KR101763674B1 - 핵 수용체에 결합하는 물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 새로운 유형의 핵 수용체에 결합하는 물질(NRBA)에 관한 것이다. NRBA는 전립선암과 유방암과 같은 암, 골다공증, 호르몬 관련 질환, 염증 질환, 파킨슨병과 뇌졸증과 같은 산화적 손상 관련 장애, 신경 장애, 안 장애, 심혈관 질환 및 비만 등의 다양한 질환 및 병태를 예방 및 치료하는데 이용가능하다.

Description

핵 수용체에 결합하는 물질{NUCLEAR RECEPTOR BINDING AGENTS}
본 발명은 새로운 유형의 핵 수용체에 결합하는 물질(NRBA)에 관한 것이다. NRBA는 다양한 질병 및 상태, 특히 전립선 질환, 암, 비뇨생식기 질환, 위장 질환, 염증, 골다공증, 말초 혈관 질환, 신경 장애, 감정 장애, 파킨슨병 및 뇌졸증과 같은 산화 손상 관련 질환, 안 질환, 신경보호, 관절염, 전립선암, 양성 전립선 비대증(BPH), 일과성 열감, 유방암, 항-혈관신생 질환, 방광암, 심혈관 질환 및 비만 등의 호르몬 관련 질환의 예방 및 치료에 이용하기 적합하다.
리간드에 의해 활성화되는 전사 인자인 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리는 다양한 조직에 존재하고 있으며, 이들 조직에서 많은 기능을 담당하고 있다.
핵 수용체(NR) 슈퍼패밀리는 현재 약 48개의 상이한 단백질들로 구성되며, 이들 대부분은 리간드에 의해 활성화되는 전사 인자로서 기능하며, 유전자 발현 조절을 통해 매우 다양한 생물학적 반응을 발휘하는 것으로 생각된다. 이들 패밀리는 구성원으로서 스테로이드 호르몬, 레티노이드, 비타민D 및 타이로이드 호르몬 등의 내인성의 친지성(lipophilic) 소형 분자에 대한 수용체를 포함한다.
핵 수용체(NR) 슈퍼패밀리는 미네랄로코르티코이드 수용체(MR: mineralocorticoid receptor)(또는 알도스테론 수용체), 에스트로겐 수용체(ER), ER α(ER-α) 및 ER β(ER-β), 안드로겐 수용체(AR), 프로게스테론 수용체(PR), 글루코코르티코이드 수용체(GR) 등의, 스테로이드 핵 수용체 슈퍼패밀리를 포함한다. 또한, ERR(estrogen related receptor), ERR-α, ERR-β 및 ERR-γ는 구조적으로 매우 유사하다. 스테로이드 핵 수용체는 체내에서 중요한 기능을 수행하는데, 그 중 일부는 전해질과 수분 밸런스, 생장, 발달 및 상처 치유, 생식력, 스트레스 반응, 면역학적 기능 및 인지 기능 등의 전사 항상성(transcriptional homeostasis)과 관련있다. 이들의 작용은 사이토졸, 미토콘드리아 또는 핵에서 일어나는 반응에 의해 매개될 수 있다. 따라서, 스테로이드 핵 수용체의 활성을 조절(예, 길항, 작용(agonize), 부분 길항, 부분 작용)하는 화합물들은 수많은 방법 뿐만 아니라 스테로이드 핵 수용체의 활성에 의해 조절되는 광범위한 질병 및 장애의 치료 및 예방에 있어 특별한 유용성을 가진 중요한 약제학적 물질이다. 예컨대, ER-β는 다른 조직들 중에서도, 뇌, 뼈, 면역계, 위장관, 폐, 난소, 자궁 내막, 전립선, 혈관, 비뇨 생식관, 타액선 등에 존재한다. 이들 조직에서의 ER-β의 역할은 EB β 낫아웃(knockout) 마우스에서 관찰되는 표현형으로 확인되었다. 이들 조직의 병태는, ER-β 선택적인 리간드의 투여에 의해 치료할 수 있다. 일부 경우들에서, ER-β는 ER-α와 이형이량체를 형성하여 ER-α 길항제로서 작용한다. 예로, ER-β의 작용제는, ER-α가 종양 형성을 촉진시키는 것으로 알려져 있는, 전립선 및 유방과 같은 조직들에서 ER-α의 증식 효과를 차단시킬 수 있다. ER-β는 항-ER-α 매개성 증식 저해 뿐만 아니라, 독자적으로 전립선과 다른 암의 증식을 저해하고, 분화를 촉진한다. 또한, ER-β는 전립선 조직에서의 AR 증식성 작용을 길항하는 것으로 생각된다. 전립선 비대증 및 과형성/이형성은 국소적으로 합성되는 에스트로겐에 의한 ER-α의 활성화 실패 및/또는 안드로겐에 의한 증식 자극의 조합으로 발생할 수 있다. 이러한 과형성 또는 과형성/이형성은 종종 BPH, 전립선 염증성 위축증(종양 형성의 전조), PIN 및 CaP와 같은, 다양한 전립선 질환으로 이어진다. 외인성 ER-β 작용제의 투여는 전립선의 항-증식을 제공함으로써 이들 전립선 질환의 예방 또는 치료에 유익할 것으로 예상할 수 있다. 또한, ER-β 선택 제제는 이소형의 비선택적 리간드에 비해 이러한 다수 질환 치료에 있어 부작용을 감소시킬 것으로 예상할 수 있다.
혈관에서의 비-지질 수치 의존적인 에스트로겐의 작용은, 폐경전 여성에서 내인성 에스트로겐에 의해 부여된 심장 보호로 입증된 바와 같이, 잘 알려져 있다. 에스트로겐은 전신 혈관 내성을 감소시키고 미세혈관 순환을 향상시키는 매우 다양한 혈관 조직에 직접-혈관 확장(즉, 혈관 수축성 감소 또는 혈관 긴장도(vascular tone) 감소)을 발생시킨다. 또한, 에스트로겐은 혈관 세포 증식과 이동, 혈관반응성과 비대성 리모델링, 및 혈관 섬유증을 감소시킨다. ER-α 및 ER-β 둘다 혈관에 작용하는 것으로 생각되지만, ER-β를 낫아웃 마우스에서처럼 결손시킨 경우, 혈압 상승과 어느 정도의 심장 비대증이 나타나, ER-β가 혈관 긴장도 및 증식 유지에 어떤 역할을 하는 것으로 시사되고 있다. 이는, 종합적으로 ER-β 작용제가 고혈압과, 죽상경화증 및 울혈성 심장 부전과 같은 다른 다양한 심혈관 질환에 치료학적 이용성이 있을 수 있는 것으로 시사된다. 특히 혈관에서의 에스트로겐의 신속한 일부 작용들은 단백질 발현과는 독립적인(즉, 비-게놈성) 것으로 생각된다.
스테로이드 핵 수용체 서브패밀리에 속하는 일원들은 서로 간에 상당한 상동성을 보이며, 밀접하게 관련있는 DNA 및 리간드 결합 도메인을 가지고 있다. 스테로이드 핵 수용체의 리간드 결합 도메인에서의 밀접한 유사성을 고려하면, 수많은 천연 및 합성 분자가 2가지 이상의 스테로이드 핵 수용체의 활성을 조절하는 능력을 가진다는 것은 놀라운 일이 아니다.
본 발명의 일부 예들에서, NRBA는 항산화 활성도 가질 수 있다. 생체내에서 이루어지는 대부분의 과정들은 산화성 인산화와 같이, 유리 라디칼 및/또는 슈퍼옥사이드(O2 -) 및 과산화수소(H2O2)와 같은 불안정 분자인, 다양한 반응성 산소종(ROS)의 발생을 초래한다. 이들 ROS는 DNA, 지질 및 단백질과 같은 다양한 내인성 거대분자와 반응하여, 이를 산화시켜 그 기능을 방해한다. 시간이 경과함에 따라, 이러한 산화적 손상이 축적되어 다양한 노화성 병태를 발생시키거나 악화시킨다. 비제한적인 예로는, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 전립선 암 및 대장암 등의 암, 뇌졸증 및 다양한 노인성 치매 등의 혈관 질환, 및 죽상경화증에서 몇가지 산화적 스트레스와 관련있는 병태를 포함한다. 아스코르브산(비타민 C) 등의 분자, 와인 유래의 폴리페놀, 콩 제품으로부터 유래된 게니스테인 및 코우메스트롤 등의 피토에스트로겐은 ROS에 의해 산화될 수 있는 작용기를 가지고 있다. 이러한 화학적 반응으로, ROS는 산소(O2) 및 물 등의 무해한 종으로 되돌아가, 세포 환경에 가해지는 병리학적 손상을 제한한다. 또한, ER-매개의 항산화 효과도 ROS를 불활성화시키는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 및 카탈라제 등의 효소의 발현 유도를 통해 관찰되었다. 그래서, 항산화제는 정기적으로 제공될 때 노화 방지 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 본 발명의 NRBA의 항산화성, 항염증성, 및 항증식성/항분화성의 조합은 NRBA를 특히 다양한 노인성 질환에 대한 강력한 화학예방제가 되게 할 수 있다.
본 발명은 전립선암과 유방암과 같은 암, 골다공증, 호르몬 관련 질환, 염증 질환, 파킨슨병과 뇌졸증과 같은 산화적 손상 관련 장애, 신경 장애, 안 장애, 심혈관 질환 및 비만 등의 다양한 질환 및 병태를 예방 및 치료하는데 이용가능한, 새로운 유형의 핵 수용체에 결합하는 물질(NRBA)을 제공함을 목적으로 한다.
발명의 개요
일 예에서, 본 발명은 식 I의 구조로 표시되는 핵 수용체 결합제(NRBA) 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물(impurity), N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00001
상기 식 I에서
A는
Figure 112015016086258-pat00002
이고 X는 O 또는 S이거나; 또는
A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OH 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R1, R2, R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고;
R'은 수소, Alk 또는 -COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 -COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00003
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
n은 1-3의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고;
p는 1-4의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬, 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
식 I의 화합물에 대한 일 예로, A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원 헤테로사이클로알킬이다. 일 예에서, X가 OCH2CH2-헤테로사이클인 경우, 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클인 경우, 이들 한가지 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬인 경우, 이들 한가지 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 용어 "헤테로사이클"은, R이 식 I에 따라 정의되는, 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 모든 헤테로사이클을 의미하는 것으로 이해된다.
다른 예로, 본 발명은 식 II의 구조로 표시되는 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물(impurity), N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00004
상기 식 II에서,
A는
Figure 112015016086258-pat00005
이고 X는 O 또는 S이거나; 또는
A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OH 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R1, R2, R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이며;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00006
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
n은 1-3의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고;
p는 1-4의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
식 I의 화합물에 대한 일 예로, A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원 헤테로사이클로알킬이다. 일 예에서, X가 OCH2CH2-헤테로사이클이면, 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의 헤테로사이클은, R이 식 II에 따라 정의되는, 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 로할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
다른 예로, 본 발명은 식 III의 구조로 표시되는 NRBA, 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00007
상기 식 III에서,
A는
Figure 112015016086258-pat00008
이고, X는 O 또는 S이거나; 또는
A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하고, X는 OH 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이며;
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클 중에서 선택되고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
R'은 수소, Alk, 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk, 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00009
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2, 또는 SO2NHR이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬, 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이고;
A가
Figure 112015016086258-pat00010
이고, X가 옥소기이고, R10이 벤젠 고리이면, R이 에스테르 잔기인 경우에 R9는 COOR이 아니거나, 또는 CONR4R5가 아니다.
식 III의 화합물에 대한 일 예로, A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원 헤테로사이클로알킬이다. 일 예에서, X가 OCH2CH2-헤테로사이클이면, 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다. 다른 예로, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11이 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시을 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 III에 따라 정의된다.
일 예에서, 본 발명은 식 X의 구조로 표시되는, NRBA, 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00011
상기 식 X에 있어서,
A는
Figure 112015016086258-pat00012
이고 X는 O 또는 S이거나; 또는
A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OH 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R1, R2, R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00013
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
h는 0-3의 정수이고;
i는 0-4의 정수이고;
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고;
p는 1-5의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
일 예로, 식 X의 화합물에서, A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원 헤테로사이클로알킬이다. 일 예에서, X가 OCH2CH2-헤테로사이클이면, 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다. 다른 예로, R1, R2, 및 R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 X와 동일하게 정의된다.
일 예에서, 본 발명은 본 발명의 NRBA, 이의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 지질 프로파일을 개선시키는 방법을 제공한다.
일 예에서, 개체의 지질 프로파일 개선은, 순환성 트리글리세라이드 수치 감소, 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤 수치 감소 또는 이의 조합을 포함한다. 다른 예로, 개체의 지질 프로파일 개선은 개체에서 순환성 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤 수치 증가를 포함한다. 다른 예로, 개체의 지질 프로파일 개선은 개체에서 HDL 수준에 대한 LDL 수준의 비율 감소를 포함한다. 일부 예들에서, 이들 개체는 죽상경화증과 이와 연관된 질병들, 조로증, 알츠하이머 질환, 뇌졸증, 독성 간염, 바이러스성 감염, 말초 혈관 부전, 신장병, 고혈당 또는 이의 임의 조합을 추가적으로 앓고 있을 수 있다.
*일 예에서, 본 발명은 NRBA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 제공하는 단계를 포함하는, 죽상경화증, 심혈관 장애, 뇌혈관 장애 또는 말초 혈관 장애의 치료 방법을 제공한다.
일 예에서, 본 발명은 NRBA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 제공하는 단계를 포함하는, 개체의 조직에서 허혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 예로, 본 발명은, 본 발명의 NRBA를 이용하여, (i) 골다공증, 골절 및/또는 골밀도(BMD) 감소의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 중증도를 낮추는 방법; (ii) 개체에서 심혈관 질환의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 중증도를 낮추는 방법; (iii) 여성에서 폐경과 관련있는 증상 및/또는 의학적 합병증을 완화하는 방법; (iv) 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환 등의 신경퇴행성 질환의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 중증도를 낮추는 방법; (v) 개체에서 일과성 열감, 유방 압통(breast tenderness) 및/또는 탈모의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 중증도를 낮추는 방법; (vi) 개체에서 전립선 암의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 재발생 감소 또는 지연, 또는 중증도를 낮추는 방법과 전립선 암의 전이 예방 방법; (vii) 전립선 선암종 병변의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 전암성 전구체(precancerous precursor)의 수를 줄이는 방법; (viii) 개체에서 유방암의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 재발생 감소 또는 지연, 또는 중증도를 낮추는 방법; (ix) 개체에서 대장암의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 재발생 감소 또는 지연, 또는 중증도를 낮추는 방법; (x) 개체에서 백혈병이나 림프종의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 재발생 감소 또는 지연, 또는 중증도를 낮추는 방법; (xi) 개체에서 방광암의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 재발생 감소 또는 지연, 또는 중증도를 낮추는 방법; (xii) 개체에서 염증의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 중증도를 낮추는 방법; (xiii) 개체에서 신경 장애의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 중증도를 낮추는 방법; (xiv) 개체에서 눈 장애의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 중증도를 낮추는 방법; (xv) 개체에서 죽상 경화증의 위험도를 치료, 억제, 저해 또는 낮추는 방법; (xvi) 개체에서 허혈증의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 중증도를 낮추는 방법; (xvii) 개체에서 산화적 손상의 치료, 발병 지연, 발병 감소, 또는 중증도를 낮추는 방법을 제공한다.
일부 예들에서, 본 발명은 본 발명의 NRBA를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 반응성 산소종-매개 손상 발생을 치료, 완화 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 측면과 일 예에서, 치료, 완화 또는 예방되는 손상은 반응성 산소 중간 산물의 생성으로 인한 것이며, NRBA의 투여는 세포의 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 카탈라제, 또는 다른 항-산화 효소의 활성을 촉진 또는 증강시킨다.
일부 예들에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 NRBA를 포함하는 조성물의 투여를 통해 이루어질 수 있다.
본 발명은 새로운 유형의 핵 수용체에 결합하는 물질(NRBA)에 관한 것이다. NRBA는 전립선암과 유방암과 같은 암, 골다공증, 호르몬 관련 질환, 염증 질환, 파킨슨병과 뇌졸증과 같은 산화적 손상 관련 장애, 신경 장애, 안 장애, 심혈관 질환 및 비만 등의 다양한 질환 및 병태를 예방 및 치료하는데 이용가능하다.
도 1은 LNCaP(전립선 암) 세포 증식에 대한 12b 및 12u의 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 C-26(대장암) 세포 증식에 대한 12b 및 12u의 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 10, 14 및 21일 후에 LNCaP-기질 세포 이종 종양 증식에 대한 12b 및 12u의 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 12y(도 4A) 및 12u(도 4B)의 대식세포의 내피 세포 유착 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 ER-α(점선) 및 ER-β(선)에 대한 12b(A), 12f(B), 12h(C), 12p(D), 12s(E), 12u(F), 12y(G), 12z(H), 및 에스트라디올(마지막 패널)의 결합 상수를 나타낸 것이다.
도 6은 12l을 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM 투여량으로 사용하였을 때의 ER-α 및 ER-β 활성화를 나타낸 것이다.
도 7은 카라기난에 의해 유도된(즉 급성 염증 모델로서 카라기난에 의해 랫 발에 부종을 유발) 랫 발 부종에 대한 12b 화합물의 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 NRBA에 의한 빠른(비-게놈성) 대동맥 환 이환을 측정하기 위한 치료 프로토콜이다.
도 9는 도 8에서 구해진 14m, 12u 및 12y에 대한 농도-반응 그래프를 나타낸 것이다.
도 10은 페닐에프린(PE)에 의해 유도되는 대동맥 환 압축 감퇴를 측ㅈㅇ하기 위한 반응 치료 프로토콜이다.
도 11은 도 10에서 구해진 12y, 12z 및 14에 대한 농도-반응 그래프를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 NRBA과 대동맥 환을 함께 장기간 인큐베이션한 효과를 측정하기 위한 프로토콜과 예로 14l 그래프를 나타낸 것이다.
도 13: ER-β 리간드 12l에 의한 RASMC 증식의 저해. 세포 증식은 WST-1 색도계 분석을 이용하여 추산하였다. 450 nm에서의 흡광도를 측정하여, 이를 0일째 세포만 포함된 대조군 웰의 흡광도에 대한 백분율로서 나타내었다(G0).
도 14: 세포내 ROS의 형광 검출. 방법 부분에 기술된 바와 같이 tBH를 이용한 산화 스트레스에 노출시키기 전에, 섭컨플루언트 단일층의 ARPE-19 세포를 ICI와 함께 또는 ICI없이 각각의 약물로 미리 처리하였다. 염료만 처리한 세포에서의 수치를 형광 원 데이타에서 제하였다. 형광은 산화제 단독 존재하는 경우 염료를 포함하는 세포에 대해 상대적으로 기록하였다. 각 약물 처리는 3번 실시하였고, +/- s.e.m으로 나타내었다.
본 발명은 신규한 NRBA와 이를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 NRBA를 제공한다. 일 예에서, NRBA는 에스트로겐 수용체 활성에 작용하는 화합물을 의미한다. 일 예에서, NRBA는 에스트로겐 수용체의 작용제로서, 다른 예로 에스트로겐 수용체의 길항제로서, 다른 예로 에스트로겐 수용체의 부분 작용제로, 또는 다른 예로 에스트로겐 수용체의 부분 길항제로서의 활성을 보인다. 일 예로, NRBA는 조직 의존적인 방식으로 에스트로겐 수용체(예, ERα, ERβ 또는 ERR)에 대해 이의 활성을 발휘한다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 일부 조직(예, 뼈, 뇌 및/또는 심장)에서는 에스트로겐 수용체 작용제로서, 다른 조직 타입, 예컨대 유방 및/또는 자궁 내막에서는 길항제로서 작용할 수 있다.
일 예에서, 본 발명의 NRBA는 종래에 알려진 바와 같이, 또는 다른 예로, 본원에 기술된 바와 같이, ER-α 및/또는 ER-β 트랜스활성화 분석을 이용하여 결정시 ER-α 및/또는 ER-β는 최대 약 10 μM의 IC50 또는 EC50을 가질 것이다. 일부 예들에서, NRBA의 (작용제로서 또는 길항제로서) EC50 또는 IC50 값은 약 5 μM, 또는 약 5 μM 미만이다. 본 발명의 대표적인 화합물들이 에스트로겐 수용체에 대해 작용제 또는 길항제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 본 발명의 화합물은, ER-α 및/또는 ER-β 트랜스활성화 분석에서 관찰된 바에 따르면, 일부 예들에서, ER-α 및/또는 ER-β에 대한 길항제 또는 작용제로서의 EC50 또는 IC50 값은 약 5 μM, 또는 약 5 μM 미만, 또는 일부 예들에서, 최대 약 500 nM, 다른 예에서, 최대 약 1 nM이다. 용어 "IC50"은, 일부 예들에서, 타겟(예, ERα 또는 ERβ)의 활성을 최대값의 절반으로 감소시키는 NRBA 농도이다. 용어 "EC50"은 일부 예에서, 최대 효과의 1/2 효과를 발휘하는 NRBA의 농도이다.
본 발명의 일부 예들에서, 본 발명의 화합물은 비스페놀 물질이다. 본 발명의 일부 예들에서, 본 발명의 화합물은 모노- 또는 비페놀 물질이다. 본 발명의 일부 예들에서, 본 발명의 화합물은 치환된 이소퀴놀린이다. 본 발명의 일부 예들에서, 본 발명의 화합물은 치환된 이소퀴놀리논이다. 본 발명의 일부 예들에서, 본 발명의 화합물은 치환된 디하이드로이소퀴놀리논이다. 본 발명의 일부 예들에서, NRBA는 ER-β에 대해 선택적이다. 본 발명의 일부 예들에서, NRBA는 ER-β의 작용제이다. 본 발명의 일부 예들에서, NRBA는 ER-β의 부분 작용제이다.　 본 발명의 일부 예들에서, NRBA는 ER-β의 길항제이다.　 본 발명의 일부 예들에서, NRBA는 항산화 활성을 가진다. 일부 예들에서, 항산화 활성은 핵 수용체 결합 활성과는 독립적이다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 세포에서 비-게놈성 시그널링을 나타낸다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 미토콘드리아 시그널링을 나타낸다.
일 예에서, 본 발명은 식 I의 구조로 표시되는 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00014
상기 식 I에서,
A는, 5-14원의, 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은, 카르보사이클 고리 또는 헤테로사이클 고리, 선택적으로 융합된 고리 시스템, 또는 이의 조합이고; 상기 포화 또는 불포화된 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리는 선택적으로 R3 또는 OR'' 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되며; X는 O 또는 S이거나; 또는
A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OH 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R1, R2 및 R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
R'은 수소, Alk, 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk, 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00015
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
n은 1-3의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬, 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
일 예에서, NRBA는 식 I의 구조로 표시된다:
Figure 112015016086258-pat00016
상기 식 I에서,
A, X, R1, R2, R', n 및 m은 상기에 기술된 바와 동일하며, X가 옥소이고 A가 페닐이면, A는 하기로 치환되지 않는다:
- 추가적인 치환이 없는 NHCOR 및 할로겐, 또는
- 추가적인 치환이 없는 NHCOR 및 알킬.
이러한 측면에서, 상기 NRBA는 "식 I의 화합물"을 의미한다.
일 예에서, A는
Figure 112015016086258-pat00017
이고; p는 1-4의 정수이고; R''은 수소, Alk, 또는 COR이고; R3은 수소, 알데하이드, COOH, C(=N)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이다.
식 I의 화합물에 대한 일 예로, A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원 헤테로사이클로알킬이다. 일 예에서, X가 OCH2CH2-헤테로사이클이면, 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 I에 따라 정의된다.
다른 예로, 식 I의 화합물에서, R2는 할로겐이다. 다른 예로, R2는 Br이다. 다른 예로, R2는 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R2는 I이다 . 다른 예로, R2은 수소이다. 다른 예로, R2은 시아노이다. 다른 예로, R2은 페닐이다. 다른 예로, R2는 --CH=CH이다. 다른 예로, R2는 --CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이다. 다른 예로, R1은 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R1은 COOH이다. 다른 예로, R1은 COOMe이다. 다른 예로, R1은 수소이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이고, n은 1이다. 다른 예로, R1은 이소퀴놀리논기의 8번 위치이다. 다른 예로, R3은 할로겐이다. 다른 예로, R3은 수소이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe기이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe기이다.
다른 예로, 본 발명은 식 II의 구조로 표시되는 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00018
상기 식 II에서,
A는 5-14원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리, 선택적으로 융합된 고리 시스템, 또는 이의 조합이고; 상기 포화 또는 불포화된 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리는 선택적으로 R3 또는 OR'' 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되며; X는 O 또는 S이거나; 또는
A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OH 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R1, R2, R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00019
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
n은 1-3의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고;
p는 1-4의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬, 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
다른 예로, 본 발명은 식 II의 구조로 표시되는 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00020
상기 식 II에서,
A, X, R1, R2, R', n 및 m은 상기에 기술된 바와 동일하며,
X가 옥소이고 A가 페닐이면, A는 하기로 치환되지 않는다:
- 추가적인 치환이 없는 NHCOR 및 할로겐, 또는
- 추가적인 치환이 없는 NHCOR 및 알킬. 이러한 측면에서, 상기 NRBA는 "식 2의 화합물"을 의미한다.
일 예에서, A는
Figure 112015016086258-pat00021
이고, p는 1-4의 정수이고; R''은 수소, Alk, 또는 COR이고; R3은 수소, 알데하이드, COOH, C(=N)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이다.
식 II의 화합물에 대한 일 예로, A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원 헤테로사이클로알킬이다. 일 예에서, X가 OCH2CH2-헤테로사이클이면, 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5이 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, R은 식 II에 따라 정의된다.
다른 예로, 식 II의 화합물에서, R2는 할로겐이다. 다른 예로, R2는 Br이다. 다른 예로, R2는 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R2는 I이다 . 다른 예로, R2은 수소이다. 다른 예로, R2은 시아노이다. 다른 예로, R2은 페닐이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH2 . 다른 예로, R2는 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R1은 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R1은 COOH이다. 다른 예로, R1은 COOMe이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이다. 다른 예로, R1은 수소이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이고, n은 1이다. 다른 예로, R1은 이소퀴놀리논의 8번 위치이다. 다른 예로, R3는 할로겐이다. 다른 예로, R3은 수소이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe기이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe기이다.
다른 예로, 본 발명은 식 III의 구조로 표시되는a NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00022
상기 식 III에서,
A는 5-14원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리, 선택적으로 융합된 고리 시스템, 또는 이의 조합이고; 상기 포화 또는 불포화된 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리는 선택적으로 R3 또는 OR'' 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되며; X는 O 또는 S이거나; 또는
A는 생략되며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OH 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R1, R2, R3 , R9, R10, R11는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
R'은 수소, Alk, 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk, 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2, 또는
Figure 112015016086258-pat00023
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2, 또는 SO2NHR이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬, 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이고;
A가 페닐이고, X가 옥소기이고 R10이 벤젠 고리이면,
R이 수소 또는 에스테르인 경우, R9이 COOR이 아니거나; 또는
R4 및 R5가 상기에 기술된 바와 동일한 경우, R9은 CONR4R5가 아니다.
다른 예로, 본 발명은 식 III의 구조로 표시되는 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00024
III
상기 식 III에서,
A, X, R1, R2, R9, R10, R11 및 R'은 상기에 기술된 바와 동일하며, X가 옥소이고 A가 페닐이면, A는 하기로 치환되지 않는다:
- 추가적인 치환이 없는 NHCOR 및 할로겐, 또는
- 추가적인 치환이 없는 NHCOR 및 알킬.
이러한 측면에서, 상기 NRBA는 "식 3의 화합물"을 의미한다.
일 예에서, A는
Figure 112015016086258-pat00025
이고; R3, R6, R7, R8는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클 중에서 선택되고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고; R''은 수소, Alk, 또는 COR이고;
A가
Figure 112015016086258-pat00026
이고, X가 옥소기이고, 및 R10이 벤젠 고리이면, R이 에스테르 잔기 또는 CONR4R5인 경우 R9은 COOR이 아니다. 식 III의 화합물에 대한 일 예로, A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원 헤테로사이클로알킬이다. 일 예에서, X가 OCH2CH2-헤테로사이클이면, 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N 디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, R은 식 III에서 정의된 바와 동일하다.
다른 예로, 식 III의 화합물에서, R10은 할로겐이다. 다른 예로, R10은 Br이다. 다른 예로, R10은 Cl이다. 다른 예로, R2은 F이다. 다른 예로, R10은 I이다 . 다른 예로, R10은 수소이다. 다른 예로, R10은 시아노이다. 다른 예로, R10은 페닐이다. 다른 예로, R10은 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R10은 -CH=CH2이다. 다른 예로, R10은 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R2는 하이드록실기이다. 다른 예로, R2는 수소이다. 다른 예로, R2는 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R2는 COOH이다. 다른 예로, R2는 COOMe이다. 다른 예로, R7는 할로겐이다. 다른 예로, R3, R6, R7 및 R8은 수소이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe이다. 다른 예로, R1, R3, R6, R7, R8, R9 및 R11은 수소이다
일 예에서, 식 I의 화합물은 식 IV의 구조로 표시된다:
Figure 112015016086258-pat00027
상기 식 IV에서,
R1, R2, R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00028
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
n은 1-3의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고;
p는 1-4의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
다른 예로, 식 IV의 화합물에서, R2는 할로겐이다. 다른 예로, R2는 Br이다. 다른 예로, R2는 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R2는 I이다 . 다른 예로, R2는 수소이다. 다른 예로, R2는 시아노이다. 다른 예로, R2는 페닐이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH2이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R1은 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R1은 COOH이다. 다른 예로, R1은 COOMe이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이다. 다른 예로, R1은 수소이다. 다른 예로, R3는 할로겐이다. 다른 예로, R3은 수소이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클인 경우, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, a 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 헤테로사이클은, 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로, 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 IV에서 정의된 바와 동일하다.
다른 예로, 식 II의 화합물은 식 V의 구조로 표시된다:
Figure 112015016086258-pat00029
상기 식 V에서,
R1, R2, R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00030
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
n은 1-3의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고;
p는 1-4의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
다른 예로, 식 V의 화합물에서, R2는 할로겐이다. 다른 예로, R2는 Br이다. 다른 예로, R2는 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R2는 I이다 . 다른 예로, R2는 수소이다. 다른 예로, R2는 시아노이다. 다른 예로, R2는 페닐이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH2이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R1은 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R1은 COOH이다. 다른 예로, R1은 COOMe이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이다. 다른 예로, R1은 수소이다. 다른 예로, R3는 할로겐이다. 다른 예로, R3은 수소이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe기이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, R은 식 V에서 정의된 바와 동일하다.
다른 예로, 식 III의 화합물은 식 VI의 구조로 표시된다:
Figure 112015016086258-pat00031
상기 식 VI에서,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11은 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2,, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클 중에서 선택되고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00032
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이며;
R10이 벤젠 고리이면,
R이 수소 또는 에스테르 잔기인 경우, R9은 COOR가 아니거나; 또는
R4 및 R5가 상기에 기술된 바와 동일한 경우, R9은 CONR4R5가 아니다.
다른 예로, 식 VI의 화합물에서, R10은 할로겐이다. 다른 예로, R10은 Br이다. 다른 예로, R10은 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R10은 I이다. 다른 예로, R10은 수소이다. 다른 예로, R10은 시아노이다. 다른 예로, R10은 페닐이다. 다른 예로, R10은 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R10은 -CH=CH2이다. 다른 예로, R10은 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R2는 하이드록실기이다. 다른 예로, R2는 수소이다. 다른 예로, R2는 O-(CO)-Ph-CF3. 다른 예로, R2는 COOH이다. 다른 예로, R2는 COOMe이다. 다른 예로, R7은 할로겐이다. 다른 예로, R3, R6, R7 및 R8은 수소이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe이다. 다른 예로, R1, R3, R6, R7, R8, R9 및 R11은 수소이다. 다른 예로, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 VI에서 정의된 바와 동일하다.
일 예에서, 식 I의 화합물은 식 VII의 구조로 표시된다:
Figure 112015016086258-pat00033
상기 식 VII에서,
R1, R2, R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00034
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고;
n은 1-3의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고;
p는 1-4의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
다른 예로, 식 VII의 화합물에서, R2는 할로겐이다. 다른 예로, R2는 Br이다. 다른 예로, R2는 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R2는 I이다. 다른 예로, R2는 수소이다. 다른 예로, R2는 시아노이다. 다른 예로, R2는 페닐이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH2이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R1은 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R1은 COOH이다. 다른 예로, R1은 COOMe이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이다. 다른 예로, R1은 수소이다. 다른 예로, R3는 할로겐이다. 다른 예로, R3는 수소이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 VII에서 정의된 바와 동일하다.
다른 예로, 식 II의 화합물은 식 VIII의 구조로 표시된다:
Figure 112015016086258-pat00035
상기 식 VIII에서,
R1, R2, R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5 , Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00036
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고;
n은 1-3의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고;
p는 1-4의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
다른 예로, 식 VIII의 화합물에서, R2는 할로겐이다. 다른 예로, R2는 Br이다. 다른 예로, R2는 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R2는 I이다. 다른 예로, R2는 수소이다. 다른 예로, R2는 시아노이다. 다른 예로, R2는 페닐이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH2이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R1은 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R1은 COOH이다. 다른 예로, R1은 COOMe이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이다. 다른 예로, R1은 수소이다. 다른 예로, R3는 수소이다. 다른 예로, R3는 할로겐이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 VIII에 정의된 바와 동일하다.
다른 예로, 식 III의 화합물은 식 IX의 구조로 표시된다:
Figure 112015016086258-pat00037
상기 식 IX에서,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11은 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5 , Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클 중에서 선택되고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00038
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
다른 예로, 식 IX의 화합물에서, R10은 할로겐이다. 다른 예로, R10은 Br이다. 다른 예로, R10은 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R10은 I이다 . 다른 예로, R10은 수소이다. 다른 예로, R10은 시아노이다. 다른 예로, R10은 페닐이다. 다른 예로, R10은 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R10은 -CH=CH2이다. 다른 예로, R10은-CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R2은 하이드록실기이다. 다른 예로, R2는 수소이다. 다른 예로, R2는 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R2는 COOH이다. 다른 예로, R2는COOMe이다. 다른 예로, R7은 할로겐이다. 다른 예로, R3, R6, R7 및 R8은 수소이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe이다. 다른 예로, R1, R3, R6, R7, R8, R9 및 R11은 수소이다. 다른 예로, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11이 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 IX에서 정의된 바와 동일하다.
일 예에서, 본 발명은 식 X의 구조로 표시되는NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00039
상기 식 X에서,
A는 5-14원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리, 선택적으로 융합된 고리 시스템, 또는 이의 조합이고; 상기 포화 또는 불포화된 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리는 선택적으로 R3 또는 OR'' 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되며; X는 O 또는 S이거나; 또는
A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OH 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R1, R2, R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5 , Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00040
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고;
h는 의 정수이고 0-3;
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다
일 예에서, 본 발명은 식 X의 구조로 표시되는 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00041
상기 식 X에서,
A, X, R1, R2, R', n, m 및 h는 상기에 기술된 바와 동일하지만,
X가 옥소이고 A가 페닐이면, A는 하기로 치환되지 않는다:
- 추가적인 치환이 없는 NHCOR 및 할로겐, 또는
- 추가적인 치환이 없는 NHCOR 및 알킬.
이러한 측면에서, 상기 NRBA는 "식 4의 화합물"을 의미한다.
일 예에서, A는
Figure 112015016086258-pat00042
이고, p는 1-5의 정수이고 ; i는 0-4의 정수이고; R''은 수소, Alk 또는 COR이고; 및 R3은 수소, 알데하이드, COOH, C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이다.
일 예로, 식 X의 화합물에서, A는 존재하지 않으며, N은 사이클 탄소와 이중 결합을 형성하며, X는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원 헤테로사이클로알킬이다. 일 예에서, X가 OCH2CH2-헤테로사이클이면, 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 할로알킬,사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N 디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 X에서 정의된 바와 동일하다.
다른 예로, 식 X의 화합물에서, R2는 할로겐이다. 다른 예로, R2는 Br이다. 다른 예로, R2는 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R2는 I이다 . 다른 예로, R2는 수소이다. 다른 예로, R2는 시아노이다. 다른 예로, R2는 페닐이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH2. 다른 예로, R2는 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R1은 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R1은 COOH이다. 다른 예로, R1은 COOMe이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이다. 다른 예로, R1은 수소이다. 다른 예로, R3는 할로겐이다. 다른 예로, R3는 수소이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe이다.
일 예에서, 식 X의 화합물은 식 XI의 구조로 표시된다:
Figure 112015016086258-pat00043
상기 식 XI에서,
R1, R2, R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, -C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5 , Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 벤질, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00044
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
h는 0-3의 정수이고;
i는 0-4의 정수이고;
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-2의 정수이고;
p는 1-5의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬, 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
다른 예로, 식 XI의 화합물에서, R2는 할로겐이다. 다른 예로, R2는 Br이다. 다른 예로, R2는 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R2는 I이다 . 다른 예로, R2는 수소이다. 다른 예로, R2는 시아노이다. 다른 예로, R2는 페닐이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH2이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R1은 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R1은 COOH이다. 다른 예로, R1은 COOMe이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이다. 다른 예로, R1은 수소이다. 다른 예로, R3는 수소이다. 다른 예로, R3는 할로겐이다. 다른 예로, R'은 H이다. 다른 예로, R'은 메틸기이다. 다른 예로, R'은 COMe이다. 다른 예로, R''은 H이다. 다른 예로, R''은 메틸기이다. 다른 예로, R''은 COMe이다. 일 예로, h는 1이다. 다른 예로, h는 2이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 XI에서 정의된 바와 동일한다.
일 예에서, 본 발명은 하기 식으로 표시되는 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 제공한다:
Figure 112015016086258-pat00045
상기 식 XII에서,
R1, R2 및 R3는 독립적으로, 수소, 알데하이드, COOH, C(=NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, -CH=CH2, 하이드록시알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, 알케닐, 알릴, 2-메틸알릴, 알키닐, 프로파르길, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 보호된 하이드록실, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR 4 R 5, Z-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이고, 여기에서 헤테로사이클은 3-7원의 포화 또는 불포화된, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리이고;
