JP4879745B2 - 置換イソキノリノン - Google Patents

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Description

（関連出願の援用）
本出願は、２００３年１０月３日に出願した米国特許仮出願番号６０／５０８，４０２号（その開示は、本明細書中に参考として援用される）の恩恵を主張する。
（米国連邦政府に支援された研究および開発のもとでなされた発明に対する権利に関する陳述）
適用されない。
（コンパクトディスクにて提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストなどの付表に関する言及）
適用されない。
血栓合併症は、先進国における主要死亡原因である。これらの合併症としては、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性脈管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈性血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群、および血小板減少性紫斑病が挙げられる。血栓合併症および再狭窄合併症はまた、侵襲性手順（例えば、血管形成術、頚動脈血管内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、脈管移植手術、ステント配置ならびに血管内デバイスおよびプロテーゼの挿入）の後に生じる。血小板凝集物がこれらの事象において重要な役割を果たすと、一般的に考えられている。血小板（これは、通常は、脈管構造において自由に循環する）は、活性化し凝集して、破裂したアテローム性動脈硬化性病変によってかまたは侵襲性処置（例えば、血管形成術）によって引き起こされる血流不全を伴う血栓を形成して、脈管閉塞を生じる。血小板活性化は、種々の因子（例えば、露出した内皮下マトリックス分子（例えば、コラーゲン）によって、または凝固カスケードにおいて形成される血栓によって、阻害され得る。
血小板の活性化および凝集の重要な媒介因子は、ＡＤＰ（アデノシン５’−二リン酸）である。これは、種々の因子（例えば、コラーゲンおよびトロンビン）による活性化の際に損傷した血球から放出され、そして損傷した血球、内皮または組織から放出される。ＡＤＰによる活性化は、より多量の血小板の動員および既存の血小板凝集物の安定化をもたらす。凝集を媒介する血小板ＡＤＰレセプターは、ＡＤＰおよびその誘導体のうちのいくつかによって活性化され、そしてＡＴＰ（アデノシン５’‐三リン酸）およびその誘導体のうちのいくつかによってアンタゴナイズされる（非特許文献１）。したがって、血小板ＡＤＰレセプターは、プリンヌクレオチドおよび／またはピリミジンヌクレオチドによって活性化されるＰ２レセプターファミリーのメンバーである（非特許文献２）。
選択的アンタゴニストを使用する最近の薬理学的データは、ＡＤＰ依存性血小板凝集には、少なくとも２つのＡＤＰレセプターの活性化が必要であることを示唆する（非特許文献３：非特許文献４；非特許文献５）。１つのレセプターは、クローン化されたＰ２Ｙ１レセプターと同一であるようであり、ホスホリパーゼＣの活性化および細胞内カルシウム移動を媒介し、そして血小板の形状変化のために必要である。凝集のために重要な第二の血小板ＡＤＰレセプターは、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する。このレセプター（Ｐ２Ｙ１２）の遺伝子またはｃＤＮＡの分子クローニングが、最近報告された（非特許文献６）。その薬理学特性およびシグナル伝達特性に基づいて、このレセプターは、以前は、Ｐ２ＹＡＤＰ（非特許文献７）、Ｐ２ＴＡＣ（非特許文献８）、またはＰ２Ｙｃｙｃ（非特許文献９）と呼ばれた。
抗血栓活性を有する、ＡＤＰ依存性血小板凝集の種々の直接作用性合成インヒビターまたは間接作用性合成インヒビターが、報告されている。経口活性抗血栓チエノピリジンであるチクロピジンおよびクロピドグレルは、ＡＤＰ誘導性血小板凝集、血小板に対する放射標識ＡＤＰレセプターアゴニスト２−メチルチオアデノシン５’−二リン酸の結合、および他のＡＤＰ依存性事象を、間接的に、おそらくは、不安定な不可逆的に作用する代謝物の形成を介して、阻害する（非特許文献１０）。内因性アンタゴニストであるＡＴＰのいくつかのプリン誘導体（例えば、ＡＲ−Ｃ（前名ＦＰＬもしくはＡＲＬ）６７０８５ＭＸおよびＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ）は、選択的血小板ＡＤＰレセプターアンタゴニストである。これらは、ＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害し、動物血栓症モデルにおいて有効である（非特許文献１１；非特許文献１２）。新規なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物が、Ｐ２Ｔ−アンタゴニストとして開示された（特許文献１）。血小板ＡＤＰレセプターインヒビターとしての三環系化合物もまた、特許文献２に開示されている。これらの抗血栓化合物の標的は、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する血小板ＡＤＰレセプターであるようである。
国際公開第９９／０５１４４号パンフレット 国際公開第９９／３６４２５号パンフレット Ｍｉｌｌｓ，Ｄ．Ｃ．Ｂ．（１９９６）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．７６：８３５〜８５６ Ｋｉｎｇ，Ｂ．Ｆ．，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ−Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ａ．およびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：５０６〜５１４ Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：３９１〜３９４ Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．およびＤａｎｉｅｌ，Ｊ．Ｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３６：５１３〜５２３ Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１〜１１７ Ｈｏｌｌｏｐｅｔｅｒ，Ｇ．ら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４０９：２０２〜２０７ Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら（１９９７）ＴＩＰＳ １８：７９〜８２ Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：２９１〜３９４ Ｈｅｃｈｌｅｒ，Ｂ．ら（１９９８）Ｂｌｏｏｄ ９２，１５２〜１５９ Ｑｕｉｎｎ，Ｍ．Ｊ．およびＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｄ．Ｊ．（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００：１６６７〜１６６７ Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら（１９９５）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：１７９ Ｉｎｇａｌｌ，Ａ．Ｈ．ら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２１３〜２３０
これらの化合物にも関わらず、より有効な血小板ＡＤＰレセプターインヒビターの必要性が、存在する。特に、心血管疾患（特に、血栓症に関連する心血管疾患）の予防および／または処置において有用である抗血栓活性を有する血小板ＡＤＰレセプターインヒビターの必要性が、存在する。
（発明の要旨）
上記を考慮して、本発明は、１局面では、特別の置換したイソキノリノンである化合物を提供する。これらの化合物は、次式で表わされる：
式Ｉに関して、該点線は、任意の二重結合を表わす；記号Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキルまたはベンジルを表わす；そして記号Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルを表わす。この記号は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａを表わし、ここで、Ｒ３ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノである；そしてＲ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表わす。
次に、該チオフェン環上の置換基に目を向けると、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａを表わし、ここで、Ｒ５ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノを表わす。
記号Ａｒは、芳香環を表わし、該芳香環は、ベンゼン、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択され、各々は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６置換基で置換されており、ここで、各Ｒ６は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２および−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、ここで、下付き文字ｍは、１〜３の整数であり、各Ｒ６ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群より選択されるメンバーであり、そして各Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群から別個に選択されるメンバーであり、必要に応じて、窒素に結合した２個のＲ６ｂ基は、窒素原子と結合して、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
本発明は、さらに、上記化合物の薬学的に受容可能な塩だけでなく、これらの化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
他の局面では、本発明は、血栓症および血栓症に関連した病態または障害を処置する方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
（定義）
用語「アルキル」とは、単独で、または別の置換基の一部として、他のように記載されない限りは、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜８は、１〜８個の炭素を意味する）、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」とは、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」とは、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級なホモログおよび異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」とは、指定された数の環原子（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有し、かつ完全に飽和しているかまたは環の頂点間に１つ以下の二重結合を有する、炭化水素環を指す。「シクロアルキル」が、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキルにおけるように「アルキル」と組み合わせて使用される場合、そのシクロアルキル部分は、３〜５個の炭素原子を有することになっており、一方、そのアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン部分である（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、その従来の意味で使用される。これらの用語は、それぞれ、酸素原子、アミノ基、またはイオウ原子を介してその分子の残りに結合しているアルキル基を指す。簡略には、用語Ｃ１〜６アルキルアミノとは、直鎖、分枝、もしくは環式のアルキル基またはその組み合わせ（例えば、メチル、エチル、２−メチルプロピル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチル）を包含することになっている。
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、他のように示されない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することになっている。例えば、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを包含することになっている。
用語「アリール」とは、他のように示されない限り、１つの環であっても、または一緒に縮合もしくは共有結合している複数の環（３個までの環）であってもよい、多飽和（代表的には、芳香族）炭化水素基を意味する。例示的なアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどである。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（またはアリール環）を指し、その窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて酸化されており、その窒素原子は、必要に応じて四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介してその分子の残りに結合され得る。ヘテロアリール基の非限定的例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、下記の受容可能な置換基の群から選択される。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を包含することになっている。
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中に記載される化合物において見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含することになっている。本発明の化合物が、比較的に酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、充分な量の望ましい塩基と、ニートでかまたは適切な不活性溶媒中でかのいずれかで接触させることによって、塩基付加塩が取得され得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似する塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、充分な量の望ましい酸と、ニートでかまたは適切な不活性溶媒中でかのいずれかで接触させることによって、酸付加塩が取得され得る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸、リン酸、第二リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、第一リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、重硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など）から誘導される酸付加塩、ならびに比較的非毒性の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）から誘導される酸付加塩が挙げられる。また、アミノ酸（例えば、アルギン酸など）の塩および有機酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）の塩も包含される（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，６６，１〜１９を参照のこと）。本発明の特定の具体的な化合物は、その化合物が塩基付加塩または酸付加塩へと変換されるのを可能にする、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。
上記化合物の中性形態は、従来の様式で、その塩を、塩基または酸と接触させ、そして親化合物を単離することによって、再生され得る。上記化合物の親形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解度）において種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、本発明の目的のためには、その化合物の親形態と等価である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を提供する、化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物へと変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチレザバ中に配置された場合に、本発明の化合物へとゆっくり変換され得る。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和物形態および溶媒和物形態（水和形態を含む）にて存在し得る。一般的に、その溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般的に、すべての物理的形態が、本発明によって企図される使用のために等価であり、そして本発明の範囲内に包含される。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は、すべてが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において非天然比率の原子同位体を含み得る。例えば、上記化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ））で放射標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体変化形は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
（実施形態の一般的な記載）
（化合物）
上記を考慮して、本発明は、１局面では、特別の置換したイソキノリノンである化合物を提供する。これらの化合物は、次式で表わされる：
まず、記号Ｒ１〜Ｒ４に目を向けると、記号Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキルまたはベンジルを表わす。Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキルおよび（以下で使用する）Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシとの用語について、そのアルキルまたはアルコキシ部分は、それぞれ、そのシクロアルキル部分で使用される炭素原子を除いて、１個〜３個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、３−シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルエチルなどを含むことを意味する。同様に、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、３−シクロブチルプロピルオキシ、２−シクロプロピルエトキシなどを含むことを意味する。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、特に、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、ＣＨ３は、最も好ましい。
記号Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルを表わす。好ましくは、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである；さらに好ましくは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｈは、最も好ましい。
記号Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａを表わし、ここで、Ｒ３ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択される。好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａである。さらに好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである。
記号Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表わす。好ましくは、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表わす。さらに好ましくは、Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３である。
