CN102066362B - 二氢吲哚酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了能够调节蛋白酪氨酸激酶活性的二氢吲哚酮类化合物、这类化合物的制备方法、以及包含这类化合物的药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗和/或预防有机体中与蛋白质酪氨酸激酶有关的疾病的用途，特别是治疗和/或预防肿瘤以及与成纤维细胞增殖相关的疾病。

Description

二氢吲哚酮衍生物
技术领域
本发明涉及一种能够调节蛋白酪氨酸激酶(“PTK”)活性的杂环类化合物、这类化合物的制备方法、以及包含这类化合物的药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗和/或预防有机体中与蛋白质酪氨酸激酶有关的疾病的用途，特别是治疗和/或预防肿瘤以及与成纤维细胞增殖相关的疾病。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类催化腺苷三磷酸(ATP)上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶。已知蛋白酪氨酸激酶(PTK)信号通路在细胞生长、增殖、分化、代谢和凋亡中具有重要的作用。
PTK分为受体型和非受体型两种。受体型PTK根据结构不同可分为九种类型，较常见受体型PTK包括：表皮生长因子受体(EGFR)家族，血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族，血小板源性生长因子受体(PDGFR)家族，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族和胰岛素受体(INSR)家族。非受体型PTK是完全胞内的PTK，也称为“细胞酪氨酸激酶”，较常见的是类固醇激素受体协同激活因子(SRC)家族。
生长因子与其受体的相互作用是细胞生长的正常调节的必要事件。然而，在某些条件下，由于突变或过度表达，导致这些受体的不适性和失控的激活，即异常的蛋白质酪氨酸激酶活性可导致失控的细胞生长，这种不受控制的细胞生长可导致肿瘤生长。例如，EGFR家族的成员是与表皮细胞的肿瘤发生相关联的特别重要的生长因子受体酪氨酸激酶。EGFR在许多种类型的表皮状肿瘤细胞中过量表达。VEGFR也是一种与细胞的肿瘤发生相关的因子。
由于过度表达或突变的蛋白酪氨酸激酶与癌有关，因此，对蛋白酪氨酸激酶的抑制将对治疗癌症具有治疗价值。目前，已有多种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物成功用于临床，如GLEEVEC、TARCEVA、IRESSA、SUNITINIB等。
除了肿瘤之外，组织器官的纤维化是人类所面临的严重危害身体健康的疾病之一。纤维化是指纤维结缔组织等的过度沉积，是纤维组织增生和纤维组织降解不平衡的结果。此类疾病的一个共同特点就是成纤维细胞的过度增殖。目前较为常见的组织器官纤维化主要有肺纤维化、肝纤维化、慢性胰腺炎、硬皮病、肾小球纤维化及放化疗和组织移植中并发的多器官纤维化等。
目前研究发现FGFR具有结合成纤维细胞生长因子并传递其信号的功能。这种信号传递与多种细胞的增生和分化有关。当成纤维细胞生长因子自分泌过多时，可引起多种疾病，且FGFR介导的信号传递异常与纤维化疾病有密切关系。
异常的蛋白质酪氨酸激酶活性也与许多其它疾病相关，例如，炎症、免疫性疾病、心血管疾病、哮喘、神经系统疾病等。尽管已开发了多种小分子酪氨酸激酶抑制剂为治疗和预防各类与蛋白质酪氨酸激酶相关的疾病，但仍亟需新的酪氨酸激酶抑制剂以治疗和/或预防与蛋白质酪氨酸激酶有关的疾病，特别是治疗和/或预防肿瘤以及与成纤维细胞增殖相关的疾病。
发明概述
本发明一方面涉及通式I化合物或其盐，优选其药物可接受的盐：
通式I
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的芳基、氰基、氨基、任选取代的单烷基胺基或任选取代的二烷基胺基；
R5、R7、R17各自独立地选自氢或任选取代的烷基；
R6选自氨基、任选取代的单烷基胺基、任选取代的二烷基胺基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基，前提是当R6为杂芳基或杂环烷基时，该杂芳基和杂环烷基中的杂原子不直接与通式I的其他基团连接；
R8和R9可以相同或不同，并各自独立地选自氢、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或任选取代的芳烷基；
R15与R16可以相同或不同，并各自独立地选自氢、任选取代的烷基、氨基、任选取代的单烷基胺基、任选取代的二烷基胺基或任选取代的芳基；
n1、n2、n3是0-4的整数；
m是0-2的整数。
本发明另一方面中，通式I化合物或其盐优选为通式II所示的化合物或其盐，优选其药物可接受的盐：
通式II
其中，R6、R8、R9、n1、n2、n3和m均如通式I中的定义。
本发明的另一方面还涉及药物组合物，其包含至少一种如上文所定义的通式I化合物或其盐或者通式II化合物或其盐以及至少一种药物可接受的载体、佐剂和/或介质。
本发明的另一方面涉及制备如上文所定义的通式I化合物或其盐的方法，该方法包括在碱的存在下使相应的通式III所示的二氢吲哚酮中间体与通式IV所示的中间体进行反应：
通式III
其中，R1～R5均如通式I中的定义，
通式IV
其中，R6～R9、R15R17、n1～n3和m均如通式I中的定义。
本发明的另一方面还涉及制备如上文所定义的通式II化合物或其盐的方法，该方法包括在碱的存在下使相应的式V所示的5-氟-2-吲哚酮化合物与通式VI所示的中间体进行反应：
式V            通式VI
其中，R6、R8、R9、n1～n3和m均如通式I中的定义。
本发明的另一方面还涉及上文定义的通式I化合物或其盐或其药物组合物或者通式II化合物或其盐或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防与酪氨酸激酶相关的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面还涉及上文定义的通式I化合物或其盐或其药物组合物或者通式II化合物或其盐或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
本发明的另一方面还涉及上文定义的通式I化合物或其盐或其药物组合物或者通式II化合物或其盐或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防与成纤维细胞增殖相关的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防与酪氨酸激酶相关的疾病的方法，该方法包括给予需要该治疗或预防的个体治疗有效量的至少一种如上文所定义的通式I化合物或其盐或其药物组合物或者通式II化合物或其盐或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防肿瘤的方法，该方法包括给予需要该治疗或预防的个体治疗有效量的至少一种如上文所定义的通式I化合物或其盐或其药物组合物或者通式II化合物或其盐或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防与成纤维细胞增殖相关的疾病的方法，该方法包括给予需要该治疗或预防的个体治疗有效量的至少一种如上文所定义的通式I化合物或其盐或其药物组合物或者通式II化合物或其盐或其药物组合物。
附图说明
本说明书中引入并构成其一部分的附图只是为了说明本发明的某些优选实施方案。其与说明书的其它部分共同用来向本领域所属技术人员说明本发明的某些优选实施方案。
图1显示本发明的化合物1-4和苏尼替尼(Sunitinib)对裸小鼠中HT-29人结肠肿瘤生长的抑制作用。
发明的详细描述
在通式(I)化合物的上述定义和下文所述的实施方案中，本文中所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，更优选氟。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的、取代的或未取代的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。所述烷基具有1-8个碳原子，优选具有1-4个碳原子。未取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-甲基己基等等。
术语“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为上文所定义的含有1-8个碳原子，优选含有1-4个碳原子的取代的或未取代的烷基。未取代的烷氧基的非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、2-甲基己氧基等等。
术语“环烷氧基”是指式-ORb基团，其中Rb为仅由氢原子和碳原子组成的、取代的或未取代的饱和的非芳族单环烃基，其具有3-8个碳原子，优选具有3-6个碳原子。未取代的环烷氧基的非限制性实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“单烷基胺基”指-NH(烷基)，其中该烷基为上文所定义的含有1-8个碳原子，优选含有1-4个碳原子的取代的或未取代的烷基。
术语“二烷基胺基”指-N(烷基)2，其中该烷基为上文所定义的含有1-8个碳原子，优选含有1-4个碳原子的取代的或未取代的烷基，并且这两个烷基可以相同或不同。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的、取代的或未取代的全碳单环或稠合多环的芳香环基团，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。未取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“芳氧基”是指式-ORc基团，其中Rc为上文所定义的取代的或未取代的芳基。未取代的芳氧基的非限制性实例包括但不限于苯氧基、萘氧基等等。
术语“芳烷基”指被如上文所定义的取代的或未取代的芳基所取代的如上文所定义的未取代的烷基，优选未取代的C1-C4烷基。未取代的芳烷基的非限制性实例包括但不限于-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基、-(CH2)3-苯基、-CH2-CH(CH3)-苯基、-(CH2)4-苯基、-CH2-CH(CH3)-CH2-苯基、-CH2-CH2-CH(CH3)-苯基等。
术语“杂芳基”是指包含氢原子、3-5个碳原子、1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元环的取代的或未取代的芳香环基团。所述杂芳基优选为五元环的芳香环基团。未取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶。
术语“杂环烷基”是指由3-9个碳原子及1-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的5元至10元环的取代的或未取代的单环或稠环的非芳香族环基。未取代的杂环烷基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
术语“任选的”或“任选地”指后续叙述的状况可能发生或可能不发生，并且该叙述包括所述事件或状况发生的情况和不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”指芳基可能被取代或可能不被取代，并且该叙述包括取代的芳基和未取代的芳基。
除非说明书中另有明确说明，否则当取代基被定义为“任选取代的”，则意味着该取代基能够被一个或多个基团所取代，该基团各自独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、羟基、巯基、硝基、氰基、酰基、羧基、酰氧基、酰胺基、羧基烷基、氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中，所述烷基、烷氧基、环烷氧基、单烷基胺基和二烷基胺基各自独立地为未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基和巯基的取代基所取代。在一些实施方案中，所述芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基各自独立地为未取代的或被一个或多个选自烷基、芳基、芳烷基、氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、卤素、羟基和巯基的取代基所取代。
