JP2015523996A - 置換ピコリンアミドキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C.119(e)下で、2012年6月22日に出願された米国仮出願第61/663,510号、および2013年3月15日に出願された米国非仮出願第13/841,867号の優先権を主張するものであり、当該出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この分野において進歩が見られているが、Sykキナーゼを阻害する化合物、ならびにそのような阻害から利益を得ることができる再狭窄および/または炎症等の患者の状態を治療するための方法が当該技術分野において依然として必要である。さらに、他のキナーゼと比較して、これらのキナーゼのうちの1つを選択的に阻害する化合物の利用可能性も望まれ得る。本発明は、この要求および他の要求を満たす。
結合点として、6個の置換可能な炭素原子のいずれかを含むことを意図する。
キナーゼ阻害剤
Tが(CH2)d(X1)であり、式中、X1が、アリール、ならびにS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールが、1〜5個のR1で任意に置換され、dが0または1であり、
各R1が独立して、ハロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロC1−8アルキル、(CH2)nSR1a、(CH2)nOR1a、O(CH2)jOR1a、(CH2)nNR1bR1c、(CH2)nCOR1e、(CH2)nCONR1bR1c、(CH2)nNR1bCOR1e、(CH2)nCONR1b(OR1a)、(CH2)nCO2R1a、O(CH2)nCO2R1a、(CH2)nNR1bCO2R1a、(CH)nSO2NR1bR1c、(CH2)nNR1bSO2R1e、(CH2)nSOR1e、(CH2)nSO2R1e、オキソ、(CH2)nCN、N3、NO2、および−L−Wからなる群から選択され、式中、nが、0、1、2、3、4、5、または6であり、jが、1、2、3、4、5、または6であり、
Lが、−O(CH2)b−、−SO−、−SO2−、−CO−、−NR1d−、−CONR1d(CH2)b−、−NR1dCO−、−NR1dSO2−、−SO2NR1d−、結合、および−(CH2)z−からなる群から選択され、式中、bが、0、1、2、3、4、または5であり、zが、1、2、3、4、または5であり、
Wが、アリール、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、ならびにS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリルからなる群から選択され、各々が、1〜3個のR2で任意に置換され、
各R2が独立して、ハロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロC1−8アルキル、(CH2)mSR2a、(CH2)mOR2a、O(CH2)kOR2a、(CH2)mNR2bR2c、(CH2)mCOR2e、(CH2)mCONR2bR2c、(CH2)mNR2bCOR2e、(CH2)mCONR2b(OR2a)、(CH2)mCO2R2a、O(CH2)mCO2R2a、(CH2)mNR2bCO2R2a、(CH)mSO2NR2bR2c、(CH2)mNR2bSO2R2e、(CH2)mSOR2e、(CH2)mSO2R2e、オキソ、(CH2)mCN、N3、およびNO2からなる群から選択され、式中、mが、0、1、2、3、4、5、または6であり、kが、1、2、3、4、5、または6であり、
R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、およびR2cが独立して、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、およびハロC1−8アルキルからなる群から選択され、
R1eおよびR2eが独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、およびハロC1−8アルキルからなる群から選択され、
Yが、
vが、0、1、2、または3であり、
X2が、CH2CH3、(CH2)3NH2、C3−8シクロアルキル、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ならびにS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが各々、1〜3個のR10で任意に置換され、
R4が、H、ハロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロC1−8アルキル、(CH2)pSR4a、(CH2)pSOR4a、(CH2)pSO2R4a、(CH2)pOR4a、(CH2)pNR4bR4c、(CH2)fCONR4bR4c、(CH2)pNR4bCOR4d、(CH2)fCO2R4a、(CH2)pNR4bCO2R4a、(CH2)fC3−8シクロアルキル、(CH2)p(O)C3−8シクロアルキル、(CH2)p(S)C3−8シクロアルキル、(CH)pSO2NR4bR4c、(CH2)pNHC3−8シクロアルキル、(CH2)fCN、(CH2)f(アリール)、(CH2)f(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール)、(CH2)f(アリール)(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール)、(CH2)f(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル)、(CH2)p(O)(CH2)f(アリール)、(CH2)p(O)(CH2)f(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール)、(CH2)p(O)(CH2)fC3−8シクロアルキル、ならびに(CH2)p(O)(CH2)f(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルが各々、1〜3個のR11aで任意に置換され、fが、0、1、2、3、4、5、または6であり、pが、1、2、3、4、5、または6であるか、あるいは、R4およびR5が一緒になって、=Oを形成するか、または1〜3個のR11aで任意に置換される3〜8員の炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
R5が、HおよびC1−8アルキルからなる群から選択され、
R6が、H、C1−8アルキル、OH、O(C1−8アルキル)、CO2R6a、CO(NR6aR6b)、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはR6が、R7およびそれらが結合する原子と一緒になって、1〜3個のR11bで任意に置換されるヘテロシクリル環を形成し、
R7が、H、C1−8アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
R8が、H、C1−8アルキル、(CH2)uNR8bR8c、(CH2)gCONR8bR8c、(CH2)gCO(CH2)uNR8bR8c、(CH2)gCO2R8a、(CH2)uOR8a、CH(C1−8アルキル)OR8a、(CH2)gC3−8シクロアルキル、(CH2)(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル)、(CH2)gアリール、(CH2)(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール)、ならびに(CH2)u(O)(アリール)からなる群から選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが各々、1〜3個のR11cで任意に置換され、gが、0、1、2、3、4、5、または6であり、uが、1、2、3、4、5、または6であるか、あるいはR8が、R9およびそれらが結合する原子と一緒になって、=O、=Sを形成するか、またはR11cで任意に置換されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