次に、該チオフェン環上の置換基に目を向けると、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａを表わし、ここで、Ｒ５ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノを表わす。好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａである。さらに好ましくは、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。さらにより好ましくは、Ｒ５は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ５は、クロロであり、そして該チエニル環の５位に結合されている。
記号Ａｒは、芳香環を表わし、該芳香環は、ベンゼン、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択され、各々は、必要に応じて、１個〜２個のＲ６置換基で置換されており、ここで、各Ｒ６は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２および−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、ここで、下付き文字ｍは、１〜３の整数であり、各Ｒ６ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群より選択されるメンバーであり、そして各Ｒ６ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択され、必要に応じて、窒素に結合した２個のＲ６ｂ基は、窒素原子と結合して、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。該芳香環（これは、必要に応じて、置換されている）の各々は、本発明の別の好ましい実施形態である。
式Ｉの点線は、任意の二重結合を表わす。殆どの実施形態では、この点線は、存在している。しかしながら、いくつかの実施形態では、この点線は、存在しておらず、残りの原子価は、水素原子で満たされている。結果として、この点線は、以下の両方を表わすことを意味する：
多数の特に好ましい実施形態は、式Ｉａ、式Ｉｂおよび式Ｉｃとして、提供される。
第一群の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、次式を有する：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、上で提供した意味を有し、そして該下付き文字ｎは、０〜２の整数であり、これは、Ｒ６について上で提供した群から別個に選択される置換基の非存在（ｎは、０である）または存在（ｎは、１または２である）を示す。Ｒ６は、存在する場合には、尿素−スルホニル（−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−）成分を持つ炭素原子に隣接したベンゼン環上の位置を占める実施形態は、さらに好ましい。さらに、一般式Ｉに関して上で提供された好ましい成分はまた、式Ｉａの化合物についても好ましい。
式Ｉａの好ましい実施形態の１群では、ｎは、０〜２の整数である；Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである；Ｒ２は、Ｈである；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａである；Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＯＮＨ２である；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍは、１または２であり、そして各Ｒ６ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される。Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルである；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５が、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択される実施形態は、さらに好ましい。Ｒ１が、メチルである；Ｒ５が、クロロであり、そして前記チエニル環の５位に結合されている；そしてＲ６は、存在する場合には、ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される実施形態は、さらにより好ましい。
第二群の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、次式を有する：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、上で提供した意味を有し、そして該下付き文字ｎは、０〜２の整数であり、これは、Ｒ６について上で提供した群から別個に選択される置換基の非存在（ｎは、０である）または存在（ｎは、１または２である）を示す。Ｒ６は、存在する場合には、そのピペリジン環の３位（すなわち、尿素−スルホニル（−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−）成分を持つ炭素原子に隣接したベンゼン環上の位置）を占める実施形態は、さらに好ましい。さらに、一般式Ｉに関して上で提供された好ましい成分はまた、式Ｉｂの化合物についても好ましい。
式Ｉｂの好ましい実施形態の１群では、ｎは、０〜２の整数である；Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである；Ｒ２は、Ｈである；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａである；Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＯＮＨ２である；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍは、１または２であり、そして各Ｒ６ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される。Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルである；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５が、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択される実施形態は、さらに好ましい。Ｒ１が、メチルである；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５が、クロロであり、そして該チエニル環の５位に結合されている；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２から選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ６ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択される実施形態は、さらにより好ましい。
さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃを有する：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、上で提供した意味を有し、そして該下付き文字ｎは、０〜２の整数であり、これは、Ｒ６について提供した群から別個に選択される置換基の非存在（ｎは、０である）または存在（ｎは、１または２である）を示す。一般式Ｉに関して上で提供された好ましい成分はまた、式Ｉｃの化合物についても好ましい。
式Ｉｃの好ましい実施形態の１群では、ｎは、０〜２の整数である；Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである；Ｒ２は、Ｈである；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａである；Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＯＮＨ２である；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍは、１または２であり、そして各Ｒ６ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される。Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルである；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５が、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択される実施形態は、さらに好ましい。Ｒ１が、メチルである；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５が、クロロであり、そして該チエニル環の５位に結合されている；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２から選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ６ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択される実施形態は、さらにより好ましい。
本発明の最も好ましい実施形態のうちには、以下で提供した化合物だけでなく、実施例の化合物がある。
（式Ｉの化合物を調製するスキーム）
スキームＡは、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ４＝Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は、先に記述されており、Ａｒは、置換アリールおよびヘテロアリールである）を調製する方法を描写している。
（スキームＡ）
式Ｉの化合物は、ピリジン中にてマロン酸とベンズアルデヒド１とを反応させてケイ皮酸を得ることにより、調製でき、これは、触媒（例えば、ヨウ化物）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、１，２−ジクロロベンゼン）中で、まず、クロロギ酸エチルで処理し、次いで、アジ化ナトリウムで処理することにより、アクリロイルアジドに変換でき、イソキノロン３が得られる。置換イソキノロン４は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下にて、イソキノロン３のアミド官能基をハロゲン置換芳香族またはヘテロ芳香族化合物で処理することにより、調製でき、ここで、このハロゲンは、脱離基（好ましくは、クロロまたはフルオロ）である。この変換に好ましい溶媒は、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよび低級アルコール）である。次いで、そのメチル基は、ジクロロメタン中にてＢＢｒ３で処理することにより、あるいは、不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）中にてヨウ化リチウムで処理することにより、除去できる。トリフリト酸アリール５と、カルバミン酸第三級ブチルエステル、もしくは第一級または第二級アミンとのＣ−Ｎカップリング反応は、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，１１０１−１１０４で記載された方法に従って、実行できる。化合物６のニトロ基は、当業者に公知の手順により還元でき、遊離アミノ基が得られる。例えば、１つの適当な還元方法は、適当な溶媒（典型的には、アルコール）中での適当な触媒（例えば、炭素上１０％パラジウム）を使った水素化を伴う。スルホニル尿素連鎖の形成は、還元された生成物アニリン７を、５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルおよびテトラメチルグルカミンの前混合溶液で処理することにより、続いて、ジクロロメタン中にて、室温で、ＴＦＡで処理してスルホニル尿素８を得ることにより、達成できる。
（スキームＢ）
種々のＡｒ基を有する式Ｉの化合物は、まず、６つの工程で共通の中間体１１を合成することにより、調製できる（スキームＢを参照のこと）。スキームＡの化合物３は、ジクロロメタン中にて三臭化ホウ素で処理することにより、続いて、フェニルトリフルオロメチルスルホンアミドで選択的にトリフリト化してトリフレート９を得ることにより、脱メチル化できる。カルバミン酸第三級ブチルエステルを使用して、このラクタムの窒素をＳＥＭ−ＣｌおよびＣ−Ｎカップリングで保護することは、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．２０００，２，１１０１−１１０４に従って、実行でき、ビス保護中間体１０が得られる。標準的なメチル化条件およびＴＢＡＦを使うＳＥＭ基の除去により、重要な中間体１１が得られる。種々のハロ置換ニトロ芳香族化合物は、方法ＡまたはＢを使用してカップリングでき、続いて、触媒水素化または二塩化スズ（ＩＩ）二水和物を使用して還元すると、１２が得られる（以下の実施例４６および４７を参照のこと）。また、種々のハロ置換アニリンは、以下で概説する方法Ｃの条件を使用して、１０にカップリングでき、１２が得られる（実施例４８を参照のこと）。スルホニル尿素連鎖の形成は、還流しているトルエン中にて、生成物であるアニリン１２を５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミドのカルバミン酸エチルで処理することにより、続いて、ジクロロメタン中にて、室温で、ＴＦＡで処理することにより、達成でき、スルホニル尿素１３が得られる。
（スキームＣ）
スキームＣは、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ４＝Ｈであり、Ｒ１＝Ｍｅであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ＝Ｃｌであり、Ｒ３は、先に記述したとおりである）を調製する方法を描写している。Ａｒは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基である。
スキームＣで分かるように、式Ｉの化合物は、化合物１４のｔ−Ｂｏｃ基（これは、スキームＢで容易に得ることができる）の脱保護で出発することにより、続いて、水素化して化合物１５を得ることにより、調製できる。１５の化合物１６への変換は、スティルまたはスズキカップリング条件を使用して達成でき、適当に置換したＲ３基を有する化合物１６が得られる。スルホニル尿素連鎖の形成は、還元された生成物アニリン７を、５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルおよびテトラメチルグルカミンの前混合溶液で処理することにより、続いて、ジクロロメタン中にて、室温で、ＴＦＡで処理してスルホニル尿素１７を得ることにより、達成できる。
（組成物）
本発明の別の局面において、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物が単独でかまたは組み合わせの状態で、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられている、薬学的組成物が、提供される。本発明の組成物において使用するための好ましい化合物は、具体的な実施形態または好ましい実施形態として上記にて同定される化合物である。
本発明の薬学的組成物は、溶液または懸濁物の形態であり得る。血栓症障害の管理において、本発明の化合物または薬学的組成物はまた、例えば、経口用錠剤、経口用カプセル剤、もしくは経口用エリキシル剤、座剤、滅菌溶液もしくは滅菌懸濁物、または注射可能物質投与などの形態であり得るか、あるいは成形された物品中に組み込まれ得る。
錠剤、カプセル剤などへと組み込まれ得る代表的なアジュバントとしては、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン）、および賦形剤（例えば、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、甘味剤（例えば、スクロースまたはラクトース）、あるいは矯味矯臭剤が挙げられるが、これらに限定されない。投与形態がカプセル剤である場合、上記の材料に加えて、そのカプセル剤はまた、液体キャリア（例えば、水、生理食塩水、または脂肪酸）を含み得る。種々の型の他の材料が、その投与単位のコーティングとしてかまたはその投与単位の物理的形態の改変剤として、使用され得る。注射用滅菌組成物が、従来の薬学的実施に従って処方され得る。例えば、ビヒクル（例えば、油または合成脂肪ビヒクル（例えば、オレイン酸エチル））中またはリポソーム中への活性化合物の溶解または懸濁が、望ましいものであり得る。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などが、一般に認められた薬学的実施に従って組み込まれ得る。
さらに、治療投与のために使用されるべき、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｃの化合物の投与処方物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物は、滅菌されていなければならない。滅菌性は、滅菌膜（例えば、０．２ミクロン膜）を通す濾過によってか、または他の従来の方法によって、容易に達成され得る。処方物は、代表的には、固体形態（好ましくは、凍結乾燥形態）で保存される。好ましい投与経路が経口的である場合、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｃの化合物の投与処方物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物はまた、注射によって、静脈内（ボーラスおよび／もしくは注入）に、皮下に、筋肉内に、結腸に、直腸に、鼻内に、経皮的に、または腹腔内に、投与され得る。種々の投与形態もまた使用され得る。その投与形態としては、座剤、移植ペレットまたは小シリンダー、エアロゾル、経口投与処方物、および局所処方物（例えば、軟膏、ドロップ、経皮パッチ）が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｃの化合物の投与処方物、および本発明の化合物を含む薬学的組成物はまた、形状および物品（例えば、不活性材料（例えば、生分解性ポリマーまたは合成シリコーン（例えば、ＳＩＬＡＳＴＩＣ）、シリコーンラバー、または他の市販のポリマー）へと組み込まれ得る。本発明の化合物および薬学的組成物はまた、リポソーム送達系（例えば、小さい単膜リポソーム、大きい単膜リポソーム、および多重膜リポソーム）の形態で提供され得る。リポソームは、当業者にとって周知の方法で使用される種々の脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン）から形成され得る。
（処置方法／投与方法）
なお別の局面において、本発明は、哺乳動物において血栓症を予防または処置するための方法を提供する。この方法は、上記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｃの化合物を、単独でかまたは上記の本発明の薬学的組成物の一部として投与する工程による。式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｃの化合物、および本発明の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｃの化合物を含む本発明の薬学的組成物は、心血管疾患（特に、血栓症に関連する心血管疾患）の予防または処置のために、単独でかまたは多成分処置レジメンの一部として使用するために適切である。例えば、本発明の化合物または薬学的組成物は、任意の血栓症（特に、血小板依存性血栓症適応症（急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性脈管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈性血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群、および血小板減少性紫斑病）、侵襲性手順（例えば、血管形成術、頚動脈血管内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、脈管移植手術、ステント配置ならびに血管内デバイスおよびプロテーゼの挿入）後の血栓合併症および再狭窄合併症が挙げられるが、これらに限定されない）のための薬物または治療剤として、使用され得る。
本発明の化合物および薬学的組成物はまた、哺乳動物における血栓症の予防または処置において、他の治療剤もしくは診断剤と組み合わせて多成分処置レジメンの一部として使用され得る。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物または薬学的組成物は、一般的に認められている医療実施に従ってこれらの状態のために代表的に処方される他の化合物（例えば、抗凝固剤、血栓崩壊剤、または他の抗血栓剤（血小板凝集インヒビター、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、またはワルファリンが挙げられる））とともに、投与され得る。本発明の化合物とともに投与され得るさらに他の因子としては、抗血小板化合物、フィブリン溶解剤、抗炎症化合物、コレステロール降下剤、血圧降下剤、およびセロトニンブロッカーが挙げられる。適切な抗血小板化合物としては、ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼＩＩＩインヒビター、およびトロンボキサンＡ２レセプターアンタゴニストが挙げられる。適切な抗凝固剤としては、トロンビンインヒビター、クマジン（ｃｏｕｍａｄｉｎ）（ワルファリン）、ヘパリン、およびＬｏｖｅｎｏｘ（登録商標）が挙げられる。適切な抗炎症化合物としては、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ２インヒビター、および慢性関節リウマチ剤が挙げられる。これらの因子を本発明の化合物とともに投与することはまた、その血栓崩壊剤の用量減少適用を可能にし得、従って、生じ得る出血性副作用を最少にし得る。本発明の化合物および薬学的組成物はまた、血栓崩壊治療が成功した後の再閉塞を防止し、かつ／または再灌流までの時間を減少するために、相乗作用的様式で作用し得る。