术语“治疗有效量”是指当对哺乳动物，优选对人给药时，本发明化合物足以有效地治疗哺乳动物的(优选人的)与酪氨酸激酶相关的疾病(特别是肿瘤和与成纤维细胞增殖相关的疾病)的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“治疗”意为将本发明所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
根据第一方面，本发明涉及通式I化合物或其盐，优选其药物可接受的盐：
通式I
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的芳基、氰基、氨基、任选取代的单烷基胺基或任选取代的二烷基胺基；
R5、R7、R17各自独立地选自氢或任选取代的烷基；
R6选自氨基、任选取代的单烷基胺基、任选取代的二烷基胺基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基，前提是当R6为杂芳基或杂环烷基时，该杂芳基和杂环烷基中的杂原子不直接与通式I的其他基团连接；
R8和R9可以相同或不同，并各自独立地选自氢、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或任选取代的芳烷基；
R15与R16可以相同或不同，并各自独立地选自氢、任选取代的烷基、氨基、任选取代的单烷基胺基、任选取代的二烷基胺基或任选取代的芳基；
n1、n2、n3是0-4的整数；
m是0-2的整数。
在一些实施方案中，对于R6，所述任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基各自独立地为未取代的或被一个或多个选自烷基、芳烷基、氨基、单烷基胺基或二烷基胺基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R1、R3和R4选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或芳基；在另一些实施方案中，R1、R3和R4选自氢或C1-C4烷基；在另一些实施方案中，R1、R3和R4选自氢。
在一些实施方案中，R2选自氢、C1-C4烷基、卤素或氰基；在另一些实施方案中，R2选自卤素；在另一些实施方案中，R2选自氟。
在一些实施方案中，R5选自氢或C1-C4烷基；在另一些实施方案中，R5选自氢或甲基；在另一些实施方案中，R5选自氢。
在一些实施方案中，R6选自氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、未取代的或被选自C1-C4烷基、芳烷基、氨基、单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的芳基或杂环烷基；在另一些实施方案中，R6选自氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、未取代的或被选自C1-C4烷基、芳烷基、氨基、单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的苯基或5元或6元杂环烷基；在另一些实施方案中，R6选自哌啶-2-基、哌啶-4-基、未取代的或被C1-C4烷基、芳烷基取代的四氢吡咯-3-基、四氢吡咯-2-基，氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、或被二C1-C4烷基胺基取代的苯基。
在一些实施方案中，R7选自氢或C1-C4烷基；在另一些实施方案中，R7选自氢或甲基；在另一些实施方案中，R7选自氢。
在一些实施方案中，R8和R9选自氢、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基；在另一些实施方案中，R8和R9选自氢或C1-C4烷基；在另一些实施方案中，R8和R9选自氢或甲基。
在一些实施方案中，R15和R16选自氢或C1-C4烷基；在另一些实施方案中，R15和R16选自C1-C4烷基；在另一些实施方案中，R15和R16选自甲基。
在一些实施方案中，R17选自氢或C1-C4烷基；在另一些实施方案中，R17选自氢或甲基；在另一些实施方案中，R17选自氢。
在一些实施方案中，n1、n2、n3选自0、1或2。
在一些实施方案中，m选自0或1。
在一些实施方案中，R1、R3和R4选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或芳基；R2选自氢、C1-C4烷基、卤素或氰基；R5、R7、R15、R16和R17选自氢或C1-C4烷基；R6选自氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、未取代的或被选自C1-C4烷基、芳烷基、氨基、单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的芳基或杂环烷基；R8和R9选自氢、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基。
在另一些实施方案中，R1、R3和R4选自氢或C1-C4烷基；R2选自卤素；R5、R7和R17选自氢或甲基；R6选自氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、未取代的或被选自C1-C4烷基、芳烷基、氨基、单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的苯基或5元或6元杂环烷基；R8和R9选自氢或C1-C4烷基；R15和R16选自C1-C4烷基。
在另一些实施方案中，R1、R3和R4选自氢；R2选自氟；R5、R7和R17选自氢；R6选自哌啶-2-基、哌啶-4-基，未取代的或被C1-C4烷基、芳烷基取代的四氢吡咯-3-基、四氢吡咯-2-基，氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、或被二C1-C4烷基胺基取代的苯基；R8和R9选自氢或甲基；R15和R16选自甲基。
在一些实施方案中，本发明的通式I化合物或其盐优选为通式II化合物或其盐，优选其药物可接受的盐：
通式II
其中，R6、R8、R9、n1、n2、n3、m均如通式I中的定义。
在一些实施方案中，R6选自氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、未取代的或被选自C1-C4烷基、芳烷基、氨基、单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的芳基或杂环烷基；在另一些实施方案中，R6选自氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、未取代的或被选自C1-C4烷基、芳烷基、氨基、单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的苯基或5元或6元杂环烷基；在另一些实施方案中，R6选自哌啶-2-基、哌啶-4-基，未取代的或被C1-C4烷基、芳烷基取代的四氢吡咯-3-基、四氢吡咯-2-基，氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、或被二C1-C4烷基胺基取代的苯基。
在一些实施方案中，R8和R9选自氢、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基；在另一些实施方案中，R8和R9选自氢或C1-C4烷基；在另一些实施方案中，R8和R9选自氢或甲基。
在一些实施方案中，n1、n2、n3选自0、1或2。
在一些实施方案中，m选自0或1。
在一些实施方案中，通式II化合物或其盐优选为下列化合物或其盐：R8和R9选自氢或C1-C4烷基；R6选自氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、未取代的或被C1-C4烷基、芳烷基、氨基、单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的杂环烷基或芳基；n1、n2、n3是0-2的整数；m是0或1。
在一些实施方案中，通式II化合物或其盐更优选下列化合物或其盐：R8和R9选自氢或C1-C4烷基；R6选自氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、未取代的或被C1-C4烷基、芳烷基、氨基、单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的苯基或5元或6元杂环烷基；n1、n2、n3是0-2的整数；m是0或1。
在一些实施方案中，通式II化合物或其盐尤其优选下列化合物或其盐：R8和R9选自氢或甲基；R6选自哌啶-2-基、哌啶-4-基，未取代的或被C1-C4烷基或芳烷基取代的四氢吡咯-3-基、四氢吡咯-2-基，被二C1-C4烷基胺基取代的苯基或二C1-C4烷基胺基；n1、n2、n3是0-2的整数；m是0或1。
优选的通式I化合物及其盐举例如下，但不限于下列化合物或其盐：
通式I化合物可包含不对称取代基，如在R8和/或R9中的不对称取代基，其可得到不同的立体异构体，如对映异构体、顺反异构体等。通式I化合物的立体异构体(对映体、非对映体和顺反异构体)和这些立体异构体的混合物均包括在本发明范围内。
本文中公开的发明还旨在涵盖通式I化合物的体内代谢产物。此种产物可能由于例如所给药的化合物的氧化作用、还原作用、水解作用、酰胺化作用、酯化作用等产生，主要是通过酶过程来产生出能调节蛋白激酶活性的代谢物。
术语“其药物可接受的盐”是指在向接受者给药时，能够(直接或间接)提供本文所述化合物的盐。其保持游离态碱(酸)的生物有效性与性质，且不会在生物学或其它方面是不期望的。然而，应当理解，通式I化合物的非药物可接受的盐由于其可用于制备药物可接受的盐因而也落入本发明范围内。
本文中提供的通式I化合物可以单独形式或以其药物可接受的盐的形式发挥作用。所述的“药物可接受的盐”包括通式I化合物的酸加成盐。通常，这样的盐是例如通过使游离的碱形式的这些化合物与化学计量的适合的酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备的。药物可接受的酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐；以及有机酸加成盐，例如酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、富马酸盐、苯甲酸、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和芳基磺酸盐，如对甲苯磺酸盐。通式I化合物的盐还包括通式I化合物的酸质子被金属离子置换形成的盐，该金属离子例如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子，或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基胺基甲烷、N-甲基葡糖胺等)形成的配位化合物。通式I化合物的盐优选有机酸加成盐，更优选L-苹果酸加成盐。
本发明另一方面涉及制备如上文所定义的通式I化合物的方法，该方法包括在碱的存在下，将相应的通式III所示的二氢吲哚酮中间体与合适的通式IV所示的中间体进行反应：
通式III             通式IV
其中，R1～R9、R15～R17、n1、n2、n3、m均如上述通式I中的定义。
所述制备通式I化合物的方法的具体反应条件为：在醇类溶剂中，在碱存在下，将通式IV所示的中间体(1当量)和通式III所示的二氢吲哚酮中间体(1当量)加热回流，反应3-6h，然后冷却至室温，过滤并收集固体。重结晶纯化并干燥后，得到通式I化合物。
本发明的另一方面还涉及制备通式II化合物的方法，该方法包括将式V所示的5-氟-2-吲哚酮中间体与通式VI所示的中间体进行反应：
式V            通式VI。
其中，R6、R8、R9、n1、n2、n3和m均如上述通式II中的定义。
所述制备通式II化合物的方法的具体反应条件与制备通式I化合物的具体反应条件相似。
上述制备方法中所使用的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇或两种或多种上述醇的混合物等等。本领域技术人员根据已知的有机合成的一般原理及本发明的公开内容，可以选择合适的有机醇进行反应。
