CN101928245A - 8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮及其合成方法和用途，该类化合物的化学结构式如结构式I所示：
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤技术领域，涉及抗肿瘤药物化合物及其合成方法，尤其是一种具有抗代谢和诱导肿瘤细胞分化的一类8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮及其合成方法和用途。
背景技术
世界卫生组织(WHO)官员在美国亚特兰大市召开的2008年国际肿瘤学年会上提出警告，到2010年癌症将取代心血管病成为世界死亡人数最多的疾病。而从前令人畏惧的心血管病(中风与心肌梗死)将退居第2位。据WHO统计，2007年，全球新确诊的肿瘤病人多达1200万，而过去几年来，全球每年死于癌症的病人高达700万人以上。这一数字已与死于急性心血管病的人数非常接近。目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。
抗肿瘤药物按照作用原理可以大致分为三类：(1)直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；(2)干扰DNA和核酸合成的药物；(3)影响蛋白质合成的药物。
近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶抑制剂、抗微管药物、蛋白酪氨酸激酶抑制剂等。
在多数肿瘤细胞中，蛋白酪氨酸激酶呈现高表达。针对这一特点，已经开发了吉非替尼、伊马替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向蛋白酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物。这些药物应用于临床治疗肿瘤，有些临床有效率并不高，有些也已经产生耐药性。需要发展新的抗肿瘤药物。
采用药物分子设计的方法，本发明设计并合成的8-取代-2-芳基-1-异喹啉酮衍生物与4-胺基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼等)具有相同的药效团，因而具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一类8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮及其合成方法和用途，该药物化合物结构简单、合成方法容易实现，并且其生物活性测试能够对人肺腺癌和人表皮的癌细胞生长有抑制作用，且其效果优于吉非替尼。
本发明的目的是通过以下技术方案来解决的：
该类8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮的化学结构式如下：
结构式I
结构式I中：X表示羟基或甲氧基；Ar表示芳香基；R表示5-甲氧基、6-甲氧基或者6-甲氧基-5-酰胺基。
进一步，上述Ar是苯基、一个或多个卤素原子取代的苯基、间乙炔基苯基或者3-取代胺基甲酰基取代的苯基。
进一步，将以上含有胺基的具有所述结构式I的药物化合物制备成盐，所述的盐是盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐或苹果酸盐。
本发明提出一种上述8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮的合成方法，该方法按照以下步骤：
1)首先合成具有结构式A的中间体；
结构式A
2)再将具有结构式A的中间体进行重排生成具有结构式B的中间体；
结构式B
3)最后将具有结构式B的中间体与碘代芳香族化合物反应获得所述的具有结构式I的衍生物。
进一步的，上述合成方法的合成路线如下：
以上结构式103、104、108和109均是具有结构式I的抗肿瘤药物化合物。结构式109中的R’为4-吗啉基，1-哌啶基、1-甲基-4-哌嗪基等。
本发明还提出另一种以上所述抗肿瘤药物化合物的合成方法，按照以下步骤：
1)首先合成具有结构式C的中间体；
结构式C
2)然后把具有结构式C的中间体在酸催化下环化获得所述具有结构式I的抗肿瘤化合物。
进一步的，上述合成方法的合成路线如下：
以上结构式202和203均是具有结构式I的抗肿瘤药物化合物。
本发明将上述具有该结构式I的化合物用于制备抗肿瘤药物。
本发明具备以下有益效果：
本发明提出的结构式I的化合物具有抗肿瘤作用，且其结构新颖、合成方法容易实现。抗肿瘤活性测表明，结构式I所示的化合物对人肺腺癌细胞A549和人表皮的癌细胞A431均有明显生长抑制作用，且多数化合物的活性强于吉非替尼。
具体实施方式
本发明提出的该类8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮是一种抗肿瘤药物化合物，其化学结构式如下：
结构式I
在结构式I中：X表示甲氧基或羟基；Ar表示芳香基，本发明的最优方案中Ar选择苯基、一个或多个卤素原子取代的苯基、间乙炔基苯基或者3-取代胺基甲酰基取代的苯基；R表示甲氧基或酰胺基，本发明最佳方案中，R代表5-甲氧基、6-甲氧基或者6-甲氧基-5-酰胺基。
本发明提出的抗肿瘤药物化合物中部分可以制备成盐，即将以上含有胺基的具有结构式I的药物化合物制备成盐，该盐是盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐或苹果酸盐。
本发明提供的结构式I的抗肿瘤药物化合物可由两种合成方法合成。
合成方法一