関連する方法において、本発明の化合物は、二次的虚血事象の予防のために有用である。これらの方法において、本発明の化合物またはその薬学的組成物は、起こり得る二次事象の発生を予防または減少するために充分な量で、一次虚血事象に罹患した患者に投与される。一般的に、一次虚血事象および／または二次虚血事象は、急性心筋梗塞、不安定狭心症もしくは慢性安定狭心症、経皮的経管的冠状動脈形成術後の急性再閉塞、再狭窄、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、可逆的虚血性神経学的欠損および間欠性跛行から選択される。
本発明の化合物および薬学的組成物は、インビボにおいて、通常は哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウス）においてか、またはインビトロで、利用され得る。本発明の化合物または薬学的組成物の上記に規定された生物学的特性は、当該分野で周知である方法によって、例えば、抗血栓効力ならびに止血パラメーターおよび血液学的パラメーターに対する効果を評価するためのインビボ研究によって、容易に特徴付けられ得る。
本発明の化合物または薬学的組成物を使用して処置する必要がある被験体（代表的には、哺乳動物）には、最適な効力を提供する投与量が投与され得る。その用量および投与方法は、被験体ごとに変化し、そして処置される哺乳動物の型、その性別、体重、食餌、併用投薬、全体的臨床状態、使用される式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｃの特定の化合物、その化合物もしくは組成物が使用される具体的用途、ならびに医学分野の当業者が認識する他の要因に依存する。
治療有効投与量は、インビトロ方法またはインビボ方法のいずれかによって決定され得る。本発明の特定の化合物または薬学的組成物の各々について、個々の決定が、必要な最適投与量を決定するためになされ得る。治療有効投与量の範囲は、投与経路、治療目標、および患者の状態によって影響される。皮下注射針について、その投与量は、体液中に送達されると想定され得る。他の投与経路について、吸収効率が、薬理学において周知の方法によって各々の化合物について個別に決定されなければならない。従って、療法士は、最適な治療効果を得るために必要な投与量を測定して投与経路を改変する必要があり得る。
有効投与レベル（すなわち、望ましい結果（すなわち、血小板ＡＤＰレセプター阻害）を達成するために必要な投与レベル）の決定は、当業者によって容易に決定される。代表的には、本発明の化合物または薬学的組成物の適用は、比較的低い投与レベルにて開始され、投与レベルは、望ましい効果が達成されるまで増加される。本発明の化合物および組成物は、１日量または数回に分割した１日量のレジメンにおいて、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの投与範囲内の有効量にて経口投与され得る。薬学的に受容可能なキャリアが本発明の薬学的組成物において使用される場合、代表的には、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｃの化合物が、一般的に認められた薬学的実施のために必要な薬学的に受容可能なキャリア（生理的に受容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、色素、香料などが挙げられるが、これらに限定されない）とともに配合される。これらの組成物中の活性成分の量は、示される範囲中の適切な投与量が得られるような量である。
以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して本発明を実施することが可能になるように提供される。これらの調製物および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく、これらは、単に、本発明の例示および代表であると解釈されるべきである。
これらの化合物を調製する際に使用した出発物質および試薬は、一般に、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）から入手できるか、または参考文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；およびＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０）で述べられた手順に従って、当業者に公知の方法により調製されるか、いずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成できるいくつかの方法の例示であり、これらの合成反応スキームの種々の改良を行うことができ、それらは、本願に含まれる開示に関連した当業者により、示唆される。
これらの反応スキームの出発物質および中間体は、もし望ましいなら、通常の技術（これには、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、単離され精製できる。このような物質は、通常の手段を使用して、性質決定できる（物理定数およびスペクトルデータを含めて）。
特に明記しない限り、本明細書中で記述した反応は、好ましくは、不活性雰囲気下にて、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、さらに好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましく好都合には、ほぼ室温（または外界温度）（例えば、約２０℃）で、行われる。
（実施例１）
（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−アクリル酸）
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（３２ｇ、０．２ｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、マロン酸（４３ｇ、０．４ｍｏｌ）およびピペリジン（３ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を、８５℃で、１３時間撹拌した。冷却すると、得られた懸濁液を冷水（５００ｍＬ）に加え、そして濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）で酸性化した。白色固形物を濾過により除き、水で洗浄し、そして乾燥して、３６ｇ（９２％）の３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−アクリル酸を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：３．７１分間；
（実施例２）
（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−アクリロイルアジド）
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−アクリル酸（３７ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３５２ｍＬ）冷却溶液（氷／アセトン）に、２０分間にわたって、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（２２．５ｍＬ）を滴下した。得られた懸濁液を、１時間にわたって、２３℃まで温め、再冷却し、そしてＮａＮ３（１８．７ｇ）の水（８０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、２３℃で、１〜２時間撹拌した。ワークアップは、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）の添加に続いて１Ｎ ＨＣｌのゆっくりとした漸進的添加を伴っていた。水層を、さらに、ジクロロメタンで２回抽出指した。有機層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３９．８ｇ（９５％）のアシルアジドを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：５．３１分間。
（実施例３）
（７−フルオロ−６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）
アシルアジド（３９ｇ、実施例２を参照のこと）の１，２−ジクロロベンゼン（３００ｍＬ）溶液を、気体の形成が鎮静するまで、およそ１時間にわたって、１４０℃まで加熱した。触媒であるヨウ素を加え、この温度を、１．５時間にわたって、１８０℃まで上げた。その反応混合物を、撹拌しつつ、外界温度まで冷却した；形成された沈殿物を濾過により集め、ベンゼンで洗浄し、そして真空乾燥して、黄褐色固形物として、２２．６ｇ（６７％）の７−フルオロ−６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：２．５８分間；
（実施例４）
（７−フルオロ−６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）
７−フルオロ−６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１．０ｇ（５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１．８ｇ）を加え、続いて、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン１０．６ｇ（７５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１２０℃で、６時間撹拌し、次いで、氷水に注いだ。そのスラリーをエーテルで抽出して、過剰のｐＦＰｈＮＯ２を除去した。沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、黄色固形物として、１２．１ｇ（６８％）の生成物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：４．７９分間；
（実施例５）
（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）
７−フルオロ−６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）冷却懸濁液に、注射器を経由して、純粋な三臭化ホウ素（８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。その褐色懸濁液を、室温で、２４時間撹拌した。溶媒をデカントし、冷ＤＣＭで洗浄すると、黒色残渣が残り、これを、氷上にて、メタノール（８０ｍＬ）で倍散した。濾過により固形物を集め、次いで、水で洗浄し、そして乾燥して、２．６６ｇ（８９％）の７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：３．９３分間；
（実施例６）
（トリフルオロ−メタンスルホン酸７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステル）
７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、５分間にわたって、純粋な無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、室温で、２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そして乾燥して、１．３７ｇ（８３％）の純粋なトリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステルを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：６．２０分間；
（実施例７）
（［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
乾燥フラスコにて、トリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステル（０．８６ｇ、２ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、乾燥粉末化炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。Ａｒ雰囲気下にて、このフラスコに乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）を加え、その混合物を、７５℃で、２５時間撹拌した。その反応物を濃縮し、そしてシリカゲル（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、白色固形物として、０．６４ｇ（８０％）の純粋な［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−ｌ−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：５．９８分間；
（実施例８）
（［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．３６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．０４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、純粋なヨウ化メチル（０．０６４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３．５時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に抽出し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そして乾燥して、０．３４ｇ（９３％）の純粋な［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：５．８９分間；
（実施例９）
（［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．３３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）懸濁液に、Ａｒ下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ Ｐｄ）を加えた。その混合物を、１ａｔｍのＨ２で、２時間水素化し、セライトで濾過し、そして濃縮して、０．２８ｇ（９２％）の［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：３．８３分間；
（実施例１０）
（５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミド）
５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（０．１７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ、０．２３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ、０．１９ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１５時間撹拌した。その反応物を濃縮し、そして［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．２７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を、７０℃で、９時間撹拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、０．４８ｇの粗スルホニル尿素を得た。
この粗生成物のジクロロメタン（６ｍＬ）およびトリエチルシラン（２ｍＬ）冷却溶液に、純粋なトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、その反応物を濃縮し、ヘプタンと共沸し、そして高真空下にて乾燥して、０．６５ｇの粗５−クロロ−Ｎ−［［［４−（７−クロロ−６−メチルアミノ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−チオフェンスルホンアミドを得た。この粗製物質をアセトニトリル（５ｍＬ）で倍散し、冷却し、そして濾過して、白色固形物として、０．２２ｇ（６３％）の純粋な５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：５．１８分間；
（実施例１１）
（２−（４−アミノ−フェニル）−６−シクロプロピルアミノ−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）
求核試薬としてシクロプロピルアミンを使用して、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステル（実施例６）に対して、実施例７で記述した手順と類似のＣ−Ｎカップリング手順を実行した。そのニトロ基の還元は、実施例９で概説した手順を使用して、行った。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０。
（実施例１２）
（（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−カルバミン酸エチルエステル）
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（４．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９．９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２．９ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４８時間撹拌した。その生成物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に吸収させ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を、１Ｎ ＨＣｌ（９０ｍＬ）で、ｐＨ＝３まで酸性化し、その生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、濃厚な透明油状物を得、これは、放置すると固化して、４．４１ｇ（８１％）の５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−カルバミン酸エチルエステルを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：４．４５分間。
（実施例１３）
乾燥トルエン（１．５ｍＬ）中の２−（４−アミノ−フェニル）−６−シクロプロピルアミノ−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１１）（２３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−カルバミン酸エチルエステル（実施例１２）（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．３５当量）の混合物を、１１０℃で、２時間加熱した。冷却すると、その反応物を真空中で濃縮し、その粗残渣をＨＰＬＣ（Ｃ−１８）で精製して、１７ｍｇ（４６％）の純粋な５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［６−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３、５３５（Ｃｌ）。
（実施例１４）
求核試薬としてホルムアミドを使用して、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステル（実施例６）に対して、実施例７で記述した手順と類似のＣ−Ｎカップリング手順を実行した。そのニトロ基の還元は、実施例９で概説した手順を使用して、行った。そのスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例１３で記述した手順を使用して達成して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（ホルミルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１、５２３（Ｃｌ）。
（実施例１５）
求核試薬としてアセトアミドを使用して、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステル（実施例６）に対して、実施例７で記述した手順と類似のＣ−Ｎカップリング手順を実行した。そのニトロ基の還元は、実施例９で概説した手順を使用して、行った。そのスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例１３で記述した手順を使用して達成して、Ｎ−（２−｛４−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５、５３７（Ｃｌ）。
（実施例１６）
求核試薬としてＮ−メチルホルムアミドを使用して、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステル（実施例６）に対して、実施例７で記述した手順と類似のＣ−Ｎカップリング手順を実行し、続いて、実施例９で概説した手順を使用して、アルキル化し、そのニトロ基を還元した。そのスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例１３で記述した手順を使用して達成して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−［ホルミル（メチル）アミノ］−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５、５３７（Ｃｌ）。