上述制备方法中所使用的碱通常是有机碱，包括但不限于四氢吡咯、三乙胺等等。本领域技术人员根据已知的有机合成的一般原理及本发明的公开内容，可以选择合适的有机碱进行反应。
本发明的另一方面还涉及用于制备通式II化合物的中间体：通式VI化合物。
通式VI
其中R6、R8、R9、n1、n2、n3和m均如上述通式II中的定义。
本发明的另一方面还提供了制备中间体通式VI化合物的方法：该方法包括将如下所示的通式VII化合物和通式VIII化合物反应，该反应可以按照本领域公知的合成酰胺的方法进行。例如，在低温下，在搅拌条件下，以二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和三乙胺存在的条件下，加入通式VII化合物和通式VIII化合物，进行反应直到得到中间体通式VI化合物。
通式VII                通式VIII
本发明的另一方面涉及用于向有机体给药的药物组合物，其含有通式I化合物或其盐或者通式II化合物或其盐，优选药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的载体、赋形剂和/或介质。
“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体，例如人，的载体、赋形剂和/或介质的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“药物可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。“药物可接受的赋形剂和/或介质”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质。“药物可接受的载体、赋形剂和/或介质”包括但不限于被美国食品药品管理局许可为可接受的用于人或家畜动物的任何载体、赋形剂、介质、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物或其药物可接受的盐的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受的给药模式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药物可接受的载体、赋形剂和/或介质组合而制备，且可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
给予本发明化合物或其药物可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药物可接受的载体、赋形剂和/或介质混合，来配制该药物组合物。这些载体、赋形剂和介质能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的赋形剂包括但不限于：填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉；以及其它物质，如明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸，也可以使用盐，如藻酸钠。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
如上文所述，由突变或过度表达所致的异常的蛋白质酪氨酸激酶的活性与许多种疾病相关。例如，受体型蛋白酪氨酸激酶EGFR和VEGFR的异常活性与人类恶性肿瘤相关。EGFR(HER-1)家族在卵巢、头颈部、食管、子宫颈、膀胱、乳腺、结直肠、胃和子宫内膜等部位的肿瘤中过度表达；HER-2在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和骨癌等肿瘤中过度表达；C-KIT酪氨酸激酶与胃肠间质瘤和小细胞肺癌有关；VEGFR在肺癌中的表达与肺癌生存率低有重要关系，并在结直肠癌中起重要作用。
再如，异常的蛋白质酪氨酸激酶活性还与除肿瘤以外的其它疾病相关：牛皮癣((Dvir et al.J.Cell.Biol；1991，113，857-865)，纤维化，心血管病，如动脉粥样硬化，再狭窄(Buchdunger etal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA；1991，92，2258-2262)，免疫性疾病，如自身免疫病，过敏症、哮喘、移植排斥(Klausner and Samelson，Cell；1991，64，875-878)，炎症(Berkois，Blood；1992，79(9)，2446-2454)，血管发展，血栓形成(Salari et al，FEBS；1990，263(1)，104-108)，神经系统疾病(Ohmichi et al，Biochemistry，1992，31，4034-4039)，肝硬变，糖尿病，眼病、类风湿性关节炎以及多种肾病。
因此，本发明的另一方面涉及治疗和/或预防与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的通式I化合物或其盐或其药物组合物或者通式II化合物或其盐或其药物组合物对有需要的个体给药。所述与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病是肿瘤，牛皮癣，纤维化，心血管病，如动脉粥样硬化，再狭窄，免疫性疾病，如自身免疫病，过敏症、哮喘、移植排斥，炎症，血管发展，血栓形成，神经系统疾病，肝硬变，糖尿病，眼病、类风湿性关节炎以及多种肾病。在这些疾病中，与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病优选为肿瘤。
因此，本发明的另一方面涉及治疗和/或预防肿瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的通式I化合物或其盐或其药物组合物或者通式II化合物或其盐或其药物组合物对有需要的个体给药。所述肿瘤的非限制性实例包括但不限于宫颈癌、肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、生殖泌尿道癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、Kaposi肉瘤和成胶质细胞癌；代表性实例为宫颈癌、肝癌、肺癌、胃癌和乳腺癌等。
本发明的另一方面还涉及治疗和/或预防与成纤维细胞增殖相关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的通式I化合物或其盐或其药物组合物或者通式II化合物或其盐或其药物组合物对有需要的个体给药。这类疾病的共同表现是组织器官的纤维化，其发病机理具有共同点，即均存在大量纤维结缔组织的增生。
所述与成纤维细胞增殖相关的疾病，即组织器官的纤维化疾病的非限制性实例包括但不限于肺纤维化、肝纤维化、慢性胰腺炎、硬皮病、肾小球纤维化、肾间质纤维化及放化疗和组织移植中并发的多器官纤维化等。所述的肺纤维化即“弥漫性间质性肺疾病”；所述的肝纤维化即肝脏弥漫性的纤维结缔组织增生为主的病变；所述的慢性胰腺炎为各种原因引起的以胰腺细胞破坏，进行性纤维化为主的病变；所述硬皮病是一种以组织纤维化、闭塞性血管炎和产生大量自身抗体为特征的结缔组织病。
实施例
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
实施例1N-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下，向二甲基甲酰胺(500mL)中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(268.1g，1.4mol)、三乙胺(280.0mL)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(167.0g，1.0mol)和1-羟基苯并三唑(189.2g，1.4mol)，搅拌1.5小时，再加入(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺(1.2mol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水120mL，饱和食盐水100mL，用10％甲醇/二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(甲醇/乙酸乙酯＝1/1洗脱)得类白色固体N-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺131.86g(476mmol)，收率47.6％，m.p.166-169℃。
实施例2N-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物1)的合成
将N-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(277g，1.0mol)，5-氟-2-吲哚酮(151g，1.0mol)，乙醇(2L)和四氢吡咯(4mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺311.6g(760mmol)，产率76.0％，m.p.232-236℃。1HNMR(DMSO-d6)δ13.65(s，br，1H，NH)，10.80(s，br，1H，NH)，7.72(s，1H，亚甲基氢)，7.37(t，br，1H，NH)，6.81-6.92(m，3H，苯环氢)，3.13-3.31(q，2H)，3.03-3.07(q，2H)，2.81-2.85(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，2.23-2.25(q，2H)，1.66-2.09(m，2H)，1.02-1.05(t，3H)。
实施例3N-[(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，搅拌条件下向二甲基甲酰胺(500mL)中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(268.1g，1.4mol)、三乙胺(280.0mL)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(167.0g，1.0mol)和1-羟基苯并三唑(189.2g，1.4mol)，搅拌1.5小时后，加入(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺(1.2mol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水120mL，饱和食盐水100mL，用10％甲醇/二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(甲醇/乙酸乙酯＝1/1洗脱)得类白色固体N-[(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺139.1g(502mmol)，产率50.2％，m.p.143-149℃。
实施例4N-[(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物2)的合成
N-[(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(277.1g，1.0mol)，5-氟-2-吲哚酮(151g，1.0mol)，乙醇(2L)和四氢吡咯(4mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-[(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺346.5g(845mmol)，产率84.5％，m.p.241-244℃。1HNMR(DMSO-d6)δ13.65(s，br，1H，NH)，10.81(s，br，1H，NH)，7.73(s，1H，亚甲基氢)，7.62(t，br，1H，NH)，6.84-6.94(m，3H，苯环氢)，3.39-3.43(m，1H)，3.21-3.25(t，2H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，2.22(s，3H)，2.08-2.11(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.39-1.44(m，2H)。