按照以下步骤进行：
1)首先合成具有结构式A的中间体；
结构式A
2)再将具有结构式A的中间体进行重排生成具有结构式B的中间体；
结构式B
3)最后将具有结构式B的中间体与碘代芳香族化合物反应获得所述的具有结构式I的抗肿瘤化合物。
合成方法一的具体合成路线如下：
其中以上化学结构式103、104、108和109均是具有结构式I的一种，均有抗肿瘤活性，属于本发明所提出的抗肿瘤药物化合物。
合成方法一的具体合成工艺可以按照以下步骤进行：
a)将3’，5’-二甲氧基肉桂酸溶于有机溶剂中，加入氯代试剂，于0-100℃下反应1-10h，减压蒸除溶剂后，残留物溶于四氢呋喃中，在冰水浴下，将其滴加到叠氮化钠的四氢呋喃/水溶液中。蒸除四氢呋喃，残留物溶于乙酸乙酯，有机相用水洗、氢氧化钠溶液洗、盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得棕色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得3’，5’-二甲氧基肉桂酰基叠氮。
所述的有机溶剂可以选用四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯等，每摩尔取代肉桂酸加入有机溶剂2-5L；所述的氯代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、五氯化磷等，其中肉桂酸与氯代试剂的摩尔比例为1∶1-5；肉桂酸与叠氮化钠的摩尔比例为1∶1-3。
b)将3’，5’-二甲氧基肉桂酰基叠氮溶于高沸点的碱性溶剂中，氮气保护下控温180-250℃反应3-5h，冷却，抽滤，所得滤饼用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1-10∶1重结晶6，8-二甲氧基-1-异喹啉酮。
所述的高沸点的碱性溶剂中包括二苯醚和三丁基胺的混合溶剂、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，每摩尔肉桂酰基叠氮需要溶剂1-5L。
c)在碱性试剂存在下，将6，8-二甲氧基-1-异喹啉酮、3-取代的碘苯、碘化亚铜、L-脯氨酸按照摩尔比为1∶1-3∶0.2-1∶0.2-1加入N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中，混合物在氮气保护下于80-160℃反应10-25h。将反应液倒入冰水中，氯仿萃取，氯仿层用盐水洗涤两次后用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后柱色谱分离得具有结构式103的系列化合物。
所述的碱性试剂可以选用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾或氢化钠等，其与取代的1-异喹啉酮的摩尔比为2-5∶1。所述的3-取代碘苯可以选用3-碘苯甲酰胺、N-甲基-3-碘苯甲酰胺、N，N-二甲基-3-碘苯甲酰胺、3-碘苯甲酰哌啶等。
d)将以上具有结构式103的系列化合物溶解于有机溶剂中，加入脱甲基试剂，控温0-140℃反应3-20h。将反应液倒入2mol·L-1盐酸中，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，水洗、盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，柱色谱分离得具有结构式104的系列化合物。
所述的脱甲基试剂选用氯化锂等，其与具有结构式103的系列化合物的摩尔比为5-20∶1；所述的有机溶剂可以选用二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等。在每摩尔具有结构式103的化合物中加入有机溶剂1-3L。
e)将具有结构式103的化合物溶于浓硫酸中，于-10-5℃，加入硝化试剂，反应1-5h。将反应液倒入冰水中，静置后抽滤得到具有结构式105的化合物。
所述的硝化试剂采用硝酸或硝酸脲，其与具有结构式103的化合物的摩尔比为1-10∶1。
f)采用常规方法还原可将以上具有结构式105的化合物还原为具有结构式106的化合物。
g)在碱性试剂存在下，将具有结构式105的化合物粗品溶解于干燥的有机溶剂中，分批加入或滴加酰氯，加完后继续反应1-5h，加水，有机相依次用水洗、稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠溶液洗、盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂后残留物柱色谱分离可以得到具有结构式107的系列化合物。
或者在碱性试剂存在下，将具有结构式105的化合物粗品溶解于干燥的有机溶剂中，加入羧酸和缩合剂，加完后继续反应1-20h，后处理同上，也可以得到具有结构式107的系列化合物。
上述的碱性试剂可以选用三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺等；有机溶剂可以是二氯甲烷或1-2二氯乙烷等，每摩尔具有结构式106的化合物中加入有机溶剂1-5L，具有结构式106的化合物与酰氯或羧酸的摩尔比为1∶1-3；所述的酰氯可以选用丙烯酰氯、4-二甲胺基巴豆酰氯、4-二甲氨基正丁酰氯或3-吡啶甲酰氯、3-溴丙酰氯等；所述的羧酸为4-二甲氨基正丁酸、3-吡啶甲酸、4-溴丁酸或3-溴丙酸等；所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺等。
用具有结构式106的化合物与丙烯酰氯反应得到的具有结构式108的化合物。