R'은 수소, Alk 또는 COR이고;
R''은 수소, Alk 또는 COR이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 페닐, 벤질, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 O, NH, CH2 또는
Figure 112015016086258-pat00046
이고;
Q는 SO3H, CO2H, CO2R, NO2, 테트라졸, SO2NH2 또는 SO2NHR이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, 할로겐, 알케닐, CN, NO2 또는 OH이고;
n은 1-3의 정수이고;
p는 1-4의 정수이고; 및
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬, 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
다른 예로, 식 XII의 화합물에서, R2는 할로겐이다. 다른 예로, R2는 Br이다. 다른 예로, R2는 Cl이다. 다른 예로, R2는 F이다. 다른 예로, R2는 I이다. 다른 예로, R2는 수소이다. 다른 예로, R2는 시아노이다. 다른 예로, R2는 페닐이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-CH3이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH2이다. 다른 예로, R2는 -CH=CH-COOEt이다. 다른 예로, R1은 O-(CO)-Ph-CF3이다. 다른 예로, R1은 COOH이다. 다른 예로, R1은 COOMe이다. 다른 예로, R1은 하이드록실기이다. 다른 예로, R1은 수소이다. 다른 예로, R3는 할로겐이다. 다른 예로, R3은 수소이다. 다른 예로, p는 1이다. 다른 예로, R1, R2, R3가 독립적으로, Z-Alk-헤테로사이클이거나, 또는 다른 예로, OCH2CH2-헤테로사이클이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, R4 및 R5가 독립적으로, 3-7원의 헤테로사이클로알킬이면, 이들 하나의 헤테로사이클은 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진일 수 있다. 다른 예로, 임의의 헤테로사이클은 할로겐, 시아노, 니트로, COOH, COOR, NHCOR, 하이드록실, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 식 XII에서 정의된 바와 동일하다.
다른 예로, 본 발명의 NRBA는 1-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)이소퀴놀린-6-올이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-클로로-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-클로로-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-요오도이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 5-브로모-8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 5-브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시-4-요오도이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 2-(4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-이소퀴놀린-1(2H)-티온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-티온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-8-하이드록시-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-클로로-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6,8-디하이드록시-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4,5-디브로모-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-5-(트리플루오로메틸설포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-(1,2-디브로모에틸)-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4,5-디브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-4-비닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-클로로-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 이소퀴놀린-1,6-디올이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-(6-아세톡시-4-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-(4-브로모-6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르브이미드산이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 메틸 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복실레이트이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복시산이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-8-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-8-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 (E)-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(prop-1-에닐)이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 (E)-에틸 3-(8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴레이트이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 (E)-3-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴산이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 (E)-3-(6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴산이다. 다른 예로, 본 발명의 NRBA는 4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트, 1-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)이소퀴놀린-6-올 또는 이들의 임의 조합을 제공한다.
일부 예들에서, 본 발명의 NRBA, 본 발명의 조성물 또는 그의 용도는 본원에 기술된 바와 같이 이러한 NRBA의 임의 조합을 포함할 수 있다.
용어 "알킬"은, 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 일 예에 있어서, 알킬기는 1-12개의 탄소를 함유한다. 다른 일 예에 있어서, 알킬기는 1-7개의 탄소를 함유한다. 다른 일 예에 있어서, 알킬기는 1-6개의 탄소를 함유한다. 다른 일 예에 있어서, 알킬기는 1-4개의 탄소를 함유한다. 다른 예에서, 사이클릭 알킬기는 3-8개의 탄소를 함유한다. 다른 예에서, 사이클릭 알킬기는 3-12개의 탄소를 함유한다. 다른 예에서, 분지형 알킬은 탄소수 1-5의 알킬 측쇄로 치환된 알킬이다. 다른 예에서, 분지형 알킬은 탄소수 1-5의 할로알킬 측쇄로 치환된 알킬이다. 알킬기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 시아노, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및 티오알킬로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
다른 예에서, "알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 가지고 있는, 직쇄, 분지쇄, 및 사이클 기를 포함하는, 불포화된 탄화수소를 의미한다. 알케닐기는 1개의 이중 결합, 2개의 이중 결합, 3개의 이중 결합 등을 가질 수 있다. 다른 예에서, 알케닐기는 2-12개의 탄소를 함유한다. 다른 예에서, 알케닐기는 2-6개의 탄소를 함유한다. 다른 예에서, 알케닐기는 2-4개의 탄소를 함유한다. 다른 예로, 알케닐기는 비닐(-CH=CH2)이다. 알케닐기의 예로는, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐 등이 있다. 알케닐기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알콕시 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
"할로알킬"기란 다른 예에서, 하나 이상의 할로겐 원자, 예 F, Cl, Br 또는 I로 치환된 전술한 바와 같이 정의되는 알킬기이다.
"아릴"기란 다른 예로, 하나 이상의 카르보사이클 방향족 기 또는 헤테로사이클 방향족 기를 가지는 방향족 기를 의미하는 것으로서, 이는 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 티오 또는 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴 고리의 비제한적인 예로는, 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이 있다.
"하이드록시"기란, 다른 예에서, OH기이다. 일부 예들에서, 본 발명의 화합물에서, R1, R2 또는 R3이 OR일때 R은 OH가 아니다.
일 예에서, "할로"라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐을 의미한다.
다른 예에서, "페놀"이란 용어는 벤젠의 알코올(OH) 유도체를 의미한다.
"헤테로사이클"기란, 일 예에서, 고리의 일부분으로서, 탄소 원자, 황, 산소, 질소 또는 이들의 조합이 첨가된 고리 구조를 의미한다. 다른 예에서, 헤테로사이클은 3-12원 고리이다. 다른 예에서, 헤테로사이클은 6원 고리이다. 다른 예에서, 헤테로사이클은 5-7원 고리이다. 다른 예에서, 헤테로사이클은 4-8원 고리이다. 다른 예에서, 헤테로사이클은 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 다른 예에서, 헤테로사이클 고리는 다른 포화 또는 불포화 사이클릭 알킬 또는 헤테로사이클 3-8원 고리와 융합될 수 있다. 다른 예에서, 헤테로사이클 고리는 포화된 고리이다. 다른 예에서, 헤테로사이클 고리는 불포화 고리이다. 헤테로사이클기의 예로는, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오펜, 피롤 또는 인돌을 포함한다.
일 예에서, 5-14원 포화 또는 불포화된, 치환 또는 치환되지 않은, 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리는 페닐, 나프탈렌, 안트라센, 피리딘, 피페리딘, 티오펜, 모르폴린, 피페라진, 피리미딘, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피롤, 피라졸, 퓨란, 옥사졸, 퀴놀린, 피라진 또는 인돌기를 포함한다.
일 예에서, 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는, 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 다른 예에서, 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴기를 의미한다.
일부 예들에서, 보호된 하이드록실은, 일부 예들에서, 벤젠 고리에 결합된 산소 모이어티에 결합되는 치환기의 삽입을 포함하며, 상기 치환기는 쉽게 제거될 수 있다. 일부 예들에서, 페놀 보호기는 메틸 에테르, 메톡시메틱(MOM) 에테르, 벤조일옥시메틸(BOM) 에테르, 메톡시에톡시메틸(MEM) 에테르, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 에테르, 메틸티오메틸(MTM) 에테르, 페닐티오메틸(PTM) 에테르, 아지도메틸에테르, 시아노메틸 에테르, 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸 에테르, 2-클로로에틸 에테르, 2-브로모에틸 에테르, 테트라하이드로피라닐(THP) 에테르, 1-에톡시에틸(EE) 에테르, 펜아실 에테르, 4-브로모펜아실 에테르, 사이클로프로필메틸 에테르, 알릴 에테르, 프로파르길 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥실 에테르, t-부틸 에테르, 벤질 에테르, 2,6-디메틸벤질 에테르, 4-메톡시벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, 2,6 디클로로벤질 에테르, 3,4 디클로로벤질 에테르, 4-(디메틸아미노)카르보닐벤질 에테르, 4-메틸설피닐벤질 에테르, 4-안트릴메틸 에테르, 4-피콜릴 에테르, 헵타플루오로-p-톨릴, 테트라플루오로-4-피리딜 에테르, 트리메틸실릴(TMS) 에테르, t-부틸디메틸실릴(TBDMS) 에테르, t-부틸디페닐실릴(TBDPS) 에테르, 트리이소프로필실릴(TIPS) 에테르, 아릴 포르메이트, 아릴아세테이트, 아릴 레불리네이트, 아릴피발로에이트, 아릴 벤조에이트, 아릴 9-플루오렌카르복실레이트, 아릴 메틸 카르보네이트, 1-아다만틸 카르보네이트, t-부틸 카르보네이트, 4-메틸설피닐벤질 카르보네이트, 2,4-디메틸펜트-3-일 카르보네이트, 아릴 2,2,2 트리클로로에틸 카르보네이트, 아릴 벤질 카르보네이트, 아릴 카르바메이트, 디메틸포스피닐 에스테르(Dmp-OAr), 디메틸포스피노티오닐 에스테르(Mpt-OAr), 디페닐포스피노티오닐 에스테르(Dpt-OAr), 아릴 메탄설포네이트, 아릴 톨루엔설포네이트 또는 아릴 2-포르밀벤젠설포네이트를 포함할 수 있다.
일 예에서, 본 발명은 NRBA, 및/또는 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 에스테르, 다형체, 비순수물 또는 결정, 또는 이들의 조합을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 NRBA의 유사체를 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 유사체를 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 이성질체를 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 대사산물을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 약제학적 산물을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 수화물을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 N-산화물을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 프로드럭을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 에스테르를 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 다형체를 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 결정을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 비순수물을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA을 포함하는 조성물은 전술한 바와 같이 제공하거나, 또는 다른 예에서, 본 발명의 NRBA의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 에스테르, 비순수물 또는 결정의 조합을 제공한다.
일 예에서, "이성질체"라는 용어는 이에 한정되지는 않으나, 광학(optical) 이성질체 및 유사체, 구조(structural) 이성질체 및 유사체, 형태(conformational) 이성질체 및 유사체 등을 포함한다.
일 예로, NRBA는 순수한 (E)-이성질체이다. 다른 예에서, NRBA는 순수한 (Z)-이성질체이다. 다른 예에서, 상기 NRBA는 (E)-이성질체와 (Z)-이성질체의 혼합이다. 다른 예로, NRBA는 순수한 (R)-이성질체이다. 다른 예에서, NRBA는 순수한 (S)-이성질체이다. 다른 예에서, 상기 NRBA는 (R)-이성질체와 (S)-이성질체의 혼합이다.
*본 발명은 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 포함하며, 이는 본 발명의 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
식 I - XII의 아민류의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 일 예로, 아민류의 무기염의 예로는 비설페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트(하이드록시에탄설포네이트), 요오드산염, 요오드화물, 이소티오네이트, 나이트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산(알킬설포네이트, 아릴 설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴 설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트가 있다.
일 예로, 아민의 유기 염의 예로는, 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족(araliphatic), 헤테로사이클, 카르복시 및 설폰 클래스, 예컨대, 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알게네이트, 알칸 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 부티레이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄 프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트(clavulanate), 신나메이트, 디카르복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난테이트(enanthuate), 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트(galacturonate), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트(gluceptate), 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말리에이트, 하이드록시카르복시산, 헥실레소르시네이트(hexylresorcinat), 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 하이드록시플루오레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트(maleat), 메틸렌비스(β-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설포네이트, 모노포타슘 말리에이트, 뮤케이트(mucate), 모노카르복실레이트, 미트레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 납실레이트(napsylate), N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레이트, 파모에이트(pamoate), 페닐아세테이트, 피크레이트(picrate), 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트(pantothenate), 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트(quinate), 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 섭아세테이트(subacetate), 타르타레이트, 테오필린아세테이트(theophyllineacetate), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트(tannate), 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드(triethiodide), 트리카르복실레이트, 운데카노에이트 또는 발레레이트를 포함한다.
일 예로, 카르복시산 또는 페놀의 무기염의 예로는 암모늄, 알칼리 금속, 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘; 알카리 토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 알루미늄; 아연, 바륨, 클로린 또는 4급 암모늄을 포함한다.
다른 예로, 카르복시산 또는 페놀의 유기염의 예로는 아르기닌, 유기 아민류, 예컨대 지방족 유기 아민류, 지환식 유리 아민류, 방향족 유기 아민류, 벤즈아틴(benzathine), t-부틸아민류, 베네타민류(benethamine)(N-벤질페네틸아민), 디사이클로헥실아민류, 디메틸아민류, 디에탄올아민류, 에탄올아민류, 에틸렌디아민류, 하이드라바민류(hydrabamine), 이미다졸, 라이신, 메틸아민, 메글라민(meglamine), N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜리, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민(tromethamine) 또는 유레아를 포함한다.
일 예에서, 염은 산물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와, 진공에서 또는 동결 건조에 의해 또는 기존재하는 염의 이온을 다른 이온이나 적합한 이온-교환 수지로 교환함으로써 제거되는, 물과 같은 용매에 또는 염 불용성인 매질 또는 용매중에서 반응시키는 것과 같은, 통상의 방식으로 만들 수 있다.
일 예에서, 피페리딘 고리를 포함하는 NRBA의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCl 염 또는 본원에 언급된 아민 염이다. 다른 예에서, 피롤리딘 고리를 포함하는 NRBA의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCl 염 또는 본원에 언급된 아민 염이다. 다른 예에서, 모르폴린 고리를 포함하는 NRBA의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCl 염 또는 본원에 언급된 아민 염이다. 다른 예에서, 피페라진고리를 포함하는 NRBA의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCl 염 또는 본원에 언급된 아민 염 뿐만 아니라 당업자가 인지하고 있는 염이다.
약제학적으로 허용가능한 염은 페놀계 화합물, 다른 예로는 무기 염기, 예컨대 소듐 하이드록사이드로 처리하여, 제조할 수 있다. 다른 예로, 페놀계 화합물의 에스테르는 지방족 및 방향족 카르복시산, 예컨대 아세트산 및 벤조산 에스테르로 제조할 수 있다.
본 발명은, 일부 예에서, NRBA의 유도체를 제공한다. 일 예로, "유도체"란 용어는, 당업계에 공지된 바와 같이, 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 에스테르 유도체 등을 의미한다. 다른 예에서, 본 발명은 NRBA의 수화물을 추가로 제공한다. 일 예로, "수화물"이란 용어는, 당업계에 공지된 바와 같이, 반수화물(hemihydrate), 일수화물(monohydrate), 이수화물(dihydrate), 삼수화물(trihydrate) 등을 의미한다.
본 발명은, 다른 예로 NRBA의 대사산물을 제공한다. 일 예로, "대사산물"이란 용어는 대사 또는 대사과정에 의해 다른 물질로부터 만들어지는 임의의 물질을 의미한다.
일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 표 1에 열거된 화합물을 포함할 것이다. 일부 예에서, 본 발명의 NRBA는 특정 핵 호르몬 수용체에 대한 선택성을 가질 것이며, 다른 핵 수용체에 대한 친화성은 다양할 것이다. 본 발명의 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 그 활성이 다양할 것이며, 예컨대 일부 NRBA는 골 성장 자극 측면에서 보다 높은 활성을 가지며, 일부는 보다 높은 길항제 활성을 나타낼 것이다. 이러한 NRBA는 모두 본 발명의 일부분으로서 간주되어야 한다.
일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는, 일부 예들에서 에스트로겐 수용체 α 및/또는 에스트로겐 수용체 β 분자인, 핵 수용체에 대해 비선택적인 친화성 또는 결합성을 나타낼 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 ER-β와 같은 핵 수용체에 대한 선택적인 친화성을 나타낼 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명이 NRBA는 세포 핵으로 전위되지 않는 수용체에 대해 선택적인 친화성을 나타낼 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 작용제 활성을 보일 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 길항제 활성을 보일 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 항-증식 활성을 나타낼 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 항염증 활성을 나타낼 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 혈관 이완 활성을 나타낼 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 전-분화 활성을 나타낼 수 있다. 대표적인 NRBA에 대한 작용제 및 길항제 활성, 항증식 및 항염증 활성은 이하에 예시되어 있으며, 이러한 활성은 사용된 특정한 실험 조건 하에서 기술되어 있으며, 본 발명의 특정 예에 불과하며, 본 발명을 한정하는 의미는 아니다. 언급한 화합물들은 사용한 특정 실험 조건들 하에서, 일부 예들에서, 사용한 특정 세포에 대한 함수로서, 특정한 활성을 나타낼 수 있지만, 이러한 화합물은 다른 실험 조건에서는 양립적이거나, 다양하거나 또는 일부 활성을 가질 수도 있는 것으로 이해된다. 일부 예들에서,본 발명의 NRBA는 특정 수용체에 대한 작용제 활성을, 다른 수용체에 대해서는 길항제 활성을 나타내거나 또는 반대일 수 있으며, 또는 일부 예들에서는, 본 발명의 NRBA는 특정 실험 조건하에서 특정 수용체에 대한 작용제 활성을 보이고, 다른 실험 조건하에서는 동일한 수용체에 대해 길항제 활성을 보일 수 있거나 또는 반대일 수 있으며, 또는, 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 특정 조직의 특정 수용체에 대해 작용작 활성을 보이고, 다른 조직내 동일한 수용체에 대해 길항제 활성을 보일 수 있으며, 또는 반대일 수 있다. 본 발명에 따른 NRBA에 있어, 기술된 단일 활성은 화합물을 상기한 활성/조건/조직으로 제한하는 것으로 한정하는 것이 아니며, 언급한 NRBA에 대한 상기한 한가지 활성에 대한 예를 나타내는 것으로 이해하여야 한다.
스테로이드 핵 호르몬 수용체는 단백질-단백질 상호작용이나 또는 키나제의 인산화를 통해 세포 표면과 사이토졸 수용체에 의해 매개되는, 신속한 조직-특이적 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 비-유전자 작용(non-genomic effect)인 것으로 알려져 있다. 예컨대, NRBA는 별도의 수용체에 의해 매개될 수 있는 심혈관계 및 중추신경계에서 별도의 신속한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 이들 비-유전자 작용을 가진 것으로 추정되는 수용체로는, 다양한 G-단백질 커플링된 수용체(GPCRs), 예컨대 GPR130, 뿐만 아니라 세포막에 조합된 수용체 또는 사이토졸 핵 수용체를 포함한다. 본 발명의 NRBA도 이러한 비-유전자 작용에 관여하는 수용체에 결합할 수 있어, 유전자, 비-유전자 및 조직-선택적인 스테로이드 수용체 활성에 대한 여러가지 약학적 개발이 가능하다. 이러한 NRBA는 매우 다양한 특이적이고 표적화된 스테로이드 반응을 가질 수 있어, 이들의 잠재력을 유익한 의학적 특성으로 확장시킬 수 있다.
일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 핵 수용체의 비-유전자성 작용제이거나, 또는 일부 예들에서는 핵 수용체의 비-유전자성 길항제이거나, 또는 일부 예들에서는 핵 수용체의 비-유전자성 부분 작용제이다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 예컨대 에스트로겐 또는 안드로겐 수용체 등의 조직 선택적인, 비-유전자성 핵 수용체 작용제이거나 또는 일부 예들에서는 조직 선택적인, 비-유전자성 핵 수용체 길항제이거나, 또는 일부 예들에서는 조직 선택적인, 비-유전자성 핵 수용체 부분 작용제이다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 예컨대 에스트로겐 또는 안드로겐 수용체 등의 조직 비선택적인, 비-유전자성 핵 수용체 작용제이거나 또는 일부 예들에서는 조직 비선택적인, 비-유전자성 핵 수용체 길항제이거나, 또는 일부 예들에서는 조직 비선택적인, 비-유전자성 핵 수용체 부분 작용제이다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 예컨대 에스트로겐 또는 안드로겐 수용체 작용제 등의 조직 비선택적인, 유전자성 핵 수용체 작용제이거나 또는 일부 예들에서는 길항제이거나, 또는 일부 예들에서는 부분 작용제이다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 예컨대 에스트로겐 또는 안드로겐 수용체 작용제 등의 조직 선택적인, 유전자성 핵 수용체 조절자이거나 또는 일부 예들에서는 길항제이거나, 또는 일부 예들에서는 부분 작용제이다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 핵 수용체-조절성 유전자를 선택적으로 트랜스-활성화시키는(transactivate) 게놈 물질이다. 일부 예들에서, 선택적인 트랜스-활성화(transactivation)는 조직 선택적인 방식이다. 일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 핵 수용체-조절성 유전자를 선택적으로 트랜스-억제시키는(transrepress) 게놈 물질이다. 일부 예들에서, 선택적인 트랜스-억제는 조직 선택적인 방식이다. 일부 예들에서, NRBA는 유전자성 프로세스가 아닌 비-유전자성 프로세스에 작용하거나 또는 반대로 작용하는 능력과는 분리되어 있다. 일부 예들에서, NRBA는 트랜스-억제가 아닌 트랜스-활성화에 작용하거나 또는 역으로 작용하는 능력과는 분리되어 있다.
본 발명은, 다른 예로, NRBA의 약학적 산물을 제공한다. 용어 "약제학적 산물"은 다른 예에서, 예컨대 전술한 바와 같은 약학적 용도에 적합한 조성물(약학적 조성물)을 지칭한다.
일 예에서, 본 발명은 NRBA를 에스트로겐 수용체에 접촉시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 임의 NRBA를 에스트로겐 수용체 또는 에스트로겐 관련 수용체에 결합시키는 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 본 발명의 NRBA를 핵 호르몬 수용체 또는 이와 관련있는 것에 결합시키는 방법을 제공한다.
일 예로, 본 발명은 예로, 이소퀴놀리논 및 이소퀴놀린-6-올의 일반적인 및 특정 합성 공정을 제공한다.
NRBA들 중 일부 화합물에 대한 합성 공정의 일부 예들을 하기에 나타낸다:
Figure 112015016086258-pat00047
중간 산물 화합물(4)은, 단계 a를 통해 2-(2-카르복시-비닐)벤조산을 출발 물질로 3가지 경로로 제조하거나; 또는 출발 물질로 3-페닐-아크릴산(화합물 2)을 소듐 아지드(단계 b)를 사용하여 화합물 3의 아실 유도체를 만든 다음, 디페닐 에테르 및 트리부틸 아민의 존재하에 230 ℃에서 커티우스 재정렬(Curtius rearrangement) 및 사이클화 단계(단계 c)를 통해 화합물 4를 수득하거나; 또는 출발 물질로 2-요오도 벤조니트릴(화합물 10)을 사용하여 소노가시라 반응(단계 i)을 실시한 다음 메탄올라이시스(methanolysis)(단계 j)를 수행하여 화합물 4를 수득할 수 있다.
화합물 4는 요오드 치환된 식 A(단계 d)와 추가적으로 커플링시켜, 화합물 5를 제조하며, 이는 다시 브롬화, 염소화 및 요오드화(각각 NBS, NCS, 또는 NIS를 이용함)한 다음 추가적으로 치환하여, 원하는 R2 기(단계 f)의 화합물 8' 또는 화합물 8을 수득하거나, 또는 P2S5 시약(단계 h)을 이용하여 설폰 화합물 9를 수득할 수도 있다. 화합물 8 또는 9는 선택적으로 BBr3로 탈메틸화하여 페놀계 산물을 만들지만, 단계 h를 진행한 경우에는 페놀은 보호되어야 한다.
또는, 다른 예로, 화합물 4를 브롬화, 염소화 및 요오드화(각각 NBS, NCS, 또는 NIS를 이용함)한 다음 추가적으로 치환(단계 e)하여, 원하는 R2 기(단계 f)의 화합물 6 또는 6'을 수득할 수도 있다. 화합물 6 또는 6'을 요도드 치환된 식 A(단계 d)와 커플링하여, 화합물 8 또는 8'을 제조하거나, 또는 화합물 6 또는 6'의 OH 기를 더욱 치환하여(단계 g) 원하는 X기의 화합물 7 또는 7'을 수득할 수 있다.
일부 예들에서, 본 발명은 예로 4-할로겐화된 이소퀴놀리논의 합성 경로를 나타낸다. 예컨대, 본 발명의 화합물, 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(12b)에 대한 합성 경로의 일 예는 다음과 같다:
Figure 112015016086258-pat00048
6- 메톡시이소퀴놀린메톡시이소퀴놀린 -1-올의 합성: 트랜스-3-메톡시 신남산과 티오닐 클로라이드(14.28 g, 0.12 mol)의 혼합물 17.82 g(0.10 mol)을 교반 막대와 환류 컨덴서가 구비된 250 mL의 일구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에 건조 메틸렌 클로라이드 80 mL을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 3시간동안 환류 가열한 다음, 용매는 감압하에 제거하였다. 잔사 오일은 진공하에서 밤새 건조시켰다.
연노란색 고형물 산 클로라이드를 20 mL의 1,4-디옥산에 용해한 다음, 80 mL의 1,4-디옥산/물(1:1 혼합물) 중의 19.50 g(0.30 mol)의 소듐 아지드 현탁액을 0 ℃에서 교반하면서 점적하였다. 첨가하는 중에 온도는 0 ℃로 유지하였다. 산 클로라이드를 다 첨가한 후, 혼합물을 다시 1시간 0 ℃에서 교반한 다음 75 mL의 물로 희석하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2 x 40 mL)로 추출하였다. 모은 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 다음 약 100 mL로 농축하였다. 용액을 20 mL의 페닐 에테르로 희석한 다음, 다시 농축하여 남아있는 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 아르곤 유입구, 환류 컨덴서, 추가적인 깔대기 및 내부 온도계가 장착된 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 29 mL의 트리부틸아민과 80 mL의 페닐 에테르를 넣었다. 용액을 230 ℃로 가열한 다음, 20 mL의 페닐 에테르 중의 아실 아지드를 추가적인 깔대기를 통해 3시간에 걸쳐 교반하면서 점적하였다. 첨가하면서, 환류 온도를 200 ℃로 서서히 낮추었다. 다 첨가한 후, 온도가 230 ℃가 될때까지 증류액을 추가적인 깔대기에 모았다(15 mL, 트리부틸아민/페닐 에테르의 1:1 혼합물). 다시 한시간 더 230 ℃로 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그런 후, 혼합물을 500 mL 헥산과 조합하여 교반하였다. 고형물을 여과하여 헥산(2 x 100 mL)으로 헹구었다. 연노란색 고형물을 에틸 아세테이트/메탄올(9/1 v/v)로붙 재결정화하여, 순수 연노란색 결정 물질을 수득하였다. 15.28 g, 87.2 % 수율. MS: 198.1 [M+Na]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 11.06 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.14 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.5 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.86 (s, 3H).
6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )이소퀴놀린-1(2 H )-온의 합성 : 6-메톡시이소퀴놀린-1-올(2.00 g, 11.42 mmol), 4-요오도아니솔(4.01 g, 17.13 mmol), 구리(I) 요오드(0.44 g, 2.28 mmol). L-프롤린(0.53 g, 4.57 mmol) 및 무수포타슘 카보네이트(3.16 g, 22.84 mmol)를 교반 막대와 환류 컨덴서가 장착된 250mL의 3구 둥근 바닥 건조 플라스크에 넣었다. 반응 플라스크에 진공을 걸고, 건조 아르곤을 충진하였다. 50 mL의 무수메틸 설폭사이드를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 20시간 동안 130 ℃로 가열하였다. 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하였고, 노란색 고형물이 석출되었다. 연노란색 고형물을 여과하고, 물(2 x 20 mL)로 헹군 다음 공기 중에 건조하였다. 이 연노란색 고형물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여, 연노란색 고형물 산물을 수득하였다. 2.90 g, 90.3% 수율. MS: 282.2 [M+H]+. H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H, J = 7.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
4- 브로모 -6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )이소퀴놀린-1(2 H )-온(14q)의 합성 : 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(0.50 g, 1.78 mmol)을 교반 막대와 셉타(septa)가 장착된 250 mL의 일구 둥근 바닥 건조 플라스크에 넣었다. 아세토니트릴(10 mL)을 실온에서 아르곤 대기하에 시린지를 통해 첨가하였다. N-브로모숙신이미드 또는 NBS(0.33 g, 1.87 mmol)를 실온에서 아르곤 대기하에 조금씩 투입하였다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 교반하였다. 20 mL의 포화 소듐 비카보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/EtOAc = 2/3 v/v)로 정제하여, 백색 고형 산물을 수득하였다. 0.55 g, 85.9% 수율. MS: 360.4 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H, J = 7.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
4- 브로모 -6- 하이드록시 -2-(4- 하이드록시페닐 )이소퀴놀린-1(2 H )-온(12b)의 합 성: 4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(0.22 g, .61 mmol)을 교반 막대와 셉타가 장착된 150 mL의 일구 둥근 바닥의 건조 플라스크에 넣었다. 메틸렌 클로라이드(30 mL)를 시린지를 통해 첨가하였다. 실온에서 아르곤 대기하에서 교반하면서, 3불화 붕소(1.83 mL의 1.0 M 메틸렌 클로라이드 용액)를 점적하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후, 20 mL의 물을 반응을 퀀칭시키기 위해 첨가하였다. 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다.. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.10 g, 49.4% 수율. MS: 334.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 21. Hz), 7.04 (dd, 1H, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
일부 예들에서, 본 발명은 예컨대 6,8-디하이드록시-이소퀴놀리논에 대한 합성 경로를 제시한다. 이러한 본 발명의 구현예에 대한 예로 4-브로모-6, 8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성 경로를 나타낸다.
Figure 112015016086258-pat00049
6,8- 디메톡시이소퀴놀린 -1-올의 합성 : trans-3,5-디메톡시신남산(15.30 g, 73.48 mmol) 및 티오닐 클로라이드(13.11 g, 0.11 mol)의 혼합물을 마그네틱 교반 막대와 환류 컨덴서가 장착된 250 mL의 일구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 혼합물에 건조 메틸렌 클로라이드(80.0 mL)를 첨가하였다. 수득되는 용액을 3시간 환류 가열하였다. 그런 후, 용매를 감압하 제거하였다. 잔류물을 진공하에 밤새 건조시켜, 연노란색 고형물로, trans-3, 5-디메톡시신남산 클로라이드를 수득하였다.
연노란색 고형물 산 클로라이드를 20 mL의 1,4-디옥산에 용해하고, 이를 1,4-디옥산/물 중의 4.33 g(0.22 mol)의 소듐 아지드 현탁액(0 ℃)에 1시간에 걸쳐 점적하였다. 점적하는 동안에, 온도는 얼음조에서 0 ℃로 유지시켰다. 산 클로라이드를 다 첨가한 후, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 교반한 다음, 물 75 mL로 희석하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 X 40 mL)로 추출하였다. 모은 추출물을 무수마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 여과하고 약 100 mL로 농축하였다. 이 용액을 20 mL의 페닐 에테르로 희석하고, 다시 농축하여, 남아있는 메틸렌 클로라이드를 제거하였다(trans-3,5-디메톡시 신남 아실 아지드).
질소 유입구, 환류 컨덴서, 부가 깔때기, 내부 온도계 및 마그네틱 교반 막대가 장착된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 29 mL의 트리부틸아민과 80 mL의페닐 에테르를 넣었다. 용액을 230 ℃로 가열하고, 40 mL 페닐 에테르 중의 아실 아지드를 3시간에 걸쳐 부가 깔대기를 통해 점적하였다. 첨가하는 동안 온도는 약 200 ℃로 서서히 냉각시켰다. 그래서, 첨가 다 한 후, 온도를 230 ℃로 승온시켰다. 230 ℃에서 다시 1시간 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 교반하면서 500 mL의 헥산에 부었다. 고형물을 여과하고, 헥산(2x100 mL)으로 헹구었다. 연노란색 고형물을 건조하고, 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로부터 재결정화하여, 연노란색 결정 물질을 수득하였다. 10.58 g, 70.2 % 수율. MS: m/z 228.2 [M+Na]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 10.71 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
6,8- 디메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )이소퀴놀린-1(2 H )-온의 합성: 6,8-디메톡시이소퀴놀린-1-올(1.59 g, 7.75 mmol), 4-요오도아니솔(2.72, 11.62 mmol), copper(I) 요오드(0.30 g, 1.55 mmol), L-프롤린(0.36 g, 3.10 mmol) 및 무수포타슘 카보네이트(2.14 g, 15.50 mmol)를 교반 막대와 환류 컨덴서가 장착된 250mL의 3구 둥근 바닥의 건조된 플라스크에 넣었다. 이 시스템을 진공화하고, 건조 아르곤을 충진시켰다. 그런 후, 아르곤 대기하에서 시린지를 통해 무수메틸 설폭사이드(50 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 교반하고, 20시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 물(20 mL)을 반응을 퀀칭시키기 위해 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(5 x 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아, 브린(brine)으로 헹군 후(3 x 10 mL), 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 노란색 잔류물을 수득하였다. 노란색 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc)로 정제하여 연노란색 고형물 산물을 수득하였다. 2.12 g, 88.0% 수율. MS: m/z 312.9 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 7.31-7.26 (m, 3H), 7.02 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
8- 하이드록시 -6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )이소퀴놀린-1(2 H )-온의 합성: 6,8-디메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(2.25 g, 7.23 mmol) 및 LiCl(6.12 g, 144.54 mmol)을, 건조된, 아르곤을 유입시킨, 교반 막대와 환류 컨덴서가 장착된 150 mL의 3구 플라스크에 넣었다. 무수 DMF(30 mL)을 시린지를 통해 넣었다. 반응 혼합물을 진공 하에서 20시간 동안 140 ℃로 가열하였다. 그런 후, 30 mL의 2N HCl 용액을 첨가하여, 반응을 퀀칭시켰다. 용액을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 1.80 g, 83.7% 수율. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 12.98 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.70-6.67 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-1-옥소-1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -8-일-4-( 트리 플루오로메틸)벤조에이트의 합성: 8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(0.60 g, 2.02 mmol)을 교반막대가 장착되어 있고 셉타로 밀봉된 건조한 250 mL의 3구 플라스크에 넣었다. 무수 DMF(15 mL)을 아르곤 대기 하에 시린지를 통해 첨가하였다. 용액을 얼음조에서 0 ℃로 냉각시켰다. NaH(0.12 g, 3.03 mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산물)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 그런 후, 이를 30분간 실온으로 가열하였다. 혼합물을 다시 얼음조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 교반하면서 시린지를 통해 0 ℃에서 4-트리플루오르메틸벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 0 ℃에서 교반한 다음, 다시 30분간 실온에서 교반하였다. 반응은 20 mL의 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 용액을 20 mL의 물로 희석하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 추출물을 브린(20 mL)으로 헹구고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 1/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.93 g, 98.1% 수율. MS: m/z 492.1 [M+Na]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
4- 브로모 -6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-1-옥소-1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -8-일 -4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 합성: 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(0.51 g, 1.09 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(0.23 g, 1.30 mmol)를, 건조된, 아르곤을 유입시킨, 교반 막대가 장착되어 있으며 셉타로 밀봉된 150 mL의 1구 플라스크에 넣었다. 아르곤 대기 하에 실온에서 시린지를 통해 아세토니트릴(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 용매를 갑압하 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 1/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.54 g, 90.0% 수율. MS: m/z 572.1 [ M+Na]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
4- 브로모 -6,8- 디하이드록시 -2-(4- 하이드록시페닐 ) 이소퀴놀린-1(2 H )-온의 합 성: 4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(0.47 g, 0.86 mmol)를 건조한, 교반 막대가 장착되어 있으며 셉타로 밀봉된 250 mL의 일구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에, 무수 메틸렌 클로라이드(20 mL)를 시린지를 통해 실온에서 첨가하였다. BBr3(8.60 mL의 1.0 M CH2Cl2 용액, 8.60 mmol)을 교반하면서, 실온에서 점적하였다. 수득되는 용액은 20시간 동안 환류 가열한 다음 실온에서 3일간 교반하였다. 여기에, 20 mL의 물을 반응을 퀀칭시키기 위해 첨가하였다. CH2Cl2 층을 분리하고, 수층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 제거하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.05g, 16.7% 수율. MS: m/e 347.8 [M-H]-. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 13.12 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 2.1 Hz).
일부 예들에서, 본 발명은 예컨대 4-알케닐　이소퀴놀리논에 대한 합성 경로를 제시한다. 이러한 본 발명의 구현예에 대한 예로 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온(14f)의 합성 경로를 나타낸다.
Figure 112015016086258-pat00050
6- 하이드록시 -2-(4- 하이드록시페닐 )-4- 비닐이소퀴놀린 -1(2 H )-온(14f)의 합 성: 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-이소퀴놀린-1(2H)-온(0.60 g, 1.81 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(42 mg, 0.036 mmol), 포타슘 카보네이트(0.25 g, 1.81 mmol) 및 비닐보론 무수 피리딘 컴플렉스(0.22 g, 0.91 mmol)를, 건조되고, 아르곤을 유입한, 교반 막대와 환류 컨덴서가 장착된 150 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에, 무수 1,2-디메톡시에탄(10 mL)과 물(3 mL)을 아르곤 대기하에 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 용액을 교반하고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 실온에서 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/메탄올(9/1 v/v) (2x20 mL)로 추출하였다.. 추출물을 모아, 브린(2x10 mL)으로 헹군 후 무수 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하여, 노란색 잔류물을 수득하였다. 노란색 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 19/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.44 g, 87.0% 수율. M.p. ℃(decomposed). MS: m/z 280.0 [M+H]+. H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 10.43 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.01 (dd, 1H, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.1Hz), 6.88 (dd, 1H, J 1 = 17.4 Hz, J 2 = 10.8Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.64 (dd, 1H, J 1 = 17.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz), 5.26 (dd, 1H, J 1= 10.8 Hz, J 2 = 1.2 Hz).
일부 예들에서, 본 발명은 예컨대 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린의 4-카보니트릴 유도체에 대한 합성 경로를 제시한다.　 이러한 본 발명의 구현예에 대한 예로 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴(14h)의 합성 경로를 나타낸다. .
Figure 112015016086258-pat00051
6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-1-옥소-1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -4- 카보니트릴( 14g)의 합성: 4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-이소퀴놀린-1(2H)-온(0.80 g, 2.22 mmol), Zn(CN)2(0.40 g, 3.42 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.20 g, 0.22 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.49 g, 0.89 mmol)을, 건조되고, 아르곤을 유입한, 교반 막대와 환류 컨덴서가 장착된 150 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 그런 후, 여기에, 아르곤 대기하에 시린지를 통해 무수 디메틸포름아미드(30 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 교반하고, 5시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 물(30 mL)을 반응을 퀀칭시키기 위해 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아, 브린(3x10 mL)으로 헹군 후 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여, 노란색 잔사를 수득하였다. 노란색 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 = 1/1 v/v)로 정제하여, 연노란색 고형물 산물을 수득하였다. 0.63 g, 92.6% 수율. M.p. ℃(decomposed). MS: m/z 307.0 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.27 (dd, 1H, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
6- 하이드록시 -2-(4- 하이드록시페닐 )-1-옥소-1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -4- 카 보니트릴 (14h)의 합성: 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-이소퀴놀린-4-카보니트릴(0.45 g, 1.47 mmol)을 건조되고, 아르곤을 유입한, 교반 막대와 아르곤 유입구가 장착된 150 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 그런 후, 여기에, 실온에서 시린지를 통해 BBr3(9.0 mL의 1.0M CH2Cl2 용액, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반한 다음, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 모은 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.28g, 68.5% 수율. M.p. ℃(decomposed). MS: m/z 279.0 [M+H]+. H NMR(DMSO-d 6, 300 MHz) δ 10.86(s, 1H), 9.80(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.13(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.25(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09(dd, 1H, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.04(d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.85(d, 2H, J = 8.7 Hz).
일부 예들에서, 본 발명은 예컨대 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린의 8-카보니트릴 유도체에 대한 합성 경로를 제시한다. 이러한 본 발명의 구현예에 대한 예로 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴(14k)의 합성 경로를 나타낸다.
Figure 112015016086258-pat00052