（実施例１７）
求核試薬としてＮ−メチルアセトアミドを使用して、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステル（実施例６）に対して、実施例７で記述した手順と類似のＣ−Ｎカップリング手順を実行し、続いて、実施例９で概説した手順を使用して、アルキル化し、そのニトロ基を還元した。そのスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例１３で記述した手順を使用して達成して、Ｎ−（２−｛４−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９、５５１（Ｃｌ）。
（実施例１８）
求核試薬としてモルホリンを使用して、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステル（実施例６）に対して、実施例７で記述した手順と類似のＣ−Ｎカップリング手順を実行した。そのニトロ基の還元は、実施例９で概説した手順を使用して、行った。そのスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例１３で記述した手順を使用して達成して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−（７−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１−オキソイソキノリン−２（ＩＨ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３、５６５（Ｃｌ）。
（実施例１４９）
アルキル化剤としてヨウ化エチルを使用して、［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例７）に対して、実施例８で記述した手順と類似のアルキル化手順を実行した。そのニトロ基の還元およびスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例９および１０でそれぞれ概説した手順を使用して、行い、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［６−（エチルアミノ）−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１、５２３（Ｃｌ）。
（実施例２０）
アルキル化剤として１−ブロモ−２−フルオロエタンを使用して、［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例７）に対して、実施例８で記述した手順と類似のアルキル化手順を実行した。そのニトロ基の還元およびスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例９および１０でそれぞれ概説した手順を使用して行い、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−［（２−フルオロエチル）アミノ］−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９、５４１（Ｃｌ）。
（実施例２１）
アルキル化剤としてｐ−トルエンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを使用して、９５℃でさらに加熱しつつ、［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例７）に対して、実施例８で記述した手順と類似のアルキル化手順を実行した。そのニトロ基の還元およびスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例９および１０でそれぞれ概説した手順を使用して行い、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−１−オキソ−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５、５７７（Ｃｌ）。
（実施例２２）
アルキル化剤として臭化プロパリル（ｐｒｏｐａｒｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）を使用して、［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例７）に対して、実施例８で記述した手順と類似のアルキル化手順を実行した。そのニトロ基の還元およびスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例９および１０でそれぞれ概説した手順を使用して行い、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−１−オキソ−６−（プロパ−２−イニルアミノ）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１、５３３（Ｃｌ）。
（実施例２３）
アルキル化剤として臭化４−クロロベンジルを使用して、［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例７）に対して、実施例８で記述した手順と類似のアルキル化手順を実行した。そのニトロ基の還元およびスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例９および１０でそれぞれ概説した手順を使用して行い、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［６−［（４−クロロベンジル）アミノ］−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１７、６１９（２Ｃｌ）。
（実施例２４）
実施例２３で合成したアルキル化中間体をＴＦＡで処理し、そしてヨウ化メチルおよび炭酸セシウムでメチル化した。そのニトロ基の還元およびスルホニル尿素を形成するカップリングは、実施例９および１０でそれぞれ概説した手順を使用して行い、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［６−［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３１、６３３（２Ｃ１）。
（実施例２５）
実施例９で概説した手順を使用して、［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例７）の還元を行った。実施例１０で記述した方法を使用して、スルホニル尿素を形成するカップリングを達成して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３、４９５（Ｃｌ）。
（実施例２６）
実施例２５から得たスルホニル尿素（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（０．９ｍＬ）懸濁液に、ホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（１２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、そして真空中で濃縮した。その粗残渣をＨＰＬＣで精製して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１、５２３（Ｃｌ）。
（実施例２７）
市販のチオフェン−２−スルホンアミドを使用して、［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）に対して、実施例１０で記述した手順と類似のカップリング手順を実行して、Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３。
（実施例２８）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および市販の５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドに対して、実施例１０で記述した手順と類似のカップリング手順を実行して、５−ブロモ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１、５５３（Ｂｒ）。
（実施例２９）
トリホスゲン（９ｍｇ、３１μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液に、［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、７８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７μＬ、１５６ｐｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、１５分間撹拌した。次いで、この溶液に、５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（２８ｍｇ、１５６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７μＬ、１５６ｐｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を素早く加えた。次いで、この混合物を、室温で、１５分間撹拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、濁った油状物として、６２ｍｇの粗スルホニル尿素を得た。この粗混合物をＴＦＡに溶解し、室温で、１５分間反応させ、真空中で濃縮して、黄色油状物として、粗最終生成物を得、これを、ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、１７ｍｇ（４５％）のＮ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドを得た。
（実施例３０）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および５−エチルチオフェン−２−スルホンアミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−エチルチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．１。
（実施例３１）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸アミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−プロピルチオフェン−２−スルホンアミドを得た。
（実施例３２）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および５−ジフルオロメチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−ジフルオロメチルチオフェン−２−スルホンアミドを得た。
（実施例３３）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および５−シアノチオフェン−２−スルホンアミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−シアノチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８．１。
（実施例３４）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および５−メトキシチオフェン−２−スルホンアミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−エチルチオフェン−２−スルホンアミドを得た。
（実施例３５）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および５−エチニルチオフェン−２−スルホンアミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−エチニルチオフェン−２−スルホンアミドを得た。
（実施例３６）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および５−カルボキサミドチオフェン−２−スルホンアミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−カルボキサミドチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．１。
（実施例３７）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および４−クロロチオフェン−２−スルホンアミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．０、５０９．０（Ｃｌ）。
（実施例３８）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および４−メチル−チオフェン−２−スルホンアミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．１。
（実施例３９）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および４−ジフルオロメチルチオフェン−２−スルホンアミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−ジフルオロメチルチオフェン−２−スルホンアミドを得た。
（実施例４０）
カップリングパートナーとして３−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドを使用して、［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）に対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを得た。
（実施例４１）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）および３−メチル−チオフェン−２−スルホンアミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルチオフェン−２−スルホンアミドを得た。
（実施例４２）
［２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例９）およびベンゼンスルホンアミドに対して、実施例２９で記述した手順と類似のスルホニル尿素カップリングおよび脱保護手順を実行して、Ｎ−（｛［４−（６−アミノ−７−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。
（実施例４３）
（トリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステル）
７−フルオロ−６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例３から得た）（９．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）冷却溶液に、注射器を経由して、純粋な三臭化ホウ素（２１ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。その黄色懸濁液を、室温で、１７時間撹拌した。その反応物を、氷浴上のメタノール（３００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。得られた溶液を真空中で濃縮し、洗浄し、メタノールおよびジクロロメタンと共に数回濃縮し、そして乾燥して、１３ｇの粗フェノールを得た。
粗フェノール１０．７ｇのピリジン（１６０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＡＰ（７．６ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、およそ５分間にわたって、フェニルｌトリフルオロメチルスルホンアミド（１７．４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌し、酢酸エチル（６００ｍＬ）に抽出し、水（３×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そして乾燥して、２４ｇの粗生成物を得、これを、ジクロロメタン／ヘキサン（２：１）で倍散して、１１．６ｇ（２段階で収率９０％）のトリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステルを得た。
（実施例４４）
（［７−フルオロ−１−オキソ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
トリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルエステル（１０．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５５ｍＬ）溶液に、０℃で、５分間にわたって、純粋な塩化２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル（ＳＥＭ−Ｃｌ、１５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、純粋なＤＢＵ（１９ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応スラリーを、室温で、２時間撹拌し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、０．２５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして乾燥して、粗生成物を得た。溶離液として５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、９．２ｇ（６２％）の純粋なＳＥＭ保護トリフレートが得られた。
乾燥フラスコにおいて、トリフレート（９．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（３．４２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、乾燥粉末化炭酸セシウム（１１．３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、１．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、０．３８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ Ｐｄ）を混ぜ合わせた。Ａｒ雰囲気下にて、このトリフレートに乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）を加え、その混合物を、７０℃で、３時間撹拌した。冷却すると、その反応物をヘキサン（８０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして濃縮して、９．０ｇの粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、６．１ｇ（７２％）の純粋な［７−フルオロ−１−オキソ−２−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
（実施例４５）
（（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
［７−フルオロ−１−オキソ−２−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−ｌ、２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５．９５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、粉末化炭酸セシウム（１２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、純粋なヨウ化メチル（０．９５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、その反応物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして乾燥して、粗メチル化生成物を得た。この粗製物質を１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で８５ｍＬ）に溶解し、そして６５℃で、２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に抽出し、希ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、４０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）で精製して、３．３４ｇ（７８％）の純粋な（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
（実施例４６）
（方法Ａ：置換４−フルオロニトロベンゼンの使用）
（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例４５）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．３当量）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、粉末化炭酸セシウム（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。その混合物を、６５〜７０℃で、５時間激しく攪拌し、次いで、氷浴で冷却した。水を加えると、所望生成物が沈殿し、これを、濾過し高真空下にて乾燥すると、９５ｍｇ（８９％）の純粋なニトロ−アリール生成物が得られた。