用具有结构式106的化合物与3-溴丙酸反应得到的产物(即具有结构式107的化合物)溶解于高沸点溶剂，加入碱性试剂和仲胺，混合物于80-150°搅拌1-20h，反应混合物按常规方法处理可获得结构式109的产物。
以上所述的高沸点溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等；碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等；仲胺为吗啉、哌啶、4-甲基哌嗪或二乙胺等。
本发明提供的结构式I的抗肿瘤药物化合物的第二种合成方法如下。
合成方法二
包括以下步骤：
1)首先合成具有结构式C的中间体；
结构式C
2)然后把具有结构式C的中间体在酸催化下环化获得所述具有结构式I的抗肿瘤化合物。
合成方法二的具体合成路线如下：
化合物202和203均是结构式I一种，均有抗肿瘤活性。
合成方法二的具体合成工艺可以按照以下步骤进行：
a)在碱性试剂存在下，将取代的芳香胺与溴代乙醛缩二甲醇或二乙醇溶解于N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，氮气保护下控温80-160℃反应5-24h。冷却，抽滤，滤液减压蒸干，柱色谱分离得相应的仲胺。
所述的取代芳香胺为3-氯-4-氟苯胺、3-乙炔基苯胺、3-三氟甲基苯胺、3-(1-哌啶基甲酰基)苯胺等，芳香胺与溴代乙醛缩二甲醇或二乙醇的摩尔比1∶0.8-1。所采用碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，其与溴代乙醛缩二甲/乙醇的摩尔比为2-5∶1。
b)将上步获得的仲胺溶解于适当的有机溶剂中，加入碱性试剂，分批加入2，5-二甲氧基苯甲酰氯或2-甲氧基-5-烯丙氧基苯甲酰氯，加完后继续反应1-5h，蒸除溶剂，加水，氯仿萃取3次，合并氯仿层，并用水洗、稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠溶液洗、盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂后残留物柱色谱分离得相应的酰胺，如结构式201。
以上所采用碱性试剂包括三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等；有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1-2二氯乙烷等，每摩尔化合物1加入有机溶剂1-3L。
c)上步获得的酰胺溶解于适宜溶剂中，加入酸，氮气保护下于50-120℃反应1-24h。将反应体系倒入饱和碳酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，并用饱和碳酸钠液洗、水洗、盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后柱色谱分离得具有结构式202的系列化合物。
以上所采用的酸为浓硫酸、三氟乙酸、浓盐酸、甲磺酸等，其与酰胺的摩尔比为0.05-5∶1；所述的适宜溶剂为四氢呋喃或乙酸等。
下面对本发明做具体说明，应该指出的是，以下实施例用于对本发明的说明而并非限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1
6，8-二甲氧基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(103-1)的制备
a)3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮
3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(11.44g，55mmol)溶解于无水四氢呋喃(50ml)中，搅拌下滴加草酰氯(20ml，并用20ml无水四氢呋喃稀释)，滴完后反应混合物继续于室温搅拌3h。减压蒸除溶剂后得黄色粘稠物，加入无水四氢呋喃(50ml)溶解。冰水浴冷却下，将上述溶液滴加到四氢呋喃(20ml)、水(10ml)、叠氮化钠(4.4g，67.7mmol)体系中，滴完后反应混合物继续搅拌1h。蒸除四氢呋喃，残留物溶于乙酸乙酯(80ml)，依次用水、氢氧化钠溶液(1mol×L-1)、盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得棕色固体，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得浅黄色晶体，干燥称重为10.4g，收率81.2％，mp：96.5-97.5℃。MS：233.1(M+)，191.1，162.1。
b)6，8-二甲氧基-1-异喹啉酮
氮气保护下，3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮(13.0g，55.7mmol)和N，N-二乙基苯胺(70ml)的混合物缓慢加热回流1.5h，冷却后析出固体，加入石油醚(100ml)，静置，抽滤所得固体用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)结晶，得8.06g类白色固体，收率70.5％，mp：220.0-222.0℃。MS：205.1(M+)，176.1。
c)3-碘苯甲酰哌啶