6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-1-옥소-1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -8-일 트리플루 오로메탄설포네이트(14d)의 합성: 8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(2.10 g, 7.06 mmol)을, 아르곤 유입구 및 마그네틱 교반 막대가 장착되어 있으며 고무 마개로 밀봉된, 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 30 mL의 무수 디메틸포르미드에 용해하였다. 용액을 얼음조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에, 아르곤 대기 하에 소듐 수화물(0.37 g, 60% wt. in mineral oil, 9.18 mmol)을 4번에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 0 ℃에서 교반한 다음, 실온에서 다시 30분 교반하였다. 용액을 다시 0 ℃로 냉각한 다음, N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰아미드)(2.65 g, 7.41 mmol)를 아르곤 보호하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 0 ℃에서 교반한 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에 포화 암모니아 클로라이드 용액 50 mL을 첨가하여, 반응을 퀀칭시키고, 물 50 mL로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하여 모은 다음, 브린으로 헹구고, 무수 MgSO4 상에서 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/ EtOAc = 1/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 2.85 g, 94.1 % 수율. M.p. ℃(decomposed). MS: m/z 452.1 [M+Na]+. 1H NMR(DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.52 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.07 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-1-옥소-1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -8- 카보니트릴( 14i)의 합성: 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.43 g, 1.00 mmol), Zn(CN)2(0.14 g, 1.20 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(92 mg, 0.1 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.22g, .40 mmol)을 건조되고, 아르곤을 유입한, 교반 막대와 환류 컨덴서가 장착된 150 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 그런 후, 여기에, 아르곤 대기하에 시린지를 통해 무수 디메틸포르미드(20 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 교반하고 4시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 물(20 mL)을 반응을 퀀칭시키기 위해 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4x30 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아, 브린(3x10 mL)으로 헹군 후, 무 수MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 노란색 잔류물을 수득하였다. 노란색 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 = 3/2 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.23 g, 75.2% 수율. M.p. ℃(decomposed). MS: m/z 307.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.63 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.82(s, 3H).
4- 브로모 -6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-1-옥소-1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -8- 카 보니트릴 (14j)의 합성: 화합물 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴(0.22 g, 0.72 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(0.15 g, 0.86 mmol을 건조되고, 아르곤을 유입한, 교반 막대가 있으며 고무 마개로 밀봉된 150 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 아르곤 대기 하에 실온에서 시린지를 통해 여기에 아세토니트릴(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 2/3 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.23 g, 83.3% 수율. M.p. ℃(decomposed). MS: m/z 387.1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
4- 브로모 -6- 하이드록시 -2-(4- 하이드록시페닐 )-1-옥소-1,2- 디하이드로이소퀴 놀린-8-카보니트릴 (14k)의 합성: 4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴(0.15 g, 0.39 mmol)을, 교반 먁대, 환류 컨덴서 및 아르곤 유입구가 있는, 건조된 아르곤 유입시킨 100 mL의 일구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 무수 클로로벤젠(10 mL)을 실온에서 시린지를 통해 첨가하였다. 실온에서 교반하면서, 시린지를 통해 BBr3(0.59, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 용액을 4시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 10 mL의 물을 반응을 퀀칭시키기 위해 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 EtOAc(5 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 MgSO4 상에서 건죠하였다. 용매는 감압 제거하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.05g, 36.0% 수율. M.p. ℃(decomposed). MS: m/z 357.1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 11.40 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
일부 예로, 본 발명은 14o 화합물의 합성 경로를 제시한다.
Figure 112015016086258-pat00053
일부 예로, 본 발명은 14p 화합물의 합성 경로를 제시한다.
Figure 112015016086258-pat00054
일부 예로, 본 발명은 14 xME , 14 xME _AC 및 14 xAC 화합물의 합성 경로를 제시한다.
Figure 112015016086258-pat00055
4- 브로모 -6- 하이드록시 -2-(4- 하이드록시페닐 )이소퀴놀린-1(2 H )-온(12b)의 합 성: 상기와 같이 4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(14q)을 제조하였다. 14q를 교반 막대와 셉타가 장착된 150 mL의 일구 둥근 바닥의 건조 플라스크에 넣었다. 클로로벤젠(30 mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 교반하면서, 여기에 3불화 붕소(6 당량, neat)를 아르곤 대기하에서 실온에서 점적하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 후, 물 20 mL을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여, 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.10 g, 49.4% 수율. MS: 334.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 21. Hz), 7.04 (dd, 1H, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
4- 브로모 -2-(4- 하이드록시페닐 )-6- 메톡시 -이소퀴놀린-1(2 H )-온(12c)의 합성 : 4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(14q)을 상기와 같이 제조하였다. 14q를 교반 막대와 셉타가 장착된 150 mL의 일구 둥근 바닥의 건조 플라스크에 넣었다. 클로로벤젠(30 mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 교반하면서, 여기에 3불화 붕소(6 당량, neat)를 아르곤 대기하에서 실온에서 점적하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 후, 물 20 mL을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여, 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.10 g, 49.4% 수율. MS: 334.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 21. Hz), 7.04 (dd, 1H, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
4-(6- 아세톡시 -4- 브로모 -1- 옥소이소퀴놀린 -2(1 H )-일) 페닐 아세테이트(14 xAC ) 및 4-(4-브로모-6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트(14xME_AC)의 합성: 건조 디클로로메탄 10 mL 중의 12b 또는 12c 용액(0.3 mmol)에, 무수아세틸 클로라이드(0.9 mmol)를 첨가한 다음, 트리에틸 아민(0.9 mmol)을 0 ℃에서 아르곤 대기하에 점적하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응을 퀀칭하기 위해 물(30 mL)을 첨가하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 용액과 브린으로 헹구고, 무수 MgSO4 상에서 건조한 다음, 감압 농축하고, 용리액으로서 EtOAc/헥산(1/3, v/v)을 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다.
4- 브로모 -6- 하이드록시 -2-(4- 메톡시페닐 )이소퀴놀린-1(2 H )-온(14 xME )의 합 성: 6-메톡시이소퀴놀린-1-올을 상기와 같이 제조한 다음, 클로로벤젠을 이용한 메톡시기의 탈보호화를 수행하고, 아르곤 대기하 실온에서 3불화 붕소(6 당량, neat)을 점적하여, 이소퀴놀린-1,6-디올(14v)을 수득하였다. 화합물 14v(11.5 mmol)를 4-요오도아니솔(4.01 g, 17.13 mmol), 구리(I) 요오드(0.44 g, 2.28 mmol)와 반응시켰다. L-프롤린(0.53 g, 4.57 mmol) 및 무수포타슘 카보네이트(3.16 g, 22.84 mmol)를 교반 막대와 환류 컨덴서가 장착된 250 mL의 건조된 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 반응 플라스크를 진공 적용한 다음 건조 아르곤을 충진하였다. 시린지를 통해 50 mL의 무수메틸 설폭사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 130 ℃로 20시간 가열하였다. 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하였고, 고형물이 석출되었다. 고형물을 여과하고, 물(2 x 20 mL)로 헹군 후 대기 중에서 건조하였다. 이 고형물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여, 6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(14w)을 갈색 고형 산물로 수득하였다. 화합물 14w(1.8 mmol)를 교반 막대와 셉타가 장착된 250 mL의 일구 둥근 바닥의 건조 플라스크에 넣었다. 여기에, 아르곤 대기하 실온에서, 시린지를 통해 아세토니트릴(10 mL)을 첨가하였다. N-브로모숙신이미드 또는 NBS(0.33 g, 1.87 mmol)를 아르곤 대기하 실온에서 일정 비율 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 20 mL의 포화 소듐 비카보네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/EtOAc = 2/3 v/v)로 정제하여, 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(14 xME)을 백색 고형물로 수득하였다.
일부 예들에서, 본 발명은 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르브이미드산(14 yAM), 메틸 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복실레이트(14yME), 및 4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복시산(14z) 화합물들의 합성 경로를 제시한다.
Figure 112015016086258-pat00056
일부 예들에서, 본 발명은 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온(15a)의 합성 경로를 제시한다.
Figure 112015016086258-pat00057
6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-4- 페닐이소퀴놀린 -1(2 H )-온의 합성: 4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-이소퀴놀린-1(2H)-온(0.52 g, 1.44 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(83 mg, 0.07 mmol), 포타슘 카보네이트(0.22 g, 1.00 mmol) 및 페닐보론산(0.21 g, 1.73 mmol)을 교반 막대와 환류 컨덴서가 장착된 아르곤 가스를 주입한 건조된 150 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에, 1,2-디메톡시에탄(10 mL)과 물(3 mL)을 시린지를 통해 아르곤 대기하에 첨가하였다. 반응 용액을 교반하고, 20시간 동안 가열하였다. 반응은 물 30 mL을 실온에서 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아, 브린(2x10 mL)으로 헹군 후 무수 MgSO4 상에서 건조한 후, 2 g의 3-(디에틸렌트리아미노)프로필관능화된(functionalized) 실리카겔에 이어 여과 및 농축하여, 노란색 잔류물을 수득하였다. 노란색 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 2/3 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.50 g, 98.0% 수율. MS: m/z 358.3 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.55-7.40 (m, 8H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4Hz), 7.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
6- 하이드록시 -2-(4- 하이드록시페닐 )-4- 페닐이소퀴놀린 -1(2 H )-온(15a)의 합 성: 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온(0.36 g, 1.01 mmol)을 교반 막대와 셉타가 장착된 150 mL의 일구 둥근 바닥의 건조 플라스크에 넣었다. 여기에 시린지를 통해 메틸렌 클로라이드(30 mL)를 첨가하였다. 여기에 3불화 붕소(5.0 mL의 1.0 M 메틸렌 클로라이드 용액)를 아르곤 대기하 실온에서 교반하면서 점적하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 그런 후, 20 mL의 물을 반응을 퀀칭시키기 위해 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 이어 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 0.29 g, 87.9% 수율. MS: 330.2 [M+H]+. 1H NMR(DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 10.31 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.52-7.39 (m, 5H), 7.28 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.18 (s. 1H), 7.00 (dd, 1H, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 6.87-6.82 (m, 3H).
일부 예들로, 하기 화합물들을 화합물 15a에서와 같이 스즈키 커플링 반응을 통해 합성한다.
Figure 112015016086258-pat00058
Figure 112015016086258-pat00059
화합물 1-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )이소퀴놀린-6-올(13a)의 합성 :
Figure 112015016086258-pat00060
6- 메톡시이소퀴놀린 -1-올의 합성 : 17.82 g(0.10 mol)의 trans-3-메톡시신남산 및 티오닐 클로라이드(14.28 g, 0.12 mol) 혼합물을 교반 막대와 환류 컨덴서가 장착된 250 mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 80 mL의 건조 메틸렌 클로라이드를 상기 플라스크에 넣었다. 제조된 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 그런 후, 용매를 감압 제거하였다. 잔류 오일은 진공 하에 밤새 건조하였다. 연노란색 고형물 산 클로라이드를 20 mL의 1,4-디옥산에 용해하고, 80 mL의 1,4-디옥산/물(1:1 혼합물) 중의 19.50 g(0.30 mol)의 소듐 아지드 0 ℃ 현탁액에 교반하면서 점적하였다. 점적하는 동안에 온도는 0 ℃로 유지하였다. 산 클로라이드의 첨가가 완료된 후, 혼합물을 다시 1시간 0 ℃에서 교반한 다음 75 mL의 물로 희석하였다. 그 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2 x 40 mL)로 추출하였다. 모은 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 다음 ca. 100 mL로 농축하였다. 용액을 20 mL의 페닐 에테르로 희석하고, 더 농축하여, 남아있는 메틸렌 클로라이드를 제거하였다.
아르곤 유입구, 환류 컨덴서, 부가 깔대기 및 내부 온도계가 장착된, 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 29 mL의 트리부틸아민과 80 mL의 페닐 에테르를 넣었다. 용액을 230 ℃로 가열하고, 20 mL의 페닐 에테르 중의 아실 아지드를 교반하면서 부가 깔대기로 3시간에 걸쳐 점적하였다. 첨가하는 동안에, 환류 온도는 200 ℃로 점차 냉각시켰다. 첨가가 완료된 후, 온도가 230 ℃가 될 때까지 증류물을 부가 깔대기에 모았다(트리부틸아민/페닐 에테르 1:1 혼합물, 15 mL). 230 ℃에서 다시 1시간 가열한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 그런 후, 혼합물을 교반하면서 헥산 500 mL에 부었다. 고형물을 여과하고, 헥산(2 x 100 mL)으로 헹구었다. 연노란색 고형물을 에틸 아세테이트/메탄올(9/1 v/v)로부터 재결정화하여, 순수 연노란색 결정 물질을 수득하였다. 15.28 g, 87.2 % 수율. MS: 198.1 [M+Na]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 11.06 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.14 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.5 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.86 (s, 3H).
6- 메톡시 -1-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )이소퀴놀린의 합성 : 6-메톡시이소퀴놀린-1-올(1.00 g, 5.71 mmol)의 아세톤 용액에, K2CO3(4.73 g, 34.26 mmol) 및 N-클로로에틸-피페리딘 하이드로클로라이드 염(1.37 g, 7.42 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 6시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하여 수화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 제거하였다. 잔사는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9/1 v/v)로 정제하여, 노란색 오일 산물을 수득하였다. 1.50 g, 92.0% 수율. MS: 287.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.11 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10-7.13 (m, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.86 (s, 3H), 2.55 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.41(br, 4H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.37-114 (m, 2H).
1-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )이소퀴놀린-6-올 (13a)의 합성 : 6-메톡시-1-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)이소퀴놀린(0.60 g, 2.10 mmol)을 실온에서 30 mL의 건조 CH2Cl2에 용해하였다. BBr3(10.50 mmol, 10.50 mL의 1.0 M CH2Cl2 용액)를 실온에서 시린지를 통해 교반하면서 점적하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 얼음조에서 0 ℃로 냉각시키고, 물을 첨가하여 수화하였다. 여기에 EtOAc를 첨가하여 용액을 분별시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 2번 추출하였다. 유기층을 모아, 브린으로 세정한 후 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 실리카 겔에서 CH3OH/CH2Cl2(1/9 v/v)를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물 산물을 수득하였다. 40 g, 70.2% 수율. MS: 273.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 10.29 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.03 (s,br, 2H), 2.62 (s, br, 2H), 2.50 (s,br, 2H), 1.49-1.39 (m, 6H).
약제학적 조성물
일부 예에서, 본 발명은 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 투여를 포함하는 사용 방법을 제공한다. 본 명세서에서 "약제학적 조성물"은, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분, 즉, 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"을 의미한다. 본 명세서에서 "치료적 유효량"은 주어진 병태 및 투여 처방계획에 있어서 치료적 효과를 제공하는 양을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "투여"는 개체에 본 발명의 화합물에 접촉시킴을 지칭한다. 본 명세서에서 투여는 시험관내, 즉, 시험관 안에서, 또는 생체내, 즉, 생존 유기체, 예를 들어 인간 세포 또는 조직 안에서 이루어질 수 있다. 일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 개체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들어 경구, 비경구, 혈관내, 암 주변부(paracancerally), 경점막, 경피, 근육내, 비내, 정맥내, 피내, 피하, 설하, 복강내, 뇌실내(intraventricularly), 두개강내(intracranially), 질내, 흡입, 직장, 종양내, 또는 재조합 바이러스/조성물을 조직에 전달할 수 있는 임의의 수단(예, 바늘 또는 카테터(catheter))에 의해 개체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 점막 세포, 피부 또는 눈에 적용함에 있어서는 국소 투여가 바람직할 수 있다.
일 예에서, 약제학적 조성물은 경구적으로 투여되며, 따라서 경구 투여에 적합한 형태, 즉, 고체 또는 액체 제제로 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 입제, 펠렛, 산제 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 일 예에서, NRBA 화합물은 캡슐 내에 제형화된다. 이 구현예에 따라 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제에 부가하여, 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
일 예에서, 미소화(micronized) 캡슐은 본 발명의 화합물을 함유하는 입자를 포함하며, 여기에서 본 명세서에 사용되는 용어 "미소화"는 200 미크론 미만, 또는 다른 예로, 100 미크론 미만, 또는 다른 예에서, 60 미크론 미만, 또는 다른 예에서, 36 미크론 미만, 또는 다른 예에서, 16 미크론 미만, 또는 다른 예에서, 10 미크론 미만, 또는 다른 예에서, 6 미크론 미만의 입자 크기를 가지는 입자를 지칭한다.
또한, 다른 예에서, 약제학적 조성물은 액체 제제의 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 적합한 액체 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 일 예에서, 약제학적 조성물은 정맥내 투여되며, 따라서 정맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 동맥내 투여되며, 따라서 동맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 근육내 투여되며, 따라서 근육내 투여에 적합한 형태로 제형화된다.
또한, 다른 예에서, 약제학적 조성물은 신체 표면에 국소적으로 투여되며, 따라서 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 점적액 등을 포함한다. 국소 투여에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 생리적 용인성 유도체, 예를 들어 염, 에스테르, N-산화물 등을 제조하여 약제학적 담체의 존재 또는 부재하에 생리적으로 허용가능한 희석제 중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 적용한다.
또한, 다른 예에서, 약제학적 조성물은 좌제, 예를 들어 직장 좌제(rectal suppository) 또는 요도 좌제(urethral suppository)로서 투여된다. 또한 다른 예에서, 약제학적 조성물은 펠렛의 피하 임플란트에 의해 투여된다. 추가의 구현예에서 펠렛은 본 명세서에 기술된 화합물의 장기간에 걸친 조절된 방출을 제공한다. 추가의 구현예에서, 약제학적 조성물은 질내 투여된다.
다른 예에서는, 활성 화합물을 베시클(vesicle), 특히 리포좀(liposome) 내에서 전달할 수 있다(Langer, Science 249:1627-1633(1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 363-366 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 일반적으로 동일 서적 참조).
본 명세서에서 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제"는 당업자에게 주지되어 있다. 담체 또는 희석제는, 고체 제형에 있어서 고체 담체 또는 희석제, 액체 제형에 있어서 액체 담체 또는 희석제, 또는 그의 혼합물일 수 있다.
고체 담체/희석제는 검(gum), 전분(예, 옥수수 전분, 호화 전분(pregeletanized starch)), 당(예, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스성 물질(예, 미세결정성 셀룰로스), 아크릴레이트(예, 폴리메틸아크릴레이트), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 활석, 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 임의 조합과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
일부 예에서, "본 발명의 화합물"이라고 지칭되는, 본 명세서에 기술된 화합물의 모든 구현예가 본 발명에 포함됨을 유의하여야 한다.
본 발명의 구현예에 따라 적합한 부형제 및 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 그 유형은 사용되는 투여 유형에 기초하여 일반적으로 선택된다. 조성물을 전달하기 위하여 리포좀 또한 사용할 수 있다. 적합한 고체 담체의 예는 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 아가를 포함한다. 경구용 투여형은 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향료, 유동성-유도제(flow-inducing agent) 및 용융제(melting agent)를 포함할 수 있다. 액체 투여형은 예를 들어 적합한 용매, 방부제, 유탁화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 증점제(thickener) 및 용융제를 함유할 수 있다. 비경구 및 정맥내 형태는 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형에 적합하도록 무기염류 및 다른 재료를 또한 포함해야 한다. 물론 다른 부형제도 사용될 수 있다.
액체 제형에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 에틸 올리에이트와 같은 주사용 유기 에스테르이다. 수성 담체는 물, 알콜성/수성 용액, 사이클로덱스트린, 에멀젼 또는 현탁액, 예를 들어 식염수 및 완충 매질을 포함한다. 오일의 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 피넛 오일, 대두유, 광유, 올리브유, 해바라기유 및 생선 간유(fish-liver oil)이다.
비경구 비히클(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사를 위한)은 소듐 클로라이드 용액, 링거 덱스트로스(Ringer's dextrose), 덱스트로스 및 소듐 클로라이드, 락테이트 링거(lactated Ringer's) 및 고정유(fixed oil)를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 링거 덱스트로스를 기제로 하는 것 등을 포함한다. 예로서 계면활성제 및 약제학적으로 허용가능한 다른 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은 물 및 오일과 같은 멸균 액체를 들 수 있다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 특히 주사용 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다. 오일의 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 피넛 오일, 대두유, 광유, 올리브유, 해바라기유 및 간유이다.
또한, 조성물은 결합제(예, 아카시아, 옥수수수 전분, 젤라틴, 카보머, 에틸 셀룰로스, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈), 붕해제(예, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로즈 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 소듐 전분 글리콜레이트), 다양한 pH 및 이온 세기의 완충제(예, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 표면 흡착을 방지하기 위한 젤라틴 또는 알부민과 같은 첨가제, 세제(예, 트윈 20, 트윈 80, 플루로닉 F8, 담즙산염(bile acid salts), 단백질 분해효소 저해제, 계면활성제(예, 소듐 라우릴 설페이트), 투과 증진제(permeation enhancer), 가용화제(예, 크레모퍼(cremophor), 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤, 벤즐코늄 클로라이드(benzlkonium chloride), 벤질 벤조에이트, 사이클로덱스트린, 소비탄 에스테르, 스테아르산), 항산화제(예, 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트, 부틸화된 하이드록시아니솔), 안정화제(예, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 점도 증진제(예, 카보머, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 에틸 셀룰로스, 구아 검), 감미료(예, 아스파탐, 시트르산), 방부제(예, 티메로살, 벤질 알콜, 파라벤), 착색제, 윤활제(예, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 유동성 보조제(flow-aids)(예, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드), 가소제(예, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예, 카보머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 라우릴 설페이트), 중합체 코팅(예, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성 약제(예, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트), 및/또는 보강제를 추가로 포함할 수 있다.
일 예에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 방출 조절형 조성물, 즉, 본 발명의 조성물이 투여 후에 장기간에 걸쳐 방출되는 조성물이다. 방출 조절형 또는 서방형 조성물은 친지성 저장소(lipophilic depots)(예를 들어, 지방산, 왁스, 오일) 내의 제형을 포함한다. 다른 예에서, 조성물은 즉시 방출 조성물(immediate release composition), 즉, 화합물의 전부가 투여 후에 즉시 방출되는 조성물이다.
또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조절형 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입(infusion), 매식형 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 양식을 사용하여 약제를 투여할 수 있다. 일 예에서는 펌프를 사용할 수 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:607 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:674 (1989)). 다른 예에서는 중합체성 재료를 사용할 수 있다. 또 다른 예에서는, 조절형 방출 시스템을 치료 표적, 즉, 뇌에 인접하여 배치함으로써 전신 용량의 일부만을 필요로 하게 할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 116-138 (1984) 참조). 다른 조절형 방출 시스템은 개관논문(Langer, Science 249:1627-1633 (1990))에 논의되어 있다.
조성물은 또한 폴리락트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등과 같은 중합체성 화합물의 입자성 제제 상에 또는 그 내부에, 또는 리포좀, 미세에멀젼(microemulsion), 마이셀(micelle), 유니라멜라(unilamellar) 또는 멀티라멜라(multilamellar) 베시클(vesicle), 적혈구 고스트(ghost) 또는 스페로플라스트(spheroplast) 상에 활성 재료의 혼입을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거율(clearance)에 영향을 미칠 것이다.
본 발명은 또한, 중합체(예, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 입자성 조성물, 및 조직 특이적 수용체, 리간드 또는 항원에 대해 유도된 항체에 접합된 화합물, 또는 조직 특이적 수용체의 리간드에 접합된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린과 같은 수용성 중합체의 공유적 부착에 의해 개질된 화합물을 포함한다. 개질된 화합물은 상응하는 비개질 화합물에 비해 정맥내 주사 후의 혈중 반감기가 실질적으로 더 길게 나타나는 것으로 알려져 있다(Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; 및 Katre et al., 1987). 이러한 개질은 또한, 수용액 내에서의 화합물의 용해도를 증가시키고, 응집을 제거하며, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 증진하고, 화합물의 면역원성 및 반응성을 대폭 감소시킬 수 있다. 결과적으로 이러한 중합체-화합물 부가물을 비개질 화합물의 경우에 비해 더 낮은 빈도 또는 더 낮은 용량으로 투여하여 목적하는 생체내 생물학적 활성을 달성할 수 있다.
활성 구성성분을 포함하는 약제학적 조성물의 제조는 당업계에 주지되어 있으며, 예로서 혼합, 과립화 또는 정제-형성 공정을 들 수 있다. 활성 치료 성분은 종종, 약제학적으로 허용되며 활성 성분에 적합성을 가진 부형제와 혼합된다. 경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적 용인성 유도체, 예를 들어 염, 에스테르, N-산화물 등은 이 목적에 있어서 관용적인 첨가제, 예를 들어 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되며, 관용적 방법에 의해 적합한 투여 형태, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액으로 전환된다. 비경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적 용인성 유도체, 예를 들어 염, 에스테르, N-산화물 등은, 필요한 경우에 이 목적에 적합하고 관용적인 물질, 예를 들어 가용화제 등과 함께 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환된다.
활성 구성성분은 중화된 약제학적으로 허용가능한 염 형태로서 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가염(폴리펩타이드 또는 항체 분자의 유리 아미노 그룹과 함께 형성됨)을 포함하며, 이는 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 유리 카복실 그룹으로부터 형성된 염은 또한 예를 들어 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘 또는 수산화 제이철과 같은 무기염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.
의약품으로 사용하기 위해서는 화합물의 염이 약제학적으로 허용가능한 염이어야 한다. 그러나 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 있어서 다른 염들도 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 적합한 염은, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같이 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다.
일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 예에서, 이러한 조성물은 경구 테스토스테론 대체 요법에 사용가능하다.
일 예에서, 본 발명은 또한, 2개 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 다형체, 이성질체, 수화물, 염, N-산화물 등을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 프로게스틴 또는 에스트로겐과의 조합으로, 또는 다른 예에서, 화학요법 화합물, 골 형성 또는 근육 형성(myogenic) 화합물, 또는 본 명세서에 기술된 적용에 있어서 적합한 다른 약제와의 조합으로 함유하는 약제학적 조성물 또는 조성물에 관한 것이다. 일 예에서, 본 발명의 조성물은 적합한 담체, 희석제 또는 염을 함유할 수 있다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 다양한 투여량으로 투여함을 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 화합물은 1일 당 0.1 - 200 mg의 투여량으로 투여된다. 일 예에서, 본 발명의 화합물은 1일 당 0.1 - 10 mg, 또는 다른 예에서, 0.1 - 26 mg, 또는 다른 예에서, 0.1 - 60 mg, 또는 다른 예에서, 0.3 - 16 mg, 또는 다른 예에서, 0.3 - 30 mg, 또는 다른 예에서, 0.6 - 26 mg, 또는 다른 예에서, 0.6 - 60 mg, 또는 다른 예에서, 0.76 - 16 mg, 또는 다른 예에서, 0.76 - 60 mg, 또는 다른 예에서, 1 - 6 mg, 또는 다른 예에서, 1 - 20 mg, 또는 다른 예에서, 3 - 16 mg, 또는 다른 예에서, 30 - 60 mg, 또는 다른 예에서, 30 - 76 mg, 또는 다른 예에서, 100 - 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 다양한 투여량으로 투여함을 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 화합물은 1 mg의 투여량으로 투여된다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 6 mg, 10 mg, 16 mg, 20 mg, 26 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg, 46 mg, 50 mg, 56 mg, 60 mg, 66 mg, 70 mg, 76 mg, 80 mg, 86 mg, 90 mg, 96 mg 또는 100 mg의 투여량으로 투여된다.
일 예에서, 본 발명은, a) 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 구현예; 및 b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하며; 본 명세서에 기술된 화합물의 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 수화물 또는 그의 임의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물의 투여를 특징으로 하는 사용 방법을 제공한다.
일부 예에서, 본 발명은 a) 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, N-산화물, 수화물 또는 그의 임의 조합을 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 구현예; b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; c) 유동성 보조제; 및 d) 윤활제를 함유하는 약제학적 조성물의 사용 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 a) 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, N-산화물, 수화물 또는 그의 임의 조합을 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 구현예; b) 락토스 1수화물; c) 미세결정성 셀룰로스; d) 마그네슘 스테아레이트; 및 e) 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 함유하는 약제학적 조성물의 사용 방법을 제공한다.
일부 예들에서, 본 발명의 방법은, 화합물이 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드이고 생체내에서 에스트로겐 활성을 보이는 장점을 제공하는, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 이용한다. 이러한 측면에서, 그러한 화합물은 심각한 부작용을 수반하지 않으며, 통상적인 투여 방식으로 제공되며, 생산 단가가 낮고 경구 이용가능하며, 다른 부적합한 스테로이드 수용체에 대한 유의한 교차 반응성이 결여되어 있으며, 생체 반감기가 길 수 있다.
포유류, 특히 인간에게 투여하기 위해서는, 개체에게 가장 적합하고 특정 개체의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화하는 실제 투여량 및 치료의 지속기간을 의사가 결정할 것이다.
일 예에서, 투여를 위한 조성물은 멸균 용액, 또는 다른 예에서, 수성 또는 비수성의 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 일 예에서, 조성물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 주사용 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트, 또는 사이클로 덱스트린을 함유할 수 있다. 다른 예에서, 조성물은 또한 습윤제, 유탁화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다른 예에서, 조성물은 또한 멸균수 또는 다른 임의의 멸균 주사용 매질을 함유할 수 있다.
일 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 임의의 구현예를 포함하여 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 일 예에서, 본 발명의 화합물 또는 그를 포함하는 조성물의 사용은, 당업자가 이해하는 바와 같이, 개체의 목적하는 반응을 저해, 억제, 증진 또는 자극함에 있어서 유용할 것이다. 다른 예에서, 조성물은 부가적 활성 성분을 추가로 함유할 수 있으며, 그의 활성은 본 발명의 화합물이 투여되는 특정 적용에 있어서 유용하다.
일부 예들에서, 본 발명의 방법은, 화합물이 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드이고 생체내에서 에스트로겐 활성을 보이는 장점을 제공하는, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 이용한다. 이러한 측면에서, 그러한 화합물은 심각한 부작용을 수반하지 않으며, 통상적인 투여 방식으로 제공되며, 생산 단가가 낮고 경구 이용가능하며, 다른 부적합한 스테로이드 수용체에 대한 유의한 교차 반응성이 결여되어 있으며, 생체 반감기가 길 수 있다.
포유류, 특히 인간 투여에 있어, 의사는 개체에 가장 적합하며, 특정 개체의 나이, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있는 실제 투여량과 치료 기간을 결정할 수 있을 것으로 생각된다.
일 예에서, 투여 조성물은 멸균 용액일 수 있으며, 또는 다른 예에서 수성 또는 비수성, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 일 예에서, 상기 조성물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 에틸 올리에이트와 같은 주사용 유기 에스테르, 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및/또는 분산제를 더 포함할 수 있다. 다른 예에서, 조성물은 또한 멸균수나 또는 임의의 다른 멸균 주사용 매질을 포함할 수 있다.
일 예에서, 본 발명은 본 발명의 방법들 중 어느 하나에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 임의 예를 포함하는, 화합물 및 조성물을 제공한다. 일 예에서, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 용도는, 당업자에게 자명한 바와 같이, 개체에서 원하는 반응을 저해, 억제, 증강 또는 자극하는데 활용성을 가진다. 다른 예에서, 조성물은 추가로 부가적인 활성 구성성분을 포함할 수 있으며, 이의 활성은 본 발명의 화합물이 투여되는 특정 적용에 유용하다.
일부 예에서, 조성물은 5α-리덕타제 저해제(5ARI), SARM 또는 SARM들, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM: selective estrogen receptor modulator), 아나스트라졸, 엑스메스탄 또는 레트로졸을 포함하나 이에 한정되지 않는 아로마타제 저해제; 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 작용제 또는 길항제, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 GR 리간드, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 PR 리간드, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 AR 길항제, 17-알도케토리덕타제 저해제 또는 17-β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 이러한 조성물은, 예를 들어 불임과 같은 호르몬 의존성 병태, 호르몬-반응성 암의 종양 형성, 예를 들어 생식선암(gonadal cancer) 또는 비뇨생식기암의 치료에 사용될 수 있다.
일부 예에서, 조성물은 특히 5ARI, 예를 들어 피나스테리드, 두타스테리드, 이존스테리드; 다른 SARM, 예를 들어 RU-58642, RU-56279, WS9761 A 및 B, RU-59063, RU-58841, 벡슬로스테리드, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, LGD-3303, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, 아르카린, ACP-105; SERM, 예를 들어 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT(1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN, 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 제니스타인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, (N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, 반 지 리안(Ban zhi lian), CT-101, CT-102, VG-101; GnRH 작용제 또는 길항제, 예를 들어 류프롤리드, 고세렐린, 트리프토렐린, α프로스톨, 히스트렐린, 데티렐릭스, 가니렐릭스, 안티드 이투렐릭스, 세트로렐릭스, 라모렐릭스, 가니렐릭스, 안타렐릭스, 테베렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 서푸골릭스, 프라자렐릭스, 데가렐릭스, NBI-56418, TAK-810, 아실린; FSH 작용제/길항제, LH 작용제/길항제, 아로마타제 저해제, 예를 들어, 레트로졸, 아나스트라졸, 아타메스탄, 파드로졸, 미나메스탄, 엑스메스탄, 플로메스탄, 리아로졸, NKS-01, 보로졸, YM-511, 핀로졸, 4-하이드록시안드로스텐디온, 아미노글루에티미드, 로글레티미드; 스테로이드성 또는 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 리간드, 예를 들어 ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, 미페프리스톤, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, 세스퀴실린, CP-472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531, CP-409069, UGR-07; 스테로이드성 또는 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 리간드; 스테로이드성 또는 비스테로이드성 AR 길항제, 예를 들어 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제, PPARα 리간드, 예를 들어 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질; PPARγ 리간드, 예를 들어 다르글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 리보글리타존, 네토글리타존; 이중 작용 PPAR 리간드, 예를 들어 나베글리타자르, 파르글리타자르, 테사글리타자르, 라가글리타자르, 옥세글리타자르, PN-2034, PPAR δ; 17-케토리덕타제 저해제, 3β-DHΔ4,6-이소머라제 저해제, 3β-DHΔ4,5-이소머라제 저해제, 17,20 데몰라제 저해제, p450c17 저해제, p450ssc 저해제, 17,20-라이아제 저해제, 또는 그들의 조합을 포함하는 다른 치료 화합물과 함께 본 명세서에 기술된 화합물을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 조성물은, 그렐린 수용체 리간드 또는 성장 호르몬 유사체 및 분비촉진제(secretagogue), IGF-1, IGF-1 유사체 및 분비촉진제, 인슐린, 마이오스타틴 유사체, 프로테아좀 저해제, 안드로겐/동화작용성 스테로이드, 엔브렐(Enbrel), 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 인슐린 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
일부 예에서, 조성물은 특히 그렐린 수용체 리간드 또는 성장 호르몬 유사체 및 분비촉진제, 예를 들어 프랄모렐린, 엑사모렐린, 타비모렐린, 카피모렐린, 카프로모렐린, ER-α모렐린, EP-01572, EP-1572, JMV-1843, 안드로겐성/동화작용성 스테로이드, 예를 들어 테스토스테론/옥산드롤론; 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 예를 들어 브레멜라노티드, 그렐린 또는 그의 유사체, 예를 들어 인간 그렐린, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679, U-75799E), 렙틴(메트레렙틴, 페길화 렙틴; 렙틴 수용체 작용제, 예를 들어 LEP(116-130), OB3, [D-Leu4]-OB3, rAAV-렙틴, AAV-hOB, rAAVhOB; 인슐린(단기-, 중간-, 및 장기 작용 제형; 코르티솔 또는 크로티코스테로이드, 또는 그들의 조합을 포함하는 다른 치료 화합물과 함께 본 명세서에 기술된 화합물을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본 발명은 투여 경로에 적절하도록 제형화되어 유사하거나 대안적인 경로에 의해 독립적으로 투여되는 개별적인 약제들을 포함하는 조성물의 투여를 고찰한다. 일부 예에서, 본 발명은 동일한 제형 내에서 투여되는 개별적인 약제들을 포함하는 조성물의 투여를 고찰한다. 일부 예에서, 본 발명은 시간 경로에 걸쳐 있으나 개체 내에서 그 효과가 상승적인 다양한 약제 투여의 교대 투여(staggered administration), 병용 투여(concurrent administration)를 고찰한다.
2개 이상의 약제 투여의 임의의 상기 수단, 시기, 경로, 또는 그의 조합은 본 명세서의 어구 "조합 투여된"에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은 항암제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 항암제는 단일클론 항체이다. 일부 예에서, 단일클론 항체는 암의 진단, 감시 또는 치료에 사용된다. 일 예에서, 단일클론 항체는 암세포 상에서 특이적 항원에 대해 반응한다. 일 예에서, 단일클론 항체는 암세포 수용체에 대한 작용제로서 작용한다. 일 예에서, 단일클론 항체는 환자의 면역 반응을 증진한다. 일 예에서, 단일클론 항체는 세포 성장인자에 대하여 작용함으로써 암세포 성장을 차단한다. 일 예에서, 항암 단일클론 항체는 항암 약물, 방사성 동위원소, 다른 생체반응 조절제(biologic response modifier), 다른 독소, 또는 그의 조합에 접합 또는 연결된다. 일 예에서, 항암 단일클론 항체는 본 명세서에 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물에 접합 또는 연결된다.
다른 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물이 단일클론 항체(예, 쥐과 또는 인간화 단일클론 항체)와 같은 표적화 약제에 조합되거나 공유적으로 결합된 화합물 및 조성물을 포함한다. 일 예에서, 표적화 약제에 결합된 약제는 세포독성 약제이다. 후자의 조합에서는 세포독성 약제를 예를 들어 암세포 내에 매우 특이적으로 도입할 수 있다. 따라서, 항체에 의해 표적화된 세포 내에만 세포독성 약제의 활성 형태(즉, 유리 형태)가 존재할 것이다. 물론, 본 발명의 화합물은 암에 대한 치료 활성을 가진 단일클론 항체와도 조합될 수 있다.
일 예에서, 화합물은 선택적 티로신 키나제 저해제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 암 촉진 수용체(cancer promoting receptor)의 촉매 부위를 저해하여 종양 성장을 저해한다. 일 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 성장인자 신호전달을 조절한다. 일부 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 EGFR(ERB B/HER) 계열 구성원을 표적화한다. 일 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 BCR-ABL 티로신 키나제 저해제이다. 일 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나제 저해제이다. 일 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor) 티로신 키나제 저해제이다. 일 예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 혈소판 유래 성장인자(PDGF: Platelet Derived Growth Factor) 저해제이다.
