EA019833B1 - Вещества, связывающие ядерные рецепторы - Google Patents

Вещества, связывающие ядерные рецепторы Download PDF

Info

Publication number
EA019833B1
EA019833B1 EA200970707A EA200970707A EA019833B1 EA 019833 B1 EA019833 B1 EA 019833B1 EA 200970707 A EA200970707 A EA 200970707A EA 200970707 A EA200970707 A EA 200970707A EA 019833 B1 EA019833 B1 EA 019833B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxyphenyl
hydroxy
compound
another embodiment
present
Prior art date
Application number
EA200970707A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970707A1 (ru
Inventor
Джеймс Т. Далтон
Дуэйн Д. Миллер
Майкл Л. Молер
Чжунчжи У
Сеоунг-Соо Хонг
Девеш Сривастава
Original Assignee
ДЖиТиЭкс, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДЖиТиЭкс, ИНК. filed Critical ДЖиТиЭкс, ИНК.
Publication of EA200970707A1 publication Critical patent/EA200970707A1/ru
Publication of EA019833B1 publication Critical patent/EA019833B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к новому классу веществ, связывающих ядерные рецепторы (NRBA). Вещества, связывающие ядерные рецепторы, можно применять для использования в предотвращении и/или лечении ряда заболеваний и состояний, включая предотвращение и лечение рака, такого как рак простаты и рак молочной железы, остеопороз, гормональные заболевания, воспалительные заболевания, связанные с окислительным стрессом заболевания, такие как болезнь Паркинсона и инсульт, неврологические расстройства, заболевания глаз, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу веществ, связывающих ядерные рецепторы, (ΝΚΒΑ). Вещества, связывающие ядерные рецепторы, можно применять в предотвращении и/или лечении ряда заболеваний и состояний, включая, среди прочего, предотвращение и лечение гормональных заболеваний, включая заболевания простаты, рак, мочеполовые и желудочно-кишечные заболевания, воспаления, остеопороз, заболевания периферической сосудистой системы, неврологические аффективные расстройства, связанные с окислительными повреждениями заболевания, такие как синдром Паркинсона и инсульт, заболевания глаз, нейродегенерация, артрит, рак простаты, доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП), приливы, рак груди, заболевания с нарушениями ангиогенеза, рак мочевого пузыря, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение.
Уровень техники
Суперсемейство ядерных рецепторов гормонов, активируемых лигандами факторов транскрипции, присутствует в различных тканях и отвечает за множество эффектов в этих тканях.
Суперсемейство ядерных рецепторов (ΝΚ) в настоящее время включает приблизительно 48 различных белков, большинство из которых, как предполагают, функционируют в качестве активируемых лигандами факторов транскрипции, реализующих разнообразные биологические ответы путем регуляции экспрессии генов. Члены этого семейства включают рецепторы для небольших эндогенных липофильных молекул, таких как стероидные гормоны, ретиноиды, витамин Ό и тиреоидный гормон.
Суперсемейство ядерных рецепторов (ΝΚ) включает подсемейство ядерных рецепторов стероидов, включая рецептор минералокортикоидов (МК) (или рецептор альдостерона), рецепторы эстрогенов (ЕК), ЕК-альфа (ЕК-α) и ЕК-бета (ЕК-β), рецепторы андрогенов (АК), рецепторы прогестерона (РК), рецепторы глюкокортикоидов (СК) и другие. Также очень близки по структуре связанные с эстрогеном рецепторы (ЕКК) ЕКК -α, ЕКК-β и ЕКК-γ. Ядерные рецепторы стероидов выполняют в организме важные функции, некоторые из которых связаны с гомеостазом транскрипции, балансом воды и электролитов, ростом, развитием и заживлением ран, репродуктивной функцией, ответом на стресс, иммунологическими функциями и когнитивными функциями. Эффекты могут опосредоваться событиями в цитозоле, митохондриях или в ядре. Соответственно соединения, которые модулируют активность ядерных рецепторов стероидов (то есть действуют как антагонисты, агонисты, частичные антагонисты, частичные агонисты) являются важными фармацевтическими агентами, которые имеют специфическое применение в ряде методов, а также в лечении и предотвращении широкого ряда заболеваний и расстройств, модулируемых активностью ядерных рецепторов стероидов. Например, ЕК-β присутствует среди прочих тканей в мозге, костях, иммунной системе, желудочно-кишечном тракте, легких, яичнике, эндометрии, простате, сосудах, мочеполовых путях, слюнных железах и т.п. Роль ЕК-β в этих тканях подтверждена наблюдаемыми фенотипами в мышах с нокаутом по ЕК-β.
Патологии указанных тканей можно лечить путем введения селективных лигандов ЕК-β. В некоторых случаях ЕК-β функционирует как антагонист ЕК-α благодаря гетеродимеризации с ЕК-α. Например, агонисты ЕК-β могут блокировать пролиферативное влияние ЕК-α на ткани, например простату и молочную железу, в которых ЕК-α, как известно, стимулирует неоплазию. В дополнение к ингибированию опосредуемого ЕК-α роста ЕК-β независимо ингибирует пролиферацию и вызывает дифференцировку при раке простаты и других типах рака. Предполагают, что ЕК-β будет антагонистом пролиферативного эффекта АК для ткани простаты. Г ипертрофия и гиперплазия/дисплазия простаты может возникнуть при сочетании стимуляции пролиферации андрогенами и/или инактивации ЕК-β локально синтезируемыми эстрогенами. Гипертрофия или гиперплазия/дисплазия часто приводят к ряду заболеваний простаты, таким как ДГП, воспалительная атрофия простаты (предшествует неоплазии), ИНП и рак простаты. Можно ожидать, что введение экзогенных агонистов ЕК-β окажет на простату антипролиферативное действие, что будет полезно при лечении или предотвращении указанных заболеваний простаты. Кроме того, в лечении многих из указанных заболеваний для избирательных лигандов ЕК-β можно ожидать уменьшения побочных эффектов по сравнению с лигандами, неселективными в отношении изоформ.
Не зависящее от уровня липидов влияние эстрогенов на сосуды хорошо известно и подтверждается кардиопротективным действием у женщин до менопаузы благодаря эндогенным эстрогенам. Эстрогены вызывают прямую вазодилатацию (то есть уменьшение сократимости сосудов или сосудистого тонуса) в разнообразных сосудистых тканях, что приводит к снижению системного сопротивления сосудов и улучшает микроциркуляцию. Эстрогены также уменьшают пролиферацию клеток сосудов, миграцию, вазореактивность, гипертрофический ремоделинг и сосудистый фиброз. Хотя полагают, что в сосудах функционируют и ЕК-α и ЕК-β, делеция ЕК-β у мышей с нокаутом гена приводит к повышению кровяного давления и умеренной гипертрофии сердца, указывая на то, что ЕК-β играет роль в поддержании сосудистого тонуса и пролиферации. В совокупности эти факты указывают на то, что агонисты ЕК-β могут иметь терапевтическое применение при гипертонии и ряде других сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз и застойная сердечная недостаточность. Считают, что некоторые быстрые эффекты эстрогенов, особенно в сосудах, не зависят от экспрессии белков (то есть внегеномными).
Члены подсемейства ядерных рецепторов стероидов демонстрируют значительную гомологию друг
- 1 019833 с другом и обладают аналогичными ДНК- и лигандсвязывающими доменами. Учитывая близкое сходство лигандсвязывающих доменов ядерных рецепторов стероидов, не удивительно, что множество природных и синтетических молекул обладают способностью модулировать активность более чем одного ядерного рецептора стероидов.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ΝΚΒΆ могут также иметь антиоксидантную активность. Многие процессы, которые происходят ίη νίνο, например окислительное фосфорилирование, приводят к образованию ряда активных форм кислорода (АФК), которые являются свободными радикалами и/или неустойчивыми молекулами, такими как супероксид (О2-) и пероксид водорода (Н2О2). Такие АФК реагируют с рядом эндогенных макромолекул, таких как ДНК, липиды и белки, приводя к их окислению и нарушению функции. Со временем окислительные повреждения накапливаются, создавая или усугубляя различные возрастные патологии. Примеры некоторых связанных с окислительным стрессом патологий включают без ограничения нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, множественный склероз, амиотрофический боковой склероз, многие типы рака, включая рак простаты и кишечника, заболевания сосудов, такие как инсульт и различные возрастные деменции, а также атеросклероз. Такие молекулы, как аскорбиновая кислота (витамин С), полифенолы, например, содержащиеся в вине, и фитоэстрогены, такие как генистеин и куместрол из продуктов на основе сои, имеют функциональные группы, которые могут быть окислены АФК. Эта химическая реакция возвращает АФК в неопасные формы, такие как кислород (О2) и вода, ограничивая патологический ущерб, наносимый клеточному окружению. Дополнительно, опосредуемые ЕВ антиоксидантные эффекты наблюдали по индукции экспрессии таких ферментов, как супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза, которые инактивируют АФК. Таким образом полагают, что применение антиоксидантов на регулярной основе будет оказывать антивозрастное действие. Сочетание антиоксидантной, противовоспалительной и антипролиферативной/стимулирующей дифференцировки активностей ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению может сделать их особенно эффективными хемопрофилактическими агентами для ряда возрастных заболеваний.
Краткое описание изобретения
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено вещество, связывающее ядерный рецептор (ΝΚΒΑ) или конформационный изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат указанного ΝΚΒΑ или любое их сочетание, представленное структурной формулой VI
Кц Кк VI в которой В! представляет собой водород;
В2 представляет собой водород, СООН, -ί.’(=ΝΗ)-ΘΗ. гидроксил, цианогруппу, ОСОВ, С2-6алкенил или О8О2СЕ3;
В9 представляет водород;
В10 представляет водород, СН=СНСО2Н, СН=СНСО2В, галоген, циано, фенил 4-метоксифенил, 4гидроксифенил, С2-6алкенил, С1-6алкил или С1-6галогеналкил;
Вп представляет собой водород, галоген, циано или 8О2В;
В6 представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил;
В7 представляет собой водород или галоген;
В3 и В8 представляют водород;
В' представляет собой водород, А1к или СОВ;
В представляет собой водород, А1к или СОВ;
В представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-дигалогеналкил, С1-С6тригалогеналкил, арил, С2-С6-алкенил;
А1к представляет собой линейную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, разветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода или циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода и где указанный арил представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложен агент, связывающий ядерные рецепторы (ΝΚΒΑ), улучшающий липидный профиль у пациента.
В одном варианте реализации улучшение липидного профиля у пациента включает снижение уровня циркулирующих триглицеридов, уровня холестерола в липопротеинах низкой плотности (ЛНП) или их сочетание. В другом варианте реализации улучшение липидного профиля у пациента включает повышение уровня холестерола в липопротеинах высокой плотности (ЛВП). В другом варианте реализации улучшение липидного профиля у пациента включает уменьшение отношения ЛНП к ЛВП. В некоторых вариантах реализации такой пациент может также страдать от атеросклероза и связанных с ним болезней, преждевременного старения, болезни Альцгеймера, инсульта, токсического гепатита, вирусного
- 2 019833 гепатита, периферической сосудистой недостаточности, заболевания почек, гипергликемии или любого их сочетания.
В одном варианте реализации настоящего изобретения соединения предназначены для лечения атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, расстройств мозгового кровообращения, периферических сосудистых расстройств у пациента, включающий введение указанному пациенту или фармацевтически приемлемой соли, гидрата ΝΚΒΑ или любого их сочетания.
В одном варианте реализации настоящего изобретения соединения пригодны для лечения ишемии в ткани пациента, включающий введение указанному пациенту ΝΚΒΑ или фармацевтически приемлемой соли, гидрата.
В другом варианте реализации соединения настоящего изобретения пригодны для (ί) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести остеопороза, переломов костей и/или снижения минеральной плотности кости (МПК) у пациентов; (и) лечения, задержки начала, уменьшения заболеваемости или снижения остроты сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов; (ш) снижения выраженности симптомов и/или клинических осложнений симптомов, связанных с менопаузой у пациентов-женщин; (ίν) лечения, задержки начала, уменьшения заболеваемости или снижения остроты нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона; (ν) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести приливов, болезненности груди и/или потери волос у пациента; (νί) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев, уменьшения или прекращения рецидивов, или снижения тяжести рака простаты у пациента и предотвращения метастазов рака простаты; (νίί) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения числа предраковых предшественников аденокарциномных изменений простаты; (νίίί) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев, уменьшения или прекращения рецидивов либо снижения тяжести рака груди у пациента; (ίχ) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев, уменьшения или прекращения рецидивов либо снижения тяжести рака кишечника у пациента; (х) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев, уменьшения или прекращения рецидивов либо снижения тяжести лейкемии или лимфомы у пациента; (χί) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев, уменьшения или прекращения рецидивов либо снижения тяжести рака мочевого пузыря у пациента; (χίί) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести воспаления у пациента; (χϊϊΐ) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести неврологических расстройств у пациента; (χίν) лечения, задержки начала или уменьшения частоты случаев либо снижения тяжести заболевания глаз у пациента; (χν) лечения, подавления, ингибирования или уменьшения риска атеросклероза у пациента; (χνί) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести ишемии у пациента; (χνίί) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести окислительных повреждений у пациента; с использованием веществ, связывающих ядерные рецепторы, согласно настоящему изобретению.
Соединения настоящего изобретения обеспечивают снижение выраженности или предотвращения повреждений, обусловленных активными формами кислорода у пациента, изобретение включает этап введения пациенту ΝΚΒΑ настоящего изобретения. В соответствии с этим аспектом соединения улучшают или предохраняют от повреждений в результате получения соединений активного кислорода, и введение ΝΚΒΑ вызывает или повышает в клетках активность супероксиддисмутазы, каталазы или других противоокислительных ферментов.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде композиции, включающей ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует влияние 12Ь и 12и на пролиферацию клеток ΡΝί,'αΡ (рак простаты);
фиг. 2 иллюстрирует влияние 12Ь и 12и на пролиферацию клеток С-26 (рак кишечника);
фиг. 3 иллюстрирует влияние 12Ь и 12и на рост стромальных клеток ΡΝί,'αΡ ксенографтной опухоли спустя 10, 14 и 21 день;
фиг. 4 иллюстрирует влияние 12у (фиг. 4А) и 12и (фиг. 4В) на адгезию макрофагов к клеткам эндотелия;
на фиг. 5 показаны константы связывания 12Ь (Α), 12Г (В), Ι2Η (С), 12р (Ό), 125 (Е), 12и (Е), 12у (С), 12ζ (Н) и эстрадиола (последняя клетка) с ΕΚ-α (заштриховано) и ΕΚ-β (сплошная окраска);
фиг. 6 иллюстрирует активацию ΕΚ-α и ΕΚ-β при дозах соединения 121: 0,1, 1, 10, 100, 1000 нМ;
фиг. 7 иллюстрирует действие соединения 12Ь на объем вызванного каррагенаном отека лапы крысы (то есть вызванный каррагенаном отек лапы в качестве модели острого воспаления);
на фиг. 8 показан протокол обработки для измерения быстрой (внегеномной) релаксации кольца аорты под действием ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению;
на фиг. 9 показаны кривые концентрация-ответ, полученные в соответствии с фиг. 8 для 14т, 12и и 12у;
на фиг. 10 показан протокол обработки для измерения ответа задержки сужения кольца аорты, вызываемого фенилэфрином (ФЭ);
- 3 019833 на фиг. 11 показаны кривые концентрация-ответ, полученные в соответствии с фиг. 10 для 12у, 12ζ и 141;
на фиг. 12 показан протокол измерения влияния длительной инкубации кольца аорты с ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению и пример графика для соединения 141;
фиг. 13 - ингибирование пролиферации ГМКАК лигандом 141 ΕΚ-β. Пролиферацию клеток измеряли с использованием калориметрического теста ^8Т-1. Измеряли оптическую плотность при 450 нм и выражали ее в процентах от оптической плотности в контрольных лунках, содержащих только клетки на момент нулевого дня (СО);
фиг. 14 - флюоресцентное детектирование внутриклеточных АФК. Не вполне сплошной монослой из клеток ΑΚΡΕ-19 предварительно обработали соответствующими веществами с 1С1 или без него перед тем, как обработать т-БГП для окислительного стресса, как описано в разделе Методы. Значения для клеток, обработанных только красителем, вычитали из необработанных значений флюоресценции. Флюоресценцию выражали относительно клеток, содержащих краситель в присутствии только окислителя. Каждую обработку веществом проводили троекратно и показывали на графике +/- стандартное отклонение.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые вещества, связывающие ядерные рецепторы, композиции, содержащие такие вещества.
Настоящее изобретение обеспечивает ΝΚΒΑ. В одном варианте реализации ΝΚΒΑ относится к соединению, которое влияет на активность рецептора эстрогенов. В одном варианте реализации ΝΚΒΑ демонстрирует активность в качестве агониста, либо в другом варианте реализации антагониста, либо в другом варианте реализации частичного агониста, либо в другом варианте реализации частичного антагониста рецептора эстрогенов. В одном варианте реализации ΝΚΒΑ оказывает влияние на рецептор эстрогенов (например, ΕΚ-α, ΕΚ-β или ΕΚΚ) тканеспецифическим образом. В некоторых вариантах реализации ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению может проявлять активность в качестве агониста рецептора эстрогенов в некоторых тканях (например, кость, мозг и/или сердце) и в качестве антагониста в других типах тканей, например в молочной железе и/или матке.
В одном варианте реализации ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению будет иметь 1С50 или ЕС50 по отношению к ΕΚ-α и/или ΕΚ-β примерно до 10 мкМ согласно определению в тестах на трансактивацию ΕΚ-α и/или ΕΚ-β, известных в данной области, или в других вариантах реализации, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации ΝΚΒΑ демонстрировали значения ЕС50 или 1С50 (как агонисты или антагонисты) приблизительно 5 или менее 5 мкМ. Обнаружили, что типичные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют активность агониста или антагониста в отношении рецептора эстрогенов. Соединения согласно настоящему изобретению в некоторых вариантах реализации показывают значения 1С50 или ЕС50 в качестве антагонистов или агонистов ΕΚ-α и/или ΕΚβ приблизительно 5 или менее 5 мкМ, или в некоторых вариантах реализации приблизительно 500 нМ, или в других вариантах реализации приблизительно 1 нМ. Измерения проводили в тестах на трансактивацию ΕΚ-α и/или ΕΚ-β. Термин 1С50 в некоторых вариантах реализации относится к концентрации ΝΚΒΑ, которая снижает активность мишени (например, ΕΚ-α или ΕΚ-β) до половины от максимального уровня. Термин ЕС50 в некоторых вариантах реализации относится к концентрации ΝΚΒΑ, которая обеспечивает эффект, равный половине максимального.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению являются монофенолами или веществами, не относящимися к фенолам. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению являются имеющими заместители изохинолинами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению являются имеющими заместители изохинолинонами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению являются имеющими заместители дигидроизохинолинонами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ обладают селективностью в отношении ΕΚ-β. В некоторой реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ являются агонистами ΕΚ-β. В некоторой реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ являются частичными агонистами ΕΚ-β. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ являются антагонистами ΕΚ-β. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ обладают антиоксидантной активностью. В некоторых вариантах реализации антиоксидантная активность не зависит от активности связывания ядерного рецептора. В некоторых вариантах реализации ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению демонстрируют не связанную с геномом передачу сигнала в клетке. В некоторых вариантах реализации ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению демонстрируют передачу сигнала, связанную с митохондриями.
- 4 019833
В одном варианте реализации изобретение описывает соединение, представленное структурной формулой VI
VI где Κι представляет собой водород;
К2 представляет собой водород, СООН, -С(=ЫН)-ОН, гидроксил, цианогруппу, ОСОК, С2-6алкенил или О8О2СР3;
представляет водород;
К10 представляет водород, СН=СНСО2Н, СН=СНСО2К, галоген, циано, фенил 4-метоксифенил, 4гидроксифенил, С2-6алкенил, С1-6алкил или С1-6галогеналкил;
К11 представляет собой водород, галоген, циано или 8О2К;
К6 представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил;
К7 представляет собой водород или галоген;
К3 и К8 представляют водород;
К' представляет собой водород, А1к или СОК;
К представляет собой водород, А1к или СОК;
К представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-дигалогеналкил, С1-С6тригалогеналкил, арил, С2-С6-алкенил;
А1к представляет собой линейную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, разветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода или циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода и где указанный арил представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил.
В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-бром-2-(4-гидроксифенил)-6метоксиизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-гидроксиизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-бром-2-(4-фторфенил)-6гидроксиизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-хлор-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6гидроксиизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-йодизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6метоксиизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 5-бром-8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 5-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6гидрокси-4-йодизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метилфенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)6-метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6,8-дигидроксиизохинолин-1(2Н)он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 2-(3-фтор-4гидроксифенил)-8-гидрокси-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-бром-8гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-хлор-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-бром-6,8дигидрокси-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4,5-дибром-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-6гидроксиизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-5-(трифторметилсульфонил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΡΒΛ представляет собой 4-(1,2-дибромметил)-6
- 5 019833 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил трифторметансульфонат. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4,5-дибром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΆ представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4винилизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-бром-6-метокси-2-(4метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-винилизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-4-винил-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-хлор-6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 8-гидрокси-6метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-хлор-6-метокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8ил трифторметансульфонат. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-хлор-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой изохинолин-1,6-диол. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-(6-ацетокси-4-бром-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенилацетат. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-(4-бром-6-метокси-1-оксоизохинолин-2 (1Н)-ил)фенилацетат. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой
4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбимидовую кислоту. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой метил 4-бром-6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоксилат. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоновую кислоту. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6,8-дигидрокси-4-винилизохинолин-1(2Н)он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 2-(3-фтор-4гидроксифенил)-6,8-дигидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-8винилизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-8-винилизохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой (Е)-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4(проп-1-енил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой (Е)-этил 3-(8-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4ил)акрилат. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой (Е)-3-(6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)акриловую кислоту. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой (Е)-3-(6,8-дигидрокси-2-(4гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)акриловую кислоту. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 5-бром-8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6метоксиизохинолин-1(2Н)-он.
В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 5-бром-6,8дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метокси-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-5-(трифторметилсульфонил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 4,5-дибром-6,8дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2Н)-он. В
- 6 019833 другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-(4метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2Н)-он. В других вариантах реализации настоящего изобретения ΝΚΒΆ представляет собой 4-хлор-6-метокси-2-(4метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил 4-(трифторметил)бензоат. Термин алкил в одном варианте реализации относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая неразветвленные, разветвленные и циклические алкильные группы. В одном варианте реализации алкильная группа включает 1-12 атомов углерода. В другом варианте реализации алкильная группа включает 1-7 атомов углерода. В другом варианте реализации алкильная группа включает 1-6 атомов углерода. В другом варианте реализации алкильная группа включает 1-4 атома углерода. В другом варианте реализации циклоалкильная группа включает 3-8 атомов углерода. В другом варианте реализации циклоалкильная группа включает 3-12 атомов углерода. В другом варианте реализации разветвленный алкил замещен алкильными боковыми цепями от 1 до 5 атомов углерода. В другом варианте реализации разветвленный алкил замещен галогеналкильными боковыми цепями, включающими от 1 до 5 атомов углерода. Алкильная группа может не содержать заместителей или содержать галоген, галогеналкил, гидроксил, циано, алкоксикарбонил, амид, алкиламид, диалкиламид, нитрогруппу, амин, алкиламин, диалкиламин, карбоксил, тиол и/или тиоалкил.
Группа алкенил относится в другом варианте реализации к ненасыщенному углеводороду, содержащему линейную цепь, разветвленную цепь и циклические группы, включающие одну или более двойных связей. Алкенильная группа может включать одну двойную связь, две двойные связи, три двойные связи и т.п. В другом варианте реализации алкенильная группа включает 2-12 атомов углерода. В другом варианте реализации алкенильная группа включает 2-6 атомов углерода. В другом варианте реализации алкенильная группа включает 2-4 атома углерода. В другом варианте реализации алкенильная группа представляет собой винил (-СН=СН2). Примеры алкенильных групп включают винил, пропенил, бутенил, циклогексенил и т.п. Алкенильная группа может не иметь заместителей или содержать галоген, гидроксил, циано, алкоксикарбонил, амид, алкиламид, диалкиламид, нитрогруппу, амин, алкиламин, диалкиламин, карбоксил, тиол и/или тиоалкил.
Группа галогеналкил относится в другом варианте реализации к определенной ранее алкильной группе, которая включает в качестве заместителей один или более атомов галогена, например Р, С1, Вг или I.
Группа арил относится в другом варианте реализации к ароматической группе, включающей по крайней мере одну карбоциклическую ароматическую группу или гетероциклическую ароматическую группу, которая может не иметь заместителей или нести одну или более групп, выбранных из галогена, галогеналкила, гидроксила, циано, алкоксикарбонила, амида, алкиламида, диалкиламида, нитрогруппы, амина, алкиламина, диалкиламина, карбоксила, тиола и/или тиоалкила.
Неограничивающими примерами арильных колец являются фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и т.п.
Группа гидроксил относится в другом варианте реализации к группе ОН. В некоторых вариантах реализации, если Κ1, Κ2 или Κ3 соединений согласно настоящему изобретению представляют собой ΟΚ, то Κ не является ОН.
В одном варианте реализации термин галоген относится к галогену, такому как Р, С1, Вг или I.
В другом варианте реализации термин фенол относится к спиртовому (ОН) производному бензола.
Группа гетероцикл относится в другом варианте реализации к кольцевой структуре, содержащей в дополнение к атомам углерода в качестве части кольца атомы серы, кислорода, азота или любое их сочетание. В другом варианте реализации гетероцикл является 3-12-членным кольцом. В другом варианте реализации гетероцикл является 6-членным кольцом. В другом варианте реализации гетероцикл является
5-7-членным кольцом. В другом варианте реализации гетероцикл является 4-8-членным кольцом. В другом варианте реализации гетероциклическая группа может не иметь заместителей или нести галоген, галогеналкил, гидроксил, алкокси, карбонил, амид, алкиламид, диалкиламид, циано, нитрогруппу, СООН, амин, алкиламин, диалкиламин, карбоксил, тиол и/или тиоалкил. В другом варианте реализации гетероциклическое кольцо может быть сопряжено с другим насыщенным или ненасыщенным циклоалкильным или гетероциклическим 3-8 членным кольцом. В другом варианте реализации гетероциклическое кольцо является насыщенным кольцом. В другом варианте реализации гетероциклическое кольцо является ненасыщенным кольцом. Примеры гетероциклических групп включают пиридин, пиперидин, морфолин, пиперазин, тиофен, пиррол или индол.
В одном варианте реализации 5-14-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо с заместителями или без них включает фенил, нафталин, антрацен, пиридин, пиперидин, тиофен, морфолин, пиперазин, пиримидин, циклогексил, циклогептил, пиррол, пиразол, фу- 7 019833 ран, оксазол, хинолин, пиразин или индол.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложены ΝΚΒΑ или конформационный изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат. В другом варианте реализации изобретение обеспечивает конформационный изомер ΝΚΒΑ. В другом варианте реализации изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль ΝΚΒΑ. В другом варианте реализации изобретение обеспечивает гидрат ΝΚΒΑ. В другом варианте реализации изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую описанный ранее ΝΚΒΑ или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат.
В одном варианте реализации ΝΚΒΑ являются чистыми (Е)-изомерами. Изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть получены в реакции соединения согласно настоящему изобретению с кислотой или основанием.
Пригодные фармацевтически приемлемые соли аминов формул Ι-ΧΙΙ можно получить из неорганических кислот или из органических кислот. В одном варианте реализации примеры неорганических солей аминов включают бисульфаты, бораты, бромиды, хлориды, гидросульфаты, гидроброматы, гидрохлораты, 2-гидроксиэтилсульфонаты (гидроксиэтансульфонаты), йодаты, йодиды, изотионаты, нитраты, персульфаты, фосфаты, сульфаты, сульфаматы, сульфанилаты, соли сульфоновых кислот (алкилсульфонаты, арилсульфонаты, галогензамещенные алкилсульфонаты, галогензамещенные арилсульфонаты), сульфонаты и тиоцианаты.
В одном варианте реализации настоящего изобретения примеры органических солей аминов можно выбрать из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аромаалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются ацетаты, аргинаты, аспартаты, аскорбаты, адипаты, антранилаты, альгенаты, алканкарбоксилаты, замещенные алканкарбоксилаты, альгинаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бутираты, бикарбонаты, битартраты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклогексилсульфаматы, циклопентанпропионаты, эдетаты кальция, камзилаты, карбонаты, клавуланаты, циннаматы, дикарбоксилаты, диглюконаты, додецилсульфаты, дигидрохлориды, деканоаты, энантуаты, этансульфонаты, эдетаты, эдизилаты, эстолаты, эзилаты, фумараты, формиаты, фториды, галактуронаты, глюконаты, глутаматы, гликолаты, длюкураты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, глицептаты, гликолиларсанилаты, глютараты, глютаматы, гептаноаты, гексаноаты, гидроксималеаты, гидроксикарбоновые кислоты, гексилрезорцинаты, гидроксибензоаты, гидроксинафталаты, гидрофториды, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, метилен-бис-(бетаоксинафтоаты), малонаты, манделаты, мезилаты, метансульфонаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфонаты, малеаты калия, мукаты, монокарбоксилаты, митраты, нафталинсульфонаты, 2нафталинсульфонаты, никотинаты, напсилаты, Ν-метилглюкамины, оксалаты, октаноаты, олеаты, памоаты, фенилацетаты, пикраты, фенилбензоаты, пивалаты, пропионаты, фталаты, фенилацетат, пектинаты, фенилпропионаты, пальмитаты, пантотенаты, полигалактуронаты, пируваты, хиноаты, салицилаты, сукцинаты, стеараты, сульфанилаты, субацетаты, тартраты, теофилинацетаты, р-толуолсульфонаты (тозилаты), трифторацетаты, терефталаты, таннаты, теоклаты, тригалогенацетаты, триэтйодиды, трикарбоксилаты, ундеканоаты и валераты.
В одном варианте реализации примеры неорганических солей карбоновых кислот или фенолов можно выбрать из аммония, щелочных металлов, включая литий, натрий, калий, цезий; щелочноземельных металлов, включая кальций, магний, алюминий; цинк, барий, холин, четверичный аммоний.
В другом варианте реализации примеры органических солей карбоновых кислот или фенолов можно выбрать из аргинина, органических аминов, включая алифатические органические амины, алициклические органические амины, ароматические органические амины, бензатины, трет-бутиламины, бенэтамины (Ν-бензилфенэтиламин), дициклогексиламины, диметиламины, диэтаноламины, этаноламины, этилендиамины, гидрабамины, имидазолы, лизины, метиламины, мегламины, Ν-метил-Э-глюкамины, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамины, никотинамиды, органические амины, орнитины, пиридины, пиколы, пиперазины, прокаин, трис-(гидроксиметил)метиламины, триэтиламины, триэтаноламины, триметиламины, трометамины и мочевины.
В одном варианте реализации соли можно получить стандартными средствами, такими как реакция вещества в форме свободного основания или свободной кислоты с одними или более эквивалентами подходящего основания или кислоты в растворителе или среде, в которых соль является нерастворимой, или в таком растворителе, как вода, который удаляют под вакуумом или путем замораживания, сушки или замены ионов в существующей соли на другие ионы или пригодную ионообменную смолу.
В одном варианте реализации фармацевтически приемлемая соль ΝΚΒΑ, включающего кольцо пиперидина, является солью НС1 или солью амина, как было описано выше. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемая соль ΝΚΒΑ, включающего кольцо пирролидина, является солью НС1 или солью амина, как было описано выше. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемая соль ΝΚΒΑ, включающего кольцо морфолина, является солью НС1 или солью амина, как было описано выше. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемая соль ΝΚΒΑ, включающего кольцо пиперазина, является солью НС1 или солью амина, как было описано выше, или другой солью, что понятно для специалиста в данной области.
- 8 019833
Фармацевтически приемлемые соли в других вариантах реализации настоящего изобретения можно получить из фенольных соединений путем обработки неорганическими основаниями, например гидроксидом натрия. В другом варианте реализации сложные эфиры фенольных соединений можно получить из алифатических и ароматических карбоновых кислот, например сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению будет включать соединения, перечисленные в табл. 1. Согласно некоторым вариантам ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению будут обладать селективной аффинностью к конкретному ядерному рецептору гормона, при этом родство к другим ядерным рецепторам будет варьировать. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения активность ΝΚΒΆ согласно настоящему изобретению будет варьировать, например некоторые ΝΚΒΑ обладают большей активностью в отношении стимулирования роста костей, в то время как некоторые проявляют большую антагонистическую активность и т.д. Очевидно, что все такие ΝΚΒΑ следует рассматривать как часть настоящего изобретения.