3-碘苯甲酸(5g，20.2mmol)溶解于氯化亚砜(10ml)和甲苯(10ml)中，加热回流1.5h后减压蒸除溶剂，残留物溶解于无水四氢呋喃(20ml)中。冰水浴冷却下，将上述溶液滴加到无水四氢呋喃(20ml)、哌啶(6.1ml，60.6mmol)体系中，滴完后反应混合物继续搅拌30min。蒸除四氢呋喃，残留物溶于乙酸乙酯(50ml)，依次用水、盐酸(2mol·L-1)、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂得5.46g黄色油状物，收率85.95％。
d)6，8-二甲氧基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(103-1)
6，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(0.5g，2.4mmol)和3-碘苯甲酰哌啶(1.15g，3.6mmol)溶解于无水二甲基亚砜(15ml)中，加入碘化亚铜(0.1g，0.48mmol)、L-脯氨酸(0.31g，0.96mmol)、碳酸钾(0.7g，4.8mmol)。氮气保护下，将反应混合物于120℃搅拌24h，冷却到室温，倒入冰水(50ml)中，氯仿萃取3次。氯仿层用盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后柱色谱分离(洗脱剂为氯仿∶甲醇＝60∶1)，得产物0.8g，收率83.7％。乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色晶体，mp：189.5-190.5℃。MS：392.1(M+)，378.1，363.1。
实施例2
8-羟基-6-甲氧基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(104-1)的制备
6，8-二甲氧基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(0.8g，2.0mmol)溶解于DMF(10ml)中，加入氯化锂(1.7g，40.0mmol)。混合物于140℃搅拌5h，冷却到室温，倒入稀盐酸(20ml，2mol·L-1)中，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，依次用水、盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂后柱色谱分离(洗脱剂为氯仿∶甲醇＝80∶1)得产物0.47g，收率61.0％，乙酸乙酯/石油醚重结晶得类白色晶体，mp：162.0-163.0℃。MS：378.1(M+)，363.1，293.1。
实施例3
6，8-二甲氧基-2-[3-(4-吗啉甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(103-2)的制备
a)3-碘苯甲酰吗啉
同实施例1中步骤c)，以吗啉代替哌啶即可获得3-碘苯甲酰吗啉。
b)6，8-二甲氧基-2-[3-(4-吗啉甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮
同实施例1中步骤d)，以6，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(0.5g，2.4mmol)、3-碘苯甲酰吗啉(1.16g，3.6mmol)为原料，制备得到本标题化合物0.84g(浅黄色油状物)，收率87.4％。MS：394.1(M+)，379.1，364.1。
实施例4
8-羟基-6-甲氧基-2-[3-(4-吗啉甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(104-2)的制备
同实施例2，以6，8-二甲氧基-2-[3-(4-吗啉甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(0.25g，0.63mmol)和氯化锂(0.76g，12.6mmol)为原料，得到本标题化合物0.15g，收率62.2％。MS：380.1(M+)，294.1，267.1。
实施例5
6，8-二甲氧基-2-(3-氨基甲酰基苯基)-1-异喹啉酮(103-3)的制备
a)3-碘苯甲酰胺
按照实施例1中步骤c)，以氨水代替哌啶即可获得3-碘苯甲酰胺，收率31.6％，mp：180.0-183.0℃。
b)6，8-二甲氧基-2-(3-氨基甲酰基苯基)-1-异喹啉酮
按照实施例1中步骤d)，以6，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(0.3g1.46mmol)、3-碘苯甲酰胺(0.5g，2.0mmol)为原料，制备得到本标题化合物0.31g(白色固体)，收率65.4％。MS：325.1(M+)，274.1。
实施例6
8-羟基-6-甲氧基-2-(3-氨基甲酰基)苯基-1-异喹啉酮(104-3)的制备
按照实施例2，以6，8-二甲氧基-2-(3-氨基甲酰基苯基)-1-异喹啉酮(0.2g，0.62mmol)、氯化锂(0.75g，12.3mmol)为原料，制备得到本标题化合物0.11g白色固体，收率57.5％。MS：310.1(M+)，295.1。
实施例7
6，8-二甲氧基-2-(3-甲胺甲酰基苯基)-1-异喹啉酮(103-4)的制备
a)N-甲基-3-碘苯甲酰胺
按照实施例1中步骤c)，以甲胺水溶液代替哌啶即可获得N-甲基-3-碘苯甲酰胺。收率93.1％，mp：95.0-97.0℃。
b)6，8-二甲氧基-2-(3-甲胺甲酰基苯基)-1-异喹啉酮