实施例5N-[(哌啶-2-基)甲基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下向二甲基甲酰胺(500mL)中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(268.1g，1.4mol)、三乙胺(280.0mL)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(167.0g，1.0mol)和1-羟基苯并三唑(189.2g，1.4mol)，搅拌1.5小时，再加入哌啶-2-基-甲胺(1.2mol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水120mL，饱和食盐水100mL，用10％甲醇/二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(甲醇/乙酸乙酯＝1/1洗脱)得类白色固体N-[(哌啶-2-基)甲基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺117.8g(448mmol)，收率44.8％，m.p.107-115℃。
实施例6N-[(哌啶-2-基)甲基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物3)的合成
N-[(哌啶-2-基)甲基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(262.9g，1.0mol)，5-氟-2-吲哚酮(151g，1.0mol)，乙醇(2L)和四氢吡咯(4mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-[(哌啶-2-基)甲基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺307.3g(776mmol)，产率77.6％，m.p.263-266℃。1HNMR(DMSO-d6)δ13.67(s，br，1H，NH)，10.82(s，br，1H，NH)，7.74(s，1H，亚甲基)，7.49(t，br，1H，NH)，6.83-6.94(m，3H，苯环氢)，4.40(s，br，1H，NH)，3.39-3.43(m，1H)，3.16-3.18(m，2H)，2.50(s，3H)，2.60(s，3H)，2.08-2.11(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.39-1.44(m，2H)。
实施例7N-[(哌啶-4-基)甲基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下向二甲基甲酰胺(500mL)中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(268.1g，1.4mol)、三乙胺(280.0mL)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(167.0g，1.0mol)和1-羟基苯并三唑(189.2g，1.4mol)，搅拌1.5小时后，再加入哌啶-4-基-甲胺(1.2mol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水120mL，饱和食盐水100mL，用10％甲醇/二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(甲醇/乙酸乙酯＝1/1洗脱)得类白色固体N-[(哌啶-4-基)甲基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺158.3g(602mmol)，收率60.2％。
实施例8N-[(哌啶-4-基)甲基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物4)的合成
N-[(哌啶-4-基)甲基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(263.0g，1.0mol)，5-氟-2-吲哚酮(151g，1.0mol)，乙醇(2L)和四氢吡咯(4mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-[(哌啶-4-基)甲基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺258.2g(652mmol)，产率65.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.66(s，br，1H，NH)，10.82(s，br，1H，NH)，7.68-7.74(m，3H，苯环氢)，7.62(t，br，1H，NH)，6.83(s，1H，甲叉基氢)，4.41(s，br，1H，NH)，3.67-3.68(m，1H)，3.50-3.66(m，2H)，3.16-3.17(m，2H)，2.50(s，3H)，2.60(s，3H)，1.71-1.82(m，2H)，1.10-1.11(m，2H)。
实施例9N-(四氢吡咯-3-基)-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下，向二甲基甲酰胺(500mL)中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(268.1g，1.4mol)、三乙胺(280.0mL)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(167.0g，1.0mol)和1-羟基苯并三唑(189.2g，1.4mol)，搅拌1.5小时，再加入四氢吡咯-3-胺(1.2mol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水120mL，饱和食盐水100mL，用10％甲醇/二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(甲醇/乙酸乙酯＝1/1洗脱)得类白色固体N-(四氢吡咯-3-基)-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺159.8g(680mmol)，收率68.0％。
实施例10N-(四氢吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物5)的合成
N-(四氢吡咯-3-基)-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(235g，1.0mol)，5-氟-2-吲哚酮(151g，1.0mol)，乙醇(2L)和四氢吡咯(4mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-(四氢吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺326.0g(886mmol)，产率88.6％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.69(s，br，1H，NH)，10.69(s，br，1H，NH)，6.79-6.92(m，3H，苯环氢)，7.26(s，1H，亚甲基)，6.92(t，br，1H，NH)，3.67-3.68(m，1H)，3.54-3.66(m，2H)，3.16-3.22(m，2H)，2.51(s，1H，NH)，2.32(s，3H)，2.33(s，3H)，1.71-1.82(m，2H)。
实施例11N-(1-苄基四氢吡咯-3-基)-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下向二甲基甲酰胺(500mL)中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(268.1g，1.4mol)、三乙胺(280.0mL)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(167.0g，1.0mol)和1-羟基苯并三唑(189.2g，1.4mol)，搅拌1.5小时，再加入1-苄基四氢吡咯-3-胺(1.2mol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水120mL，饱和食盐水100mL，用10％甲醇/二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(甲醇/乙酸乙酯＝1/1洗脱)得类白色固体N-(1-苄基四氢吡咯-3-基)-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺170.3g(524mmol)，收率52.4％。
实施例12N-(1-苄基四氢吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物6)的合成
N-(1-苄基四氢吡咯-3-基)-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(325g，1.0mol)，5-氟-2-吲哚酮(151g，1.0mol)，乙醇(2L)和四氢吡咯(4mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-(1-苄基四氢吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺360.4g(787mmol)，产率78.7％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.64(s，br，1H，NH)，10.81(s，br，1H，NH)，7.68-7.74(m，3H，苯环氢)，7.26(s，1H，异丙基)，6.92(t，br，1H，NH)，6.83-6.86(m，5H，苯环氢)，3.67-3.68(m，1H)，3..50-3.669(m，2H)，3.16-3.17(m，2H)，2.32(s，3H)，2.33(s，3H)，1.71-1.82(m，2H)，1.10-1.11(m，2H)。
实施例13N-[4-(二甲胺基)苯基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下向二甲基甲酰胺10mL中加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，再加入N，N-二甲基对苯二胺(1.09g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用10％甲醇/二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-[4-(二甲胺基)苯基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺0.682g(2.4mmol)，收率59.9％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.92(s，br，1H，NH)，9.64(s，1H)，9.34(s，br，1H，NH)，7.54-7.52(d，2H)，6.77-6.74(d，2H)，3.38-2.58(s，6H)，2.58-2.56(m，3H)，2.55-2.41)，(m，3H)。
实施例14N-{2-[4-(二甲胺基)苯胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下向N，N-二甲基对苯二胺(5.48g，40mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中滴入氯乙酰氯(4.52g，40mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除二氯甲烷，得到油状物8.1g(38.2mmol)，收率95.6％。
将上步所得油状物与氨水(28％300mL)投入到甲醇溶液(300mL)中，控温在约45℃并搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除甲醇，得到油状物5.9g(30.8mmol)，收率80.6％。