Согласно некоторым вариантам ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут проявлять неселективную аффинность к ядерному рецептору или к связыванию с ядерным рецептором, который согласно некоторым вариантам реализации изобретения представляет собой молекулу рецептора эстрогена α и/или рецептора эстрогена β. Согласно некоторым вариантам реализации этого изобретения ΝΚΒΑ могут проявлять селективную аффинность к ядерному рецептору, такому как ΕΚ-β. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ могут проявлять селективную аффинность к рецепторам, которые не перемещаются к ядру клетки. Согласно некоторым вариантам ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут проявлять агонистическую активность. Согласно некоторым вариантам ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут проявлять антагонистическую активность. Согласно некоторым вариантам ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут проявлять антипролиферативную активность. Согласно некоторым вариантам ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут проявлять противовоспалительную активность. Согласно некоторым вариантам ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут проявлять противоокислительную активность. Согласно некоторым вариантам ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут проявлять сосудорасширяющую активность. Согласно некоторым вариантам реализации ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут проявлять продифференцировочную активность. Примеры связывания агонистической и антагонистической активности, антипролиферативной и противовоспалительной активности в отношении ΕΚ-α и ΕΚ-β для типичных ΝΚΒΑ приведены ниже, при этом приведена активность в контексте конкретных применяемых экспериментальных условий, которые представляют только определенные варианты реализации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают изобретение. Очевидно, что хотя указанные соединения могут проявлять определенную активность в конкретных применяемых экспериментальных условиях в зависимости от конкретных применяемых клеток и т.д., указанные соединения могут обладать альтернативной, отличной или частичной активностью в других экспериментальных условиях. Согласно некоторым вариантам реализации ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут проявлять агонистическую активность в отношении конкретного рецептора и антагонистическую активность в отношении другого рецептора или наоборот, или согласно некоторым вариантам реализации ΝΚΒΑ могут проявлять агонистическую активность к конкретному рецептору в определенных экспериментальных условиях и, тем не менее, проявлять антагонистическую активность к этому же рецептору в других экспериментальных условиях, или наоборот либо согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ могут проявлять агонистическую активность в отношении конкретного рецептора в конкретной ткани и, тем не менее, проявлять антагонистическую активность в отношении этого же рецептора в другой ткани, или наоборот и т.д. Очевидно, что один рассматриваемый вид активности ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению не должен ограничивать соединение исключительно указанной активностью/условием/тканью, но, напротив, представляет собой пример одного вида активности для указанного ΝΚΒΑ.
Как известно, стероидные ядерные рецепторы гормона оказывают быстрые, тканеспецифические эффекты, опосредуемые рецепторами клеточной поверхности и цитозольными рецепторами путем белокбелкового взаимодействия или фосфорилирования киназ, которые известны как негеномные эффекты. Например, как известно, ΝΚΒΑ оказывают определенное быстрое действие на сердечно-сосудистую систему и центральную нервную систему, которые могут опосредоваться отдельными рецепторами. Предполагаемые рецепторы для данных негеномных эффектов включают различные рецепторы, сопряженные с С-белками (ΟΡΟΚδ), такие как ΟΡΚ1 30, а также рецепторы, связанные с мембранами клеток, или цитозольные ядерные рецепторы. ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут также связываться с рецепторами, участвующими в этих негеномных эффектах, делая возможным дифференциальное фармакологическое применение активности геномных, негеномных и тканеселективных видов активности стероидных рецепторов. По существу, указанные ΝΚΒΑ могут проявлять широкий спектр специфических и направленных стероидных ответов, что расширяет их потенциал в качестве веществ с полезными медицинскими свойствами.
- 9 019833
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляет собой негеномный агонист, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения негеномный антагонист, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения негеномный частичный агонист ядерного рецептора. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения ΝΚΒΆ представляют собой тканеселективные, негеномные ядерные рецепторы, такие как, например, агонисты рецептора эстрогена или андрогена, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения тканеселективные негеномные агонисты ядерных рецепторов, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения частичные тканеселективные негеномные агонисты ядерных рецепторов. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения ΝΚΒΆ представляют собой неселективные негеномные агонисты ядерных рецепторов, таких как, например, агонисты рецептора эстрогена или андрогена, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения неселективные негеномные антагонисты ядерных рецепторов, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения частичные неселективные негеномные агонисты ядерных рецепторов. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляют собой неселективные негеномные агонисты ядерных рецепторов, таких как, например, агонисты рецептора эстрогена или андрогена, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения антагонисты, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения частичные агонисты. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляют собой модуляторы тканеселективных геномных ядерных рецепторов, таких как, например, агонисты рецептора эстрогена или андрогена, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения антагонисты, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения частичные агонисты. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, ΝΚΒΑ представляют собой геномные агенты, которые селективно трансрепрессируют гены, регулируемые ядерными рецепторами. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения селективную трансактивацию осуществляют тканеселективным способом. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения ΝΚΒΑ представляют собой геномные агенты, которые селективно трансрепрессируют гены, регулируемые ядерными рецепторами. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения селективную трансрепрессию осуществляют тканеселективным способом. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΝΚΒΑ разделяют по их способности воздействовать на негеномный процесс, а не на геномные процессы, или наоборот. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΝΚΒΑ разделяют по их способности воздействовать на трансактивацию, а не на трансрепрессию, или наоборот.
Описание настоящего изобретения раскрывает общие и конкретные способы получения (синтеза)изохинолинонов и изохинолин-6-олов.
Некоторые варианты реализации процедур синтеза некоторых из ΝΚΒΑ представлены ниже
У
Промежуточное соединение 4 можно получить тремя различными путями, используя в качестве исходного материала 2-(2-карбоксивинил)бензойной кислоту (соединение 1) через стадию а; или используя в качестве исходного материала из 3-фенилакриловой кислоту (соединение 2) и азид натрия (стадия Ь) с получением ацильного производного соединения 3, с последующей перестановкой Курциуса и стадией циклизации (стадия с) в присутствии дифенилого эфира и трибутиламина при 230°С с получением соединения 4; или используя в качестве исходного материала 2-йодбензонитрил (соединение 10) с помо
- 10 019833 щью реакции Соногаширы (стадия ΐ) с последующим метанолизом (стадия ц) с получением соединения 4.
Соединение 4 далее подвергают реакции сочетания с йодзамещенным соединением формулы А (стадия ά) с получением соединения 5, которое далее можно бромировать, хлорировать или йодировать (применяя ΝΒ8, ЫС8 или N18 соответственно) с последующими дальнейшими замещениями и получением требуемого соединения 8 или соединения 8' с группой (стадия ί) или с получением сульфонового соединения 9, с использованием реагента Р285 (стадия Ь). Соединения 8 или 9 можно деметилировать с помощью ΒΒ13 с образованием фенольных продуктов, однако, если проводят стадию Ь, то фенол должен быть защищен.
Альтернативным образом, соединение 4 можно бромировать, хлорировать или йодировать (применяя ΝΒ8, NС8 или N18 соответственно) и затем подвергать замещению (стадия е) с получением требуемой группы В2 соединения 6 или 6'. Соединение 6 или 6' можно связывать с йодзамещенным соединением формулы А (стадия ά), получая соединение 8 или 8', или ОН группу соединения 6 или 6' дополнительно замещают (стадия д) с получением требуемой X группы соединения 7 или соединения 7'.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложен способ синтеза для получения 4-галогенированных изохинолинонов. Например, один пример реализации процедуры синтеза соединения согласно настоящему изобретению 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин1(2Н)-она (12Ь) является следующим:
Синтез 6-метоксиизохинолинметоксиизохинолин-1 -ола.
Смесь 17.82 г (0.10 моль) транс-3-метоксикоричной кислоты и тионилхлорида (14.28 г, 0.12 моль) помещали в 250-мл одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором (обратным холодильником). В колбу добавляли 80 мл сухого метиленхлорида. Образовавшуюся смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток в виде масла высушивали в вакууме в течение ночи.
Бледно-желтый твердый кислый хлорид растворяли в 20 мл 1,4-диоксана и по каплям при перемешивании добавляли к суспензии 19.50 г (0.30 моль) азида натрия в 80 мл смеси 1,4-диоксан/вода (1:1) при температуре 0°С. Во время добавления температуру поддерживали на уровне 0°С. После завершения добавления кислого хлорида смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем разбавляли 75 мл воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2x40 мл). Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до приблизительно 100 мл. Раствор разбавляли 20 мл фенилового эфира и далее концентрировали с целью удаления оставшегося метиленхлорида. В 500-мл 3-горловую круглодонную колбу, оборудованную впускным клапаном для аргона, дефлегматором, дополнительной воронкой и внутренним термометром, помещали 29 мл трибутиламина и 80 мл фенилового эфира. Раствор нагревали до 230°С и на протяжении 3 ч из воронки по каплям при перемешивании добавляли ацилазид в 20 мл фенилового эфира. Во время добавления температуру орошения постепенно уменьшали до 200°С. После завершения добавления дистиллят собирали в воронку (15 мл 1:1 смеси трибутиламин/фениловый эфир), пока температура не достигла 230°С. После нагревания в течение еще 1 ч при 230°С смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь при перемешивании смешивали с 500 мл гексана. Твердое вещество фильтровали и промывали гексаном (2x100 мл). Бледно-желтое твердое вещество повторно кристаллизовали из этилацетата/метанола (9/1 об.) с получением чистого бледно-желтого кристаллического вещества, 15.28 г, 87.2% выход. МС: 198.1 [Μ+Να]+. 1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 11.06 (з, 1Н), 8.08 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц), 7.14-7.14 (т, 1Н), 7.10 (ά, 1Н, 1=2.5 Гц), 7.05-7.03 (т, 1Н), 7.04 (άά, 1Н, 11=9.0 Гц, 12=2.5 Гц), 6.47 (ά, 1Н, 1=7.0 Гц), 3.86 (з, 3Н).
Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-она.
6-Метоксиизохинолин-1-ол (2.00 г, 11.42 ммоль), 4-йоданизол (4.01 г, 17.13 ммоль), йодид меди(1) (0.44 г, 2.28 ммоль), Г-пролин (0.53 г, 4.57 ммоль) и безводный карбонат калия (3.16 г, 22.84 ммоль) помещали в 250-мл сухую трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Реакционную колбу вакуумировали и повторно заполняли сухим аргоном. Через шприц добавляли 50 мл безводного метилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 130°С в течение 20 ч. Добавляли 50 мл воды, чтобы погасить реакцию, и осаждали желтое твердое вещество. Бледножелтое твердое вещество фильтровали, промывали водой (2x20 мл) и высушивали на воздухе. Полученное бледно-желтое твердое вещество очищали методом испарительной колоночной хроматографии (си
- 11 019833 ликагель, этилацетат) с получением бледно-желтого твердого продукта, 2.90 г, 90.3% выход. МС: 282.2 [М+Н]+. !Н ЯМР (ДМСО ά6, 300 МГц) δ 8.14 (ά, 1Н, 1=8.7 Гц), 7.39-7.34 (т, 3Н), 7.19 (ά, 1Н, 1=2.4 Гц), 7.13-7.03 (т, 3Н), 6.62 (άά, 1Н, 1=7.5 Гц), 3.89 (8, 3Н), 3.81 (8, 3Н).
Синтез 4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он 14ц.
6-Метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (0.50 г, 1.78 ммоль) помещали в 250-мл сухую одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и септами. С помощью шприца в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли ацетонитрил (10 мл). Ν-Бромсукцинимид или ΝΒ8 (0.33 г, 1.87 ммоль) добавляли порциями в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические фазы разделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/Е1ОАе=2/3 об.) с получением белого твердого продукта, 0.55 г, 85.9% выход. МС: 360.4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ДМСОЛ6. 300 МГц) δ 8.14 (ά, 1Н, 1=8.7 Гц), 7.39-7.34 (т, 3Н), 7.19 (ά, 1Н, 1=2.4 Гц), 7.13-7.03 (т, 3Н), 6.62 (άά, 1Н, 1=7.5 Гц), 3.89 (8, 3Н), 3.81 (8, 3Н).
Синтез 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-она 12Ь.
4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (0.22 г, 61 ммоль) помещали в 150-мл сухую одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и септами. С помощью шприца добавляли метиленхлорид (30 мл). По каплям при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли трибромид бора (1.83 мл 1.0 М раствор метиленхлорида). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли 20 мл воды, чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12/МеОН=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.10 г, 49.4% выход. МС: 334.2 [М+Н]+. !Н ЯМР (ДМСОЭ6, 300 МГц) δ 10.58 (8, 1Н), 9.83 (8, 1Н), 8.12 (ά, 1Н, 1=8.7 Гц), 7.71 (8, 1Н), 7.22 (ά, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.09 (ά, 1Н, 1=21. Гц), 7.04 (άά, 1Н, 11=8.7 Гц, 12=2.4 Гц), 6.84 (ά, 2Н, 1=8.7 Гц).
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ синтеза для получения 6,8-дигидроксиизохинолинонов. Один пример вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ синтеза 4-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-она.
Синтез 6,8-диметоксиизохинолин-1 -ола.
Смесь транс-3,5-диметоксикоричной кислоты (15 30 г, 73 48 ммоль) и тионилхлорида (13,11 г, 0,11 моль) помещали в 250-мл одногорловую круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и дефлегматором. К указанной смеси добавляли сухой метиленхлорид (800 мл). Образовавшийся раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток высушивали в вакууме в течение ночи с получением бледно-желтого твердого вещества, хлорида транс-3,5-диметоксикоричной кислоты.
Бледно-желтый твердый кислый хлорид растворяли в 20 мл 1,4-диоксана и добавляли по каплям в течение 1 ч к суспензии 14,33 г (0,22 моль) азида натрия в 80 мл смеси 1:1 ( об.) 1,4-диоксан/вода при температуре 0°С. Во время добавления температуру поддерживали на уровне 0°С в ледяной бане. После завершения добавления кислого хлорида смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем разбавляли
- 12 019833 мл воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x40 мл), объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией и концентрированием до приблизительно 100 мл. Раствор разбавляли 20 мл фенилового эфира и далее концентрировали с целью удаления оставшегося метиленхлорида (ацилазид транс-3,5-диметоксикоричной кислоты).
В 500-мл трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную впускным клапаном для азота, дефлегматором, воронкой, внутренним термометром и магнитной мешалкой, помещали 29 мл трибутиламина и 80 мл фенилового эфира. Раствор нагревали до 230°С и из воронки по каплям на протяжении 3 ч добавляли ацилазид в 40 мл фенилового эфира. Во время добавления температуру нагрева постепенно уменьшали до примерно 200°С. Затем после завершения добавления температуру поднимали до 230°С. После нагревания в течение еще 1 ч при 230°С смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в 500 мл гексана при перемешивании. Твердое вещество фильтровали и промывали гексаном (2x100 мл). Бледно-желтое твердое вещество высушивали и повторно кристаллизовали из смеси этилацетат/метанол с получением бледно-желтого кристаллического вещества, 10.58 г, 70.2% выход. МС: т/ζ 228.2 [М+Ыа]+. Ή ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ 10.71 (δ, 1Н), 7.02 (4, 1Н, 1=6.9 Гц), 6.63 (4, 1Н, 1=2.4 Гц), 6.47 (4, 1Н, 1=2.4 Гц), 6.31 (4, 1Н, 1=6.9 Гц), 3.83 (δ, 3Н), 3.79 (δ, 3Н).
Синтез 6,8-диметокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-она.
6.8- Диметоксиизохинолин-1-ол (1.59 г, 7.75 ммоль), 4-йоданизол (2.72, 11.62 ммоль), йодид меди(1) (0.30 г, 1.55 ммоль), Ь-пролин (0.36 г, 3.10 ммоль) и безводный карбонат калия (2.14 г, 15.50 ммоль) помещали в 250-мл сухую трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Систему вакуумировали и повторно заполняли сухим аргоном. Затем с помощью шприца в атмосфере азота добавляли безводный метилсульфоксид (50 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали до 120°С в течение 20 ч. Добавляли воду (20 мл), чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали этилацетатом (5x20 мл). Экстракты объединяли, промывали соляным раствором (3x10 мл) и высушивали над безводным Мд§О4 с последующей фильтрацией и концентрированием с получением желтого остатка. Желтый остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, ΕιΟΑο) с получением бледно-желтого твердого продукта, 2.12 г, 88.0% выход. МС: т/ζ 312.9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ 7.31-7.26 (т, 3Н), 7.02 (4, 2Н, 1=8.7 Гц), 6.71 (4, 1Н, 1=2.4 Гц), 6.54 (4, 1Н, 1=2.4 Гц), 6.45 (4, 1Н, 1=7.8 Гц), 3.87 (δ, 3Н), 3.81 (δ, 3Н), 3.79 (δ, 3Н).
Синтез 8-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-она.
6.8- Диметокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (2.25 г, 7.23 ммоль) и ЫС1 (6.12 г, 144.54 ммоль) помещали в 150-мл сухую промытую аргоном трехгорловую колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. С помощью шприца добавляли безводный ДМФ (30 мл). Реакционную смесь нагревали до 140°С в вакууме в течение 20 ч. Затем реакцию гасили путем добавления 30 мл раствора 2 Ν НС1. Раствор экстрагировали ΕιΟΑο (3x30 мл). Экстракты объединяли и высушивали над безводным Мд§О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, ΕιΟΑο) с получением белого твердого продукта, 1.80 г, 83.7% выход. 1Н ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ 12.98 (δ, 1Н), 7.42-7.35 (т, 3Н), 7.06 (4, 2Н, 1=9.0 Гц), 6.70-6.67 (т, 2Н), 6.45 (4, 1Н, 1=2.1 Гц), 3.85 (δ, 3Н), 3.82 (δ, 3Н).
Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-4(трифторметил)бензоата.
8-Гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (0.60 г, 2.02 ммоль) помещали в 250-мл сухую трехгорловую колбу, оборудованную мешалкой и герметизированную септами. Шприцем в атмосфере азота добавляли безводный ДМФ (15 мл). Раствор охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли №1Н (0.12 г, 3.03 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь снова охлаждали до 0°С в ледяной бане. С помощью шприца при перемешивании при 0°С добавляли 4трифторметилбензоилхлорид. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Реакцию гасили путем добавления 20 мл насыщенного ЫН4С1 раствора. Раствор разбавляли 20 мл воды и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Экстракты промывали соляным раствором (20 мл) и высушивали над безводным Мд§О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/ΕΐΟΑс=1/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.93 г, 98.1% выход. МС: т/ζ 492.1 [М+Ыа]+. 1Н ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ 8.25 (4, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.93 (4, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.40 (4, 1Н, 1=7.5 Гц), 7.23 (4, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.21 (4, 1Н, 1=2.4 Гц), 7.01 (4, 1Н, 1=2.4 Гц), 6.98 (4, 2Н, 1=8.7 Гц), 6.67 (4, 1Н, 1=7.5 Гц), 3.93 (δ, 3Н), 3.76 (δ, 3Н).
Синтез 4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-4-(трифторметил)бензоата.
6-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-4-(трифторметил)бензоат (0.51 г, 1.09 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (0.23 г, 1.30 ммоль) помещали в 150-мл сухую, промытую аргоном одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и герметизированную с помощью перегородок. Шпри
- 13 019833 цем при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли ацетонитрил (15 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 ч растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/Е1ОАс=1/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.54 г, 90.0% выход. МС: т/ζ 572.1 |М+№1|'. 'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8.26 (б, 2Н, 6=8.1 Гц), 7.93 (б, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.28 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.21 (б, 1Н, 1=2.1 Гц), 7.20 (б, 1Н, 1=2.4 Гц), 6.97 (б, 2Н, 1=9.0 Гц), 3.98 (8, 3Н), 3.76 (8, 3Н).
Синтез 4-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-она.
4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-4-(трифторметил)бензоат (0.47 г, 0.86 ммоль) помещали в 250-мл сухую одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и герметизированную с помощью перегородок. Шприцем при комнатной температуре добавляли безводный метиленхлорид (20 мл). По каплям при перемешивании при комнатной температуре добавляли ВВг3 (8.60 мл 1.0 М СН2С12 раствора, 8.60 ммоль). Образовавшийся раствор нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли 20 мл воды, чтобы погасить реакцию. Слой СН2С12 отделяли и водный слой экстрагировали Е1ОАс (3x20 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным Мд§О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали способом колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12/МеОН=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.05 г, 16.7% выход. МС: т/ζ 347.8 [МН]-. '11 ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 13.12 (8, 1Н), 10.78 (8, 1Н), 9.81 (8, 1Н), 7.75 (8, 1Н), 7.28 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 6.85 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 6.61 (б, 1Н, 1=2.1 Гц), 6.37 (б, 1Н, 1=2.1 Гц).
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ синтеза для получения 4-алкенилизохинолинонов. Один пример вариантов реализации изобретения обеспечивает способ синтеза соединения 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-винилизохинолин-1(2Н)-она 14Г.
Синтез 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-винилизохинолин-1(2Н)-она (14Г).
4-Бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (0.60 г, 1.81 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (42 мг, 0.036 ммоль), карбонат калия (0.25 г, 1.81 ммоль) и пиридиновый комплекс винилборонового ангидрида (0.22 г, 0.91 ммоль) помещали в 150-мл сухую и промытую аргоном трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Шприцем в атмосфере азота добавляли безводный 1,2-диметоксиэтан (10 мл) и воду (3 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакцию гасили путем добавления 20 мл воды при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом/метанолом (9/1 об.) (2x20 мл). Экстракты объединяли, промывали соляным раствором (2x10 мл) и высушивали над безводным Мд§О4 с последующей фильтрацией, концентрированием и получением желтого остатка. Желтый остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12/МеОН=19/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.44 г, 87.0% выход. Т.пл. °С (разлагается). МС: т/ζ 280.0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10.43 (8, 1Н), 9.71 (8, 1Н), 8.13 (б, 1Н, 1=8.7 Гц), 7.41 (8, 1Н), 7.24 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.10 (б, 1Н, 1=2.1 Гц), 7.01 (бб, 1Н, б1=8.7 Гц, 12=2.1 Гц), 6.88 (бб, 1Н, б1=17.4 Гц, 12=10.8 Гц), 6.85 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 5.64 (бб, 1Н, б1=17.4 Гц, 12=1.2 Гц), 5.26 (бб, 1Н, б1=10.8 Гц, 12=1.2 Гц).
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ синтеза для получения 4-карбонитрильных производных 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинов. Например, в настоящем изобретении предложены способы синтеза 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-карбонитрила 1411.
Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрила 14д.
4-Бром-6-Метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (0.80 г, 2.22 ммоль), Ζπ(ί.’Ν); (0.40 г, 3.42 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0.20 г, 0.22 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0.49 г, 0.89 ммоль) помещали в 150-мл сухую и промытую аргоном трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Затем шприцем в атмосфере азота добавляли безводный диметилформамид (30 мл).
Реакционный раствор перемешивали и нагревали до 100°С в течение 5 ч. Добавляли воду (30 мл),
- 14 019833 чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Экстракты объединяли, промывали соляным раствором (3x10 мл) и высушивали над безводным Мд§04 с последующей фильтрацией и концентрированием с получением желтого остатка. Желтый остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, Εΐ0Αс/гексан=1/1 об.) с получением бледно-желтого твердого продукта, 0.63 г, 92.6% выход. Т.пл. °С (разлагается). МС: т/ζ 307.0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8.48 (5, 1Н), 8.22 (ά, 1Н, 1=9.0 Гц), 7.43 (ά, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.27 (άά, 1Н, 11=8.7 Гц, 12=2.4 Гц), 7.08 (ά, 1Н, 1=2.4 Гц), 7.06 (ά, 2Н, 1=8.7 Гц), 3.97 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н).
Синтез 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрила 1411.
6-Метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-4-карбонитрил (0.45 г, 1.47 ммоль) помещали в 150-мл сухую и промытую аргоном одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и впускным клапаном для аргона. Шприцем при перемешивании при комнатной температуре добавляли ΒΒτ3 (9.0 мл 1.0 М СН2С12 раствор, 9.0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч реакцию гасили путем добавления 20 мл воды. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, экстрагировали ЕЮЛе (3x20 мл). Органические фазы разделяли, объединяли и высушивали над безводным Мд§04. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали способом колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12Ме0Н=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.28 г, 68.5% выход. Т.пл. °С (разлагается). МС: т/ζ 279.0 [МН-Н]+. Н ЯМР (ДМСО-ά, 300 МГц) δ 10.86 (5, 1Н), 9.80 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 8.13 (ά, 1Н, 1=8.7 Гц), 7.25 (ά, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.09 (άά, 1Н, ^=8.7 Гц, 12=2.4 Гц), 7.04 (ά, 1Н, 1=2.4 Гц), 6.85 (ά, 2Н, 1=8.7 Гц).
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложен способ синтеза для получения 8-карбонитрильных производных 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинов. Например, в настоящем изобретении предложены способы синтеза 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-8-карбонитрила 14к
Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-илтрифторметансульфоната 14ά.
8-Гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (2.10 г, 7.06 ммоль) растворяли в 30 мл безводного диметилформамида в 250 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, впускным клапаном для аргона и герметизированной резиновыми пробками. Раствор охлаждали до 0°С в ледяной бане. В атмосфере азота в 4 порции добавляли гидрид натрия (0.37 г 60% вес. в минеральном масле, 9.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения раствора до 0°С снова порциями добавляли Ν-фенил-бис-Стрифторметансульфонамид) (2.65 г, 7.41 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и разбавляли 50 мл воды. Раствор экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические фазы разделяли, объединяли, промывали соляным раствором, высушивали над безводным Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/ Εΐ0Αο=1/1 об.) с получением белого твердого продукта, 2.85 г, 94.1% выход. Т.пл. °С (разлагается). МС: т/ζ 452.1 [М+№]+. Ή ЯМР (ДМСО-ά, 300 МГц) δ 7.52 (ά, 1Н, 1=7.2 Гц), 7.38 (ά, 1Н, 1=2.4 Гц), 7.34 (ά, 2Н, 1=9.0 Гц), 7.07 (ά, 2Н, 1=9.0 Гц), 7.02 (ά, 1Н, 1=1.8 Гц), 6.72 (ά, 1Н, 1=7.5 Гц Гц), 3.94 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н).
Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил 141.
6-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-трифторметансульфонат (0.43 г, 1.00 ммоль), Ζπ(ί.'Ν)2 (0.14 г, 1.20 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (92 мг, 0.1 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (0.22 г, 40 ммоль) помещали в 150-мл сухую и промытую аргоном трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Затем шприцем в атмосфере азота добавляли безводный диметилформамид (20 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали до 100°С в течение 4 ч. Добавляли воду (20 мл), чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали этилацетатом (4x30 мл). Экстракты объединяли, промывали соляным раствором (3x10 мл) и высушивали
- 15 019833 над безводным Мд§04 с последующей фильтрацией, концентрированием и получением желтого остатка. Желтый остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, Е10Ас/гексан=3/2 об.) с получением белого твердого продукта, 0.23 г, 75.2% выход. Т.пл. °С (разлагается). МС: т/ζ 307.2 [М+Н]+. '11 ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7.63 (б, 1Н, 1=2.1 Гц), 7.54 (б, 1Н, 1=2.1 Гц), 7.51 (б, 1Н, 1=7.5 Гц), 7.38 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.06 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 6.71 (б, 1Н, 1=7.5 Гц), 3.95 (к, 3Н), 3.82 (к, 3Н).
Синтез 4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил 14).
Соединение 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил (0.22 г, 0.72 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (0.15 г, 0.86 ммоль) помещали в 150-мл сухую, промытую аргоном одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и герметизированную резиновой пробкой. Шприцем при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли ацетонитрил (10 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 4 ч растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/Е10Ле=2/3 об.) с получением белого твердого продукта, 0.23 г, 83.3% выход. Т.пл. °С (разлагается). МС: т/ζ 387.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8.01 (к, 1Н), 7.81 (б, 1Н, 1=2.4 Гц), 7.43 (б, 1Н, 1=2.4 Гц), 7.42 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.07 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 4.02 (к, 3Н), 3.82 (к, 3Н).
Синтез 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил 14к.
4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил (0.15 г, 0.39 ммоль) помещали в 100-мл сухую и промытую аргоном одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, дефлегматором и впускным клапаном для аргона. Шприцем при комнатной температуре добавляли безводный хлорбензол (10 мл). Шприцем при перемешивании при комнатной температуре добавляли ВВг3 (0.59, 2.33 ммоль). Образовавшийся раствор нагревали до 120°С в течение 4 ч. Добавляли 10 мл воды, чтобы погасить реакцию. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор экстрагировали ЕЮЛс (5x20 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным Мд§04. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали способом колоночной хроматографии (силикагель, СН2О2/МеОН=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.05 г, 36.0% выход. Т.пл. °С (разлагается). МС: т/ζ 357.1 [М+Н]+. '11 ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 11.40 (к, 1Н), 9.79 (к, 1Н), 7.91 (к, 1Н), 7.48 (б, 1Н, 1=2.1 Гц), 7.38 (б, 1Н, 1=2.1 Гц), 7.26 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 6.86 (б, 2Н, 1=8.7 Гц).
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложен способ синтеза соединения 14о.
’к£С?‘
Вг
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения способ синтеза 14р соедине-
ния.
Согласно некоторым вариантам реализации 14хМЕ, 14хМЕ_АС и 14хАС.
настоящего изобретения способы синтеза соединений Ζ#6Μ»
МаШ.ЛС ММС
Синтез 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-она 12Ь.
4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он 14ц получали, как описано выше. Соединение 14с.| помещали в 150-мл сухую одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и септами.
- 16 019833
Шприцем добавляли хлорбензол (30 мл). При комнатной температуре по каплям при перемешивании в атмосфере азота добавляли трибромид бора (6 экв., чистый). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли 20 мл воды, чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12/МеОН=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.10 г, 49.4% выход. МС: 334.2 [М+Н]+. '11 ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10.58 (8, 1Н), 9.83 (8, 1Н), 8.12 (б, 1Н, 1=8.7 Гц), 7.71 (8, 1Н), 7.22 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.09 (б, 1Н, 1=21. Гц), 7.04 (бб, 1Н, 11=8.7 Гц, 12=2.4 Гц), 6.84 (б, 2Н, 1=8.7 Гц).
Синтез 4-бром-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он 12с.
4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он 14ц получали, как описано выше. Соединение 14с.| помещали в 150-мл сухую одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и септами. Шприцем добавляли хлорбензол (30 мл). При перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям трибромид бора (3 экв., чистый). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли 20 мл воды, чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, С2Н2С12/МеОН=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.10 г, 49.4% выход. МС: 334.2 [М+Н]+. '11 ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10.58 (8, 1Н), 9.83 (8, 1Н), 8.12 (б, 1Н, 1=8.7 Гц), 7.71 (8, 1Н), 7.22 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.09 (б, 1Н, 1=21. Гц), 7.04 (бб, 1Н, 11=8.7 Гц, 12=2.4 Гц), 6.84 (б, 2Н, 1=8.7 Гц).
Синтез 4-(6-ацетокси-4-бром-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенилацетата 14хАС и 4-(4-бром-6метокси-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенилацетата 14хМЕ_АС.
К раствору соединения 12Ь или соединения 12с (0.3 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли безводный ацетилхлорид (0.9 ммоль) и затем триэтиламин (0.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Для гашения реакции добавляли воду (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором №Н4С1 и соляным раствором, высушивали безводным Мд8О4, концентрировали при пониженном давлении, очищали методом испарительной колоночной хроматографии, применяя в качестве элюента смесь ΕΐΟΑο/гексана (1/3 об.) с получением требуемого продукта.
Синтез 4-бром-6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-она 14хМЕ.