按照实施例1中步骤d)，以6，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(0.5g，2.44mmol)、N-甲基-3-碘苯甲酰胺(0.95g，2.0mmol)为原料，制备得到本标题化合物0.30g白色固体，收率36.4％。MS：338.1(M+)，309.1，278.1。
实施例8
6，8-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲酰基)苯基-1-异喹啉酮(103-5)的制备
a)N，N-二甲基-3-碘苯甲酰胺
按照实施例1中步骤c)，以3-碘苯甲酸(2g，8.0mmol)和二甲胺盐酸盐(1.3g，16.0mmol)为原料，并加入三乙胺(4.4ml，32.0mmol)，制备所得到本标题化合物直接用于下步反应。
b)6，8-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲酰基)苯基-1-异喹啉酮
按照实施例1中步骤d)，以6，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(0.3g，1.46mmol)、实施例7a)产物为原料，制备得到本标题化合物0.21g黄色油状物，收率40.8％。MS：352.1，308.1。
实施例9
8-羟基-6-甲氧基-2-(3-二甲胺基甲酰基苯基)-1-异喹啉酮(104-4)的制备
按照实施例2，以6，8-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲酰基苯基)-1-异喹啉酮(0.21g，0.60mmol)、氯化锂(0.75g，12.3mmol)为原料，制备得到本标题化合物0.11g白色固体，收率54.6％。MS：339.1(M+)，318.1，274.1。
实施例10
6，8-二甲氧基-2-苯基-1-异喹啉酮(103-6)的制备
按照实施例1中步骤d)，以6，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(0.33g，1.6mmol)、碘苯(0.5g，2.45mmol)为原料，制备得到本标题化合物0.20g，浅黄色油状物，收率44.2％。MS：281.1，266.1。
实施例11
8-羟基-6-甲氧基-2-苯基-1-异喹啉酮(104-5)的制备
按照实施例2，以6，8-二甲氧基-2-苯基-1-异喹啉酮(0.20g，0.70mmol)和氯化锂(0.88g，14.0mmol)为原料，得到本标题化合物0.08g，收率42.1％，MS：267.9(M+)，246.1。
实施例12
6，8-二甲氧基-5-丙烯酰胺基-2-(3-氨基甲酰基苯基)-1-异喹啉酮的(108-1)制备
a)6，8-二甲氧基-5-硝基-2-(3-氨基甲酰基苯基)-1-异喹啉酮
冰水浴冷却下，6，8-二甲氧基-2-(3-氨基甲酰基)苯基-1-异喹啉酮(0.5g，1.5mmol)溶解于浓硫酸(10ml)中，分批加入硝酸脲(0.21g，1.7mmol)，加完后反应混合物继续搅拌1h。将反应液倒入冰水中，置冰箱中静置30min后抽滤，滤饼干燥称重为0.55g。
b)6，8-二甲氧基-5-氨基-2-(3-氨基甲酰基苯基)-1-异喹啉酮
将氯化镍(50mg)加入到40ml甲醇和20ml四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌，待氯化镍溶解后加入少量硼氢化钠，再加入6，8-二甲氧基-5-硝基-2-(3-氨基甲酰基)苯基-1-异喹啉酮(0.40g，1.1mmol)，然后分批加入硼氢化钠(1.64g，43.4mmol)，加完后反应混合物继续搅拌2h。蒸除溶剂，加入水(50ml)，氯仿萃取3次，合并氯仿层，依次用水、盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后直接用于下步反应。
c)6，8-二甲氧基-5-丙烯酰胺基-2-(3-氨基甲酰基苯基)-1-异喹啉酮
将上步反应产物溶于四氢呋喃(20ml)中，加入三乙胺(1ml)，搅拌，冰水浴冷却下滴加丙烯酰氯(0.5ml)，继续搅拌1h。蒸除溶剂，加入水(30ml)，用氯仿萃取3次，合并氯仿层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐酸(1mol·L-1)、水、盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂后残留物柱色谱分离(氯仿∶甲醇＝50∶1)得白色固体0.16g，两步收率37.5％。MS：393.1，378.1，338.1。
实施例13
6，8-二甲氧基-5-丙烯酰胺基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(108-2)制备
a)6，8-二甲氧基-5-硝基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮
按照实施例12a)，以6，8-二甲氧基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(0.8g，2.04mmol)和硝酸脲(0.30g，2.43mmol)为原料，得到本标题化合物0.89g。
b)6，8-二甲氧基-5-氨基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮
按照实施例12b)，6，8-二甲氧基-5-硝基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(0.89g)用硼氢化钠还原得本标题化合物0.79g(粗品)。