このニトロ中間体（８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）中にて、７０℃で、２時間にわたって二塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）と反応させることにより、還元した。冷却すると、その反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトおよび５％炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で処理して、酸価スズ（ＩＩ）を沈殿させた。このセライト／ＳｎＯ２を濾過により除き、そして有機層を５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、８３ｍｇ（１００％）の所望のアニリン［２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８、４２０（Ｃｌ）。
（実施例４７）
（方法Ｂ：置換４−ハロ−ニトロベンゼンまたは２−ハロ−５−ニトロピリジンの使用）
乾燥フラスコにて、（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例４５）（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、乾燥粉末化炭酸セシウム（１１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．７３当量）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、４．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ Ｐｄ）を混ぜ合わせた。Ａｒ雰囲気下にて、このフラスコに乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、その混合物を、８０℃で、２時間撹拌した。冷却すると、この反応物を濃縮し、その粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ ２〜１５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）で精製して、６８ｍｇ（８３％）の純粋なニトロ−ピリジル生成物を得た。
このニトロ中間体（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、触媒水素化条件（これは、１ａｔｍのＨ２、エタノール（２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ Ｐｄ）を使用する）にて、３時間還元して、６０ｍｇ（９７％）の［２−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５。
（実施例４８）
（方法Ｃ：置換４−ハロアニリンまたは５−ハロ−２−アミノピリジンとピリミジンとの使用）
乾燥フラスコにて、（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例４５、化合物１０、スキームＢ）（１０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ヨードピリジン（８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．１１当量）、８−ヒドロキシキノリン（６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１２当量）および粉末化炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を混ぜ合わせた。Ａｒ雰囲気下にて、乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１．５ｍＬ）を加え、その混合物を、１１５℃で、５０時間撹拌した。その反応物を冷却し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、２〜１５％イソプロピルアルコール／ジクロロメタン）で精製して、灰色固形物として、６７ｍｇ（５０％）の［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
（実施例４９）
３，４−ジフルオロニトロベンゼンを使用して、実施例４６（方法Ａ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この中間体アニリンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛３−フルオロ−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５、５２７（ＣＬ）。
（実施例５０）
３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンを使用して、実施例４６（方法Ａ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この中間体アニリンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛３−クロロ−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１、５４３（２Ｃ１）。
（実施例５１）
３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼンを使用して、実施例４６（方法Ａ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この中間体アニリンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、Ｎ−［（｛３−ブロモ−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５、５８７、５８９（ＢｒＣｌ）。
（実施例５２）
４−フルオロ−３−メチルニトロベンゼンを使用して、実施例４６（方法Ａ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この置換アニリンを得た。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０、５２２（Ｃｌ）。
（実施例５３）
４−フルオロ−２−メチルニトロベンゼンを使用して、実施例４６（方法Ａ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この置換アニリンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０、５２２（Ｃｌ）。
（実施例５４）
２−ブロモ−５−ニトロピリジンを使用して、実施例４７（方法Ｂ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この置換アミノピリジンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（１６−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８、５１０（Ｃｌ）。
（実施例５５）
２−クロロ−５−ニトロ−６−メチルピリジンを使用して、実施例４７（方法Ｂ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この置換アミノピリジンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛６−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２、５２４（Ｃｌ）。
（実施例５６）
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンを使用して、実施例４７（方法Ｂ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この置換アミノピリジンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（６−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−４−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２、５２４（Ｃｌ）。
（実施例５７）
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンを使用して、実施例４７（方法Ｂ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この置換アミノピリジンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛６−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２、５２４（Ｃｌ）。
（実施例５８）
２−フルオロ−４−ヨードアニリンを使用して、実施例４８（方法Ｃ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この置換アニリンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛２−フルオロ−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５、５２７（Ｃｌ）。
（実施例５９）
２−アミノ−５−ブロモピリジンを使用して、実施例４８（方法Ｃ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この置換アニリンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛５−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８、５１０（Ｃｌ）。
（実施例６０）
２−アミノ−３−メチル−５−ブロモピリジンを使用して、実施例４８（方法Ｃ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この置換アニリンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛５−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１、５２３（Ｃｌ）。
（実施例６１）
２−アミノ−５−ヨードピリミジンを使用して、実施例４８（方法Ｃ）で概説した手順と類似の手順を使用し、この中間体アミノピリミジンを調製した。実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛５−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９、５１１（Ｃｌ）。
（実施例６２）
２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコール（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬおよびトリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）溶液に、塩化アセチル（０．４１５ｍＬ、１当量）を滴下した。その溶液を、室温で、１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、酢酸２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジルエステルを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、酢酸２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジルエステルを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、酢酸５−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ベンジルを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９、５８１（Ｃｌ）。
（実施例６３）
中間体である実施例６２のＢｏｃ保護化合物の加水分解から、この類似化合物を得、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７、５３９（Ｃｌ）。
（実施例６４）
２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコール（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のエーテル２５ｍＬ溶液に、テトラブロモメタン（３．８７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフェニルホスフィン（３．３９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、その粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、純粋な２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを得た。
２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ピペリジン（０．１１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を、０℃〜室温で、１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、その粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、純粋な１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）ピペリジンベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）ピペリジンベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０４、６０６（Ｃｌ）。
（実施例６５）
２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸（０．２６９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍＬ溶液に、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加えた。その溶液を、アルゴン下にて、３時間還流した。この混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、純粋な２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］安息香酸エチルを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９、５８１（Ｃｌ）。
（実施例６６）
実施例６３で記述した手順を使用して、実施例６５の５−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］安息香酸エチルの加水分解から、この類似化合物を得た。５−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ−２−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］安息香酸。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１、５５３（Ｃｌ）。
（実施例６７）
２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリルを使用して、方法Ａ（実施例４６）により、この置換アニリンを生成した。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛３−シアノ−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２、５３４（Ｃｌ）。
（実施例６８）
実施例６７のＴＦＡ脱保護工程中にて、この類似化合物を得た。５−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ベンズアミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０、５５２（Ｃｌ）。
（実施例６９）
２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１３１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（実施例６４で生成した）およびジメチルアミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン４ｍＬ溶液に、炭酸セシウム（５４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、１２時間にわたって、７０℃まで加熱した。ワークアップおよびＲＰ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより、（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−ジメチル−アミンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−ジメチル−アミンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（ＩＨ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４、５６６（Ｃｌ）。
（実施例７０）
３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（６９６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．０７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８３ｍｇ、０１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３分間にわたって、アルゴンでパージし、次いで、アルゴン下にて、２日間にわたって、１１０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、そして室温で、４０分間撹拌した。ワークアップに続いて、カラムクロマトグラフィー精製（シリカ １０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、純粋な１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、Ｎ−［（｛３−アセチル−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９、５５１（Ｃｌ）。
（実施例７１）
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中のビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、３分間にわたって、アルゴンでパージし、次いで、トリ（第三級ブチルホスフィン）（６９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳアセチレン（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（５０５ｍｇ、２．２９５ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルアミン（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、アルゴン下にて、５時間撹拌した。その反応混合物に１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（７ｍＬ）を加え、この混合物を、室温で、１０分間撹拌した。ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、２−エチニル−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンが得られた。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、２−エチニル−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛３−エチニル−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１、５３３（Ｃｌ）。
（実施例７２）
２−エチニル−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、これは、実施例７１で得た）のエタノール３ｍＬ溶液に、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（４８ｍｇ）を加えた。その混合物を、１ａｔｍで、１．５時間水素化した。セライトパッドで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を濃縮して、純粋な１−フルオロ−４−ニトロ−２−ビニル−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、１−フルオロ−４−ニトロ−２−ビニル−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−ビニルフェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３、５３５（Ｃｌ）。