6-Метоксиизохинолин-1-ол получали, как описано выше, с последующим снятием защиты метоксигруппы с помощью хлорбензола и трибромида бора (6 экв., чистый), добавляемых по каплям в атмосфере азота при комнатной температуре с получением изохинолин-1,6-диола 14ν. Соединение 14ν (11.5 ммоль) реагировало с 4-йоданизолом (4.01 г, 17.13 ммоль), йодидом меди(1) (0.44 г, 2.28 ммоль). Ь-пролин (0.53 г, 4.57 ммоль) и безводный карбонат калия (3.16 г, 22.84 ммоль) помещали в сухую 250-мл трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Реакционную колбу вакуумировали и повторно заполняли сухим аргоном. 50 мл безводного метилсульфоксида добавляли через шприц. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 130°С в течение 20 ч. Добавляли 50 мл воды, чтобы погасить реакцию, и осаждали твердое вещество. Твердое вещество фильтровали, промывали водой (2x20 мл) и высушивали на воздухе. Полученное твердое вещество очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением коричневого твердого продукта 6-гидрокси-2-(4метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-она 14\г. Соединение 14\г (1.8 ммоль) помещали в 250-мл сухую одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и септами. Шприцем в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли ацетонитрил (10 мл). В атмосфере азота при комнатной температуре порциями добавляли Ν-бромсукцинимид или ΝΒ3 (0.33 г, 1.87 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические фазы разделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/ΕΐОΑс=2/3 об.) с получением белого твердого вещества 4-бром-6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-она 14хМЕ.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения способы синтеза соединений 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбимидовой кислоты
14уАМ, метил-4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоксилата 14уМЕ и 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоновой кислоты 14ζ.
- 17 019833
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения способы синтеза 6-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1 (2Н)-она (15а).
Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2Н)-она.
4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (0.52 г, 1.44 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (83 мг, 0.07 ммоль), карбонат калия (0.22 г, 1.00 ммоль) и фенилбороновую кислоту (0.21 г, 1.73 ммоль) помещали в 150-мл сухую и промытую аргоном трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Шприцем в атмосфере азота добавляли 1,2диметоксиэтан (10 мл) и воду (3 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакцию гасили путем добавления 30 мл воды при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Экстракты объединяли, промывали соляным раствором (2x10 мл) и высушивали над безводным Мд§О4 и 2 г 3-(диэтилентриамино)пропил функционализованного силикагеля с последующей фильтрацией и концентрированием с получением желтого остатка. Желтый остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат=2/3 об.) с получением белого твердого продукта, 0.50 г, 98.0% выход. МС: т/ζ 358.3 [М+Н]+. '11 ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8.30 (б, 2Н, 1=9.0 Гц), 7.55-7.40 (т, 8Н), 7.29 (δ, 1Н), 7.21 (бб, 1Н, Д!=9.0 Гц, 12=2. 4Гц), 7.05 (б, 2Н, 1=9.0 Гц), 6.94 (б, 1Н, 1=2.4 Гц), 3.81 (δ, 3Н), 3.78 (δ, 3Н).
Синтез 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2Н)-она(15а).
6-Метокси-2-(4-метоксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2Н)-он (0.36 г, 1.01 ммоль) помещали в 150мл сухую одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и септами. Шприцем добавляли метиленхлорид (30 мл). При перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре по каплям добавляли трибромид бора (5.0 мл 1.0 М раствора метиленхлорида). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли 20 мл воды, чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические фазы разделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12/МеОН=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.29 г, 87.9% выход. МС: 330.2 [М+Н]+. '11 ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10.31 (δ, 1Н), 9.69 (δ, 1Н), 8.19 (б, 1Н, 1=8.7 Гц), 7.52-7.39 (т, 5Н), 7.28 (б, 2Н, 1=8.7 Гц), 7.18 (δ, 1Н), 7.00 (бб, 1Н, ^=8.7 Гц, 12=2.4 Гц), 6.876.82 (т, 3Н).
- 18 019833
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения следующие соединения синтезировали с применением реакций сочетания Сузуки, как описано для соединения 15а.
Синтез соединения 1-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)изохинолин-6-ола (13а)
Синтез 6-метоксиизохинолин-1-ола.
Смесь 17.82 г (0.10 моль) транс-3-метоксикоричной кислоты и тионилхлорида (14.28 г, 0.12 моль) помещали в 250-мл одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. В колбу добавляли 80 мл сухого метиленхлорида. Образовавшуюся смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток в виде масла вы
- 19 019833 сушивали в вакууме в течение ночи. Бледно-желтый твердый кислый хлорид растворяли в 20 мл 1,4диоксана и добавляли по каплям при перемешивании к суспензии с температурой 0°С 19.50 г (0.30 моль) азида натрия в 80 мл смеси 1,4-диоксан/вода (1:1). Во время добавления температуру поддерживали на уровне 0°С. После завершения добавления кислого хлорида смесь перемешивали при 0°С в течение еще 1 ч, затем разбавляли 75 мл воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2x40 мл). Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до примерно 100 мл. Раствор разбавляли 20 мл фенилового эфира и далее концентрировали с целью удаления оставшегося метиленхлорида.
В 500-мл трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную впускным клапаном для аргона, дефлегматором, дополнительной воронкой и внутренним термометром, помещали 29 мл трибутиламина и 80 мл фенилового эфира. Раствор нагревали до 230°С и при перемешивании на протяжении 3 ч из воронки по каплям добавляли ацилазид в 20 мл фенилового эфира. Во время добавления температуру орошения постепенно уменьшали до 200°С. После завершения добавления дистиллят собирали в воронку (15 мл 1:1 смеси трибутиламин/фениловый эфир), пока температура не достигала 230°С. После нагревания в течение еще 1 ч при 230°С смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь при перемешивании выливали в 500 мл гексана. Твердое вещество фильтровали и промывали гексаном (2x100 мл). Бледно-желтое твердое вещество повторно кристаллизовали из этилацетата/метанола (9/1 об.) с получением чистого бледно-желтого кристаллического вещества, 15.28 г, 87.2% выход. МС: 198.1 |Μ+Να|'. 1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 11.06 (8, 1Н), 8.08 (ά, 1Н, 1=8.5 Гц), 7.14-7.14 (т, 1Н), 7.10 (ά, 1Н, 1=2.5 Гц), 7.057.03 (т, 1Н), 7.04 (άά, 1Н, Э1=9.0 Гц, 12=2.5 Гц), 6.47 (ά, 1Н, 1=7.0 Гц), 3.86 (8, 3Н).
Синтез 6-метокси-1-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)изохинолина.
К раствору 6-метоксиизохинолин-1-ола (1.00 г, 5.71 ммоль) в ацетоне добавляли К2СО3 (4.73 г, 34.26 ммоль) и Ν-хлорэтилпиперидин гидрохлорид (1.37 г, 7.42 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор испаряли до сухости. Остаток гидролизовали путем добавления воды, затем экстрагировали этилацетатом. Органические фазы разделяли и высушивали над безводным Мд§О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом испарительной хроматографии (силикагель; метиленхлорид/метанол=9/1 об.) с получением желтого маслянистого продукта, 1.50 г, 92.0% выход. МС: 287.2 [М+Н]+. Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 300 МГц) δ 8.11 (ά, 1Н, 1=9.0 Гц), 7.39 (ά, 1Н, 1=7.5 Гц), 7.10-7.13 (т, 2Н), 6.51 (ά, 1Н, 1=7.5 Гц), 4.02 (ΐ, 2Н, 1=6.6 Гц), 3.86 (8, 3Н), 2.55 (ΐ, 2Н, 1=6.5 Гц), 2.41 (Ьг, 4Н), 1.52-1.44 (т, 4Н), 1.37-1 14 (т, 2Н).
Синтез 1-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)изохинолин-6-ола 13а.
6-Метокси-1-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)изохинолин (0.60 г, 2.10 ммоль) растворяли при комнатной температуре в 30 мл сухого СН2С12. При перемешивании шприцем при комнатной температуре по каплям добавляли ВВг3 (10.50 ммоль, 10.50 мл 1.0 М СН2С12 раствор). Реакционный раствор оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане и гидролизовали путем добавления воды. ЕЮЛе добавляли с целью разделения раствора. Органическую фазу отделяли; водный слой дважды экстрагировали ЕЮЛе. Органические слои объединяли, промывали соляным раствором и высушивали над безводным Мд§О4. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии, применяя силикагель с СН3ОН/СН2С12 (1/9 об.) с получением белого твердого продукта, 40 г, 70.2% выход. МС: 273.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ДМС’ОЩ. 300 МГц) δ 10.29 (8, 1Н), 8.05 (ά, 1Н, 1=8.7 Гц), 7.32 (ά, 1Н, 1=7.2 Гц), 6.93 (ά, 1Н, 1=8.4 Гц), 6.87 (8, 1Н), 6.43 (ά, 1Н, 1=7.2 Гц), 4.03 (8,Ьг, 2Н), 2.62 (8, Ьг, 2Н), 2.50 (8.Ьг, 2Н), 1.49-1.39 (т, 6Н).
Фармацевтические композиции
В настоящем документе фармацевтическая композиция означает терапевтически эффективное количество активного ингредиента, т.е. соединения согласно настоящему изобретению, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Терапевтически эффективное количество в настоящем документе обозначает количество, которое обеспечивает терапевтический эффект для данного состояния и режима введения.
В настоящем документе термин введение обозначает осуществление контакта субъекта с соединением согласно настоящему изобретению. Согласно настоящему изобретению введение можно осуществить ίη νίΐτο, т.е. в пробирке или ίη νίνο, т.е. в клетке или ткани живых организмов, например людей. Согласно одному варианту реализации изобретения настоящее изобретение включает введение соединений согласно настоящему изобретению в организм субъекта.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, можно вводить субъекту любым способом, известным специалисту в данной области, например пероральным, парентеральным, интраваскулярным, в опухоль (параканцерально), трансмукозальным, трансдермальным, внутримышечным, интраназальным, внутривенным, интрадермальным, подкожным, подъязычным, интраперитонеальным, интравентрикулярным, интракраниальным, интравагинальным способами, посредством ингаляции, ректальным, внутриопухолевым или любым другим способом, который позволяет вводить рекомбинантный вирус/композицию в ткань (например, иглой или катетером). Альтернативным образом, для нанесения на клетки слизистой оболочки, для кожного или глазного введения
- 20 019833 может потребоваться топическое введение. Еще один способ введения осуществляют с помощью аспирационного или аэрозольного состава.
Фармацевтические композиции могут вводиться перорально и соответственно готовят в форме, подходящей для перорального введения, т.е. в виде твердого вещества или жидкого препарата. Подходящие твердые пероральные составы включают таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, шарики, порошки и т.п. Подходящие жидкие составы для перорального введения включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. Согласно одному варианту настоящего изобретения ΝΡΒΛ соединения изготавливают в форме капсулы. В соответствии с этим вариантом реализации, помимо соединения согласно настоящему изобретению, композиции согласно настоящему изобретению включают инертный носитель или разбавитель, твердую желатиновую капсулу.
Фармацевтические композиции изобретения могут представлять собой микронизированные капсулы, которые включают частицы, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, при этом в настоящем документе термин микронизированный относится к частицам, имеющим размеры частиц менее чем 200 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 100 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 60 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 36 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 16 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 10 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 6 мкм.
Кроме того, фармацевтические композиции могут вводиться путем внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции жидкого препарата. Подходящие жидкие составы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. Согласно одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят внутривенно и соответственно изготавливают в форме, подходящей для внутривенного введения. Согласно еще одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят внутриартериально и соответственно изготавливают в форме, подходящей для внутриартериального введения. Согласно еще одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят внутримышечно и соответственно изготавливают в форме, подходящей для внутримышечного введения.
Кроме того, согласно еще одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят топически на поверхность тела и соответственно изготавливают в форме, подходящей для топического введения. Подходящие топические составы включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и т.п. Для топического введения соединения согласно настоящему изобретению или их физиологически приемлемые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и т.п., приготавливают и применяют в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него.
Кроме того, согласно еще одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят в виде суппозитория, например ректального суппозитория или уретального суппозитория. Кроме того, согласно еще одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят путем подкожной имплантации шарика. Согласно дополнительному варианту реализации шарик обеспечивает контролируемое высвобождение соединения, описанного в настоящем документе, в течение длительного периода времени. Согласно дополнительному варианту реализации фармацевтические композиции вводят интравагинальным способом.
Согласно еще одному варианту реализации изобретения активное соединение можно вводить в везикуле, в частности в липосоме (см., Ьапдег, 8с1епсе 249:1627-1633 (1990), Тгеа1 с1 а1., ίη Ырокошек ίη 1Пс ТНегару о£ ΙηίοΠίοιίδ П18еа8е апб Сапсег, ^οреζ-Βе^е8ΐе^η и Е141ег (ебз.), Είδδ, Ыете Уогк, р. 363-366 (1989); ^οреζ-Βе^е8ΐе^η, там же, р. 317-327; см., в общем, там же).
Применяемые в настоящем документе фармацевтически приемлемые носители или разбавители хорошо известны специалистам в данной области. Носитель или разбавитель может представлять собой твердый носитель или разбавитель для твердых составов, жидкий носитель или разбавитель для жидких составов или их смеси.
Твердые носители/разбавители включают, но не ограничиваются перечисленными, камедь, крахмал (например, кукурузный крахмал, пептизированный крахмал), сахар (например, лактозу, маннитол, сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (например, микрокристаллическую целлюлозу), акрилат (например, полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси.
Согласно одному варианту реализации изобретения композиции согласно настоящему изобретению могут включать соединение согласно настоящему изобретению или любую их комбинацию вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Очевидно, что настоящее изобретение включает любой пример соединения, описанного в настоящем документе, который в некоторых вариантах реализации изобретения называют соединением согласно настоящему изобретению.
Подходящие наполнители и носители могут являться согласно вариантам реализации изобретения твердыми или жидкими, и их вид, в общем, выбирают на основе применяемого способа введения. Для введения композиции можно также применять липосомы. Примеры подходящих твердых носителей
- 21 019833 включают лактозу, сахарозу, желатин и агар. Пероральные дозируемые формы могут содержать подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, дезинтеграторы, красители, ароматизаторы, вещества, вызывающие текучесть, и плавкие вещества. Жидкие дозируемые формы могут содержать, например, подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие вещества, разбавители, подсластители, загустители и плавкие вещества. Парентеральные и внутривенные формы должны также включать минералы и другие вещества, чтобы сделать их совместимыми с выбранным видом инъекции или системы введения. Конечно, можно также применять другие наполнители.
Для жидких составов фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии или масла. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, циклодекстрины, эмульсии или суспензии, в том числе солевые и буферизованные среды. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло из печени рыбы.
Парентеральные наполнители (для подкожной, внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции) включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, лактат Рингера и нелетучие масла. Внутривенные наполнители включают жидкие и питательные добавки, добавки электролита, такие как добавки, основанные на декстрозе Рингера и т.п. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или без добавления. В целом, вода, солевой раствор, водная декстроза и связанные растворы сахара и гликоли, такие как пропиленгликоли или полиэтиленгликоли, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для инъецируемых растворов. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло из печени рыбы.
Кроме того, композиции могут также включать связующие вещества (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, гуаровую смолу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), дезинтеграторы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, кроскармелозу натрия, кросповидон, гуаровую смолу, крахмал гликолят натрия), буферные вещества (например, трис-НСЬ, ацетат, фосфат) с различными рН и ионной силой, добавки, такие как альбумин или желатин для предотвращения абсорбции поверхностями, детергенты (например, Твин 20, Твин 80, Р1игошс Т68, соли желчных кислот), ингибиторы протеазы, поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия), вещества, усиливающие проникновение, солюбилизирующие вещества (например, кремофор, глицерин, полиэтиленглицерин, бензалконий хлорид, бензилбензоат, циклодекстрины, эфиры сорбита, стеариновые кислоты), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, бутилированный гидроксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), вещества, увеличивающие вязкость (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлозу, гуаровую смолу), подсластители (например, аспартам, лимонную кислоту), консерванты (например, тимеросал, бензиловый спирт, парабены), красители, смазывающие вещества (например, стеариновую кислоту, стеарат магния, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия), вещества, увеличивающие текучесть (например, коллоидный диоксид кремния), пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия), полимерные покрытия (например, полоксамеры или полоксамины), вещества, образующие покрытия и пленки (например, этилцеллюлозу, акрилаты, полиметакрилаты) и/или вспомогательные вещества.
Согласно одному варианту реализации изобретения предлагаемые в настоящем документе фармацевтические композиции являются композициями с контролируемым высвобождением, т.е. композиции, в которых соединения согласно настоящему изобретению высвобождаются в течение определенного периода времени после введения. Композиции с контролируемым или замедленным высвобождением включают состав в липофильных депо (например, жирных кислотах, восках, маслах). Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиция представляет собой композицию с немедленным высвобождением, т.е. композицию, в которой все соединение высвобождается сразу же после введения.
Согласно еще одному варианту реализации фармацевтическую композицию можно вводить в системе с контролируемым высвобождением. Например, вещество можно вводить с применением внутривенной инфузии, имплантируемого осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или других способов введения. Согласно одному варианту реализации изобретения можно применять насос (см. Ьаидег, выше; 8ейои, СКС Сгй. КеТ Β^ηκά. Еид. 14:201 (1987); Βικ1ι\ν;·ι16 е! а1., Зигдегу 88:607 (1980); Заибек е! а1., Ν. Епд1. 1. Меб. 321:674 (1989)). Согласно еще одному варианту реализации изобретения можно применять полимерные материалы. Согласно еще одному варианту реализации систему с контролируемым высвобождением можно разместить вблизи терапевтической мишени, т.е. мозга, соответственно потребуется только часть системной дозы (см., например, Сообюп. ίη Меб1са1 Лрр11са11оп5 о£ Сои1го11еб Ке1еа§е, выше, уо1. 2, р. 116-138 (1984)). Другие системы с контролируемым высвобождением
- 22 019833 описаны в обзоре Ьапдег (8с1епсе 249:1627-1633 (1990)).
Композиции также могут включать введение активного вещества в гранулярные препараты полимерных соединений или на зернистые препараты полимерных соединений, таких как полимолочные кислоты, полигликолевая кислота, гидрогели и т.д., или на липосомы, микроэмульсии, мицеллы, однослойные или многослойные везикулы, тени эритроцита или сферопласты. Такие композиции будут оказывать влияние на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость высвобождения ίη νίνο и скорость выведения ίη νίνο.
Изобретение также включает зернистые композиции, покрытые полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами) и соединением, сопряженным с антителами, направленными против тканеспецифических рецепторов, лигандов или антиген, или сопряженным с лигандами тканеспецифических рецепторов.
Изобретение также включает соединения, модифицированные путем ковалентного присоединения водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, поливинилового спирта, поливинилпирролидона или полипролина. Как известно, модифицированные соединения имеют, по существу, более длинные периоды полураспада в крови после внутривенной инъекции, чем соответствующие немодифицированные соединения (ЛЬис1ю\\ък| е1 а1., 1981; Ые^тагк е1 а1., 1982 и Кайе е1 а1., 1987). Такие модификации могут также увеличить растворимость соединения в водном растворе, устранить агрегацию, усилить физическую и химическую стабильность соединения и значительно уменьшить иммуногенность и реактивность соединения. В результате, необходимую биологическую активность ίη νίνο можно достичь путем менее частого введения таких аддуктов полимер-соединение или при более низких дозах, чем в случае немодифицированного соединения.
Приготовление фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в данной области, и осуществляется, например, с помощью процессов смешивания, гранулирования или формования таблеток. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с наполнителями, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Для перорального введения соединения согласно настоящему изобретению или их физиологически переносимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и т.п., смешивают с добавками, обычно применяемыми с этой целью, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и переводят обычными способами в подходящие для введения формы, такие как таблетки, покрытые таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения соединения согласно настоящему изобретению или их физиологически переносимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и т.п., переводят, при необходимости, в раствор, суспензию или эмульсию с веществами, подходящими и обычно применяемыми с этой целью, например солюбилизаторами или другими веществами.
Активный компонент можно ввести в композицию в виде нейтрализованной фармацевтически приемлемой солевой формы. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты (образованные со свободными аминогруппами полипептида или молекулами антитела), которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винно-каменная, миндальная и т.п. Соли, образованные из свободных карбоксильных групп, можно также получать из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или трехвалентного железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и т.п.
Для применения в медицине соли соединения должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако при получении соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей можно применять и другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения согласно настоящему изобретению включают соли присоединения кислоты, которые можно, например, получить путем смешивания раствора соединения согласно изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислот, метансульфокислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винно-каменная кислота, карбоновая кислота или фосфорная кислота.
Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту реализации изобретения такие композиции можно применять в пероральной тестостероновой заместительной терапии.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложена композиция, включающая два или более соединений согласно настоящему изобретению или их полиморфы, изомеры, гидраты, соли, Ν-оксиды и т.д. В настоящем изобретении также предлагают композиции и фармацевтические композиции, которые включают соединение согласно настоящему изобретению в отдельности или в комбинации с прогестином или эстрогеном или согласно еще одному варианту реализации изобретения хемотерапевтическое соединение, остеогенное или миогенное соединение или другие вещества, подходящие для применения, как описано в настоящем документе. Согласно одному варианту реализации изо
- 23 019833 бретения композиции согласно настоящему изобретению будут включать подходящий носитель, разбавитель или соль.
Согласно одному варианту реализации способы согласно настоящему изобретению могут включать введение соединения согласно настоящему изобретению при различных дозировках. Согласно одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводят при дозировке 0.1-200 мг в день. Согласно одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводят в дозе 0.1-10 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.1-26 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.1-60 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.3-16 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.3-30 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.6-26 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.6-60 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.76-16 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.76-60 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 1-6 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 1-20 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 3-16 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 30-60 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 30-76 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 100-2000 мг.
Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в различных дозировках. Согласно одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводят в дозе 1 мг. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводят в дозе 6, 10, 16, 20, 26, 30, 36, 40, 46, 50, 56, 60, 66, 70, 76, 80, 86, 90, 96 или 100 мг.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат а) любое соединение, описанное в настоящем документе; и Ь) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; что, очевидно, включает конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении фармацевтическая композиция содержит а) любые соединения, описанные в настоящем документе, в том числе их конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат; Ь) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; с) вещество, способствующее текучести; и ά) смазывающее вещество.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении фармацевтическая композиция содержит а) любые соединения, описанные в настоящем документе, в том числе их конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат; Ь) моногидрат лактозы; с) микрокристаллическую целлюлозу; ά) стеарат магния и е) коллоидный диоксид кремния.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения в способах согласно настоящему изобретению используют композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, которые имеют то преимущество, что эти соединения являются нестероидными лигандами для рецептора эстрогена и проявляют эстрогенную активность ίη νίνο. Согласно этому аспекту применение таких соединений не сопровождается серьезными побочными эффектами, обеспечивает удобные способы введения и уменьшает стоимость производства, при этом сами соединения являются перорально биодоступными, не проявляют существенную перекрестную реактивность с другими нежелательными стероидными рецепторами и могут иметь длинные биологические периоды полураспада.
Что касается введения млекопитающим, и особенно людей, предполагают, что врач определит фактическую дозировку и продолжительность лечения, которые будут наиболее подходящими для пациента и могут варьировать с возрастом, массой и реакцией конкретного пациента.
Согласно одному варианту реализации изобретения композиции для введения могут представлять собой стерильные растворы или согласно другим вариантам реализации изобретения водные или неводные суспензии или эмульсии. Согласно одному варианту реализации изобретения композиции могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, инъецируемые органические эфиры, например этилолеат, или циклодекстрины. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции также могут включать увлажняющие, эмульгирующие и/или диспергирующие вещества. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции также могут включать стерильную воду или любую другую стерильную инъецируемую среду.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложены соединения и композиции, в том числе любые описанные в настоящем документе модификации, для применения в любом из способов согласно настоящему изобретению, как описано в настоящем документе. Согласно одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению или композиция, содержащая это соединение, будут иметь применение при ингибировании, подавлении, усилении или стимулировании требуемой реакции у субъекта, как очевидно специалисту в данной области. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции могут также включать дополнительные активные ингредиенты, чья активность является полезной для конкретного состояния, с целью лечения которого и вводят соединение, описанное в этом изобретении.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения в способах согласно настоящему изобретению используют композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, которые
- 24 019833 имеют то преимущество, что эти соединения являются нестероидными лигандами для рецептора эстрогена и проявляют эстрогенную активность ίη νίνο. Согласно этому аспекту применение таких соединений не сопровождается серьезными побочными эффектами, обеспечивает удобные способы введения и уменьшает стоимость производства, при этом сами соединения являются перорально биодоступными, не проявляют существенную перекрестную реактивность с другими нежелательными стероидными рецепторам и могут иметь длинные биологические периоды полураспада.
Что касается введения млекопитающим и особенно людям, предполагают, что врач определит фактическую дозировку и продолжительность лечения, которые будут наиболее подходящими для пациента и могут варьировать с возрастом, массой и реакцией конкретного пациента.
Согласно одному варианту реализации изобретения композиции для введения могут представлять собой стерильные растворы или согласно другим вариантам реализации изобретения водные или неводные суспензии или эмульсии. Согласно одному варианту реализации изобретения композиции могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, инъецируемые органические эфиры, например этилолеат или циклодекстрины. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции также могут включать увлажняющие, эмульгирующие и/или диспергирующие вещества. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции также могут включать стерильную воду или любую другую стерильную инъецируемую среду.
Биологическая активность ΝΚΒΑ.
Как будет очевидно специалисту в данной области, это изобретение направлено на описанные в настоящем документе композиции. Согласно изобретению подходящим образом замещенные соединения можно применять для а) лечения депрессии, гипогонадизма, остеопороза, потери волос, остеопении, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и изменений настроения и когнитивной способности; Ь) лечения эндометриоза, рака молочной железы, рака матки и рака яичников; с) лечения диабетической нефропатии; ά) лечения диабетической невропатии; е) лечения диабетической ретинопатии; и/или других клинических терапевтических и/или диагностических участков, при этом термин лечение включает любой вариант реализации изобретения, как описано в настоящем документе.
Согласно настоящему изобретению соединения могут использоваться а) в лечении у субъекта нарушения, связанного с поражением костей; Ь) увеличения у субъекта костной массы; с) улучшения у субъекта липидного профиля; ά) лечения атеросклероза и связанных с ним заболеваний; е) улучшения у субъекта двигательных возможностей и передвижения; ί) лечения субъекта, имеющего дисменорею, изобретение включает стадию введения вышеуказанному субъекту соединения согласно настоящему изобретению, конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, и/или композиции, включающие это соединение, можно использовать для практического применения и лечения заболеваний, при которых необходимо улучшение когнитивных способностей, уменьшение или лечение депрессии или других нейропротективных эффектов.
Согласно одному варианту реализации изобретения термин когнитивные способности относится к процессу познания, особенно к процессу осознания, осмысления, размышления, обучения и суждения. Когнитивные способности связаны с такими областями знаний, как психология, лингвистика, вычислительная техника, неврология, математика, экология и философия. Согласно одному варианту реализации изобретения настроение относится к характеру или состоянию ума. Как установлено в настоящем документе изменения означают любое изменение, позитивное или негативное, когнитивной способности и/или настроения.
Согласно одному варианту реализации изобретения депрессия относится к заболеванию, которое затрагивает тело, настроение и мысли, которые влияют на манеру питания и сна пациента и его чувства по отношению к самому себе и мысли о разных вещах. Признаки и симптомы депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю аппетита или переедание, потерю эмоциональности, опустошенность, чувства безнадежности, пессимизма, вины или беспомощности, социальную самоизоляцию, усталость, нарушения сна, концентрирование на неприятностях, воспоминаниях или принятиях решений, беспокойное состояние, раздражительность, головные боли, нарушения пищеварения или хроническую боль.
Согласно одному варианту реализации изобретения способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения субъекта, который является человеком. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект представляет собой млекопитающее. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект представляет собой животное. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект представляет собой беспозвоночное животное. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект представляет собой позвоночное животное.
Согласно одному варианту реализации изобретения субъект является мужчиной или самцом. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект является женщиной или самкой. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, хотя способы, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения пациентов мужского и женского пола, для некоторых способов пациенты женского пола реагируют на введение некоторых соединений более эффективно, как описано и показано в
- 25 019833 настоящем документе.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения или композиции настоящего документа можно применять для лечения пациентов мужского и женского пола, реакция пациентов мужского пола на введение некоторых соединений в некоторых способах согласно настоящему изобретению может являться более выраженной.
Соединения, описанные в настоящем документе, и/или композиции, включающие это соединение, можно использовать для лечения заболеваний и/или состояний, связанных с проблемами либидо или эректильной дисфункции у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект представляет собой пациента мужского или женского рода. Согласно одному варианту реализации изобретения либидо может относиться к сексуальному желанию.
Согласно одному варианту реализации изобретения термин эректильный относится к способности эрегировать или выпрямляться. Эректильная ткань представляет собой ткань, которая может значительно расширяться и становиться твердой за счет расширения многочисленных кровеносных сосудов, которые в ней находятся. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению расслабляет гладкие мышцы в кавернозных тканях клитора или пениса.
Соединение, описанное в настоящем документе, и/или конформационный изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат могут использоваться для осуществления изменения гормонозависимового состояния субъекта.
Гормонозависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединений и/или композиций, описанных в настоящем документе, в том числе способами согласно настоящему изобретению, включают те состояния, которые связаны со старением, гипогонадизмом, уменьшением эритроцитопоэза, остеопорозом и любыми другими состояниями, обусловленными низкими уровнями эстрогена.
Гормонозависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединений и/или композиций, описанных в настоящем документе, и в том числе способом согласно изобретению могут включать состояния, характеризующиеся повышенными уровнями эстрогена, в том числе гирсутизм, бесплодие, синдром поликистозных яичников, карциному эндометрия, рак молочной железы, облысение мужского типа, рак предстательной железы, рак яичек и другие состояния, известные специалисту в данной области. Что касается указанных состояний, субъекту можно вводить соединение, описанное в настоящем документе, в отдельности или в комбинации с другим терапевтическим препаратом, как очевидно специалисту в данной области.
Соединения также могут быть использованы для лечения рака у субъекта, снижения частоты случаев или тяжести либо патогенеза рака у субъекта, замедления прогрессирования, пролонгирования ремиссии или замедления начала рака у субъекта, изобретение включает стадию введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и/или конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные раки представляют собой гормонозависимые опухоли или опухоли, зависимые от рецептора андрогена (злокачественные или доброкачественные), связанные с репродуктивной тканью у мужчин или женщин, например рак предстательной железы, яичника, молочной железы, матки, яичка или другой вид рака.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΝΚΒΑ, описанный в настоящем изобретении, подавляет развитие кровеносных сосудов у пациентов, страдающих от рака. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΝΚΒΑ, описанный в настоящем изобретении, подавляет развитие кровеносных сосудов и тем самым лечит связанные с этим заболевания, в том числе согласно некоторым вариантам реализации изобретения дегенерацию желтого пятна и другие связанные с ним состояния, как очевидно опытному специалисту.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения соединения могут быть использованы для лечения предракового предшественника или повреждения у субъекта, снижения частоты случаев предраковыми предшественниками или повреждениями у субъекта, изобретение включает стадию введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и/или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные предраковые предшественники представляют собой опухоли, зависимые от андрогенного рецептора, которые обнаруживают в чувствительной к гормонам ткани, или они связаны с репродуктивной тканью у мужчин или женщин, такой как ткань в предстательной железе, яичнике, молочной железе, матке, яичке или других тканях. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные предраковые предшественники включают любую местную внутриэпителиальную неоплазию, например, предстательной железы, шейки и т.д. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные способы могут быть полезными в лечении неоплазии или пред-неоплазии, дисплазии или гиперплазии ткани, такой как репродуктивная ткань у мужчин или женщин.
Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены соединения и/или композиции, используемые при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН). ВРН (доброкачественная гиперплазия предстательной железы) представляет собой незлокачественное разрастание предстательной железы и является наиболее распространенной незлокачественной пролиферативной патологией, которую находят в любом внутреннем органе и которая является основной причи
- 26 019833 ной частоты заболеваемости у взрослых мужчин. ВРН встречается у более 75% мужчин старше 50 лет, достигая 88% распространения на девятом десятке жизни. ВРН часто приводит к постепенному сдавливанию части мочеиспускательного канала, который проходит через предстательную железу (простатический мочеиспускательный канал). Это приводит к тому, что пациенты испытывают частые позывы к мочеиспусканию вследствие неполного опорожнения мочевого пузыря и крайней необходимости мочеиспускания. Затруднение мочеотделения может также привести к общему отсутствию контроля над мочеиспусканием, в том числе затруднению начала мочеиспускания, в случае такой необходимости, затруднению в предотвращении мочеотделения из-за неспособности опорожнить мочевой пузырь, состоянию, известному как недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, что может привести к непроходимости мочевых путей и мочевой недостаточности. Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены способ лечения недержания мочи вследствие переполнения мочевого пузыря.
Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены соединения, композиции, используемые для ингибирования продуцирования лютеинизирующего гормона (ЬН) у мужчин или женщин. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения такое ингибирование тем самым уменьшает циркуляцию тестостерона и размер предстательной железы у мужчин или согласно некоторым вариантам реализации изобретения такое ингибирование приводит к лечению бесплодия у мужчин или женщин.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения соединения используют для лечения, замедления начала, снижения частоты случаев рака предстательной железы или снижения степени тяжести рака предстательной железы у больного раком предстательной железы, включающий введение соединения формулы VI вышеуказанному субъекту.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения агонисты ΕΒ-β можно применять для лечения, замедления начала, снижения частоты случаев рака предстательной железы или снижения степени тяжести рака предстательной железы у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Г. приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 121т приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12и, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ζ, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию.
Согласно одному варианту реализации изобретения вводят субъекту конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат соединения формулы VI. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение 12Ь, 12Г, 121, 12р, 12в, 12и, 12у или 12ζ.
Согласно настоящему изобретению соединения и/или композиции используют для уменьшения риска развития рака предстательной железы у млекопитающего путем введения субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΕΒ-β агонисты могут быть полезными при уменьшении риска развития рака предстательной железы у млекопитающего. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Г, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 121, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 128, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12и, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ζ, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, замедления начала, снижения частоты случаев или уменьшения количества предраковых предшественников аденокарциномы (аденокарциномных поражений) предстательной желе
- 27 019833 зы у млекопитающего, включающий введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно еще одному варианту реализации изобретения предраковый предвестник аденокарциномы предстательной железы представляет собой внутриэпителиальную неоплазию предстательной железы (ΡΙΝ). Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΕΚ-β агонисты могут быть полезными при лечении, замедлении начала, снижении частоты случаев или уменьшении количества предраковых предшественников аденокарциномы предстательной железы у млекопитающего. Согласно другому варианту реализации ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно другому варианту реализации ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Г, приведенное в табл. 1. Согласно другому варианту реализации ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 1211. приведенное в табл. 1. Согласно другому варианту реализации ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 125, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12и, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ζ, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения и/или композиции для лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения частоты случаев рака яичек млекопитающего, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения частоты случаев, мочеполового нарушения, заболевания или состояния у млекопитающего, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΕΚ-β агонисты могут быть полезными при лечении, предотвращении, подавлении, ингибировании или снижении частоты случаев рака яичек у млекопитающего. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Г, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 121, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 125, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12и, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ζ, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию.
Согласно одному варианту реализации в соответствии с этими аспектами изобретения соединения и/или композиции являются подходящими для лечения, подавления, ингибирования, уменьшения риска развития латентного рака предстательной железы. Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения, замедления начала, снижения частоты случаев, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести заболевания, нарушения или состояния предстательной железы у субъекта, изобретение включает введение вышеуказанному субъекту ΝΚΒΑ-соединение, описанное в этом изобретении. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VI. Согласно еще одному варианту реализации изобретения заболевание, нарушение или состояние предстательной железы представляет собой простатическую дисплазию, простатическую гиперплазию или воспаление предстательной железы.
Очевидно, что любое из применений может быть осуществлено путем введения композиции, содержащей указанное соединение или соединения, и представляет собой варианты реализации настоящего изобретения.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции пригодны при лечении рака или предракового предшественника либо гиперплазии. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения такая неоплазия, пред-неоплазия или гиперплазия может затрагивать собой любой тип клеток, такой как, например, эпителиальная клетка. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные раки, предраковые повреждения или гиперпластические повреждения, на которые могут положительно воздействовать ΝΚΒΑ или композиции согласно настоящему изобретению, могут включать повреждения щитовидной железы, печени, мочевого пузыря, почки, ткани головы и шеи, поджелудочной железы, мочеполового тракта, желудочно-кишечного тракта, нервной и
- 28 019833 опорной ткани или их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации соединения и композиции согласно настоящему изобретению являются полезными при введении на ранней предраковой стадии. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения и композиции согласно настоящему изобретению являются полезными при введении на более поздних стадиях заболевания, например для предотвращения метастазирования из первичной опухоли. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения, композиции и способы согласно настоящему изобретению являются полезными при введении на любой или на разных стадиях канцерогенеза у субъекта или на предраковых стадиях либо их комбинациях. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VI.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести карциномы у субъекта, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно другому варианту реализации соединение представляет собой соединение формулы VI.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН) у субъекта, изобретение включает стадию введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и/или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата в количестве, эффективном для лечения ВРН у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VI.
Согласно настоящему изобретению раскрывается использование соединения, описанного в настоящем документе, или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата для лечения, снижения степени тяжести, снижения частоты случаев или уменьшения патогенеза кахексии и/или кахексии, связанной с раком. Рак включает адренокортикальную карциному, рак анального канала, рак мочевого пузыря, опухоль мозга, глиому ствола мозга, опухоль мозга, астроцитому мозжечка, церебральную астроцитому, эпендимоглиому, медуллобластому, супратенториальную первичную нейроэктодермальную опухоль, опухоли гипофиза, гипоталамическую глиому, рак молочной железы, карциноидную опухоль, карциному, шейный рак, рак толстой кишки, внутриматочный рак, рак пищевода, внепеченочный рак желчных протоков, опухоли Юинга (Рие!), внечерепную герминому, глазной рак, внутриглазную меланому, рак желчного пузыря, рак желудка, герминому, экстрагонадную, трофобластную опухоль матки, рак головы и шеи, гипофарингеальный рак, карциному островковых клеток, рак гортани, лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, рак ротовой полости, рак печени, рак легких, немелкоклеточный рак легкого, лимфому мелких клеток, лимфому, связанную со СПИД, (первичную) лимфому центральной нервной системы, лимфому кожных Т-клеток, заболевание Ходжкина, заболевание неХоджкина, злокачественную мезолиому, меланому, карциному из клеток Меркеля, метастазирующую плоскоклеточную карциному, множественную миелому, неоплазии плазматических клеток, грибовидные микозы, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные заболевания, рак носоглотки, нейробластому, ротоглоточный рак, остеосаркому, яичниковый эпителиальный рак, герминому яичников, опухоль яичников с низким потенциалом злокачественности, рак поджелудочной железы, экзокринный рак поджелудочной железы, карциному островковых клеток, рак околоносовых пазух и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак пениса, феохромоцитомный рак, питуитарный рак, неоплазию плазматических клеток, рак предстательной железы, рабдомиосаркому, ректальный рак, рак клеток почечного эпителия, рак слюнных желез, синдром Сезари, кожный рак, лимфому кожных Т-клеток, кожный рак, саркому Капоши, кожный рак, меланому, рак тонкой кишки, саркому мягких тканей, рак яичек, тимому, злокачественный рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, саркому, необычный детский рак, рак влагалища, рак вульвы, опухоль Вильмса или любую их комбинацию.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложено использование соединения или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата для лечения, снижения степени тяжести, снижения частоты случаев, замедления начала рака легких. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VI, в частности, для лечения, снижения степени тяжести, снижения частоты случаев, замедления начала немелкоклеточного рака легкого.
Рак толстой кишки является вторым по частоте диагностирования злокачественным заболеванием в Соединенных Штатах, а также второй наиболее распространенной причиной смерти от рака. Диеты с большим содержанием холестерина имеют существенную эпидемиологическую связь с раками толстой кишки, на которые, в свою очередь, можно воздействовать путем введения соединений, которые модулируют ядерные вещества, связывающие гормоны, в частности соединения, которые модулируют рецепторы, связывающие компоненты стероидогенного пути, в частности, как описано в настоящем документе.
Согласно настоящему изобретению соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести рака толстой кишки у субъекта, изобретение включает введение субъ
- 29 019833 екту соединения формулы VI, его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΕΚ-β агонисты могут быть полезными при лечении, предотвращении рецидива, ингибировании, снижении частоты случаев, замедлении начала, уменьшении рецидива или уменьшении тяжести рака толстой кишки у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Г, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 1211, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12р, приведенное в табл. 1. Согласно другому варианту реализации ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 128, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12и, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ζ, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести рака головы и шеи у субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы VI его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести рака печени у субъекта, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести рака щитовидной железы у субъекта, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести рака почки у субъекта, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести рака поджелудочной железы у субъекта, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Меланомы являются агрессивными, часто метастатическими опухолями, которые образуются из меланоцитов или связанных с меланоцитами клеток родинки (Се11и1аг апб Мо1еси1аг [ттипо1оду (1991) (еб8) ΑЬЬа8 Α.Κ., ЬесЫтап, ΑΉ., РоЬег, 13.; Заиибега, ν.Β. Сотрапу, РЫ1абе1рЫа: р. 340, 341). Меланомы составляют приблизительно три процента от всех раков кожи и рост во всем мире заболеваемостью меланомой не могут превзойти никакие другие новообразования, за исключением рака легких у женщин (Се11и1аг апб Мо1еси1аг Iттипо1о§у (1991) (еб8) ΑЬЬа8, Α.Κ., ЬесШтап, ΑΉ., РоЬег, 13.; Заипбег8 ν.Β. Сотрапу РЫ1абе1рЫа, р.: 340-342; Кик\уооб апб Лдаг\уа1а (1993) Рппс1р1е8 апб Ргасбсе оГ Опсо1оду, 7:1-16). Даже когда меланома явно локализована на коже, у порядка 30% пациентов будет развиваться системное метастазирование и большинство из них умрет (К1гк^ооб и Α^ар^а1а (1993) Ргшар1е8 и Ргасбсе оГ Опсо1о§у, 7:1-16). Классические методы лечения меланомы включают хирургическое вмешательство, облучение и химиотерапию. В прошлое десятилетие появились иммунотерапия и генная терапии как новые и многообещающие способы для лечения меланомы.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива ингибирования, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести меланомы у субъекта, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести нарушения, заболевания или состояния кожи у субъекта, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата.
Согласно одному варианту реализации изобретения нарушение, заболевание или состояние кожи
- 30 019833 может включать дерматит, меланому, зуд, псориаз и атрофию кожи.
Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении соединения и/или композиции используют для 1) улучшения липидного профиля у субъекта; 2) уменьшения уровней циркулирующих липидов у субъекта; 3) увеличения уровней холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у субъекта; 4) изменения соотношений уровней липопротеина низкой плотности к липопротеину высокой плотности у субъекта; при этом вышеуказанный субъект имеет рак предстательной железы и подвергается или подвергался АДТ.
Как было показано, имеет место взаимное влияние между химическими веществами, разрушающими эндокринную систему, и цитокиновой сигнализацией через рецепторы эстрогена, что предполагает роль других препаратов, связывающих ядерные гормоны, в модуляции иммунной системы и/или ее заболеваний.
Например, тамоксифен, кломифен и нафоксидин вызывают уменьшение жизнеспособности, связанной с рецептором эстрогена отрицательной Т-лимфобластной лейкозной клеточной линии ССКР/СЕМ, что предполагает роль антиэстрогенов при клиническом лечении лейкемии.
Лейкемия представляет собой злокачественный рак костного мозга и крови и включает острый или хронический миелолейкоз или острое или хроническое лимфоцитарное заболевание.
Стандартное лечение лейкемии обычно включает химиотерапию, и/или трансплантацию костного мозга, и/или лучевую терапию. Химиотерапия обычно включает комбинацию двух или более противораковых лекарств, при этом обычные комбинации включают цитарабин с доксирубицином, или даунорубицином, или митоксантроном, или тиогуанином, меркаптопурин с метотрексатом, митроксантрон с этопозидом, аспарагиназ с винкристином, даунорубицином и преднизоном, циклофосфамид с винкристином, цитарабином и преднизоном, циклофосфамид с винкристином и преднизоном, даунорубицин с цитарабином и тиогуанином и даунорубицин с винкристином и преднизоном.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала или снижения степени тяжести лейкемии у субъекта, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата.
Соединение или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или композицию, включающую его, используют для лечения, снижения степени тяжести, снижения частоты случаев или уменьшения патогенеза рака. Согласно еще одному варианту реализации изобретения рак включает андрогенозависимые ΑΚ опухоли (злокачественные или доброкачественные), такие как рак предстательной железы, рак молочной железы (мужчин или женщин, операбельный или неоперабельный). Соединение или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или композицию, включающую его, используют для лечения, подавления, снижения частоты случаев или тяжести или пролонгирования ремиссии рака мочевого пузыря у субъекта, изобретение включает введение субъекту ΝΚΒΑ формулы VI. Соединение или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или композицию, включающую его, используют для а) лечения заболевания, связанного с поражением костей; Ь) предотвращения заболевания, связанного с поражением костей; с) подавления заболевания, связанного с поражением костей; б) ингибирования заболевания, связанного с поражением костей; е) увеличения крепости костей субъекта; ί) увеличения костной массы субъекта; д) ингибирования остеокластогенеза.
Соединение или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или композицию, включающую его, используют для а) ускорения регенерации кости; Ь) лечения костных нарушений; с) лечения потери костной плотности; б) лечения низкой костной минеральной плотности (ВМБ); е) лечения сокращенной костной массы; ί) лечения метаболического заболевания костей; д) стимулирования роста или повторного роста костей; б) стимулирования восстановления костей; ί) стимулирования регенерация кости после перелома; _)) стимулирования ремоделирования костей; к) лечения повреждения костей после реконструктивной хирургической операции, в том числе лица, бедра или суставов; 1) усиления прочности и функционирования костей; т) увеличения кортикального слоя кости; п) увеличения связности трабекул.
Соединение или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или композицию, включающую его, используют для лечения, предотвращения, снижения степени тяжести, замедления начала, уменьшения рецидива заболевания или нарушения, связанного с поражением костей, у субъекта, изобретение включает введение субъекту ΝΚΒΑ, описанного в этом изобретении. Согласно одному варианту реализации изобретения субъекту вводят ΝΚΒΑ или композицию, содержащую ΝΚΒΑ, при этом ΝΚΒΑ представляет собой соединение формулы VI. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ЕК-β агонисты могут быть полезными при лечении, предотвращении, уменьшении тяжести, замедлении начала, уменьшении рецидива заболевания или нарушения, связанного с костями, у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ЕК-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту
- 31 019833 реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Г, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 1211, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12δ, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12и, приведенное в табл. 1. Согласно другому варианту реализации ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ζ, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию.
Согласно одному варианту реализации изобретения нарушение, связанное с поражением костей, представляет собой генетическое нарушение или согласно еще одному варианту реализации изобретения является результатом режима лечения для данного заболевания. Например, согласно одному варианту реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, могут быть полезными при лечении нарушения, связанного с поражением костей, которое возникает в результате ракового метастазирования костей или согласно еще одному варианту реализации изобретения в результате андрогенной депривационной терапии, например, применяемой в ответ на канцерогенез предстательной железы у субъекта.
Согласно одному варианту реализации изобретения нарушение, связанное с поражением костей, представляет собой остеопороз. Согласно еще одному варианту реализации изобретения нарушение, связанное с поражением костей, представляет собой остеопению. Согласно еще одному варианту реализации изобретения нарушение, связанное с поражением костей, представляет собой увеличение резорбции костей. Согласно еще одному варианту реализации изобретения нарушение, связанное с поражением костей, представляет собой перелом костей. Согласно еще одному варианту реализации изобретения нарушение, связанное с поражением костей, представляет собой хрупкость костей.
Согласно еще одному варианту реализации изобретения нарушение, связанное с поражением костей, представляет собой потерю костной минеральной плотности (БМБ). Согласно еще одному варианту реализации изобретения нарушение, связанное с поражением костей, представляет собой любую комбинацию остеопороза, остеопении, увеличения резорбции костей, перелома костей, хрупкости костей и потерю БМБ. Каждое нарушение представляет отдельный вариант реализации настоящего изобретения.
Согласно одному варианту реализации изобретения остеопороз относится к истончению костей при уменьшении костной массы вследствие истощения кальция и костного белка. Согласно еще одному варианту реализации изобретения остеопороз является системным костным заболеванием, которое характеризуется низкой костной массой и повреждением костной ткани, и увеличением вследствие этого хрупкости костей и предрасположенности к перелому. У остеопорозных пациентов прочность костей является аномальной, что согласно одному варианту реализации изобретения приводит к возрастанию риска перелома. Согласно еще одному варианту реализации изобретения остеопороз уменьшает содержание кальция и коллагена белка, которые обычно находят в костях. Согласно одному варианту реализации изобретения это приводит к аномальным свойствам костей или уменьшению костной плотности. Согласно еще одному варианту реализации изобретения кости, на которые воздействует остеопороз, могут ломаться уже при минимальном падении или повреждении, которое в обычных условиях не вызвало бы перелома кости. Перелом может быть согласно одному варианту реализации изобретения в форме трещин (как при переломе бедра) или сплющивания (как при компрессионном переломе позвоночника). Позвоночник, бедра и запястья являются наиболее распространенными участками переломов костей, вызванных остеопорозом, хотя переломы могут также иметь место в других участках костной системы. Необузданный остеопороз может привести согласно еще одному варианту реализации изобретения к изменениям в осанке, физической патологии и уменьшению подвижности.
Согласно одному варианту реализации изобретения остеопороз возникает в результате андрогенной депривации. Согласно еще одному варианту реализации изобретения остеопороз сопровождает андрогенную депривацию. Согласно еще одному варианту реализации изобретения остеопороз представляет собой первичный остеопороз. Согласно еще одному варианту реализации изобретения остеопороз представляет собой вторичный остеопороз. Согласно еще одному варианту реализации изобретения остеопороз представляет собой постклимактерический остеопороз. Согласно еще одному варианту реализации изобретения остеопороз представляет собой ювенильный остеопороз. Согласно еще одному варианту реализации изобретения остеопороз представляет собой идиопатический остеопороз. Согласно еще одному варианту реализации изобретения остеопороз представляет собой старческий остеопороз.
Согласно еще одному варианту реализации изобретения первичный остеопороз представляет собой первичный остеопороз I типа. Согласно другому варианту реализации первичный остеопороз представляет собой первичный остеопороз II типа. Каждый тип остеопороза представляет отдельный вариант реализации настоящего изобретения.
В соответствии с этим аспектом изобретения и согласно одному варианту его реализации наруше
- 32 019833 ние, связанное с поражением костей, лечат с помощью соединения, описанного в настоящем документе, или его комбинации. Согласно еще одному варианту реализации изобретения другие соединения, улучшающие состояние костей, можно вводить субъекту до, одновременно или после введения соединения или соединений, описанных в настоящем документе. Согласно одному варианту реализации изобретения соединение, улучшающее состояние костей, может включать природные или синтетические материалы.
Соединение или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или композицию, включающую его, используют для снижения частоты случаев, ингибирования, подавления и лечения остеопороза, переломов костей и/или потери минеральной плотности костей (ΒΜΟ) у субъекта, изобретение включает введение ΝΚΒΑ формулы VI и тем самым уменьшение частоты случаев, ингибирование, подавление и лечение остеопороза, переломов костей и/или потери минеральной плотности костей (ΒΜΌ) у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΝΚΒΆ представляет собой соединение формулы VI. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΕΚ-β агонисты могут быть полезными при снижении частоты случаев, ингибировании, подавлении и лечении остеопороза, перелома костей и/или потери минеральной плотности костей (ΒΜΌ) у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Г, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 126, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 128, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12и, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ζ, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию.
Согласно одному варианту реализации изобретения соединение, улучшающее состояние костей, может включать костный морфогенетический белок (ΒΜΡ), фактор роста, такой как эпидермальный фактор роста (ЕСЕ), фактор роста фибробластов (ЕСЕ), трансформирующий фактор роста (ТСЕ), инсулиновый фактор роста (1СЕ), фактор роста тромбоцитов (РОСЕ), еж-белки, такие как звуковой, индийский и эфиопский еж, гормон, такой как фоллитропин, паращитовидный гормон, пептид, связанный с паращитовидным гормоном, активины, ингибины, форвистатин, изношенный ЕкЬ или изношенные белки, ΒΜΡсвязывающие белки, такие как хордин и фетуин, цитокин, такой как 1Ь-3, 1Ь-7, СΜ-С8Е, хемокин, такой как эотаксин, коллаген, остеокальцин, остеонектин и другие, как очевидно специалисту в данной области.
Повреждение или поражение центральной нервной системы (ЦНС) также связаны с мышечным истощением и другими изнуряющими болезнями. Повреждение или поражение ЦНС могут, например, быть вызваны заболеваниями, травмой или химическими веществами. Примерами являются поражение или повреждение центральной нервной системы, поражение или повреждение периферической нервной системы или поражение и повреждение спинного мозга. Согласно одному варианту реализации изобретения поражение или повреждение ЦНС включают болезнь Альцгеймера (АО); гнев (настроение); анорексию, нервную анорексию, анорексию, связанную со старением, и/или уверенность в себе (настроение).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении или улучшении состояний, воздействующих на нейронную сетчатку. Эстроген может иметь нейропротективные эффекты в сетчатке (см., например, ΙηνοδΙ Ορίιΐΐιηΐ. νίδ 8ей 38: 1193-1202 (1997) и ΙηνοδΙ Ορίιΐΐιαΐ νίδ 8ей 44 (7):31553162 (2003)), и рецепторы эстрогена находят во внутренней сетчатке так же, как в сосудистой оболочке глаза (Βτ I. Ορίιΐΐιαίιηοΐ. 85:877-882 (2001). ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении глаза или для защиты глаза от местной ишемии или дегенеративных случаев, которые включают, но не ограничиваются перечисленными, дегенерацию желтого пятна, глаукому, диабетическую ретинопатию, отек макулы, пигментный ретинит и другую деградацию сетчатки, которая возникает вследствие генетических дефектов, травмы или воздействия окружающей среды.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предлагают способ лечения, снижения частоты случаев, замедления начала или прогрессирования или уменьшения и/или исчезновения симптомов, связанных с глазным заболеванием у субъекта. Согласно одному варианту реализации способ включает введение субъекту композиции, содержащей ΝΚΒΑ соединение. Согласно одному варианту реализации изобретения способ включает введение субъекту композиции, содержащей ΝΚΒΑ соединение и противораковый препарат, иммуномодулирующий препарат, препарат для лечения сердечно-сосудистой системы, противоинфекционный препарат, препарат для лечения изнуряющего заболевания, препарат генной терапии, препарат для лечения эндокринной системы, витамины или их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения глазные заболевания включают острую
- 33 019833 зональную скрытую внешнюю ретинопатию, нарушение цветового зрения, синдром Эйди-Холма, альбинизм, летный амавроз (слепоту), амблиопию, аниридию, анизокорию, начальную ишемическую оптическую нейропатию, анофтальм, афакию, астенопию, астигматизм, аутоиммунное заболевание блефарит, блефароптоз, блефароспазм, медицинскую слепоту, катаракту, старческую катаракту, центральную хориоретинопатию, халазион, хориоретинит, хориоретинальное кровотечение, хороидеремию, колобому, нарушение цветового зрения, конъюнктивит, заболевание роговицы, дистрофию роговицы, отек роговой оболочки глаза, язву роговицы, помутнение роговицы, эрозию роговицы, дистрофию эндотелий роговицы и дистрофию или потерю эндотелиальной клетки, корнеальную дистрофию или вырождение, отчуждение эпителий роговицы, эпидемический кератоконъюнктивит, халазион, заболевание центрального нерва, центральную артерию сетчатки или артериосклероз сетчаточной артерии, фотопсию, диабетическую ретинопатию, хориоретинальную атрофию, диабетическую ретинопатию, диплопию, дистихиаз, сухой кератит, ретракционный синдром Дюэйна, эктропион, энтропион, сходящееся косоглазие, синдром отслоения рогового слоя эпидермиса, экзотропию, кровотечение глаза, неоплазму глаза, заболевания век, деструкцию стекловидного тела глаза, общий фиброзный синдром, глаукому, глаукому с высоким давлением, глаукому с нормальным давлением, гиратную атрофию, гемианопсию, синдром ХержманскогоПудлака, ячмень, синдром Горнера, истерический невроз, дальнозоркость, гифемау, иридоциклит, ирит, синдром Кирнса-Сейра, кератит, коническую роговицу, заболевание слезного аппарата, заложенность слезного протока, заболевания, связанные с ношением линз, динамическую остроту зрения, дегенерацию желтого пятна, макулярный входную микрофтальм, миопию, нистагм, сужение поля обзора, обусловленное различными видами патологических болезней, нарушения движения глазного яблока, заболевания глазодвигательного нерва, офтальмоплегию, атрофию зрительного нерва, заболевания зрительного нерва, неврит зрительного нерва, оптическую нейропатию, атрофию зрительного нерва, глазничный панникулит, отек зрительного нерва, аномалию Петерса, старческую гиперметропию, психоз птеригиум, нарушение деятельности зрачка, ошибку в результате неадекватной рефракции, отслоение сетчатки, ретинальные заболевания, окклюзию ретинальной вены, ретинальные и хориоидальные неоваскулярные заболевания, катаракту вследствие удаления яичника, катаракту по причине трансформирующего фактора роста, макулярный фиброз, макулярную эпиретианальную мембрану, разрыв сетчатки, приводящий к ошибке в результате неадекватной рефракции, пролиферирующий ретинит, ретинальную пигментную дистрофию, пигментную дистрофию сетчатки, ретролентальную фиброплазию, расщелину сетчатки, склерит, старческую дегенерацию желтого пятна, скотому, косоглазие, точечный поверхностный кератит Тюгесона, трахому, увеит, синдром белой точки, нарушение зрения или нарушения деятельности стекловидного тела, церебральные заболевания, обусловленные расстройством гипофиза и дисбалансом гормонов, заболевания, обусловленные генным нарушением и заболевания, обусловленные иммунологическим нарушением, при этом способ лечения включает введение субъекту ΝΚΒΑ соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ЕВ-β агонисты могут быть полезными при лечении, снижении частоты случаев, замедлении начала или прогрессировании либо уменьшении и/или исчезновении симптомов, связанных с глазным заболеванием у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ЕВ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ЕВ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Г, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ЕВ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ЕВ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ЕВ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12з, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ЕВ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12и, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ЕВ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ζ, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию.
Композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению, находится в форме глазных капель, глазных примочек, мазей, конъюнктивальных инъекций или абсорбентов контактных линз. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции для лечения глазных заболеваний представляют собой композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению в форме таблетки, капсулы, жидкости, сиропа, инъекции, покрытия, мази, глазных капель и т.п., которое вводят пероральным или не пероральным способом, например путем инъекции, местным способом, например путем закапывания в глаза и т.д. Эффективный ингредиент можно распылять и вдыхать, например, через нос, рот или трахею.
Согласно некоторому варианту реализации способы лечения глазных заболеваний включают введение композиции, содержащей соединения согласно настоящему изобретению и любого другого соединения, которое можно применять при лечении указанных состояний, как известно в данной области.
- 34 019833
Согласно некоторому варианту реализации глазные капли и глазные примочки включают водорастворимые формы соединений (Ι)-(ΧΙΙ) согласно настоящему изобретению, которые согласно одному варианту реализации изобретения растворяются в стерилизованной дистиллированной воде, Β88 Р1и§ и/или физиологическом солевом растворе. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединения имеют формулу VI. Согласно еще одному варианту реализации изобретения добавляют дополнительные вещества, включающие наполнители, носители, рН регуляторы, изотонические препараты, консерванты, глютатион, глюкозу, различного рода соли, стабилизаторы, жаропонижающие средства, антиоксиданты, антисептические препараты или любую их комбинацию. Согласно еще одному варианту реализации изобретения глазные капли и глазные примочки включают гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевые соли, полипирролидон, поливинилпирролидон (его добавляют и нагревают) или любую их комбинацию.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения согласно настоящему изобретению имеют низкую растворимость в воде. Согласно одному варианту реализации изобретения повысить растворимость этих соединений в воде можно путем применения циклодекстрина. Согласно еще одному варианту реализации изобретения применяют α-циклодекстрин. Согласно еще одному варианту реализации изобретения применяют β-циклодекстрин. Согласно еще одному варианту реализации изобретения, применяют γ-циклодекстрин. Согласно еще одному варианту реализации изобретения применяют гидроксиалкилированный β-циклодекстрин.
Соединение или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или композицию, включающую его, используют для лечения субъекта, страдающего от постменопаузных состояний.
Также соединение или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или композицию, включающую его, используют для подавления, ингибирования или уменьшения риска постменопаузных состояний.
Более того соединение или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или композицию, включающую его, используют для лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения частоты случаев, приливов, гинекомастии и/или потери волос у женщин или у мужчин, имеющих рак предстательной железы.
Согласно одному варианту реализации изобретения термин прилив относится к следующим проявлениям: внезапному чувству жара в верхней части тела или во всем теле, притоку крови к лицу и шее, красным пятнам, появляющимся на щеках, спине и руках, обильному потоотделению, холодовой дрожи и т.д.
Очевидно, что любое половое гормонозависимое заболевание, нарушение или состояние можно лечить посредством способов согласно настоящему изобретению, применяя композиции, предлагаемые в этом изобретении.
Согласно одному варианту реализации изобретения приливы можно лечить с помощью любого ΝΡΒΛ, который имеет структуру, изображенную формулой VI, описанную в настоящем документе. Согласно одному варианту реализации изобретения приливы можно лечить, предотвращать, ослаблять с помощью упомянутых ΝΡΒΛ, выбранных на основе их фармакологической активности, которую они демонстрируют при исследованиях связывания рецепторов, трансактивации рецептора эстрогена, ίη νίΐΐΌ исследованиях активности остеобласта и остеокласта и ίη νί\Ό исследованиях.
Приливы обусловлены как ЕК-α, так и ЕК-β. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, чтобы преодолеть приливы, можно применять тканеселективные агонисты обоих изоформ. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения побочные эффекты, связанные с некоторыми ЕК-α агонистами, такие как тромбоэмболия, канцерогенез молочной железы и рак матки, можно избежать путем выбора ЕК-β агонистов, специфичных для этого показания.
Соединение или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или композицию, включающую его, используют для лечения, снижения частоты случаев, замедления начала или прогрессирования или уменьшения и/или исчезновения симптомов, связанных с остеопеническим состоянием у субъекта, в частности вызванной остеопеническим состоянием субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения остеопения представляет собой умеренное истончение костной массы. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения остеопения является предвестником остеопороза. Остеопению диагностируют, когда плотность кости на одно-2,5 стандартных отклонений (8Ό) ниже плотности кости нормального молодого взрослого человека.
Холестерин, триацилглицерин и другие липиды переносят в организме жидкости с помощью липопротеинов, которые можно классифицировать в соответствии с их плотностью, например на липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ШЬ), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).
Было показано, что высокие уровни ЛПНП-холестерина в крови коррелируют с атеросклерозом, который является прогрессирующим заболеванием, отчасти характеризующимся отложением липидов на внутренних стенках артерий, особенно коронарных артерий. Было также показано, что высокий уровень
- 35 019833
ЛПНП-холестерина в крови коррелирует с коронарным заболеванием сердца. Таким образом, существует негативная корреляция между уровнями ШПВП холестерина в крови и коронарным заболеванием сердца.
Уровень общего холестерина в крови, который является суммой ЛПВП-холестерина, ЛПНПхолестерина, ЛПОНП-холестерина и хиломикрон-холестерина, необязательно предсказывает риск развития коронарного заболевания сердца и атеросклероза.
Однако корреляция между атеросклерозом и уровнями ЛПНП-холестерина является гораздо более высокой, чем аналогичная корреляция между атеросклерозом и общими уровнями холестерина в сыворотке.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для улучшения липидного профиля и/или уменьшения уровней циркулирующих липидов у субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации в соответствии с этим аспектом изобретения субъект страдает от одного или более состояний, выбранных из группы, включающей атеросклероз и связанные с ним заболевания, преждевременное старение, болезнь Альцгеймера, удар, токсический гепатит, вирусный гепатит, периферическая сосудистая недостаточность, почечное заболевание и гипергликемия, при этом в изобретении предлагают введение соединения или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, которое согласно некоторым вариантам реализации изобретения положительно воздействует на липидный профиль субъекта, что дает возможность использовать при лечении указанных заболеваний, нарушений и состояний.
Согласно одному варианту реализации в изобретении предлагают использовать соединения настоящего изобретения для лечения атеросклероза и связанных с ним заболеваний, таких как, например, сердечно-сосудистые нарушения, цереброваскулярные нарушения, периферические сосудистые нарушения, кишечные сосудистые нарушения или их комбинации.