c)6，8-二甲氧基-5-丙烯酰胺基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮
按照实施例12中步骤c)6，8-二甲氧基-5-氨基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(0.2g，粗品)和丙稀酰氯(0.30mL)为原料，得到本标题化合物0.18g。产率79.6％。MS：461.2，337.1。
实施例14
6，8-二甲氧基-5-(4-二甲胺基丁酰胺基)-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(109-1)的制备
6，8-二甲氧基-5-氨基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(0.2g，粗品，约0.49mmol)和4-二甲氨基丁酸(0.10g，0.76mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，加入二环己基碳二亚胺(0.32g，1.5mmol)和催化量4-二甲氨基吡啶，混合物于室温搅拌10h，旋转蒸发除去溶剂，残留物直接进行柱色谱分离(氯仿∶甲醇＝50∶1)得到本标题化为原料得到本标题化合物0.18g。产率70.4％。MS：520.2，436.2，406.2。
实施例15
6，8-二甲氧基-5-(4-二甲氨基丁酰胺基)-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮甲磺酸盐(109-2)的制备
6，8-二甲氧基-5-(4-二甲氨基丁酰胺基)-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(0.1g)和甲磺酸的乙醇溶液(1.85mL，100mL含甲磺酸1.0g)于50℃搅拌1h，减压浓缩，抽滤，固体用乙醚洗，干燥，得本标题化合物0.10g。产率84.4％。MS：521.2(M+1)，436.2，406.2。实施例16
6，8-二甲氧基-5-(3-溴丙酰胺基)-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(107)的制备
按照实施例12，以6，8-二甲氧基-5-氨基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(0.2g，粗品，约0.49mmol)和3-溴丙酰氯(由3-溴丙酸0.15g制备)为原料得到本标题化合物0.19g。产率71.5％。MS：541.1，543.1.406.2。
实施例17
6，8-二甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙酰胺基]-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(109-3)的制备
6，8-二甲氧基-5-(3-溴丙酰胺基)-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(0.15g，)加入二甲基甲酰胺(10mL)中，搅拌下依次加入无水碳酸钾(0.20g)，吗啉(0.15mL)，反应混合物缓慢加热，并于80℃搅拌8h，冷却，倒入冰水(约30ml)中，用二氯甲烷萃取3次，有机相依次用水、氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残留物经柱色谱分离得到本标题化合物0.12g。产率78.9％。MS：548.2，406.2。
实施例18
6，8-二甲氧基-5-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙酰胺基]-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]-1-异喹啉酮(109-4)的制备
同实施例17。用1-甲基哌嗪(0.15mL)代替吗啉得到本标题化合物0.10g。产率64.5％。MS：562.3，406.2。
实施例19
2-(3-乙炔基苯基)-5，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(202-1)的制备
a)N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-乙炔基苯胺
3-氨基苯乙炔(3.0g，25.6mmol)、溴代乙醛缩二甲醇(4.77g，28.2mmol)溶解于DMF(40ml)中，搅拌下加入碳酸钾(7.1g，51.2mmol)，氮气保护下，混合物于120℃搅拌10h，冷却，抽滤，滤液减压蒸干，残留物柱色谱分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得3.7g油状物，收率70.4％。MS：205.9(M+)。
b)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3-乙炔基苯基)-2，5-二甲氧基苯甲酰胺
氯化亚砜(8ml)、甲苯(20ml)加入2，5-二甲氧基苯甲酸(4.93g，27.0mmol)中，搅拌下加入5滴DMF，混合物加热回流1h，减压蒸除溶剂后，残留物溶于无水四氢呋喃(20ml)中，冰水浴冷却下滴加到N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-乙炔基苯胺(3.7g，18.0mmol，并用10ml四氢呋喃和5ml吡啶稀释)中，滴完后反应混合物继续搅拌1h。蒸除四氢呋喃，加入水(30ml)，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后柱色谱分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得4.68g白色固体，收率70.3％，mp：76.0-77.0℃。MS：370.0(M+)，338.1，339.1。