R9が、Hまたはアルキルであり、
R10が独立して、ハロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロC1−8アルキル、(CH2)qSR10a、(CH2)qOR10a、(CH2)qNR10bR10c、(CH2)qCOR10d、(CH2)qCONR10bR10c、(CH2)qNR10bCOR10d、(CH2)qCONR10b(OR10a)、(CH2)qCO2R10a、O(CH2)qCO2R10a、(CH2)qNR10bCO2R10a、(CH)qSO2NR10bR10c、(CH2)qNR10bSO2R10d、(CH2)qSOR10d、(CH2)qSO2R10d、オキソ、(CH2)qCN、N3、N=CH2、NO2、C(O)(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル)、アリール、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、ならびにS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリルからなる群から選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが各々、1〜3個のR11dで任意に置換され、qが、0、1、2、3、4、5、または6であり、
R11a、R11b、R11c、およびR11dが独立して、ハロ、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、OH、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルコキシ、C(O)C1−8アルキル、CO2C1−8アルキル、およびSO2C1−8アルキルからなる群から選択され、
R4a、R4b、R4c、R6a、R6b、R8a、R8b、R8c、R10a、R10b、およびR10cが独立して、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、およびハロC1−8アルキルからなる群から選択され、
R4dおよびR10dが独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、およびハロC1−8アルキルからなる群から選択され、
式中、波線が、分子の残りへの結合点を示す、化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
Phが、1〜3個のR1で任意に置換されるフェニルであり、
HETが、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1〜3個のR1で任意に置換される単環式または二環式ヘテロアリールであり、
B1が、CO−NRaRb、フェニル、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール、ならびにS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが各々、1〜3個のR2で任意に置換され、RaおよびRbが一緒になって、ハロ、C1−8アルキル、およびハロC1−8アルキルから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換される4〜6員の複素環式環を形成する、化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
組成物および投与方法
調製実施例
実施例1.(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド。
スキーム1
実施例2.5−((1R,2R)−2−アミノ−3,3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
スキーム2
実施例3.(R)−5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例4.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例5.(R)−5−(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例6.3−(3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルアミノ)−5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピコリンアミド
実施例7.(R)−5−(1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例8.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例9.5−((1R,2R)−2−アミノ−3,3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例10.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例11.(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例12.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(イソキノリン−6−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例13.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(キノリン−3−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例14.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(イソキノリン−7−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例15.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(キノリン−7−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例16.(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(キノリン−6−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例17.(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(イソキノリン−6−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例18.(R)−5−(1−アミノ−3−シクロヘキシル−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
ジオキサン(2mL)中の(R)−2−(5−ブロモ−6−シアノピリジン−3−イルアミノ)−3−シクロヘキシルプロパンアミド(46mg、0.131mmol)、3−メチルイソチアゾール−5−アミン塩酸塩(28mg、0.186mmol)、NaOPh三水和物(66mg、0.388mmol)、キサントホス(20mg、0.034mmol)、およびPd2dba3(10mg、0.011mmol)の混合物をArで脱気し、次いで、110℃で20時間撹拌した。HOAc(0.1mL)を添加した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製して、(R)−2−(6−シアノ−5−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−3−シクロヘキシルプロパンアミド(24mg)を得た。