Сердечно-сосудистые нарушения включают гипертензию (НТК), коронарно-артериальное заболевание (САЭ) или реперфузионное повреждение миокарда. Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложено использование ΝΚΒΑ соединений, описанных в настоящем документе, для стимулирования клеточной пролиферации аортальных гладких мышц. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложено использование соединений, описанных в настоящем документе, для лечения артериосклероза. Соединения могут быть включены в стент в виде покрытия с целью замедления сосудистого фиброза и ремоделирования, сосудистой клеткой пролиферации и миграции и т.д., которые часто вызывают повреждение стентов или рестеноз. Также соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться с целью понижения кровяного давления. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения сердечных заболеваний и нарушений, в том числе кардиомиопатии, сердечных дисфункций, таких как инфаркт миокарда, гипертрофии сердца и когнитивной сердечной недостаточности, с целью кардиозащиты, в том числе кардиозащиты при резистентности к инсулину; лечения диабета I и II типа, метаболического синдрома, синдрома X и/или высокого кровяного давления.
Согласно одному варианту реализации изобретения соединения, описанные в этом изобретении, снижают уровни ЛПНП-холестерина и общего холестерина. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению уменьшает у субъекта уровни ЛПНПхолестерина и общего холестерина.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить совместно с препаратом, повышающим ЛПВП, таким как ниацин. Препараты, повышающие ЛПВП, включают фибраты, в том числе (лопид), аналоги гемфиброзила на основе тиомочевины и фенофибрат (ТпСог). Согласно еще одному варианту реализации изобретения препараты, повышающие ЛПВП, включают статины. Согласно еще одному варианту реализации изобретения препараты, повышающие ЛПВП, включают 1-гидроксиалкил3-фенилтиомочевину и ее аналоги.
Соединения и композиции настоящего изобретения уменьшают уровни циркулирующих липидов у субъекта путем введения соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или композиции, содержащей вышеуказанные соединения. Согласно одному варианту реализации изобретения субъект страдает от атеросклероза и связанных с ним заболеваний, преждевременного старения, болезни Альцгеймера, удара, токсического гепатита, вирусного гепатита, периферической сосудистой недостаточности, печеночного заболевания, гипергликемии или любой их комбинации.
Сердечно-сосудистые клетки, а также репродуктивные ткани, кость, печень и мозг, экспрессируют оба известных рецептора эстрогена, рецептор-α эстрогена (ΕΚ-α) и рецептор-β эстрогена (ΕΚ-β). Эти рецепторы являются важными целями для эндогенного эстрогена, эстрогензамещающей терапии (ЕКТ) и фармакологических агонистов эстрогена. Комплексы эстроген-рецептор эстрогена служат в качестве транскрипционных факторов, которые стимулируют генную экспрессию посредством широкого ряда васкулярных эффектов, в том числе регулирования сосудистого тонуса и реакции на повреждение, которые могут защитить против развития атеросклероза и ишемических заболеваний. Рецепторы эстрогена в других тканях, таких как печень, могут обуславливать как полезные эффекты (например, изменения в экспрессии апопротеиновых генов, которые улучшают липидные профили), так и вредные эффекты (на
- 36 019833 пример, увеличение генной экспрессии коагуляционных белков и/или уменьшение фибринолитических белков). Два общих сосудистых эффекта, обусловленных эстрогенами, являются общепризнанными. Быстрое, временное расширение сосудов происходит в пределах нескольких минут после воздействия эстрогеном, независимо от изменений генной экспрессии. Длительные эффекты эстрогена на сосудистую сеть, такие как эффекты, связанные с ограничением развития атеросклеротических повреждений или сосудистых повреждений, происходят в течение часов-дней после лечения эстрогенами и вызывают значительные изменения экспрессии генов в сосудах. Прогестерон и другие гормональные рецепторы также экспрессируются в сосудистой сети.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения для улучшения липидного профиля субъекта могут быть введены ΝΚΒΑ формулы VI или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или композиция, содержащая указанные соединения. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΝΚΒΑ представляет собой соединение формулы VI. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΕΚ-β агонисты могут быть полезными при улучшении липидного профиля у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Г, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 1211, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12δ, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12и, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΚ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ζ, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения фраза улучшение липидного профиля может относиться к снижению уровней патогенных циркулирующих липидов, снижению образования бляшек в сосудистой сети, изменению соотношений циркулирующих ЛПВП/ЛПНП, уменьшению отношения ЛПНП уровней к ЛПВП уровням, уменьшению уровней циркулирующего холестерина, предотвращению липидных скоплений в сосудистой сети или любой их комбинации либо другим связанным с ними терапевтическим эффектам, как очевидно специалисту в данной области.
Рецепторы эстрогена ΕΚ-α и ΕΚ-β обуславливают многие из известных сердечно-сосудистых эффектов эстрогена и экспрессируются в мужских и женских васкулярных клетках. Согласно одному варианту реализации изобретения дефицит эстрогена связан с увеличением риска развития коронарноартериального заболевания. Эстрогензамещающая терапия ослабляет этот риск у женщин в постклимактерическом периоде. Согласно одному варианту реализации изобретения ΝΚΒΑ соединения согласно настоящему изобретению обуславливают генную экспрессию в клетках сосудов, обуславливают функционирование ионных каналов, вырабатывают реакцию на вазоактивные вещества, а также пролиферацию и миграцию сосудистых гладких мышечных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток. ΕΚ-α и ΕΚ-β экспрессируются в сосудистых гладких мышечных клетках, полученных как от женщин, так и от мужчин.
Настоящее изобретение направлено на улучшение коронарно-артериальной функции.
Согласно одному варианту реализации изобретения сердечно-сосудистое заболевание включает, среди прочего, атеросклероз коронарных артерий, стенокардию и инфаркт миокарда. Согласно одному варианту реализации изобретения цереброваскулярное заболевание включает, среди прочего, атеросклероз внутричерепной или внечерепной артерий, удар, синкопе и преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения.
Соединение и композиция настоящего изобретения направлены на улучшение двигательных возможностей и передвижения субъекта, например, путем лечения артрита у субъекта.
Термин артрит относится согласно еще одному варианту реализации изобретения к невоспалительному дегенеративному заболеванию суставов, которое встречается, главным образом, у пожилых людей и характеризуется дегенерацией суставного хряща, гипертрофией костей и реберных дуг, изменениями синовиальной мембраны и т.д. Артрит сопровождается согласно другим вариантам реализации изобретения болью и тугоподвижностью, особенно после длительной активности.
Термин повышенное кровяное давление или гипертензия относится согласно другим вариантам реализации изобретения к неоднократному высокому кровяному давлению выше 140 на 90 мм рт. ст. Хронически повышенное кровяное давление может вызвать изменения кровеносных сосудов на задней стенке глаза, утолщение сердечной мышцы, почечную недостаточность и повреждение мозга.
Термин удар относится согласно другим вариантам реализации изобретения к повреждению нервных клеток мозга вследствие недостаточного кровоснабжения, часто вызванного разрывом крове
- 37 019833 носного сосуда или сгустком крови. Термин сердечное заболевание согласно другим вариантам реализации изобретения относится к нарушению нормального функционирования и активности сердца, в том числе сердечной недостаточности.
Согласно еще одному варианту реализации это изобретение относится к предотвращению, подавлению, ингибированию или уменьшению метаболического нарушения у субъекта, связанного с ожирением, посредством введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и/или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата.
Согласно одному варианту реализации изобретения метаболическое нарушение, связанное с ожирением, представляет собой гипертензию. Согласно еще одному варианту реализации изобретения нарушение представляет собой остеоартрит. Согласно другому варианту реализации нарушение представляет собой повышенное кровяное давление. Согласно еще одному варианту реализации изобретения нарушение представляет собой удар. Согласно еще одному варианту реализации изобретения нарушение представляет собой сердечное заболевание.
Изобретение также относится к уменьшению, подавлению, ингибированию или снижению липогенеза у субъекта путем введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и/или его аконформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата.
Согласно одному варианту реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, находят применение при лечении или прекращении прогрессирования или лечении симптомов диабета. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, могут быть полезными при лечении сопутствующих заболеваний, связанных с диабетом. Эти состояния включают гипертензию (НТК), цереброваскулярное заболевание, атеросклеротическое коронарно-артериальное заболевание, дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию (глазное заболевание) и слепоту, катаракты, системное воспаление (характеризующееся увеличением маркеров воспаления, таких как скорость оседания эритроцитов или уровень С-реактивного белка), врожденные пороки, диабет, связанный с беременностью, предэклампсию и гипертензию при беременности, почечное заболевание (почечную недостаточность и т.д.), нервное заболевание (диабетическую невропатию), поверхностную и системную грибковую инфекцию, застойную сердечную недостаточность, подагру/гиперурикемию, ожирение, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, жировую инфильтрацию печени (неалкогольный стеатогепатит или ΝΑ&4) и кожные заболевания, связанные с диабетом, такие как липоидный атрофический дерматит (ΝΣΌ), диабетические волдыри (Ви11о818 01аЬе11согит), эруптивный ксантоматоз, дигитальный склероз, диссеминированную анулярную гранулему и акантокератодермию.
Согласно одному варианту реализации изобретения соединение, описанное в настоящем документе, является полезным при а) лечении, предотвращении, подавлении, ингибировании или уменьшении атеросклероза; Ь) лечении, предотвращении, подавлении, ингибировании повреждения печени, обусловленного жировыми отложениями. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VI.
Согласно одному варианту реализации изобретения атеросклероз относится к медленно развивающемуся, комплексному заболеванию, которое может начинаться с повреждения самого дальнего внутреннего слоя артерии. Согласно еще одному варианту реализации изобретения причины повреждения стенки артерии могут включать а) повышенные уровни холестерина в крови; Ь) высокое кровяное давление; с) курение табака; ά) диабет. Согласно еще одному варианту реализации изобретения это состояние поддается лечению у курильщика несмотря на то, что курение табака может существенно ухудшить атеросклероз и ускорить его развитие в коронарных артериях, аорте и артериях в ногах. Аналогичным образом, согласно еще одному варианту реализации изобретения способы согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении субъектов с семейным анамнезом преждевременного сердечнососудистого заболевания, которые имеют повышенный риск атеросклероза.
Согласно одному варианту реализации повреждение печени, обусловленное жировыми отложениями, относится к накоплению жира в клетках печени, что приводит к образованию жировой инфильтрации печени, которая может быть связана или может привести к воспалению печени. Это может вызвать рубцевание и затвердевание печени. Когда рубцевание становится обширным, его называют циррозом.
Согласно еще одному варианту реализации изобретения жир аккумулируется в печени в виде ожирения. Согласно другому варианту реализации жировая инфильтрация печени также связанна с сахарным диабетом, высоким уровнем триглицеридов в крови и злоупотреблением алкоголем. Согласно еще одному варианту реализации изобретения жировая инфильтрация печени может иметь место при некоторых заболеваниях, таких как туберкулез и недостаточность или нарушение питания, операция по шунтированию тонкой кишки для лечения ожирения, избыток витамина А в организме или применение некоторых лекарственных препаратов, таких как вальпроевая кислота (торговые названия: депакен/депакот) и кортикостероидов (кортизон, преднизон). Иногда жировая инфильтрация печени встречается в виде осложнения при беременности.
Гипертензия представляет собой еще один сопутствующий фактор почечного заболевания. Согласно некоторым вариантам реализации лечение почечного заболевания согласно настоящему изобретению
- 38 019833 может включать сопутствующее лечение с применением соединения согласно настоящему изобретению и препарата, который лечит гипертензию.
Согласно одному варианту реализации изобретения соединение, описанное в настоящем документе, можно применять при лечении воспаления и связанных с ним нарушений, например при а) предотвращении, лечении или реверсии артрита; Ь) предотвращении, лечении или реверсии артритического состояния, такого как болезнь Бехчета (аутоиммунный васкулит), бурсит, отложение кристаллов дигидрата пирофосфата кальция (СРРЭ) (или псевдоподагра), синдром канала запястья, диффузные болезни соединительной ткани, болезнь Крона, синдром Элерса-Данлоса (ΕΌ3), фибромиалгия, подагра, инфекционный артрит, воспалительное заболевание кишечника (ΕΒΌ), ювенильный артрит, системная красная волчанка (ЗЬЕ), болезнь Лайма, синдром Марфана, миозит, остеоартрит, нодозный полиартерит, ревматическая полимиалгия, псориаз, псориатический артрит, виброболезнь, симпатическая рефлекторная дистрофия, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, склеродермия, синдром Съегрена, тендинит или неспецифический язвенный колит; с) предотвращении, лечении или реверсии аутоиммунного заболевания.
Согласно одному варианту реализации изобретения соединение, описанное в настоящем документе, может быть полезным при предотвращении ятрогенных эффектов, включающих синдром острого утомления (пост-хирургический) или при андрогенной депривационной терапии (АДТ), вызывающей побочные эффекты, такие как снижение мышечной массы, уменьшение крепости мышц, хрупкость, гипогонадизм, остеопороз, остеопения, уменьшение ΒΜΌ и/или снижение костной массы.
Согласно одному варианту реализации изобретения соединения и/или композиции используют для лечения людей, при этом согласно одному варианту реализации изобретения субъект является мужчиной или согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект является женщиной.
Окислительное повреждение может включать повреждение клеток и тканей, вызванное окислением различных клеточных продуктов, которые из-за образования пероксидов и свободных радикалов повреждают компоненты клетки и ткани, например повреждая целостность клеток, клеточных мембран, ДНК и т.д.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения, предотвращения, ингибирования, снижения частоты случаев, связанных с окислительным повреждением заболеваний, нарушений или состояний у субъекта.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения связанные с окислительным повреждением заболевания, нарушения или состояния могут включать раки; кожные нарушения; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз и амитрофический латеральный склероз; сосудистые заболевания, такие как удар и различные возрастные деменции и атеросклероз; или возрастную дегенерацию желтого пятна.
Воспаление представляет собой распространенное и потенциально ослабляющее организм состояние, которое возникает, когда лейкоциты и эндогенные химические продукты, которые могут защитить нас от инфекции и чужеродных веществ, таких как бактерии и вирусы, воздействуют на ткань, окружающую рану или инфекцию. Однако при некоторых заболеваниях защитная система организма (иммунная система) запускает воспалительную реакцию при отсутствии чужеродных веществ, с которыми следует сражаться. При этих заболеваниях, называемых аутоиммунными заболеваниями, нормальная защитная иммунная система организма вызывает повреждение своих собственных тканей. Организм реагирует, как будто нормальные ткани инфицированы или каким-то образом стали аномальными. Некоторые, но не все виды артрита, являются результатом извращенного воспаления. Артрит представляет собой общий термин, который описывает воспаление суставов и поражает более 2-4% населения мира. Существует много доступных лекарственных препаратов, которые уменьшают опухание и воспаление и предотвращают или минимизируют прогрессирование воспалительного заболевания. Лекарственные препараты включают нестероидные противовоспалительные лекарства (ΝδΑΙΌδ - такие как аспирин, ибупрофен или напроксен), кортикостероиды (такие как преднизон), противомалярийные лекарственные препараты (такие как гидроксихлорхин) и другие лекарственные препараты, в том числе золото, метотрексат, сульфазалазин, пеницилламин, циклофосфамид и циклоспорин.
Роль рецептора эстрогена и его лигандов в качестве терапии для лечения воспаления находится в процессе обсуждения. Считают, что их эффекты обусловлены изоморфом ΕΚ-β. Как было показано, лечение крыс эстрадиолом или ЗЕКМк, такими как ралоксифен и тамоксифен, снижает заболеваемость воспалительными реакциями, вызванными липополисахаридами. Один из путей, с помощью которого стимулируются воспалительные реакции, состоит в активации ΝΡΚΒ пути. Лиганды ядерного рецептора ингибируют ΝΡΚΒ активность через взаимодействие белок-белок. Недавно было показано, что ЗЕКМк ингибируют воспалительные реакции путем ингибирования функционирования ΝΡΚΒ, не оказывая эстрогенные эффекты на другие репродуктивные ткани.
Согласно одному варианту реализации изобретения ΝΚΒΑ соединения, описанные в настоящем документе, могут быть полезными при лечении воспаления и связанных с ним нарушений, например при а) предотвращении, лечении или реверсии артрита; Ь) предотвращении, лечении или реверсии артритического состояния, такого как болезнь Бехчета (аутоиммунный васкулит), бурсит, отложение кристаллов
- 39 019833 дигидрата пирофосфата кальция (ΟΡΡΌ) (или псевдоподагра), синдром канала запястья, диффузные болезни соединительной ткани, болезнь Крона, синдром Элерса-Данлоса (ΕΌ8), фибромиалгия, подагра, инфекционный артрит, воспалительное заболевание кишечника (ΕΒΌ), ювенильный артрит, системная красная волчанка (δΌΕ), болезнь Лайма, синдром Марфана, миозит, остеоартрит, нодозный полиартерит, ревматическая полимиалгия, псориаз, псориатический артрит, виброболезнь, симпатическая рефлекторная дистрофия, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, склеродермия, синдром Съегрена, тендинит или неспецифический язвенный колит; с) предотвращении, лечении или реверсии аутоиммунного заболевания; ά) лечении хронического почечного заболевания (ΟΚΌ).
Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Ь, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12Г, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 121, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12р, приведенное в табл. 1. Согласно другому варианту реализации ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12в, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12и, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12ζ, приведенное в табл. 1, или любой их комбинации.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ΕΒ-β агонисты согласно настоящему изобретению ингибируют строма-эпителиальную пролиферацию (фиг. 3, пример 4), которая может воздействовать на развитие анатомической непроходимости, что может уменьшать воспаление, и тем самым лечат воспаление. Согласно одному варианту реализации изобретения ΕΒ-β агонисты согласно настоящему изобретению расслабляют гладкую мышцу, что может уменьшить симптомы мочевого тракта, воздействуют на развитие ВРН, что может уменьшить воспаление, и тем самым лечат воспаление.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения воспалительные заболевания, нарушения или состояния могут включать острое воспаление, артропатии (в целом), ревматоидные артрит, системную волчанку, эритему, астму, острое воспаление, хроническое воспаление, повреждение суставов, опухание суставов, эрозию суставов, сепсис или любую их комбинацию.
Согласно одному варианту реализации изобретения воспаление суставов является одной из наиболее распространенных причин боли, хромоты и потери физической активности, не только у людей, но и у животных, особенно лошадей. Это подрывающее силы состояние характеризуется отеком, покраснением, повышенной температурой и болью. Если его не лечить, воспаление суставов может также привести к разрушению синовиальной оболочки суставов и суставного хряща, что вызывает постоянное истощающее состояние. Отек, покраснение и боль, которые появляются во время воспаления, являются результатом физиологических изменений в суставах. Например, проницаемость синовиальной оболочки возрастает во время воспаления, что позволяет синовиальной жидкости просачиваться в ткани суставов. Во время воспаления также происходят изменения в кровотоке и давлении в сосудистой системе суставов. Кроме того, метаболическая активность клеток суставов возрастает во время воспаления.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения, предотвращения, ингибирования, снижения частоты случаев воспаления суставов у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΝΒΒΑ представляет собой соединение формулы VI.
Согласно одному варианту реализации изобретения ΝΒΒΑ согласно настоящему изобретению связывают свой родственный рецептор у поверхности клетки, смещают к ядру клетки и оказывают свои эффекты. Согласно одному варианту реализации изобретения указанные эффекты могут включать, среди прочего, регулирование специфичной генной экспрессии и, в свою очередь, могут играть важную роль при ингибировании апоптоза, активации метаболических путей протеинкиназы и других процессах.
Согласно еще одному варианту реализации изобретения ΝΒΒΑ согласно настоящему изобретению связывают родственные рецепторы и смещают в пределах митохондрии, после чего они соединяются с митохондральным ДНК и, в свою очередь, играют важную роль в увеличении активности дыхательной цепи, ингибировании апоптоза, вызванного ΤΟΕ-β, и/или активации марганец-супероксид-дисмутазы и других процессах.
Супероксид-дисмутазы (8ΘΌ) являются ключевыми ферментами в защите клеток от свободнорадикального окисления. За счет катализирования разложения пероксидного свободного радикала до воды и пероксида водорода 8ΘΌ играют важную роль в уменьшении повреждения, связанного, например, с ишемическим повреждением, хроническим заболеванием легких, болезнью Альцгеймера, синдромом Дауна, воспалительными нарушениями, сердечно-сосудистым заболеванием, ухудшением иммунной системы, мозговой дисфункцией, катарактами и другими аспектами старения и дегенеративного заболевания.
- 40 019833
Согласно одному варианту реализации изобретения химически активная частица включает химически активные промежуточные соединения кислорода, при этом ΝΚΒΑ стимулирует или усиливает активность клеточной супероксид-дисмутазы. Согласно одному варианту реализации изобретения химически активная частица включает химически активные промежуточные соединения азота, при этом ΝΚΒΑ стимулирует или усиливает активность синтеза оксида азота в клетках.
Согласно некоторым вариантам реализации указанное повреждение связано с различными заболеваниями, такими как, но не ограничиваясь ими, сердечно-сосудистое заболевание, такое как коронарное заболевание сердца и атеросклероз, нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Альцгеймера и/или рассеянный склероз, инфекция, например инфекция вируса гепатита С и ее осложнения, аутоиммунное заболевание, такое как волчанка, рак и другие заболевания, которые очевидны специалисту в данной области.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные активности приводят к подавлению патогенного апоптоза, например, как имеет место при различных болезненных состояниях, таких как нейродегенеративные заболевания или нарушения, глаукома, аутоиммунное заболевание и другие состояния, как очевидно специалисту в данной области.
Согласно некоторым вариантам реализации соединения согласно настоящему изобретению характеризуются структурой формулой VI и в том числе любой их модификацией локализованы в цитозоле клетки или цитозольных органеллах, таких как митохондрия, при этом указанные соединения могут воздействовать на клеточные сигнальные пути и тем самым реализовать способы, представленные в настоящем документе. Например, согласно одному варианту реализации изобретения соединения могут взаимодействовать с клеточными белками и тем самым оказывать требуемый синергетический эффект согласно некоторым вариантам реализации изобретения на сигнальные пути в клетке, создавая требуемый эффект. Согласно другим вариантам реализации изобретения соединения формулы VI антагонизируют конкретную реакцию или путь в клетке, который в противном случае оказывает нежелательный эффект, например, обостряя заболевание и соответственно соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными в таких способах за счет их способности разрушать или препятствовать или антагонизировать патогенные механизмы в клетке или в субъекте.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения вещества согласно настоящему изобретению могут изменять внутриклеточные сигнальные пути или реактивность к таким сигнальным путям или каскадам.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дальнейшие эффекты соединений, описанных в этом изобретении и представленных структурной формулой VI и в том числе любыми их модификациями, можно контролировать посредством внутриклеточных сигнальных путей киназы, активированных факторами роста. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения могут воздействовать на передачу сигнала после связывания гормона с его рецептором, например в случае гликоген-синтаза-киназы-3 (С8К3) эффекторная киназа пути фосфатидилинозитол-3-киназы (ΡΙ3Κ) может быть активирована посредством введения соединения согласно настоящему изобретению и, в свою очередь, воздействовать на ΕΚ-α активность в специфических клетках, например в клетках нейробластомы, и тем самым реализовать некоторые из способов, описанных в этом изобретении. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут вызывать большую экспрессию С8К3, что, в свою очередь, стимулирует или увеличивает ΕΚ-зависимую генную экспрессию.
Очевидно, что любое применение любых соединений согласно настоящему изобретению может быть полезным при лечении любого заболевания, нарушения или состояния, описано в настоящем документе и представляет собой вариант реализации настоящего изобретения.
Для более полной иллюстрации предпочтительных вариантов реализации изобретения приведены нижеследующие примеры. Однако их никоим образом не следует истолковывать как ограничивающие объем изобретения во всей его широте.
Примеры
Пример 1. Аффинность связывания рецептора эстрогенов, активность в качестве агониста и антагониста некоторых вариантов ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению.
Материалы и методы.
Аффинность связывания ΕΚ определяли с помощью одного из следующих методов.
Метод 1.
Рекомбинантный рецептор эстрогена человека (ΕΚ) экспрессировали в клетках насекомого 8£9 и проводили радиоактивный тест на конкурентное связывание, используя эстрадиол с тритием. Если протестированный ΝΚΒΑ показывал >>50% ингибирование [3Н] эстрадиола при связывании в концентрации 1 мкМ (1000 нМ), соединения анализировали, используя для определения 1С50 и Κι четыре концентрации.
- 41 019833
Метод 2.
Аффинность связывания ΝΚΒΑ с рецептором эстрогенов (ΕΚ) также определяли, используя 1Х % тест на конкурентое связывание ίη νίίτο с радиоактивным лигандом-[3Н]-эстрадиолом ([3Н]-Е2, Регк1πΕΕικι·), высокоаффинного лиганда как для ΕΚ-α, так и для ΕΚ-β. Равновесную константу диссоциации (Κά) для [3Н]-Е2 определяли путем инкубации с повышающейся концентрацией [3Н]-Е2 (от 0,01 до 10 нМ) с экспрессированным в бактериях лигандсвязывающим доменом ΕΚ-α или ΕΚ-β (ΕΒΌ) при 4°С в течение 18 ч. Неспецифическое связывание определяли путем добавления к инкубационной смеси 1000 нМ Е2. Определили, что минимальные концентрации [Н]-Е2, необходимые для насыщения сайтов связывания ΕΚ-α и ΕΚ-β в инкубационной смеси, составляли 1 нМ соответственно. Аффинность связывания ΝΚΒΑ определяли в идентичных условиях путем инкубации с повышающимися концентрациями (от 3x102 до 1000 нМ) лиганда с отдельным доменом ΕΚ ΕΒΌ и 1 нМ [3Н]-Е2. После инкубации связанный и свободный [3Н]-Е2 разделяли путем вакуумной фильтрации на приборе ^^5ίΕΚ (Ρе^к^ηΕ1те^). Вкратце, инкубационную смесь фильтровали через высокоаффинный связывающий белок фильтр и несколько раз промывали для удаления любой несвязанной радиоактивности. Фильтр-планшет высушивали на воздухе и запечатывали днище. В каждую лунку добавляли смесь для сцинцилляции и запечатывали планшет сверху. Радиоактивность считали с помощью счетчика сцинцилляции ТорСоий ΝΧΤ М1сгор1а1е.
Специфическое связывание [3Н]-Е2 (В) при каждой концентрации ΝΚΒΑ получали путем вычитания неспецифического связывания [3Н]-Е2 и выражали в виде процента от специфического связывания [3Н]-Е2 в отсутствие ΝΚΒΑ (Во). Концентрацию ΝΚΒΑ, которая уменьшала специфическое связывание [3Н]-Е2 на 50% ЦС50), определяли с помощью компьютерного моделирования данных нелинейным регрессионным анализом, используя 81дтаР1о! (8Р88 Ею., СЫсадо, Ш) в следующем уравнении:
В = Во*[1-С/(1С50 +С)] где С - концентрация δΕΚ-М.
Равновесную константу диссоциации (Κί) ΝΚΒΑ вычисляли κί = ка * 1С5о/(ка + ь) где Κά - равновесная константа диссоциации [3Н]-Е2 (ΕΚ-α=0.65 нМ, ΕΚ-β=1.83 нМ) и Бконцентрация [3Н]-Е2 (1 нМ).
В табл. 1 представлен ряд ΝΚΒΑ. Представительные ΝΚΒΑ описаны ниже, дана их активность в специфических условиях эксперимента. Следует понимать, что в то время как указанные соединения могут показать конкретную активность (например, соединение 12Ь является агонистом) в зависимости от используемых условий эксперимента в некоторых вариантах реализации с конкретными используемыми клетками и т.п., такие соединения могут обладать другой или отличной активностью в других условиях эксперимента.
Представительные примеры ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению и их активности при указанных условиях следующие:
Таблица 1
Соединение, № и название по номенклатуре 1ЦРАС Физические свойства
Эстрадиол (Е2)
- 42 019833
пропил пиразол триол (РРТ)
дипропионитрил (ϋΡΝ)
12а б-гидрокси-2-(4гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)он Белое вещество. Выход 67%. Темп, плавления 312,3-313,400. 1Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 10,30 (δ, 1Н) , 9,77 (з, 1Н) , 8,08 (ά, 1Н, σ=8,7 Гц), 7,26 (ά, ΙΗ, σ=7,2 Гц), 7,20 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц), 6,97 (άά, 1Н, Л=8,7 Гц, σ2=2,4 ГЦ), 6,93 (ά, ΙΗ, σ=2,4 Гц), 6,85 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц), 6,49 (ά, ΙΗ, σ=7,5 Гц). М3 т/ζ 276 (М+Ыа)+.
12Ь 4-бром-б-гидрокси- 2-(4гидроксифенил)изох инолин-1(2Н)-он Белое вещество. Выход 49%. Темп. плавления264,0-2бб, 0 ОС. 1Н ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 10,58 (з, 1Н), 9,83 (з, 1Н), 8,12 (ά, ΙΗ, σ=8,7 Гц), 7,71 (з, 1Н) , 7,22 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц), 7,09 (ά, ΙΗ, σ=2,1 Гц), 7,04 (άά, 1Н, Л=8,7 ГЦ, Л=2,4 Гц), 6,84 (а, 2Н, σ=8,7 Гн). М3 т/ζ 334 (М+Н)+.
12С 4-брОМ-2-(4гидроксифенил)-6метоксиизохинолин- 1 (2Н)-он Белое вещество. Выход 24%. Темп, плавления 263,3-266.800. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 9,78 (з, 1Н) , 8,20 (ά, ΙΗ, σ=8,7 Гц), 7,79 (з, 1Н) , 7,25 (а, 2Н, Ц=9,0 Гц), 7,22 (άά, 1Н, Л=9,0 Гц, Л=2,4 Гц), 6,85 (ά, 2Н, Л8,7 Гц). М3 ш/ζ 345 (М+Н) +
- 43 019833
12ά 4-бром-2-(3-φτορ4-гидроксифенил)6гидроксииэохинолин -1 (2Н)-он Белое вещество. Выход 79%. Темп. плавления254,3-254,6 ОС. 1Н ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц) δ 10,74 (з, 1Н), 10,20(5, 1Н), 8,13 (ά, ΙΗ, σ=8,7 Гц), 7,77 (з, 1Н) , 7,36 (άά, 1Н, Л=11,7 Гц, σ2=2,4 Гц), 7,11-9,99 (т, 4Н). М3 т/ζ 336 (М+н)+
12е 4-бром-2-(4фторфенил)-6гидроксиизохинолин -1(2Н)-он Белое вещество. Выход 83%. Темп, плавления 250.4-250, ЭОС. 1Н ЯМР (ДМСО-άδ, 300 МГц) δ 10,76 (з, 1Н) , 8,14 (ά, ΙΗ, σ=8,7 Гц), 7,71 (8, 1Н) , 7,56-7,51 (т, 2Н) , 7,37-7,31 (т, 2Н) , 7,11 (ά, ΙΗ, σ=2,1 Гц), 7,06 (άά, 1Н, Л=8,7 Гц, Л=2,4 Гц). М3 т/ζ 336 (М+Н) +
12£ 4-хлор-6-гидрокси- 2-(4- гидроксифенил)изох инолин-1(2Н)-он Белое вещество. Выход 67%. Темп, плавления 288,6-289, 60С. 1Н ЯМР (ДМСО-йб, 300 МГц) δ 10,72 (8, 1Н) , 9,74 (з, 1Н) , 8,13 (ά, 1Н, Ц=8,7 Гц), 7,67 (з, 1Н) , 7,23 (ά, 2Н, >8,7 Гц), 7,11 (ά, ΙΗ, σ=2,1 Гц), 7,06 (άά, 1Н, Л=8,7 Гц, Л=2,1 Гц), 6,84 (ά, 2Н, >8,7 Гц),. М3 т/ζ 288 (М+Н)+
12д 4-хлор-2-(3-фтор4-гидроксифенил)бгидроксиизохинолин -1(2Н)-он Белое вещество. Выход 50%. Темп, плавления 264,0-254,50С. 1Н ЯМР (ДМСО-Зб, 300 МГц) δ 10,75 (3, 1Н) , 10,20 (3, 1Н) , 8,14 (ά, 1Н, >8,7 Гц), 7,71 (з, 1Н) , 7,36 (άά, 1Н, Л=12,0 Гц, Д2«2,4 Гц), 7,12-7,00 (т, 4Н) . М3 т/ζ 304 (М+Н)+
- 44 019833
1211 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-4иодизохинолин- 1 (2Н)-он Белое вещество. Выход 80%. Темп, плавления 249,3-249, 800. 1Н ЯМР (ДМСО-άδ, 300 МГц) δ 10,66 (δ, ΙΗ) , 9,73 (δ, ΙΗ) , 8,08 (ά, ΙΗ, σ=8,4 Гц), 7,74 (δ, ΙΗ) , 7,21 (ά, 2Η, σ=8,7 Гц), 7,02-6,98 (т, 2Η) , 6,84 (ά, ΙΗ, Ц=8,7 Гц). М3 т/ζ 378 (Μ-Η)-
12ί 4-бром-6-гидрокси- 2-(3- гидроксифенил)изох инолин-1(2Н)-он Белое вещество. Выход 84 %. Темп, плавления 274,2-274,800. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 10,74 (3, 1Н) , 9,80 (8, 1Н) , 8,14 {ά, 1Н, Ц=8,7 Гц), 7,75 (δ, 1Н), 7,32-7,27 (т, 2Н) , 7,10 (а, ίη, σ-2,ι Гц), 7,05 (аа, ίη, л=8,7 Гц, σ2=2,4 Гц), 6,86-6,83 (т, 2Н) . М3 т/ζ 332 (М-Н)-.