（実施例７３）
［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−２−ビニル−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、実施例７２で精製した中間体物質）のエタノール１．５ｍＬおよび酢酸エチル２．５ｍＬ溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加え、その混合物を、１ａｔｍで、１０時間水素化した。セライトパッドで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を濃縮して、所望のアニリンを得た。
実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛３−エチル−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５、５３７（Ｃｌ）。
（実施例７４）
実施例７０のＮ−［（｛３−アセチル−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドの還元から、この類似化合物を得た。Ｎ−［（｛３−アセチル−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍＬ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間撹拌した。ワークアップし精製すると、回転異性体の混合物として、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（ｌ−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドが得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１、５５３（Ｃｌ）。
（実施例７５）
５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール（３６９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で、水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨウ化メチル（０．８８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１０時間撹拌し、次いで、炭酸セシウム（７４４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、さらに４時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空中で濃縮して、粗残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ ５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、純粋な４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７、５３９（Ｃｌ）。
（実施例７６）
０℃で、５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール（２３４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１２２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロメトキシメタン（１１３μｌ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして１０時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空中で濃縮して、粗残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ ５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−フルオロ−２−メトキシメトキシ−１−ニトロ−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、４−フルオロ−２−メトキシメトキシ−１−ニトロ−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７、５６９（Ｃｌ）。
（実施例７７）
実施例７６のＴＦＡ脱保護工程から、この類似化合物を得た。５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３、５２５（Ｃｌ）。
（実施例７８）
実施例７１で記述した手順を使用して、２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンから、２−エチニル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを得た。
実施例７２で記述した手順を使用して、２−エチニル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンから、４−フルオロ−１−ニトロ−２−ビニル−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、４−フルオロ−１−ニトロ−２−ビニル−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−ビニルフェニルｌ｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３、５３５（Ｃｌ）。
（実施例７９）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール（４６４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．３７ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０５５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、アルゴン下にて、４８時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空中で濃縮して、粗残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ ５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。
実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、Ｎ−［（｛２−（ベンジルオキシ）−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３、６１５（Ｃｌ）。
（実施例８０）
２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを使用して、方法Ａ（実施例４６）により、［２−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを生成した。［２−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２１ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳアセチレン（１０μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、２分間にわたって、アルゴンでパージした。次いで、この混合物を、５分間にわたって、マイクロ波照射（１２０℃）にかけ、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空中で濃縮して、粗残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ ５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、［２−（３−ブチルアミノ−４−ニトロ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
そのニトロ基を還元し、スルホニル尿素を形成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、Ｎ−［（｛２−（ブチルアミノ）−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７８、５８０（Ｃｌ）。
（実施例８１）
実施例７３で記述した還元手順を使用して、［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−３−ビニル−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例７８の中間体）から、この類似化合物を得た。
実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛２−エチル−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５、５３７（Ｃｌ）。
（実施例８２）
酢酸２−ブロモ−エチルエステルを使い、実施例７９で記述した手順を使用して、酢酸２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチルエステルを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、酢酸２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチルエステルを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、２−｛２−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−５−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェノキシ｝酢酸エチルを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０９、６１１（Ｃｌ）。
（実施例８３）
中間体である実施例８２のＢｏｃ保護化合物の加水分解（実施例６３で記述したようにして）から、この類似化合物を得、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７、５６９（Ｃｌ）。
（実施例８４）
光延反応条件下にて、５−フルオロ−２−ニトロ−フェノールおよびイソプロパノールを使用して、４−フルオロ−２−イソプロポキシ−１−ニトロ−ベンゼンを得た。この一般手順は、以下のように記述される：４−フルオロ−２−イソプロポキシ−１−ニトロ−ベンゼン（３１３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１６１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温まで温め、そして３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空中で濃縮して、粗残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ ５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−フルオロ−２−イソプロポキシ−１−ニトロ−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、４−フルオロ−２−イソプロポキシ−１−ニトロ−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシフェニルｌ｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５、５６７（Ｃｌ）。
（実施例８５）
５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（５７３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、３分間にわたって、（ジエチルアミノ）イオウトリフルリド（ｓｕｌｆｕｒｔｒｉｆｌｕｒｉｄｅ）（０．４４８ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空中で濃縮して、粗残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ １５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−ジフルオロメチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、２−ジフルオロメチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（１２−（ジフルオロメチル）−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７、５５９（Ｃｌ）。
（実施例８６）
実施例８４で記述した手順を使用して、シクロプロピルメタノールから、２−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、２−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７、５７９（Ｃｌ）。
（実施例８７）
４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを使用して、方法Ｃ（実施例４８）により、この置換アニリンを生成した。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９１、５９３（Ｃｌ）。
（実施例８８）
実施例７０で記述した手順を使って、２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを使用して、１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エタノンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エタノンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、Ｎ−［（｛２−アセチル−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−Ｉ−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９、５５１（Ｃｌ）。
（実施例８９）
トリフルオロエタノールの乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、第三級ブトキシド（３７８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（５３６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下した。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空中で濃縮して、４−フルオロ−１−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、４−フルオロ−１−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０５、６０７（Ｃｌ）。
（実施例９０）
実施例８４で記述したようにして、２，２，２−トリフルオロ−エタノールを使用して実施例８９を調製したときの副生成物として、２−エトキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、２−エトキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。
実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛２−エトキシ−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１、５５３（Ｃｌ）。
（実施例９１）
実施例８９で記述した手順を使用して、２−メトキシ−エタノールから、４−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−１−ニトロ−ベンゼンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、４−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−１−ニトロ−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１、５８３（Ｃｌ）。
（実施例９２）
２−イソプロピル−フェニルアミン（２６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の酢酸５ｍＬ溶液に、室温で、ヨウ化一塩化物（ｉｏｄｉｄｅ ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４０９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空中で濃縮して、粗残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ ５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−ヨード−２−イソプロピル−フェニルアミンを得た。
方法Ｃ（実施例４８）を使用して、４−ヨード−２−イソプロピル−フェニルアミンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−イソプロピルフェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９、５５１（Ｃｌ）。
（実施例９３）
実施例８９で記述した手順を使用して、２−ジメチルアミノ−エタノールから、［２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミンを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、［２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４、５９６（Ｃｌ）。
（実施例９４）
［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−３−ビニル−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチル（実施例７８の中間体）から、［２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−３−ビニル−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチル（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のエーテル１ｍＬおよびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ジアゾメタン溶液（これは、−７８℃で、エーテル２ｍＬ中にて、４０％水酸化カリウム水溶液を２−メチル−３−ニトロ−ニトロソグアニジン（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に加えることにより、生成した）を加え、続いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇ（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空中で濃縮して、粗残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ ２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、［２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
［２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを触媒水素化し、このスルホニル尿素を形成し、続いて、ＴＦＡで脱保護すると、５−クロロ−Ｎ−［（１２−シクロプロピル−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドが得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７、５４９（Ｃｌ）。
（実施例９５）
１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを使用して、方法Ａ（実施例４６）により、この置換アニリンを生成した。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５、５７７（Ｃｌ）。
（実施例９６）
４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングして、方法Ｃ（実施例４８）により、この置換アニリンを生成した。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２，６−ジメチルフェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５、５３７（Ｃｌ）。
（実施例９７）
方法Ａ（実施例４６）を使用して、４−フルオロ−１−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５、５７７（Ｃｌ）。
（実施例９８）