実施例23.5−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
スキーム1
実施例24.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)ピコリンアミド
スキーム2
実施例25.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例26.5−((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例27.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(キノリン−6−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例28.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(イソチアゾール−4−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例29.5−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−3−((3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)ピコリンアミドの調製
実施例30.(R)−5−((1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−3−((3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)ピコリンアミドの調製
実施例31.(R)−5−((1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−((4−ヨード−3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミノ)ピコリンアミドの調製
実施例32.5−(1−カルバモイルシクロプロピルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド。
実施例33.(R)−5−(1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−エチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド。
実施例34.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド。
実施例35.(R)−5−(1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド。
実施例36.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド。
実施例37.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−エチルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド。
実施例38.(R)−5−(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−シクロプロピルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド。
実施例39.(R)−5−(1−アミノ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−シクロプロピルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド。
実施例40.(R)−5−(1−アミノ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(8−フルオロキノリン−6−イルアミノ)ピコリンアミド。
実施例41.(R)−5−(1−アミノ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(キノリン−7−イルアミノ)ピコリンアミド。
実施例42.(R)−5−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例43.(R)−5−(1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例44.(R)−5−(1−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例45.(R)−5−(1−アミノ−4−(メチルスルホニル)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例46.(R)−5−(2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例47.(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(3−(ピリジン−4−イル)イソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例48.(R)−5−(1−アミノ−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例49.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−(ピリジン−4−イル)イソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例50.5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−(ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例51.(R)−5−(1−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(キノリン−7−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例52.5−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−3−(3−(ピリジン−4−イル)イソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例53.5−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−3−(3−(ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例54.(R)−3−(1,5−ナフチリジン−3−イルアミノ)−5−(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ピコリンアミド
実施例55.5−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−3−((3−(オキサゾール−2−イル)フェニル)アミノ)ピコリンアミド。
実施例56.5−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−3−(チアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド。
Sykチロシンリン酸化活性の阻害
Claims (48)
- 式(I):
Tが(CH2)d(X1)であり、X1が、アリール、ならびにS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールが、1〜5個のR1で任意に置換され、dが0または1であり、
各R1が独立して、ハロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロC1−8アルキル、(CH2)nSR1a、(CH2)nOR1a、O(CH2)jOR1a、(CH2)nNR1bR1c、(CH2)nCOR1e、(CH2)nCONR1bR1c、(CH2)nNR1bCOR1e、(CH2)nCONR1b(OR1a)、(CH2)nCO2R1a、O(CH2)nCO2R1a、(CH2)nNR1bCO2R1a、(CH)nSO2NR1bR1c、(CH2)nNR1bSO2R1e、(CH2)nSOR1e、(CH2)nSO2R1e、オキソ、(CH2)nCN、N3、NO2、および−L−Wからなる群から選択され、式中、nが、0、1、2、3、4、5、または6であり、jが、1、2、3、4、5、または6であり、
Lが、−O(CH2)b−、−SO−、−SO2−、−CO−、−NR1d−、−CONR1d(CH2)b−、−NR1dCO−、−NR1dSO2−、−SO2NR1d−、結合、および−(CH2)z−からなる群から選択され、式中、bが、0、1、2、3、4、または5であり、zが、1、2、3、4、または5であり、
Wが、アリール、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、ならびにS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリルからなる群から選択され、各々が、1〜3個のR2で任意に置換され、
各R2が独立して、ハロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロC1−8アルキル、(CH2)mSR2a、(CH2)mOR2a、O(CH2)kOR2a、(CH2)mNR2bR2c、(CH2)mCOR2e、(CH2)mCONR2bR2c、(CH2)mNR2bCOR2e、(CH2)mCONR2b(OR2a)、(CH2)mCO2R2a、O(CH2)mCO2R2a、(CH2)mNR2bCO2R2a、(CH)mSO2NR2bR2c、(CH2)mNR2bSO2R2e、(CH2)mSOR2e、(CH2)mSO2R2e、オキソ、(CH2)mCN、N3、およびNO2からなる群から選択され、式中、mが、0、1、2、3、4、5、または6であり、kが、1、2、3、4、5、または6であり、
R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、およびR2cが独立して、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、およびハロC1−8アルキルからなる群から選択され、
R1eおよびR2eが独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、およびハロC1−8アルキルからなる群から選択され、
Yが、
または(CH2)v(X2)であり、式中、
vが、0、1、2、または3であり、
X2が、CH2CH3、(CH2)3NH2、C3−8シクロアルキル、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ならびにS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが各々、1〜3個のR10で任意に置換され、
R4が、H、ハロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロC1−8アルキル、(CH2)pSR4a、(CH2)pSOR4a、(CH2)pSO2R4a、(CH2)pOR4a、(CH2)pNR4bR4c、(CH2)fCONR4bR4c、(CH2)pNR4bCOR4d、(CH2)fCO2R4a、(CH2)pNR4bCO2R4a、(CH2)fC3−8シクロアルキル、(CH2)p(O)C3−8シクロアルキル、(CH2)p(S)C3−8シクロアルキル、(CH)pSO2NR4bR4c、(CH2)pNHC3−8シクロアルキル、(CH2)fCN、(CH2)f(アリール)、(CH2)f(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール)、(CH2)f(アリール)(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール)、(CH2)f(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル)、(CH2)p(O)(CH2)f(アリール)、(CH2)p(O)(CH2)f(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール)、(CH2)p(O)(CH2)fC3−8シクロアルキル、ならびに(CH2)p(O)(CH2)f(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルが各々、1〜3個のR11aで任意に置換され、fが、0、1、2、3、4、5、または6であり、pが、1、2、3、4、5、または6であるか、あるいは、R4およびR5が一緒になって、=Oを形成するか、または1〜3個のR11aで任意に置換される3〜8員の炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
R5が、HおよびC1−8アルキルからなる群から選択され、
R6が、H、C1−8アルキル、OH、O(C1−8アルキル)、CO2R6a、CO(NR6aR6b)、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはR6が、R7およびそれらが結合する原子と一緒になって、1〜3個のR11bで任意に置換されるヘテロシクリル環を形成し、
R7が、H、C1−8アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
R8が、H、C1−8アルキル、(CH2)uNR8bR8c、(CH2)gCONR8bR8c、(CH2)gCO(CH2)uNR8bR8c、(CH2)gCO2R8a、(CH2)uOR8a、CH(C1−8アルキル)OR8a、(CH2)gC3−8シクロアルキル、(CH2)(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル)、(CH2)gアリール、(CH2)(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール)、ならびに(CH2)u(O)(アリール)からなる群から選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが各々、1〜3個のR11cで任意に置換され、gが、0、1、2、3、4、5、または6であり、uが、1、2、3、4、5、または6であるか、あるいはR8が、R9およびそれらが結合する原子と一緒になって、=O、=Sを形成するか、またはR11cで任意に置換されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
R9が、Hまたはアルキルであり、
R10が独立して、ハロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロC1−8アルキル、(CH2)qSR10a、(CH2)qOR10a、(CH2)qNR10bR10c、(CH2)qCOR10d、(CH2)qCONR10bR10c、(CH2)qNR10bCOR10d、(CH2)qCONR10b(OR10a)、(CH2)qCO2R10a、O(CH2)qCO2R10a、(CH2)qNR10bCO2R10a、(CH)qSO2NR10bR10c、(CH2)qNR10bSO2R10d、(CH2)qSOR10d、(CH2)qSO2R10d、オキソ、(CH2)qCN、N3、N=CH2、NO2、C(O)(S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリル)、アリール、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、ならびにS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリルからなる群から選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが各々、1〜3個のR11dで任意に置換され、qが、0、1、2、3、4、5、または6であり、