12: 8-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-6метоксиизохинолин-1(2Н)он Белое вещество. Выход 86 %. Темп, плавления 223,7-24,200. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 13,02 (δ, ΙΗ) , 9,80 (δ, ΙΗ) , 7,34 (ά, ΙΗ, σ=7,8 Гц), 7,25 (ά, ΙΗ, σ=8,7 Гц), 6,87 (ά, 2Η, σ=8,7 Гц), 6,68 (ά, ΙΗ, σ=2,4 Гц), 6,66 (ά, 2Η, σ=7,5 Гц), 6,44 (ά, ΙΗ, σ=2,1 Гц), 3,85 (δ, ЗН). М3 т/ζ 282 (Μ-Η)-
12к 5-бром-8 -гидрокси- 2-(4гидроксифенил)-6метоксиизохинолин-1(2Н)он Белое вещество. Выход 89%. Темп, плавления 254,7-255,200. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 13,35 (δ, ΙΗ) , 9,83 (3, ΙΗ) , 7,50 (ά, ΙΗ, σ=7,8 Гц), 7,27 (ά, 2Η, Д=8,7 Гц), 6,88 (ά, 2Η, ц=8,7 Гц), 6,83 (а, 2Н, Д=7,8 Гц), 6,75 (з, 1Н), 3,96 (з, ЗН). М3 т/ζ 360 (М-Н)-.
- 45 019833
121 6,8-дигидрокси-2(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)он Белое вещество. Выход 42%. Темп, плавления 322,9-323,50С. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 13,98 (з, 1Н) , 10,40 (3, 1Н) , 9,78 (3, 1Н), 7,27-7,21 (т, 2Н) , 6,86 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц) , 6,57 (ά, ΙΗ, σ=7,5 Гц), 6,43 (ά, 2Н, Д=2,4 Гц), 6,27 (ά, ΙΗ, σ=2,1 Гц). М5 т/ζ 268 (ΜΗ) -
12т 5-бром-б,8дигидрокси-2-(4гидроксифенил)изох инолин-1(2Н)-он Белое вещество. Выход 52,6 %. 1Н ЯМР (ДМСОаб, 300 МГц) δ 13,17 (δ, 1Н) , 11,34 (з, 1Н), 9,83 (з, 1Н) , 7,46 (а, 1Н, Д=7,5 Гц), 7,26 (а, 2Н, σ=8,4 Гц), 6,87 (а, 2Н, σ=8,4 Гц), 6,79 (а, 2Н, σ=7,8 Гц), 6,51 (з, 1Н). М3 т/е 347,5 (М-Н)-.
12п 2-(З-фтор-4гидроксифенил)-6гидрокси-4иодизохинолин- 1 (2Н)-он Светло-желтое вещество. Выход 76,7%. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ Ю,69 (з, 1Н) , 10,20 (з, 1Н) , 8,18 (а, ΙΗ, σ=8,7 Гц), 7,78 (з, 1Н) , 7,34 (аа, 1Н, Л=8,7 Гц, Л=1,8 Гц), 7,07-6,99 (т, 4Н). М3 т/е 395,8 (М-Н)-
12о 4-бром-6-гидрокси2-(4-ГИдрокси-Зметилфенил)изохино лин-1(2Н)-он Белое вещество. Синтезировано сходным с описанным в Примере 14 способом. Выход 87,5%. Темп. плавления 243,5-244,00С (разлагается) . 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 10,70 (з, 1Н) , 9,63 (з, 1Н) , 8,12 (а, 1Н, σ=8,4 Гц), 7,70 (з, 1Н), 7,13-7,02 (т, 4Н) , 6,85 (а, ΙΗ, σ=8,4 Гц), 2,15 (з, ЗН). М3 т/е 345,7 (М-Н)-.
- 46 019833
12р 2- (4гидроксифенил)- 6,8 -дигидроксиизохинолин-1 (2Н) тион Желтое вещество. Выход 65,8%. Темп, плавления 289,9-300,200 (разлагается). 1Н ЯМР (ДМСО-Зб, 300 МГц) δ 14,18 (ε, ΙΗ) , 10,69 (з, ΙΗ) , 9,83 (ξ, ΙΗ) , 7,55 (ά, ΙΗ, σ=7,2 Гц), 7,13 (ά, 2Η, σ=8,7 Гц), 7,00 (ά, ΙΗ, σ=7,2 Гц), 6,87 (ά, 2Η, σ=8,7 Гц), 6,55 (а, ΙΗ, σ=2,4 Гц), 6,42 (ά, ΙΗ, σ=2,7 Гц)
12д 8-гидрокСи-2-(4гидроксифенил)-6метокси-1-оксо- 1,2-дигидро изохинолин-5карбонитрил Белое вещество. Выход 54,3%. Темп, плавления 328,6-330,000 (.разлагается). 1Н ЯМР (ДМСОά6, 300 МГц) δ 13,89 <3, 1Н) , 9,86 (з, 1Н) , 7,65 (ά, 1Ή, С=7,5 Гц), 7,29 (ά, 2Н, σ-8,7 Гц), 6,88 (ΰ, 2Н, σ=8,7 Гц), 6,79 (ά, 1Н, σ=7,8 Гц), 6,76 (в, 1Н), 4,00 (з, ЗН)
12г 4-бром-6-гидрокси- 2- (4- гидроксифенил)изох инолин-1(2Н)-тион Желтое вещество. Выход 27,1%. Темп, плавления 238,7-240,100 (разлагается). 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) 11,01 δ (з, 1Н), 9,78 (5, 1Н) , 8,82 (а, ΙΗ, σ=8,7 Гц), 8,05(3, 1Н) , 7,20-7,16 (т, 4Н) , 6,85 (ά, 2Н, Д=8,7 Гц) .
12з 2-(З-фтор-4гидроксифенил)6,8- дигидроксиизохинол ин-1(2Н)-он Желтое вещество. Синтезировано сходным с описанным в Примере 14 способом. Выход 21,2%. Темп. плавления 316,8-318,200 (разлагается). М£ т/е 285,8 (М-Н)-.1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) 5 12,87 (з, ΙΗ) , 10,33 (3, 2Η) , 7,39-7,34 (т, ΙΗ) , 7,28 (ά, ΙΗ, σ=7,2 Гц), 7,11-7,02 (т, 2Η) , 6,58 (а, ΙΗ, σ=7,5 Гц), 6,44 (ά, 2Η, σ=2,1 Гц), 6,28 (ά,
- 47 019833
1Н, Д=2,1 Гц)
12Ь 2- (З-фтор-4гидроксифенил)-8гидрокси-бметоксииэохинолин- 1 (2Н)-он Белое вещество. Синтезировано сходным с описанным в Примере 14 способом. Выход 76,3%. Темп. плавления 204,2-205,000 (разлагается). М5 т/ζ 324,2 (Μ+Ν&)+. 1Н ЯМР (ДМСО-Дб, 300 МГц) δ 12,91 (з, 1Н) , 10,27 (э, 1Н) , 7,41-7,35 (т, 2Н) , 7,13-7,03 (т, 2Н) , 6,69-6,65 (т, 2Н) , 6,44 (а, ΙΗ, Д=2,4 Гц), 3,85 (з, ЗН)
12и 4-бром-б,8дигидрокси-2-(4гидроксифенил)изох инолин-1(2Н)-он Белое вещество. Выход 67,7%. Темп, плавления ОС. 1Н ЯМР (ДМСО-Ц6, 300 МГц) δ 13,12 (з, 1Н) , 10,76 (з, 1Н) , 9,81 (3, 1Н) , 7,75 (з, 1Н) , 7,27 (ά, 2Н, Д=8,7 Гц), 6,86 (ά, 2Н, Д-8,7 Гц), 6,61 (ά, 1Н, Д—2,1 Гц), 6,37 (а, 1Н, Д=2,1 Гц). М3 т/е 347,8 (М-Н)-.
12ν 4 -бром-8-гидрокси- 2-<4гидроксифенил)-бметоксиизохинолин- 1 (2Н)-он Белое вещество. Выход 27,7%. Темп, плавления 248,6-245,00С (разлагается). М3 т/е 361,8 (М-Н)-. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, ЗОО МГц) δ 13,20 (з, 1Н) , 9,83 (з, 1Н) , 7,82 (в, 1Н), 7,29 (ά, 2Н, Д-8,7 Гц), 6,86 (ά, 2Н, Д-8,7 Гц), 6,66 (а, 1Н, Д=2,1 Гц), 6,60 (а, 1Н, Д=2,4 Гц), 3,90 (з, ЗН)
12у 4-хлор-б,8дигидрокси-'2- (4гидроксифенил)изох инолин-1(2Н)-он Белое вещество. Выход 49,4%. 1Н ЯМР (ДМСОаб, 300 МГц) δ 13,09 (з, 1Н) , 10,77 (е, 1Н) , 7,79 (з, 1Н) , 7,27 (а, 2Н, Д=8,7 Гц), 6,85 (а, 2н, д=8,7 Гц), 6,62 (а, ίη, д=2,1 гц), 6,38 (а, 2Н, Д-2,1 Гц). М3 т/е 301,8 (М-Н)-.
- 48 019833
12ζ 4-бром-6,8дигидрокси-2- (3фтор-4гидроксифенил)изох инолин-1(2Н)-он Белое вещество. Выход 48,2%. 1Н ЯМР (ДМСО<36, 300 МГц) $ 13,02 (ε, 1Н) , 10,73 (з, 1Н), 10,27 (8, 1Н) , 7,79 (8, 1Н) , 7,41 (άά, 1Н, Л-11,7 Гц, 12=2,4 Гц), 7,16-7,01 (ш, 2Н), 6,61 (ά, 1Н, 1-2,1 Гц), 6,38 (ά, 1Н, 1=2,1 Гц). МБ т/е 363,9 (М-Н)-
14а 4,5-дибром-2-(3,5дибром-4гидроксифенил)-6гидроксиизохинолин -1(2Н)-он Белое вещество. Выход 49,4%, М3 πι/ζ 567,0 (М-Н)-. 1Н ЯМР (ДМСО-^б, 300 МГц) δ 11,49 (3, 1Н) , 10,30 (з, 1Н) , 8,22 (ά, ΙΗ, σ=8,7 Гц) , 7,86 (в, 1Н) , 7,76 (з, 2Н) , 7,25 (ά, ΙΗ, σ=8,7 Гц)
14Ь 6,8-дигидрокси-2(4-гидроксифенил)5- (трифторметилсульф онил)ИЗОХИНОЛИН- 1 (2Н)-он Белое вещество. Выход 47,6%. Темп, плавления 330,0-332, ЮС (разлагается). 1Н ЯМР (ДМСО<56, 300 МГц) δ 13,09 (з, 1Н) , 11,23 (з, 1Н) , 9,81 (з, 1Н) , 7,46 (ά, ΙΗ, σ=7,5 Гц) , 7,25 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц), 6,87 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц), 6,79 (ά, 2Н, σ=7,5 Гц), 6,51 (з, 1Н)
14С 4- (1,2диброметил)-6гидрокси-2-(4гидроксифенил)изох инолин-1 (2Н)-он Белое вещество. Выход 10,5%. М3 ικ/ζ 277,8(М2НВг)-. 1Н ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц) δ 10,42 (з, 1Н) , 9,72 (а, 1Н) , 8,14 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,34 (з, 1Н) , 7,24-7,21 (т, 2Н) , 7,00 (άά, 1Н, 11=8,7 Гц, 12=2,4 Гц), 6,89 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц), 4,66 (Ь, 1Н, 1=5,7 Гц), 2,82 (ά, 2Н, 1=5,7 Гц)
- 49 019833
14ά б-метокси-2-(4метоксифенил)-1ОКСО-1 г 2дигидроизохинолин8-ИЛ трифторметансульфо нат Белое вещество. Выход 94,1%. М3 т/ζ 452,1 (Μ+Νβ)+. 1Н ЯМР (ДМСО-Д6, 300 МГц) δ 7,52 (ά, 1Н, и=7,2 Гц), 1,38 (ά, 1Н, Д=2,4 Гц), 7,34 (ά, 2Н, σ-9,0 Гц), 7,07 (ά, 2Н, Д=9,0 Гц), 7,02 (ά, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,72 (Д, 1Н, Д=7,5 Гц), 3,94 (в, ЗН) , 3,82 (3, ЗН)
14е 4,5-дибром-б,8 дигидрокси-2-(4гидроксифенил)изох ИНОЛИМ-1 (2Н)-он Белое вещество. Выход 45,6%. М5 т/ζ 428,0 (М+Н)*.Темп. плавления ОС. 1Н ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ 14,06 (з, 1Н), 11,64 (з, 1Н), 9,83 (в, 1Н) г 7,83 (з, 1Н), 7,28 (ά, 2Н, СГ=8,7 Гц), 6,87 {ά, 2Н, Д=8,7 Гц), 6,86 (з, 1Н) .
14£ 6-гидрокси-2 -(4 гидроксифенил)-4винилизохинолин- 1(2Н)-он Белое вещество. Выход 87,0%. М5 т/ζ 280,0 (М+Н)+.1Н ЯМР (ДМСС-аб, 300 МГц) δ 10,43 (б, 1Н) , 9,71 (з, 1Н) , 8,13 (ά, ΙΗ, σ=8,7 Гц), 7,41(з, 1Н), 7,24 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц), 7,10 (а, ίη, а=2,1 гц), 7,οι (аа, т, л=з,7 Гц, σ2=2,1 Гц), 6,88 (аа, 1Н, Л=17,4 Гц, Л=10,8 Гц), 6,85 (а, 2Н, σ=8,7 Гц), 5,64 (άά, 1Н, Л=17,4 Гц, Л=1,2 Гц), 5,26 (άά, 1Н, Л=10,8 Гц, Л=1,2 Гц)
14д б-метокси-2-(4метоксифенил)-1оксо-1,2дигидроизохинолин- Белое вещество. Выход 92,6%. М5 т/ζ 307,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 8,41 (в, 1Н) , 8,22 (ά, ΙΗ, σ=9,0 Гц), 7,43 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц), 7,27 (άά, 1Н, Л=8,7 Гц, Л=2,4 Гц), 7,08 (ά, ΙΗ, σ=2,4 Гц), 7,06 (ά, 2Н,
- 50 019833
4-карбонитрил σ=8,7 Гц)л 3,97 (5) ЗН), 3,82 (з, ЗН)
1411 б-метокси-2-(4метоксифенил)-1оксо-1,2дигидроивохинолин- 4-карбонитрил Белое вещество. Выход 68,5%. М3 т/ζ 279,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 10,86 (з, 1Н) , 9,80 (з, 1Н) , 8,38 (з, 1Н) , 8,13 {ά, ΙΗ, σ=8,7 Гц), 7,25 ίά, 2Н, σ=8,7 Гц), 7,09 (άά, 1Н, Л=8,7 Гц, Л=2,4 Гц), 7,04 (а, ΙΗ, σ=2,4 Гц), 6,85 (а, 2Н, σ=8,7 Гц)
14ί б-гидрокси-2- (4- гидроксифенил)-1- ОКСО-1,2- дигидроизохинолин- 4-карбонитрил Белое вещество. Выход 75,2%. М3 т/ζ 307,2 (м+н)+. 1н ямр (дмсо-аб, зоо мгц) δ 7,ез (а, ΙΗ, σ=2,1 Гц), 7,54 а, ΙΗ, σ=2,1 Гц), 7,51 (ά, ΙΗ, σ=7,5 Гц), 7,38 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц), 7,06 (а, 2н, σ=8,7 Гц), 6,71 (а, ίη, а=7,5 Гц), 3,95 (з, ЗН), 3,82 (з, ЗН).
143 4-бром-6-метокси- 2- (4- метоксифенил)-1- ОКСО-1,2- дигидроизохинолин- 8-карбонитрил Белое вещество. Выход 83,3%. М3 т/ζ 387,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 8,01 (3, ίη), 7,81 (а, ίη, σ=2,4 гц), 7,43 (а, ίη, σ= Гц), 7,42 (а, 2Н, σ=8,7 Гц), 7,07 (ά, 1Н, σ=8,7 Гц), 4,02 (з, ЗН), 3,82 (з, ЗН)
14к 4-бром-б- гидрокси-2-(4гидроксифенил)-1оксо-1,2дигидроизохинолин- Светло-желтое вещество. Выход 36,0%. М3 т/ζ 357,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-36, 300 МГц) δ 11,40 (з, 1Н) , 9,79 7,91 (а, 1Н) , 7,48 (ά, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,38 (ά, 1Н, г=2,1 Гц), 7,26 {ά, 2Н, а=8,7 Гц), 6,86 (ά, 2Н, Д=8,7 Гц)
- 51 019833
8-карбонитрил
141 б,8-дигидрокси-2(4-гидроксифенил)4-ВИНИЛИЗОХИНОЛИН- 1(2Н)-он Светло-желтое вещество. Выход 75,3%. М3 т/е 293,9 ίΜ-Η)-.1Η ЯМР (ДМС0-3.6, 300 МГц) δ 13,22 {3, 1Н), 10,48 (з, 1Н) . 9Г79 (3, 1Н) , Ί ,3% (э, 1Н) , 7,28 (ά, 2Н, 0=8,7 Гц), 6,87 (ά, 2Н, Д=8,7 Гц), 6,81 (άά, 1Н, Л=17,1 Гц, σ2=10,8 Гц), 6,57 (ά, 1Н, Д=2,1 Гц), 5,66 <аа, ίη, л-17,1 гц, л=1,2 гц), 5,зо (аа, 1Н, Л=10,8 Гц, Д2=1,2 Гц)
14т 6,8-дигидро кси-2 (4-гидроксифенил)Ι-οκοο-Ιг2дигидроизохинолин- 4-карбонитрил Светло-желтое вещество. Выход 72,7%. М3 ш/ζ 307,0 (М+Ыа)+.1Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 12,43 (з, 1Н) , 10,92 <3, 1Н) , 9,86 (з, 1Н) , 8,37 (з, 1Н) , 7,29 (ά, 2Н, 0=8,7 Гц), 6,86 (ά, 2Н, 0=8,7 Гц), 6,57 (ά, 2Н, 0=2,1 Гц), 6,40 (а, 1Н, Д=2,1 Гц)
14п б-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-1оксо-1,2дигидроизохинолин- 8-карбонитрил Белое вещество. Выход 46,1%. М3 τη/ζ 279,0 (м+н)+.1н ямр сдмсо-аб, зоо мгц) δ 11,04 (з, 1Н) , 9,75 (3, 1Н) , 7,43 (ά, 1Н, Д=7,2 Гц), 7,37 (а, 1Н, 0=2,1 Гц), 7,23 (ά, 2Н, Д=8,7 Гц), 7,24 (з, 1Н) , 6,86 (ά, 2Н, Д=8,7 Гц), 6,62 (ά, 1Н, Д=7,5 Гц)
140 б-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-1оксо-4-винил-1,2 дигидро Желтое вещество. Выход 78,1%. М£ го/ζ 305,0(М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 11,12 (5, 1Н) , 9,76 (в, 1Н) , 7,54 (8, 1Н) , 7,43 (а, ίη, σ=2,4 гц), 7,37 ;а, ίη, σ=2,4 Гц), 7,27 (ά, 2Н, Л=8,7 Гц), 6,94-6,84 (т, ЗН) , 5,68 (άά, 1Н, Л=17,1 Гц, а2=1,2 Гц),
- 52 019833
изохинолин-8 - карбонитрил 5,31 (άά, 1Н, 11=11,1 Гц, 12 = 1,2 Гц)
14р 4-хлор-6-гидрокси- 2- (4гидроксифенил)-1оксо-1,2дигидроизохинолин8-карбонитрил Желтое вещество. Выход 54,5%. М2 т/ζ 318,8(М-Н}-. 1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 11,42 (8, 1Н) , 9,79 (з, 1Н) , 7,86 (з, 1Н) , 7,50 (ά, ΙΗ, 1-2,1 Гц), 7,39 (ά, ΙΗ, 1-2,1 Гц), 7,26 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц), 6,86 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц)
14ч 4-бром-б-метокси- 2- (4метоксифенил)изохи нолин-1(2Н)-он Белое вещество. Выход 85,9%.Темп, плавления 153,8-154,300. М8 т/ζ 360,4 (М+Н) +. 1Н ЯМР (ДМСО-Дб, 300 МГц) δ 8,14 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,39-7,34 (т, ЗН) , 7,19 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,13-7,03 (т, ЗН) , 6,62 (άά, 1Н, 1=7,5 Гц), 3,89 (з, ЗН), 3,81 (з, ЗН).
14 г 6-метокси-2-(4метоксифенил)-1- ОКСО-1,2- дигидроизохинолин- 8-карбонитрил Белое вещество. Выход 92,6%. Темп, плавления 204,80с (разлагается). м3 τη/ζ 307,0 (М+Н)+.1Н ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц) δ 8,48 (а, 1Н) , 8,22 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,43 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,27 (άά, 1Н, 11 = 8,7 Гц, 12=2,4 Гц), 7,08 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,06 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц), 3,97 (з, ЗН) , 3,82 (з, ЗН) .
14з 8-гидрокси-б- метокси-2-(4метоксифенил)изохи Белое вещество. Выход 83,7%. Темп, плавления 154,5-155,00С. 1Н ЯМР (ДМСО-йб, 300 МГц) δ 12,98 (з, 1Н) , 7,42-7,35 (т, ЗН) , 7,06 (ά, 2Н, 1=9,0 Гц), 6,70-6,67 (т, 2Н) , 6,45 (ά, 1Н, 1=2,1 Гц), 3,85 (в, ЗН), 3,82 (з, ЗН)
- 53 019833
нолин-1{2Н)-он
14 Ь 4-хлор-б-метокси- 2- (4метоксифенил)-1- Оксо-1,2- дигидроизохинолин- 8-ил трифторметансульфо нат Белое вещество. Выход 78,7%. М3 ιη/ζ 464,0(М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-άδ, 300 МГц) δ 7,97 (з, 1Н) , 7,39 (ά, 1Н, Д=9, 0 Гц), 7,33 (ά, 1Н, Д=2,4 Гц), 7,21 (з, 1Н) 7,07 (а, 2Н, Д=9,0 Гц), 4,02 (з, ЗН) , 3,82 (з, ЗН)
14и 4-хлор-6-метокси- 2-(4метоксифенил)-1оксо-1,2дигмдроизохинолин- 8-карбонитрил Белое вещество. Выход 69,7%. М3 т/ζ 341,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-йб, 300 МГц) δ 7,9Б (з, 1Н), 7,80 (а, 1Н, Д=2,5 Гц), 7,46 (ά, 1Н, Д=2,5 Гц), 7,42 (ά, 2Н, Д-8,5 Гц), 7,07 (а, 2Н, Д=8,5 Гц), 4,02 (з, ЗН), 3,83 (з, ЗН).
14ν изохинолин-1,бдиол Белое вещество. При температуре плавления разлагается. Выход 87%. М3 т/ζ 161,9 (М+Н)+, 184,0 (М+Ыа)+. 1Н ЯМР (ДМСО-Дб, 300 МГц) δ 10,90 (Ье, ίη) , 10,21 (е, ίη) , 8,01 <а, ίη, σ=8,7 Гц), 7,05 (аа, 1Н, Л-6,9 Гц, Д2=5,7 Гц), 6,39 (т, 2Н), 6,35 (а, 1Н, Д=7,2 Гц)
14ν Коричневое вещество. При температуре плавления разлагается. Выход 32%. М3 т/ζ
- 54 019833
6-ГИДрС-кСк-2- (4метоксифенил)изохи нолин-1(2Н)-он 268,0 (М+Н)+, 290,0 (М+На)+.1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 10,35 (з, 1Н), 8,07 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,33 (т, ЗН) , 7,06-6,92 (т, 4Н), 6,52 (а, ίη, 1=7,5 гц), 3,81 (в, зн)
14хМе 4-бром-б-гидрокси- 2- (4- метоксифенил)изохи нолин-1(2Н) -он Белое вещество. При температуре плавления разлагается. Выход 42%. М3 ш/ζ 345,8 (М-Н) . 1Н ЯМР (СЛС13, 500 МГц) δ 10,72 (з, 1Н) , 8,14 (а, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,53 (в, 1Н) , 7,38 (а, 2Н, 1=5,4 гц), 7,10 (а, ίη, 1=1,2 гц), 7,06 (т, 1Н) , 7,04 (а, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,81 (з, ЗН).
14хАс 4- (б-ацетокси-4бром-1оксоизохинолин- 2 (1Н)-ил)фенил ацетат Белое вещество. Выход 86%. Темп, плавления 200-2010С. М3 (Ε3Ι) πι/ζ 440,1 (М+Иа)+. 1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8,52 (а, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,61 (ά, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,52 (δ, 1Н) , 7,45 (а, 2Н, 1=8,7 гц), 7,33 [аа, 1Н, Л=8,7 Гц, 12=2,1 Гц), 7,25 (а, 2Н, 1=8,7 Гц), 2,40 (5, ЗН), 2,25 (3, ЗН)
14хМЕ_АС 4-(4-бром-6метокси-1оксоизохинолин2(1Н)-ил)фенил ацетат Белое вещество. Выход 87%. Темп, плавления 189-1900С. М3 (Ε8Ι) Πι/ζ 389,0 (М+Н)+.1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,42 (а, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,50 (з, 1Н) , 7,46 (а, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,25 (а, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,24 (а, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,15 (аа, 1Н, Л=9,0 Гц, 12=2,4 Гц), 4,00 (8, ЗН), 2,36 (в, ЗН)
14уАМ 4-бром-6-гидрокси- 2- ¢4- Грязно-белое вещество. Темп. плавления>300 ОС. М3 (Ε3Ι) ш/ζ 397,0 (М+йа)+.1Н ЯМР (ДМСОаз, 300 МГц) δ 10,84 (в, 1Н, ОН), 9,74 (в,
- 55 019833
гидроксифенил)-1оксо-1,2дигидроизохинолин- 8-карбаминовая кислота 1Н, ОН), 7,71 (з, 1Н, АГН) , 7,41 (з, 1Н ОН ИЛИ ЫН), 7,20-7,17 (т, 2Н, АГН), 7,13 (з, 1Н, ОН или ΝΗ) , 7,11 (а, ΙΗ, σ= 2,4 Гц, АгН), 6,36-6,83 (т, 2Н, АгН), 6,80 (ά, 1Н, 0=2,4 Гц, АгН)
14уМЕ метил 4-бром-6- гидрокси-2-(4гидроксифенил)-1оксо-1,2дигидроизохинолин8-карбоксилат Белое вещество. Темп. плавления 2960С (разлагается) . М3 (Ε3Ι положительная) πι/ζ 390,2 (М+Н) + . М3 (Ε8Ι отрицательная) т/2 387,8 (Μ-Η)-.ΙΗ ЯМР (ДМСО-аЗ, 300 МГц) δ 11,10 (з, 1Н, ОН), 9,76 (з, 1Н, ОН, 7,81 (з, 1Н, АгН) , 7,27-7,19 (т, 2Н, ΑΓΗ) , 7,20 (ά, 1Н, Д=2,4 Гц, АгН), 6,93 (ά, ΙΗ, σ=2,4 Гц, АгН), 6,87-6,83 (т, 2Н, АгН), 3,72 (в, ЗН, ОСНЗ)
14Ζ 4-бром-б-гидрокси- 2-(4- гидроксифенил)-1- оксо-1,2- дигидроизохинолин- 8-карбоновая кислота
15а б-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-4фенилизохинолин- 1 (2Н)-он Белое вещество. Выход 87,9%. Темп, плавления 296,9-297,500. М3: 330,2(М+Н)+.1Н ЯМР (ДМСОН6, 300 МГц) δ 10,31 (е, 1Н) , 9,69 (з, 1Н), 8,19 (ά, ΙΗ, σ=8,7 Гц), 7,52-7,39 (т, 5Н) , 7,28 (а, 2Н, σ=8,7 Гц), 7,18 (3, 1Н) , 7,00 (аа, 1Н, Л=8,7 Гц, Д2=2,4 Гц), 3,81 (т, ЗН) .
- 56 019833
15Ь б-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-4(4метоксифенил)изохи нолин-1<2Н)-он
гидроксифенил)6,8-дигидрокси-1оксо-1г2дигидроизохинолин4-карбонитрил
15е
6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-8винилизохинолингидроксифенил)б,8-дигидрокси-4-
, оос. М3: 311,9 (М-1
300 МГц) δ 13,12 (8,
10,24 (в, 1Н) , 7,44-7
(т, 2Н) , 6,80 (<М, 1Н,
пц), 6,57 (ά, ίη, σ-2,
=2,1 ГН) г 5,67 (ά<3, ΙΗ,
- 57 019833
1<2Н)-он 0=8,7 Гц), 6,97 (а, ΙΗ, 0=2,1 Гц), 6,83 (ά, ΙΗ, σ=2,1 Гц), 6,83 (а, 1Н, >8,7 Гц), 6,46 (а, 1Н, 0=7,5 Гц), 5,44 (άά, 1Н, 01=17,4 Гц, 02=1,8 Гц), 5,19 (аа, 1Н, Л=10,8 Гц, 02=1,8 Гц) .
15Г 4-бром-6-гидрокси- 2- (4гидроксифенил)-8винилизохинолин- 1 (2Н)-он Белое вещество. Выход 54,5%. Темп, плавления >188,ООС (разлагается). М5; 355,9 (М-Н)-, 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) б 10,71 (з, 1Н) , 9,71 (з, 1Н) , 7,89 (аа, 1Н, Л = 17,4 Гц, σ2=10,5 Гц), 7,72 (з, 1Н) , 7,19 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц), 7,12 (а, 1Н, 0=2,4 Гц), 7,03 (ά, 1Н, 0=2,4 Гц), 6,63 (ά, 2Н, 0=8,7 Гц), 5,47 (аа, 1Н, Л=10,5Гц, σ2=1,5ΓΗ)
159 6,8-дигидрокси-2(4-гидроксифенил)4- (4метоксифенил)изохи нолин-1(2Н>-он Белое вещество. Выход 83,3%. Темп, плавления 141,3-142,ООС. М5:373,9 (М-Н)-.1Н ЯМР (ДМСО06, 300 МГц) б 10,32 (е, 1Н) , 10,33 (з, 1Н) , 9,76 (з, 1Н), 7,36 (а, 2Н, 0= 8,7Гц), 7,30 (а, 2Н, σ=8,7 Гц), 7,11 (з, 1Н) , 7,04 (а, 2Н, 0=8,7 Гц), 6,86 (а, 2Н, 0=8,7 Гц), 6,32 (а, ίη, σ=2,ι гц), б,зо (ά, ίη, о=2,1 гл, 3,80 (з, ЗН)
1511 6,8-дигидрокси-2(4-гидроксифенил)- 4-фенилизохинолин- 1(2Н)-он Белое вещество. Выход 89,9%. Темп, плавления 133,2-134,ООС. М3: 343,9 (М-Н)-. 1Н ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц) δ 10,30 (в, 1Н) , 10,35 (в, 1Н), 9,76 (з, 1Н> , 7,52-7,39 (га, 5Н), 7.31 (ά, 2Н, .1=8,7 Гц), 7,16 (з, 1Н) , 6,86 (ά, 2Н, Д=8,7 Гц), 6,32 (ά, 1Н, Д=2,1 Гц), 6.31 (ά, ίη, σ=2,1 гц)
- 58 019833
151 (Е)-6,8- дигидрокси-2-(4гидроксифенил)-4- (проп-1- енил)изохинолин- 1 (2Н)-он Белое вещество. Выход 78,7%. Темп, плавления 206,9-207,ОСС. М5:310,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 13,26 (в, 1Н), 10,42 (з, 1Н) , 9,77 (з, 1Н) , 7,26 (ά, 2Н, σ=8,5 Гц), 7,24 (з, 1Н) , 6,86 (ά, 2Н, СГ=9,5 Гц), 6,55 (ά, 2Н, Л=2,0 Гц), 6,45 (а, ΙΗ, Ί=15,0 Гц), 6,31 (а, ΙΗ, σ=2,0 Гц) , 6,10-6,03 (т, ίη), 1,83 (а, зн, σ=6,5 Гц)
15: (Е)-этил 3- (8- гидрокси-6метокси-2-(4метоксифенил) -1- оксо-1,2-дигидро изохинолин-4 - ил)акрилат Белое вещество. Выход 76,4%. Темп, плавления 160,2-160,700. М3: 396,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-Ц6, 300 МГц) δ 13,09 (з, 1Н), 7,97 (з, 1Н) , 7,85 (ά, ΙΗ, σ=15,9 Гц), 7,46 (ά, 2Н, σ-8,7 Гц), 7,07 (ά, 2Н, σ=8,7 Гц), 6,74 (А, ίη, σ-2,4 гц), 6,60 <а, ίη, σ=ιι,4 гц), 6,56 (а, ΙΗ, σ=2,1 Гц), 4,18 (а, 2Н, СГ-7,2 Гц), 3,91 (з, ЗН) , 3,83 (5, ЗН) , 1,25 (6, ЗН, Д=7,2 Гц).