在约0℃下，在搅拌条件下向二甲基甲酰胺10mL中加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，再加入上步反应得到的油状物(1.54g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用有机溶剂(10％甲醇/二氯甲烷)萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-{2-[4-(二甲胺基)苯胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺0.85g(2.49mmol)，收率62.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.83(s，br，1H，NH)，9.67(s，1H)，9.34(s，br，1H，NH)，7.65(m，br，1H，CONHCH2)，7.54-7.52(d，2H)，6.77-6.74(d，2H)，3.81-3.73(d，2H)，3.38-2.58(s，6H)，2.58-2.56(m，3H)，2.55-2.41(m，3H)。
实施例15N-{1-[4-(二甲胺基)苯胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下，向N，N-二甲基对苯二胺(5.48g，40mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中滴入2-溴丙酰溴(9.2g，40mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除二氯甲烷，得到油状物7.74g(34.24mmol)，收率85.6％。
将上步所得油状物与氨水(28％300mL)投入到甲醇溶液(300mL)中，控温在约45℃并搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除甲醇，得到油状物6.28g(30.33mmol)，收率88.6％。
在约0℃下，在搅拌下向二甲基甲酰胺10mL中加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，加入上步反应得到的油状物(1.66g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用有机溶剂(10％甲醇/二氯甲烷)萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-{1-[4-(二甲胺基)苯胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺0.786g(2.21mmol)，收率55.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.83(s，br，1H，NH)，9.67(s，1H)，9.34(s，br，1H，NH)，7.65(m，br，1H，CONHCH2)，7.54-7.52(d，2H)，6.77-6.74(d，2H)，4.71(m，1H)，3.38-2.58(s，6H)，2.58-2.56(m，3H)，2.55-2.41(m，3H)，1.48-1.41(d，3H)。
实施例16N-{2-[2-(二乙基胺基)乙胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下向N，N-二甲基对苯二胺(4.64g，40mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中滴入氯乙酰氯(4.52g，40mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全，蒸除二氯甲烷，得到油状物7.40g(38.52mmol)，收率96.3％。
将上步所得油状物与氨水(28％300mL)投入到甲醇溶液(300mL)中，控温在约45℃并搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全，蒸除甲醇，得到油状物5.68g(32.82mmol)，收率85.2％。
在约0℃下，在搅拌条件下向二甲基甲酰胺10mL中加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，再加入上步反应得到的油状物(1.38g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用有机溶剂(10％甲醇/二氯甲烷)萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-{2-[2-(二乙基胺基)乙胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H吡咯-3-甲酰胺0.625g(1.94mmol)，收率48.5％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.83(s，br，1H，NH)，9.75(s，1H)，7.65(m，br，1H，CONHCH2)，7.64(m，br，1H，CONHCH2)，3.81-3.73(d，2H)，3.14-3.10(m，2H)，2.57-2.55(m，2H)，2.46-2.40(m，4H)，2.26-2.20(s，3H)，2.12-2.08(m，3H)，1.06-1.01(m，6H)。
实施例17N-{2-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下向(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺(5.68g，40mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中滴入氯乙酰氯(4.52g，40mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除二氯甲烷，得到油状物7.39g(36.12mmol)，收率90.3％。
将上步所得油状物与氨水(28％300mL)投入到甲醇溶液(300mL)中，控温在约45℃并搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除甲醇，得到油状物5.49g(29.69mmol)，收率82.2％。
在约0℃下，在搅拌条件下向二甲基甲酰胺10mL中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，再加入上步反应得到的油状物(1.48g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用有机溶剂(10％甲醇/二氯甲烷)萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-{2-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺0.786g(2.35mmol)，收率58.8％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.83(s，br，H，NH)，9.75(s，1H)，7.74(m，br，1H，CONHCH2)，7.51(m，br，1H，CONHCH2)，3.85-3.83(d，2H)，3.07-3.03(m，2H)，2.85(m，1H)，2.49-2.46(m，2H)，2.32-2.30(m，2H)，2.37-2.33(m，3H)，2.14-2.10(m，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.06-1.01(m，3H)。
实施例18N-{1-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下，向(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺(5.68g，40mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中滴入2-溴丙酰溴(9.2g，40mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除溶剂，得到油状物7.10g(32.48mmol)，收率81.2％。
将上步所得油状物与氨水(300mL)投入到甲醇溶液(300mL)中，控温在约45℃并搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除溶剂，得到油状物5.95g(29.91mmol)，收率92.1％。
在约0℃下，在搅拌条件下，向二甲基甲酰胺10mL中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，再加入上步反应得到的油状物(1.59g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用有机溶剂(10％甲醇/二氯甲烷)萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-{1-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺0.696g(2.0mmol)，收率49.8％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.83(s，br，1H，NH)，9.75(s，1H，)，7.72(m，br，1H，CONHCH2)，7.70(m，br，1H，CONHCH2)，4.71(m.1H)，3.07-3.03(m，2H)，2.85(m，1H)，2.49-2.46(m，2H)，2.37-2.31(m，3H)，2.30(m，2H)，2.14-2.09(m，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.48-1.41(d，3H)，1.07-1.04(m，3H)。
实施例19N-{2-[2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下向2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺(5.68g，40mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中滴入氯乙酰氯(4.52g，40mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除溶剂，得到油状物7.33g(35.84mmol)，收率89.6％。
将上步所得油状物与氨水(300mL)投入到甲醇溶液(300mL)中，控温在约45℃并搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除溶剂，得到油状物5.70g(30.82mmol)，收率86.0％。
在约0℃下，在搅拌条件下，向二甲基甲酰胺10mL中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，再加入上步反应得到的油状物(1.48g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用有机溶剂(10％甲醇/二氯甲烷)萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-{2-[2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-2-氧代乙基}-1H-吡咯-3-甲酰胺0.783g(2.34mmol)，收率58.6％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.83(s，br，1H，NH)，9.75(s，1H)，7.65(m，br，1H，CONHCH2)，7.64(m，br，1H，CONHCH2)，3.81-3.73(d，2H)，3.12-3.10(m，2H)，2.86(m，1H)，2.37-2.31(m，3H)，2.30-2.22(m，2H)，2.26-2.20(s，3H)，2.12-2.08(m，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)。
实施例20N-{1-[2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下向2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺(5.68g，40mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中滴入2-溴丙酰溴(9.2g，40mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除溶剂，得到油状物7.96g(36.52mmol)，收率91.3％。