５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸の溶液（１ｇ、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で５．４ｍｍｏｌ）に、０℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中で２Ｍ、１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、アルゴン下にて、室温まで温め、そして３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空中で濃縮して、粗残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ ５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。
方法Ａ（実施例４６）を使用して、５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。
実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、２−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−５−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］安息香酸メチルを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５、５６７（Ｃｌ）。
（実施例９９）
実施例９８で得た２−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−５−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］安息香酸メチル（実施例６３で記述したようにして）から、この類似化合物を得た。２−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−５−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］安息香酸。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１、５５３（Ｃｌ）。
（実施例１００）
２−イソプロピル−６−メチル−フェニルアミン（１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の酢酸６．５ｍＬ溶液に、室温で、１０分間にわたって、臭素（０．３３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、アルゴン下にて、２０分間撹拌した。沈殿物が形成され、濾過により集め、そしてエーテルで洗浄して、純粋な４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチル−フェニルアミンを得た。
方法Ｃ（実施例４８）を使用して、４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチル−フェニルアミンを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−イソプロピル−６−メチルフェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３、５６５（Ｃｌ）。
（実施例１０１）
実施例９８で記述した手順を使用して、３−メチル−２−ニトロ−安息香酸から３−メチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得、次いで、方法Ａ（実施例４６）で記述したように水素化することにより、２−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。実施例１００の手順を使用して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。
方法Ｃ（実施例４８）を使用して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステルを（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルにカップリングした。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、２−［（｛［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−５−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−メチル安息香酸メチルを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９、５８１（Ｃｌ）。
（実施例１０２）
実施例７８における［２−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルから、［７−フルオロ−２−（３−メタンスルホニル−４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
［２−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、４５秒間にわたって、マイクロ波照射（温度１２℃）にかけた。沈殿物が形成され、そして濾過により集めて、［７−フルオロ−２−（３−メタンスルホニル−４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
［７−フルオロ−２−（３−メタンスルホニル−４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを水素化して、アニリンを得た。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−（｛［４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５、５８７（Ｃｌ）。
（実施例１０３）
２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミンを使用して、方法Ｃ（実施例４８）により、この置換アニリンを生成した。実施例１０で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素の形成を達成し、続いて、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−Ｎ−［（｛２−クロロ−４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１、５４３（Ｃｌ）。
（実施例１０４）
［７−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（ｌ．Ｏｇ、２４ｍｍｏｌ、実施例８から得た）をＴＦＡ（１２．５ｍＬ）に溶解し、そして０．５時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、ジクロロメタン／ヘプタンに再溶解し、そして濃縮して、黄色がかった固形物として、１．０ｇ（９７％）のＴＦＡ塩を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４．２。
（実施例１０５）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−フルオロ−６−メチルアミノ−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１０４）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、全ての出発物質が消費された。その反応混合物に二塩化スズ二水和物２４４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、２時間にわたって、８０℃まで加熱した。冷却すると、この反応混合物を１０％炭酸ナトリウム１ｍＬで処理し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、５−Ｃｌおよび４，５−ジクロロアニリンの混合物を得た。この混合物を、トルエン（０．５４ｍＬ）中にて、（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−カルバミン酸エチルエステル（実施例１２）７６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）に直接カップリングし、そして４時間還流した。モノクロロおよびジクロロスルホニル尿素の得られた混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで分離して、９．４ｍｇ（全収率６％）の５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［５−クロロ−７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．３（２Ｃｌ）。
（実施例１０６）
このジクロロスルホニル尿素を実施例１０５の上記反応から精製して、１５ｍｇ（全収率１０％）の５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［４，５−ジクロロ−７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７６．２（３Ｃｌ）。
（実施例１０７）
７−フルオロ−６−メチルアミノ−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例１０４から得たＴＦＡ塩）をＤＭＦ（１８ｍＬ）（これは、Ｋ２ＣＯ３（５１７ｍｇ、２当量）を含有する）に部分的に溶解した。再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（４３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を７０℃まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応混合物を水２５ｍＬでクエンチし、そして０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして２３℃で真空乾燥して、６００ｍｇ（８２％）の灰白色固形物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．３（Ｂｒ）。
（実施例１０８）
５−ブロモ−７−フルオロ−６−メチルアミノ−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例１０７）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中にて、二塩化スズ二水和物９２０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、そして２時間にわたって、７０℃まで加熱した。次いで、その反応物を４０℃まで冷却し、そして１０％炭酸ナトリウム１ｍＬをセライト２ｇと共にゆっくりと加えた。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、３３８ｍｇ（９４％）の黄色がかった固形物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．２（Ｂｒ）。
（実施例１０９）
実施例１３で記述した方法によって、このスルホニル尿素を調製する。Ｎ−［（｛４−［５−ブロモ−７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５．５（Ｃｌ、Ｂｒ）。
（実施例１１０）
実施例１０８から得た２−（４−アミノ−フェニル）−５−ブロモ−７−フルオロ−６−メチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。この懸濁液を脱気し、そしてＡｒでパージした。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、水（０．２ｍＬ）と、２，４，６−トリビニルシクロとリボロキサンのピリジン錯体（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃まで加熱した。３０分後、この反応混合物を室温まで冷却した。次いで、その生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、２６ｍｇの粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．３。
（実施例１１１）
実施例１３で記述した方法を使用して、カップリングパートナーとして実施例１１０を使用して、このスルホニル尿素を形成するカップリングを達成し、５−クロロ−Ｎ−［（４−［７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソ−５−ビニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．０、５３５．０（Ｃｌ）。
（実施例１１２）
実施例１１０から得た２−（４−アミノ−フェニル）−７−フルオロ−６−メチルアミノ−５−ビニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）溶液に、Ａｒ下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ Ｐｄ）を加えた。その混合物を、１ａｔｍのＨ２下にて、２時間水素化し、セライトで濾過し、そして濃縮して、２６ｍｇの粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．３。
（実施例１１３）
実施例１３で記述した方法を使用して、カップリングパートナーとして先の実施例から得た２−（４−アミノ−フェニル）−５−エチル−７−フルオロ−６−メチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを使用して、このスルホニル尿素を形成するカップリングを達成し、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［５−エチル−７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５．０、５３７．０（Ｃｌ）。
（実施例１１４）
実施例１０８から得た２−（４−アミノ−フェニル）−５−ブロモ−７−フルオロ−６−メチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ）を加えた。この懸濁液を脱気し、そしてＡｒでパージした。次いで、Ｋ３ＰＯ４（１０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびシクロプロピルボロン酸（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃まで加熱した。一晩反応させた後、この混合物を室温まで冷却した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、４８ｍｇの粗生成物を得た。この粗製物をシリカゲルで精製して、１２ｍｇ（２５％）の純粋な生成物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．１。
（実施例１１５）
実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素を形成するカップリングを達成し、５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［５−シクロプロピル−７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．１、５４９．１（Ｃｌ）。
（実施例１１６）
実施例１０８から得た２−（４−アミノ−フェニル）−５−ブロモ−７−フルオロ−６−メチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリブチルエトキシビニルスズ（１０２μＬ、２８ｍｍｏｌ）をトルエン（０．７ｍＬ）中にて混ぜ合わせ、次いで、その混合物を脱気し、そしてＡｒでパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、その混合物を１００℃まで加熱した。この混合物を、Ａｒ下にて、３時間撹拌し、その後、この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、その生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、５％アンモニア／水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、１４６ｍｇの粗エトキシビニル化合物を得た。次いで、この粗混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、そして室温で、１．５時間撹拌した。次いで、この混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗ケトンを得、これを、シリカゲルで精製して、最終生成物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．１。
（実施例１１７）
実施例１３で記述した方法を使用して、このスルホニル尿素を形成するカップリングを達成し、Ｎ−［（４−［５−アセチル−７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９．０、５５１．０（Ｃｌ）。
（実施例１１８）
ＮＭＰ（１．４ｍＬ）中の５−ブロモ−７−フルオロ−６−メチルアミノ−２−（４−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１０７）の１１０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）部分およびＣｕＣＮ（５５ｍｇ、２．２当量）を、２時間にわたって、２００℃まで加熱した。５０℃まで冷却した後、１０％ＫＣＮ水溶液１０ｍＬを加え、その混合物を撹拌し、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、１２３ｍｇ（１３０％）の７−フルオロ−６−メチルアミノ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボニトリルを得た。この５−シアノ物質の５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）部分を、１：１：２の水／ＡｃＯＨ／ピリジン（これは、次亜燐酸ナトリウム５８ｍｇを含有する）中のレーニー・ニッケル（Ａｌｄｒｉｃｈ）３６ｍｇで還元した。次いで、その反応物を酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、そして真空中で濃縮して、１０ｍｇ（２０％）の生成アニリンを得た。次いで、実施例１３で記述した方法を使用して、この物質をカップリングして、７．８ｍｇ（４６％）の５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［５−シアノ−７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２．１（Ｃｌ）。
（実施例１１９）
［７−フルオロ−１−オキソ−２−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例４４）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、３Ａモレキュラーシーブの存在下にて１時間撹拌することにより、乾燥した。次いで、その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（１．０ｍＬ、１．９Ｍ）を滴下した。１時間後、ＭｅＩ（１２３μＬ、４当量）を加え、この反応混合物を２３℃までゆっくりと温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を加えて酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル（これは、５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出する）で精製して、４４ｍｇ（２０％）の［７−フルオロ−５−メチル−１−オキソ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．４。
（実施例１２０）
［７−フルオロ−５−メチル−１−オキソ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１１９）を、１時間にわたって、ＴＦＡで処理し、そして真空中で濃縮した。この粗製物質を、ＤＭＳＯ（２００μＬ）中にて、１２０℃で、１８時間にわたって、ｐ−ヨードアニリン２５ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ）、８−ヒドロキシキノリン（３ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ）で処理し、その後、この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗残渣を得、これを、実施例１３で記述したようにして、（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−カルバミン酸エチルエステル５７ｍｇと共にカップリングにかけて、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１０ｍｇの５−クロロ−Ｎ−［（｛４−［７−フルオロ−５−メチル−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．１（Ｃｌ）。
（実施例１２１）
