Science Products), 보스턴, MA로부터 통상 합성에 의해 수득됨)의 첨가 전에 사전인큐베이션시켰다. 총 결합을 시험 화합물의 부재시에 결정하였다. 비특이적 결합에 대한 샘플은 10^-5 M의 표지되지 않은 2-MeS-ADP (RBI, Natick, MA)를 함유한다. 15분 동안 상온에서 인큐베이션 후에, 비결합 방사리간드를 빠른 여과 및 96-웰 세포 수집기(미니디스크(Minidisc) 96, 스카트론 인스트루먼트(Skatron Instruments), 스테링(Sterling), VA) 및 8x12 GF/C 유리섬유 필터 매트(glassfiber filtermats) (Printed Filtennat A, for 1450 Microbeta, Wallac Inc. , Gaithersburg, MD)을 사용하는 차가운(4-8℃) 결합 세척 완충액(Binding Wash Buffer) (10 mM Hepes pH 7.4, 138 mM NaCI)로 2회 세척에 의해 분리하였다. 필러매트상에서 혈소판-결합 방사능을 신틸레이션 카운터(scintillation counter) (마이크로베타(Microbeta) 1450, 왈락 인크(Wallac Inc.), 가이테르스버그(Gaithersburg), MD)로 검정하였다. 특이적 결합을 총 결합으로부터 비특이적 결합의 감산으로 검정하였고, 시험 화합물의 존재 하에서 특이적 결합은 시험 화합물 희석의 부재 하에서 특이 결합의 %로 표현되었다.

하기 표는 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 제공하며, 상기된 바와 같이 평가된다. 하기 표에서, PRP 검정에서 활성도는 다음과 같이 제공된다:

+++, IC₅₀ < 10 μM; ++, 10μM < IC₅₀ < 30μM; +, IC₅₀ > 30μM

실시예 번호	활성도	실시예 번호	활성도
실시예 3	+++	실시예 61	++
실시예 5	+++	실시예 65	+
실시예 12	+++	실시예 72	++
실시예 16	+++	실시예 77	+
실시예 21	+++	실시예 94	+
실시예 41	++	실시예 100	+++
실시예 51	+++	실시예 102	+
실시예 53	++	실시예 106	+++
실시예 57	+++	실시예 113	+++

앞선 검토, 구체예 및 실시예는 단지 특정 바람직한 구체예의 상세한 설명을 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 다양한 변형 및 균등물은 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 만들어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 상기에서 인용되고 검토된 모든 특허, 저널 내용 및 다른 서류는 본원에 참조문헌으로 인용되었다.

도 1-3은 본 발명의 선택되고 바람직한 화합물의 구조를 제공한다.

Claims

하기 화학식을 가지는 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

R은 수소 및 C₁ _-6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 원이고;

R¹은 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬 및 C₃ _-5 사이클로알킬-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 원이며;

R²는 수소, 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, 시아노 및 -C(O)R^2a로 구성되는 군으로부터 선택된 원이고, 여기서 R^2a는 C_1-6 알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 원이며;

L은 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 탄소 연결 기이고;

L¹은 결합 및 -CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택된 연결 기이며;

L²는 결합, -NH- 및 -CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택된 연결 기이고;

Ar¹는 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 방향족 고리이고, 이들 각각은 1 내지 2개의 R³ 치환체로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각 R³ 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노, -C(O)R^3a, -O(CH2)_mOR^3b, -(CH2)_mOR^3b, -O(CH2)_mN(R^3b)₂ 및 -(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아래첨자 m은 1 내지 3의 정수이고, 각 R^3a는 수소, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이고, 각 R^3b는 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이고, 선택적으로, 질소에 부착되어 있는 2개의 R^3b 기가 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하며;

Ar²는 5 내지 6개 원의 모노사이클릭 또는 9 내지 10개 원의 융합된-바이사이클릭 방향족 고리 계이고, 선택적으로 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 고리 계는 1 내지 3개의 R⁴ 치환체로부터 치환되거나 비치환되며, 여기서 상기 각 R⁴ 치환체는 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노 및 -C(O)R^4a로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R^4a는 수소, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이며;

아래첨자 t는 L²이 결합인 경우에 0 또는 1이고, L²가 -NH- 및 -CH₂-로부터 선택되는 경우에 1이다.
제 1 항에 있어서, R¹이 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고; L이 -CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택되고; L¹이 결합이고 및 R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택 됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, Ar¹이 1 내지 2개의 R³ 치환체로 치환되거나 비치환된 벤젠 고리임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, Ar¹이 1 내지 2개의 R³ 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딘 고리임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, Ar¹이 1 내지 2개의 R³ 치환체로 치환되거나 비치환된 피리미딘 고리임을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, Ar²가 벤젠 또는 나프탈렌이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, Ar²가 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 들 각각은 1 내지 3개의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 7 항에 있어서, R¹이 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고; L이 -CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택되고; L¹이 결합이고 R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 6 항에 있어서, R¹이 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고; L이 -CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택되고; L¹ 는 결합이고 R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C_1-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