c)2-(3-乙炔基苯基)-5，8-二甲氧基-1-异喹啉酮
N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3-乙炔基苯基)-2，5-二甲氧基苯甲酰胺(0.6g，1.6mmol)溶解于醋酸(3ml)和醋酸酐(6滴)中，溶解后加入浓硫酸(6滴)，混合物在氮气保护下于80℃搅拌1h，倒入饱和碳酸钠溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸钠溶液、盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得0.21g白色固体，收率42.3％。mp：178.5℃-179.5℃。MS：305.1(M+)，276.1。
实施例20
2-(3-乙炔基苯基)-8-羟基-5-甲氧基-1-异喹啉酮(203-1)的制备
按照实施例2，以2-(3-乙炔基苯基)-5，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(0.2g，0.65mmol)、氯化锂(0.79g，13.1mmol)为原料，得到本标题化合物0.13g，收率68.1％。MS：291.1，191.1。
实施例21
2-(3-三氟甲基苯基)-5，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(202-2)的制备
a)N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-三氟甲基苯胺
按照实施例19中步骤a)，以溴代乙醛缩二甲醇(5.24g，31.0mmol)、间三氟甲基苯胺(5g，31.0mmol)为原料得到本标题化合物5.1g(油状物)，收率66.0％。
b)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3-三氟甲基苯基)-2，5-二甲氧基苯甲酰胺
按照实施例19中步骤b)，以N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-三氟甲基苯胺(0.5g，3.0mmol)、2，5-二甲氧基苯甲酸(0.82g，4.5mmol)为原料得到本标题化合物0.9g，收率72.6％。
c)按照实施例19中步骤c)，以N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3-三氟甲基苯基)-2，5-二甲氧基苯甲酰胺(0.9g，2.2mmol)为原料得到本标题化合物0.19g(油状物)，收率37.2％。MS：349.1，204.1。
实施例22
2-(3-三氟甲基苯基)-8-羟基-5-甲氧基-1-异喹啉酮(203-2)的制备
按照实施例2，以2-(3-三氟甲基苯基)-5，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(0.19g，5.4mmol)、氯化锂(0.63g，10.8mmol)为原料得到本标题化合物0.12g，收率66.8％，mp：139.0℃-140.5℃。MS：335.9，320.7。
实施例23
2-(3-氯-4-氟苯基)-5，8-二甲氧基-1-异喹啉酮(202-3)的制备
a)N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-氯-4-氟苯胺
按照实施例19中步骤a)，以溴代乙醛缩二甲醇(5.24g，31.0mmol)、3-氯4-氟苯胺(5g，31.0mmol)为原料得到本标题化合物3.36g(油状物)，收率41.0％。
b)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2，，5-二甲氧基苯甲酰胺
按照实施例19中步骤b)，以N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-氯-4-氟苯胺(3.36g，14.4mmol)、2，5-二甲氧基苯甲酸(3.82g，21.0mmol)为原料得到本标题化合物4.53g(油状物)，收率78.6％。
c)2-(3-氯-4-氟苯基)-5，8-二甲氧基-1-异喹啉酮按照实施例19中步骤c)，以N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2，5-二甲氧基苯甲酰胺(1.9g，4.75mmol)为原料得到本标题化合物0.73g，收率45.7％，mp：146.5℃-147.5℃。MS：333.1(M+)，304.1。
实施例24
2-(3-氯-4-氟苯基)-8-羟基-5-甲氧基-1-异喹啉酮(203-3)的制备
按照实施例2，以2-(3-氯-4-氟苯基)-5，8-二甲氧基异喹啉-1-酮(0.3g，0.89mmol)为原料，得到本标题化合物0.25g，收率87.0％，mp：160.5-161.0℃。MS：319.8，318.1，304.7。
实施例25
2-(3-氯-4-氟苯基)-5-烯丙氧基-8-甲氧基-1-异喹啉酮(202-4)的制备
a)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲氧基-5-烯丙氧基苯甲酰胺