将上步所得油状物与氨水(300mL)投入到甲醇溶液(300mL)中，控温在约45℃并搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。蒸除溶剂，得到油状物6.49g(32.61mmol)，收率89.3％。
在约0℃下，在搅拌下向二甲基甲酰胺10mL中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，然后加入上步反应得到的化合物(1.59g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用有机溶剂(10％甲醇/二氯甲烷)萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-{1-[2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺0.768g(2.21mmol)，收率55.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.83(s，br，1H，NH)，9.75(s，1H)，7.78(m，br，1H，CONHCH2)，7.77(m，br，1H，CONHCH2)，4.71(m，1H)，3.12-3.10(m，2H)，2.86(m，1H)，2.37-2.31(m，3H)，2.30-2.22(m，2H)，2.26-2.20(s，3H)，2.12-2.08(m，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.48-1.41(d，3H)。
实施例21N-[4-(二甲胺基)苯基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物7)的合成
N-[4-(二甲胺基)苯基]-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(2.84g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(1.51g，10mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-[4-(二甲胺基)苯基]-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺2.52g(6.02mmol)，收率60.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.65(s，br，1H，NH)，10.92(s，br，1H，NH)，9.34(s，br，1H，NH)，7.71(s，1H)，7.54-7.52(d，2H)，6.81-6.92(m，3H)，6.77-6.74(d，2H)，3.38-2.58(s，6H)，2.58-2.56(m，3H)，2.55-2.41(m，3H)。
实施例22N-{2-[4-(二甲胺基)苯胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物8)的合成
N-{2-[4-(二甲胺基)苯胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.41g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(1.51g，10mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-{2-[4-(二甲胺基)苯胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺3.11g(6.55mmol)，收率65.5％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.65(s，br，1H，NH)，10.83(s，br，1H，NH)，9.34(s，br，1H，NH)，7.71(s，1H)，7.65(m，br，1H，CONHCH2)，7.54-7.52(d，2H)，6.81-6.92(m，3H)，6.77-6.74(d，2H)，3.81-3.73(d，2H)，3.38-2.58(s，6H)，2.58-2.56(m，3H)，2.55-2.41(m，3H)。
实施例23N-{1-[4-(二甲胺基)苯胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物9)的合成
N-{1-[4-(二甲胺基)苯胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.56g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(1.51g，10mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌均匀，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-{1-[4-(二甲胺基)苯胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺3.44g(7.03mmol)，收率70.3％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.65(s，br，1H，NH)，10.83(s，br，1H，NH)，9.34(s，br，1H，NH)，7.71(s，1H)，7.65(m，br，1H，CONHCH2)，7.54-7.52(d，2H)，6.81-6.92(m，3H)，6.77-6.74(d，2H)，4.71(m，1H)，3.38-2.58(s，6H)，2.58-2.56(m，3H)，2.55-2.41(m，3H)，1.48-1.41(d，3H)。
实施例24N-{2-[2-(二乙基胺基)乙胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H吡咯-3-甲酰胺(化合物10)的合成
N-{2-[2-(二乙基胺基)乙胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H吡咯-3-甲酰胺(3.22g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(1.5110mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌条件下加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-{2-[2-(二乙基胺基)乙胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H吡咯-3-甲酰胺3.74g(8.22mmol)，收率82.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.65(s，br，1H，NH)，10.83(s，br，1H，NH)，7.71(s，1H)，7.65(m，br，1H，CONHCH2)，7.64(m，br，1H，CONHCH2)，6.81-6.92(m，3H)，3.81-3.73(d，2H)，3.14-3.10(m，2H)，2.57-2.55(m，2H)，2.46-2.40(m，4H)，2.26-2.20(s，3H)，2.12-2.08(m，3H)，1.06-1.01(m，6H)。
实施例25N-{2-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物11)的合成
N-{2-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.34g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(1.51g，10mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-{2-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺2.70g(5.78mmol)，收率57.8％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.65(s，br，1H，NH)，10.83(s，br，1H，NH)，7.74(m，br，1H，CONHCH2)，7.73(m，br，1H，CONHCH2)，7.71(s，1H)，6.81-6.92(m，3H)，3.85-3.83(d，2H)，3.07-3.03(m，2H)，2.85(m，1H)，2.49-2.46(m，2H)，2.32-2.30(m，2H)，2.23-2.20(m，3H)，2.12-2.08(m，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.06-1.01(m，3H)。
实施例26N-{2-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物12)的合成
N-{2-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.48g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(1.51g，10mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-{2-[(1-乙基四氢吡咯-2-基)甲胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺2.73g(5.86mmol)，收率58.6％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.65(s，br，1H，NH)，10.83(s，br，1H，NH)，7.74(m，br，1H，CONHCH2)，7.73(m，br，1H，CONHCH2)，7.71(s，1H)，6.81-6.92(m，3H)，4.71(m，1H)，3.07-3.03(m，2H)，2.85(m，1H)，2.49-2.46(m，2H)，2.32-2.30(m，2H)，2.23-2.20(m，3H)，2.12-2.08(m，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.47-1.41(d，3H)，1.06-1.01(m，3H)。
实施例27N-{2-[2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物13)的合成
N-{2-[2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.45g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(1.51g，10mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-{2-[2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺3.08g(6.59mmol)，收率65.9％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.69(s，br，1H，NH)，10.83(s，br，1H，NH)，7.74(m，br，1H，CONHCH2)，7.73(m，br，1H，CONHCH2)，7.71(s，1H)，6.81-6.92(m，3H)，3.85-3.83(d，2H)，3.12-3.10(m，2H)，2.86(m，1H)，2.37-2.31(m，3H)，2.30-2.22(m，2H)，2.23-2.20(m，3H)，2.12-2.08(m，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)。
实施例28N-{1-[2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物14)的合成
N-{1-[2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.48g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(1.51g，10mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌均匀，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-{1-[2-(1-甲基四氢吡咯-2-基)乙胺基]-1-氧代丙-2-基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺2.29g(4.77mmol)，收率47.7％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.68(s，br，1H，NH)，10.82(s，br，1H，NH)，7.74(m，br，1H，CONHCH2)，7.73(m，br，1H，CONHCH2)，7.71(s，1H)，6.81-6.92(m，3H)，4.71(m，1H)，3.12-3.10(m，2H)，2.86(m，1H)，2.37-2.31(m，3H)，2.30-2.22(m，2H)，2.23-2.20(m，3H)，2.12-2.08(m，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.48-1.41(d，3H)。
实施例29N-{2-[(1-苄基四氢吡咯-3-基)胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的合成
在约0℃下，在搅拌条件下向1-苄基四氢吡咯-3胺(7.04g，40mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中滴入2-氯乙酰氯(4.5g，40mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全，蒸除溶剂，得到油状物9.85g(39.08mmol)，收率97.7％。
将上步所得油状物与氨水(300mL)投入到甲醇溶液(300mL)中，控温在约45℃并搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全，蒸除溶剂，得到油状物7.85g(33.69mmol)，收率86.2％。
在约0℃下，在搅拌下向二甲基甲酰胺10mL中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，然后加入上步反应得到的化合物(1.86g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全，加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用有机溶剂(10％甲醇/二氯甲烷)萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-{2-[(1-苄基四氢吡咯-3-基)胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺0.614g(1.61mmol)，收率40.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.81(s，br，1H，NH)，9.64(s，1H)，7.63(m，br，1H，CONHCH2)，6.92(t，br，1H，NH)，6.83-6.86(m，5H，苯环氢)，3.81-3.75(d，2H)，3.67-3.68(m，1H)，3.50-3.669(m，2H)，3.16-3.17(m，2H)，2.32(s，3H)，2.33(s，3H)，1.71-1.82(m，2H)，1.10-1.11(m，2H)。
实施例30N-{2-[(1-苄基四氢吡咯-3-基)胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物15)的制备
N-{2-[(1-苄基四氢吡咯-3-基)胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.82g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(1.51g，10mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-{2-[(1-苄基四氢吡咯-3-基)胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物15)3.72g(7.22mmol)，收率72.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.64(s，br，1H，NH)，10.81(s，br，1H，NH)，7.68-7.74(m，3H，苯环氢)，7.63(m，br，1H，CONHCH2)，7.26(s，1H，)，6.92(t，br，1H，NH)，6.83-6.86(m，5H，苯环氢)，3.81-3.75(d，2H)，3.67-3.68(m，1H)，3.50-3.669(m，2H)，3.16-3.17(m，2H)，2.32(s，3H)，2.33(s，3H)，1.71-1.82(m，2H)，1.10-1.11(m，2H)。
实施例31N-{2-[(哌啶-2-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
在约0℃下，在搅拌条件下向2-氨甲基哌啶(4.56g，40mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)滴入2-氯乙酰氯(4.5g，40mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全，蒸除溶剂，得到油状物7.02g(36.96mmol)，收率92.4％。
将上步所得油状物与氨水(300mL)投入到甲醇溶液(300mL)中，控温在约45℃并搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全，蒸除溶剂，得到油状物5.37g(31.42mmol)，收率85.0％。
在约0℃下，在搅拌下向二甲基甲酰胺10mL中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，然后加入上步反应得到的化合物(1.37g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用有机溶剂(10％甲醇/二氯甲烷)萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-{2-[(哌啶-2-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺7.99g(2.50mmol)，收率62.4％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.82(s，br，1H，NH)，7.71(s，1H)，7.67(m，br，1H，CONHCH2)，7.49(t，b r，1H，NH)，4.40(s，br，1H，NH)，3.81-3.73(d，2H)，3.39-3.43(m，1H)，3.16-3.18(m，2H)，2.50(s，3H)，2.60(s，3H)，2.08-2.11(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.39-1.44(m，2H)。
实施例32N-{2-[(哌啶-2-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物16)的制备
N-{2-[(哌啶-2-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.2g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(1.51g，10mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-{2-[(哌啶-2-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物16)2.95g(652mmol)，收率65.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.67(s，br，1H，NH)，10.82(s，br，1H，NH)，7.74(s，1H，亚甲基)，7.67(m，br，1H，CONHCH2)，7.49(t，br，1H，NH)，6.83-6.94(m，3H，苯环氢)，4.40(s，br，1H，NH)，3.81-3.73(d，2H)，3.39-3.43(m，1H)，3.16-3.18(m，2H)，2.50(s，3H)，2.60(s，3H)，2.08-2.11(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.39-1.44(m，2H)。
实施例33N-{2-[(哌啶-4-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
在约0℃下，在搅拌条件下向4-氨甲基哌啶(4.56g，40mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)滴入2-氯乙酰氯(4.5g，40mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全，蒸除溶剂，得到油状物6.74g(35.68mmol)，收率89.2％。
将上步所得油状物与氨水(300mL)投入到甲醇溶液(300mL)中，控温在约45℃并搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全，蒸除溶剂，得到油状物5.04g(29.47mmol)，收率82.6％。
在约0℃下，在搅拌下向二甲基甲酰胺10mL中依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.074g，5.6mmol)、三乙胺(1.12mL，8mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(0.668g，4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.756g，5.6mmol)，搅拌1.5小时，然后加入上步反应得到的化合物(1.37g，8mmol)，室温下搅拌，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。加水1.2mL，饱和食盐水1mL，用有机溶剂(10％甲醇/二氯甲烷)萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)得N-{2-[(哌啶-4-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺0.682g(2.13mmol)，收率53.3％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.82(s，br，1H，NH)，7.65(m，br，1H，CONHCH2)，7.62(t，br，1H，NH)，7.58(m，br，1H，CONHCH2)，4.41(s，br，1H，NH)，3.85-3.80(d，2H)，3.67-3.68(m，1H)，3.50-3.66(m，2H)，3.16-3.17(m，2H)，3.02-3.09(m，2H)，2.50(s，3H)，2.60(s，3H)，1.71-1.82(m，2H)，1.10-1.11(m，2H)。
实施例34N-{2-[(哌啶-4-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物17)的制备