상기 식에서, 아래첨자 n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
제 10 항에 있어서, R¹이 수소이고; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우에 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b 및 -O(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2이고 각 R^3b는 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R⁴가 존재하는 경우에 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사 이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 11 항에 있어서, R²가 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어 있고; 각 R⁴가 존재하는 경우에 할로겐, 시아노 및 C₁ _-6 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 도 1-4에서 제공되는 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, Ar²가 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘 및 피리미딘로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 2개의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 14 항에 있어서, R¹이 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고; L이 -CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택되고; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, Ar²가 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 2개의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 16 항에 있어서, R¹이 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고; L이 -CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택되고; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

상기 식에서, 아래첨자 n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
제 18 항에 있어서, Ar²가 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘 및 피리미딘로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 2개의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 19 항에 있어서, R¹이 수소이고; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우에 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b 및 -O(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2이고 각 R^3b는 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R⁴이 존재하는 경우 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 20 항에 있어서, R²가 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어 있고; 각 R⁴가 존재하는 경우 할로겐, 시아노 및 C₁ _-6 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 18 항에 있어서, Ar²가 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 2개의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 22 항에 있어서, R¹이 수소이고; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b 및 -O(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아래첨자 m 은 1 또는 2이고 각 R^3b가 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R⁴가 존재하는 경우 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C_2-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 23 항에 있어서, R²가 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어 있고; 각 R⁴가 존재하는 경우 할로겐, 시아노 및 C₁ _-6 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

상기 식에서, 아래첨자 n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
제 25 항에 있어서, Ar²가 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘 및 피리미딘로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 2개의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 26 항에 있어서, R¹이 수소이고; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우에 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b 및 -O(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2이고 각 R^3b는 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R⁴이 존재하는 경우 할로겐, 시아노, 하이드록시, C_1-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 27 항에 있어서, R²가 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어 있고; 각 R⁴가 존재하는 경우 할로겐, 시아노 및 C₁ _-6 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 25 항에 있어서, Ar²가 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 2개의 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 29 항에 있어서, R¹이 수소이고; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b 및 -O(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아래첨자 m 은 1 또는 2이고 각 R^3b가 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R⁴가 존재하는 경우 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 30 항에 있어서, R²가 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어 있고; 각 R⁴가 존재하는 경우 할로겐, 시아노 및 C₁ _-6 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

상기 식에서, 아래첨자 n1은 0 내지 2의 정수를 나타내고, R¹은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬 및 C₃ _-5 사이클로알킬-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 원이다.
제 32 항에 있어서, R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우에 C_1-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b 및 -O(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2이고 각 R^3b는 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 33 항에 있어서, R²가 할로겐이고 티에닐 고리의 5번 위치에 부착되어 있음을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
약제학적으로 허용되는 담체 및 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약리학적 조성물:

상기 식에서,

R은 수소 및 C₁ _-6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 원이고;

R¹은 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬 및 C₃ _-5 사이클로알킬-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 원이며;

R²는 수소, 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, 시아노 및 -C(O)R^2a로 구성되는 군으로부터 선택된 원이고, 여기서 R^2a는 C_1-6 알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 원이고;

L은 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개 탄소 연결 기이며;

L¹은 결합 및 -CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택된 연결 기이고;

L²는 결합, -NH- 및 -CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택된 연결 기이며;

Ar¹는 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 방향족 고리이고, 이들 각각은 1 내지 2개 R³ 치환체로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각 R³ 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노, -C(O)R^3a, -O(CH2)_mOR^3b, -(CH2)_mOR^3b, -O(CH2)_mN(R^3b)₂ 및 -(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아래첨자 m은 1 내지 3의 정수이고, 각 R^3a는 수소, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이며, 각 R^3b는 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이고, 선택적으로, 질소에 부착되어 있는 2개의 R^3b 기는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하며;

Ar²는 5 내지 6개 원의 모노사이클릭 또는 9 내지 10개 원의 융합된-바이사이클릭 방향족 고리 계이고, 선택적으로 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 고리 계는 1 내지 3 R⁴ 치환체로 치환되거나 비치환되며, 여기서 상기 R⁴ 치환체 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노 및 -C(O)R^4a로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R^4a는 수소, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이며;