工程１：７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）（これは、濃ＨＣｌ（８滴）を含有する）中の第三級ブチル７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル（メチル）カーバメート（実施例４５、７００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（４７０ｍｇ）の混合物を、３００ｐｓｉ下にて、高圧容器中で、一晩水素化した。次いで、この反応混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、そして１時間撹拌し、その後、そのＴＦＡ溶液を真空中で濃縮した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、言及した中間体化合物（１４２ｍｇ）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９５。
（工程２：２−（４−アミノフェニル）−７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製）
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−ヨードアニリン（１１９ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノシクロヘキサン（４４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で、一晩加熱し、次いで、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、固形物（６２ｍｇ）として、言及した中間体化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６。
工程３：１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）尿素の調製
２−（４−アミノフェニル）−７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（４ｍＬ）溶液に、１００℃で、５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバミン酸エチル（１１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、粉末（２５ｍｇ）として、表題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９、５１１（Ｃｌパターン）。
（実施例１２２）
（１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（５，７−ジフルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）尿素）
１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）尿素（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で、セレクトＦｌｕｏｒ（１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（３２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、粉末（１ｍｇ）として、表題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７、５２９（Ｃｌパターン）。
（実施例１２３）
（本実施例は、血小板が豊富な血漿（ＰＲＰ）を使用するインビトロでのＡＤＰ媒介性血小板凝集の阻害についてのアッセイを提供する）
血小板が豊富な血漿（ＰＲＰ）を使用するＡＤＰ誘導性ヒト血小板凝集に対する、本発明の化合物の効果を、好ましくは、９６ウェルマイクロタイターアッセイにおいて評価する。ヒト静脈血を、薬物を使用していない健常なボランティアから０．３８％クエン酸ナトリウム（最終濃度；例えば、６０ｍＬの血液につき６ｍＬの３．８％）中に収集する。血小板が豊富な血漿（ＰＲＰ）は、１６０×ｇにて室温で２０分間遠心分離することによって調製する。ＰＲＰを収集し、その血小板濃度を、クールター計数器または血球計を使用して決定する（血小板濃度は、１ｍＬ当たり２×１０８〜４×１０８であるべきである）。
ＡＤＰ依存性凝集の阻害を、好ましくは、Ｆｒａｎｔａｎｔｏｎｉら（Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．９４：６１３（１９９０））によって記載される手順と同様に、マイクロタイタープレート振盪器およびプレートリーダーを使用して、９６ウェル平底マイクロタイタープレートにおいて決定する。すべての工程は、室温にて実施する。総反応体積０．２ｍＬ／ウェルには、ＰＲＰ（血漿の存在下において約６×１０７の全血漿）、０．６％ＤＭＳＯ中での試験化合物（コントロールウェルについては緩衝液）の連続希釈物を含む。室温にて約５分間のプレインキュベーションの後、ＡＤＰを、最終濃度２μＭまで添加する。これは、最大下凝集を誘導する。緩衝液を、ＡＤＰの代わりに１組のコントロールウェル（ＡＤＰ−コントロール）に添加する。その後、サンプルのＯＤを、マイクロタイタープレートリーダー（Ｓｏｆｔｍａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ）を使用して６５０ｎｍにて決定し、０分での読取り値を得る。その後、そのプレートをマイクロタイタープレート振盪器にて５分間振盪し、５分での読取り値をプレートリーダーにおいて得る。凝集を、ｔ＝０分と比較したｔ＝５分での６５０ｎｍでのＯＤの減少から計算し、非凝集コントロールサンプルにおける変化について補正した後に、ＡＤＰコントロールサンプルにおける減少の％として表す。
（血小板に対する［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合の阻害）
本発明の化合物がＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害することを上記のアッセイを用いてまず決定した後に、第二アッセイを使用して、そのような阻害が、血小板ＡＤＰレセプターとの相互作用によって媒介されるのか否かを決定する。その第二アッセイを使用して、血小板全体に対する［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合に関するそのような化合物の阻害の効力を、決定する。［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合実験は、病院の血液バンクにおける標準的手順によって収集した期限切れのヒト血小板を用いて慣用的に実施する。アピラーゼで洗浄した期限切れ血小板を、以下のように調製する（すべての工程は、そうではないと示さない場合には、室温にて行う）。
期限切れ血小板懸濁物を、１容量のＣＧＳで希釈し、血小板を、１９００×ｇにて４５分間の遠心分離によってペレットにする。血小板ペレットを、１Ｕ／ｍｌアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むＣＧＳ中に３×１０９〜６×１０９血小板にて再懸濁し、３７℃にて１５分間インキュベートする。７３０×ｇにて２０分間の遠心分離の後、ペレットを、０．１％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）を含むヘペス−タイロード緩衝液中に再懸濁する。結合実験を、その血小板を４５分間より長く休止させた後に実施する。
あるいは、結合実験を、Ｉ（インビトロでのＡＤＰ媒介性血小板凝集の阻害）に記載されるように調製した新鮮なヒト血小板を用いて実施するが、但し、血小板は、０．１％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）を含むヘペス−タイロード緩衝液中に、６．６６×１０８血小板／ｍｌの濃度にて再懸濁する。非常に類似する結果が、新鮮な血小板と、期限切れ血小板とを用いて得られる。
トリチウム化した強力なアゴニストリガンドである［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰを使用する血小板ＡＤＰレセプター結合アッセイ（Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１〜１１７）が、９６ウェルマイクロタイター形式に適合されている。０．１％ ＢＳＡおよび０．６％ ＤＭＳＯを含む０．２ｍｌのヘペス−タイロード緩衝液というアッセイ体積において、１×１０８のアピラーゼで洗浄した血小板を、９６ウェル平底マイクロタイタープレート中にて、試験化合物の連続希釈物とともにプレインキュベートする。その後、１ｎＭの［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（［３Ｈ］２−メチルチオアデノシン−５’−二リン酸，アンモニウム塩；比活性４８〜４９Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）またはＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から注文合成により得る）を添加する。全結合を、試験化合物の非存在下で決定する。非特異的結合についてのサンプルは、１０−５Ｍの非標識２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｋ，ＭＡ）を含み得る。室温にて１５分間のインキュベーションの後、非結合放射リガンドを、迅速な濾過と、２回の洗浄とによって分離する。これは、９６ウェル細胞収集器（Ｍｉｎｉｄｉｓｃ９６、Ｓｋａｔｒｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）および８×１２ ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルターマット（Ｐｒｉｎｔｅｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ａ（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ用），Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して、冷たい（４〜８℃）結合洗浄緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，１３８ｍＭ ＮａＣｌ）を用いる。このフィルターマットにおける血小板に結合した放射能を、シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０、Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）において決定する。特異的結合を、全結合から非特異的結合を引くことによって決定する。試験化合物の存在下における特異的結合を、試験化合物希釈物の非存在下における特異的結合の％として表す。
（実施例１２４）
本実施例は、上記のように評価した、本発明の選択された化合物についての活性を提供する。下記の表において、ＰＲＰアッセイにおける活性は、＋＋＋，ＩＣ５０＜１０μＭ；＋＋，１０μＭ＜ＩＣ５０＜３０μＭ；および＋，ＩＣ５０＞３０μＭのように提供される。
上記の考察、実施形態、および実施例は、単に、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を提示するに過ぎないことが、理解されるべきである。種々の改変および等価物が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、当業者にとって明らかである。上記にて考察または引用されたすべての特許、雑誌論文および他の文書は、本明細書中に参考として援用される。

Claims (26)

  1. 次式
    または
    を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、
    ここで、
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキルおよびベンジルからなる群より選択されるメンバーである；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーである；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群より選択されるメンバーである；
    Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択されるメンバーである；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ５ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群より選択されるメンバーである；そして
    Ａｒは、芳香環であり、該芳香環は、ベンゼン、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択され、各々は、非置換であるか、または、１個〜２個のＲ６置換基で置換されており、
    ここで、各Ｒ６は、別個に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２および−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、
    ここで、該下付き文字ｍは、１〜３の整数であり、各Ｒ６ａは、別個に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群より選択されるメンバーであり、そして各Ｒ６ｂは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択されるメンバーであるか、または、窒素に結合した２個のＲ６ｂ基は、該窒素原子と結合して、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、
    化合物。
  2. 次式
    を有する、請求項１に記載の化合物であって、
    ここで、該下付き文字ｎが、０〜２の整数である、
    化合物。
  3. 次式
    を有する、請求項１に記載の化合物であって、
    ここで、該下付き文字ｎが、０〜２の整数である、
    化合物。
  4. 次式
    を有する、請求項１に記載の化合物であって、
    ここで、該下付き文字ｎが、０〜２の整数である、
    化合物。
  5. ｎが、０〜２の整数である；Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである；Ｒ２が、Ｈである；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａである；Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＯＮＨ２である；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ６ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルである；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５が、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２から選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、メチルである；Ｒ５が、クロロであり、そして前記チエニル環の５位に結合されている；そしてＲ６は、存在する場合には、ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. ｎが、０である、請求項７に記載の化合物。
  9. ｎが、１である、請求項７に記載の化合物。
  10. ｎが、２である、請求項７に記載の化合物。
  11. ｎが、０または１である；Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである；Ｒ２が、Ｈである；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａである；Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＯＮＨ２である；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ６ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルである；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５が、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、メチルである；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５が、クロロであり、そして前記チエニル環の５位に結合されている；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ６ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. ｎが、０または１である；Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである；Ｒ２が、Ｈである；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａである；Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである；Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＯＮＨ２である；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ６ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルである；Ｒ４がＨまたはＣＨ３である；Ｒ５が、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、メチルである；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル−アルキルである；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である；Ｒ５が、クロロであり、そして前記チエニル環の５位に結合されている；そしてＲ６は、存在する場合には、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６ｂおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６ｂ）２からなる群より選択され、ここで、該下付き文字ｍが、１または２であり、そして各Ｒ６ｂが、別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルからなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  18. 薬学的に受容可能な賦形剤と、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物とを含有する、薬学的組成物。
  19. 被験体における血栓症を処置するための組成物であって、該組成物は、
    請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物
    を含む、組成物。
  20. 前記組成物は、第二治療剤と併用して投与するためのものであり、該第二治療剤が、抗血小板化合物、抗凝固剤、フィブリン溶解剤、抗炎症性化合物、コレステロール降下剤、血圧降下剤およびセロトニンブロッカーからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記第二治療剤が、抗血小板化合物であり、該抗血小板化合物が、ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼＩＩＩインヒビターおよびトロンボキサンＡ２レセプターアンタゴニストからなる群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記第二治療剤が、抗凝固剤であり、該抗凝固剤が、トロンビンインヒビター、クマジンおよびヘパリンからなる群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
  23. 前記第二治療剤が、抗炎症性化合物であり、該抗炎症性化合物が、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターおよび慢性関節リウマチ剤からなる群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
  24. 前記組成物は、経口投与するためのものであることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
  25. 二次虚血事象の発生を予防するための組成物であって、該組成物は、
    薬学的に受容可能なキャリアと共に、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物
    を含む、組成物。
  26. 前記二次虚血事象が、心筋梗塞、安定狭心症または不安定狭心症、経皮的経管的冠状動脈形成術後の急性再閉塞、再狭窄、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、可逆的虚血性神経学的欠損および間欠性跛行からなる群より選択される、請求項２５に記載の組成物。
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