N-{2-[(哌啶-4-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.2g，10mmol)，5-氟-2-吲哚酮(151g，10mmol)，乙醇(20mL)和四氢吡咯(0.04mL)混合，搅拌条件下，加热至78℃，并在此温度下持续反应3h，冷却至室温，过滤收集固体，乙醇重结晶，干燥得桔黄色固体N-{2-[(哌啶-4-基)甲胺基]-2-氧代乙基}-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物17)3.18g(7.02mmol)，收率70.2％。1HNMR(DMSO-d6)δ13.66(s，br，1H，NH)，10.82(s，br，1H，NH)，7.68-7.74(m，3H，苯环氢)，7.65(m，br，1H，CONHCH2)，7.62(t，br，1H，NH)，6.83(s，1H，甲叉基氢)，4.41(s，br，1H，NH)，3.85-3.80(d，2H)，3.67-3.68(m，1H)，3.50-3.66(m，2H)，3.16-3.17(m，2H)，3.02-3.09(m，2H)，2.50(s，3H)，2.60(s，3H)，1.71-1.82(m，2H)，1.10-1.11(m，2H)。
实施例35抗肿瘤活性测试
本实验以本领域常规实验操作进行，具体采用如下材料和方法：
1、受试化合物
Sunitinib，化合物1-3，紫杉醇
2、细胞株
人宫颈癌细胞Hela；人肝癌细胞SMMC-7721；人肺癌细胞A549；人低分化胃腺癌细胞BGC-823；人乳腺癌细胞MDA-MB-231
注：Hela、BGC-823、SMMC7721为常用细胞株，A549、MDA-MB-231为Sunitinib敏感株。
3、实验方法
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数0.5-1×104个/mL，制成细胞悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。加入受试药物，20μL/孔，再加入含10％血清培养液80μL，培养48小时。将MTT(5mg/mL)加入96孔板中，20μL/孔。培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，150μL/孔，平板摇床上振摇10分钟。用酶联免疫检测仪在波长490nm处测定每孔的吸光值(OD值)，并计算细胞抑制率。以相应溶媒作阴性对照，以紫杉醇作阳性对照
1)抗肿瘤活性判断标准(NCI)
采用下表的标准来评价化合物的活性
表1
4、实验结果
表2受试物对肿瘤细胞增殖的影响
注：Hela细胞所加样品为DMSO新鲜配制，其余细胞所加样品为一周前配制，放入-20℃保存一周后使用。样品储存浓度为10mg/ml。
实施例36抗肿瘤活性测试
本发明化合物的活性测试采用本领域中常用的方法，以已经上市的苏尼替尼(Sunitinib)做为阳性对照药物，采用肺癌细胞H460、结肠癌细胞COLO205与HT29、乳腺癌细胞A435作为示例性的肿瘤细胞，测试化合物按照上述实施例中公开的合成方法来制备。
1.细胞系名称
肺癌细胞H460、结肠癌细胞COLO205与HT29、乳腺癌细胞A435。
2.实验方法
2.1体外对肿瘤细胞增殖的抑制作用
本实验以本领域常规实验操作进行，具体采用如下方法：
将处于细胞对数生长期的肺癌细胞H460、结肠癌细胞COLO205、乳腺癌细胞A435等肿瘤细胞按一定的细胞量(100μL/孔，0.5-1×104个细胞/mL)接种于96孔培养板内，并在37℃和5％CO2条件下，在培养箱中培养24小时。随后加入测试化合物和阳性对照物(20μL/孔)，再加入含10％血清培养液80μL，然后使肿瘤细胞在37℃和5％CO2条件下继续培养48小时。然后，将MTT(5mg/mL)加入96孔板中(20μL/孔)，继续培养4小时。然后吸去上清液，用DMSO(150μL/孔)溶解，并在酶标仪490nm波长下进行检测。
2.2对移植于裸鼠的人癌HT-29细胞的生长抑制作用
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100～300mm3后将动物随机分6组：模型对照组、苏尼替尼(Sunitinib)组(30mg/kg)、化合物1组(30mg/kg)、化合物2组(30mg/kg)、化合物3组(30mg/kg)、化合物4组(30mg/kg)。按0.1ml/10g连续灌胃给予化合物1-4和Sunitinib 21天，每天1次。阴性对照组同时给予等量无菌生理盐水。使用测量瘤径的方法，动态观察化合物1-4和Sunitinib的抗肿瘤效应，每周测量2-3次瘤体积，同时称量裸小鼠体重，记录数据；每日观察与记录裸小鼠的一般表现。
检测指标及计算方法：
(1)肿瘤体积(tumor volume，TV)，计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a、b分别表示长和宽。
(2)相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：
RTV＝TVt/TV0。
其中TV0为分笼给药时(即d0)肿瘤体积，TVt为每一次测量时的肿瘤体积。
(3)相对肿瘤增殖率T/C(％)
T/C％＝(TRTV/CRTV)×100％
TRTV：阳性组和各测试化合物组RTV；CRTV：模型对照组RTV。
3.实验结果
3.1体外对细胞增殖的抑制作用
表3H460、COLO205、A435的体外生长抑制作用
由上述实验结果显示，本发明的化合物体外对H460、COLO205、A435等肿瘤细胞的增殖抑制作用均优于对照药物苏尼替尼。
3.2对移植于裸鼠的人癌HT-29的生长抑制作用
试验结果见表4和附图1，结果表明：以30mg/kg的剂量连续灌胃给予Sunitinib和各受试化合物对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤有很强的生长抑制作用，T/C(％)分别为51.5、10.1、17.8、15.0、41.0；其中化合物1对肿瘤生长的抑制效果最显著。
表4对人癌HT-29裸小鼠移植瘤的治疗作用
d0：分笼给药时间；**P＜0.01、*P＜0.05与模型对照组相比
实施例37对成纤维细胞增殖抑制作用
研究与成纤维细胞增殖相关的疾病，即研究组织器官的纤维化疾病的目前常用的实验方法是检测测试化合物对NIH/3T3细胞增殖的影响(高振梅、万鲲，斑蝥素抑制NIH/3T3细胞增殖对防治器官组织纤维化的作用。中国临床康复-2004年2期；陶艳艳、王晓玲，丹酚酸B对NIH/3T3成纤维细胞TGF-β1/ERK胞内信号转导的影响。首都医科大学学报-2007年2期)
1.细胞名称
成纤维细胞NIH/3T3
2.实验方法
本实验以本领域常规实验操作进行，具体采用如下方法：
将处于对数生长期的成纤维细胞NIH/3T3按一定的细胞量(100μL/孔，0.5-1×104个细胞/mL)接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛样品(20μL/孔)(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养48小时后，加入MTT(5mg/mL)于96孔板中(20μL/孔)继续培养4小时，用DMSO(150μL/孔)溶解，在酶标仪490nm下进行检测，计算抑制率及IC50。
3.实验结果
NIH/3T3细胞是国内外公认的体外筛选模型，实验观察了本发明化合物对NIH/3T3增殖的影响，为其在临床防治纤维化有关疾病上提供实验依据。
结果显示：受试物对NIH/3T3细胞生长增殖呈剂量依赖性抑制作用，IC50值见表5，试验数据提示本发明化合物对纤维增殖相关的疾病有治疗作用。
表5体外对NIH/3T3细胞增殖的抑制作用
  受试物   IC50(μM)
  化合物1   0.205
  化合物2   0.536
  化合物3   0.530
  化合物4   1.185
  化合物6   0.698
  化合物7   0.505
  化合物8   0.884

Claims (21)

1.通式Ⅰ化合物或其盐：
R1、R3、R4各自独立地选自氢；
R2选自卤素；
R5、R7、R17各自独立地选自氢；
R6选自二C1-8烷基氨基取代的苯基，具有一个氮作为杂原子且可被C1-8烷基、苯基-C1-8烷基任选取代的5元杂环烷基，前提是当R6为杂环烷基时，所述杂环烷基中的杂原子不直接与通式Ⅰ的其他基团连接；
R8和R9可以相同或不同，并各自独立地选自氢和C1-8烷基；
R15和R16可以相同或不同，并各自独立地为C1-8烷基；
n1、n2、n3是0-4的整数；
m是0-2的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述盐为药物可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1、R3、R4选自氢；R2选自卤素；R5、R7和R17选自氢；R6选自二C1-8烷基氨基取代的苯基，具有一个氮作为杂原子且可被C1-8烷基、苯基-C1-8烷基任选取代的5元杂环烷基，前提是当R6为杂环烷基时，所述杂环烷基中的杂原子不直接与通式Ⅰ的其他基团连接；R8和R9选自氢和C1-C4烷基；R15和R16选自C1-C4烷基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，其选自通式Ⅱ所示的化合物或其盐：
其中，R6、R8、R9、n1、n2、n3和m均与权利要求1中的通式I化合物的定义相同。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中
n1、n2、n3各自独立地选自0、1或2；且
m选自0或1。
6.如权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中R6为二C1-8烷基氨基取代的苯基。
7.如权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中R6为可被C1-4烷基或苯基C1-8烷基任选取代的四氢吡咯-3-基和四氢吡咯-2-基。
8.权利要求4所述的化合物或其盐，其中R6选自二C1-8烷基氨基取代的苯基，具有一个氮作为杂原子且可被C1-8烷基、苯基-C1-8烷基任选取代的5元杂环烷基，前提是当R6为杂环烷基时，所述杂环烷基中的杂原子不直接与通式II的其他基团连接；R8和R9各自独立地选自氢和C1-C4烷基；n1、n2、n3为0-2的整数，m是0-1的整数。
9.化合物或其盐，其选自：
10.制备权利要求1中所述的化合物的方法，包括将通式III所示的中间体与通式Ⅳ所示的中间体进行反应：
其中，R1～R9、R15～R17、n1、n2、n3、m均如权利要求1中的通式Ⅰ中的定义。
11.制备权利要求4中所述的化合物的方法，包括将式Ⅴ所示的中间体与通式Ⅵ所示的中间体进行反应：
其中，R6、R8、R9、n1、n2、n3和m均如权利要求4中的通式II中的定义。
12.药物组合物，含有权利要求1-9中所述的化合物或其盐以及一种或多种药物可接受的载体、赋形剂和/或介质。
13.权利要求1-9中所述的化合物或其盐或权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与蛋白酪氨酸激酶相关的疾病的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病是肿瘤。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述肿瘤包括宫颈癌、肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、生殖泌尿道癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、Kaposi肉瘤、成胶质细胞癌。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述肿瘤包括宫颈癌、肝癌、肺癌、胃癌和乳腺癌。
17.权利要求1-9中所述的化合物或其盐或权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与成纤维细胞增殖相关的疾病的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述成纤维细胞增殖相关的疾病包括肺纤维化、肝纤维化、慢性胰腺炎、硬皮病、肾小球纤维化及放化疗和组织移植中并发的多器官纤维化。
19.权利要求1-9中所述的化合物或其盐或权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述肿瘤包括宫颈癌、肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、生殖泌尿道癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、Kaposi肉瘤、成胶质细胞癌。
21.如权利要求19所述的用途，其中所述肿瘤包括宫颈癌、肝癌、肺癌、胃癌和乳腺癌。
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