按照实施例19中步骤b)，以N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-氯-4-氟苯胺(1.63g，7.0mmol)、2-甲氧基-5-烯丙氧基苯甲酸(1.04g，10.0mmol)为原料得到本标题化合物2.10g，收率70.9％。
b)2-(3-氯-4-氟苯基)-5-烯丙氧基-8-甲氧基-1-异喹啉酮(202-4)
按照实施例19中步骤c)，以N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲氧基-5-烯丙氧基苯甲酰胺(1.9g，4.49mmol)为原料得到本标题化合物0.75g，收率46.3％，mp：150.5℃-152.5℃。MS：360.1(M+)，304.1。
为了证明本发明的有效性，申请人以吉非替尼为阳性对照药物，采用体外MTT法测定了8-取代-2-芳基-1-异喹啉酮衍生物对肿瘤细胞A431和A549的生长抑制作用。具体方法如下：
将A431或A549细胞培养在含10％小牛血清的RPMI1640培养基中，内含青霉素有100U·mL-1，链霉素100μg·mL-1，于37℃、5％CO2培养箱中传代培养。
取0.3％胰酶消化贴壁的肿瘤细胞，含10％小牛血清的RPMI 1640培养液配制细胞悬液，浓度为6×103个细胞/毫升。于96孔培养板内每孔接种200μl(约含1000个肿瘤细胞)，37℃培养24h。给药组加入不同浓度药物，每药设定10-4、10-5、10-6、10-7、10-8mol·L-15个浓度，每组设5个平行孔。对照组加入与药等体积的溶剂，置于37℃、5％CO2培养箱中培养48h后弃去培养液，每孔加入20μl 5mg·mL-1的MTT溶液，孵育4h后，弃去上清液，每孔加入DMSO 150μL，轻度振荡后用酶标仪在570nm下测定光密度值(OD)。
结果计算：
以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，按照下式求药物对肿瘤细胞的抑制率。
采用改良寇氏法求出半数抑制浓度(IC50)，结果见表1。
表1：8取代2芳基-1-异喹啉酮衍生物对肿瘤细胞A431和A549的生长抑制作用
“++”表示IC50＜5×10-6μmol·L-1；
“+”表示5×10-6μmol·L-1＜IC50＜1×10-5μmol·L-1；
“-”表示IC50≥1×10-5μmol·L-1；
本发明涉及的8-取代-2-芳基-1-异喹啉酮衍生物能够用于制备药物制剂，尤其是抗肿瘤药物制剂。这些制剂可以是片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂或注射剂。这些制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制成。对于片剂或胶囊剂，每片或每粒胶囊有效成分的含量为10-500mg，优选的含量为50-150mg。
本发明涉及的口服制剂中可含有药用辅料，包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。
Claims (8)
1.一类8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮，其特征在于，其化学结构式如下：
结构式I
结构式I中：X表示羟基或甲氧基；Ar表示芳香基；R表示5-甲氧基、6-甲氧基或者6-甲氧基-5-酰胺基。
2.根据权利要求1所述8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮，其特征在于，所述Ar是苯基、一个或多个卤素原子取代的苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙炔基苯基或者3-取代胺基甲酰基取代的苯基。
3.根据权利要求2所述8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮，其特征在于，将含有胺基的具有所述结构式I的药物化合物制备成盐，所述的盐是盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐或苹果酸盐。
4.一种权利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于，按照以下步骤：
1)首先合成具有结构式A的中间体；
结构式A
2)再将具有结构式A的中间体进行重排生成具有结构式B的中间体；
结构式B
3)最后将具有结构式B的中间体与碘代芳香族化合物反应获得所述的具有结构式I的衍生物。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，该合成方法的合成路线如下：
以上结构式103、104、108和109均是具有结构式I的衍生物；结构式109中的R′为4-吗啉基，1-哌啶基或1-甲基-4-哌嗪基。
6.一种权利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于，按照以下步骤：
1)首先合成具有结构式C的中间体；
结构式C
2)然后把具有结构式C的中间体在酸催化下环化获得所述具有结构式I的衍生物。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，该合成方法的合成路线如下：
以上结构式202和203均是具有结构式I的衍生物。
8.根据权利要求1所述的8-羟基或甲氧基-2-芳基-1-异喹啉酮，其特征在于，该具有结构式I的衍生物用于制备抗肿瘤药物。
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