일 예에서, 화합물은 암 백신과 조합하여 투여된다. 일 예에서, 암 백신은 치료 백신으로서, 기존의 암을 치료한다. 일부 예에서, 암 백신은 예방적 백신으로서, 암의 발병을 예방한다. 일 예에서, 두 가지 유형의 백신은 모두 암의 부담을 감소시킬 잠재력을 가진다. 일 예에서, 치료 또는 치료적 백신은 암 환자에게 투여되며, 이미 발병한 암에 대한 신체의 자연적 방어를 강화하도록 설계된다. 일 예에서, 치료적 백신은 기존의 암의 추가 성장을 방지하거나, 치료된 암의 재발을 방지하거나, 선행 치료에 의해 살해되지 않은 암세포를 제거할 수 있다. 일부 예에서, 예방 또는 예방적 백신은 건강한 개체에게 투여되며, 질환에 대한 고위험을 나타내는 개체의 암을 표적화하도록 설계된다. 일 예에서, 암 백신은 항원/보조제 백신이다. 일 예에서, 암 백신은 전체 세포 종양 백신(whole cell tumor vaccine)이다. 일 예에서, 암 백신은 수지상 세포(dendritic cell) 백신이다. 일 예에서, 암 백신은 바이러스 벡터 및/또는 DNA 백신을 포함한다. 일 예에서, 암 백신은 이디오타입(idiotype) 백신이다.
일 예에서, 화합물은 항암 화학요법 약제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 항암 화학요법 약제는 사이클로포스파미드를 포함하나 이로 한정되지 않는 알킬화 약제이다. 일 예에서, 항암 화학요법 약제는 독소루비신을 포함하나 이에 한정되지 않는 세포독성 항생제이다. 일 예에서, 항암 화학요법 약제는 메토트렉세이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 대사길항제(antimetabolite)이다. 일 예에서, 항암 화학요법 약제는 빈데신을 포함하나 이에 한정되지 않는 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 예에서, 항암 화학요법 약제는 카보플라틴을 포함하나 이에 한정되지 않는 백금 화합물, 및 도세탁셀과 같은 탁산을 포함한다. 일 예에서, 항암 화학요법 약제는 아나스트라졸, 엑스메스탄 또는 레트로졸을 포함하나 이에 한정되지 않는 아로마타제 저해제이다.
일 예에서, 화합물은 알리졸 B 아세테이트와 같은 Bax 활성 조절자와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 화합물은 로사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 차단제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 화합물은 셀레늄, 녹차 카켁신(green tea cachecin), 톱야자(saw palmetto), 리코펜, 비타민 D, 대두 식이(dietary soy), 제니스타인 또는 이소플라본과 조합하여 투여된다.
일 예에서, 화합물은 항종양제, 예를 들어 알킬화제, 항생제, 호르몬성 항종양제 및 대사길항제와 조합하여 투여된다. 유용한 알킬화 약제의 예는 알킬 설포네이트, 예를 들어 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어 벤조디제파, 카보쿠온, 메투레데파 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올멜라민; 질소 머스터드, 예를 들어 클로람부실, 클로마파진, 사이클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드 및 우라실 머스터드; 니트로소 우레아, 예를 들어 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨 및 피포브로만을 포함한다. 더 많은 이러한 약제가 의약 화학 및 종양학 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
일부 예에서, 본 발명의 화합물과 조합하기에 적합한 다른 약제는 단백질 합성 저해제, 예를 들어 아브린, 아우린트리카복실산, 클로람페니콜, 콜히친 E3, 사이클로헥시미드, 디프테리아 독소, 에데인 A, 에메틴, 에리트로마이신, 에티오닌, 플루오라이드, 5-플루오로트립토판, 푸시딘산, 구아닐릴 메틸렌 디포스포네이트 및 구아닐릴 이미도디포스페이트, 가나마이신, 가스가마이신, 키로마이신 및 O-메틸 트레오닌, 모데신, 네오마이신, 노르발린, 팍타마이신, 파로모마이신, 퓨로마이신, 리신, α-사르신, 시가 독소, 쇼우도마이신, 스파르소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 티오스트렙톤 및 트리메토프림을 포함한다. 알킬화 약제, 예를 들어 디메틸 설페이트, 미토마이신 C, 질소 및 황 머스터드, MNNG 및 NMS; 삽입성 약제(intercalating agent), 예를 들어 아크리딘 염료, 악티노마이신, 아드리아마이신, 안트라센, 벤조피렌, 에티듐 브로마이드, 프로피디움 디이오다이드-인터트위닝(propidium diiodide-intertwining), 및 디스타마이신 및 네트롭신과 같은 약제를 포함하는 DNA 합성 저해제 또한 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. DNA 염기 유사체, 예를 들어 아시클로비어, 아데닌, β-1-D-아라비노시드, 아메토프테린, 아미노프테린, 2-아미노퓨린, 아피디콜린, 8-아자구아닌, 아자세린, 6-아자우라실, 2'-아지도-2'-데옥시뉴클리오시드, 5-브로모데옥시시티딘, 시토신, β-1-D-아라비노시드, 디아조옥시노르류신, 디데옥시뉴클레오시드, 5-플루오로데옥시시티딘, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로우라실, 하이드록시우레아 및 6-머캅토퓨린 또한 본 발명의 화합물과의 조합 요법에 사용될 수 있다. 토포이소머라제 저해제, 예를 들어 쿠머마이신, 날리딕스산, 노보바이오신 및 옥솔린산, 세포 분열 저해제, 예를 들어 콜세미드, 콜히친, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 RNA 합성 저해제, 예를 들어 악티노마이신 D, α-아마니틴 및 다른 진균성 아마톡신, 코르다이세핀(3'-데옥시아데노신), 디클로로리보푸라노실 벤지미다졸, 리팜피신, 스트렙토바리신 및 스트렙토라이디긴 또한 본 발명의 화합물과 조합되어 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
일 예에서, 화합물은 전립선 암에 대한 백신, 알리솔 B 아세테이트, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 또는 당업계에 공지된 다른 것들과 조합하여 투여된다. 일 예에서, 화합물은 전립선(양성 또는 악성) 비대증을 감소시키는 약제, 예를 들어 셀레늄, 녹차 카켁신, 톱야자, 리코펜, 비타민 D, 식이 대두, 제니스타인 및 이소플라본 식품 등과 조합하여 투여된다.
일 예에서, 화합물은 면역조절제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 면역조절제는 면역억제제이다. 일 예에서, 면역억제제는 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 타크롤리무스 - FK-506, 항흉선세포 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 또는 그의 조합을 포함한다. 일 예에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드이다.
일 예에서, 면역조절제는 면역자극제이다. 일 예에서, 면역자극제는 특이적 면역자극제이므로, 백신 또는 임의의 항원과 같이 면역 반응 과정에서 항원 특이성을 제공한다. 일 예에서, 면역자극제는 비특이적 면역자극제이므로, 항원 특이성과 무관하게 작용하여 다른 항원의 면역 반응을 증대하거나 항원 특이성 없이 면역계의 구성요소를 자극한다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 프로인드 완전 보강제(Freund's complete adjuvant)이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 프로인드 불완전 보강제이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 몬타니드 ISA 보강제이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 리비 보강제(Ribi's adjuvant)이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 헌터 타이터막스(Hunter's TiterMax)이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 알루미늄 염 보강제이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 니트로셀룰로스-흡착 단백질(nitrocellulose-adsorbed protein)이다. 일 예에서, 비특이적 면역자극제는 게르부 보강제(Gerbu Adjuvant)이다.
일 예에서, 화합물은, 골 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 골다공증, 골절 등을 치료하는 약제와 조합하여 투여되며, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물을 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 투여함으로써 이를 치료하는 방법을 포함한다.
일 예에서, 골 교체 표지자(bone turnover marker)는 임상 연구자가 골 활성을 관찰함에 있어서 효과적이고 실증된 수단임이 입증되었다. 다른 예에서는 뇨중 칼슘-크레아틴 비율과 더불어 뇨중 하이드록시프롤린, 혈청 알칼린 포스파타제, 타르트레이트-저항성 애시드 포스파타제 및 오스테오칼신 수준이 골 교체 표지자로 사용된다. 다른 예에서는 오스테오칼신 수준이 골 형성 표지자로 사용된다. 다른 예에서는 c-텔로펩타이드가 골 재흡수 표지자로 사용된다.
일 예에서, 본 발명 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 개체의 골격-관련 사건(SRE: skeletal-related event), 예를 들어 골절, 골 수술(surgery), 골 방사선 치료(radiation), 척수 압박(spinal cord compression), 신생골 전이(new bone metastasis), 골 손실, 또는 그의 조합의 치료, 예방, 억제 또는 저해, 또는 그의 발병 위험의 감소를 제공한다. 본 발명은 특히, 안드로겐 박탈 요법(ADT)을 받고 있거나 받은 적이 있고 전립선 암을 가진 개체에서 본 발명의 화합물에 의한 SRE의 치료에 관한 것이다.
일 예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료되는 골격-관련 사건은 골절로서, 이는 일 예에서, 병적 골절(pathological fracture), 비외상성 골절, 척추 골절, 비척추 골절, 형태학적 골절(morphometric fracture), 또는 그의 조합이다.
다른 예에서, 본 명세서에 제공된 방법 및/또는 조성물은 병적 골절, 척수 압박, 고칼슘혈증(hypercalcemia), 골-관련 통증, 또는 그의 조합과 같은 골격-관련 사건의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 그의 위험의 감소에 있어서 효과적이다.
다른 예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련 사건은 골 수술 및/또는 골 방사선 치료에 대한 필요성을 포함하며, 일부 예에서, 이는, 일 예에서, 골의 상해 또는 신경 압박에 의해 유발되는 통증의 치료에 대한 것이다. 다른 예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련 사건은 척수 압박 또는 개체의 항종양 요법의 변화, 예를 들어 호르몬 요법의 변화에 대한 필요성을 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련 사건은 골 손실 또는 골 전이의 치료, 억제, 예방, 발생률의 감소, 또는 진행 또는 중증도의 지연을 포함한다. 일 예에서, 골 손실은 골다공증, 골감소증, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 일 예에서, 골격-관련 사건은 본 명세서에 열거일 예의 임의 조합을 포함할 수 있다.
일 예에서, 본 명세서에 제공된 방법 및/또는 본 명세서에 제공된 조성물의 이용은, 예를 들어 병소(foci)의 수, 병소의 크기, 또는 그의 조합에 있어서의 골 전이의 감소에 효과적이다. 다른 예에서, 상기 조성물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물을 포함한다. 본 발명의 구현예에 따른 일 예에서, 토레미펜, 랄록시펜, 타목시펜 또는 유사체, 기능성 유도체, 대사 산물 또는 그의 조합, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 암의 골 전이를 예방 또는 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 예에서, 이러한 대사 산물은 오스페미펜, 피스페미펜 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 일 예에서, 암은 전립선 암이다.
본 명세서에 제공된 방법에 따라 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하는 항종양 요법에 있어서의 변화는, 특히 질환의 병기와 더불어 원질환(underlying disease)의 중증도, 원질환의 근원, 환자의 통증 정도, 및 환자의 통증 근원에 따라 실행되거나 조정되거나 변경될 수 있음을, 당업자는 용이하게 인식할 것이다. 특정 구현예에서, 치료적 변화는 투여 경로(예를 들어, 강내(intracavitarily), 동맥내, 종양내 등), 투여되는 조성물의 형태(예, 정제, 엘릭시르, 현탁액 등)의 변화, 투여량의 변화 등을 포함할 수 있다. 이들 변화 각각은 당업계에 널리 인식되어 있으며, 본 명세서에 제공된 구현예에 의해 포함된다.
일 예에서, 골격-관련 사건은 항암 요법의 결과이다. 일 예에서, 골격-관련 사건은 호르몬 박탈 요법의 결과이고, 다른 예에서, 이들은 ADT의 결과이다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은 ADT 유도성 부작용, 예를 들어 근육량의 감소, 근육 강도의 감소, 약화(frailty), 성선기능 저하증, 골다공증, 골감소증, BMD 감소 및/또는 골량 감소의 예방 또는 복구에 있어서 유용하다. 다른 예에서, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물을 포함한다.
남성에 있어서, 성숙기의 성 호르몬 자연 감쇄(안드로겐의 직접적 감쇄와 함께 안드로겐의 말초 방향화로부터 유래된 에스트로겐의 낮은 수준)는 골 약화에 관련되며, 이 효과는 안드로겐 박탈 요법을 받은 남성에 있어서 더욱 뚜렷하다.
조합 사용을 위한 상기 약제는 본 명세서에 기술된 바와 같이, 비스포스포네이트, 예를 들어, 알렌드로네이트, 틸루드로에이트, 클로드로니에이트, 파미드로네이트, 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 졸렌드로네이트, 시마드로네이트, 네리드로네이트, 미노드론산, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 호모레시드로네이트, 칼시토닌, 예를 들어, 살몬, 엘카토닌, SUN-8577, TJN-135; 비타민 D 또는 유도체(ZK-156979); 비타민 D 수용체 리간드 또는 그의 유사체, 예를 들어 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299, DP-035, 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 또는 접합된 에스트로겐; 항에스트로겐, 프로게스틴, 합성 에스트로겐/프로게스틴; RANK 리간드 mAb, 예를 들어 데노수마브 또는 AMG162(암젠(Amgen)); αυβ3 인테그린 수용체 길항제; 파골세포 공포 ATPase(osteoclast vacuolar ATPase) 저해제; 파골세포 수용체에 대한 VEGF 결합의 길항제; 칼슘 수용체 길항제; PTh(부갑상선 호르몬) 또는 그의 유사체, PTHrP 유사체(부갑상선 호르몬-관련 펩타이드), 카텝신 K 저해제(AAE581); 스트론튬 라넬레이트; 티볼론; HCT-1026, PSK3471; 갈륨 말톨레이트; 뉴트로핀 AQ; 프로스타글란딘, p38 단백질 키나제 저해제; 골 형성 단백질(bone morphogenetic protein); BMP 길항작용의 저해제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 비타민 K 또는 유도체, 골흡수 억제제(antiresorptive), 프리플라본, 플루오라이드 염, 식이 칼슘 보충제, 오스테오프로테게린, 또는 그의 임의 조합을 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 명세서에 기술된 SARM의 조합 투여, 오스테오프로테게린 및 부갑상선 호르몬은 골의 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 고찰된다.
일 예에서, 면역조절제는 항염증제이다. 일 예에서, 항염증제는 비스테로이드성 항염증제이다. 일 예에서, 비스테로이드성 항염증제는 cox-1 저해제이다. 일 예에서, 비스테로이드성 항염증제는 cox-2 저해제이다. 일 예에서, 비스테로이드성 항염증제는 cox-1 및 cox-2 저해제이다. 일부 예에서, 비스테로이드성 항염증제는 아스피린, 살사레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 페나메이트, 케토프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토롤락, 옥사프로진 또는 셀레콕시브를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항염증제는 스테로이드성 항염증제이다. 일 예에서, 스테로이드성 항염증제는 코르티코스테로이드이다.
일 예에서, 면역조절제는 항류머티즘제이다. 일 예에서, 항류머티즘제는 비스테로이드성 항염증제이다. 일 예에서, 항류머티즘제는 코르티코스테로이드이다. 일 예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손 또는 덱사메타손이다. 일 예에서, 항류머티즘제는 질환 변경(disease modifying) 항류머티즘 약물이다. 일 예에서, 질환 변경 항류머티즘 약물은 지효성(slow-acting) 항류머티즘 약물이다. 일 예에서, 질환 변경 항류머티즘 약물은 항말라리아제이다. 일 예에서, 질환 변경 항류머티즘 약물은 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, 설파살라진, 사이클로스포린, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 설파살라진, 페니실라민, 아우로티오글루코스, 골드 소듐 티오말레이트, 또는 아우라노핀을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항류머티즘제는 면역억제 세포독성 약물이다. 일 예에서, 면역억제 세포독성 약물은 메토트렉세이트, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 또는 아자티오프린을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 화합물은 항당뇨병제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 항당뇨병제는 설포닐우레아이다. 일 예에서, 설포닐우레아는 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드 또는 글리클라지드를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항당뇨병제는 메글리트니드이다. 일 예에서, 메글리트니드는 프란딘 또는 나테글리니드를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항당뇨병제는 비구아니드이다. 일 예에서, 비구아니드는 메트포르민을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항당뇨병제는 티아졸리딘디온이다. 일 예에서, 티아졸리딘디온은 로시글리타존, 피오글리타존 또는 트로글리타존을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항당뇨병제는 α 글루코시다제 저해제이다. 일 예에서, α 글루코시다제 저해제는 미글리톨 또는 아카보즈를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항당뇨병제는 PPARα/γ 리간드, 디펩티딜펩티다제 4(DPP-4) 저해제, SGLT(소듐-의존성 글루코스 수송체) 저해제 또는 FBPase(프럭토스 1,6-비스포스파타제) 저해제이다. 일 예에서, 항당뇨병제는 인슐린이다. 일 예에서, 인슐린은 초속효성(rapid-acting) 인슐린이다. 일 예에서, 인슐린은 속효성(short-acting) 인슐린이다. 일 예에서, 인슐린은 중간형(intermediate-acting) 인슐린이다. 일 예에서, 인슐린은 중간형 및 속효성 인슐린의 혼합물이다. 일 예에서, 인슐린은 지속성(long-acting) 인슐린이다. 일 예에서, 당뇨병 치료제는, 예를 들어 2000년 3월 6일자 출원된 U.S. Ser. No. 09/519,079에 개시된 바와 같은 지방산 결합 단백질(aP2) 저해제, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1), 및 예를 들어 WO 0168603에 개시된 바와 같은 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP4) 저해제이며, 상기 문헌들은 원용에 의해 포함된다.
일 예에서, 화합물은 신경계 치료제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 신경계 치료제는 자율신경계 치료제이다. 일 예에서, 자율신경계 치료제는 아드레날린 유사제(adrenomimetic drug)이다. 일 예에서, 아드레날린 유사제는 β-아드레날린 수용체 작용제, α-아드레날린 수용체 작용제, 또는 그의 조합이다. 일 예에서, 아드레날린 유사 약물은 카테콜아민이다. 일 예에서, 아드레날린 유사제는 이소프로테레놀, 노르에피네프린, 에피네프린, 암페타민, 에페드린 또는 도파민을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 아드레닐린 유사제는 직접 작용하는 아드레날린 유사제이다. 일부 예에서, 직접 작용하는 아드레날린 유사제는 페닐에프린, 메타라미놀 또는 메톡사민을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 자율신경계 치료제는 아드레날린 수용체 길항제이다. 일 예에서, 아드레날린 수용체 길항제는 할로알킬아민, 이미다졸린 또는 퀴나졸린이다. 일 예에서, 할로알킬아민은 페녹시벤자민을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 이미다졸린은 펜톨아민 또는 톨라졸린을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 퀴나졸린은 프라조신, 테라조신, 독사조신 또는 트리마조신을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 아드레날린 수용체 길항제는 조합된 α 및 β 차단 활성을 가진다. 일 예에서, 조합된 α 및 β 차단제는 라베탈롤, 부신돌롤, 카르베딜롤 또는 메드록살롤이다.
일 예에서, 자율신경계 치료제는 콜린 유사제(cholinomimetic agent)이다. 일 예에서, 콜린 유사제는 직접 작용하는 부교감신경 유사작용제(parasympathomimetic drug)이다. 일 예에서, 직접 작용하는 부교감신경 유사작용제는 메타콜린, 필로카르핀, 카바콜 또는 베탄콜을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 자율신경계 치료제는 콜린에스테라제 저해제이다. 일 예에서, 콜린에스테라제 저해제는 4급 암모늄 약제이다. 일 예에서, 4급 암모늄 약제는 에드로포늄 또는 암베노늄을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 콜린에스테라제 저해제는 피소스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민 또는 리바스티그민과 같은 카바메이트이다. 일 예에서, 콜린에스테라제 저해제는 유기인 약제이다. 일 예에서, 타크린, 도네페질 또는 갈란타민과 같이 저해제는 중추신경계의 아세틸콜린을 표적화한다.
일 예에서, 자율신경계 치료제는 무스카린 차단제이다. 일 예에서, 무스카린 차단제는 아트로핀 또는 스코폴아민과 같은 벨라도나 알칼로이드이다.
일 예에서, 자율신경계 치료제는 신경절 차단제이다. 일 예에서, 신경절 차단제는 니코틴, 트리메타판 또는 메카밀아민을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 신경계 치료제는 중추신경계 치료제이다. 일 예에서, 중추신경계 치료제는 국소마취제이다. 일 예에서, 국소마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 프로카인, 부피바카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인 또는 로피바카인을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 중추신경계 치료제는 전신마취제이다. 일 예에서, 전신마취제는 에스플루란, 세보플루란, 이소플루란, 할로탄, 엔플루란, 메톡시플루란, 제논, 프로포폴, 에토미데이트, 메토헥시탈, 미다졸람, 디아제파모어, 케타민, 티오펜톤/티오펜탈 또는 리도카인/프릴로카인을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 진통제이다. 일부 예에서, 진통제는 파라세타몰 또는 비스테로이드성 항염증제를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일부 예에서, 진통제는 오피에이트 또는 몰핀 유사제, 예를 들어 몰핀, 페티딘, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디아몰핀, 트라마돌 또는 부프레노르핀을 포함한다. 일부 예에서는 2개 이상의 진통제의 조합이 바람직하다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 근육이완제 또는 혈관수축제이다. 일 예에서, 근육이완제는 메토카바몰, 바클로펜, 카리소프로돌, 크로르족사존, 사이클로벤자프린, 단트롤렌, 메탁살론, 오르페나드린, 아밀 니트레이트, 판쿠로늄, 티자니딘, 크로니딘 또는 가바펜틴을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 혈관수축제는 항히스타민제, 아드레날린 디메틸알기닌, 카페인, 카나비스, 카테콜아민, 소염제, 슈도에페드린, 노르에피네프린, 테트라하이드로졸린 또는 트롬복산을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 진토제이다. 일 예에서, 진토제는 5-HT3 수용체 길항제, 예를 들어 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론 또는 트로피세트론이다. 일 예에서, 진토제는 도파민 길항제, 예를 들어 돔페리돈 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진 또는 메토클로프라미드이다. 일 예에서, 진토제는 항히스타민제, 예를 들어 사이클리진, 디펜하이드라민, 디메하이드리네이트 또는 메클리진이다. 일 예에서, 진토제는 카나비노이드, 예를 들어 카나비스 또는 마리놀이다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 진정제이다. 일 예에서, 진정제는 항우울제, 예를 들어 미르타자핀 또는 트라조돈이다. 일 예에서, 진정제는 바비투레이트, 예를 들어 세코바비탈, 펜토바비탈 또는 아모바비탈이다. 일 예에서, 진정제는 벤조디아제핀, 예를 들어 디아제팜, 클로나제팜, 알프라졸람, 테마제팜, 클로르디아제폭사이드, 플루니트라제팜, 로라제팜 또는 클로라제페이트이다. 일 예에서, 진정제는 이미다조피리딘, 예를 들어 졸피뎀 또는 알피뎀이다. 일 예에서, 진정제는 피라졸로피리미딘, 예를 들어 잘레플론이다. 일 예에서, 진정제는 항히스타민제, 예를 들어 디펜하이드라민, 디멘하이드리네이트 또는 독실아민이다. 일 예에서, 진정제는 항정신병제, 예를 들어 지프라시돈, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 클로자핀, 프로클로르페라진, 페르페나진, 록사핀, 트리플루오페라진, 티오틱센, 할로페리돌 또는 플루페나진이다. 일 예에서, 진정제는 약초 진정제, 예를 들어 길초근(valerian) 식물 맨드레이크(mandrake) 또는 카바이다. 일부 예에서, 진정제는 에스조피클론, 라멜테온, 메타쿠알론, 에트클로르비놀, 클로랄 수화물, 메프로바메이트, 글루테티미드, 메티프릴론, 감마-하이드록시부티레이트, 에틸 알콜, 메틸 트리클로라이드, 조피클론 또는 디에틸 에테르이다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 신경퇴행성 장애 약물이다. 일 예에서, 신경퇴행성 장애 약물은 아세틸콜린에스테라제 저해제, 예를 들어 타크린, 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민이다. 일 예에서, 신경퇴행성 장애 약물은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 작용제, 예를 들어 메만틴이다. 일 예에서, 신경퇴행성 장애 약물은 릴루졸과 같이 운동 신경원의 손상을 감소시킨다. 일 예에서, 신경퇴행성 장애 약물은 질환의 진행을 유발하는 유전자를 억제한다. 일 예에서, 중추신경계 치료제는 항간질제(AED: antiepileptic drug)이다. 일부 예에서, 항간질제는 소듐 채널 차단제, GABA 수용체 작용제, GABA 재흡수 저해제, GABA 트란스아미나제 저해제, 잠재적 GABA 작용 기전을 가진 AED, 글루타메이트 차단제 또는 다른 작용 기전을 가진 AED를 포함한다. 일부 예에서, 항간질제는, 페니토인, 카바마제핀, 포스페니토인, 옥스카바제핀, 라모트리긴, 조니사미드, 클로바잠, 클로나제팜, 페노바비탈, 프리미돈, 티아가빈, 비가바트린, 가바펜틴, 발프로에이트, 펠바메이트, 토피라메이트, 레베티라세탐 또는 프레가발린을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 중독성 제거제이다. 일 예에서, 중독성 제거제는 디설피람과 같은 알콜 중독성 제거제이다. 일 예에서, 중독성 제거제는 세로토닌 흡수 저해제, 도파민 작용제 또는 오피오이드 길항제이다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 알츠하이머병 치료제이다. 일부 예에서, 알츠하이머병 치료제는 콜린에스테라제 저해제, 감마 세크레타제 저해제 또는 A β 저감제(A-beta lowering drug)를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 경증 인지장애 치료제이다. 일부 예에서, 경증 인지장애 치료제는 AMPA 조절자를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 중추신경계 치료제는 파킨슨병 치료제이다. 일부 예에서, 파킨슨병 치료제는 도파민성 약물, 아만타딘, 벤즈트로핀, 비페리덴, 브로모크립틴, 엔타카폰, 카비도파/레보도파, 셀레길린/데프레닐, 이펜하이드라민, 페르골리드, 프로사이클리딘, 셀레길린 또는 트리헥시페니딜을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 화합물은, 알츠하이머병 치료제, 예를 들어 콜린에스테라제 저해제, 감마 세크레타제 저해제, A-β 저감제; 또는 경증 인지장애(MCI: mild cognitive impairment) 치료제, 예를 들어 AMPA 조절자, 또는 파킨슨병 치료제, 예를 들어 도파민성 약물, 또는 주요 우울증 치료제, 예를 들어 SSRI, SNRI, 예를 들어 둘록세틴, 또는 성기능 부전 치료제, 예를 들어 PDE5 저해제와 조합하여 투여된다.
일 예에서, 화합물은 심혈관계 치료제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 심혈관계 치료제는 울혈성 심부전 치료제이다. 일 예에서, 울혈성 심부전 치료제는 안지오텐신 전환효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 저해제, 예를 들어 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴 또는 에날라프릴라트이다. 일 예에서, 울혈성 심부전 칠료제는 β-차단제, 예를 들어 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 비소프롤롤 푸마레이트, 카테올롤 하이드로클로라이드, 카르베딜롤, 셀리프롤롤 하이드로클로라이드, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 레보부놀롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 메티프라놀롤, 나돌롤, 네비볼롤, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드, 핀돌롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 소탈롤 하이드로클로라이드 또는 티몰롤 말리에이트이다. 일 예에서, 울혈성 심부전 치료제는 디곡신이다. 일 예에서, 울혈성 심부전 치료제는 이뇨제, 예를 들어 티아지드 이뇨제, 루프 이뇨제, 포타슘-보전 이뇨제, 또는 그의 조합이다. 일부 예에서, 티아지드 이뇨제는 벤드로플루아지드, 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 사이클로펜티아지드, 디우카르딘(Diucardin)®, 디우릴(Diuril)®, 엔두론(Enduron)®, 에시드릭스(Esidrix)®, 엑스나(Exna)®, HCTZ, 하이드로클로로티아지드, 하이드로디우릴(HydroDIURIL)®, 하이드로플루메티아지드, 하이드로목스(Hydromox)®, 하이그로톤(Hygroton)®, 인다파미드, 로졸(Lozol)®, 메티클로티아지드, 메톨라존, 마이크록스(Mykrox)®, 나쿠아(Naqua)®, 나투레틴(Naturetin)®, 오레틱(Oretic)®, 폴리티아지드, 퀴네타존, 레네스(Renese)®, 트리클로르메티아지드, 지파미드(xipamide)® 또는 자록솔린(Zaroxolyn)®을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일부 예에서, 루프 이뇨제는 푸로세미드, 부메타니드 또는 토르세미드를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일부 예에서, 포타슘-보전 이뇨제는 아밀로리드, 트리암테렌, 알도스테론 길항제 또는 스피로노락톤을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 항부정맥제이다. 일 예에서, 항부정맥제는 소듐 채널 차단제, β-아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제, 또는 재분극을 연장하는 약제이다. 일 예에서, 소듐 채널 차단제는 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 리도카인, 토카이니드, 멕실레틴, 엔카이니드 또는 플레카이니드를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, β-아드레날린 차단제는 프로프라놀롤, 아세부톨롤, 에스몰롤 또는 소탈롤을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 재분극을 연장하는 약제는 소탈롤 또는 아미오다론을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 칼슘 채널 차단제는 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀 또는 메베프라딜을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항부정맥제는 아데노신 또는 디곡신이다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 항협심증제이다. 일 예에서, 항협심증제는 항혈소판제, 아드레날린 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제 또는 혈관확장제(vasodilator)이다. 일부 예에서, 아드레날린 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제는 상기 약제들을 포함한다. 일 예에서, 항혈소판제는 사이클로옥시게나제 저해제, ADP 저해제, 포스포디에스테라제(I) 저해제, 당단백질 IIb/IIIa 저해제 또는 아데노신 재흡수 저해제이다. 일 예에서, 사이클로옥시게나제 저해제는 아세틸살리실산, 또는 디피리디몰과 조합된 아세틸살리실산을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, ADP 저해제는 클로피도그렐, CS-747 또는 티클롭디핀을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 포스포디에스테라제 III 저해제는 실로스타졸을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 당단백질 IIb/IIIa 저해제는 압식시맙, 레오프로, 엡티피바티드, 인테그릴린, 티로피반 또는 아그라스타트를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 아데노신 재흡수 저해제는 디피리디몰을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 혈관확장제는 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트 또는 니트로글리세린을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서는, 디기탈리스 또는 와베인과 같은 강심 배당체(cardiac glycoside)를 SARM 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 혈관작용제 또는 강심제(inotrope)이다. 일 예에서, 혈관작용제 또는 강심제는 디곡신, 도파민, 도부타민, 하이드랄라진, 프라조신, 카르베딜롤, 니트로프루시드, 니트로글리세린, 캅토프릴, 리시노프릴, 니페디핀, 딜티아젬, 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 스피로노락톤, AT-1 수용체 길항제(예, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제(예, 시탁센탄, 아트르센탄 및 US 5,612,359 및 US 6,043,265에 개시된 화합물), 이중 ET/AII 길항제(예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제(NEP: neutral endopeptidase) 저해제, 바소펩티다제 저해제(이중 NEP-ACE 저해제)(예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트) 또는 니트레이트를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 항응고제이다. 일 예에서, 항응고제는 쿠마린 유도체 또는 표준 헤파린(unfractionated heparin)이다. 일 예에서, 쿠마린 유도체는 와파린을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 혈전 용해제, 예를 들어 스트렙토키나제, 유로키나제, 알테플라제, 아니스트레플라제, 프로유로키나제, 레테플라제, 테넥테플라제, 라노테플라제, 스타필로키나제, 뱀파이어(vampire) 또는 알피메프라제이다.
일 예에서, 심혈관계 치료제는 고콜레스테롤혈증 약제, 예를 들어 니아신-로바스타틴, 콜레스티폴 HCl, 플루바스타틴 소듐, 아토르바스타틴 칼슘, 심바스타틴, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴 소듐, 콜레스티라민, 콜레스티라민 라이트, 페노피브레이트, 콜레세벨람 HCl 또는 에제티미브이다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은, 일부 예에서, 대사 증후군이라고 지칭되는 대사 질환, 장애 또는 병태의 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 이러한 약제는 특히 췌장 리파제 저해제, 예를 들어 오를리스타트, 세틸리스타트, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 예를 들어 시부트라민, 인슐린-감작제, 예를 들어 비구아니드(메트포르민) 또는 PPAR 작용제, 이중-작용 PPAR 작용제(무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르), PPAR-δ 작용제(GW-501516), DPP-IV 저해제(빌다글립틴, 시타글립틴), α 글루코시다제 저해제(아카보즈), 항당뇨병 배합물(악토플러스메트(ActoPlusMet), 아반다메트(AvandaMet), 메트포르민/피오글리타존, 메트포르민/로시글리타존, 글루코반스(Glucovance) 등), 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체(엑세나티드, 리라글루티드), 아밀린 유사체(프람린티드), 스타틴(아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴), 콜레스테롤 흡수 저해제(에제티미브), 니코틴산 유도체(즉시 방출 및 조절형 방출 니아신, 니아슬로 등), 항이상지질혈증제 고정 배합물(antidyslipidemic fixed combination)(심바스타틴/에제티미브, 로바스타틴/니코틴산, 아토르바스타틴/암로디핀, 아토르바스타틴/토르세트라피브, 심바스타틴/니코틴산(ER)), ACE 저해제(라미프릴, 캅토프릴, 리시노프릴), AT-II 수용체 길항제(발사르탄, 텔미사르탄), 카나비노이드 수용체 길항제(리모나반트), 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 또는 CETP 저해제(JTT-705, CETi-1), β3 아드레날린 작용제, PPARα 리간드, 또는 그의 조합을 포함한다.
일 예에서, 화합물은 피부과 장애 치료제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 β메타손 디프로피오네이트, 클로β솔, 디플로라손, 암시노니드, 데속시메타손, 플루오시노니드, 아클로메타손, 데소니드 트리암시놀론, 플루티카손, 할로β솔, 모메타손 또는 하이드로코르티손이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 레티노이드, 예를 들어 이소트레티노인, 아시트레틴, 트레티노인, 아다팔렌, 타자로텐, 벡사로텐, 알리트레티노인 또는 β-카로틴이다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 광화학요법 약제이다. 일 예에서, 광화학요법 약제는 PUVA 또는 소랄렌, 예를 들어 옥소랄렌이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 광역학 약제, 예를 들어 포피린이다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 다스폰, 탈리도마이드, 항말라리아제, 항균제 또는 항진균제이다. 일 예에서, 항말라리아제는 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸이다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 항생제이다. 일 예에서, 항생제는 전신 항생제, 예를 들어 그리세오펄빈, 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 테르비나핀 또는 포타슘 이오다이드이다. 일 예에서, 항생제는 국소 항진균제이다. 일부 예에서, 국소 항진균제는 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나프티핀, 옥시코나졸, 테르비나핀 또는 톨나프테이트를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 항바이러스제, 예를 들어 인터페론 α이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 항개선제(antiscabies agent), 예를 들어 피레트린 또는 피레트로이드이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 면역억제제, 예를 들어 미코페놀레이트 모테필 또는 6-티오구아닌이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 국소 면역억제제, 예를 들어 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 이미퀴모드, 5-플루오로우라실 또는 메클로레타민이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 항히스타민제, 예를 들어 독세핀이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 색소침착 치료제, 예를 들어 하이드로퀴논 또는 모노벤존이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 단백질 또는 재조합 단백질, 예를 들어 베카플레르민, 에타네르셉트, 데니류킨 디프티톡스 또는 보툴리늄 독소이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 캅사이신, 안트랄린, 벤조일 퍼옥사이드 또는 칼시포트리엔이다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 각질용해제(keratolytic agent)이다. 일 예에서, 피부과 장애 치료제는 셀레늄 설파이드이다. 일 예에서, 피부과 장애를 치료 또는 예방하는 약제는 일광차단제(sunscreen)이다. 일 예에서, 일광차단제는 UVB, UVA, 또는 그의 조합을 흡수한다.
일 예에서, 피부과 장애 치료제는 성장인자, 예를 들어 상피세포 성장인자(EGF), 변형 성장인자-α(TGF-α), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 예를 들어 산성 섬유아세포 성장인자(α-FGF) 및 염기성 섬유아세포 성장인자(β-FGF), 변형 성장인자-β(TGF-β) 및 인슐린 유사 성장인자(IGF-1 및 IGF-2), 또는 그의 임의 조합일 수 있다.
일 예에서, 화합물은 항감염제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 항감염제는 항생제이다. 일 예에서, 항생제는 β-락탐 항생제이다. 일 예에서, β-락탐 항생제는 페니실린, 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 아목시실린, 프로카인 페니실린, 디클록사실린, 아목시실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메티실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피페라실린, 페녹시메틸페니실린, 코-아목시클라브(co-amoxiclav), 세팔로스포린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클로르, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세프트리악손, 세포탁심, 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 모노박탐, 아즈트레오남 또는 카르바페넴을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 테트라사이클린 항생제이다. 일 예에서, 테트라사이클린 항생제는 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 라이메사이클린, 미노사이클린 또는 옥시테트라사이클린을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 마크롤리드 항생제이다. 일 예에서, 마크롤리드 항생제는 에리트로마이신, 아지트로마이신, 옥시트로마이신, 디리트로마이신, 클라리트로마이신, 조사마이신, 올레안도마이신, 키타사마이신, 스피라마이신, 타일로신/타일로사인(tylosin/tylocine), 트롤레안도마이신, 카보마이신, 세트로마이신 또는 텔리트로마이신을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 아미노글리코시드 항생제이다. 일 예에서, 아미노글리코시드 항생제는 겐타마이신, 토브라마이신, 파로페넴, 이미페넴, 카나마이신, 네오마이신, 에르타페넴, 아프라마이신, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 또는 아미카신을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 퀴놀론 항생제이다. 일 예에서, 퀴놀론 항생제는 시프로플록사신, 노르플록사신, 로메플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트로바플록사신 또는 알라트로플록사신을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 고리형 펩타이드 항생제이다. 일 예에서, 고리형 펩타이드 항생제는 반코마이신, 스트렙토그라민, 미크로신 J25, 박테리오신 AS-48, RTD-1 또는 폴리믹신을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 린코사미드 항생제이다. 일 예에서, 린코사미드 항생제는 클린다마이신을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 옥사졸리디논 항생제이다. 일 예에서, 옥사졸리디논 항생제는 리네졸리드, U-100592, DA-7867, AZD2563 또는 U-100766을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 설파 항생제이다. 일 예에서, 설파 항생제는 설피속사졸을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 소독제(antiseptic agent)이다. 일 예에서, 소독제는 알콜, 클로르헥시딘, 클로린, 헥사클로로펜, 요오드포, 클로록실레놀(PCMX), 4급 암모늄 화합물 또는 트리클로산을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 항결핵제이다. 일 예에서, 항결핵제는 에탐부톨, 리파부틴, 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드 또는 리팜핀을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 항진균제이다. 일 예에서, 항진균제는 테르비나핀, 플루사이토신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 카스포펀진, 미카펀진, v-에키노칸딘, 암포테리신 B, 암포테리신 B 지질 복합체(ABLC), 암포테리신 B 콜로이드성 분산제(ABCD), 리포좀 암포테리신 b(1-Amb), 리포좀 나이스타틴 또는 그리세오펄빈을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 항생제는 항원충제이다. 일 예에서, 항원충제는 항말라리아제이다. 일 예에서, 항말라리아제는 클로로퀸, 메플로퀸, 프로구아닐, 답손과 함께 피리메타민, 설파독신과 함께 피리메타민, 퀴닌 또는 프리마퀴닌을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항원충제는 아메바 살충제(amoebicide)이다. 일 예에서, 아메바 살충제는 메트로니다졸, 티니다졸 또는 딜록사니드 푸로에이트를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항원충제는 항편모충제(antigiadial agent)이다. 일 예에서, 항편모충제는 메트로니다졸, 티니다졸 또는 메파크린을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항원충제는 리슈만편모충 살충제(leishmanicide)이다. 일 예에서, 리슈만편모충 살충제는 소듐 스티보글루코네이트를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항생제는 구충제이다.
일 예에서, 항생제는 항바이러스제이다. 일 예에서, 항바이러스제는 아바카비어, 아시클로비어, 아만타딘, 디다노신, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비어, 라미부딘, 네비라핀, 오셀타미비어, 리바비린, 리만타딘, 스타부딘, 발라시클로비어, 비다라빈, 잘시타빈 또는 지도부딘을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항바이러스제는 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 저해제이다. 일 예에서, 뉴클레오티드 유사체 역전사효소저해제는 토테노포비어 또는 아데포비어를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항바이러스제는 단백질 분해효소 저해제이다. 일 예에서, 단백질 분해효소 저해제는 사퀴나비어, 리토나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 로피나비어, 포삼프레나비어 또는 티프라나비어를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 일 예에서, 항바이러스제는 융합 저해제, 예를 들어 엔푸비르티드이다. 일 예에서, 항바이러스제 또는 항레트로바이러스제의 조합이 요구된다. 일 예에서, 항바이러스제 또는 항레트로바이러스제 또는 그의 조합은 하이드록시우레아, 레스베라트롤, 그레이프후르트, 리토나비어, 레플루노미드, 또는 그의 조합을 추가로 포함한다.
일 예에서, 화합물은 간 치료제와 조합하여 투여된다. 일 예에서, 화합물은 스타틴과 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 로수바스타틴을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 화합물은 담즙산 흡착제(bile acid sequestrant)와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 담즙산 흡착제는 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 콜레세벨람을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 화합물은 콜레스테롤 흡수 저해제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미브를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 화합물은 니코틴산 약제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 니코틴산 약제는 니아신, 니아코어 또는 슬로니아신을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 화합물은 피브레이트와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 피브레이트는 겜피브로질 또는 페노피브레이트를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 간 치료제는 코르티손, 코르티솔 또는 코르티코스테론이다. 일부 예에서, 간 치료제는 콜히친, 메토트렉세이트, 우르소데옥시콜린산 또는 페니실라민이다.
일 예에서, 화합물은 대사 질환 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 대사 질환 치료제는 비타민, 조효소 Q10, 글루코시다제 α, 소듐 비카보네이트, 비스포스포네이트, 바이오틴, 알로퓨리놀, 레보도파, 디아제팜, 페노바비탈, 할로페리돌, 엽산, 항산화제, 양이온 채널 활성화제(activator) 합토글로빈, 또는 카르니틴을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 대사 질환 치료제는 췌장 리파제 저해제, 예를 들어 오를리스타트 또는 세틸리스타트, 세로토닌 또는 노르에피네프린 재흡수 저해제, 예를 들어 시부트라민, 인슐린-감작제, 예를 들어 비구아니드, PPAR 작용제, 이중-작용 PPAR 작용제, 예를 들어 무라글리타자르, 테사글리타자르 또는 나베글리타자르, PPAR-δ 작용제, 예를 들어 GW-501516, DPP-IV 저해제, 예를 들어 빌다글립틴 또는 시타글립틴, α 글루코시다제 저해제, 예를 들어 아카보즈, 항당뇨병 배합물, 악토플러스메트, 아반다메트, 메트포르민/피오글리타존, 메트포르민/로시글리타존, 글루코반스, 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체, 예를 들어 엑세나티드 또는 리라글루티드, 아밀린 유사체, 예를 들어 프람린티드, 스타틴, 예를 들어 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 피타바스타틴, 콜레스테롤 흡수 저해제, 예를 들어 에제티미브, 니코틴산 유도체, 예를 들어 니아신 또는 니아슬로, 항이상지질혈증제 고정 배합물, 예를 들어 심바스타틴/에제티미브, 로바스타틴/니코틴산, 아토르바스타틴/암로디핀, 아토르바스타틴/토르세트라피브, 심바스타틴/니코틴산, ACE 저해제, 예를 들어 라미프릴, 캅토프릴 또는 리시노프릴, AT-II 수용체 길항제, 예를 들어 발사르탄 또는 텔미사르탄, 카나비노이드 수용체 길항제, 예를 들어 리모나반트, 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 또는 CETP 저해제, 예를 들어 JTT-705, CETi-1 또는 β-3 아드레날린 작용제이다.
일 예에서, 화합물은 내분비계 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 예에서, 내분비계 치료제는 방사성 요오드, 항갑상선제, 갑상선 호르몬 보충제, 성장 호르몬, 카베르골린, 브로모크립틴, 티록신, 고나도트로핀, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 유사체, 코르티코트로핀, 메티라폰, 아미노글루테티미드, 미토탄, 케토코나졸, 미페프리스톤, 덱사메타손, 소마토스타틴 유사체, 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프롤리드, 고세렐린, 항이뇨 호르몬, 항이뇨 호르몬 유사체, 옥시토신, 칼슘 보충제, 비타민 D, 또는 그의 조합을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 5-α-리덕타제 저해제이다. 일부 예에서, 5-α-리덕타제 저해제는 피나스테리드, 두타스테리드 또는 이존스테리드를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 SARM 화합물이다. 일부 예에서, SARM은 RU-58642, RU-56279, WS9761 A 및 B, RU-59063, RU-58841, 벡슬로스테리드, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, LGD-3303, LGD-3303, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, 아르카린 또는 ACP-105를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는, 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT(1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN, 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 제니스타인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE,(N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, 반 지 리안, CT-101, CT-102 또는 VG-101을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 또는 길항제이다. 일부 예에서, 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 또는 길항제는 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 알파프로스톨, 히스트렐린, 데티렐릭스, 가니렐릭스, 안티드 이투렐릭스, 세트로렐릭스, 라모렐릭스, 가니렐릭스, 안타렐릭스, 테베렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 서푸골릭스, 프라자렐릭스, 데가렐릭스, NBI-56418, TAK-810 또는 아실린을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 리간드이다. 일부 예에서, 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 리간드는 ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, 미페프리스톤, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, 세스퀴실린, CP-472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531 , CP-409069 또는 UGR-07을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 리간드이다. 일 예에서, 내분비계 치료제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제이다. 일부 예에서, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제는 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드 또는 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 리간드이다. 일부 예에서, 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 리간드는 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 다르글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 리보글리타존, 네토글리타존, 나베글리타자르, 파르글리타자르, 테사글리타자르, 라가글리타자르, 옥세글리타자르 또는 PN-2034를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 인간 성장 호르몬이다. 일부 예에서, 인간 성장 호르몬은 소마토트로핀 또는 유사체를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 내분비계 치료제는 그렐린이다. 일부 예에서, 그렐린은 인간 그렐린, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679 또는 U-75799E를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은 골다공증 치료제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 골다공증은 알콜 및/또는 흡연에 의해 유발된다. 일부 예에서, 골다공증 치료제는칼시토닌, 비타민 D, 비타민 D 유도체, 비타민 D 수용체 리간드, 비타민 D 수용체 리간드 유사체, 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 접합된 에스트로겐, 항에스트로겐, 프로게스틴, 합성 에스트로겐, 합성 프로게스틴, RANK 리간드 단일클론 항체, 인테그린 수용체 길항제, 파골세포 공포 ATPase 저해제, 파골세포 수용체에 대한 VEGF 결합의 길항제, 칼슘 수용체 길항제, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 유사체, 부갑상선 호르몬-관련 펩타이드, 카텝신 K 저해제, 스트론튬 라넬레이트, 티볼론, HCT-1026, PSK3471, 갈륨 말톨레이트, 뉴트로핀 AQ, 프로스타글란딘, p38 단백질 키나제 저해제, 골 형성 단백질(BMP), BMP 길항작용의 저해제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 비타민 K, 비타민 K 유도체, 이프리플라본, 플루오라이드 염, 식이 칼슘 보충제 또는 오스테오프로테게린을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 골다공증 치료제는 칼시토닌이다. 일부 예에서, 칼시토닌은 살몬, 엘카토닌, SUN-8577 또는 TJN-135를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 골다공증 치료제는 비타민 D 수용체 리간드 또는 유사체이다. 일부 예에서, 비타민 D 수용체 리간드 또는 유사체는 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 또는 DP-035를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은 약물 요법 유도성 성선기능 저하 및/또는 골감소 및/또는 근육감소 상태를 치료하는 약제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 약물 요법 유도성 성선기능 저하 및/또는 골감소 및/또는 근육감소 상태를 치료하는 약제는 오피오이드, 최면제(narcotics), 오피에이트, 오피오이드, 메타돈, 카디안, D2 도파민 수용체 길항제, 조테핀, 할로페리돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 항간질제, 발프로산, 카바마제핀, 옥스카바마제핀, 화학요법 약제, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 아드리아마이신, 독소루비신, 글루코코르티코이드, 사이클로스포린, L-티록신, SERM, 아로마타제 저해제(AI), 펄베스트란트, 고나도트로핀-방출 호르몬 약제, 안드로겐 박탈 약제, 고프로락틴혈증-유도성 약제(prolactinemia-inducing agent), 세로토닌성 항우울제, 선택성 세로토닌 재흡수 저해제, 모노아민 옥시다제 저해제, 삼환계(tricyclic) 항우울제, 항고혈압제, 메틸도파, 레세르핀, 클로니딘, 베라파밀, 항도파민제, 진토제, 메토클로프라미드, H2 수용체 길항제, 시메티딘, 라니티딘, 에스트로겐 또는 암페타민을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은 비타민과 함께 투여된다. 일부 예에서, 비타민은 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B, 비타민 C, 또는 그의 조합을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은 행동-조절 약제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 행동-조절 약제는 항불안제, 항정신병제, 항우울제, β-차단제, β-2 작용제, 항콜린성 기관지 확장제, 테오필린, 아미노필린, 네도크로밀 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 류코트리엔 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, 거담제, 점액 용해제, 항히스타민제, 슈도에페드린, 메틸페니데이트, 암페타민, 부스피론, 벤조디아제핀, 덱스트로암페타민, 삼환계 항우울제, 세로토닌 재흡수 저해제, 페노티아진, 벤즈트로핀, 부프로피온, 프로프라놀롤, 리튬, 벤라팍신, 할로페리돌, 부스피론 또는 뉴라미니다제 저해제를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 행동-조절 약제는 벤조디아제핀이다. 일 예에서, 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람을 포함한다.
일 예에서, 행동-조절 약제는 페노티아진이다. 일 예에서, 페노티아진은 플루페나진, 페르페나진, 티오리다진 또는 트리플루오페라진을 포함한다.
일 예에서, 행동-조절 약제는 삼환계 항우울제 또는 세로토닌 재흡수 저해제이다. 일 예에서, 삼환계 항우울제 또는 세로토닌 재흡수 저해제는 페노티아진, 프로트리프틸린, 플루옥세틴, 파록세틴 또는 세르트랄린을 포함한다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은 비제한적으로, 항말라리아제, 세포독성 약제, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 루푸스 의약, 이무란, 사이톡산, 항류머티즘제, 코르티코스테로이드, 니페디핀, 아스피린, 콜히친, 캅토프릴, 페니실라민, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 프레드니손, 니카르디핀 또는 비스테로이드성 항염증제를 포함하는 제제와 함께 투여된다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은 안 질환 치료제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 안 질환 치료제는 베타간, 베티몰, 티몹틱, 베톱틱, 베톱틱, 오쿠프레스, 옵티프라놀롤, 잘라탄, 알파간, 아좁트, 트루솝트, 코스포트(cospot), 필로카르, 필라간, 프로핀, 옵티크롬, 아쿨라르, 리보스틴, 알로미드, 에마딘, 파타놀, 알렉스, 폴리-프레드, 프레드-G, 덱사시딘, 에리트로마이신, 막시트롤, 토브라덱스, 블레파미드, FML, 오쿠펜, 볼타렌, 프로페날, 프레드 포르테, 에콘프레드 플러스, 에플론, 플라렉스, 인플라마제 포르테, β딘, 그라미시딘, 프레드니솔론, 베탁솔롤, 휴모르솔, 프로파라카인, 베톱틱, 힐라르틴, 인플라마제 마일드, 로테막스, 플루르비프로펜, 클로람페니콜, 메타졸아미드, 티몰롤, 실록산, 테라마이신, 시프로플록사신, 미오스타트, 트리암시놀론, 미코나졸, 토브라마이신, 피소스티민, 겐타마이신, 필로카르핀, 바시트라신, 고니오솔, 폴리믹신, 옥시테트라사이클린, 비롭틱, 벡솔, 서프로펜, 셀루비스크, 폴리트림, 일로타이신, 실록산, 오쿠플록스, 브린졸아미드, 세파졸린, 토브렉스, 라타노프로스트, 인도사이카닌, 트리플루리딘, 페닐에프린, 데메카리움, 네오마이신, 트로피카미드, 덱사메타손, 넵타잔, 디피베프린, 오쿠플록스, 비다라빈, 도르졸아미드, 오플록사신, 에피네프린, 아시클로비어, 탄산탈수효소 저해제, 항히스타민 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 아연, 구리, 아트로핀 또는 가라마이신을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은 유전자 요법 약제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 유전자 요법 약제는 안티센스(antisense) 약제 또는 대체 유전자(replacement gene)를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
일부 예에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본원에 기술된 임의 형태 또는 구현예로 본 발명의 화합물을 포함할 것이다. 일부 예에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본 발명의 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물을 본원에 기술된 임의 형태 또는 구현예로 포함할 것이다. 일부 예에서, 본 발명의 임의의 조성물은 상기의 임의 형태 또는 구현예로 본 발명의 화합물로 구성될 것이다. 일부 예에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본 발명의 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물로 본원에 기술된 임의 형태 또는 구현예로 구성될 것이다. 일부 예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 임의 형태 또는 구현예로 본 발명의 화합물로 필수적으로 구성될 것이다. 일부 예에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본 발명의 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물로 본원에 기술된 임의 형태 또는 구현예로 필수적으로 구성될 것이다. 일부 예에서, 용어 "포함하다"는 본 발명의 화합물과 같은 표시된 활성 약제의 함유와 더불어, 약제 산업 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 연화제(emollient), 안정화제 등, 및 다른 활성 약제의 함유를 지칭한다. 일부 예에서, 용어 "필수적으로 구성됨"은, 유일한 활성 성분은 표시된 활성 성분 뿐이지만, 표시된 활성 성분의 치료 효과에 직접 참여하지는 않으면서 제형의 안정화, 보존 등을 위한 다른 화합물이 함유될 수 있는 조성물을 지칭한다. 일부 예에서, 용어 "필수적으로 구성됨"은 활성 성분의 방출을 촉진하는 구성성분을 지칭할 수 있다. 일부 예에서, 용어 "구성됨"은, 활성 성분 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 지칭한다.
일 예에서, 본 발명은 복합제제(combined preparation)를 제공한다. 일 예에서, 용어 "복합제제"는 특히 "부품 키트(kit of part)"를 정의하며, 이는 상기 정의된 조합 상대가 독립적으로 투여되거나 조합 상대의 양에 차이가 있는 상이한 고정 배합물을 사용하여, 즉, 동시에(simultaneously), 공동으로(concurrently), 분리하여(separately) 또는 순차적으로(sequentially) 투여될 수 있음을 의미한다. 일부 예에서, 부품 키트의 부품은, 예를 들어 동시에 또는 시간적 교대로, 즉, 부품 키트의 임의의 부품에 대하여 상이한 시점에 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 일부 예에서, 조합 상대의 총량의 비율은 복합제제로 투여될 수 있다. 일 예에서, 복합제제는, 예를 들어 치료할 환자 아군(subpopulation)의 필요에 대응하거나, 특정 질환, 질환의 중증도, 연령, 성별 또는 체중에 기인할 수 있는 단일 환자의 상이한 필요를 충족시키기 위하여 변경될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.
NRBA 화합물의 생물학적 활성
당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 적절한 임의의 질환, 장애 또는 병태에 대한 본 명세서에 기술된 조성물 및 조합 요법에 관한 것으로 해석되야 한다. 특이적 질환, 장애 및 병태에 대한 이러한 조성물 및 조합 요법의 특정 응용이 본 발명의 대표적 구현예로서 상기와 같이 본 명세서에 기술되어 있으며, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물을 단독으로 또는 조합 요법의 일부로서 개체에게 투여하거나 본 발명의 조성물을 사용하여 이러한 질환, 장애 및 병태를 치료하는 방법은 본 발명의 부가적인 구현예를 대표한다.
일 예에서, 적절하게 치환된 화합물은, a) 우울증, 성선기능 저하증, 골다공증, 탈모, 골감소증, 양성 전립선 비대증 및 감정과 인지력 변화; b) 자궁내막증, 유방암, 자궁암 및 난소암의 치료; c) 당뇨병성 신증의 치료; d) 당뇨병성 신경 장애의 치료; e) 당뇨병성 망막증의 치료; 및/또는 그외 임상적인 치료 및/또는 잔단 분야, 예컨대 본원에 기술된 "치료하는"이라는 용어에 의해 포함되는 모든 예에 사용가능하다.
일 예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 비순수물 또는 결정, 또는 이의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, a) 개체에서 골 관련 장애의 치료 방법; b) 개체에서 골량을 증가시키는 방법; c) 개체에서 지질 프로파일을 향상시키는 방법; d) 죽상경화증과 이의 관련 질환의 치료 방법; e) 개체에서 기민함과 움직임을 향상시키는 방법; f) 월경 장애를 앓고 있는 개체의 치료 방법을 제공한다.
일부 예에서, 본 명세서에 언급된 화합물 및/또는 이를 포함하는 조성물은 인지력 향상, 우울증 경감 또는 치료, 또는 그외 신경보호 효과를 원하는 질환의 치료 및 처방에 이용될 수 있다.
일 예에서, "인지력"은 인식(knowing)의 과정, 특히, 자각(aware), 인식(knowing), 사고(thinking), 학습(learning) 및 판단(judging)의 과정을 지칭한다. 인지력은 심리학, 언어학, 컴퓨터 과학, 신경과학, 수학, 행동학 및 철학 분야와 관련있다. 일 예에서, "기분"은 마음의 기질(temper) 또는 상태(state)를 지칭한다. 본 명세서에서 고찰하는 변화(alteration)는 인지력 및/또는 기분의 긍정적 또는 부정적인 임의의 변화를 의미한다.
일 예에서, "우울증"은 사람이 먹고 자는 방법, 자신에 대해 느끼고 사물을 생각하는 방법에 영향을 미치는, 신체, 기분 및 사고에 관련된 질병을 지칭한다. 우울증의 징후(sign) 및 증상(symptom)은 활동 의욕의 상실, 식욕 상실 또는 과식, 감정 표현의 상실, 공허감, 절망감, 비관, 죄책감 또는 무력감, 사회적 위축, 피로, 수면장애, 기억, 결정 또는 집중 장애, 주의산만, 자극 과민성, 두통, 소화장애 또는 만성 통증을 포함한다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 개체, 인간에 유용하다. 다른 예에서, 개체는 포유류이다. 다른 예에서, 개체는 동물이다. 다른 예에서, 개체는 무척추 동물이다. 다른 예에서, 개체는 척추 동물이다.
일 예에서, 개체는 남성이다. 다른 예에서, 개체는 여성이다. 일부 예에서, 비록 본 명세서에 기술된 방법이 남성 또는 여성의 치료에 유용할 수 있지만, 본 명세서에 기술되고 예시된 어떤 방법에 있어서, 어떤 화합물의 투여에 대하여, 여성이 더욱 유리하게 반응할 수 있다.
일부 예에서, 비록 본 명세서에 기술된 방법이 남성 또는 여성의 치료에 유용할 수 있지만, 본 명세서에 기술되고 예시된 어떤 방법에 있어서, 어떤 화합물의 투여에 대하여, 남성이 더욱 유리하게 반응할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 기재된 화합물 및/또는 이를 포함하는 조성물은 개체의 성욕 또는 발기 부전과 관련된 문제와 관련있는 질환 및/또는 병태에 적용하거나 및/또는 이를 치료하는데 사용할 수 있다. 다른 예에서, 개체는 여성 또는 남성이다. 일 예에서, "성욕"는 성적 욕구를 의미한다.
일 예에서, 용어 "발기"는 발기 또는 직립될 수 있음을 의미한다. 발기 조직은 매우 팽창되고 그것이 함유하는 수많은 혈관의 팽창에 의하여 단단하게 될 수 있는 조직이다. 일부 예에서, 본 발명의 NRBA는 클리토리스 또는 페니스의 해면 조직(cavernosus tissue)에 평활근을 이완시킨다.
본 발명의 다른 예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 비스테로이드성 작용제, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 비순수물 또는 결정, 또는 이의 임의 조합을, 화합물이 수용체에 결합하여 호르몬 의존적인 병태에 변화를 주는데 유효한 양으로, 환자의 핵 호르몬 수용체에 접촉시키는 것을 포함하는, 환자(즉 안드로겐-의존적인 병태를 앓고 있는 환자)에 대한 호르몬 요법 방법을 제공한다.
본 발명의 일 예에서, 본원에 기술된 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 비순수물 또는 결정, 또는 이의 임의 조합을, 개체에서 호르몬 의존적인 병태에 변화를 주는데 충분한 양으로, 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 호르몬 대체 요법 방법을 제공한다.
본원에 기술된 화합물 및/또는 조성물로 치료할 수 있으며, 본 발명의 방법을 포함하는, 호르몬 의존적인 병태는, 노화, 성선기능 저하증, 적혈구 생선 감소, 골다공증 및 그외 에스트로겐 수치 저하에 의존적인 모든 증상과 관련있는 병태를 포함한다.
본원에 기술된 화합물 및/또는 조성물로 치료할 수 있으며, 본 발명의 방법을 포함하는, 호르몬 의존적인 병태는, 당업자들에게 공지된 바와 같이, 다모증, 불임, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막암, 유방암, 남성형 대머리, 전립선암, 고환암 등의 에스트로겐 수치 상승이 특징적인 병태를 포함할 수 있다. 그러한 병태에서, 개체는 본원에 기술된 화합물을, 단독으로 또는 당업자에게 자명한, 다른 치료제와 조합하여 투여받을 수 있다.
일 예에서, 본 발명은, 본원에 따른 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약리학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, 수화물, N-산화물 또는 이의 조합을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암을 치료, 개체에서 암의 발병을 감소, 중증도를 저하, 병인을 감퇴, 진행의 지연, 암의 완화를 연장, 또는 암의 개시를 지연시키는 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본원에 사용되는 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 일부 예에서, 이러한 암은 전립선, 난소, 유방, 자궁, 고환 암 등의, 여성이나 남성의 생식 조직과 관련있는 호르몬-의존적이거나 안드로겐 수용체 의존적인 종양(악성 또는 양성)이다.
일부 예들에서, 본 발명의 NRBA는 암 환자에서 혈관신생을 억제시킨다. 일부 예에서, 본 발명의 NRBA는 혈관신생을 억제하여, 일부 예로, 당업자들에게 공지된 바와 같이, 황반 변성 및 그외 관련 병태 등의 이의 관련있는 질환을 치료한다.
일부 예에서, 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, 수화물, N-산화물 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 전암 전구체(precancerous precursor) 또는 병변(lesion)의 치료, 개체의 전암 전구체 또는 병변의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 이러한 전암 전구체는 호르몬-반응성 조직에서 발견되는 안드로겐 수용체 의존성 종양이거나, 전립선, 난소, 유방, 자궁, 고환 등과 같은 남성 또는 여성의 생식 조직와 관련있다. 일부 예에서, 이러한 전암 전구체는 예를 들어 전립선, 경부 등의 임의의 국소적 상피내 신생물을 포함한다. 일부 예에서, 상기 방법은, 남성 또는 여성의 생식 조직과 같은 조직의 신생물 또는 전암병소(pre-neoplasia), 형성이상(dysplasia) 또는 과형성(hyperplasia)의 치료에 있어서 유용하다.
일 예에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증(BPH: benign prostate hyperplasia)을 치료하는 화합물, 조성물 및/또는 그의 사용 방법을 제공한다. "BPH(양성 전립선 비대증)"은 전립선의 비악성 확장으로서, 내부 기관에서 발견되는 가장 일반적인 비악성 증식성 이상이며 성인 남성 질병률의 주요 원인이다. BPH는 50세 이상 남성의 75% 이상에서 발생하며, 90대까지의 유병률은 88%에 달한다. BPH는 종종 전립선을 가로지르는 요도의 일부(전립선 요도)의 점진적 압박을 유발한다. 이로 인해 환자는 방광을 완전히 비우지 못함으로써 빈번한 요의 및 급박한 요의를 경험한다. 소변 흐름의 폐색은 또한, 원하는 때의 배뇨 개시 곤란과 함께 방광으로부터 소변을 비우지 못함에 의한 소변 흐름 방지 곤란, 즉 익류성 요실금(overflow urinary incontinence)으로 알려진 병태를 포함하여 배뇨 조절의 일반적 결여를 유발할 수 있으며, 이는 요로 폐색(urinary obstruction) 및 비뇨기 기능부전(urinary failure)을 유발할 수 있다. 다른 예에서, 본 발명은 일류성 요실금(overflow urinary incontinence)의 치료 방법을 제공한다.
일 예에서, 본 발명은 여성과 남성에서 LH 생산을 저해하는데 있어 화합물, 조성물 및/또는 방법의 용도를 제공한다. 일부 예에서, 이러한 저해로 인해 남성의 경우에는 순환성 테스토스테론과 전립선의 크기 감소하거나, 또는 남성이나 여성의 경우에서 이러한 저해는 불임을 치료한다.
다른 예에서, 본 발명은, 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 전립선 암을 앓고 있는 개체에서 전립선 암을 치료, 발병을 지연, 발병을 감소시키거나 또는 전립선암의 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다.
일부 예에서, ER-β 작용제는 개체에서 전립선 암을 치료, 발병을 지연, 발병을 감소시키거나 또는 전립선암의 중증도를 저하시키는데 유용하다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12b이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12h이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12u이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12z 또는 이들의 임의 조합이다.
일 예에서, 상기 방법은 개체에게 식 (I)-(XII)의 화합물, 이의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 예에서, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 다른 예로, 화합물은 12b, 12f, 12h, 12p, 12s, 12u, 12y, 또는 12z이다.
일부 예들에서, 상기 방법은 식 (I)-(XII)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 다른 예로, 화합물은 12b, 12f, 12h, 12p, 12s, 12u, 12y, 또는 12z이다.
다른 예로, 본 발명은 (I)-(XII)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 에스테르, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 포유류 개체에서 전립선 암 발생 위험을 낮추는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 일부 예에서, ER-β 작용제는 포유류 개체에서 전립선 암 발생 위험을 낮추는데 유용하다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12b이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12h이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 12u이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12z 또는 이들의 임의 조합이다.
다른 예로, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류 개체에서 전립선 선암종 병변을 치료, 발병을 지연, 발병을 감소 또는 전암성 전구체의 수를 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 다른 예로, 상기 전립선 선암의 전암성 전구체는 PIN(prostate intraepithelial neoplasia)이다. 일부 예들에서, ER-β 작용제는 포유류 개체에서 전립선 선암 병변을 치료, 개시를 지연, 발병을 감소, 또는 전암성 전구체의 수를 감소시키는데 사용가능하다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 화합물 표 1에 열거된 12b이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12h이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12u이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12z 또는 이의 임의 조합이다.
다른 예로, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류 개체에서 고환암을 치료, 예방, 억제, 저해 또는 발병을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 식 (I)-(XII)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류 개체에서 비뇨 생식기 장애, 질환 또는 병태를 치료, 예방, 억제, 저해 또는 발병을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 예들에서, ER-β 작용제는 포유류 개체에서 고환암을 치료, 예방, 억제, 저해 또는 발병을 감소시키는데 사용가능하다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12b이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12h이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12u이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12 또는 이들의 임의 조합이다.
일 예에서, 본 발명의 이러한 측면에 있어서, 상기 방법들은 잠재한 전립선 암의 치료, 억제, 저해, 발병 위험도 감소에 적합하다. 일 예에서, 본 발명은 본 발명의 NRBA 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 전립선의 질병, 장애 또는 병태를 치료, 발병을 지연, 발병을 감소, 재발생을 감소 또는 중증도를 낮추는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 다른 예로, 상기 전립선의 질병, 장애 또는 병태는 전립선 이형성, 전립선 비대증 또는 전립선염이다.
상기 방법들 중 임의의 방법은 지정된 화합물 또는 화합물들을 포함하는 조성물의 투여를 통해 실시될 수 있으며, 본 발명의 예로 이해된다.
일부 예들에서, 본 발명은 암, 또는 그것의 전암성 전구체, 또는 비대증을 치료하는데 사용하는, 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 예들에서, 이러한 종양(neoplasia), 전종양(preneoplasias) 또는 비대증은, 예컨대 상피 세포 등의 임의의 세포 타입에 대한 것일 수 있다. 일부 예들에서, 이러한 암, 전암성 병변 또는 비대성 병변은 본 발명의 NRBA 또는 조성물에 의해 긍정적으로 영향을 받을 수 있으며, 갑상선, 간, 방광, 신장, 두경부 조직, 췌장, 비뇨관, GI관, 신경 및 지지 조직, 또는 이들의 조합에 대한 것을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 초기 전종양 단계에 투여될 때 이롭다. 일부 예들에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 질병의 말기에 투여될 때, 예컨대 원발 부위로부터 전이를 방지하는데 이롭다. 일부 예들에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 개체에서 종양 형성이 이루어지는 임의 단계나 또는 여러 단계, 또는 전암성 단계, 또는 이들의 조합 단계에 투여될 때, 이롭다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 악성 종양(carcinoma)을 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
본 발명의 다른 예에서, 개체의 양성 전립선 비대증(BPH)을 치료하는 방법은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합을, 개체의 BPH를 치료하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일부 예들에서, 본 발명은 개체에서 약액질 및/또는 암과 관련있는 악액질을 치료, 중증도를 저하, 발생을 감소 또는 병태를 감퇴시키기 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한. 다른 예로, 암은 부신피질암, 항문암(anal cancer), 방광암, 뇌종양, 뇌간교종(brain stem glioma), 뇌종양, 소뇌 성상세포종(cerebellar astrocytoma), 대뇌 성상세포종, 상의세포종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 천막상부 원시신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal), 송과체 종양(pineal tumor), 시상하부교종(hypothalamic glioma), 유방암, 유암종(carcinoid tumor), 암종(carcinoma), 자궁경부암(cervical cancer), 대장암, 자궁내막암, 식도암, 간외담도암, 유잉육종(ewings family of tumors)(Pnet), 두개강외 배아종(extracranial germ cell tumor), 안암(eye cancer), 안구 흑색종(intraocular melanoma), 담낭암, 위암, 배아종, 생식선외(extragonadal), 임신성 융모성 종양(gestational trophoblastic tumor), 두경부암, 하인두암, 도세포 암종(islet cell carcinoma), 후두암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 중추신경계(원발성) 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨병, 비-호지킨병, 악성 중피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 전이성 편평세포 암종(metasatic squamous carcinoma), 다발성 골수종, 형질세포 종양(plasma cell neoplasm), 균상 식육종(mycosis fungoide), 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 구인두암(oropharyngeal cancer), 골육종, 상피성 난소암(ovarian epithelial cancer), 난소 배세포 종양(ovarian germ cell tumor), 난소 저악성 잠재 종양(ovarian low malignant potential tumor), 췌장암(pancreatic cancer), 외분비(exocrine), 췌장암, 도세포 암종, 부비동(paranasal sinus) 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종 암(pheochromocytoma cancer), 뇌하수체 종양, 형질세포 종양, 전립선암, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 직장암, 신세포암, 타액선암(salivary gland cancer), 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부암, 피부 T-세포 림프종, 피부암, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 피부암, 흑색종, 소장암, 연조직 육종, 고환암, 흉선종(thymoma), 악성, 갑상선암, 요도암(urethral cancer), 자궁암, 육종, 희귀 소아암(unusual cancer of childhood), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 윌름 종양(Wilms' tumor), 또는 그의 임의 조합을 포함한다.
다른 예로, 본 발명은, 폐암의 치료, 중증도 완화, 발생 감소, 발생 지연을 위한, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
다른 예로, 본 발명은 소세포 폐암의 치료, 중증도 완화, 발생 감소, 발생 지연을 위한, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다.
대장암(colon cnacer)은 미국에서 2번째로 가장 빈번하게 진단되는 악성 종양으로, 암 사망 원인의 2위를 차지하고 있다. 콜레스테롤의 함량이 높은 식사는 대장암과 상당한 역학적인 관련이 있으며, 이는, 핵 호르몬 결합성 물질을 조절하는 화합물, 특히 스테로이드 형성 경로의 수용체 결합 성분을 조절하는 화합물, 특히 본원에 기술된 화합물의 투여에 의해 영향을 받을 수 있다.
일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 화합물, 일부 예에서, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 대장암을 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 일부 예들에서, ER-β 작용제는 개체에서 대장암을 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는데 사용가능하다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12b이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12h이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12u이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12z 또는 이들의 임의 조합이다.
일 예에서, 본 발명은, 식 (I)-(XII)의 화합물, 일부 예에서, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 두경부암을 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 본 발명은, 식 (I)-(XII)의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 간암을 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 본 발명은, 식 (I)-(XII)의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 갑상선암을 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 본 발명은, 식 (I)-(XII)의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 신장암을 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 본 발명은, 식 (I)-(XII)의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-옥사이드, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 췌장암을 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
흑색종은 멜라노사이트나 멜라노사이트와 관련있는 모반 세포로부터 유래된 공격적이로 흔한 악성 종양이다("Cellular and Molecular Immunology" (1991) (eds) Abbas A. K., Lechtman, A. H., Pober, J. S.; W. B. Saunders Company, Philadelphia: pages 340-341). 흑색종은 전체 피부 암의 약 3%에 달하며, 전세계적인 흑색종 증가는 여성에서의 폐암을 제외하고는 다른 종양에 비해 월등하다("Cellular and Molecular Immunology" (1991) (eds) Abbas, A. K., Lechtiman, A. H., Pober, J. S.; W. B. Saunders Company Philadelphia pages: 340-342; Kirkwood and Agarwala (1993) Principles and Practice of Oncology 7:1-16). 흑색종이 피부에 뚜렷하게 나타나면, 환자의 30% 이상은 전신 전이로 전개되어 대부분은 사망하게 된다(Kirkwood and Agarwala (1993) Principles and Practice of Oncology 7:1-16). 고전적인 흑색종 치료 방식은 수술, 방사선 치료 및 화학치료이다. 과거 수년간, 면역요법과 유전자요법이 새롭게 발굴되었으며, 흑색종 치료에 기대되는 방법이다.
일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 흑색종을 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 피부 장애, 질환 또는 병태를 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 피부 장애, 질환 또는 병태는 흑색종, 소양증, 건선, 및 피부 위축증을 포함할 수 있다.
일 예에서, 본 발명은, 식 (I)-(XII)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 1) 개체의 지질 프로파일(lipid profile)을 개선하는 방법; 2) 개체의 순환성 지질 수준을 낮추는 방법; 3) 개체에서 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤 수치를 증가시키는 방법; 4) 전립선 암에 걸려 ADT를 받고 있거나 받은 개체에서 저밀도 지질단백질 : 고밀도 지질단백질 수치의 비율을 변형시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 예에서, 개체는 ADT를 받고 있거나 받은 개체는다. "받은(has undergone)", "받고 있는(undergoing)" 등의 용어는 일 예에서, 일반적으로 안드로겐 수치를 감소시키거나 특히 테스토스테론의 수치를 감소시키는, 당업계에 공지된 어떠한 치료 또는 요법을 받은(마지막으로 시술한지 6개월 이내) 또는 현재 받고 있는 개체에 대해 사용된다. 다른 예에서, 이 용어는 이전에 6개월 이상 치료 또는 요법을 시술 받은 개체에 대해 사용된다. 일 예에서, 치료 또는 요법은 수술이다. 다른 예에서, 치료 또는 요법은 약제이다. 다른 예에서, 치료 또는 요법은 안드로겐 또는 테스토스테론을 전반적으로 또는 검출가능한 수준 이하로 제거하는 것이다. 다른 예에서, ADT는 안드로겐 또는 테스토스테론 수치 감소에서 의도되지 않은 치료 또는 요법의 부작용이다. 이러한 각각의 가능성은 본 발명의 각각의 구현예이다.
다른 예에서, ADT는, LHRH 유사체, 가역적 항안드로겐(예, 비칼루타미드 또는 플루타미드), 항에스트로겐, 항암제, 5-α 리덕타제 저해제, 아로마타제 저해제, 프로게스틴, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 또는 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 물질을 투여하는 것을 포함하는, 전립선 암 치료에, 전립선 암의 진행 지연에, 및 전립선 암의 재발 예방 및/또는 치료에 사용된다. 다른 예에서, ADT는 매달, 또는 3개월, 4개월, 6개월 또는 12개월마다 투여된다. 다른 예에서, ADT는 첫번째 달에는 2주 마다, 그런 후 4주마다 투여된다.
일부 예들에서, 이러한 측면에서, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 ADT를 받거나 받고 있는 전립선 암을 가지고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 예에서, 화합물은 ADT 전에 투여될 수 있다. 다른 예에서, 화합물은 ADT와 동시 투여될 수 있다. 다른 예에서, 화합물은 ADT 다음에 투여될 수 있다.
일부 예들에서, 본 발명의 방법은 본 발명에서 모든 질병의 예방제로서 ADT와 함께, ADT 전에 또는 ADT 다음에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 예로, NRBA는 ADT 투여하기 1-2주 전에 투여된다. 다른 예로, NRBA는 ADT 투여하기 2-4주 전에 투여된다. 다른 예로, NRBA는 ADT 투여하기 1-2달 전에 투여된다. 다른 예로, NRBA는 ADT 투여하기 2-4달 전에 투여된다. 다른 예로, NRBA는 ADT 투여하기 4-6달 전에 투여된다. 일 예로, NRBA는 ADT 투여하고 1-2주 후에 투여된다. 다른 예로, NRBA는 ADT 투여하고 2-4주 후에 투여된다. 다른 예로, NRBA는 ADT 투여하고 1-2달 후에 투여된다. 다른 예로, NRBA는 ADT 투여하고 2-4달 후에 투여된다. 다른 예로, NRBA는 ADT 투여하고 4-6달 후에 투여된다.
다른 예에서, 본 발명은 ADT와 관련있는 모든 질환, 장애 또는 증상의 치료 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 테스토스테론 박탈(testosterone deprivation)과 관련있는 모든 질환, 장애 또는 증상의 치료 방법을 제공한다. 각 질환, 장애 또는 증상은 본 발명에 대한 각각의 구현예이다.
파필로마 바이러스는 상피에 과다증식성 병변을 유도하는 비막성 DNA 바이러스이다. 파필로마 바이러스는 자연계에 퍼져 있으며, 고등 척추동물들에서 동정되고 있다. 그 중에서도 인간, 반추 동물, 토끼. 말 및 개들에서 특정화되었다. 인간 파필로마 바이러스(HPV)는 80가지 이상의 타입으로 분류된다(Epidemiology and Biology of Cervical Cancer. Seminars in Surgical Oncology 1999 16:203-211).
일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 파필로마를 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 재발을 감소, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다.
혼선(Cross-talk)은 에스트로겐 수용체를 통해 내분비-교란성 화합물과 사이토카인 시그널링 사이에 발생하는 것으로 알려져 있어, 면역 시스템 및/또는 이와 관련된 질병의 조절에 있어서의 그외 핵 호르몬 결합 물질의 역할이 시사되고 있다.
예컨대, 타목시펜, 클로미펜 및 나폭시딘은 에스트로겐 수용체-네거티브 T-림프성 백혈경 세포주, CCRF/CEM의 생존성의 감소를 야기하므로, 백혈병 임상 치료제로서의 항에스트로겐의 역할이 시사되고 있다.
백혈병은 골수 및 혈액의 악성 암으로, 급성 또는 만성 골수성, 또는 급성 또는 만성 림프성 질환이 있다.
통상 백혈병의 표준적인 치료는 화학요법 골수 이식, 및/또는 방사선 요법이 있다. 화학요법은 통상 2종 이상의 항암제를 병용하여 사용하고 있으며, 가장 일반적인 조합은 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론 또는 티오구아닌 중 어느 하나와 시트라빈의 조합, 머캅토퓨린과 메토트렉세이트, 미트로산트론과 에토포사이드, 아스파라기나제와 빈크리스틴, 다우노루비신과 프레드니손, 사이클로포스파미드와 빈크리스틴, 시타라빈과 프레드니손, 사이클로포스파미드와 빈크리스틴 및 프레드니손, 다우노루비신과 시트라빈, 티오구아닌 및 티오투아닌, 다우노루비신과 빈크리스틴 및 프레드니손이다.
일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 백혈병을 치료, 재발을 예방, 저해, 발병을 감소, 개시를 지연, 또는 중증도를 저하시키는 방법을 제공한다.
일부 예들에서, 본 발명은, 암의 치료, 중증도 저하, 발병 감소 또는 병인 감소를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합의 용도를 제공한다. 다른 예에서, 암은 안드로겐 AR 의존성 종양(악성 또는 양성), 예컨대 전립선 암, 유방암(수술 가능하거나 가능하지 않음, 남성 또는 여성)이다. 다른 예로, 화합물은 전립선 암; 방광암; 뇌암; 골 종양, 대장암, 자궁내막암, 간암, 폐암, 림프암, 신장암, 골육종암, 난소암, 췌장암, 음경암, 피부암, 갑상선암; 및/또는 호르몬-의존성 암 치료시 ADT를 보조한다.
일부 예들에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 NRBA, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 방광암을 치료, 억제, 발병을 감소, 중증도를 저하, 감퇴를 연장시키는 방법을 제공한다. 다른 예에서, NRBA는 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
방광 절제술의 단독, 또는 방광 절제술과 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신 또는 시스플라스틴(M-VAC) 또는 당업계에 공지된 기타의 투여의 조합 등의, 방광암에 대한 기존 치료방법은 본원에 제공된 치료방법과 조합될 수 있다.
일 예에서, 본 발명은, a) 골 관련 장애의 치료; b) 골 관련 장애의 예방; c) 골 관련 장애의 억제; d) 골 관련 장애의 저해; e) 개체의 골강도 증가; f) 개체의 골량 증가; g) 파골세포 형성 저해를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합의 용도를 제공한다.
일 예에서, 본 발명은, a) 골 회복 가속화; b) 골 장애 치료; c) 골 밀도 감소 치료; d) 골밀도(BMD) 감소 치료; e) 골 중량 감소의 치료; f) 대사성 골 질환의 치료; g) 골 성장 또는 재성장(Regrowth)의 촉진; h) 골 복구 촉진; i) 골절 회복 촉진; j) 골 리모델링 촉진; k) 얼굴, 고관절 또는 관절 등의 재건 수술로 인한 골 손상의 치료; l) 골 강도 및 기능 강화; m) 피질 골량 증가; n) 소주골 연결성(trabecular connectivity) 증가를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합의 용도를 제공한다.
일 예에서, 본 발명은 본 발명의 NRBA 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 골 관련 질환 또는 장애의 치료, 예방, 중증도 저하, 개시 지연, 재발 감소 방법을 제공한다. 일 예에서, 개체에 NRBA 또는 이를 포함하는 조성물이 투여되며, 상기 NRBA는 (I)-(XII) 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합이다. 다른 예에서, NRBA는 식 1-, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 일부 예들에서, ER-β 작용제는 개체에서 골 관련 질환 또는 장애의 치료, 예방, 중증도 저하, 개시 지연, 재발 감소에 유용하다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12b이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12h이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12u이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12z 또는 이의 조합이다.
일 예에서, 골 관련 장애는 유전자 장애이거나, 다른 예로는 해당 질환에 대한 치료 요법의 결과로서 유발된다. 예컨대, 일 예에서, 본원에 기술된 화합물은 골에 암 전이 결과로 발생되는 골 관련 장애, 또는 다른 예로 예컨대 개체에 전립선에 종양발생에 대응하여 실시된 안드로겐-박탈 요법의 결과로서, 발생되는 골 관련 장애를 치료하는데 유용하다.
일 예에서, 골-관련 장애는 골다공증이다. 다른 예에서, 골-관련 장애는 골감소증이다. 다른 예에서, 골-관련 장애는 골 재흡수의 증가이다. 다른 예에서, 골-관련 장애는 골절이다. 다른 예에서, 골-관련 장애는 골 약화이다.
다른 예에서, 골-관련 장애는 골밀도(BMD) 감소이다. 다른 예에서, 골-관련 장애는 골다공증, 골감소증, 골 재흡수의 증가, 골절, 골 약화 및 BMD 감소의 임의 조합이다. 각각의 장애는 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.
일 예에서, "골다공증"은, 칼슘 및 골 단백질의 고갈에 기인하는 골량의 감소를 동반하는 골의 빈약화(thinning)을 지칭한다. 다른 예에서, 골다공증은 전신 골격 질환으로서, 낮은 골량 및 골조직의 악화를 특징으로 하며, 결과적으로 골의 약화 및 골절에 대한 취약성을 증가시킨다. 일 예에서, 골다공증 환자는 골강도가 비정상이며 결과적으로 골절의 위험이 증가된다. 다른 예에서, 골다공증은, 골에서 정상적으로 발견되는 칼슘 및 단백질 콜라겐 양자 모두를 고갈시키고, 일 예에서는 비정상적인 골질(bone quality) 또는 뼈 밀도의 감소를 유발한다. 다른 예에서, 골다공증을 앓고 있는 골은, 정상적인 경우에 골절을 야기하지 않을 사소한 낙상 또는 손상만으로도 골절을 일으킬 수 있다. 일 예에서, 골절은 균열(cracking)(고관절 골절과 같은) 또는 붕괴(collapsing)(척추의 압박골절과 같은)의 형태일 수 있다. 다른 골격 부위에서도 골절이 발생할 수 있지만, 척추, 고관절 및 손목이 골다공증-유도성 골절의 일반적 부위이다. 다른 예에서, 방치된 골다공증은 자세의 변화, 신체적 비정상 및 운동성의 감소를 유발할 수 있다.
일 예에서, 골다공증은 안드로겐 박탈에 의해 유발된다. 다른 예에서, 골다공증은 안드로겐 박탈 후에 이어진다. 다른 예에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 다른 예에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 다른 예에서, 골다공증은 폐경후 골다공증이다. 다른 예에서, 골다공증은 소년기(juvenile) 골다공증이다. 다른 예에서, 골다공증은 특발성 골다공증이다. 다른 예에서, 골다공증은 노인성 골다공증이다.
다른 예에서, 일차성 골다공증은 유형 I 일차성 골다공증이다. 다른 예에서, 일차성 골다공증은 유형 II 일차성 골다공증이다. 각 유형의 골다공증은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.
본 발명의 이러한 측면과 일 예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 조합으로 골-관련 장애를 치료한다. 다른 예에서는, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 화합물들의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에, 다른 골-자극 화합물을 개체에게 제공할 수 있다. 일 예에서, 이러한 골 자극 화합물은 천연 또는 합성 재료를 포함할 수 있다.
다른 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 NRBA, 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여하여, 개체에서 골다공증, 골절, 및/또는 골밀도(BMD) 감소의 발병을 감소, 저해, 억제 및 치료하는 단계를 포함하는, 개체에서 골다공증, 골절, 및/또는 골밀도(BMD) 감소의 발병을 감소, 저해, 억제 및 치료하는 방법을 제공한다. 다른 예에서, NRBA는 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 일부 예에서, ER-β 작용제는 개체에서 골다공증, 골절, 및/또는 골밀도(BMD) 감소의 발병을 감소, 저해, 억제 및 치료하는데 유용하다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12b이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12h이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12u이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12z 또는 이들의 임의 조합이다.
일 예에서, 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 골 자극 화합물은 골 형성 단백질(BMP), 성장인자, 예를 들어 상피세포 성장인자(EGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 변형 성장인자(TGF), 인슐린 성장인자(IGF), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 헤지호그(hedgehog) 단백질, 예를 들어 소닉(sonic), 인디안(indian) 및 데서르트(desert) 헤지호그, 호르몬, 예를 들어 난포자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 관련 펩타이드, 액티빈, 인히빈, 폴리스타틴, 프리즐(frizzled), frzb 또는 프라즐(frazzled) 단백질, BMP 결합 단백질, 예를 들어 코르딘 및 페투인, 사이토카인, 예를 들어 IL-3, IL-7, GM-CSF, 케모카인, 예를 들어 에오탁신, 콜라겐, 오스테오칼신, 오스테오넥틴 등을 포함할 수 있다.
다른 예에서, 골 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기술된 화합물 또는 화합물들, 부가적인 골 자극 화합물 또는 화합물들, 및 골 형성 세포를 함유할 수 있다. 일 예에서, 골 형성 세포는 조골세포로 분화되도록 유도될 수 있는 줄기세포 또는 조상세포(progenitor cell)일 수 있다. 다른 예에서, 세포는 조골세포일 수 있다. 다른 예에서, 골-자극 화합물을 암호화하는 핵산을 개체에게 투여할 수 있으며, 이는 본 발명의 일부로서 간주된다.
일 예에서, 본 발명의 방법은, 골다공증 치료를 위한 화합물의 투여를 특징으로 한다. 다른 예에서, 본 발명의 방법은, 골다공증 치료를 위한 SERM과 조합한 화합물의 투여를 특징으로 한다. 다른 예에서, SERM은 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT(1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN, 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 제니스타인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, (N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, 반 지 리안, CT-101, CT-102 또는 VG-101이다.
다른 예에서, 본 발명의 방법은, 골다공증의 치료를 위하여, 비스포스포네이트, 예를 들어 알렌드로네이트, 틸루드로에이트, 클로드로니에이트, 파미드로네이트, 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 졸렌드로네이트, 시마드로네이트, 네리드로네이트, 미노드론산, 이반드로네이트, 리세드로네이트 또는 호모레시드로네이트와 조합한 본 발명의 화합물의 투여를 특징으로 한다.
다른 예에서, 본 발명의 방법은, 골다공증의 치료를 위하여, 칼시토닌, 예를 들어 살몬, 엘카토닌, SUN-8577 또는 TJN-135와 조합한 화합물의 투여를 특징으로 한다.
다른 예에서, 본 발명의 골다공증 치료 방법은, a) 비타민 D 또는 유도체, 예를 들어 ZK-156979; b) 비타민 D 수용체 리간드 및 유사체, 예를 들어 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 또는 DP-035; c) 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 또는 접합된 에스트로겐; d) 항에스트로겐, 프로게스틴 또는 합성 에스트로겐/프로게스틴; e) RANK 리간드 mAb, 예를 들어 데노수마브, 이전에는 AMG162(암젠); f) αυβ3 인테그린 수용체 길항제; g) 파골세포 공포 ATPase 저해제; h) 파골세포 수용체에 대한 VEGF 결합의 길항제; i) 칼슘 수용체 길항제; j) PTh(부갑상선 호르몬) 및 유사체, PTHrP 유사체(부갑상선 호르몬-관련 펩타이드); k) 카텝신 K 저해제(AAE581 등); l) 스트론튬 라넬레이트; m) 티볼론; n) HCT-1026, PSK3471; o) 갈륨 말톨레이트; p) 뉴트로핀 AQ; q) 프로스타글란딘(뼈를 위한), r) p38 단백질 키나제 저해제; s) 골 형성 단백질; t) BMP 길항작용의 저해제; u) HMG-CoA 리덕타제 저해제; v) 비타민 K 또는 유도체; w) 이프리플라본; x) 플루오라이드 염; y) 식이 칼슘 보충제, 및 z) 오스테오프로테게린과 조합한 본 발명의 화합물의 투여를 특징으로 한다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형에 관련되거나 이에 의해 유발되는 질환 또는 장애의 치료에 있어서 유용하다. 일 예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 호르몬 과잉을 포함한다. 다른 예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 호르몬 결핍을 포함한다. 일 예에서, 호르몬은 스테로이드 호르몬이다. 다른 예에서, 호르몬은 에스트로겐이다. 다른 예에서, 호르몬은 안드로겐이다. 다른 예에서, 호르몬은 글루코코르티코이드이다. 다른 예에서, 호르몬은 코르티코-스테로이드이다. 다른 예에서, 호르몬은 황체형성 호르몬(LH)이다. 다른 예에서, 호르몬은 난포자극 호르몬(FSH)이다. 다른 예에서, 호르몬은 당업계에 공지된 임의의 다른 호르몬이다. 다른 예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 폐경기와 관련있다. 다른 예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 남성 갱년기(andropause), 남성 갱년기 혈관운동성 증상(andropausal vasomotor symptom), 남성 갱년기 여성형 유방(andropausal gynecomastia), 근육 강도 및/또는 기능, 골강도 및/또는 기능 및 분노와 관련있다. 다른 예에서, 호르몬 결핍은 개체의 질환 또는 장애의 치료의 부산물로서, 특수한 처리의 결과이다. 예를 들어, 호르몬 결핍은 개체의 전립선 암에 대한 요법으로서 개체의 안드로겐을 고갈시킨 결과일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구현예를 대표한다.
중추신경계(CNS)의 손상 또는 상해 또한 근육 소모 및 다른 소모성 장애와 관련있다. CNS의 손상 또는 상해는, 예를 들어 질환, 외상 또는 화학물질에 의해 유발될 수 있다. 예로서 중추신경 손상 또는 상해, 말초신경 손상 또는 상해 및 척수 손상 또는 상해를 들 수 있다. 일 예에서, CNS 상해 또는 손상은 알츠하이머병(AD); 분노(기분); 식욕부진(anorexia), 신경성 식욕부진(anorexia nervosa), 자기주장(assertiveness)(기분) 및/또는 노화 관련성 식욕부진을 포함한다.
일부 예에서, 본 발명은, 개체에서 감염 관련 증상을 치료, 발병을 감소, 발병 또는 진행을 지연, 또는 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 방법은, 화합물 및 면역조절제, 항감염제, 유전자 요법 제제, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 감염은 방선균증(actinomycosis), 아나플라스마증(anaplasmosis), 탄저병(anthrax), 아스페르길루스증(aspergillosis), 균혈증(bacteremia), 세균성 진균증(bacterial mycoses), 바르토넬라 감염증(bartonella infection), 보툴리누스 중독증(botulism), 브루셀라증(brucellosis), 버크홀데리아 감염증(burkholderia infection), 캄필로박터 감염증(campylobacter infection), 칸디다증(candidiasis), 고양이 발톱병(cat-scratch disease), 클라미디아 감염증(chlamydia infection), 콜레라, 클로스트리듐 감염증(clostridium infection), 콕시디오디세스증(coccidioidomycosis), 교차 감염(cross infection), 효모균증(cryptococcosis), 피부진균증(dermatomycoses), 디프테리아(diphtheria), 에를리히아증(ehrlichiosis), 대장균 감염증(Escherichia coli infection), 근막염(fasciitis), 괴사성(necrotizing), 푸소박테리움 감염증(Fusobacterium infection), 가스 괴저(gas gangrene), 그람-음성 세균 감염증(gram-negative bacterial infection), 그람-양성 세균 감염증(gram-positive bacterial infection), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 농가진(impetigo), 클렙시엘라 감염증(Klebsiella infection), 레지오넬라증(legionellosis), 나병(leprosy), 렙토스피라증(leptospirosis), 리스테리아 감염증(Listeria infection), 라임병(lyme disease), 마두라 진균증(maduromycosis), 유비저(melioidosis), 마이코박테리아 감염증(mycobacterium infection), 마이코플라즈마 감염증(mycoplasma infection), 진균증(mycoses), 노카르디아 감염증(nocardia infection), 조갑진균증(onychomycosis), 플라크(plague), 폐렴구균 감염증(pneumococcal infection), 슈도모나스 감염증(pseudomonas infection), 앵무새병(psittacosis), q 열(q fever), 서교열(rat-bite fever), 재귀열(relapsing fever), 류머티스열(rheumatic fever), 리케차 감염증(Rickettsia infection), 로키산 홍반열(rocky mountain spotted fever), 살모넬라 감염증(salmonella infection), 성홍열(scarlet fever), 쯔쯔가무시병(scrub typhus), 패혈증(sepsis), 성인성 질환(sexually transmitted disease), 포도상구균 감염증(Staphylococcal infection), 연쇄상구균 감염증(Streptococcal infection), 파상풍(tetanus), 진드기 매개성 질환(tick-borne disease), 결핵, 야토병(tularemia), 장티푸스(typhoid fever), 발진티푸스(typhus), 이 매개성(louse-borne), 비브리오 감염증(vibrio infection), 인도마마(yaws), 예르시니아 감염증(yersinia infection), 인수공통전염병(zoonoses), 접합균증(zygomycosis), 후천성 면역결핍 증후군, 아데노바이러스 감염증(adenoviridae infection), 알파바이러스 감염증(alphavirus infection), 아르보바이러스 감염증(arbovirus infection), 보르나병(borna disease), 분야바이러스 감염증(bunyaviridae infection), 칼리시바이러스 감염증(caliciviridae infection), 수두(chickenpox), 코로나바이러스 감염증(coronaviridae infection), 콕사키바이러스 감염증(coxsackievirus infection), 사이토메갈로바이러스 감염증(cytomegalovirus infection), 뎅기(dengue), DNA 바이러스 감염증, 농창(ecthyma), 전염성(contagious), 뇌염(encephalitis), 아르보바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 감염증, 전염성 홍반(erythema infectiosum), 한타바이러스 감염증(hantavirus infection), 출혈열(hemorrhagic fevers), 바이러스성 간염(viral hepatitis), 바이러스성 인간 단순포진(viral human herpes simplex), 대상포진(herpes zoster), 이성 대상포진(herpes zoster oticus), 헤르페스바이러스 감염증(herpesviridae infection), 감염성 단핵구증(infectious mononucleosis), 인간- 라사열(lassa fever), 홍역, 연속종(molluscum), 전염성(contagiosum), 유행성 이하선염(mumps), 파라믹소바이러스 감염증(paramyxoviridae infection), 플레보토무스열(phlebotomus fever), 폴리오마바이러스 감염증(polyomavirus infection), 광견병(rabies), 호흡기 세포융합 바이러스 감염증(respiratory syncytial virus infection), 리프트 계곡열(rift valley fever), RNA 바이러스 감염증, 풍진(rubella), 슬로우 바이러스 질환(slow virus disease), 천연두(smallpox), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 종양 바이러스 감염증(tumor virus infection), 사마귀(warts), 서나일열(west nile fever), 바이러스 질환, 황열(yellow fever), 아메바증(amebiasis), 고래회충유충증(anisakiasis), 회충증(ascariasis), 바베시아증(babesiosis), 블라스토시스티스 호미니스 감염증(blastocystis hominis infection), 벌레 물림(bug bite), 조충 감염증(cestode infection), 샤가스병(chagas disease), 와포자충증(cryptosporidiosis), 원포자충증(cyclosporiasis), 낭미충증(cysticercosis), 디엔트아메비아시스(dientamoebiasis), 열두조충증(diphyllobothriasis), 메디나충증(dracunculiasis), 포충증(echinococcosis), 외부기생충 체내침입(ectoparasitic infestation), 사상충증(filariasis), 람블 편모충증(giardiasis), 윤충증(helminthiasis), 구충 감염증(hookworm infection), 유충 이행증(larva migrans), 흑열병(leishmaniasis), 이 기생증(lice infestation), 로아사상충증(loiasis), 말라리아(malaria), 진드기 기생증(mite infestation), 구더기증(myiasis), 회선사상충증(onchocerciasis), 원충 감염증(protozoan infection), 개선(scabies), 주혈흡충증(schistosomiasis), 피부 질환, 기생충(parasitic), 분선충증(strongyloidiasis), 촌충증(taeniasis), 톡소카라증(toxocariasis), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 선모충증(trichinosis), 편모충 감염증(trichomonas infection), 수면병(trypanosomiasis), 수면병, 아프리카, 또는 편충 감염증(whipworm infection)을 포함한다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 호흡관 질환과 관련된 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 증상을 완화 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 중추신경계 치료제, 심혈관계 치료제, 항감염제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 호흡기 질환은 기도 폐쇄(airway obstruction), 무호흡증(apnea), 석면증(asbestosis), 천식(asthma), 천식 유도성 근육 약화 또는 골 약화, 무기폐(atelectasis), 베릴륨 중독증(berylliosis), 기관지 질환(bronchial disease), 기관지 확장증(bronchiectasis), 세기관지염(bronchiolitis), 폐쇄성 세기관지 기질화 폐렴(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia), 기관지염(bronchitis), 기관지폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 일반 감기, 기침, 축농증(empyema), 흉막(pleural), 후두개염(epiglottitis), 글루코코르티코이드(GC)-유도성 근병증 또는 골감소증 객혈(hemoptysis), 고혈압, 폐, 과호흡(hyperventilation), 카타제너 증후군(kartagener syndrome), 폐농양(lung abscess), 폐질환, 태변 흡인 증후군(meconium aspiration syndrome), 흉막 삼출(pleural effusion), 늑막염(pleurisy), 폐렴, 기흉(pneumothorax), 폐포 단백증(pulmonary alveolar proteinosis), 폐질환(pulmonary disease), 만성 폐쇄성(chronic obstructive), 폐부종(pulmonary edema), 폐색전증(pulmonary embolism), 폐기종(pulmonary emphysema), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 호흡곤란 증후군(respiratory distress syndrome), 신생아-호흡과민(newborn-respiratory hypersensitivity), 호흡기 감염증(respiratory tract infection), 비경화증(rhinoscleroma), 만도 증후군(scimitar syndrome), 중증 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome), 규폐증(silicosis), 수면 무호흡증(sleep apnea), 중심 천명(central stridor), 기관지 협착증(tracheal stenosis), 천식에 기인하는 근육량 또는 골량의 감소, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서의 소모, 베게너 육아종(Wegener's granulomatosis) 또는 백일해(whooping cough)를 포함한다.
폐 질환으로는 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 낭성 섬유증 및 간질성 폐 질환 등의 질환을 포함한다. 이들 질환의 공통된 특징은 폐의 산소 및 이산화탄소의 교환력 감소이다. 이는, 호흡을 빠르게 하여, 충분한 산소를 얻기 위해 환자가 소비해야되는 에너지를 증가시키게 한다. 다양한 호흡 증후군은 가스를 대기와 충분히 교환하는 폐 능력을 방해한다. 이러한 호흡 문제는 이환 및 사망의 주된 원인이다.
다른 예에서, 본 발명은 식 (I)- (XII)의 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 투여하여, 개체에서 염증 병태를 치료, 예방, 저해 및 발병을 감소시키는, 개체에서 폐 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방, 저해, 발병을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 예에서, NRBA는 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일부 예들에서, 폐 질환은 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 낭성 섬유증, 출혈성 쇼크, 폐 암 또는 늑막염을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본 발명은 개체에서 신경계와 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 상기 방법은 화합물과, 항암제, 면역조절제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 대사성 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을, 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 신경계 질환은 자율신경계 질환(autonomic nervous system disease), 중추신경계 질환, 뇌신경 질환(cranial nerve disease), 탈수초성 질환(demyelinating disease), 신경계 기형(nervous system malformation), 신경학적 증상(neurologic manifestation) 또는 신경근 질환(neuromuscular disease)을 포함한다.
일부 예에서, 자율신경계 질환은 작열통(causalgia) 또는 반사성 교감신경 이영양증(reflex sympathetic dystrophy)을 포함한다.
일부 예에서, 중추신경계 질환은 알츠하이머병, 거미막염(arachnoiditis), 뇌농양(brain abscess), 뇌허혈(brain ischemia), 중추신경계 감염증, 뇌성마비(cerebral palsy), 뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 피질 기저핵 변성(CBGD: corticobasal ganglionic degeneration), 크로이츠펠트-야콥 증후군(Creutzfeldt-Jakob syndrome), 댄디-워커 증후군(Dandy-Walker syndrome), 치매(dementia), 뇌염(encephalitis), 뇌척수염(encephalomyelitis), 간질(epilepsy), 간질 유도성 성선기능 저하 및/또는 고대사(hypermetabolic) 상태, 본태성 진전증(essential tremor), 프리드리히 운동실조증(Friedreich ataxia), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 할러보든-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome), 헌팅톤병(Huntington disease), 뇌수종(hydrocephalus), 저산소증(hypoxia), 불면증(insomnia), 허혈성 발작(ischemic attack), 쿠루병(kuru), 란다우-클레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 루이체병(Lewy Body disease), 마샤드-죠셉병(Machado-Joseph disease), 메이그 증후군(meige syndrome), 뇌수막염(meningitis), 세균성 뇌수막염(bacterial meningitis), 바이러스성(viral), 편두통 장애(migraine disorder), 운동 장애(movement disorder), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 척수염(myelitis), 올리브교소뇌피질 위축(olivopontocerebellar atrophy), 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨병 장애(parkinsonian disorder), 회백수염(poliomyelitis), 회백수염 후 증후군(postpoliomyelitis syndrome), 프리온 질환(prion disease), 가성 뇌종양(pseudotumor cerebri), 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome), 연축(spasm), 영아(infantile), 척수 질환, 핵상 마비(supranuclear palsy), 척수공동증(syringomyelia), 시상 질환(thalamic disease), 틱 장애(tic disorder), 튜렛 증후군(tourette syndrome) 또는 우베오메닝고엔세팔리틱 증후군(uveomeningoencephalitic syndrome)을 포함한다. 일부 예에서, 중추신경계 질환은 낭포성 섬유증 유도성 성선기능 저하 상태(cystic fibrosis induced hypogonadal state)이다.
일부 예에서, 뇌신경 질환은 안면신경마비(bell palsy), 뇌신경 질환, 안면반측위축(facial hemiatrophy), 안면 신경통(facial neuralgia), 설인두 신경 질환(glossopharyngeal nerve disease), 뫼비우스 증후군(Moebius syndrome) 또는 3차 신경통(trigeminal neuralgia)을 포함한다.
일부 예에서, 중추신경계 질환은 중추신경계(CNS)의 손상 또는 상해를 포함한다. 일부 예에서, CNS의 손상 또는 상해는 근육 소모성 장애에 관련될 수 있다. CNS의 손상 또는 상해는, 예를 들어 질환, 외상 또는 화학물질에 의해 야기될 수 있다. 예로서 중추신경 손상 또는 상해, 말초신경 손상 또는 상해 및 척수 손상 또는 상해를 들 수 있다.
척수 손상(SCI) 환자들이 참여한 연구에서, SCI 후에 중추 신경전달물질이 변화되어 시상하부-뇌하수체-부신 축의 기능부전을 유발하고, 이들의 붕괴는 테스토스테론 및 다른 호르몬 수준의 심각한 감소를 야기함이 입증되었다. SCI 또는 다른 급성 질병 또는 외상은 고조된 이화작용과 더불어 저하된 동화 활성을 특징적으로 포함하여 제지방 체조직이 손실되는 경향이 있는 병태를 유발하며, 이는 종종 영양소 이용의 교란을 수반한다. 제지방 체중 손실의 효과는 창상의 확장 및 치유 기전의 약화를 포함함으로써, 문제를 더욱 악화시킨다. 거동불능과 조합된 영양 및 단백질 결핍으로 인하여 척수 손상 환자의 욕창 위험이 높아진다.
일 예에서, 본 발명의 방법으로 다양한 CNS 손상을 치료할 수 있다. CNS 손상은, 일 예에서, 신경 세포막의 파괴를 지칭하거나, 다른 예에서 신경이 신경 자극을 생산 및 전파하지 못함을 지칭하거나, 다른 예에서 세포의 사망을 지칭할 수 있다. 손상은 CNS의 정상 기능을 직접 또는 간접적으로 훼손하는 상해를 포함한다. 손상은 구조적, 물리적 또는 기계적 감손일 수 있으며, 신경 섬유의 압착(crushing), 압박(compression) 또는 인장(stretching)의 경우와 같은 물리적 충격에 의해 유발될 수 있다. 다른 경우에, 세포막은 질병, 화학적 불균형 또는 생리적 기능 부전, 예를 들어 무산소증(anoxia)(예, 뇌졸중), 동맥류(aneurysm) 또는 재관류(reperfusion)에 의해 파괴 또는 분해될 수 있다. CNS 손상은, 예를 들어 망막신경절 세포(retinal ganglion cell)의 상해, 외상성 뇌손상, 뇌졸중-관련 손상, 뇌 동맥류(cerebral aneurism)-관련 손상, 척수 손상, 예를 들어 단마비(monoplegia), 양마비(diplegia), 대마비(paraplegia), 편마비(hemiplegia) 및 사지마비(quadriplegia), 신경증식성 장애(neuroproliferative disorder) 또는 신경병증성 통증 증후군(neuropathic pain syndrome)을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
다른 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 중추 신경계(CNS) 장애, 질병 또는 병태를 치료, 예방, 억제, 저해 또는 발병을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 예에서, NRBA는 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
포유류의 척수가 손상되면 척수 신경 간의 연결이 끊어진다. 이러한 손상은 손상에 의해 훼손된 신경로에서의 신경 자극의 흐름을 차단함으로써 감각 및 운동 기능 양자 모두를 훼손한다. 척수 손상은 척수의 압박 또는 다른 타박상, 또는 척수의 압착 또는 절단(severing)으로부터 발생할 수 있다. 본 명세서에서 "횡절단(transection)"이라고 지칭되기도 하는 척수의 절단은 척수의 완전 절단 또는 불완전 절단일 수 있다.
일부 예에서의 CNS 손상 또는 다른 예에서의 척수 손상을 입은 개체의 치료 방법은, 손상 부위의 전기적 자극 및 예를 들어 미국 특허출원 공개번호 제20040214790A1호에 기술된 바와 같은 퓨린 뉴클레오시드 또는 그의 유사체의 투여로 개체을 치료함으로써 수행될 수 있다.
일부 예에서, 탈수초성 질환은 부신백질 이영양증(adrenoleukodystrophy), 알렉산더병(alexander disease), 카나반병(canavan disease), 탈수초성 질환, 쉴더(schilder)의 미만성 뇌경화증(diffuse cerebral sclerosis), 공세포백색질 형성장애(leukodystrophy-globoid cell), 이염성백질 이영양증(leukodystrophy-metachromatic), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 또는 시신경 척수염(neuromyelitis optica)을 포함한다.
일부 예에서, 신경계 기형은 아놀드-키아리 기형(Arnold-Chiari malformation), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 뇌류(encephalocele), 유전성 운동 감각 신경병증(hereditary motor and sensory neuropathies), 중격 시신경 형성장애(septo-optic dysplasia), 잠재성 이분척추증(spina bifida occulta) 또는 척추 유합부전(spinal dysraphism)을 포함한다.
일부 예에서, 신경학적 증상은 인지불능(agnosia), 기억상실(amnesia), 명칭성 실어증(anomia), 실어증(aphasia), 행위상실증(apraxias), 척추 통증(back pain), 브라운-시쿼드 증후군(Brown-Sequard syndrome), 소뇌성 운동실조(cerebellar ataxia), 무도병(chorea), 의사소통 장애(communication disorder), 착란(confusion), 어지럼증(dizziness), 난독증(dyslexia), 근긴장이상(dystonia), 안면 신경 마비(facial paralysis), 근섬유속 연축(fasciculation), 보행 장애(gait disorder), 신경학적-두통(neurologic-headache), 편마비, 기억 장애(memory disorder), 정신지체(mental retardation), 무언증(mutism), 간대성근경련(myoclonus), 경통(neck pain), 비언어적 학습장애(nonverbal learning disorder), 후각장애(olfaction disorder), 통증(pain), 마비(paralysis), 환상지(phantom limb), 안면실인증(prosopagnosia), 사지마비, 발작(seizure), 연축, 언어장애(speech disorder), 공감각 지발성 안면마비(synesthesia tardive dyskinesia), 미각장애(taste disorder), 사경(torticollis), 진전증(tremor), 개구장애(trismus), 무의식(unconsciousness) 또는 현기증(vertigo)을 포함한다.
일부 예에서, 신경근 질환은 근위축성 측색경화(amyotrophic lateral sclerosis), 상완신경총 신경염(brachial plexus neuritis), 팔신경얼기 신경병증(brachial plexus neuropathy), 연수마비(bulbar palsy), 손목굴 증후군(carpal tunnel syndrome), 팔꿉굴 증후군(cubital tunnel syndrome), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 자율신경실조증(dysautonomia), 길렝-바레 증후군(guillain-barre syndrome), 유전성 감각 및 자율 신경병증(hereditary sensory and autonomic neuropathy), 밀러 피셔 증후군(miller fisher syndrome), 운동 신경원 질환(motor neuron disease), 근위축(muscular atrophy), 척추, 중증근육무력증(myasthenia gravis), 근병증(myopathy), 구조성(structural), 선천성(congenital), 신경압박 증후군(nerve compression syndrome), 신경통(neuralgia), 신경근 질환, 마비, 가족성 주기성(familial periodic), 말초신경계 질환, 포우임스 증후군(poems syndrome), 다발성 신경병증(polyneuropathy), 다발성 신경근병증(polyradiculopathy), 레프숨병(refsum disease), 좌골 신경통(sciatica), 소아 척수성 근위축(spinal muscular atrophies of childhood), 강직인간 증후군(stiff-person syndrome), 흉곽출구 증후군(thoracic outlet syndrome) 또는 척골신경 압박 증후군(ulnar nerve compression syndrome)을 포함한다.
일 예에서, 신경계 질환을 가진 개체을 치료하는 방법은, 개체는 신경계 질환을 가짐으로 인해 발생하며 본 명세서에 일부 기술된, 개체의 임의의 2차 병태의 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 신경망막(neural retina)에 영향을 주는 병태의 치료 또는 제거용으로 사용할 수 있다. 에스트로겐은 망막에 대해 신경보호 효과를 가질 수 있으며(예, Invest Ophthal Vis Sci 38:1193-1202 (1997) and Invest Ophthal Vis Sci 44(7):3155-3162 (2003) 참조), 에스트로겐 수용체는 내망막(inner retina) 뿐만 아니라 맥락막에서도 발견된다(Br J Ophthalmol 85:877-882 (2001). 본 발명의 NRBA는, 비제한적으로 황반 변성, 녹내장, 당뇨병성 망막증, 황반 부종, 변성증(retinitis pigmentosa) 및 그외 유전적 결함, 외상 또는 환경적 노출로 인해 발생되는 망막 변성 등의, 국소 허혈증 또는 퇴행성 장애에 대해 눈을 치료하거나 이로부터 눈을 보호하는데 이용할 수 있다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 안 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 개시 또는 진행을 지연시키거나, 관련된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 NRBA 화합물을 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 예에서, 상기 방법은 NRBA 화합물, 및 항암제, 면역조절제, 심혈관계 치료제, 항감염제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 안 질환은 급성 개체 잠재성 외망막병증(acute zonal occult outer retinopathy), 색각이상(abnormal color vision), 아디스 증후군(Adie syndrome), 백색증(albinism), 안-흑내장(ocular-amaurosis), 일과성(fugax), 약시(amblyopia), 무홍채증(aniridia), 동공부등(anisocoria), 암허혈 시신경 병증(anterior ischemic optic neuropathy), 무안구증(anophthalmos), 무수정체증(aphakia), 안정 피로(asthenopia), 난시(astigmatism), 자가면역질환, 안검염(blepharitis), 안검하수(blepharoptosis), 안검경련증(blepharospasm), 실명(blindness), 백내장(cataract), 노인성 백내장 중심성 맥락망막병증(senile cataract central chorioretinopathy), 산립종(chalazion), 맥락망막염(chorioretinitis), 맥락망막성 출혈(chorioretinal hemorrhage), 맥락막 결손(choroideremia), 안조직 결손증(coloboma), 색각결함(color vision defect), 결막염(conjunctivitis), 각막 질환(corneal disease), 각막 이영양증(corneal dystrophy) , 각막 부종(corneal edema), 각막 궤양(corneal ulcer), 각막 불투명(corneal opacity), 각막 미란(corneal erosion), 각막 내피세포 변성(corneal endothelial cell degeneration) 및 내피세포의 이영양증 또는 소실, 각막 이영양증 또는 변성, 각막 상피의 분리(detachment of corneal epithelium), 유행성 각결막염(epidemic keratoconjunctivitis), 산립종(chalazion), 중추신경질환(central nerve disease), 중심 망막 동맥 또는 정맥 폐쇄(central retinal artery or vein occlusion), 망막 동맥 경화증(arteriosclerosis of retinal artery), 광시증(photopsia), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 맥락망막위축증(chorioretinal atrophy), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 복시(diplopia), 첩모중생(distichiasis) , 안구건조증(dry eye syndrome), 듀안 안구후퇴 증후군(Duane retraction syndrome), 안검외반증(ectropion), 안검내반증(entropion), 내사시(esotropia), 낙설 증후군(exfoliation syndrome), 외사시(exotropia), 눈출혈(eye hemorrhage), 눈 신생물(eye neoplasm), 안검 질환(eyelid disease), 비문증(floaters), 일반 섬유화 증후군(general fibrosis syndrome), 녹내장(glaucoma), 고안압 녹내장(high tension glaucoma), 정상 안압 녹내장( normal tension glaucoma), 이랑 위축(gyrate atrophy), 반맹증(hemianopsia), 헤르만스키-푸들라크 중후군(Hermanski-Pudlak syndrome), 맥립종(hordeolum), 호르너 증후군(Horner syndrome), 히스테리(hysteria), 원시(hyperopia), 전방출혈(hyphema), 홍채섬포체염(iridocyclitis), 홍채염(iritis), 케아른스-세이어 증후군(Kearns-Sayer syndrome), 각막염(keratitis), 원추각막(keratoconus), 누액기관 질환(lacrimal apparatus disease), 누관 폐쇄(lacrimal duct obstruction), 수정체 질환(lens disease), 동적 시력 감소(lowering in dynamic visual activity), 황반변성(macular degeneration), 황반 원공(macular hole), 소안구증(microphthalmos), 근시(myopia), 안구진탕(nystagmus), 다양한 질병으로 인한 시야 감소(narrowing of visual field due to various kinds of diseases), 병리학적(pathologic), 안구운동장애(ocular motility disorder), 동안신경 질환(oculomotor nerve disease), 안근마비(ophthalmoplegia), 시신경 위축(optic atrophy), 시신경 질환(optic nerve disease), 시신경염(optic neuritis), 시신경증(optic neuropathy), 시신경 위축증(optic nerve atrophy), 안와연조직염(orbital cellulitis), 유두부종(papilledema), 피터 이상(peter's anomaly), 노안(presbyopia), 정신병, 익상편(pterygium), 퓨필 장애(pupil disorder), 굴절 이상(refractive error), 망막박리(retinal detachment), 망막 질환(retinal disease), 망막정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 망막 및 맥락막의 신혈관증식 질환(retinal and choroidal neovascular diseases), 난소 제거로 인한 백내장(cataract due to removal of ovary) , TGFβ로 인한 백내장(cataract due to TGF), 황반 섬유증( macular fibrosis), 황반 망막 전막(macular epiretinal membrane), 굴절 이상(refractive error), 망막열공(retinal tear), 증식성 망막염(retinitis proliferans), 색소성 망막 변성(pigmentary retinal degeneration), 망막색소 변성증(retinitis pigmentosa), 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity), 망막분리증(retinoschisis), 공막염(scleritis), 노인성 황반 변성(senile macular degeneration), 암점(scotoma), 사시(strabismus), 타이게슨 표층점상 각막염(Thygeson's superficial punctate keratitis), 트라코마(trachoma), 포도막염(uveitis), 백반 증후군(white dot syndrome), 시각장애(vision disorder) 또는 초자체 장애(vitreous disorder), 면역 장애로 인한 질병 및 유전자 장애로 인한 질병을 포함하며, 상기 방법은 식 (I)-(XII)의 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 예에서, NRBA는 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일부 예에서, ER-β 작용제는 개체의 안 질환과 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는데 유용하다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 화합물 표 1에 열거된 화합물 12b이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 화합물 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 화합물 표 1에 열거된 화합물 12h이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 화합물 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 화합물 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 화합물 표 1에 열거된 화합물 12u이다. 다른 예로, 본 발명의 ER-β 작용제는 화합물 표 1에 열거된 화합물 12z 또는 이들의 임의 조합이다.
다른 예에서, 안 질환을 치료하는 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 점안제, 눈 세정제, 연고, 결막 주입제 또는 콘택트 렌즈 흡착제의 형태일 수 있다. 다른 예에서, 본 발명의 눈 질환의 치료 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 정제, 캡슐, 액체, 시럽, 주사제, 햅(hap), 연고, 점안제 등의 형태로 투여하는 것을 포함하며, 격구나 또는 눈에 점적하는 것과 같이 국소 주입 등의 비경구로 투여된다. 유효성분은 예컨대 코, 입 또는 호흡관을 통해 기화 및 흡입될 수 있다.
일부 예에서, 눈 질환의 치료 방법은 본 발명의 화합물과, 당업계에 공지된 정해진 병태를 치료하는에 유용한 그외 다른 화합물을 포함하는 조성물 투여를 포함한다.
일부 예에서, 점안제와 눈 세정제는 수용화된 본 발명의 (I)-(XII) 화합물을 포함하며, 일 예로, 멸균 증류수, BSS Plus 및/또는 생리식염수에 용해된다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 다른 예에서, 부형제, 담체, pH 조절제, 등장성 물질, 보존제, 글루타티온, 글루코스, 다양한 종류의 염(들), 안정화제, 냉매, 항산화제, 살균제, 또는 이의 조합 등의 첨가제가 첨가된다. 다른 예에서, 점안제 및 눈 세정제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 또는 이의 소듐 염, 폴리피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈(이는 첨가 및 열처리됨) 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 예에서, 본 발명의 화합물은 수용성이 낮다. 일 예에서, 화합물은 사이클로덱스트린을 이용함으로써 물에 용해시킬 수 있다. 다른 예에서, α-사이클로덱스트린이 사용된다. 다른 예에서, β-사이클로덱스트린이 사용된다. 다른 예에서, γ-사이클로덱스트린이 사용된다. 다른 예에서, 하이드록시알킬화된 β-사이클로덱스트린이 사용된다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 피부과 장애와 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 화합물 및 항암제, 면역조절제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 피부과 장애는 여드름(acne), 광선각화증(actinic keratosis), 탈모증(alopecia), 안드로겐성 탈모증(androgenic alopecia), 원형 탈모증(alopecia areata), 화학요법에 따른 탈모증, 방사선 요법에 따른 탈모증, 반흔성 탈모증, 스트레스성 탈모증, 혈관종(angioma), 무좀(athlete's foot), 물원인 가려움증(aquagenic pruritus), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 대머리(baldness), 조기 탈모증(premature baldness), 남성형 대머리(male pattern baldness), 안드로겐성 대머리(androgenic baldness), 기저세포 암종(basal cell carcinoma), 화상(burns), 욕창(bed sore), 베체트병(Behcet's disease), 안검염(blepharitis), 종기(boil), 보웬병(Bowen's disease), 수포유천포창(bullous pemphigoid), 구각미란(canker sore), 옹종(carbuncles), 연조직염(cellulitis), 염소 여드름(chloracne), 수족 만성 피부염(chronic dermatitis of the hands and feet), 한포진(dyshidrosis), 입술 발진(cold sore), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 피부파행증(creeping eruption), 비듬(dandruff), 피부염(dermatitis), 포진상 피부염(dermatitis herpetiformis), 피부섬유종(dermatofibroma), 기저귀 발진(diaper rash), 습진(eczema), 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa), 단독(erysipelas), 홍색피부증(erythroderma), 마찰성 수포(friction blister), 음부 사마귀(genital wart), 땀샘염(hidradenitis), 화농성(suppurativa), 두드러기(hives), 다한증(hyperhidrosis), 어린선(ichthyosis), 농가진(impetigo), 완선(jock itch), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 켈로이드(keloid), 각화극세포증(keratoacanthoma), 모공 각화증(keratosis pilaris), 이 감염(lice infection), 편평 태선(lichen planus), 만성 단순 태선(lichen simplex chronicus), 지방종(lipoma), 림프절염(lymphadenitis), 악성 흑색종(malignant melanoma), 기미(melasma), 한진(miliaria), 전염성 연속종(molluscum contagiosum), 화폐상 피부염(nummular dermatitis), 유두 파제트병(paget's disease of the nipple), 이감염증(pediculosis), 천포창(pemphigus), 입주위 피부염(perioral dermatitis), 광알레르기(photoallergy), 광과민성(photosensitivity), 장미색 비강진(pityriasis rosea), 모공성 홍색 비강진(pityriasis rubra pilaris), 건선(psoriasis), 레이노병(raynaud's disease), 버짐(ring worm), 적면증(rosacea), 개선(scabies), 피부 경화증(scleroderma), 지루성 낭종(sebaceous cyst), 지루각화증(seborrheic keratosis), 지루피부염(seborrhoeic dermatitis), 개체포진(shingles), 피부암, 피부연성섬유종(skin tags), 거미 정맥류(spider vein), 편평세포 암종(squamous cell carcinoma), 울체 피부염(stasis dermatitis), 참진드기 교상(tick bite), 두부 백선(tinea barbae), 두피 백선(tinea capitis), 체부 백선(tinea corporis), 고부 백선(tinea cruris), 족부 백선(tinea pedis), 손발톱 백선(tinea unguium), 변색 백선(tinea versicolor), 백선(tinea), 모래벼룩 기생증(tungiasis), 백반증(vitiligo) 또는 사마귀(warts)를 포함한다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 내분비 장애와 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 피부과 장애 치료제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 내분비 장애는 말단비대증(acromegaly), 에디슨병(Addison disease), 부신 질환, 부신 증식증(adrenal hyperplasia), 선천성, 안드로겐-불감성 증후군(androgen-insensitivity syndrome), 선천성 갑상선 기능저하증(congenital hypothyroidism), 쿠싱 증후군(Cushing syndrome), 요붕증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 진성 당뇨병-유형 1, 진성 당뇨병-유형 2, 당뇨병성, 케톤산증(ketoacidosis), 공터키안 증후군(empty Sella syndrome), 내분비선 신생물(endocrine gland neoplasm), 내분비계 질환, 거인증(gigantism), 성선 장애(gonadal disorder), 그레이브스병(graves disease), 반음양증(hermaphroditism), 고알도스테론증(hyperaldosteronism), 고삼투성 고혈당성 비케톤성 혼수(hyperglycemic hyperosmolar nonketotic coma), 뇌하수체 기능항진증(hyperpituitarism), 고프롤락틴혈증(hyperprolactinemia), 갑상선 기능항진증(hyperthyroidism), 성선기능 저하증, 뇌하수체 기능저하증(hypopituitarism), 갑상선 기능저하증(hypothyroidism), 칼만 증후군(Kallmann syndrome), 넬슨 증후군(Nelson syndrome), 부갑상선 질환, 뇌하수체 질환, 다발성 내분비 장애(polyendocrinopathy), 자가면역성, 사춘기(puberty), 지연(delayed), 사춘기, 조발(precocious), 신성 골이영양증(renal osteodystrophy), 갑상선 질환(thyroid disease), 갑상선 호르몬 저항성 증후군(thyroid hormone resistance syndrome), 갑상선 신생물(thyroid neoplasm), 갑상선 결절(thyroid nodule), 갑상선염(thyroiditis), 갑상선염, 자가면역성, 갑상선염, 아급성, 또는 볼프람 증후군(Wolfram syndrome)을 포함한다.
일 예에서, "성선기능 저하증"은, 성장 및 성적 발달의 지체를 동반하는 성선 기능 활성의 비정상적 감소를 특징으로 하거나 그로부터 유발되는 병태이다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 비뇨기과 질환 및/또는 임성과 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항감염제, 신장 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 비뇨기과 질환 및/또는 임성 질환은 유산(abortion), 자연-유착-골반(spontaneous-adhesions-pelvic), 칸디다증(candidiasis), 외음질(vulvovaginal), 산후 우울증(depression-postpartum), 당뇨병, 임신성(gestational), 성교통(dyspareunia), 난산(dystocia), 자간증(eclampsia), 자궁내막증, 태아 사망(fetal death), 태아 성장 지연(fetal growth retardation), 태아막(fetal membranes), 조기 파열(premature rupture), 생식기 질환(genital disease), 여성, 생식기 신생물(genital neoplasm), 여성, 포상기태(hydatidiform mole), 임신 오조증(hyperemesis gravidarum), 불임, 난소 낭종(ovarian cyst), 난소 염전(ovarian torsion), 골반 염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 태반 질환(placenta disease), 태반 부전증(placental insufficiency), 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome), 양수과다증(polyhydramnios), 산후 출혈(postpartum hemorrhage), 임신 합병증(pregnancy complications), 임신, 자궁외(ectopic), 외음부 소양증(pruritus vulvae), 산욕기 장애(puerperal disorder), 산욕기 감염(puerperal infection), 자궁관염(salpingitis), 융모성 신생물(trophoblastic neoplasm), 자궁경관 무력증(uterine cervix incompetence), 자궁 내번증(uterine inversion), 자궁 탈출증(uterine prolapse), 질 질환(vaginal disease), 외음부 질환(vulvar disease), 외음부 경화태선(vulvar lichen sclerosis)을 포함한다.
일 예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 피부과 장애 치료제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 환경 기원의 장애는 환경 기원 장애는 기압 외상(barotrauma), 교상 및 자상(sting), 뇌진탕(brain concussion), 화상, 중심척수 증후군(central cord syndrome), 외상성 두뇌손상(craniocerebral trauma), 전기적 손상(electric injuries), 골절(fracture), 골, 동상(frostbite), 열 자극 장애(heat stress disorder), 멀미(motion sickness), 직업병(occupational disease), 중독(poisoning), 흔들린 아기 증후군(shaken baby syndrome), 어깨 손상(shoulder injuries), 우주 멀미(space motion sickness), 척수 손상(spinal cord injuries), 진드기 마비증(tick paralysis) 또는 창상(관통 및 비-관통)을 포함한다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 행동 기제(behavior mechanism)와 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 심혈관계 치료제, 중추신경계 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 행동 기제는 공격성(aggression), 죽음에 대한 태도, 공동 의존(codependency), 자해 행동(self-injurious behavior), 성적 행동(sexual behavior) 또는 사회적 행동(social behavior)을 포함한다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 정신 장애와 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 중추신경계 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 정신 장애는 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome), 과잉 행동을 동반하는 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder with hyperactivity), 자폐증(autistic disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 경계성 인격장애(borderline personality disorder), 카그라스 증후군(capgras syndrome), 소아 행동 장애(child behavior disorder), 전투 장애(combat disorder), 순화성 장애(cyclothymic disorder), 의존성 성격장애(dependent personality disorder), 우울장애(depressive disorder), 해리성 장애(dissociative disorder), 감정부전장애(dysthymic disorder), 섭식장애(eating disorder), 방화 행동(firesetting behavior), 심기증(hypochondriasis), 충동조절장애(impulse control disorder), 클라인-레빈 증후군(Kleine-Levin syndrome), 정신장애(mental disorder), 유년기에 진단된 정신장애, 다발성 인격장애(multiple personality disorder), 뮌하우젠 증후군(Munchausen syndrome), 뮌하우젠 증후군(Munchhausen syndrome), 자기애적 인격장애(narcissistic personality disorder), 기면증(narcolepsy), 강박반응성 장애(obsessive-compulsive disorder), 성도착증(paraphilias), 공포 장애(phobic disorder), 정신병적 장애(psychotic disorder), 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 정신분열증(schizophrenia), 계절성 우울증(seasonal affective disorder), 성적 장애 및 성 정체감 장애(sexual and gender disorder), 성기능장애(sexual dysfunction), 심리적(psychological), 수면장애(sleep disorder), 신체형 장애(somatoform disorder), 스트레스 장애(stress disorder), 외상후(post-traumatic), 물질-관련 장애(substance-related disorder), 자살 행동(suicidal behavior) 또는 발모벽(trichotillomania)을 포함한다.
일 예에서, "우울증"은, 사람이 먹고 자는 방법 및 자신에 관해 느끼고 사물을 생각하는 방법에 영향을 미치는, 신체, 기분 및 사고에 관련된 질병을 지칭한다. 우울증의 징후 및 증상은 활동 의욕의 상실, 식욕 상실 또는 과식, 감정 표현의 상실, 공허감, 절망감, 비관, 죄책감 또는 무력감, 사회적 위축, 피로, 수면장애, 기억, 결정 또는 집중 장애, 주의산만, 자극 과민성, 두통, 소화장애 또는 만성 통증을 포함한다.
일 예에서, "인지력"은 인식의 과정, 특히, 자각, 인식, 사고, 학습 및 판단의 과정을 지칭한다. 인지력은 심리학, 언어학, 컴퓨터 과학, 신경과학, 수학, 행동학 및 철학 분야와 관련있다. 일 예에서, "기분"은 마음의 기질 또는 상태를 지칭한다. 본 명세서에서 고찰하는 변화는 인지력 및/또는 기분의 긍정적 또는 부정적인 임의의 변화를 의미한다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 간 질환과 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 위장관계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 예에서, 간 질환은 간암, 원발성 담도 경화증(primary biliary cirrhosis), 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis), 만성 간 질환(chronic liver disease), 간경화(cirrhosis of the liver), 간염, 바이러스성 간염(a형 간염, b형 간염, b형 만성 간염, c형 간염, c형 만성 간염, d형 간염, e형 간염, x형 간염), 간부전(liver failure), 황달, 신생아 황달(neonatal jaundice), 간세포암(hepatoma), 간암(liver cancer), 간농양(liver abscess), 알콜성 간 질환(alcoholic liver disease), 혈색소침착증(hemochromatosis), 윌슨병(Wilson's disease), 문맥성 고혈압(portal hypertension), 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 사코이드증(sarcoidosis), 조충류(tapeworms), 포낭충증(alveolar hydatid disease), 간질증(fascioliasis), 주혈흡충증, 고셔병, 젤웨거 증후군, 알콜 중독, 식중독, 폐렴구균 폐렴(pneumococcal pneumonia) 또는 비브리오 패혈증(vibrio vulnificus)을 포함한다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 신경 손상, 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 알콜성 신경병증, 아급성 연합성 척수 퇴행(subacute combined degeneration of the spinal cord), 당뇨병, 류머티스 관절염과 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다.
일부 예에서, 본 발명은 신장 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공하며, 이러한 방법의 효과는 비제한적으로 뇨 원주(urinary cast), GFR, 또는 신기능의 다른 표지자 등의 공지의 임상 증상으로 결정된다.
일부 예에서, 본 발명은 개체에서 성선기능 저하 상태와 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 개체에서 약물요법으로 인해 유도되는 성선기능 저하 상태와 관련있는 증상의 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 성선기능 저하증은 여성과 남성 모두 성선에서의 호르몬 분비를 변화시키는 치료에 의해 유발된다. 일부 예에서, 성선기능 저하증은 "일차성(primary)" 또는 "중추성(central)"일 수 있다. 일차성 성선기능 저하증에서는 난소 또는 정소 그 자체가 원활하게 기능하지 않는 것이다. 일부 예에서, 성선기능 저하증은 외과 수술, 방사선 치료(radiation), 유전적 및 발생적 장애, 간 및 신장 질환, 감염, 또는 특정 자가면역 장애에 의해 유도될 수 있다. 일부 예에서는 폐경이 성선기능 저하증의 한 형태일 수 있다. 일부 예에서, 폐경은 여성 에스트로겐 수준의 하락에 기인하는 무월경(amenorrhea), 열감(hot flash), 질 건조증(vaginal dryness) 또는 자극 과민성(irritability)을 유발할 수 있다. 일 예에서, 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 NRBA, 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 포함하는 피임제, 및/또는 이의 사용 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 NRBA, 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 포함하는 조성물을 투여함으로써, 성교 후 피임하는 방법을 제공한다.
일 예로, 본 발명은 NRBA, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이의 조합을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 갱년기 증상(post menopausal condition)을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 예로, 본 발명은 NRBA, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이의 조합을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 폐경기 증상의 발생 위험도를 억제, 저해 또는 낮추는 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 여성에서, 또는 다른 예로 남성에서 일과성 열감(hot flash), 유방 비대(gynecomastia) 및/또는 탈모를 치료, 예방, 억제, 저해, 발병을 감소시키는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 NRBA, 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여하여, 남성 환자에서 일과성 열감, 유방비대 및/또는 탈모를 치료, 예방, 억제, 저해 또는 발병을 감소시키는 단계를 포함하는, 남성 전립선 암 환자에서 일과성 열감, 유방 비대, 탈모를 치료, 예방, 억제, 저해, 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 예로, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 용어 "일과성 열감"은 다음과 같은 증상이다: 상체나 신체 전체에서의 갑작스러운 열감, 얼굴과 목에 홍조, 가슴, 등 및 팔에 붉은 얼룩(red blotch) 발생, 땀이 많이 남, 오한(cold shivering).
모든 성 호르몬-의존성 질환, 장애 또는 병태를 본 발명의 조성물을 이용하여 본 발명의 방법으로 치료할 수 있는 것으로 이해된다.
일 예에서, 일과성 열감은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 임의 식으로 특정화된 구조를 가진, 모든 NRBA로 치료될 수 있다. 일 예에서, 일과성 열감은 수용체 결합 실험, 에스트로겐 수용체 트랜스-활성화, 시험관내 골모세포 실험 및 파골 활성 실험 및 생체내 실험으로 입증된 바와 같이, 이의 약물학적 활성을 토대로 선정된 NRBA로 치료, 예방 또는 완화될 수 있다.
일과성 열감은 ER-α 및 ER-β에 의해 매개된다. 일부 예에서, 이를 해결하기 위해, 이들 2가지 이소형의 조직 선택적 작용제를 사용할 수 있다. 일부 예에서, 혈전색전증, 유선 발암 및 자궁암 등의, 일부 ER-α 작용제와 관련된 부작용은, 이러한 증상에 대한 특이적인 ER-β 작용제를 선정함으로써 피할 수 있다.
일부 예에서, 본 발명은 개체의 골감소 상태와 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 개체의 약물요법 유도성 골감소 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 관련된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 골감소증은 골량의 경미한 빈약화이다. 일부 예에서, 골감소증은 골다공증의 전구상태이다. 일부 예에서, 골감소증은, 정상적인 젊은 성인의 뼈밀도 미만의 1 표준편차(SD: standard deviation) 내지 2.5 SD 범위의 뼈밀도로서 정의된다. 일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다.
일부 예에서, 본 발명은 본 명세서에 상기한 바와 같은 개체의 질환 및/또는 장애의 조합과 관련있는 증상을 치료, 발병을 감소, 개시를 지연, 진행을 지연, 감퇴 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다.
본 명세서에 기술된 본 발명의 임의의 방법은, 지정된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위하여 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그를 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 당업자가 인식할 수 있듯이, 본 명세서에 기술된 방법 각각 및/또는 전부는 본 명세서에 기술된 부가적 치료 약제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 영양소 첨가제, 호르몬 각각 및/또는 본 명세서에 기술된 전부, 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 치료 약제, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함을 특징으로 한다.
다른 예에서, 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 낭포성 섬유증 및 그 결과로서 유도된 성선기능 저하 상태, 간질 및 그 결과로서 유도된 성선기능 저하 및/또는 대사항진 상태(hypermetabolic state), 유전성 혈관부종(angioedema), 홍반 루푸스(lupus erythematosus) 및 그 결과로서의 BMD 감소, 알콜 및 흡연 유도성 골다공증을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물, 및 임의로 항정신병제, 예를 들어 조테핀, 할로페리돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 다른 D2 도파민 수용체 길항제; 항간질제, 예를 들어 발프로산, 카바마제핀, 옥스카바마제핀 등, 또는 그의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경계 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물, 및 임의로 화학요법 약제 및 요법(메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 아드리아마이신, 독소루비신, 글루코코르티코이드, 사이클로스포린, L-티록신, AI, 펄베스트란트, GnRH 약제, ADT, 호르몬 대체 요법의 중지, 전두개 방사선 치료(cranial irradiation), 말초 방사선 치료(peripheral irradiation) 등); 프롤락틴혈증-유도성 약물요법(5HT2 수용체를 통해 작용하는 세로토닌성 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 모노아민 옥시다제 저해제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 예를 들어 메틸도파, 레세르핀, 클로니딘 및 베라파밀); 항도파민성 진토제, 예를 들어 메토클로프라미드, H2 수용체 길항제, 예를 들어 시메티딘 및 라니티딘, 에스트로겐, 암페타민, AR 부분적 길항제(케토코나졸, 스피로노락톤, 에플레레논)을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 의존성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
일 예에서, 본 발명은 개체의 체지방량을 감소시키기 위한 본 명세서에 기술된 화합물의 용도를 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 그의 임의 조합, 또는 이를 포함하는 조성물의 상기 사용 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 개체의 혈중 지질 프로파일(blood lipid profile)의 개선, 골 양/BMD/강도/기능의 증대; 체지방의 저감에 있어서, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 그의 임의 조합, 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 예에서, 개체는 호르몬 불균형, 장애, 또는 질환을 가진다. 다른 예에서 개체는 폐경기이다.
일 예에서, 본 발명은 개체의 제지방량(lean mass)을 증가시키기 위한 본 명세서에 기술된 화합물의 용도를 제공한다. 다른 예에서 이러한 용도는 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 그의 임의 조합의 투여를 포함한다.
일 예에서, 개체는 호르몬 불균형, 장애, 또는 질환을 가진다. 다른 예에서 개체는 폐경기이다.
콜레스테롤, 트리아실글리세롤 및 다른 지질은 체액 내에서 지질단백질에 의해 수송되며, 지질단백질은 그의 밀도에 따라, 예를 들어 초저밀도 지질단백질(VLDL: very low density lipoprotein), 중밀도 지질단백질(IDL: intermediate density lipoprotein), 저밀도 지질단백질(LDL: low density lipoprotein) 및 고밀도 지질단백질(HDL: high density lipoprotein)로 분류될 수 있다.
높은 수준의 혈중 LDL-콜레스테롤은, 특히 관상동맥의 동맥 내벽에 지질이 침강됨을 부분적인 특징으로 하는 진행성 질환인 동맥경화에 관련되는 것으로 증명되었다. LDL-콜레스테롤의 높은 혈중 수준은 관상동맥 질환(coronary heart disease)와 관련있다는 것도 밝혀졌다. 또한, HDL 콜레스테롤의 혈중 수준 및 관상동맥 질환 사이에는 음성 상관성이 존재한다.
HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤 및 킬로미크론-콜레스테롤(chylomicron-cholesterol)을 합산한 혈중 총 콜레스테롤 수준이 관상동맥 질환 및 동맥경화의 위험을 반드시 예측하는 것은 아니다.
그러나, 동맥경화 및 LDL 콜레스테롤 수준 사이의 상관성은 동맥경화 및 총 혈청 콜레스테롤 수준 사이의 유사한 상관성에 비해 훨씬 높다.
일 예에서, 본 발명은 개체의 지질 프로파일 개선 및/또는 순환성 지질 수준의 저감을 위한, 본 명세서에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 태양에 따른 일부 예에서, 개체는 동맥경화 및 그의 관련 질환, 조로증(premature aging), 알츠하이머병, 뇌졸중, 독성 간염(toxic hepatitis), 바이러스성 간염(viral hepatitis), 말초혈관 부전증(peripheral vascular insufficiency), 신질환(renal disease) 및 고혈당증(hyperglycemia)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병태를 겪으며, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그를 포함하는 조성물의 투여를 제공하고, 이는 일부 예에서, 개체의 지질 프로파일에 긍정적 영향을 미치며, 이는 적응 질환, 장애 및 병태에 있어서 본 방법이 유용할 수 있는 수단 중의 하나이다.
일 예에서, 본 발명은 동맥경화 및 그의 관련 질환, 예를 들어 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애, 장 혈관 장애(intestinal vascular disorder), 또는 그의 조합의 치료를 제공한다.
일 예에서, 심혈관 장애는 고혈압(HTN), 관상동맥 질환(CAD) 또는 심근관류(myocardial perfusion)를 포함한다. 다른 예에서, 본 발명은 대동맥 평활근세포 증식(aortic smooth muscle cell proliferation)의 촉진을 위한, 본 명세서에 기술된 NRBA 화합물의 사용 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 동맥경화의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은 혈관 스텐트와 병용되는 본원에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일부 예에서, 본 예의 화합물은 스텐트 실패 또는 재협착을 종종 야기하는, 혈관 섬유증 및 리모델링, 혈관 세포 증식 및 이동 등을 방해하기 위해, 코팅제로서 스텐트 상에 통합할 수 있다. 다른 예에서, 본 발명은 혈압 강하를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 심장 질환 및 장애, 예를 들어 심근증, 심기능장애(cardiac dysfunction), 예를 들어 심근경색증, 심장 비대(cardiac hypertrophy) 및 인식성 심부전(cognitive heart failure)의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 심장 보호(cardioprotection), 예를 들어 인슐린 저항성에서의 심장 보호; 당뇨병 유형 I 및 II, 대사 증후군, 증후군 X 및/또는 고혈압의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다.
일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 심혈관 및/또는 뇌혈관 질환의 치료, 예방, 사망율 저감 방법을 제공한다.
일 예에서, 본 발명의 화합물들은 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 다른 예에서 본 발명의 화합물은 개체의 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시킨다.
다른 예에서, 본 발명의 화합물들은 HDL-상승 약제와 병용투여된다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 HDL-상승 약제와 병용투여된다. 다른 예에서, HDL-상승 약제는 니아신을 포함한다. 다른 예에서 HDL-상승 약제는 피브레이트, 예를 들어 겜피브로질(로피드), 티오우레아 기제의 겜피브로질 유사체, 및 페노피브레이트(TriCor)를 포함한다. 다른 예에서, HDL-상승 약제는 스타틴을 포함한다. 다른 예에서, HDL-상승 약제는 1-하이드록시알킬-3-페닐티오우레아 및 그의 유사체를 포함한다.
일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 순환성 지질 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일 예에서, 개체는 동맥경화 및 그의 관련 질환, 조로증, 알츠하이머병, 뇌졸중, 독성 간염, 바이러스성 간염, 말초혈관 부전증, 신질환, 고혈당증, 또는 그의 임의 조합을 겪는다.
일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 동맥경화 및 그의 관련 질환, 예를 들어 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애 또는 장혈관 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 예에서, 상기 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 본 방법은 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애 또는 장혈관 장애의 치료에 유용한 것으로 알려진 약제 또는 약제들과의 병용 투여, 후속 또는 사전 투여를 추가로 포함할 수 있다.
심혈관 세포, 뿐만 아니라 생식 조직, 골, 간 및 뇌는 공지의 에스트로겐 수용체, 에스트로겐 수용체-α(ER-α) 및 에스트로겐 수용체-β(ER-β) 둘다를 발현한다. 이들 수용체는 내인성 에스트로겐, 에스트로겐 대체 요법(ERT), 및 약학적 에스트로겐 작용제에 대한 중요한 타겟이다. 에스트로겐-에스트로겐 수용체 복합체는, 동맥경화증 및 허혈성 질환의 발병을 예방할 수 있는, 혈관 운동 긴장(vasomotor tone) 및 상처에 대한 반응 등의 다양한 혈관성 작용을 가진 유전자 발현을 촉진시키는 전사 인자로서 제공된다. 간 등의 다른 조직에서의 에스트로겐 수용체는 유익한 효과(예, 지질 프로파일을 개선시키는 아포단백질 유전자 발현 변화) 및 부정적인 효과(예, 섬유소 분해성 단백질에서 응고 단백질의 유전자 발현 증가 및/또는 감소) 모두를 매개할 수 있다. 2가지 일반적인 에스트로겐-매개의 혈관 작용들이 인지되어 있다. 에스트로겐에 노출된 후, 유전자 발현 변화와는 독립적으로, 혈관이 이완된다. 죽상동맥경화성 병변이나 혈관 상해 발생을 제한하는 것과 관련있는 효과와 같이, 맥관 구조에서 에스트로겐의 장기적인 효과는, 에스트로겐 처리 후 수시간에서 수일간 이루어지며 혈관 유전자 발현에서 홀마커 변화이다. 또한, 프로게스테론 및 그외 호르몬 수용체도 맥관 구조에서 발현된다.
다른 예로, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 NRBA, 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여하여, 개체에서 지질 프로파일을 개선시키는 단계를 포함하는, 개체에서 지질 프로파일을 개선시키는 방법을 제공한다. 다른 예에서, 상기 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 일부 예에서, ER-β 작용제는 개체에서 지질 프로파일을 개선시키는데 유용하다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12b이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12h이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12u이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12z 또는 이의 조합이다.
일부 예들에서, "지질 프로파일을 개선시키는"이라는 표현은 병원성 순화성 지질 수준 감소, 맥관 구조에서 플라크 형성 감소, 순화성 HDL/LDL 비율 변형, LDL 수준 대 HDL 수준의 비율 감소, 순환성 콜레스테롤 수치 감소, 맥관 구조내 지질 축적 예방 또는 이들의 조합, 또는 당업자에게 인지되는 바와 같은 이와 관련있는 치료학적 효과를 의미할 수 있다.
일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 NRBA, 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 혈관 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 그로 인한 사망 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다.
일 예에서, 혈관 질환, 장애 또는 병태는 특히 대동맥 평활 세포 증식, 재협착, 재관류 상해, 혈관 평활근 세포 증식 또는 혈관 경련을 포함할 수 있다.
에스트로겐 수용체 ER-α 및 ER-β는 알려져 있는 많은 에스트로겐의 심혈관 효과를 매개하며, 여성과 남성 혈관 세포에서 발현된다. 일 예에서, 에스트로겐 결핍은 관상 동맥 질환의 발병 위험성 증가와 관련있다. 에스트로겐 대체 요법은 폐경기 여성에서의 이러한 위험성을 약화시킨다. 일 예에서, 본 발명의 NRBA 화합물은 혈관 세포에서 유전자 발현을 매개하고, 이온 채널 기능을 매개하고, 혈관활성형 물질에 대한 반응을 한층 다듬고, 혈관 평활근 세포의 증식 및 이동 및 내피세포 증식을 매개한다. 여성 및 남성 이들로부터 유래된 혈관 평활근세포에서 ER-α와 ER-β가 발현된다.
일 예에서, 본 발명은 관상 동맥 기능을 개선시키는 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명은, a) 신속하고, NO-의존적인 내피 평활근 의존적인 이완의 유도 방법; b) 신속하고, NO-의존적인 평활근 이완을 유도하는 방법; 및 c) 평활근의 압박을 약화시키는 방법을 제공한다. 일부 예들에서, 평활근은 혈관 평활근이다. 일부 예에서, 혈관 평활근은 대동맥이다. 본 발명의 일부 예들에서, 혈관 평활근은 동맥에 있는 것이다. 본 발명의 일부 예에서, 혈관 평활근의 정맥에 있는 것이다. 본 발명의 다른 예로, 혈관 평활근은 신장내 동맥, 폐 동맥, 미소 순환계, 관상 동맥, 간문맥 정맥 등에 있는 것이다. 이러한 측면에서, 상기 방법은 본 발명의 NRBA 또는 이를 포함하는 조성물을 투여함으로써 실시된다.
다른 예에서, 본 발명은 NO 형성과 O2 -를 저해하는 방법을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 남성과 여성에서 관상 동맥 반응성(coronary artery vasoreactivity)을 통제하는 방법 및 혈관에서 NO 및 O2 - 형성을 규제하는 방ㅂㅂ을 제공한다. 이러한 측면에서, 상기 방법은 본 발명의 NRBA 또는 이를 포함하는 조성물을 투여함으로써 실시된다.
에스트로겐의 혈관 작용은 비-유전자 작용과 장기적인 작용으로 나눌 수 있다. 비-유전자성 혈관 작용은 적용되어 심외막의 관상 동맥 순화을 자극하거나 또는 강화시킬 수 있다. 이러한 측면에서, 상기 방법은 본 발명의 NRBA 또는 이를 포함하는 조성물을 투여함으로써 실시된다.
일 예에서, 본 발명의 화합물은 NO 신타제의 활성화를 포함한다. 일 예에서, 본 발명의 화합물은 비-유전자적 기작을 통해 천연 평활근 세포에서 BK 채널을 활성화시킨다. BK 채널은 컨덕턴스가 높은 Ca2 +-민감성 포타슘 채널이다. 이러한 측면에서, 본 발명의 NRBA 또는 이를 포함하는 조성물의 투여는 이와 관련된 이용에 유용하다.
일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 NRBA, 또는 그의 프로드럭, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물, N-산화물, 수화물 또는 이의 임의 조합, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 심혈관 및/또는 뇌혈관 질환을 치료, 예방, 또는 그로 인한 사망 위험성을 낮추는 방법을 제공한다. 다른 예에서, 상기 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다. 일부 예들에서, ER-β 작용제는 개체에서 심혈관 및/또는 뇌혈관 질환을 치료, 예방, 또는 그로 인한 사망 위험성을 낮추는데 이용가능하다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12b이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12h이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12u이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12z 또는 이의 조합이다.
일 예에서, 심혈관 질환은 특히 관상 동맥의 동맥경화증, 협심증 및 심근 경색증을 포함한다. 일 예에서, 뇌혈관 질환은 특히 두개내 또는 두개외 정맥의 동맥경화증, 뇌졸증, 기절 및 일시적인 허혈성 발병을 포함한다.
일 예에서, 본 발명은 예를 들어 개체의 관절염 치료에 의하여, 개체의 민첩성 및 운동성을 개선하는 방법을 제공한다.
다른 예에서 용어 "관절염"은, 관절연골(articular cartilage)의 변성, 골 및 변연(margin)의 비대, 활막(synovial membrane)의 변화 등을 특징으로 하며 주로 고령자에게 나타나는 비-염증성 퇴행성 관절 질환을 지칭한다. 다른 예에서 이는 특히 장시간 활동 후의 통증 및 강직(stiffness)을 수반한다.
다른 예에서 용어 "혈압 증가" 또는 "고혈압"은, 140/90 mmHg를 초과하는 반복적으로 높은 혈압을 지칭한다. 만성적으로 상승된 혈압은 눈의 후방의 혈관 변화, 심장 근육의 비후, 신부전 및 뇌손상을 야기할 수 있다.
다른 예에서 용어 "뇌졸중"은, 혈관 파열 또는 혈액 응고에 의해 종종 야기되는 불충분한 혈액 공급으로 인한 뇌 신경 세포의 상해를 지칭한다. 다른 예에서 용어 "심장 질환"은, 심부전을 포함하여 심장의 정상적 기능 및 활성의 기능부전을 지칭한다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 체중 감소를 촉진하거나 증진하거나 용이하게 하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 체중 감소를 촉진하거나 증진하거나 용이하게하는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 식욕을 감소, 억제, 저해 또는 저감하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 식욕을 감소, 억제, 저해 또는 약화시키는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 체성분을 변경하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 체성분을 변경시키는 방법에 관한 것이다. 일 예에서, 체성분의 변경은 개체의 제지방 체중, 무지방 체질량(fat free body mass)의 변경, 또는 그의 조합을 포함한다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 제지방 체중 또는 무지방 체질량을 변경하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 제지방 체중 또는 무지방 체질량을 변경시키는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 지방을 순수 근육으로 전환하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 지방을 순수 근육으로 전환하는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 비만-관련성 대사 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 비만-관련성 대사 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 비만-관련성 대사 장애를 예방, 억제, 저해 또는 저감하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 비만-관련성 대사 장애를 예방, 억제, 저해 또는 저감하는 방법에 관한 것이다.
일 예에서, 비만-관련성 대사 장애는 고혈압이다. 다른 예에서, 장애는 골관절염이다. 다른 예에서, 장애는 증가된 혈압이다. 다른 예에서, 장애는 뇌졸중이다. 다른 예에서, 장애는 심장 질환이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 지방세포 형성을 감소, 억제, 저해 또는 저감하는 방법에 관한 것이다.
다른 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 개체의 줄기세포 분화를 변경하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 줄기세포 분화를 변경하는 방법에 관한 것이다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은, 비만-관련성 대사 장애, 예를 들어 고혈압, 골관절염, 증가된 혈압, 뇌졸중 또는 심장 질환의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 저감에 있어서 유용하다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 당뇨병을 치료하거나 그의 진행을 정지시키거나, 당뇨병의 증상을 치료함에 있어서 유용하다. 다른 예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 당뇨병에 관련된 공존이환(co-morbidity)의 치료에 유용하다. 이들 병태는 고혈압(HTN), 뇌혈관 질환, 동맥경화성 관상동맥 질환, 황반 변성(macular degeneration), 당뇨병성 망막증(안 질환) 및 실명, 백내장-전신성 염증(cataracts-systemic inflammation)(적혈구 침강속도 또는 C-반응성 단백질과 같은 염증성 표지자의 상승을 특징으로 함), 선천적 결손증(birth defect), 임신 관련성 당뇨병(pregnancy related diabetes), 임신중의 고혈압 및 자간전증(pre-ecclampsia), 신장 질환(신 기능부전, 신부전 등), 신경 질환(당뇨병성 신경병증), 표재성 전신성 진균 감염증(superficial and systemic fungal infection), 울혈성 심부전, 통풍/고뇨산혈증(gout/hyperuricemia), 비만, 고트리글리세리드혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 지방간 질환(비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis), 또는 NASH), 및 당뇨병-관련 피부 질환, 예를 들어 당뇨병성 유지방성 생괴사증(NLD: Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum), 당뇨병의 수포(Blisters of diabetes)(당뇨병성 수포증(Bullosis Diabeticorum)), 발진황색종증(Eruptive Xanthomatosis), 디지탈 스클레로시스(Digital Sclerosis), 산재성 환상 육아종(Disseminated Granuloma Annulare) 및 흑색 극세포증(Acanthosis Nigrican)을 포함한다.
일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 당뇨병성 신증 치료 방법을 제공한다. 당뇨성 신증은 당뇨병의 합병증으로서, 통상적으로 당뇨병의 임상 진단 전에 일찍 전개된다. 신증의 가장 초기 임상 증거는, 낮지만 비정상 수준(>30 mg/일 또는 20 ㎍/min)의 뇨 알부민(미세단백뇨)이며, 그 후에 10-15년의 기간에 걸쳐 단백뇨(>300 mg/24 h 또는 200 ㎍/min)로 발전한다. I형 당뇨병 환자에게서는, 통상적으로 당뇨성 고혈압이 일찍, 환자에게 미세단백뇨가 발생할 때까지는 나타난다. 일단 명백한 신증이 발생하면, 시간 경과에 따라 사구체 여과율(GFR)이 하락하여, 수 년 후에는 당뇨병 개체의 말기 신질환(ESRD)으로 이어진다.
일 예에서, 본 발명은 당뇨병성 신경병증의 치료 방법을 제공한다. 당뇨성 신경병증은 당뇨병에 의해 유발되는 신경 장애 계열에 속한다. 당뇨성 신경병증은 손, 팔, 발 및 다리의 무감각 및 간혹 통증 및 약화를 유발한다. 당뇨병의 신경학적 문제는 소화관, 심장 및 생식기를 포함하는 모든 기관계에 발생할 수 있다. 당뇨병성 신경병증은 말초, 자율, 근위부 및 국소성으로 분류된다. 말초 신경병증은 발가락, 발, 다리, 손 및 팔의 감각 상실 또는 통증을 유발한다. 자율 신경병증은 소화, 장 및 방광 기능, 성적 반응, 및 발한작용(perspiration)을 변화시키며, 심장에 작용하여 혈압을 제어하는 신경에도 영향을 미칠 수 있다. 근위부 신경병증은 대퇴부, 고관절 또는 둔부의 통증을 야기하며 다리의 약화를 유발한다. 국소성 신경병증은 단일 신경 또는 일군의 신경의 갑작스런 약화를 유발하여 근육 약화 또는 통증을 야기한다. 신체의 모든 신경이 영향을 받을 수 있다.
일 예에서, 본 발명의 방법을 통해 치료하고자 하는 개체는 고인슐린혈증을 가진 개체이다. 고인슐린혈증은 췌장에서 인슐린 과량 배출을 야기하는 근원적인 문제를 나타내는 징후이다. 고인슐린혈증의 가장 일반적인 원인은 인슐린 저항성으로서, 이는 신체가 인슐린의 효과에 대해 저항성을 갖게 되어, 췌장이 더 많은 인슐린을 만들어 보상하려 하는 병태이다. 고인슐린혈증은 II형 당뇨병과 관련있다.
일 예에서, 본 발명의 방법을 통해 치료하고자 하는 개체는 인슐린 저항성을 가진 개체이다. 인슐린 저항성은, 정상적인 양의 인슐린으로는 지방, 근육 및 간세포에서 정상적인 인슐린 반응을 일으키기에 불충분한 병태이다. 지방세포의 인슐린 저항성은 저장된 트리글리세리드의 가수분해를 유발하며, 이는 혈장내 유리 지방산을 상승시킨다. 근육의 인슐린 저항성은 글루코스 흡수를 감소시키는 반면에, 간의 인슐린 저항성은 글루코스 저장을 감소시키며, 두 가지 효과는 모두 혈당을 상승시키는 작용을 한다. 인슐린 저항성에 기인하는 높은 혈장 인슐린 및 글루코스 수준은 종종 대사 증후군 및 II형 당뇨병을 유발한다.
일 예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 그의 임의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체의 혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일 예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사 산물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 프로드럭, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합, 또는 이를 포함하는 조성물을, 지방 침착(fat deposit)으로 인한 간 손상 및 죽상경화증을 치료, 예방 또는 저해하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, a) 죽상경화증의 치료, 예방, 억제, 저해, b) 지방 침착으로 인한 간 손상의 치료, 예방, 억제, 저해 방법을 제공한다. 다른 예에서, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 a) 죽상경화증의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 저감; b) 지방 침착에 의한 간 손상의 치료, 예방, 억제, 저해에 있어서 유용하다. 다른 예에서, 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 죽상경화증은, 동맥의 가장 안쪽 층의 상해로 시작될 수 있는 느리고 복합적인 질환을 지칭한다. 다른 예에서 동맥 벽의 상해의 원인으로는, a) 혈중 콜레스테롤 수준의 상승; b) 높은 혈압; c) 흡연; d) 당뇨병을 포함할 수 있다. 다른 예에서는, 흡연이 죽상경화증을 크게 악화시키고 관상 동맥, 대동맥 및 다리의 동맥에서 그 진행을 가속화시킬 수 있음에도 불구하고, 흡연자의 상기 병태는 치료가능하다. 마찬가지로, 다른 예에서 본 발명의 방법은, 죽상경화증의 위험이 높은, 조발성 심혈관 질환의 가족력을 가진 개체의 치료에 있어서 유용할 수 있다.
일 예에서, 지방 침착으로 인한 간 손상은, 간 염증과 관련되거나 이를 유발할 수 있는 지방간을 형성하는, 간세포 내의 지방 축적을 의미한다. 이는 간의 반흔 및 경화를 유발할 수 있다. 반흔이 광범위해지면, 이를 간경변(cirrhosis)이라고 지칭한다.
다른 예에서, 지방은 간에 비만으로서 축적된다. 다른 예에서 지방간은 또한 진성 당뇨병, 높은 혈중 트리글리세리드, 및 알콜 과용과 관련있다. 다른 예에서 지방간은 결핵 및 영양실조, 비만을 위한 장 우회술, 과량의 체내 비타민 A와 같은 특정 질병, 또는 발프로산(상표명: 데파켄/데파코트(Depakene/Depakote) 및 코르티코스테로이드(코르티손, 프레드니손)와 같은 특정 약물의 사용과 함께 발생할 수 있다. 간혹 지방간은 임신 합병증으로서 발생한다.
신질환의 또 다른 동반 인자(comorbid factor)는 고혈압이다. 일부 예에서, 본 발명에 따른 신질환의 치료는, 본 발명의 화합물과 고혈압 치료제의 동시 치료를 포함할 수 있다.
일 예에서, 본원에 기술된 화합물은, 염증 및 관련 장애의 치료, 예를 들어 a) 관절염의 예방, 치료 또는 회복; b) 관절염 병태, 예를 들어 베체트병(자가면역 혈관염(autoimmune vasculitis)), 윤활낭염(bursitis), 칼슘 피로포스페이트 디하이드레이트 결정(CPPD: calcium pyrophosphate dihydrate crystal), 침착 질환(deposition disease)(또는 가성통풍(pseudogout)), 손목굴 증후군, 결합 조직 장애, 크론병, 에를러-단로스 증후군(EDS), 섬유근통, 통풍, 감염성 관절염, 염증성 장질환(IBD: inflammatory bowel disease), 연소성 관절염(juvenile arthritis), 전신성 홍반 루푸스(SLE), 라임병, 마르판 증후군, 근염, 골관절염, 결절 다발동맥염, 류머티스 다발성 근통, 건선, 건선 관절염, 레이노 현상, 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 라이터 증후군, 류머티스 관절염, 공피증, 쇼그렌 증후군, 건염(tendonitis) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)의 예방, 치료 또는 회복; c) 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 회복에 있어서 유용하다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 진료로 인한 결과(iatrogenic effect), 예를 들어 급성 피로 증후군(수술 후) 또는 안드로겐-박탈 요법(ADT) 유도성 부작용, 예를 들어 근육량 감소, 근육 강도 감소, 약화, 성선기능 저하증, 골다공증, 골감소증, BMD 감소 및/또는 골량 감소의 예방에 있어서 유용하다.
일 예에서, 화합물 및/또는 조성물 및/또는 그의 사용 방법은 인간 개체의 치료를 위한 것이며, 여기에서 일 예에서는 개체는 남성이거나, 다른 예에서는 개체는 여성이다.
일 예에서, 본 발명의 방법은, 본 발명의 화합물을 단독 활성 성분으로 투여하는 단계를 포함한다. 그러나, 화합물을 하나 이상의 치료 약제와 조합하여 투여함을 특징으로 하는, 호르몬 요법, 안구 건조증, 비만, 전립선 암 치료, 전립선 암 진행의 지연, 및 전립선 암 재발의 예방 및/또는 치료, 골다공증 치료를 위한 방법도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이들 약제는 항에스트로겐, 항암제, 5-α 리덕타제 저해제, 아로마타제 저해제, 프로게스틴, 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 약제, 프로게스테론, 에스트로겐, PDE5 저해제, 아포몰핀, 비스포스포네이트, 및 하나 이상의 부가적 NRBA를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
따라서, 일 예에서, 본 발명의 방법은, 본 발명의 화합물을 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존과 같은 당뇨병 약물과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 LHRH 유사체와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 가역적 항안드로겐과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 항에스트로겐과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 항암제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 5-α 리덕타제 저해제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 아로마타제 저해제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 프로게스틴과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 약제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 프로게스테론과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 에스트로겐과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 PDE5 저해제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 아포몰핀과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 비스포스포네이트와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 한나 이상의 SARM과 병용 투여함을 포함한다. 일부 예에서, 본 발명의 방법은 본 화합물 및 본 명세서에 기술된 약제를 함유하는 복합제제를 포함한다. 일부 예에서, 복합제제는 예를 들어 치료할 환자 아군의 필요에 대응하거나, 특정 질환, 질환의 중증도, 연령, 성별 또는 체중에 기인할 수 있는 단일 환자의 상이한 필요를 충족시키기 위하여 변경될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 예에서, 본 발명의 방법은 단일 환자의 필요를 충족시키는 맞춤형 의료(personalized medicine) 방법을 포함한다. 일 예에서, 상이한 필요는 특정 질환, 질환의 중증도, 환자의 전반적인 의학적 상태, 또는 환자의 연령에 기인할 수 있다. 일부 예에서, 맞춤형 의료는 의학적 중재의 전달을 더 잘 표적화하기 위한 게놈 데이터의 적용이다. 일부 예에서, 맞춤형 의료 방법은, 본 발명의 신제품의 발견 및 임상 시험의 수단으로서 이용된다. 일 예에서, 맞춤형 의료는, 특정 질환 또는 병태에 대한 환자의 질병 소질(predisposition)을 결정하는데에 도움이 될 수 있는 임상적으로 유용한 진단 수단의 적용을 포함한다. 일부 예에서, 맞춤형 의료는, 환자 및 건강한 개체 양자 모두의 분자적 분석을 이용하여 제약 및 진단법의 발견 및 개발의 모든 단계에 걸쳐 결정을 안내하고; 이러한 지식을 임상 진료에 적용하여 개선된 예방, 진단, 치료 및 관찰 방법을 통해 정확한 양질의 의료를 더욱 효율적으로 전달하는 포괄적 접근방법이다.
산화적 손상은 다양한 세포성 산물의 산화에 의해 야기되는 세포와 조직의 손상, 페록사이드와 유리 라디칼의 생성을 통한 세포 및 조직의 손상, 예컨대 세포 완전성(cell integrity), 세포 막, DNA 등이 손상을 포함한다.
다른 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII) 또는 이의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물(impurity), N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이의 임의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여, 산화적 손상과 관련있는 질병의 발병을 치료, 예방, 저해, 감소시키는 단계를 포함하는, 개체에서 산화적 손상과 관련있는 질환, 장애 또는 병태 발병을 치료, 예방, 저해, 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 예에서, 산화적 손상과 관련있는 질환, 장애 또는 병태로는 암; 피부 장애; 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머, 파킨슨, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증 및 근위축성 측색 경화증; 혈관 질환, 예컨대 뇌졸증 및 다양한 노인성 치매, 및 죽상경화증; 또는 노화성 황반 변성을 포함할 수 있다.
염증은 세균 및 바이러스와 같은 외래 물질 및 감염으로부터 보호할 수 있는 백혈구와 내인성 화합물이 주변 상처나 감염 조직에 작용할 때, 발생하는 일반적이고 잠재적으로 약한 병태이다. 그러나 일부 질환에서는, 외래 물질에 대해 싸우지 않을 경우에는, 신체의 방어 시스템(면역 시스템)이 염증성 반응을 촉발시킨다. 자가면역 질환이라고 하는, 이러한 질환에서는, 신체의 정상적인 예방 면역 시스템이 자신의 조직에 손상을 준다. 정상 조직이 감염되었거나 또는 비정상인 것처럼 신체는 반응한다. 모든 타입의 관절염이 아닌 일부 관절염은 잘못된 감염(misdirected inflammation)의 결과이다. 관절염은 관절의 염증을 의미하는 일반적인 용어로, 전세계 인구들 중 2-4% 이상이 이 질환을 앓고 있다. 부종과 염증을 경감시키는데 이용할 수 있는 많은 약제들이 있으며, 염증성 질환을 예방하거나, 진행을 최소화시킬 것으로 유망된다. 약제로는, 비스테로이드성 항염증제(NSAID - 아스피린, 이부프로펜 또는 나프록센 등), 코르티코스테로이드(예, 프레드니손), 항-말라이다 약제(예, 하이드록시클로로퀸) 및 금, 메톡트렉세이트, 설파살라진, 페니실아민, 사이클로포스파미드 및 사이클로스포린 등의 그외 약제를 포함한다.
염증 치료로서 에스트로겐 수용체와 이의 리간드의 역할은 아직 연구중에 있다. 그 작용은 이소형 ER-β에 의해 매개되는 것으로 생각된다. 에스트라디올 또는 랄록시펜 및 타목시펜 등의 SERM을 랫에 처리하였을 때, 리포-폴리사카라이드 유도성 염증 반응 발생을 감소시키는 것으로 나타났다. 염증 반응이 매개되는 경로들 중 한가지는 NFkB 경로의 활성화를 통한 것이다. 핵 수용체 리간드는 단백질과 단백질의 상호작용을 통해 NFkB 활성을 저해한다. 최근, SERM이 다른 생식 조직에 대해 에스트로겐성 효과를 보이지 않으면서 NFkB 기능을저해함으로써 염증 반응을 저해한다는 것이 확인되었다.
일 예에서, 본 명세서에 기술된 NRBA 화합물은 염증 및 관련 장애의 치료, 예를 들어 a) 관절염의 예방, 치료 또는 회복; b) 관절염 병태, 예를 들어 베체트병(자가면역 혈관염(autoimmune vasculitis)), 윤활낭염(bursitis), 칼슘 피로포스페이트 디하이드레이트 결정(CPPD: calcium pyrophosphate dihydrate crystal), 침착 질환(deposition disease)(또는 가성통풍(pseudogout)), 손목굴 증후군, 결합 조직 장애, 크론병, 에를러-단로스 증후군(EDS), 섬유근통, 통풍, 감염성 관절염, 감염성 장질환(IBD: inflammatory bowel disease), 연소성 관절염(juvenile arthritis), 전신성 홍반 루푸스(SLE), 라임병, 마르판 증후군, 섬유종증, 근염, 골관절염, 결절 다발동맥염, 류머티스 다발성 근통, 건선, 건선 관절염, 레이노 현상, 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 라이터 증후군, 류머티스 관절염, 공피증, 쇼그렌 증후군, 건염(tendonitis) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)의 예방, 치료 또는 회복; c) 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 회복; d) 만성 신장병(CKD) 예방, 치료 또는 회복에 있어서 유용하다.
다른 예에서, 본 발명은 식 (I)- (XII) 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물(impurity), N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여, 개체에서 염증성 병태 발병을 치료, 예방, 저해 및 감소시키는 단계를 포함하는, 개체에서 염증성 질환, 장애 또는 병태 발병을 치료, 예방, 저해 및 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 예들에서, ER-β 작용제는 염증성 질환, 장애 또는 병태 발병을 치료, 예방, 저해 및 감소시키는데 유용하다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12b이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12f이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12he이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12p이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12s이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12u이다. 다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 표 1에 열거된 화합물 12z 또는 이의 조합이다.
다른 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 기질-상피 증식을 저해(실시예 4, 도 3)을 저해하여, 해부학적 이상(anatomic obstruction) 발생에 영향을 줄 수 있으며, 염증을 완화시킬 수 있어 그로 인해 염증을 치료할 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 ER-β 작용제는 평활근을 이완시켜, 요로관 증상을 경감시킬 수 있으며, BPH 발병에 영향을 미칠 수 있으며, 염증을 완화시킬 수 있어 그로 인해 염증을 치료할 수 있다.
일부 예에서, 염증 질환, 장애 또는 병태는 급성 염증, 관절병증(arthropathy)(흔히), 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 천신, 만성 염증, 관절 손상, 관절 부종, 관절 부식, 패혈증 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일 예에서, 관절 염증은 인간 뿐만 아니라 동물, 특히 말에서의 통증, 절뚝거림 및 신체 활성 감소에 있어 가장 일반적인 원인들 중 하나이다. 이러한 허약성 병태(debilitating condition)는 부종, 홍반, 열 및 통증이 특징적이다. 이를 치료하지 않고 방치하면, 관절 염증은 관절 활막과 관절 연골의 파괴로 이어져, 영구적인 허약성 병태가 될 수 있다. 염증시에 발생하는 부종, 홍반 및 통증은 관절에서의 생리적 변화의 결과이다. 예컨대, 활막의 투과성은 염증시에 증가하여, 활액이 관절의 조직으로 누출될 수 있다. 염증시에 관절의 혈관계에서 혈류 및 혈압의 변형도 이루어진다. 또한, 관절 세포의 대사 활성은 염증시에 증가한다.
다른 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물(impurity), N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여, 개체에서 관절의 염증 발병을 치료, 예방, 저해 감소시키는 단계를 포함하는, 개체에서 관절의 염증 발병을 치료, 예방, 저해 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 예에서, 상기 화합물은 식 1-4, IV-IX 또는 XI-XII의 화합물이다.
일 예에서, 본 발명의 NRBA는 세포 표면에서 이의 동족 수용체(cognate receptor)에 결합하고, 세포의 핵으로 이동하여, 이의 작용을 발휘한다. 일 예에서, 상기한 작용은 특히 특정 유전자 발현의 규제를 포함할 수 있으며, 이후 세포자살 저해, 단백질 키나제 경로의 활성화 등으로 작용할 수 있다.
다른 예에서, 본 발명의 NRBA는 동족 수용체에 결합하여 미토콘드리아내로 이동하고, 거기에서 미토콘드리아 DNA에 조합한 다음, 호흡 연쇄 활동 증가, TGFβ-유발성 세포자살 저해 및/또는 망간 수퍼옥사이드 이스뮤타제의 활성화 등으로 작용한다.
슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)는 유리형 라디칼 산화에 대한 세포 방어에 있어 중요한 효소이다. SDO는, 슈퍼옥사이드 유리 라이칼을 물과 하이드로겐 페록사이드로의 분해를 촉매함으로써, 예컨대 허혈성 상해, 만성 폐 질환, 알츠하이머, 다운 증후군, 염증 장애, 심혈관 질환, 면역계 약화, 뇌 기능부전, 백내장 및 그외 노화와 퇴행성 질환과 관련있는, 손상을 경감시키는데 주된 역할을 한다.
일 예에서, 본 발명은 식 (I)-(XII)의 NRBA 또는 그의 프로드럭, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 결정, 비순수물(impurity), N-산화물, 에스테르, 수화물 또는 이의 조합을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 반응성 종-매개 손상(reactive species-mediated damage)을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 상기 반응성 종은 반응성 산소 중간체를 포함하며, NRBA는 세포성 슈퍼옥사이드 디스뮤타제의 활성을 촉진 또는 증강시킨다. 일 예에서, 상기 반응성 종은 반응성 질소 중간체를 포함하며, NRBA는 세포성 질소 산화물 신타제(nitric oxide synthase)의 활성을 촉진 또는 증강시킨다.
일부 예에서, 상기한 손상은 비제한적으로 심혈관 질환, 예컨대 관상 심장 질환 및 동맥경화증, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이며 및/또는 다발성 경화증, 감염, 예컨대 HCV 감염 및 합병증, 자가면역 질환, 예컨대 루푸스, 암 등 당업자가 인지하고 있는 바와 같은, 다양한 질환과 관련있다.
일부 예에서, 이러한 활성으로 예컨대 신경퇴행성 질환이나 장애, 녹내장, 자가면역 질환 및 당업자들에게 인지되는 기타 등의 다양한 질환 상태에서 발생되는 바와 같이, 병원성 세포자살이 억제된다.
일부 예에서, 식 I - XII의 구조로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물과 이의 임의 구현예는 세포의 사이토졸내에 또는 미토콘드리아와 같은 사이토졸 기관내에 위치하며, 상기 화합물은 세포 신호 경로에 영향을 줄 수 있으며, 그로 인해 본원에 언급된 바와 같이 방법을 실시할 수 있다. 예컨대, 일 예로, 화합물은 세포성 단백질과 상호작용할 수 있으며, 그로 인해 일부 예에서, 세포내에서의 신호 전달 경로에 원하는 효과에 상승적으로 작용하여 원하는 효과를 형성할 수 있다. 다른 예에서, 식 I -XII의 화합물은 세포에서 특정 반응이나 경로를 길항하며, 또는 원하지 않는 효과, 예컨대 질환 악화를 형성하며, 따라서, 본 명세서에 기술된 화합물은 세포나 개체에서 병원성 기작을 파괴, 방해 또는 길항하는 이들의 능력에 의해 상기한 방법에 유효하다.
일부 예에서, 본 발명의 물질은 상기한 경로나 케스케이드에 대한 세포내 신호 전달 경로나 반응성을 변형시킬 수 있다.
일부 예에서, 식 I - XII의 구조가 특징인 본 발명의 화합물의 하류 효과(downstream effect) 및 이의 임의 구현예를 포함하여, 성장 인자에 의해 활성화된 세포내 킨제 신호 전달 경로에 의해 통제될 수 있다. 일부 예에서, 화합물은 호르몬과 이의 수용체의 결합의 신호 전달 하류에 영향을 줄 수 있으며, 예컨대 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3)의 경우, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 경로의 작동자 키나제는, 본 발명의 화합물의 투여에 의해 활성화될 수 있으며, 다시 특정 세포, 예컨대 신경모세포종 세포에서 ER-α 활성에 영향을 주어, 본 발명의 일부 방법들을 실시할 수 있다. 일부 예에서, 본 발명의 화합물은 GSK3를 보다 많이 발현시키게 하여, ER-의존적인 유전자 발현을 자극 또는 증가시킬 수 있다.
본 명세서에 기술된 임의의 화합물의 임의의 용도는 본 명세서에 기술된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용될 수 있으며, 본 발명의 구체예를 대표하는 것으로 해석되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직일 예를 더욱 완전하게 설명하기 위해 제공된다. 그러나 이들은 어떤 경우에도 본 발명의 넓은 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
본 발명의 NRBA 의 일부 구현예의 에스트로겐 수용체 결합 친화성, 작용제 및 길항 제 활성
재료 및 방법:
ER 결합 친화성을 하기 방법들 중 한가지 방법으로 결정하였다.
방법 1:
인간 재조합 에스트로겐 수용체(ER)를 곤충 Sf9 세포에서 발현시켜, 3H 표지한 에스트라디올을 이용하여 방사성 경쟁적인 결합 분석을 수행하였다. 테스트한 NRBA 화합물이 1 μM(1000 nM)에서 ≥ 50%의 [3H] 에스트라디올 저해율을 보인다면, 화합물을 4가지 농도로 테스트하여, IC50과 Ki값을 추산하였다.
방법 2:
NRBA의 에스트로겐 수용체(ER) 결합 친화성도, ERα 및 ERβ 둘다에 대한 고친화성 리간드인, [3H]-에스트라디올([3H]-E2, PerkinElmer)을 이용한 시험관내 경쟁적인 방사리간드-결합 분석을 이용하여 결정하였다. [3H]-E2의 농도를 증가시킨 것(0.01 - 10 nM)을 박테리아에서 발현시킨 ERα나 ER β 리간드 결합 도메인(LBD)과 4 ℃에서 18시간 인큐베이션하여, [3H]-E2의 평형 해리 상수(K d )를 구하였다. 비특이 결합은 인큐베이션 혼합물에 1000 nM E2을 첨가함으로써 결정하였다. 인큐베이션 혼합물에서 ERα 및 ER β 결합 부위를 포화시키는데 필요한 [3H]-E2의 최소 농도는 각각 1 nM인 것으로 결정되었다. 리간드의 농도 증가시킨 것(3 x 10-2에서 1,000 nM)과 분리한 ER LBD 및 1 nM [3H]-E2과 함께 인큐베이션하여, 동일한 조건하에서 NRBA의 결합 친화성을 구하였다. 인큐베이션 후, 결합 및 유리형 [3H]-E2를 Harvester(PerkinElmer)를 이용한 진공 여과에 의해 분리시켰다. 간략하게, 인큐베이션 혼합물을 고친화성 단백질 결합 필터를 통해 여과하고, 수차례 세정하여 결합되지 않은 방사활성 물질 모두 제거하였다. 필터 플레이트는 공기 중에서 건조하고, 바닥을 차단시켰다. 신틸레이션 칵테일을 각 웰에 첨가하고, 플레이트 상부를 봉하였다. TopCount NXT 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터에서 방사활성을 계측하였다.
[3H]-E2의 비특이 결합을 제하여, NRBA 각 농도에서의 [3H]-E2(B)의 특이 결합성을 구하고, 이를 NRBA(B0) 부재시의 [3H]-E2의 특이 결합성의 백분율로 표시하였다. SigmaPlot(SPSS Inc., Chicago, IL)을 이용한 비선형 회귀 분석에 의해 데이타를 하기 계산식으로 컴퓨터-피팅함으로써, [3H]-E2의 특이 결합성을 50%(IC50)로 감소시킨 NRBA 농도를 구하였다.
B = B 0 *[1 - C/(IC50 + C)]
상기 C는 SERM의 농도이다.
NRBA의 평형 해리 상수(K i )는 하기 계산식으로 계사하였다:
K i = K d * IC50/(K d + L)
상기 K d sms [3H]-E2(ERα = 0.65 nM, ERβ = 1.83 nM)의 평형 해리 상수이고, L은 [3H]-E2(1 nM)의 농도이다.
표 1에 NRBA 시리즈를 나타낸다. 대표적인 NRBA는 하기에 기술되어 있으며, 특정 실험 조건하에서의 이들의 활성을 나타내었다. 나타낸 화합물은 이용한 실험 조건하에서, 일부 예에서, 이용한 특정 세포의 함수로서, 특정 활성(예, 화합물 12b는 작용제임)을 보일 수 있지만, 이러한 화합물은 다른 실험 조건에서는 또다른 활성이나 변형된 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 NRBA의 대표적인 예와 정해진 조건하에서의 이들의 활성은 다음과 같다:
[표 1]
Figure 112015016086258-pat00061

Figure 112015016086258-pat00062

Figure 112015016086258-pat00063

Figure 112015016086258-pat00064

Figure 112015016086258-pat00065

Figure 112015016086258-pat00066

Figure 112015016086258-pat00067
Figure 112015016086258-pat00068
표 2는 본 발명의 일부 NRBA 구현예에 의한 각각의 에스트로겐 수용체에 대한 경쟁적인 저해를 나타낸다. 재조합 ER-α 또는 ER-β 리간드 결합 도메인을 [3H]-에스트라디올과 본 발명의 일부 NRBA 예를 농도를 10-11에서 10-4 M로 증가시키면서 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 플레이트를 GF/B 필터 상에 두고, TopCount NXT(PerkinElmer)로 방사능을 측정하였다. 비특이 결합은 전체 결합에서 제하여, 특이 결합을 구하였다. 화합물 100 nM에서의 [3H]-에스트라디올 저해율은 다음과 같다:
<NRBA에 의한 ER-α 및 ER-β에 대한 [3H]-에스트라디올의 결합 저해율>
[표 2]
Figure 112015016086258-pat00069

<본 발명의 일부 NRBA 예에 대한 ER-α 및 ER-β에 대한 결합 상수(K i 값)>
[표 3]
Figure 112015016086258-pat00070
표 3의 NRBA는 12b를 제외하고는, 매우 낮은 농도에서 Cyp 3A 및/또는 Cyp 2C9를 저해하였다(데이타 미기재).
실시예 2
ER-α 및 ER-β 트랜스활성화에 대한 NRBA 의 효과
COS 또는 293 세포를, 페놀 레드 + 10% cs FBS가 무첨가된 DME에 24웰 플레이트에 웰 당 세포수 90,000로 접종하고, 개똥벌레의 루시퍼라제 유전자가 2개의 에스트로겐 반응성 요소에 의해 진행되는 벡터 "ERE-LUC" 0.25 ㎍과 CMV 프로모터에 의해 루시퍼라제 유전자가 진행되는 대조군 CMV-LUC, 레닐라(Renilla) 0.02 ㎍을 형질감염시켰다. 또한, 25 ng의 ER-α, 50 ng의 ER-β 또는 12.5 ng의 AR을 리포펙타민에 의해 도입하였다. 모든 수용체는 랫 조직으로 부터 PCR3.1 벡터 벡본으로 클로닝하였다. 형질감염 24시간 후, 세포에 본 발명의 화합물, 에스트로겐, DHT, 및 그외 NRBA나 이들의 조합을 처리하였다. 세포는 형질감염 48시간 후에 회수하고, 개똥벌레 및 레닐라 루시퍼라제 활성을 분석하였다.
본 발명의 대표적인 NRBA 예와 지정된 조건하에서의 이의 활성은 다음과 같다:
ER-α 작용제: 12y( ER-α: K i = 36 nM; 12u( ER-α: K i = 32 nM; 1 nM 에스트라디올 대비 100 nM 12u의 활성% = 62 %).
ER-β 작용제: 12b( ER-β: K i = 49 nM; 1 nM 에스트라디올 대비 100 nM 12b의 활성% = 79 %), 12p( ER-β : K i = 17 nM; 1 nM 에스트라디올 대비 100 nM 12p의 활성% = 85%).
나타낸 하기 표 4는 본 발명의 대표적인 NRBA 예에 대한 100 nM에서의 에스트라디올 활성%와 100 nM에서의 에스트라디올 활성%을 나타낸다.
[표 4]
Figure 112015016086258-pat00071
화합물 12b, 12f, 12h, 12p, 12s, 12u, 12y 및 12z는, ER-β 작용제 활성을 가진 것으로 확인되었다. 화합물의 결합 친화성은 도 5에 나타내었다.
하기 표 5는 이들 예시적인 작용제들에 대한 ER-α 및 ER-β의 결합 상수들의 비를 나타낸다.
[표 5]
Figure 112015016086258-pat00072
예로, 12l 화합물의 시험관내 ER-α 및 ER-β 활성화를 0.1, 1, 10, 100 및 1000 nM 용량으로 사용하여 에스트라디올과 비교하여 평가하였고(도 6), 그 결과는 하기 표 6에 나타낸다.
[표 6]
Figure 112015016086258-pat00073

실시예 3
전립선암 및 대장암 세포주에 대한 NRBA 의 항증식 효과
본 발명의 ER-β 선택적인 NRBA의 암세포 증식 치료 효과를, LNCaP 전립선암 세포주 및 C-26 대장암 세포주를 이용하여 조사하였다. LNCaP 또는 C-26 세포를 24웰 및 6웰 플레이트에 배양 배지 중에서 각각 접종하였다. LNCaP 세포는 6일간, C-26 세포는 3일간 지정된 농도로 처리하였다. 세포 증식 표시제로 처리한 후에 3H 티미딘 병합을 측정하였다. 도 1 및 2는, 12b와 12u가 각각 LNCaP 전립선암 세포주 및 C-26 대장암 세포주의 성장을 현저하게 저해함을 나타내며, 이는 이들의 강력한 항증식 효과를 나타낸다.
실시예 4
전립선암 이종이식 종양 증식에 대한 NRBA 의 생체내 항증식 효과
전립선 종양 이종이식을 LNCaP 세포와 인간 전립선 기질 세포를 이용하여 누드 마우스에 확립하여, 이들 ER-β NRBA의 생체내 항증식 효과를 확인하였다. 4:1 비율(세포 수)의 LNCaP:기질 세포를 누드 마우스에 피하 주입하고, 캘리퍼로 측정하였을 때 부피가 100 mm3이 될 때까지 증식하게 두었다. 동물에 12b 및 12u를 30 mg/kg/day으로 21일간 처리하였다. 종양의 부피를 주 2회 측정하고, 10, 14 및 21일 후에 종양 부피 퍼센트를 계산하였다. 도 3은, 12b와 12u 둘다 21일까지 종양 증식을 현저하게 저해함을 나타내며, 이는 이들 NRBA가 시험관내 및 생체내에서 모두 항증식성임을 의미한다.
실시예 5
대식세포-내피세포 부착에 있어 NRBA 의 항염증 효과
시험관내 ER-β NRBA의 항염증 효과를 측정하기 위해, 대식세포 부착 분석을 수행하였다. 대식세포는 전염증성 사이토카인의 수치 증가로 인해 내피세포에 부착하게 된다. 이러한 원리를 분석에 이용하여, 리포폴리사카라이드(LPS) 유발성 THP-1 대식세포의 bEND-3 내피세포 부착에 대한 ER-β NRBA들 중 어느 하나의 효과를 확인하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 12y(패널 A) 및 12u(패널 B)는 3H 표지된 THP-1 세포의 bEND-3와의 부착을 현저하게 저해하였으며, 이는 염증성 사이토카인의 감소와 이후의 항염증 효과의 감소를 의미한다.
실시예 6
TRAP 양성 다핵성 파골세포에 대한 화합물의 효과
랫 대퇴부에서 분리한 골수 세포를 페놀 레드 무첨가 α MEM + 페놀 레드 무첨가 10% 멸균 FBS에서 30 ng/mL RANKL 및 10 ng/ml GMCSF, 및 화합물의 존재 또는 부재하에 배양하였다. 12일간 처리한 세포를 타르타레이트 내성 산 포스파타제 활성(TRAP) 양성의 다핵 파골세포에 대해 염색하여, 계수하였다. 파골세포 활성 억제를 평가하였다.
실시예 7
화합물은 안드로겐 독립적인 전립선암 세포 증식을 저해한다
전립선암 세포 PC-3를, 96웰 플레이트의 웰 당 세포수 6000개로 RPMI + 10% csFBS에 접종하였다. 배지를 RPMI + 페놀 레드가 무첨가된 1% csFBS로 교체하여, 세포를 NRBA의 농도를 증가시키면서 72시간 처리하였다. 증식 저해를 평가하였다.
실시예 8
일부 화합물 예의 생체내 에스트로겐 활성
암컷 랫에 토레미펜, 에스트로겐 및 각각의 NRBA를 농도를 증가시키면서 투여하고, 자궁의 무게를 측정하였다. 비히클만 투여한 랫을 대조군으로 사용하였다.
실시예 9
인간 간 미소좀(microsome)에서의 일부 화합물 예들의 대사 안정성
화합물이 1차 대사로 약리학적으로 무활성이거나 원하지 않은 독성 가능성이 있는 대사산물로 형성될 가능성을 분석하기 위해, 인간 간 미소좀을 생식 시스템으로 이용하였다.
각 기질이나 기준 대조군을 DMSO 중의 10 mM 농도로 용해하고, 물로 희석하여 5 μM 스파이킹(spiking) 용액을 제조하였다. 기질(1 μM)을 NADPH 재생 시스템이 보강된 인간 간 미소체(Xenotech LLC, Kansas City MO) 0.5 mg/mL의 존재하에 37 ℃, pH 7.4에서 인큐베이션하였다. NADPH 재생 시스템은 0.05M K2HPO4 중의 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제(1 units/mL)로 구성된다. 반응 당 250 ㎕의 최종 부피로 96웰 폴리프로필렌 클러스터 튜브에서 2회 인큐베이션을 수행하였다. 0, 2, 4, 6, 10, 30 및 60 분에, 정지액(300 ㎕ 아세토니트릴)을 반응 혼합물의 분액에 첨가하였다. 침전되는 단백질은 원심분리(3000 rpm, 15분)로 제거하고, 상층액은 분석하기 위해 깨끗한 96웰 플레이트에 이동시켰다.
LC-MS/MS 분석:
샘플을 가이드 컬럼이 장착된 Phenomenex Luna 헥실페닐 50 X 2 um i.d. 5 um, 컬럼에 주입하였다. 수 중의 50% 아세토니트릴과 0.1% 포름산으로 구성된 등전성 이동상을 유속 0.3 mL/min으로 사용하였다. 분석물의 양자화된 분자 이온(M + H)+을 전자분무 파지티브 모드 이온화를 이용하여 MDS/Sciex API 4000QTrap triple quadrupole mass spectrometer에 의해, 500 ℃ 및 분무 전압 4000V에서 모니터링하였다.
데이타 평가:
대사 안정성을 간 미소좀과 인큐베이션하여 대사한 기질의 양으로서 정하고, 피크 면적을 기준으로 기질의 최초 함량에 대한 백분율로서 나타내었다(잔류율%). 각 기질의 최초 피크 면역은 0 시간에서 구하였고, 대사 안정성은 각 샘플별로 0 시간부터 고정된 단일 시간대까지의 분석물의 피크 면적의 변화를 기초로 분석하였다.
실시예 10
LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 화합물
화합물을 임상 시험 조건에서 평가할 수 있다. 화합물을 투여한 후, ADT를 받고 있거나 받은, 전립선암을 앓고 있는 개체에서 이의 지질 프로파일을 변화시키는 효과를 동일하게 평가할 수 있다.
실시예 11
생체내 항염증 활성
생체내 ER-β NRBA의 항염증 효과를 보기 위해, 동물 발에 급성 국소 염증 반응을 도출하는 카라기난을 주사하였다. 카라기난을 주사하기 1시간 전에, 12b를 경구 투여하면, 카라기난을 주사한 후 4시간째에 측정하였을 때, 도 7에 나타낸 바와 같이, 발의 부종이 53% 감소되었는데, 이는 화합물의 항염증 효과를 나타내는 것이다.
실시예 12
NRBA 의 랫 대동맥에 대한 효과
실험 프로토콜. 본 실험에 사용한 장치는 저장소와 순환장치가 구비된 4-조직 조 시스템(RadnotiGlass Technology, Monrovia, CA), DSI/Ponemah tissue force analyzer 7700(Valley View, OH), 및 iWorx/CB Sciencesforce transducers FT-302이다. 250 g의 랫을 이소플루란으로 마취하여 깊이 마취시켰다. 랫의 흉강을 열어, 대동맥 약 3 cm를 잘라내어, 실온 크렙스 염 용액(KSS, mM: 120 NaCl, 5 KCl, 1.2 MgSO4 .7H20, 2.5 CaCl2 .2H2O, 1 KH2PO4, 25 NaHCO3, 및 11 글루코스)이 들어있는 페트리 디쉬에 넣었다. 혈관이 당겨지지 않도록 조심하면서 지방과 연결 조직을 제거하였다. 그런 후, 대동맥을 3 mm 두깨의 링으로 잘랐다. 3각 와이어 홀더를 혈관의 루멘을 통과시켜 삽입하여 혈관 조에서 포스 트랜스듀서(force transducer) 및 조직 홀더에 연결하였다.
데이타 및 통계 분석. DSI/Ponemah tissue force analyzer 7700으로 포스 파형(force waveform)의 아날로그에서 디지탈 변환을 수행하였다. 변환시킨 데이타는 Ponemah Physiology-평활근 소프트웨어로 자동 분석하였다. 모든 데이트는 평균 + 표준 표차로 나타내었다. 평균간의 차이는 통상적인 ANOVA로 분석하였다. 이후 Student's test를 수행하였다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
프리로드 ( preload ) 및 평형화. 각 트랜스듀스에 대한 텐션 조절 다이얼을 이용하여 링의 텐션을 1.0 g 수동적인 힘으로 조절하고, 95% O2-5% CO2 가스 혼합물이 채워진 조에서 60분간 평형화하였다. 링은 매 20분씩 신선한 완충액으로 헹구었다. 수동적인 힘을 이 기간 동안 필요한 경우 1.0 g으로 다시 조절하였다. 링이 수동적인 힘 1.0 g에서 안정적일 때, 베이스라인을 계산하였다.
대동맥 링의 프리컨디셔닝 . 페닐에프린(PE)을 최종 농도 10-7 M로 조에 첨가하여, 링을 수축시키고, 수축력을 10분간 안정화시켰다. 그런 후, 아세틸콜린(ACH)를 최종 농도 10-5 M으로 미리 수축시킨 링에 첨가하여, 내피 완전성(endothelial integrity)을 테스트하였다(10분). 혈관 생활력 및 내피 완전성을 처음 테스트한 후, 링을 10분간 완충액으로 3번 헹구어, 1 g에서 안정화된 능동적인 힘으로 평형화되게 하였다.
이완 프로토콜. 도 8은 NRBA의 전형적인 농도-반응 프로토콜을 나타낸다. NRBA에 대한 누적적인 농도-반응 곡선을, NRBA의 최종 조 농도가 300 nM에서 0.15 mM가 되도록 스톡 용액을 적절하게 희석한 희석물을 연속 첨가함으로써, 조직 조내 NRBA 농도를 증가시켜, 구하였다. 도 9는 NRBA에 대해 구해진 전형적인 농도-반응 곡선이다.
수축 프로토콜. 도 10은 PE에 대한 전형적인 농도-반응 프로토콜을 나타낸 것이다. 프리컨디셔닝 단계 이후에, 링을 2시간 동안 NRBA와 수에서 인큐베이션하였다. 그런 후, PE에 대한 누적적인 농도-반응 곡선을, NRBA의 최종 조 농도가 1 nM에서 300 μM가 되도록 스톡 용액을 적절하게 희석한 희석물을 연속 첨가함으로써, 조직 조내 NRBA 농도를 증가시켜, 구하였다. 도 11은 PE에 대해 구해진 전형적인 농도-반응 곡선이다.
대동맥 링 수축성에 대한 대동맥 고리의 NRBA와의 장기적인 인큐베이션 효과를, 대동맥 링을 NRBA와 산화된 KSS에서 0 g 텐션 하에 15-16시간 인큐베이션한 후 평가하였다. 그런 후, 노르에피네프린(NE)을 2가지 농도로 각각 10분씩 첨가한 후, 텐션을 기록하였다. 실험 종료 시기에, 60 mM KCl을 이용하여 대동맥 링의 추가적으로 수축시켰다. NRBA 인큐베이션 전의 최대 수축에 대한 %로서 표시한 결과를 도 12에 종합하였다.
표 7은 도 8의 프로토콜을 통해 테스트한 각 NRBA에 대한 대동맥 링의 10-6 PE 수축의 EC50 값과 최대 감소%를 종합하여 나타낸다.
[표 7]
Figure 112015016086258-pat00074

결론. 실험들은, 랫 대동맥 이완에 대한 본 발명의 일부 NRBA 예들의 효과를 나타낸다. μM 농도에서 효과가 있었으며, 빠른 경시적인 효과를 보여, 비-게놈성 작용 뿐만 아니라 게놈 작용이 관여할 가능성이 있는 장기 작용도 시사되었다. 이러한 효과는 수컷 또는 암컷 랫의 대동맥에서 유사하여, 실험한 조건 하에서는 혈관 반응에 성적 차이는 없는 것으로 보인다.
이러한 효과는 심혈관계에 예방적 결과를 부여할 수 있으며, 폐경기 여성과 남성에서 심혈관 질환을 예방하는데 있어 에스트로겐에 대한 대체제로서 임상적으로 유용할 수 있다.
실시예 13
랫 대동맥 평활근의 증식에 있어 GTx -ER-β 작용제의 효과
이론: 고혈압, 관상 심장 질환 및 죽상경화증과 같은 심혈관 질환들은 폐경전 여성 보다 폐경기 여성에서 발생율이 더 높다. 이러한 심혈관 보호력 감소는 흔히 폐경기 여성에서의 순환성 에스트로겐 수치 감소로 기인하는 것으로 생각되고 있다. 호르몬 대체 요법(HRT)는 폐경기 여성에서 심혈관 질환의 위험성을 크게 감소시킬 수 있다(Kalin MF et al., 1990 and Wenger NK et al., 1993). 그러나, 심장 보호에 있어 HRT의 사용은 여성에서는 자궁내막암을 남성에서는 여성형 유방증 발생율을 증가시키기 때문에 제한되고 있다. 이로써, 심장에 에스트로겐의 이로운 작용을 제공하면서 자궁 또는 유방에 바람직하지 않은 부작용을 나타내지 않는 화합물을 탐색하게 되었다.
타겟 조직에서의 에스트로겐의 작용은 이의 동족 수용체인 ER-α 및 ER-β과의 상호작용에 의해 매개된다. ER-α와 ER-β에 특이적인 리간드들은 랫에서 심장 보호를 조절하는 것으로 입증되었다(Arias-Loza et al., 2007). 이소타입의 선택적인 낫아웃 모델을 이용하여, Wada-Hirake 등은 2006년에 자궁과 유방에서의 에스트로겐의 증식성 효과가 ER-β가 아닌 ER-α를 통해 주로 매개된다는 것을 입증하였다. 이러한 결과는, 심장 보호에 이상적인 화합물이 단독으로 심장 보호를 제공하며, 자궁과 유방 조직에 대해 우수한 안전성 프로파일을 가지는, ER-β 선택적인 리간드임을 의미한다.
울혈성 심장 질환, 동맥경화증 및 재협착과 같은 혈관 증식성 질환의 병태는, 가운데에서 내막으로의 평활근 세포(SMC)의 이동과 콜라겐 등의 세포회 매트릭스 단백질(ECM)의 침착이 특징적인, 혈관벽의 구조적 변화를 수반한다(Dubey et al., 1999). 본 연구에서, 이러한 과정에서 초기 단계, 즉 랫 대동맥 평활근 세포(RASMC)의 배양시 증식을 방지하는데 있어 ER-β 리간드의 역할을 조사하였다.
재료 및 방법
세포 및 시약
HyQ- DMEM/F12 1:1 변형 배지 및 소 태아 혈청은 HyClone Laboratories Inc. 사로부터 구입하였다. DMEM/F12 50:50은 Cellgro Technologies 사로부터 구입하였다. 17β 에스트라디올, Biochanin A 및 타목시펜은 Sigma Chemical Co 사로부터 구입하였다. WST-1 시약은 Roche 사로부터 구입하였다. 랫의 대동맥 평활근 세포(RASMC)는 스위스 Lonza으로부터 구입하였다.
세포 증식 분석:
분석에 사용한 모든 세포는 3-5계대였다. RASMC를 24웰 플레이트에 1 x 104 cells/well의 밀도로 접종하고, 부착되게 한 다음, HyQ-DMEM/F12 + 10% FBS에서 밤새 컨플루언스로 배양하였다. 그런 후, 배지를 0.4% BSA가 포함된 DMEM(페놀 레드 무첨가)로 교체하여 48시간 동안 증식을 정지시켰다. 48시간 후, 배지를 DMEM(페놀 레드 무첨가) + 비히클 또는 적량의 약물이 포함된 2.5% FCS로 4일간 교체하여, 증식을 개시하였다. 신선한 약물 함유 배지를 세포에 2일마다 첨가하였다. 그 후, 5일째에, WST-1 시약(Roche) 50 ml을 세포에 첨가하여, 37 ℃에서 1시간 인큐베이션하였다. 그런 후, 450 nm 파장에서 샘플의 흡광도를 빅터 플레이트 리더(Perkin-Elmer Inc, USA)에서 측정하였다. WST-1 분석은 세포 효소에 의한 테트라졸륨 염의 포르마잔으로의 절단 평가를 기초로 한다. 생존 세포의 수 증가는, 샘플내 미토콘드리아 탈수소효소의 활성 증가를 발생시킨다. 이렇게 증가된 활성은 420-480 nm에서 흡광을 나타내는 프로마잔 염료 형성을 증가시킨다. 측정한 흡광도는 배양시 대사 활성 세포의 수와 바로 관련있다. 약물 처리 후 0일(G0)에 대조군 웰에서의 세포 흡광도를 구하고, 약물 처리 후 세포 증식은 0일 증식에 대한 퍼센트로서 나타내었다.
결과
본 분석으로 ER-α 길항제(타목시펜), ER-β 작용제(Biochanin A, 14l, 12u 14m, 12z) 및 혼성 작용제(에스트라디올) 등의 다양한 화합물들을 조사하였다. 세포 증식은 약물 처리 0일의 세포 수에 대한 백분율로서 계산하였다. ER-β 리간드인 Biochanin A, 14l, 12u 및 14m은 농도 10-30 μM에서 농도 의존적인 양상으로 RASMC의 증식을 저해하였다. 0일에서부터 흡광도 증가(세포 수 증가)는 타목시펜을 가장 높은 2가지 농도(10 μM 및 30 μM)를 제외한 모든 약물 처리시에 관찰되었는데, 이는, ER-β 리간드 모두 가장 최고 농도에서도 세포에 매우 허용됨을 의미한다. 처리한 웰에서 0일 대비 타목시펜(10 μM 및 30 μM)에서의 세포 수 감소는, 약물의 독성을 나타낸다. 세포 증식 감소에 대한 EC50 값은 모든 약물에서 계산하였고, 그 결과는 표 8에 나타내었다.
표 8: ER-β 리간드에 의한 RASMC 증식 저해에 있어 EC50 값. EC50 값은 저해성 효과 시그모이드 Emax 모델을 이용한 WinNonLin 5.0.1을 이용하여 계산하였다.
[표 8]
Figure 112015016086258-pat00075

결론:
일반적으로 ER-β 특이적인 리간드는 에스트라디올처럼 혼성 작용제 보다 RASMC의 증식을 더 잘 저해하였다. ER-α 길항제인 타목시펜은 저농도에서 세포 증식에 어떠한 효과도 보이지 않았지만, 고농도에서는 독성이어서 세포 수의 현저한 감소를 유도하는 것이 확인되었다. 흥미롭게도, ER-β 리간드는 테스트한 최고 농도에서도 세포에 어떠한 독성 효과를 보이는 것으로 보이지 않았으며, 이는 세포 수에 대한 관찰 결과가 세포자살과 세포 사멸 보다는 세포 주기 정지/진행에 더 작용함을 의미한다. 이러한 결과는, ER-β 리간드가 혈관 리모델링의 초기 단계를 현저하게 저해할 수 있으며, 동맥경화증과 재협착증과 같은 혈관 폐색성 장애의 치료에 이로울 수 있음을 시사한다.
실시예 14
ARPE 세포에서 산화 스트레스를 예방하는데 있어 GTx ER-β SERM 의 효과
이론:　고혈압, 관상 심장 질환 및 죽상경화증과 같은 심혈관 질환들은 폐경전 여성 보다 폐경기 여성에서 발생율이 더 높다. 이러한 심혈관 보호력 감소는 흔히 폐경기 여성에서의 순환성 에스트로겐 수치 감소로 기인하는 것으로 생각되고 있다. 호르몬 대체 요법(HRT)는 폐경기 여성에서 심혈관 질환의 위험성을 크게 감소시킬 수 있다(Kalin MF et al., 1990 and Wenger NK et al., 1993). 그러나, 심장 보호에 있어 HRT의 사용은 여성에서는 자궁내막암을 남성에서는 여성형 유방증 발생율을 증가시키기 때문에 제한되고 있다. 이로써, 심장에 에스트로겐의 이로운 작용을 제공하면서 자궁 또는 유방에 바람직하지 않은 부작용을 나타내지 않는 화합물을 탐색하게 되었다.
타겟 조직에서의 에스트로겐의 작용은 이의 동족 수용체인 ER-α 및 ER-β와의 상호작용에 의해 매개된다. ER-α와 ER-β에 특이적인 리간드들은 랫에서 심장 보호를 조절하는 것으로 입증되었다(Arias-Loza et al., 2007). 자궁과 심장에서의 에스트로겐의 증식성 작용은 ER-α를 통해 주로 매개되지만, ER-β는 이들 조직에 어떠한 자극성 작용을 하지 않는다(Wada-Hirake et.al, 2006). 이러한 연구를 ER-α 리간드로부터 예상될 수 있는 전신 작용 없이 심혈관 보호에 ER-β 특이적인 리간드를 이용하는 사례를 만든다. 산화 스트레스는 고혈압, CHD 및 죽상경화증과 같은 심혈관 질환의 주된 병인들 중 하나이다. 다양한 분자 기작(게놈성 및 비게놈성)을 통해 에스트로겐이 eNOS와 그외 항산화성 방어 유전자의 전사 활성화에 관여하는 세포내 신호 전달 케스케이드를 활성화시키는 것으로 확인되었다(Siow RCM et.al, 2007).
본 연구에서, 망막 색소 상피 세포(RPE) 상의 tert-부틸 하이드로겐옥사이드(t-BH)에 의해 초래되는 산화적 손상을 예방하는 GTx ER-β 화합물의 능력을 평가하였다. 망막 색소 상피(RPE)는 이것이 광수용체와 맥락막 사이에 위치되어 있기 때문에 계속적으로 산소가 다량 유동하는 조건에 노출되어 있다. 높은 수준의 산화 스트레스는 반응성 산호 종(ROS)이 비정상적인 수준으로 형성된 결과로서 RPE에서 발생한다. 이러한 특징은 ATCC 유래의 형질전환된 세포주의 레디 이용가능성(ready availability)을 떨어뜨리고, RPE를 산화 스트레스 효과 연구에 이상적인 시스템이 되게 한다.
재료 및 방법
세포 및 시약: 　인간 ARPE-19 세포는 ATCC(Manassas, VA)에서 구하였다. 본 실험에 사용한 모든 세포는 9-12계대이다. HyQ- DMEM/F12 1:1 변형 배지와 소 태아 혈청은 HyClone Laboratories Inc 사에서 구입하였다. DMEM/F12 50:50은 Cellgro technologies 사에서 구입하였다. 17β 에스트라디올, Biochanin A는 Sigma Chemical Co 사에서 구입하였다. WST-1 시약은 Roche 사에서 구입하였다. HBSS 배지는 Gibco 사에서 구입하였다. 디클로로디하이드로플루오레세인 디아세테이트는 H2DCFDA(Molecular Probes, Eugene OR)로 구입하였다. ICI는 Tocris 유래이다.
세포내 ROS 의 형광 검출: ARPE-19 세포를 24웰 플레이트에 완전 배지(HyQ- DMEM/F12 1:1 변형 배지)에 100,000 cells/well로 접종하였다. 세포를 밤새 부착하게 두었다. 다음날, 배지를 제거하고, 세포를 HBSS로 1회 헹구었다. HBSS에 희석한 10 μM H2DCFDA를 세포에 첨가하고, 세포를 37 ℃에서 30분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 과잉의 염료는 제거하고, 세포를 HBSS로 1회 헹구었다. 그런 후, 세포를 각 농도의 약물과 1시간 동안 미리 인큐베이션하였다. 인류베이션한 후, 산화 스트레스를 37 ℃에서 1시간 동안 150 μM tBH를 이용하여 유도하였다. 제거한 후 HBSS로 세포를 1회 헹구었다. 세포내 ROS가 염료를 이의 혈광 산물로 산화시키는 능력을 측정하고, 빅터 플레이트 리더(Perkin Elmer Corporation, Norwalk, CT; 여기 485 nm; 방출 535 nm)로 정량하였다. 각 약물 농도에서 3번 수행하였다. 상대적인 형광을 tBH 단독 대조군에 대한 퍼센트로서 계산하였다.
결과
150 μM tBH에 의해 유도되는 산화 손상을 예방하는 ER-β SERM의 능력을, 형광을 기반으로한 분석을 이용하여 ARPE-19 세포에서 측정하였다. 에스트라디올을 실험의 대조군으로 사용하였다. 실험은 에스트로겐 수용체 길항제인 ICI의 존재 및 부재하에 수행하였다. 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 150 μM tBH는 37℃에서 1시간 인큐베이션 후 ARPE 세포에서의 반응성 산화 종(ROS)의 축적을 유발하기에 충분하였다. 에스트라디올은 100 nM 농도에서 ROS 형성을 예방할 수 있었으며, ROS의 형성은 약 30% 감소하였다. 에스트라디올의 이러한 저해 효과는 100 nM ICI 처리시 역전되었다. ER-β 리간드 14l 및 12y도 역시 ROS 형성을 예방할 수 있어 저해율은 50% 이상이었다. 12z는 ROS 형성과 에스트라디올을 예방할 수 있었지만, 12u는 ARPE 세포에서 산화 스트레스 예방 효과가 있는 것 같지 않았다. 에스트라디올에서와 같이, ER-β의 저해 효과는 ICI 처리로 복원되었는데, 작용이 수용체 의존적인 기작임을 의미한다. 염료 부재하에 산화제를 처리한 세포에서는 백그라운드 형광이 나타나지 않았다(데이타 미기재).
결론
ER-β 화합물인 14l, 12z 및 12y는 ARPE-19 세포를 산화 손상으로부터 보호하였다. 이러한 보호 작용은 비선택적인 ER 길항제인 ICI 처리시 복원되었는데, 이는 이러한 보호 작용인 에스트로겐 수용체 매개 기작을 통해 매개됨을 나타낸다.
본 발명의 특정 구성들이 본원이 예시되고 기술되어 있지만, 당업자라면 다양한 수정, 치환, 변형 및 등가를 생각할 수 있을 것이다. 따라서, 첨부된 청구항이 본 발명의 진정한 사상에 포함되는 이러한 모든 수정과 변형을 포괄하는 것으로 이해된다.

Claims (100)

  1. 식 VI의 구조로 표시되는 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 대상체에서 지방간 질환의 치료, 발병의 지연, 발병의 감소, 또는 중증도의 저하를 위한 약학적 조성물:
    Figure 112016028095667-pat00115

    여기서,
    R1 은 수소;
    R2 은 수소, COOH, -COOR, -C(=NH)-OH, -CH=CH2, 히드록실, 시아노, OCOR, OSO2CF3, 또는 보호된 히드록실;
    R3, R8 및 R9 는 수소;
    R10 은 수소, 할로겐, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, 시아노, C5-C10-아릴, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, C2-C12-알케닐, C1-C12-알킬, 또는 C1-C12-할로 알킬;
    R11 은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 SO2R;
    R6 은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬;
    R7 은 수소 또는 할로겐;
    R' 은 수소, Alk 또는 COR;
    R'' 은 수소, Alk 또는 COR; 및
    R 은 C1-C12-알킬, C1-C12-할로알킬, C1-C12-디할로알킬, C1-C12-트리할로알킬, C5-C10-아릴, 벤질, 할로겐, C1-C12-알케닐, CN, 또는 NO2; 및
    Alk 는 1-7 탄소의 선형 알킬, 1-7 탄소의 분지형 알킬, 또는 3-8 탄소의 시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-요오도이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시-4-요오도이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-8-하이드록시-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6,8-디하이드록시-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4,5-디브로모-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-(1,2-디브로모에틸)-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-4-비닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-클로로-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-(6-아세톡시-4-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트;
    4-(4-브로모-6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르브이미드산;
    메틸-4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복실레이트;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복시산;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-8-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-8-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (E)-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(prop-1-에닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (E)-에틸 3-(8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴레이트;
    (E)-3-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴산;
    (E)-3-(6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴산;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 4 (트리플루오로메틸)벤조에이트;
    5-브로모-8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    5-브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-카보니트릴;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-5-(트리플루오로메틸설포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4,5-디브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    또는 이들의 임의 조합인, 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지방간 질환은 비알콜성 지방간염인, 약학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체는 당뇨병을 가지고 있는 것인, 약학적 조성물.
  5. 식 VI의 구조로 표시되는 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 대상체에서 비만의 치료, 발병의 지연, 발병의 감소, 또는 중증도의 저하를 위한 약학적 조성물:
    Figure 112016028095667-pat00116

    여기서,
    R1 은 수소;
    R2 은 수소, COOH, -COOR, -C(=NH)-OH, -CH=CH2, 히드록실, 시아노, OCOR, OSO2CF3, 또는 보호된 히드록실;
    R3, R8 및 R9 는 수소;
    R10 은 수소, 할로겐, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, 시아노, C5-C10-아릴, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, C2-C12-알케닐, C1-C12-알킬, 또는 C1-C12-할로 알킬;
    R11 은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 SO2R;
    R6 은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬;
    R7 은 수소 또는 할로겐;
    R' 은 수소, Alk 또는 COR;
    R'' 은 수소, Alk 또는 COR; 및
    R 은 C1-C12-알킬, C1-C12-할로알킬, C1-C12-디할로알킬, C1-C12-트리할로알킬, C5-C10-아릴, 벤질, 할로겐, C1-C12-알케닐, CN, 또는 NO2; 및
    Alk 는 1-7 탄소의 선형 알킬, 1-7 탄소의 분지형 알킬, 또는 3-8 탄소의 시클로알킬이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물은
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-요오도이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시-4-요오도이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-8-하이드록시-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6,8-디하이드록시-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4,5-디브로모-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-(1,2-디브로모에틸)-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-4-비닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-클로로-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-(6-아세톡시-4-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트;
    4-(4-브로모-6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르브이미드산;
    메틸-4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복실레이트;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복시산;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-8-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-8-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (E)-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(prop-1-에닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (E)-에틸 3-(8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴레이트;
    (E)-3-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴산;
    (E)-3-(6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴산;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 4 (트리플루오로메틸)벤조에이트;
    5-브로모-8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    5-브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-카보니트릴;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-5-(트리플루오로메틸설포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4,5-디브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    또는 이들의 임의 조합인, 약학적 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 비만은 당뇨병과 관계된 것인, 약학적 조성물.
  8. 식 VI의 구조로 표시되는 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 대상체에서 섬유증의 치료, 발병의 지연, 발병의 감소, 또는 중증도의 저하를 위한 약학적 조성물:
    Figure 112016028095667-pat00117

    여기서,
    R1 은 수소;
    R2 은 수소, COOH, -COOR, -C(=NH)-OH, -CH=CH2, 히드록실, 시아노, OCOR, OSO2CF3, 또는 보호된 히드록실;
    R3, R8 및 R9 는 수소;
    R10 은 수소, 할로겐, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, 시아노, C5-C10-아릴, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, C2-C12-알케닐, C1-C12-알킬, 또는 C1-C12-할로 알킬;
    R11 은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 SO2R;
    R6 은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬;
    R7 은 수소 또는 할로겐;
    R' 은 수소, Alk 또는 COR;
    R'' 은 수소, Alk 또는 COR; 및
    R 은 C1-C12-알킬, C1-C12-할로알킬, C1-C12-디할로알킬, C1-C12-트리할로알킬, C5-C10-아릴, 벤질, 할로겐, C1-C12-알케닐, CN, 또는 NO2; 및
    Alk 는 1-7 탄소의 선형 알킬, 1-7 탄소의 분지형 알킬, 또는 3-8 탄소의 시클로알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물은
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-요오도이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시-4-요오도이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-8-하이드록시-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6,8-디하이드록시-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4,5-디브로모-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-(1,2-디브로모에틸)-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-4-비닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-클로로-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-(6-아세톡시-4-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트;
    4-(4-브로모-6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르브이미드산;
    메틸-4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복실레이트;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복시산;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-8-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-8-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (E)-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(prop-1-에닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (E)-에틸 3-(8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴레이트;
    (E)-3-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴산;
    (E)-3-(6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴산;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 4 (트리플루오로메틸)벤조에이트;
    5-브로모-8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    5-브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-카보니트릴;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-5-(트리플루오로메틸설포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4,5-디브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    또는 이들의 임의 조합인, 약학적 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 섬유증은 혈관 섬유증, 아테롬성 동맥 경화증, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 간경변 및 간 상처(liver scarring), 원발성경화쓸개관염, 원발성담즙성간경변, 근 위축성 측삭경화증 (amytrophic lateral sclerosis), 일반 섬유증 증후군(general fibrosis syndrome), 황반 섬유증(macular fibrosis), 피부섬유종, 경피증(scleroderma), 또는 다발성 경화증인, 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 폐섬유증은 특발성 폐섬유증인, 약학적 조성물.
  12. 식 VI의 구조로 표시되는 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 대상체에서 심혈관 질환의 치료, 발병의 지연, 발병의 감소, 또는 중증도의 저하를 위한 약학적 조성물:
    Figure 112016028095667-pat00118

    여기서,
    R1 은 수소;
    R2 은 수소, COOH, -COOR, -C(=NH)-OH, -CH=CH2, 히드록실, 시아노, OCOR, OSO2CF3, 또는 보호된 히드록실;
    R3, R8 및 R9 는 수소;
    R10 은 수소, 할로겐, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, 시아노, C5-C10-아릴, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, C2-C12-알케닐, C1-C12-알킬, 또는 C1-C12-할로 알킬;
    R11 은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 SO2R;
    R6 은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬;
    R7 은 수소 또는 할로겐;
    R' 은 수소, Alk 또는 COR;
    R'' 은 수소, Alk 또는 COR;
    R 은 C1-C12-알킬, C1-C12-할로알킬, C1-C12-디할로알킬, C1-C12-트리할로알킬, C5-C10-아릴, 벤질, 할로겐, C1-C12-알케닐, CN, 또는 NO2; 및
    Alk 는 1-7 탄소의 선형 알킬, 1-7 탄소의 분지형 알킬, 또는 3-8 탄소의 시클로알킬이다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물은
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-요오도이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시-4-요오도이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-8-하이드록시-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6,8-디하이드록시-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4,5-디브로모-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-(1,2-디브로모에틸)-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-4-비닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-클로로-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄설포네이트;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-(6-아세톡시-4-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트;
    4-(4-브로모-6-메톡시-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐 아세테이트;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르브이미드산;
    메틸-4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복실레이트;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-카르복시산;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-4-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6,8-디하이드록시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카보니트릴;
    6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-8-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-브로모-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-8-비닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (E)-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-4-(prop-1-에닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (E)-에틸 3-(8-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴레이트;
    (E)-3-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴산;
    (E)-3-(6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)아크릴산;
    4-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-8-일 4 (트리플루오로메틸)벤조에이트;
    5-브로모-8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-1(2H)-온;
    5-브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    8-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-카보니트릴;
    6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-5-(트리플루오로메틸설포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4,5-디브로모-6,8-디하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    또는 이들의 임의 조합인, 약학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 심장 섬유증인, 약학적 조성물.
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