R11a、R11b、R11c、およびR11dが独立して、ハロ、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、OH、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルコキシ、C(O)C1−8アルキル、CO2C1−8アルキル、およびSO2C1−8アルキルからなる群から選択され、
R4a、R4b、R4c、R6a、R6b、R8a、R8b、R8c、R10a、R10b、およびR10cが独立して、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、およびハロC1−8アルキルからなる群から選択され、
R4dおよびR10dが独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、およびハロC1−8アルキルからなる群から選択され、
式中、波線が、分子の残りへの結合点を示し、
但し、Yが2−アミノシクロヘキシルまたはジメチルアミノエチルであり、Tがフェニルまたはナフタレンであるとき、Tが、C2−8アルケニル、O(CH2)jOR1a、(CH2)nCONR1bR1c、(CH2)nNR1bCOR1e、(CH2)nCONR1b(OR1a)、(CH2)nCO2R1a、O(CH2)nCO2R1a、(CH2)nNR1bCO2R1a、(CH)nSO2NR1bR1c、(CH2)nNR1bSO2R1e、(CH2)nSOR1e、(CH2)nSO2R1e、N3、および−L−Wからなる群から選択される少なくとも1個のR1で置換され、式中、Lが、−SO−、−SO2−、−CO−、−NR1d−、−CONR1d(CH2)b−、−NR1dCO−、−NR1dSO2−、−SO2NR1d−、結合、および−(CH2)z−からなる群から選択されるものとする、化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - Tが、1〜5個のR1で置換されるフェニルである、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- Tが、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1〜5個のR1で任意に置換される単環式または二環式ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- 少なくとも1個のR1が−L−Wである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- 式(Ia)または(Ib)
Phが、1〜3個のR1で任意に置換されるフェニルであり、
HETが、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1〜3個のR1で任意に置換される単環式または二環式ヘテロアリールであり、
B1が、CO−NRaRb、フェニル、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール、ならびにS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員のヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが各々、1〜3個のR2で任意に置換され、RaおよびRbが一緒になって、ハロ、C1−8アルキル、およびハロC1−8アルキルから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換される4〜6員の複素環式環を形成する、化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。 - 式(Ia)中のB1が、S、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールであるか、またはS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、各々が、1〜3個のR2で任意に置換される3〜8員のヘテロシクリルであり、
式(Ib)中のB1が、フェニル、またはS、O、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、各々が、1〜3個のR2で任意に置換される3〜8員のヘテロシクリルである、請求項8に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - WまたはB1が、1〜3個のR2で置換される、請求項1または8に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R1およびR2が独立して、ハロ、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、シアノ、オキソ、OH、O(C1−8アルキル)、およびO(ハロC1−8アルキル)からなる群から選択される、請求項8〜10に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R6およびR7がHであり、R4が、H、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)C1−4アルキル、(ヒドロキシ)C1−4アルキル、(C1−4アルコキシ)C1−4アルキル、(ハロC1−4アルコキシ)C1−4アルキル、(CH2)pNR4bR4c、(CH)pSO2NR4bR4c、(CH2)pSOR4a、(CH2)pSO2R4a、(CH2)fCONR4bR4c、(CH2)pNR4bCOR4d、フェニル、ヘテロアリール、(フェニル)C1−8アルキル、および(ヘテロアリール)C1−8アルキルからなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロアリールが、ハロ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびハロC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換される、請求項28または29に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R4が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ヒドロキシメチル、ピリジル、およびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジルおよびフェニルが、ハロ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびハロC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換される、請求項30に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R1が、ハロ、C1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、シアノ、オキソ、OH、O(C1−8アルキル)、O(ハロC1−8アルキル)、CO−NRaRb、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが各々、1〜3個のR2で任意に置換され、RaおよびRbが一緒になって、ハロ、C1−8アルキル、およびハロC1−8アルキルから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換される4〜6員の複素環を形成する、請求項29〜32のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R1がメチルである、請求項33に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- Yが(CH2)v(X)であり、式中、vが0であり、Xがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々が、1〜3個のR10で任意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩。