아래첨자 t는 L²이 결합인 경우에 0 또는 1이고, L²가 -NH- 및 -CH₂-로부터 선택되는 경우에 1이다.
제 36 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 조 성물:

상기 식에서, 아래첨자 n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
제 37 항에 있어서, R¹이 수소이고; R²가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택되고; 각 R³가 존재하는 경우 C₁ _-4 알킬, C_1-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b 및 -O(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아래첨자 m 은 1 또는 2이고 각 R^3b가 수소, C_1-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R⁴가 존재하는 경우 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C_2-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 피검체 혈전증을 치료하는 방법.
하기 화학식을 가지는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 피검체의 혈전증을 치료하는 방법:

상기 식에서,

R은 수소 및 C₁ _-6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 원이고;

R¹은 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬 및 C₃ _-5 사이클로알킬-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 원이며;

R²는 수소, 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, 시아노 및 -C(O)R^2a로 구성되는 군으로부터 선택된 원이고, 여기서 R^2a는 C_1-6 알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 원이며;

L은 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 탄소 연결 기이고;

L¹은 결합 및 -CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택된 연결 기이며;

L²는 결합, -NH- 및 -CH₂-로 구성되는 군으로부터 선택된 연결 기이고;

Ar¹는 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 방향족 고리이며, 이들 각각은 1 내지 2개 R³ 치환체로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각 R³ 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노, -C(O)R^3a, -O(CH₂)_mOR^3b, -(CH₂)_mOR^3b, -O(CH₂)_mN(R^3b)₂ 및 -(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기 서 아래첨자 m은 1 내지 3의 정수이고, 각 R^3a는 수소, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이며, 각 R^3b는 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이고, 선택적으로는, 질소에 부착되어 있는 2개의 R^3b 기는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하며;

Ar²는 5 내지 6개 원의 모노사이클릭 또는 9 내지 10개 원의 융합된-바이사이클릭 방향족 고리 계이고, 선택적으로는 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 고리 계는 1 내지 3개 R⁴ 치환체로부터 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 각 R⁴ 치환체는 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노 및 -C(O)R^4a로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R^4a는 수소, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원이며;

아래첨자 t는 L²이 결합인 경우에 0 또는 1이고, L²가 -NH- 및 -CH₂-로부터 선택되는 경우에 1이다.
제 40 항에 있어서, 상기 화합물이 항혈소판 화합물, 항응고제, 섬유소 용해제, 항염증성 화합물, 콜레스테롤-저하제, 혈압-저하제 및 세로토닌 차단제로 구성되는 군으로부터 선택된 2차 치료제와 조합하여 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 41 항에 있어서, 상기 2차 치료제가 GPIIB-IIIa 길항제, 아스피린, 포스포디에스테라아제 III 억제제 및 트롬복산 A2 수용체 길항제로 구성되는 군으로부터 선택된 항혈소판 화합물임을 특징으로 하는 방법.
제 41 항에 있어서, 상기 2차 치료제가 트롬빈 억제제, 쿠마딘, 헤파린 및 로베녹스^®(Lovenox^®)로 구성되는 군으로부터 선택된 항응고제임을 특징으로 하는 방법.
제 41 항에 있어서, 상기 2차 치료제가 비스테로이드성 항염제, 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 류마티즘성 관절염 작용제로 구성되는 군으로부터 선택된 항염증성 화합물임을 특징으로 하는 방법.
제 41 항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 방법.

상기 식에서, 아래첨자 n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고; R¹은 수소이고; R²는 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택되고; 각 R³는 존재하는 경우 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b 및 -O(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아래첨자 m 은 1 또는 2이고 각 R^3b가 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R⁴는 존재하는 경우 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제 1 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 1차 허혈성 사고를 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 2차 허혈성 사고의 발명을 예방하는 방법.
제 47 항에 있어서, 상기 1차 및/또는 2차 허혈성 사고가 심근경색증, 안정형 또는 불안정형 협심증, 경피적 관상동맥 성형술 후의 급성 교합, 재협착증, 혈전성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 가역적 허혈성 신경결손 및 간헐성 파행증으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 47 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 방법:

상기 식에서, 아래첨자 n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고; R¹은 수소이고; R²는 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, -CN, -C≡CH 및 -CONH₂로 구성되는 군으로부터 선택되고; 각 R³는 존재하는 경우 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시, -O(CH₂)_mOR^3b 및 -O(CH₂)_mN(R^3b)₂로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아래첨자 m 은 1 또는 2이고 각 R^3b가 수소, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R⁴는 존재하는 경우 할로겐, 시아노, 하이드록시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-알콕시 및 (C₁ _-6 알킬)_0-2 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.