15к (Е)-3-(6-гидрокси- 2-(4гидроксифенил)-1оксо-1,2дигидроизохинолин- 4-ил)акриловая кислота Желтое вещество. Выход 74,9%. Темп, плавления >35С0С. М3: 321,9 (М-Н)-. 1Н ЯМР (дмсо-аб, зоо мгц) δ 8,11 (а, ίη, σ=9,ο гц), 7,66 (а, ΙΗ, σ=15,5 Гц), 7,65 (В, 1Н), 7,31 (е, 1Н) , 7,24 (а, 2Н, σ=9,0 Гц), 6,98 (а, ΙΗ, σ=8,5 Гц), 6,85 (а, 2Н, σ=8,5 Гц), 6,36 (а, ίη, σ=ΐ6,ο гц)
151 (Е)-3-(6,8- дигидрокси-2-(4- Желтое вещество. Выход 33,3%. Темп, плавления >3500С. М3: 337,9 (М-Н)-. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 13,09 (з, 1Н) , 9,86 (в, 1Н) , 8,59 (ε, 1Н) , 7,73 (е, 1Н) , 7,60 (ά,
гидроксифенил)-1- 1Н, Д=15,9 Гц), 7,29 (а, 2Н, Д=9,0 Гц), 6,87
оксо-1,2- (ά, 2Н, Д=8,7 Гц), 6,70 (а, 1Н, Д=2,1 Гц),
дигидроизохинолин- 6,40 (а, ίη, д=15,б гц), 6,34 (а, ίη, σ=2,ι
4-ил)акриловая Гц)
кислота
15т Белое вещество. Выход 94,9%. Темп, плавления
4-хлор-6-метокси- 2-(4метоксифенил)-1- оксо-1,2- дигидроизохинолин- 8-ИЛ 4 195,4-196,00С. М3: 526,2 {М+Иа)+. 1Н ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц) δ 8,26 (а, 2Н, σ=8ζ1 Гц), 7,94 (а, 2Н, σ=δ,4 Гц), 7,85 (ά, 2Н, σ=9, 0 Гц), 7,23 (а, ΙΗ, σ=2,4 Гц), 7,21 (ά, 2Н, σ=2,4 Гц), 6,97 (а, 2Н, σ=9,0 Гн), 3,99 (в, ЗН) , 3,76 (з, ЗН)
(трифторметил)бенз
оат
В табл. 2 представлены данные о конкурентом ингибировании соответствующих рецепторов эстрогенов некоторыми примерами ΝΒΒΑ согласно настоящему изобретению. Рекомбинантный лигандсвязывающий домен ЕВ-α или ЕВ-β инкубировали с [3Н]-эстрадиолом и увеличивая концентрацию некоторых примеров ΝΗΒΑ настоящего изобретения в диапазоне от 10-11 до 10-4 М. После инкубации содержимое
- 59 019833 планшетов переносили на СР/В фильтры и измеряли радиоактивность с помощью ТорСоип! ΝΧΤ (Регк1пЕ1тег). Неспецифическое связывание вычитали из суммарного связывания и получали специфическое связывание. Проценты ингибирования [3Н]-эстрадиола при 100 нМ соединений приведены ниже.
Таблица 2
Процентное ингибирование, измеренное по связыванию МВД с 3Н-эстрадиола с ЕК-α и ЕК-β
Соединение ЕК-а ΞΚ-β
12Ь 0 53,6
12ά 0 38,7
12£ 0 47,5
12д 0 29,4
1211 7,7 40,5
121 2,5 34,4
12т 5,2 0
12п 6,2 8,7
12р 25,8 80,7
12г 35, 7 75,5
12з 4,5 52,8
12\1 61,3 96,7
12у 51,9 97,5
12Ζ 52,8 95,3
- 60 019833
В табл. 3 приведены константы связывания (значения Κι) для ΕΚ-α и ΕΚ-β по отношению к некоторым реализациям ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению.
Таблица 3
Соединение Константа связывания ЕЯ-ос (нМ) Константа связывания ΕΚ-β (нМ)
12Ь 998 49
12и 32 3
12Ζ 40 3
141 76 б
14т 94 7
14к >394 46
Лиганды из табл. 3 ингибируют Сур 3А и/или Сур 2С9 в очень низкой концентрации, за исключением 12Ь [данные не показаны].
Пример 2. Влияние ΝΚΒΑ на трансактивацию ΕΚ-α и ΕΚ-β.
Клетки СО8 или 293 высевали в ЭМБ без фенолового красного + 10% οδ ФБР при 90000 клеток на лунку в 24-луночные планшеты и трансфецировали 0,25 мкг вектораΕΚΕ-^υС, в котором ген люциферазы светлячка помещен по контроль двух эстроген-отвечающих элементов и 0,02 мкг СМУ-ЬИС РспШа в контроле, где ген люциферазы помещен под промотор СМУ. Также с помощью липофектамина ввели 25 нг ΕΚ-α, 50 нг ΕΚ-β или 12,5 нг ΑΚ. Все рецепторы были отклонированы из ткани крысы в основу вектора ΡΟΚ3.1. 24 ч спустя после трансфекции клетки обрабатывали соединениями согласно настоящему изобретению, эстрогеном, ОНТ и другими ΝΚΒΑ или их сочетаниями. Клетки собрали спустя 48 ч после трансфекции и определили активности для люцифераз светлячка и ВепШа.
Представленные примеры ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению и их активностей при указанных условиях были следующими:
ΕΚ-α агонисты: 12у (ΕΚ-α: Κί=36 нМ); 12и (ΕΚ-α: Κί=32 нМ; % активности 100 нМ 12и по сравнению с 1 нМ эстрадиолом=62%).
ΕΚ-β агонисты: 12Ь (ΕΚ-β: Κί=49 нМ; % активности 100 нМ 12Ь по сравнению с 1 нМ эстрадиолом=79%), 12р (ΕΚ-β: Κί=17 нМ; % активности 100 нМ 12р по сравнению с 1 нМ эстрадиолом=85%).
Представленная ниже табл. 4 содержит процент от активности эстрадиола для 100 нМ лигандов представленных примеров ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению.
- 61 019833
Соединение ΕΚ-α ΕΚ-β
12Ь 31,2 78,8
12р 45 85
12д 25 10
12з 29 76,9
12и 62 85
12ν 17 10
141 50 52,7
14тп 49 74,5
Оказалось, что соединения 12Ь, 12Г, 121, 12р, 125, 12и, 12у и 12ζ обладают активностью агонистов ΕΚ-β. Аффинность связывания соединений представлена на фиг. 5.
В табл. 5 ниже показаны значения соотношения между константами связывания ΕΚ-α и ΕΚ-β для представленных примеров этих агонистов.
Соединение Отношение Κΐ Соединение Отношение Κί
(ΕΚ-α/ΕΗ-β) (ΕΒ-α/ΕΗ-β)
эстрадиол 0,13 12з 25
12Ъ 20 12и 17
12£ 61 12у 11
12Ь 22 12ζ 12
12р 8
Например, активацию ΕΚ-α и ΕΚ-β соединением 121 ίη νίΐτο оценивали по сравнению с эстрадиолом, используя дозы 0,1, 1, 10, 100 и 1000 нМ (фиг. 6), данные представлены в табл. 6 ниже.
- 62 019833
Дозировка (нМ) 121
р.ьи/р.Ежьи
0,1
100
1000
Дозировка эстрадиола
0,29 0,48
Пример 3. Антипролиферативное действие NΚΒА на линии клеток рака простаты и кишечника.
Влияние обработки селективными к ЕК-β NΚΒА согласно настоящему изобретению на пролиферацию раковых клеток проверили, используя клетки рака простаты ЬЫСаР и клетки рака кишечника С-26. Клетки ЬЫСаР или С-26 высевали в питательной среде на 24-луночные и 6-луночные планшеты соответственно. Клетки ЬЫСаР обрабатывали указанной концентрацией в течение 6 дней и клетки С-26 обрабатывали в течение 3 дней. В конце обработки в качестве индикатора пролиферации клеток измеряли включение ЗН тимидина. Фиг. 1 и 2 показывают, что 12Ь и 12и значительно ингибировали рост клеток рака простаты ЬЫСаР и рака кишечника С-26, соответственно указывая на их сильный антипролиферативный эффект.
Пример 4. Антипролиферативное действие NΚΒА на рост ксенографтных опухолей рака простаты ίη νί\Ό.
Ксенографтные опухоли простаты создавали на основе клеток ЬЫСаР и стромальных клеток простаты человека в голых мышах для установления антипролиферативного эффекта данного ЕК-β NΚΒА ίη νί\Ό. Клетки линии ЬЫСаР и стромы в отношении 4:1 (по количеству клеток) подкожно впрыскивали голым мышам и оставляли расти, пока они не достигли объема 100 мм3, измеренного циркулем. Животных обрабатывали соединениями 12Ь и 12и в дозе 30 мг/кг/день в течение 21 дней. Объем опухолей измеряли дважды в неделю и вычисляли проценты от объема опухоли после 10, 14 и 21 дней. Фиг. 3 показывает, что как 12Ь, так и 12и значительно ингибируют рост опухоли к 21 дню, указывая на то, что эти NΚΒА имеют антипролиферативный эффект как ίη νίίΐΌ, так и ίη νί\Ό.
Пример 5. Противовоспалительное действие ΝΕΒΛ на адгезию макрофагов к клеткам эндотелия.
Для определения противовоспалительного эффекта ЕК-β NΚΒА ίη \'йго провели тест на адгезию макрофагов. Макрофаги связываются с клетками эндотелия благодаря повышенному уровню провоспалительных цитокинов. Этот принцип использовали в данном тесте для того, чтобы определять эффект одного из ЕК-β NΚΒА на индуцированную бактериальным липополисахаридом (ЬР8) адгезию клетокмакрофагов ТНР-Ι к клеткам эндотелия ЬЕНЭ-3. Как показано на фиг. 4, 12у (панель А) и 12и (панель В) значительно ингибируют адгезию меченых 3Н клеток ТНР-Ι к клеткам ЬЕНЭ-3, показывая снижение уровня воспалительных цитокинов и последующий противовоспалительный эффект.
Пример 6. Влияние соединений на ТΚАР-положительные многоядерные остеокласты.
Выделенные из бедренной кости крысы клетки костного мозга культивировали в Λ1ρ1ι;·ι МЕМ без фенолового красного + 10% стерильной ФБР без фенолового красного в присутствии либо в отсутствие 30 нг/мл ΕΛΝΚΕ, 10 нг/мл СМС8Р и соединений. Клетки обрабатывали в течение 12 дней и окрашивали на тартрат-устойчивую активность кислой фосфатазы (ТКДР), считали положительные многоядерные остеокласты. Оценивали подавление активности остеокластов.
Пример 7. Соединения ингибируют андроген-независимый рост клеток рака простаты.
Линию клеток рака простаты РС-3 высевали в КРМ1 + 10% С8РБ8 при 6000 клеток на 96-луночный планшет. Среду изменяли на КРМ1 + 1% С&ЕБ8 без фенолового красного и клетки обрабатывали в течение 72 ч возрастающей концентрацией ΝΕΒΛ. Оценивали ингибирование роста.
Пример 8. Эстрогеновая активность ίη νί\Ό некоторых соединений.
Самкам крыс вводили увеличивающиеся дозы торемифена, эстрогена и соответствующего NΚΒА, определяли вес матки. В качестве контроля использовали крыс, получавших только средство доставки.
- 63 019833
Пример 9. Метаболическая стабильность некоторых примеров соединений в микросомах печени человека.
Микросомы печени человека используются в качестве репрезентативной системы для оценки потенциала соединений в образовании фармакологически неактивных или нежелательных потенциально токсичных метаболитов в ходе фазы I метаболизма.
Каждый субстрат или соответствующий контроль растворяли в концентрации 10 мМ в ДМСО, из которого путем разбавления в воде получали 5-мкМ рабочий раствор. Субстраты (1 мкМ) инкубировали в присутствие микросом человека печени (Хепо1ес11 ЬЬС, Καηδαδ Сйу МО) при 0,5 мг/мл, добавляли систему регенерирации НЛЭРН при 37°С и рН 7.4. Система регенерации ΝΑΩΡΜ состоит из глюкозо-6фосфатдегидрогеназы (1 юнит/мл) в 0,05 М К2НРО4. Двукратную инкубацию проводили в 96-луночных планшетах пробирок из полипропилена при конечном объеме 250 мкл на реакцию. Спустя 0, 2, 4, 6, 10, 30 и 60 мин к аликвоте реакционной смеси добавляли останавливающий раствор (300 мкл ацетонитрила). Осажденный белок удаляли центрифугированием (3000 об/мин в течение 15 мин) и переносили супернатант в чистые 96-луночные планшеты для анализа.
ЖХ-МС/МС анализ.
Образцы переносили на колонки РНепотепех Ьииа из гексилфенила 50x2 мм диам. 5 мкМ, снабженные защитой. Использовали изократическую мобильная фазу, состоящую из 50% ацетонитрила и 0,1% муравьиной кислоты в воде при скорости течения 0,3 мл/мин. Протонированные молекалярные ионы аналита (М+Н)+ наблюдали с помощью МИ§/§с1ех ΑΡΙ 4000ЦТгар тройного квадрупольного массспектрометра, используя электрораспыление с режимом положительной ионизации при температуре 5000°С и напряжении электрораспыления 4000 В.
Обработка данных.
Метаболическую стабильность определяли как количество метаболизированного за время инкубации с микросомами печени субстрата и выражали в виде процента от начального количества субстрата (% оставшегося), основываясь на области пика. Начальную область пика для каждого субстрата определяли в нулевое время и метаболическую стабильность оценивали на основании изменения области пика в аналите с момента времени 0 мин до одного фиксированного момента времени для каждого образца.
Пример 10. Соединения, снижающие уровень холестерола в ЛНП.
Соединения можно оценить в условиях клинических испытаний. Последующее введение соединений, их эффект на изменение липидных профилей у пациентов с раком простаты, подвергающихся или подвергавшихся АДТ, можно оценивать аналогичным образом.
Пример 11. Противовоспалительная активность ίη νίνο.
Для определения противовоспалительного действия ΕΚ-β ΝΚΒΑ ίη νίνο животным в лапы инъецировали каррагенан, который вызывает острый локальный воспалительный ответ. Пероральный прием 12Ь за 1 ч до введения каррагенана приводил к 53% уменьшению отека лапы, измеренному спустя 4 ч после введения каррагенана, как показано на фиг. 7, что указывает на противовоспалительное действие соединений.
Пример 12. Влияние ΝΚΒΑ на аорту крысы.
Протокол эксперимента.
Использованное для данного исследования оборудование включало систему ванн для 4 тканей с резервуарами и циркуляторами (РабпоНСк·^ ТесНпо1оду, Μοητονία, СА), силовой анализатор ткани ΌδΙ/РопетаЬ 7700 ^а11еу ^ете, ОН) и передатчик силы РУопх/СЕ §с^еηсеδГο^се РТ-302. Крыс весом 250 г погружали в глубокую анестезию с помощью изофлурана. Крысам вскрывали грудную клетку и удаляли аорту примерно 3 см длиной, помещали ее в чашку Петри, содержащую раствор соли Кребса при комнатной температуре (РСК, в мМ: 120 ЫаС1, 5 КС1, 1.2 М§8О4-7Н2О, 2.5 СаС12-2Н2О, 1 КН2РО4, 25 ЫаНСОз и 11 глюкозы). Из аорты осторожно, чтобы не повредить сосуд, удаляли жировую и соединительную ткани. Аорту нарезали на кольца шириной 3 мм. В просвет сосуда вставили треугольные зажимы, подключенные к передатчику силы и стержню-держателю ткани в ванне для сосуда.
Результаты и статистический анализ.
Аналого-цифровые преобразования волновой кривой силы проводили с помощью силового анализатора ткани ΌδΙ/Ропетай 7700. Преобразованные данные автоматически анализировались с помощью программного обеспечения РопетаН Р^ю1о§у-8тооШ Мщс1е. Все данные суммировали в виде среднего значения со стандартной ошибкой. Различия между средними оценивали с помощью стандартного дисперсионного анализа. Затем применяли тест Стьюдента. Статистически значимым считали Р<0.05.
Преднагрузка и уравновешивание.
Напряжение на кольцах доводили до 1.0 г пассивного усилия, используя для каждого передатчика силы настройку напряжения и осталяли уравновешиваться в течение 60 мин в ванне со смесью газов 95% О2-5% СО2. Кольца промывали свежим буфером каждые 20 мин. Пассивное усилие перенастраивали на 1.0 г, как требовалось в течение этого периода. Когда кольца были стабильными при пассивном усилии 1.0 г, вычисляли исходный уровень.
- 64 019833
Подготовка колец аорты.
В ванну для исследования сокращения колец добавляли фенилэфрин (ФЭ) с конечной концентрацией 10-7 М, усилие оставляли стабильным в течение 10 мин. Затем к предсокращенным кольцам для проверки целостности эндотелия добавляли ацетилхолин (АХ) с конечной концентрацией 10-5 М (10 мин). После начальной проверки жизнеспособности сосуда и целостности эндотелия кольца трижды промывали в течение 10 мин буфером, позволяя удерживать равновесие с активным усилием, стабилизированным при 1 г.
Протокол релаксации.
На фиг. 8 показан типичный протокол получения ответа на концентрацию для ΝΚΒΑ. Совокупные кривые ответа на концентрацию для ΝΚΒΑ получали путем повышением концентрации ΝΚΒΑ в тканевой ванне с помощью последовательного добавления разбавленного стокового раствора для достижения конечной концентрации ΝΚΒΑ в ванне от 300 нМ до 0.15 мМ. Фиг. 9 показывает типичную кривую ответа на концентрацию, полученную для ΝΚΒΑ.
Протокол сжатия.
Фиг. 10 показывает типичный протокол ответа на концентрацию для ФЭ. После этапа подготовки кольца инкубировали в ванне с ΝΚΒΑ в течение 2 ч. Затем получали совокупные кривые ответа на концентрацию для ФЭ путем повышения концентрации ФЭ в тканевой ванне с помощью последовательного добавления разбавленного стокового раствора для достижения конечной концентрации в ванне от 1 нМ до 300 мкМ ФЭ. Фиг. 11 показывает типичную кривую ответа на концентрацию, полученную для ФЭ.
Влияние длительной инкубации колец аорты с ΝΚΒΑ на сокращаемость колец аорты изучали спустя 15-16 ч инкубации колец аорты с ΝΚΒΑ в насыщенном кислородом РСК при напряжении 0 г. Затем добавляли две последовательные концентрации норэпинефрина (НЭ), каждая в течение 10 мин, записывали напряжение. В конце эксперимента для дальнейшего сокращения колец аорты использовали 60 мМ КС1. Результаты, выраженные в виде процента от максимального сокращения до инкубации с ΝΚΒΑ, суммированы на фиг. 12.
Табл. 7 суммирует значения ЕС50 и максимальное уменьшение (%) сужения кольца аорты при 10-6 ФЭ для каждого ΝΚΒΑ, протестированного с помощью протокола фиг. 8
Стандартное отклонение
Среднее значение ЕС50 (мкМ)
Стандартное отклонение
Среднее значение максимального уменьшения, %
141 (П«1) 19,8 45,01
14т (П=3) 7,64 01.03.34 94,49 3,09
12и (п=2) 30 14,28 50,97 12,23
12у (п=2) 13,24 11,12 80,63 13,94
12ζ (п=1) 15,1 83,58
ДМСО (п=3) 8,05 5,64 40,01 20,74
Выводы.
Эксперименты демонстрируют влияние некоторых примеров ΝΚΒΑ согласно настоящему изобретению на релаксацию аорты крысы. Данное влияние имеет место при низкой микромольной концентрации и имеют быстрый во времени эффект, предлагающий внегеномное действие, а также продолжительное действие, возможно связанное с геномным действием. Эти эффекты были аналогичны на аортах самцов и самок крыс, указывая на то, что при изученных условиях у сосудистого ответа нет половых различий.
Данные эффекты, возможно, обеспечат защитный результат в сердечно-сосудистой системе и будут клинически применимы в качестве замены эстрогенам при предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний у женщин после менопаузы, а также мужчин.
Пример 13. Влияние агонистов ОТх-ΕΚ-β на пролиферацию гладкомышечных клеток аорты крысы. Обоснование.
Сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертония, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз у женщин, имеют более высокую заболеваемость после менопаузы, чем до нее. Эта потеря сердечно-сосудистой защищенности часто связывается с недостаточностью уровня эстрогена в крови у женщин после менопаузы. Заместительная гормонная терапия (ЗГТ) может ощутимо уменьшить риск
- 65 019833 сердечно-сосудистых заболеваний у женщин после менопаузы (Ка1т М.Е. е1 а1., 1990 απά ^епдет Ν.Κ. е1 а1., 1993). Тем не менее, использование ЗГТ с целью кардиопротекции ограничено из-за повышенной частоты рака эндометрия у женщин и гинекомастии у мужчин. Это привело к поиску соединения, которое могло бы обеспечить благоприятные эффекты эстрогена для сердца, но не имело бы нежелательных побочных эффектов для матки или молочной железы.
Влияние эстрогена на ткани-мишени определяется взаимодействием с соответствующими рецепторами ΕΚ-α и ΕΚ-β. Показано, что специфические лиганды как ΕΚ-α, так и ΕΚ-β модулируют у крыс кардиопротекцию (Л^^а5-^οζа е1 а1., 2007). Использование моделей с выборочным нокаутом изотипов (^аάаН1гаке е1 а1., 2006) показало, что пролиферативные эффекты эстрогена в матке и груди опосредуют преимущественно ΕΚ-α, но не ΕΚ-β. Эти данные указывают, что идеальное соединение для кардиопротекции будет ΕΚ-β специфичным лигандом, оно будет обеспечивать только кардиопротекцию и имеет лучший профиль безопасности для тканей груди и матки.
Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний, таких как застойное заболевание сердца, атеросклероз и рестеноз, затрагивает структурные изменения стенок сосудов, характеризующиеся миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток (ГМК) из среды в интиму и отложением белков внеклеточного матрикса (ВКМ), например коллагена (ОиЬеу е1 а1., 1999). В этом исследовании мы проверили роль лигандов ΕΚ-β в предотвращении ранней стадии этого процесса; а именно на пролиферацию гладкомышечных клеток аорты крысы (ГМКАК) в культуре.
Материалы и методы
Клетки и реагенты.
Модифицированную среду Ну^-^МΕМ/Б12 1:1 и плодную бычью сыворотку получали от НуС1опе ЬаЬога1ог1е5 Ечс. Среду ^МΕМ/Б12 50:50 получали от Се11дго ТесЬпо1од1е5. 17β Эстрадиол, биоканин А и тамоксифен получали от 81дта СЬетюа1 Со. ^8Т-1 реагент получали от РосНе. Гладкомышечные клетки аорты крысы (ГМКАК) получали от Ьо^а, 8\\!Мег1а1Л.
Тест на пролиферацию клеток.
Все клетки использовали в анализе между 3 и 5 пассажами. ГМКАК высевали до плотности 1x104 клеток/лунку в 24-луночные планшеты, оставляли прикрепляться и выращивали при небольшой плотности в Ну^-^МΕМ/Б12 + 10% ФБР в течение суток. Рост клеток затем останавливали, заменяя среду на ^МΕМ (без фенолового красного), содержащую 0,4% ΒδΑ, в течение 48 ч. Спустя 48 ч, после замены среды на ^МΕМ (без фенолового красного) + 2.5% БС8, содержащую средство доставки или подходящую концентрацию вещества, возобновлялся рост в течение 4 дней. Свежую содержащую вещество среду к клеткам добавляли каждые 2 дня. На 5-й день к клеткам добавляли 50 мкл реагента ^8Т-1 (КосНе) и их инкубировали в течение 1 ч при 370°С. Затем на планшетном считывателе ^с!ог (ΡΕΚ-к^η-Ε1тΕΚ Шс, υδΑ) в образцах определяли оптическую плотность при длине волны 450 нМ. Тест ^8Т-1 основывается на оценке расщепления солей тетразолия до формазана ферментами клетки. Увеличение числа жизнеспособных клеток приводит к увеличению в образце активности митохондриальных дегидрогеназ. Это повышение активности приводит к повышению образования красителя формазана, который имеет абсорбцию между 420-480 нМ. Измеренная оптическая плотность непосредственно коррелирует с количеством в культуре метаболически активных клеток. Оптическую плотность клеток в контрольных лунках получали в нулевой день (С0) обработки веществом, пролиферацию клеток после обработки веществом выражали в проценте роста относительно дня 0.
Результаты.
В данном тесте мы протестировали дипазон соединений, включая антагонист ΕΚ-α (тамоксифен), агонист ΕΚ-β (биоканин А, 141, 12и 14т, 12ζ) и смешанный агонист (эстрадиол). Пролиферацию клеток вычисляли в виде процента от числа клеток на день 0 обработки веществом. Лиганды ΕΚ-β: биоканин А, 141, 12и и 14т ингибировали пролиферацию ГМКАК дозозависимым способом в концентрации между 10-30 мкМ. Увеличение оптической плотности (увеличение числа клеток) относительно дня 0 видно для всех обработок веществом, за исключением двух самых высоких концентраций тамоксифена (10 и 30 мкМ), показывая, что все лиганды ΕΚ-β хорошо переносятся клетками даже в самой высокой концентрации. Уменьшение числа клеток для тамоксифена (10 и 30 мкМ) по сравнению с числом клеток в лунках в день 0 свидетельствует о его токсичности. Значения ЕС50 для уменьшения пролиферации клеток вычислялись для всех веществ, они показаны в табл. 8.
- 66 019833
Таблица 8
Значения ЕС50 для ингибирования пролиферации ГМКАК лигандами ΕΒ-β ЕС50 (МКМ)
Соединение эстрадиол биоканин А
36,41
9,79
122
25,05
12и9,56
1419,61
14т7,89 тамоксифен4,03
Значения ЕС50 вычисляли, используя программное обеспечение ΧνίηΝοηΕίη 5.0.1, применяющее сигмоидную Бтах модель ингибиторного эффекта.
Выводы.
Специфичные к ΕΒ-β лиганды в общем случае ингибируют пролиферацию ГМКАК лучше, чем смешанный агонист, такой как эстрадиол. Антагонист ΕΒ-α тамоксифен в более низкой концентрации не имел никакого эффекта на пролиферацию клеток, до тех пор пока в более высокой концентрации, как показано, он не становился токсичным для клеток, приводя к значимому уменьшению количества клеток. Интересно, что лиганды ΕΒ-β не показали никаких токсических эффектов для клеткок, даже при самой высокой проверенной концентрации, показывая, что наблюдаемый на числе клеток эффект является скорее функцией от задержки/прохождения клеточного цикла, чем от апоптоза и смерти клетки. Эти данные означают, что лиганды ΕΒ-β могут значительно затормозить ранний этап превращения сосудов и могут быть полезными при лечении вазоокклюзивных заболеваний, таких как атеросклероз и рестеноз.
Пример 14. Влияние СТх ΕΒ-β 8ΕΒ-Μ на предотвращение окислительного стресса в клетках ΑΒΡΕ.
Обоснование: сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертония, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз у женщин, имеют более высокую заболеваемость после менопаузы, чем до нее. Эта потеря сердечно-сосудистой защищенности часто связывается с недостаточностью уровня эстрогена в крови у женщин после менопаузы. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) может ощутимо уменьшить риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин после менопаузы (Ка1т Μ.Ε. с1 а1., 1990 и \νοη§θΓ Ν.Κ. с1 а1., 1993). Тем не менее, использование ЗГТ с целью кардиопротекции ограничено из-за повышенной частоты рака эндометрия у женщин и гинекомастии у мужчин. Это привело к поиску соединения, которое могло бы обеспечить благоприятные эффекты эстрогена для сердца, но не имело бы нежелательных побочных эффектов для матки или молочной железы.
Действие эстрогена на ткани-мишени определяется взаимодействием со своими сходными рецепторами ΕΒ-α и ΕΒ-β. Показано, что специфические лиганды как ΕΒ-α, так и ΕΒ-β модулируют у крыс кардиопротекцию (Απ;·ΐ5-Εοζ;·ι с1 а1., 2007). Пролиферативные эффекты эстрогена для матки и груди связаны преимущественно с ΕΒ-α, в то время как ΕΒ-β не имеет никакого стимулирующего эффекта на эти ткани (^аба-Нпаке с1 а1., 2006). Эти исследования дают повод для использования специфических лигандов ΕΒβ без системных эффектов, которые можно ожидать от лигандов ΕΒ-α, для защиты сердца и сосудов. Окислительный стресс один из основных факторов этиологии сердечно-сосудистых заболеваний, наряду с гипертонией, коронарной болезнью сердца и атеросклерозом. Показано, что эстрогены через различные молекулярные механизмы (геномные и внегеномные) активируют каскады внутриклеточной передачи сигнала, которые участвуют в активации транскрипции еNΟ8 и других защитных антиоксидантных генов (в обзоре δίο^ Β.Ο.Μ. е1 а1., 2007).
В этом анализе мы измеряли способность соединения СТх ΕΒ-β предохранять клетки пигментированного эпителия сетчатки (ПЭС) от окислительных повреждений, вызываемых третбутилгидропероксидом (т-БГП). Пигментированный эпителий сетчатки (ПЭС) из-за его положения между фоторецепторами и хороидом непрерывно подвергается интенсивному притоку кислорода. Высокий
- 67 019833 уровень окислительного стресса возникает в ПЭС в результате образования аномальных уровней активных форм кислорода (АФК). Эти характеристики, не говоря уже о доступности линии трансформированных клеток в коллекции АТСС, делают ПЭС идеальной системой для изучения эффектов окислительного стресса.
Материалы и методы.
Клетки и реагенты.
Клетки человека ΑΚΡΕ-19 получали из коллекции АТСС (Мапа88а8, УА). Все использованные в экспериментах клетки были между пассажами 9 и 12. Модифицированную среду НуО-ЭМЕМ/Е12 1:1 и плодную бычью сыворотку получали от НуС1опе ЬаЬога!опе8 Шс. Среду ИМЕМ/Р12 50:50 получали от Се11дго Тес11по1още8. 17β Эстрадиол и биоканин А получали от 81дта СНет1са1 Со. А8Т-1 реагент получали от ЮсНе. Среду ΜΒδδ получали от 61Ьсо. Дихлордигидрофлюоресцеин диацетат получали от (Н2ОСЕОА; Мо1еси1аг РгоЬе8, Еидепе ΟΚ). Ю получали от Тосп8.
Флюоресцентное обнаружение внутриклеточных АФК.
Клетки ΑΚΡΕ-19 высевали до плотности 100000 клеток/лунку в 24-луночные планшеты в полной среде (модифицированной среде НуО-ОМЕМ/Е12 1:1). Клетки оставляли прикрепляться в течение суток. На следующий день среду удаляли и клетки однократно промывали ΌΒ88. Затем к клеткам добавляли 10 мкМ Н2ОСЕЭА, разбавленный в №88, клетки инкубировали при 370°С в течение 30 мин. После периода инкубации избыточный краситель удаляли и клетки однократно промывали ΠΒ88. Клетки затем прединкубировали с соответствующей концентрацией вещества в течение 1 ч. После периода инкубации с помощью 150 мкМ т-БГП вызывали окислительный стресс в течение 1 ч при 370°С. Жидкость удаляли и клетки однократно промывали НΒ88. Способность внутриклеточных АФК окислять краситель в его флюоресцентный продукт измеряли и определяли количественно с использованием планшетного считывателя У1с!ог (РЕ^кт Ε1тΕΚ Согрогайоп, ШптаШ СТ; возбуждение при 485 нМ; эмиссия при 535 нМ). Каждую концентрацию вещества измеряли троекратно. Относительную флюоресценцию вычисляли в виде процента от контроля только с добавлением т-БГП.