- (R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2R)−2−アミノ−3,3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
3−(3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルアミノ)−5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2R)−2−アミノ−3,3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(イソキノリン−6−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(キノリン−3−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(イソキノリン−7−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(キノリン−7−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(キノリン−6−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(イソキノリン−6−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−3−シクロヘキシル−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−3−(3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルアミノ)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(キノリン−3−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(イソキノリン−7−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(キノリン−7−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(イソチアゾール−4−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−(1−カルバモイルシクロプロピルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−エチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−エチルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−シクロプロピルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−シクロプロピルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(8−フルオロキノリン−6−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(キノリン−7−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4−(メチルスルホニル)−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−3−(3−(ピリジン−4−イル)イソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−(ピリジン−4−イル)イソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−(3−(ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−5−(1−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−3−(キノリン−7−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−3−(3−(ピリジン−4−イル)イソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
5−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−3−(3−(ピリジン−3−イル)イソオキサゾール−5−イルアミノ)ピコリンアミド、
(R)−3−(1,5−ナフチリジン−3−イルアミノ)−5−(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)ピコリンアミド、および
5−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−3−((3−(オキサゾール−2−イル)フェニル)アミノ)ピコリンアミド、から選択される構造を有する、化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 請求項41に見られる構造を有する、式(Ia)または式(Ib)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- 請求項41に見られる構造を有する、式(II)または式(III)の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- 薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて、請求項1〜43のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- sykキナーゼ活性により少なくとも一部媒介されるsykもしくはJAKキナーゼ、またはシグナル変換経路を阻害するための方法であって、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物と細胞を接触させることを含む、方法。
- sykキナーゼ活性により少なくとも一部媒介される状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項42に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記状態または障害が、心臓血管疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、および細胞増殖性障害からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記心臓血管疾患が、再狭窄、血栓形成、免疫性血小板減少性紫斑病、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞症、血管炎症、不安定狭心症、および急性冠症候群からなる群から選択され、
前記炎症性疾患が、アレルギー、喘息、リウマチ性関節炎、B細胞媒介性疾患、非ホジキンリンパ腫、抗リン脂質症候群、狼瘡、乾癬、多発性硬化症、および末期の腎疾患からなる群から選択され、
前記自己免疫疾患が、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、糖尿病、リウマチ性関節炎、狼瘡、および乾癬からなる群から選択され、
前記細胞増殖障害が、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、血液悪性腫瘍、および慢性特発性骨髄線維症である、請求項47に記載の方法。
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