Результаты.
Способность ЕШв 8ЕЮМ предохранять от окислительных повреждений, вызываемых 150 мкМ тБГП, измеряли на клетках АВДЕ-Щ с использованием флюоресцентного теста. В качестве контроля эксперимента использовали эстрадиол. Эксперимент проводили в присутствии и отсутствие антагониста рецептора эстрогенов Ю. Как видно на фиг. 14, 150 мкМ т-БГП было достаточно для того, чтобы вызвать накопление активных форм кислорода (АФК) в клетках А№Е после 1 ч инкубации при 370°С. Эстрадиол в концентрации 100 нМ был способен предотвращать образование АФК, уменьшая образование АФК приблизительно на 30%. Это ингибирующее действие эстрадиола исчезало после обработки 100 нМ Ю. Лиганды ЕШв 141 и 12у также были способны предотвращать образование АФК с ингибированием более 50%. Лиганд 12ζ был способен предохранять от образование АФК так же хорошо, как и эстрадиол, тогда как 12и, видимо, не имел никакого эффекта в предотвращении окислительного стресса в клетках ΑΚΡΞ. Как было показано, ингибирующее действие эстрадиола на ЕШв снимался Ю, что указывает на рецептор-зависимый механизм действия. Обработанные окислителем в отсутствие красителя клетки не давали флюоресценции фона (данные не показаны).
Выводы.
Соединения ЕШв 141, 12ζ и 12у защищают клетки ΑΚΡΕ-19 от окислительного стресса. Этот защитный эффект обратим с помощью неселективного антагониста ΕΚ Ю, показывающего, что защитный эффект опосредован механизмом, связанным с рецептором эстрогенов.
Хотя выше описаны и проиллюстрированы определенные признаки настоящего изобретения, специалистом в данной области могут быть осуществлены много модификаций, замещений, изменений и эквивалентов. Следовательно, нужно понимать, что заявленная формула изобретения предназначается для включения всех таких модификаций и изменений, которые находятся в пределах области настоящего изобретения.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Агент, связывающий ядерные рецепторы (ΝΚΒΑ), или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат, представленный структурной формулой VI в которой Κ1 представляет собой водород;
    Κ2 представляет собой водород, СООН, -С(=NН)-ΟН, гидроксил, цианогруппу, ОСОЩ С2-6алкенил
    - 68 019833 или 0802СР3;
    К9 представляет водород;
    К10 представляет водород, СН=СНСО2Н, СН=СНС02К, галоген, циано, фенил, 4-метоксифенил,
    4-гидроксифенил, С2-6алкенил, С1-6алкил или С!-6галогеналкил;
    Кп представляет собой водород, галоген, циано или 802К;
    К6 представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил;
    К7 представляет собой водород или галоген;
    К3 и К8 представляют водород;
    К' представляет собой водород, Л1к или С0К;
    К представляет собой водород, Л1к или С0К;
    К представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-дигалогеналкил, С1-С6тригалогеналкил, арил, С2-С6-алкенил;
    Л1к представляет собой линейную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, разветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода или циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода и где указанный арил представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил.
  2. 2. Агент, связывающий ядерные рецепторы (Ν^Α) по п.1, представляющий собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    4-бром-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он;
    4-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-гидроксиизохинолин-1(2Н)-он;
    4-хлор-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    4-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-гидроксиизохинолин-1(2Н)-он;
    6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-йодизохинолин-1(2Н)-он;
    8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он;
    6.8- дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-гидрокси-4-йодизохинолин-1(2Н)-он;
    4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидрокси-6-метилфенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6,8-дигидроксиизохинолин-1(2Н)-он;
    2-(3 -фтор-4-гидроксифенил)-8-гидрокси-6-метоксиизохинолин-1 (2Н)-он;
    4-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    4-бром-8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он;
    4-хлор-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он; 4-бром-6,8-дигидрокси-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    4,5 -дибром-2 -(3,5 -дибром-4-гидроксифенил) -6-гидроксиизохинолин-1 (2Н)-он;
    4-(1,2-дибромэтил)-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-илтрифторметансульфонат;
    6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-винилизохинолин-1(2Н)-он;
    6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил;
    6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил;
    6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;
    4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;
    4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;
    6.8- дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-винилизохинолин-1(2Н)-он;
    6.8- дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил;
    6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;
    6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-4-винил-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;
    4-хлор-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;
    4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    8-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    4-хлор-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-илтрифторметансульфонат;
    4-хлор-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;
    6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    4-бром-6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;
    4-(6-ацетокси-4-бром-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенилацетат;
    4-(4-бром-6-метокси-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенилацетат;
    4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбимидная кислота;
    4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоксилат;
    4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоновая кислота;
    2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6,8-дигидрокси-4-винилизохинолин-1(2Н)-он;
    2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6,8-дигидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил;
    6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-8-винилизохинолин-1(2Н)-он;
    - 69 019833
    4- бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-8-винилизохинолин-1(2Н)-он; (Е)-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-(проп-1-енил)изохинолин-1(2Н)-он;
    (Е)-этил 3-(8-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)акрилат; (Е)-3-(6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)акриловую кислоту;
    (Е)-3-(6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)акриловую кислоту;
    5- бром-8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он (соединение 12к);
    5- бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (соединение 12т);
    8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-карбонитрил (соединение 12с.]);
    6.8- дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-5-(трифторметилсульфонил)изохинолин-1(2Н)-он (соединение 14Ь);
    4,5-дибром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (соединение 14е);
    6- гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2Н)-он (соединение 15а);
    6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (соединение 15Ь);
    6.8- дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (соединение 15д);
    6.8- дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2Н)-он (соединение 151) или 4-хлор-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил 4-(трифторметил)бензо- ат.
  3. 3. Агент, связывающий ядерные рецепторы (ΝΚΒΑ) по пп.1, 2, где указанный ΝΚΒΑ представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Агент, связывающий ядерные рецепторы (ΝΚΒΑ) по пп.1, 2, где указанный ΝΚΒΑ представляет собой конформационный изомер.
  5. 5. Агент, связывающий ядерные рецепторы (ΝΚΒΑ) по п.1, где С2-6алкенил представляет -СН=СН2.
  6. 6. Агент, связывающий ядерные рецепторы (ΝΚΒΑ) по п.1, где С1-6галогеналкил представляет собой СН2Е, СНЕ2, СЕ3, се2се3.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая агент, связывающий ядерные рецепторы (ΝΚΒΑ), по любому из пп.1, 2, и пригодный носитель или разбавитель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, включающая агент, связывающий ядерные рецепторы (ΝΚΒΑ), по любому из пп.1, 2, для лечения, отсрочки возникновения, сокращения заболеваемости или снижения серьезности остеопороза, переломов костей, потери минеральной плотности костной ткани ^МЭ); сердечно-сосудистой болезни; симптомов или клинических осложнений, связанных с менопаузой; болезни Альцгеймера; приливов (ощущения жара в климактерический период), чувствительности молочных желез, потери волос; воспаления; для лечения, отсрочки возникновения, сокращения заболеваемости, уменьшения рецидивов или снижения серьезности рака простаты, болезни, расстройства или состояния простаты, рака молочной железы, внутриматочного рака, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, лейкемии или лимфомы; для лечения, отсрочки возникновения, сокращения заболеваемости или уменьшения числа предраковых предшественников поражений при аденокарциноме простаты; для лечения атеросклероза, сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний, периферических сосудистых расстройств и кишечных сосудистых расстройств, ишемии в ткани, окислительного повреждения; для лечения, подавления или сокращения заболеваемости или патогенеза глазной болезни или расстройства; для профилактики повреждений, обусловленных ракционноспособными частицами.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой заболевание, расстройство или состояние простаты представляет собой дисплазию простаты, гиперплазию простаты или простатит.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой предраковые предшественники аденокарциномы простаты представляют собой простатическую интраэпителиальную неоплазию (РЕИ, ПИН).
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой окислительное повреждение связано или обусловлено раковыми заболеваниями, кожными расстройствами, нейродегенеративными заболеваниями, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, множественным склерозом, амиотрофическим латеральным склерозом, сосудистыми заболеваниями, ударом, старческим слабоумием, атеросклерозом, артритом или старческой дегенерацией желтого пятна.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой названная глазная болезнь или расстройство представляет собой ретинопатию или глаукому.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой реакционноспособная частица включает реакционноспособные кислородные промежуточные продукты и названный агент, связывающий ядерные рецепторы (ΝΚΒΑ), стимулирует или повышает активность клеточной супероксидной дисмутазы.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.8, где глазное заболевание или расстройство представляет собой дегенерацию желтого пятна.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, включающая агент, связывающий ядерные рецепторы (ΝΚΒΑ), по любому из пп.1, 2, для улучшения липидного профиля.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой улучшение включает снижение уровней циркулирующих триглицеридов, уровней холестериновых липопротеинов низкой плотности (ЬПЬ) или по
    - 70 019833 вышение уровней холестериновых липопротеинов высокой плотности (НЭЬ) либо снижение отношения уровней холестериновых липопротеинов низкой плотности (ЬЭЬ) к уровням холестериновых липопротеинов высокой плотности (НЭЬ).
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой субъект дополнительно страдает атеросклерозом, преждевременным старением, болезнью Альцгеймера, ударом, токсическим гепатитом, вирусным гепатитом, периферической сосудистой недостаточностью, почечной недостаточностью, гипергликемией, гипертонией, стенозом, рестенозом, артериосклерозом, болезнью коронарной артерии, стенокардией, инфарктом миокарда, сердечной гипертрофией, застойной сердечной недостаточностью.
EA200970707A 2007-01-22 2008-01-22 Вещества, связывающие ядерные рецепторы EA019833B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88147607P 2007-01-22 2007-01-22
US90775407P 2007-04-16 2007-04-16
PCT/US2008/000736 WO2008091555A2 (en) 2007-01-22 2008-01-22 Nuclear receptor binding agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970707A1 EA200970707A1 (ru) 2010-02-26
EA019833B1 true EA019833B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=39645049

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400056A EA026578B1 (ru) 2007-01-22 2008-01-22 Вещества, связывающие ядерные рецепторы
EA201692214A EA201692214A1 (ru) 2007-01-22 2008-01-22 Вещества, связывающие ядерные рецепторы
EA200970707A EA019833B1 (ru) 2007-01-22 2008-01-22 Вещества, связывающие ядерные рецепторы

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400056A EA026578B1 (ru) 2007-01-22 2008-01-22 Вещества, связывающие ядерные рецепторы
EA201692214A EA201692214A1 (ru) 2007-01-22 2008-01-22 Вещества, связывающие ядерные рецепторы

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9078888B2 (ru)
EP (2) EP2647376A1 (ru)
JP (4) JP5484914B2 (ru)
KR (3) KR20160020584A (ru)
CN (2) CN103432133B (ru)
AU (1) AU2008209581B2 (ru)
BR (1) BRPI0806371A2 (ru)
CA (1) CA2676066C (ru)
EA (3) EA026578B1 (ru)
ES (1) ES2475193T3 (ru)
IL (2) IL199996A (ru)
IS (1) IS8842A (ru)
MX (1) MX2009007831A (ru)
NO (1) NO20092822L (ru)
WO (1) WO2008091555A2 (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160020584A (ko) * 2007-01-22 2016-02-23 지티엑스, 인코포레이티드 핵 수용체에 결합하는 물질
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
CA2732757A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted dihydroisoquinolinone and isoquinolinedione derivatives as calcium channel blockers
KR20110102468A (ko) * 2008-12-16 2011-09-16 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 프탈라지논 및 관련 유사체
WO2010118384A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin agonist compounds for estrogen-deficient mammals
CN101928245A (zh) * 2010-09-02 2010-12-29 西安交通大学 8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮及其合成方法和用途
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102875466A (zh) * 2012-04-23 2013-01-16 中国药科大学 异喹啉酮衍生物,其制备方法及其医药用途
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
LT2872482T (lt) 2012-07-13 2020-12-28 Oncternal Therapeutics, Inc. Krūties vėžių gydymo būdas selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
WO2014037811A2 (en) 2012-09-07 2014-03-13 The Governors Of The University Of Alberta Methods and compositions for diagnosis of inflammatory liver disease
WO2014039820A1 (en) * 2012-09-07 2014-03-13 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
AR092742A1 (es) * 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US20150246061A1 (en) * 2012-10-19 2015-09-03 Celus Pharmaceuticals, Inc. Vitamin d analogues for the treatment of a neurological disorder
CN105530924A (zh) 2013-09-06 2016-04-27 蒙大拿大学 用卤代烷基胺减少神经元细胞死亡的方法
BR112016007467B1 (pt) 2013-10-04 2022-09-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9095505B2 (en) 2013-11-08 2015-08-04 Rbg Group, Ltd. Pyrethroids for treatment of ocular movement disorders
US20150133547A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Richard W. Hertle Method and composition for treating glaucoma
CN113620958A (zh) 2014-03-19 2021-11-09 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物
MX2016012808A (es) 2014-04-02 2017-01-05 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
DK3536685T3 (da) 2014-04-04 2022-03-07 Pfizer Bicyklisk-fusionerede heteroaryl- eller arylforbindelser og anvendelse deraf som irak4 inhibitorer
WO2015185467A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Peptides as oxytocin agonists
CR20160562A (es) * 2014-06-06 2017-01-06 Hoffmann La Roche Péptidos como agonistas de la oxitocina
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
CN105294561B (zh) * 2015-11-27 2018-03-30 中国药科大学 一种异喹啉及其制备方法和应用
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP4096666A1 (en) * 2020-01-29 2022-12-07 Georgetown University Compositions and methods for treating neurodegenerative, neurodevelopmental, myodegenerative, and lysosomal storage disorders

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2848356A (en) * 1954-08-30 1958-08-19 Phillips Petroleum Co Fungicides, their preparation and use
RU97101475A (ru) * 1996-02-03 1999-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетрагидроизохинолина
US20040138244A1 (en) * 2002-10-15 2004-07-15 Dalton James T. Heterocyclic selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2006108107A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1285951C (en) 1985-10-28 1991-07-09 Raj N. Misra Naphthalenyl- and quinolinyl-amino substituted phenols
US4921941A (en) 1987-07-01 1990-05-01 Schering Corporation Orally active antiandrogens
AU2888289A (en) 1988-01-27 1989-07-27 May & Baker Limited Isoquinolinones
US5177075A (en) 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
US4942163A (en) 1989-03-07 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1(2H)-isoquinolinones and 1-isoquinolineamines as cancer chemotherapeutic agents
US5112869A (en) 1989-04-04 1992-05-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Substituted 1-phenylnaphthalenes
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
EP0502575A1 (en) 1991-03-06 1992-09-09 Merck & Co. Inc. Substituted 1-(2H)-isoquinolinones
PT590455E (pt) 1992-09-28 2001-04-30 Hoechst Ag 1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas
DE4333761A1 (de) 1993-10-04 1995-04-06 Luitpold Pharma Gmbh Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5719144A (en) 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IT1307327B1 (it) 1995-09-12 2001-10-30 Smithkline Beecham Spa Derivati idroisochinolinici sostituiti
WO1997030047A1 (en) 1996-02-17 1997-08-21 Agrevo Uk Limited Fungicidal 1,2,4-oxadiazoles and analogues
SE9600769D0 (sv) 1996-02-28 1996-02-28 Astra Ab Compounds useful as analgesic
BR9714189A (pt) 1996-12-27 2000-02-29 Hoechst Marion Roussel Inc N-(piridinilamino) isoindolinas e compostos relacionados
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6230098A (en) * 1997-02-27 1998-09-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
CA2289119C (en) 1997-05-13 2011-03-15 Octamer, Inc. Methods for treating inflammation and inflammatory diseases using padprt inhibitors
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
AU767456B2 (en) 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
JP2000072675A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
AU1199600A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Estrogen receptor ligands
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6593322B1 (en) 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
WO2000055137A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
JP2003506355A (ja) 1999-08-03 2003-02-18 アボット・ラボラトリーズ カリウムチャンネル開放剤
AU1493401A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Treatment of carbon monoxide poisoning
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
US7087599B2 (en) 2000-02-14 2006-08-08 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
ATE529419T1 (de) 2000-03-01 2011-11-15 Organon Nv Chromanderivate als estrogene verbindungen
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
BR0113444A (pt) 2000-08-23 2003-06-24 Akzo Nobel Nv Composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
CA2421819C (en) 2000-09-20 2010-03-09 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
CA2321406A1 (en) 2000-09-29 2002-03-29 The Regents Of The University Of California Restoration of perturbed barrier function by application of antiandrogens
AU2002221269A1 (en) 2000-10-19 2002-04-29 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
AU2002226965B2 (en) 2000-11-27 2006-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Estrogen receptor modulators
JP2004515496A (ja) 2000-12-07 2004-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンズイミダゾール治療剤
AU2002222853A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2002051821A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2002058639A2 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Merck & Co., Inc. Pyranoflavonoid compounds and their use as estrogen receptor modulators
US6943162B2 (en) 2001-01-26 2005-09-13 Smithkline Beecham Corporation Piperazinyltriazines as estrogen receptor modulators
BR0206831A (pt) 2001-02-02 2004-07-06 Takeda Chemical Industries Ltd Composto, cristal, agente farmacêutico, agentes para profilaxia ou tratamento de diabetes, de complicações diabéticas, de tolerância prejudicada à glucose e de obesidade, inibidor de peptidase, uso de um composto, e, método de produção de um composto
US20040171006A1 (en) 2001-04-27 2004-09-02 Yonghong Xiao Regulation of human prostaglandin-f synthase 1-like protein
EP1397350B1 (en) 2001-05-08 2007-02-28 Kudos Pharmaceuticals Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
WO2002091993A2 (en) 2001-05-10 2002-11-21 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US20040176361A1 (en) 2001-05-23 2004-09-09 Masakazu Fujio Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
AR038956A1 (es) 2001-05-25 2005-02-02 Schering Corp Uso de un compuesto que regula la produccion o niveles de peptidos beta amiloides para la manufactura de un medicamento para tratar la enfermedad de alzheimer y/o para regular dichos niveles de peptidos amiloides beta en un sujeto
US20030119800A1 (en) 2001-06-18 2003-06-26 Manolagas Stavros C. Bone anabolic compounds and methods of use
EP1414443B1 (en) 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
US7157604B2 (en) 2001-08-13 2007-01-02 Merck & Co., Inc. Selective estrogen receptor modulators
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
WO2003045930A1 (en) 2001-11-28 2003-06-05 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
UA83620C2 (ru) 2001-12-05 2008-08-11 Уайт Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты
TW200301107A (en) 2001-12-13 2003-07-01 Wyeth Corp Substituted 6H-dibenzo[c,h]chromenes as estrogenic agents
US6903238B2 (en) 2001-12-13 2005-06-07 Wyeth Substituted indenones as estrogenic agents
US6960607B2 (en) 2001-12-13 2005-11-01 Wyeth Naphthyl benzoxazoles and benzisoxazoles as estrogenic agents
US6914074B2 (en) 2001-12-13 2005-07-05 Wyeth Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents
AU2002354224A1 (en) 2001-12-13 2003-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
US6774248B2 (en) 2001-12-18 2004-08-10 Wyeth Substituted 2-phenyl benzofurans as estrogenic agents
US7015219B2 (en) 2001-12-19 2006-03-21 Bristol-Myers Squibb Company 3-aryl-hydroxybenzoxazines and 3, 4-dihydro-3-aryl-hydroxybenzoxazines as selective estrogen receptor beta modulators
TW200408385A (en) 2001-12-21 2004-06-01 Akzo Nobel Nv Tetrahydrobenzfluorene derivatives
US6835745B2 (en) 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
US6630508B1 (en) 2002-02-11 2003-10-07 Eli Lilly And Company Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor β agonists
EP1484320A1 (en) 2002-02-13 2004-12-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
WO2003074044A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Eli Lilly And Company Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists
US7381730B2 (en) 2002-03-15 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators
SI1501819T1 (sl) 2002-04-24 2011-01-31 Merck Sharp & Dohme Modulatorji estrogen receptorjev
US20030220377A1 (en) 2002-05-08 2003-11-27 Richard Chesworth Indole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
US20060270591A1 (en) 2002-06-06 2006-11-30 Chawnshang Chang Androgen receptor coregulators
DE10230381A1 (de) 2002-07-05 2004-01-22 Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM Verwendung von Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und diese umfassende pharmazeutischen Zubereitungen
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
US6893191B2 (en) 2002-07-19 2005-05-17 Creative Pultrusions, Inc. Wale and retaining wall system
AU2003255149A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted aryl)-5-hydroxyisoquinolinone derivative
AU2003250466A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
WO2004024694A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ４-置換アリール-５-ヒドロキシイソキノリノン誘導体
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
AU2003267241A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 Merck And Co., Inc. Method for treating depression and/or anxiety
MXPA05003054A (es) 2002-09-20 2005-05-27 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida y sulfonamida para el receptor de estrogenos.
ES2376166T3 (es) 2002-11-22 2012-03-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de isoquinolina y su uso medicinal.
US7265131B2 (en) 2002-12-20 2007-09-04 Exelixis, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
EP1583544A4 (en) 2002-12-30 2008-10-22 Purdue Research Foundation METHOD OF TREATING AN INJURY OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
WO2004073612A2 (en) 2003-02-13 2004-09-02 Merck & Co. Inc. Estrogen receptor modulators
WO2004083184A1 (ja) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体拮抗剤
US20060111318A1 (en) 2003-04-18 2006-05-25 Advanced Medicine Research Institute Agent for treating eye diseases
MXPA05011243A (es) 2003-04-21 2005-12-15 Lilly Co Eli Benzopiranos substituidos como agonistas selectivos del receptor beta de estrogeno.
WO2004094401A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Eli Lilly And Company Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists
ATE350366T1 (de) 2003-05-16 2007-01-15 Wyeth Corp Aryl-carbaldehyd oxime-verbindungen und deren verwendung als oestrogenwirksame substanzen
CL2004000985A1 (es) 2003-05-16 2005-01-14 Wyeth Corp Compuestos derivados de fenilquinolinas; composicion farmaceutica, proceso de preparacion; y uso para tratar osteoporosis, enfermedad de paget, dano vascular, osteoartritis, cancer oseo, cancer ovarico, cancer prostatico, hipercolesterolemia, aterosc
US7250440B2 (en) 2003-08-12 2007-07-31 Wyeth (Hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbaldehyde oxime derivatives as estrogenic agents
AU2004276238B2 (en) 2003-09-23 2010-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
JP4719152B2 (ja) 2003-09-23 2011-07-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤
WO2005030791A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
EP1671649B1 (en) 2003-10-03 2011-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for treating diabetic patients with sulfonylurea secondary failure
WO2005035520A1 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted isoquinolinones
JP2007512361A (ja) 2003-11-24 2007-05-17 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド エストロゲン受容体調節剤
WO2005051972A1 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
PL1689410T3 (pl) 2003-11-26 2008-10-31 Bayer Schering Pharma Ag Sposób zapobiegania i leczenia nadciśnieniowych chorób serca za pomocą selektywnych estrogenów: 8ß-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diolu i 17ß-fluoro-9a-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diolu
RU2358969C2 (ru) 2004-02-13 2009-06-20 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированное 4-оксопиримидиновое производное
US7157492B2 (en) 2004-02-26 2007-01-02 Wyeth Dibenzo chromene derivatives and their use as ERβ selective ligands
US20070191438A1 (en) 2004-04-06 2007-08-16 Rohrer Susan P Methods for the treatment of hypertension
JP2007536238A (ja) 2004-05-04 2007-12-13 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド エストロゲン受容体で活性を持つ化合物
US20080015173A1 (en) 2004-06-10 2008-01-17 Blizzard Timothy A Estrogen Receptor Modulators
CN1997374A (zh) 2004-06-23 2007-07-11 默克公司 雌激素受体调节剂
WO2006012333A1 (en) 2004-06-30 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
JP2008505095A (ja) 2004-07-01 2008-02-21 ワイス エストロゲンリガンドとしての四環式化合物
DE102004039921A1 (de) 2004-08-18 2006-03-02 Henkel Kgaa Klarspülhaltige Wasch- und Reinigungsmittel mit schwefelhaltigen Aminosäuren
TW200621261A (en) 2004-08-26 2006-07-01 Encysive Pharmaceuticals Endothelin a receptor antagonists in combination with phosphodiesterase 5 inhibitors and uses thereof
US20060205733A1 (en) 2004-08-26 2006-09-14 Encysive Pharmaceuticals Endothelin a receptor antagonists in combination with phosphodiesterase 5 inhibitors and uses thereof
AU2005282554A1 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Wyeth 6H-[1]benzopyrano[4,3-b]quinolines and their use as estrogenic agents
DE602005027378D1 (de) 2004-10-18 2011-05-19 Lilly Co Eli Substituierte benzopyrane als selektive östrogenrezeptor-beta-agonisten
AR051597A1 (es) 2004-11-01 2007-01-24 Merck & Co Inc Moduladores de los receptores de estrogeno
JP2008523065A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド エストロゲン受容体モジュレーター
JP2008526742A (ja) 2004-12-31 2008-07-24 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 多発性硬化症（ＭＳ）の治療における神経細胞及び乏突起膠細胞を保護するためのＥＲα又はＥＲβに対して顕著な親和性を持たない或る種のフェニルナフチル化合物の使用
WO2006081152A2 (en) 2005-01-24 2006-08-03 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
WO2006088716A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Eli Lilly And Company Substituted tetralins as selective estrogen receptor-beta agonists
KR20070103456A (ko) 2005-02-16 2007-10-23 와이어쓰 방사선- 또는 화학요법-유발 점막염 및 방사선 방광염용에스트로겐 수용체-β 선택적 아고니스트의 용도
US7482029B2 (en) 2005-04-01 2009-01-27 Bionovo, Inc. Composition for treatment of menopause
US9763961B2 (en) 2005-04-13 2017-09-19 City Of Hope Compositions that modulate the activity of estrogen receptors and estrogen-related receptors and methods for use
WO2006116401A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Bristol-Myers Squibb Company C-5 substituted quinazolinone derivatives as selective estrogen receptor beta modulators
US20070021495A1 (en) 2005-07-25 2007-01-25 Katzenellenbogen John A Sulfonamides as selective estrogen receptor
BRPI0613861B8 (pt) 2005-07-26 2021-05-25 Sanofi Aventis derivados de isoquinolona piperidinil-substituídos como inibidores de rho-cinase
WO2007089291A2 (en) 2005-10-05 2007-08-09 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
WO2007053353A2 (en) 2005-10-28 2007-05-10 Wyeth Pyrrolo[2,3-f] and [3,2-f]isoquinolinone derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20070197488A1 (en) 2005-11-29 2007-08-23 Olaf Peters Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds
US7976842B2 (en) 2006-02-09 2011-07-12 Micromet Ag Treatment of metastatic breast cancer
BRPI0707872A2 (pt) 2006-02-15 2011-05-10 Sanofi Aventis arildiidroisoquinolinonas substituÍdas por azaciclila, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamentos
DE602007011897D1 (de) 2006-02-15 2011-02-24 Sanofi Aventis Neue aminoalkohol-substituierte aryldihydroisochinolinone, herstellungsverfahren und ihre verwendung als medikamente
CN101395134B (zh) 2006-03-02 2011-08-31 安斯泰来制药有限公司 17β-羟类固醇脱氢酶5型抑制剂
WO2007137000A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Combination cancer chemotherapy
JP2009541310A (ja) 2006-06-19 2009-11-26 アストラゼネカ・アクチエボラーグ イソキノリン誘導体およびサイトカイン仲介疾患の阻害剤としてのそれらの使用
US8318941B2 (en) 2006-07-06 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008016768A1 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Roberta Diaz Brinton Phytoestrogenic formulations and uses thereof
CA2606658A1 (en) 2006-10-13 2008-04-13 Mike Tyers Compositions and methods for treating neurological disorders or damage
KR20160020584A (ko) * 2007-01-22 2016-02-23 지티엑스, 인코포레이티드 핵 수용체에 결합하는 물질
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
WO2009137543A2 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Ore Pharmaceuticals Inc. Methods for breast cancer screening and treatment

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2848356A (en) * 1954-08-30 1958-08-19 Phillips Petroleum Co Fungicides, their preparation and use
RU98116516A (ru) * 1996-02-02 2000-06-10 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производное изохинолина и лекарственное средство
RU97101475A (ru) * 1996-02-03 1999-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетрагидроизохинолина
US20040138244A1 (en) * 2002-10-15 2004-07-15 Dalton James T. Heterocyclic selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2006108107A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIAMANTI-KANDARAKIS et al. The Effect of a Pure Anti-androgen Receptor Blocker, Flutamide, on the Lipid Profile in the Polycystic Ovary Syndrome, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998, 83:2699-2705, esp. abstract; pg, col. 1, para 3 *
MCKINNON et al. Glaucoma: ocular Alzheimer's disease? Frontiers in Bioscience, 2003, 8:s1140-1156, esp. abstract; pg 1141, col. 2, para 2, pg 1150, col. 1, para 2 *
PINTHUS et al. Androgen Induces Adaptation to Oxldative Stress in Prostate Cancer: Implications for Treatment with Radiation Therapy. Neoplasia, available online 10 January 2007, vol. 9:68-80, esp. abstract, pg 70, col. 1, para 6, pg 71, col. 1, para 2 *
PRICE et al. Toremifene for the Prevention of Prostate Cancer in Men with High Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia: Results of a Double-Blind. Placebo Controlled, Phase IIB Clinical Trial. The Journal of Urology, 2006, 176:965-971, abstract only *
REMMERS et al. Testosterone receptor blockade after trauma-hemorrhage improves cardiac and hepatic functions in males. Am. J. Physiol-Heart Circ Physiol., 1997, 273:2919-2925, esp abstract, pg H2924, col. 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101763674B1 (ko) 2017-08-01
KR101638035B1 (ko) 2016-07-11
JP5484914B2 (ja) 2014-05-07
CN101641013B (zh) 2014-07-30
AU2008209581B2 (en) 2013-05-23
EP2647376A1 (en) 2013-10-09
IL229564A0 (en) 2014-01-30
CN103432133A (zh) 2013-12-11
JP2017075170A (ja) 2017-04-20
CN103432133B (zh) 2016-08-10
CA2676066C (en) 2016-06-28
JP6122055B2 (ja) 2017-04-26
IL229564A (en) 2014-12-31
WO2008091555A3 (en) 2008-10-09
IL199996A0 (en) 2010-04-15
US9078888B2 (en) 2015-07-14
ES2475193T3 (es) 2014-07-10
EA200970707A1 (ru) 2010-02-26
CN101641013A (zh) 2010-02-03
KR20090101504A (ko) 2009-09-28
EA026578B1 (ru) 2017-04-28
AU2008209581A1 (en) 2008-07-31
JP2015155425A (ja) 2015-08-27
JP2014055196A (ja) 2014-03-27
US20090030036A1 (en) 2009-01-29
NO20092822L (no) 2009-10-21
KR20160020584A (ko) 2016-02-23
JP2010516682A (ja) 2010-05-20
BRPI0806371A2 (pt) 2011-09-13
EP2106212A2 (en) 2009-10-07
JP5726998B2 (ja) 2015-06-03
CA2676066A1 (en) 2008-07-31
KR20150023078A (ko) 2015-03-04
WO2008091555A2 (en) 2008-07-31
MX2009007831A (es) 2010-01-15
IL199996A (en) 2013-12-31
EA201400056A1 (ru) 2014-04-30
IS8842A (is) 2009-08-11
EP2106212B1 (en) 2014-04-02
EP2106212A4 (en) 2012-08-01
EA201692214A1 (ru) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019833B1 (ru) Вещества, связывающие ядерные рецепторы
RU2604666C2 (ru) Связывающие агенты ядерных рецепторов
JP5913400B2 (ja) 核内受容体結合剤
KR20080114711A (ko) 17β ＨＳＤ 타입 5 저해제
BRPI0620520A2 (pt) agentes ligantes de receptores nucleares
TW200808309A (en) Therapeutic agent for circulatory failure
CA3167675A1 (en) Pyrazole derivatives
WO2020098658A1 (zh) 20位取代的喜树碱衍生物及其制备方法和应用
AU2013219238B2 (en) Nuclear receptor binding agents
WO2020259612A1 (zh) 一种抗抑郁甾体化合物
WO2017152570A1 (zh) 新型gvs系列化合物及其用途
WO2015002061A1 (ja) フェニルイミダゾール誘導体、および炎症性疾患などの治療薬若しくは予防薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU