BRPI0806371A2 - agentes ligação de receptor nuclear - Google Patents

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nrba
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reduction
another embodiment
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James T. Dalton
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Gtx Inc
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Abstract

AGENTES DE LIGAçãO DE RECEPTOR NUCLEAR. A presente invenção se refere à nova classe de agentes de ligação de receptores nucleares (NRBAs) . Os NRBAs são aplicáveis no uso da prevenção e/ou tratamento de diversas doenças e desordens, incluindo, entre outros, a prevenção e tratamento de cânceres, tais como câncer de próstata e mama, osteoporose, doenças relacionadas a hormónio, doenças inflamatórias, doenças relativas à tensão oxidativa, tais como Parkinson e acidente vascular cerebral, desordens neurológicas, desordens oftálmicas, doenças cardiovasculares e obesidade.

Description

"AGENTES DE LIGAÇAO DE RECEPTOR NUCLEAR"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a uma nova classe de agentes de ligação do receptor nuclear (NRBA). Os NRBAs são aplicáveis para uso da prevenção e/ou tratamento de diversas doenças e condições, incluindo, entre outros, a prevenção e tratamento de doenças relacionadas com hormônio, que incluem doenças da próstata, cânceres, urogenitais, gastrointestinais, inflamações, osteoporose, doença vascular periférica, desordens neurológicas e de humor, dano oxidativo relativo às doenças como a de Parkinson e acidente vascular cerebral, desordens oculares, neuroproteção, artrite, câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH), ondas de calor, câncer de mama, doenças antiangiogênicas, câncer de bexiga, doenças cardiovasculares e obesidade.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
A superfamilia dos receptores de hormônio nuclear de que age como fatores de transcrição ativados por ligandos está presente em vários tecidos e é responsável por uma infinidade de efeitos nesses tecidos.
A superfamilia do receptor nuclear (NR) compreende atualmente cerca de 48 proteínas diferentes, a maioria das quais se acredita que funcionam como fatores de transcrição ativado por ligandos, manifestando largamente diferentes respostas biológicas pela regulação da expressão gênica. Os membros desta família incluem receptores de pequenas moléculas lipofílicas endógenas, tais como hormônios estereóides, retinóides, vitamina D e hormônio tireóide.
A superfamilia do receptor nuclear (NR) inclui a subfamília do receptor nuclear para esteróides, incluindo o receptor mineralocorticóide (MR) (ou receptor aldosterona), os receptores de estrogênio (ER), ER-alfa (ER-α) e ER-beta (ER-β), o receptor androgênico (AR), os receptores de progesterona (PR), receptores glicocorticóides (GR) e outros. Além disso, os receptores relacionados ao estrogênio (ERR) alfa, beta e gama. Os receptores nucleares de esteróide desempenham funções importantes no organismo, algumas das quais estão relacionadas com a homeostase transcricional do eletrólito e balanço hídrico, crescimento, desenvolvimento e cicatrização de feridas, fertilidade, respostas ao estresse, função imunológica, bem como no funcionamento cognitivo. Os efeitos podem ser mediados por eventos nucleares, citosólicos e mitocondriais. Desta forma, os compostos que modulam (ou seja, antagonizam, agonizam, parcialmente antagonizam, parcialmente agonizam) a atividade de receptores nucleares de esteróide são importantes agentes farmacêuticos que têm utilidade específica em diversos métodos, bem como para o tratamento e prevenção de diferentes doenças e desordens moduladas pela atividade dos receptores nucleares de esteróide. Por exemplo, o ER- β está presente em, entre outros tecidos, o cérebro, ossos, sistema imunológico, trato gastrointestinal, pulmão, ovário, endométrio, próstata, vascular, trato urogenital, glândula salivar, etc. 0 papel do ER-β nestes tecidos foi confirmado pelos fenótipos observados em camundongos knockout de ER-β. As patologias nesses tecidos podem ser tratadas pela administração de ligandos seletivos de receptores beta de estrogênio. Em alguns casos, o ER-β funciona como antagonista do ER-alfa por meio da heterodimerização com ER-oí. Por exemplo, os agonistas de ER- β podem bloquear a influência proliferativa de ER-α nos tecidos, tais como próstata e mama onde o ER-alfa é conhecido por promover a neoplasia. Além do seu anti-ER-α mediado pela inibição de crescimento, o ER-β inibe de forma autônoma a proliferação e promove a diferenciação de próstata e outros canceres. Acredita-se também que o ER-β antagoniza os efeitos proliferativos do AR nos tecidos prostáticos. A hipertrofia e hiperplasia/displasia prostática podem resultar de uma combinação da estimulação androgênica da proliferação e/ou não-ativação de ER-β por estrogênios sintetizados localmente. Esta hipertrofia ou hiperplasia/displasia leva freqüentemente a uma variedade de doenças da próstata, como BPH, atropia inflamatória prostática (um precursor da neoplasia), PIN e CaP. A administração de agonistas exógenos ER-β pode fornecer a antiproliferação prostática, assim, sendo benéfica na prevenção ou tratamento destas doenças da próstata. Além disso, pode ser esperada a redução dos efeitos colaterais para os agentes seletivos ER-β em comparação com ligandos não-seletivos para isoformas no tratamento de muitas dessas doenças.
Os efeitos dependentes a nível não-lipídico dos estrogênios sobre a vasculatura são bem conhecidos, como comprovado pela cardioproteção conferida às mulheres em pré- menopausa por estrogênio endógeno. O estrogênio produz uma vasodilatação direta (ou seja, diminuiu a contratilidade vascular ou tônus vascular), em diversos tecidos vasculares, o que reduz a resistência vascular sistêmica e melhora a circulação microvascular. 0 estrogênio também reduz a proliferação de células vasculares e a migração, vasoreatividade e remodelamento hipertrófico e fibrose vascular. Embora o ER-α e ER-β tenham sido desenvolvidos para o funcionamento na vasculatura, a supressão do ER-β como em camundongo knockout produz uma elevação da pressão arterial e hipertrofia cardíaca moderada o que sugere que ER-β tem um papel importante na manutenção da proliferação e tônus vascular. Isto sugere cumulativamente que os agonistas de ER-β possam ter utilidade terapêutica na hipertensão e em diversas doenças cardiovasculares tais como arteriosclerose e insuficiência cardíaca congestiva. Acredita-se que alguns dos rápidos efeitos do estrogênio, especialmente na vasculatura, é sua independência da expressão protéica (ou seja, não-genômica).
Os membros da subfamília do receptor nuclear esteróide apresentam homologia significativa entre si e possuem domínios de ligação de ligandos e DNA intimamente relacionados. Dada a estreita semelhança entre os domínios de ligação dos ligandos dos receptores nucleares de esteróide, não é de se estranhar que muitas moléculas sintéticas naturais possuem a capacidade de modular a atividade de mais de um receptor nuclear de esteróide.
Em algumas modalidades desta invenção, os NRBAs também podem ter uma atividade antioxidante. Muitos dos processos que ocorrem in vivo, como a fosforilação oxidativa resultam na produção de uma variedade de espécies reativas de oxigênio (ROS), que são radicais livres e/ou moléculas instáveis, tais como superóxido (O2) e peróxido de hidrogênio (H2O2) . Esses ROS reagem com uma variedade de macromoléculas endógenas, tais como DNA, lipidios e proteínas, os oxidando e comprometendo a sua função. Ao longo do tempo, este dano oxidativo se acumula, produzindo ou agravando diversas patologias relacionadas com a idade. Alguns exemplos não-restritivos incluem doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, diversos tipos de câncer incluindo próstata e cólon, doenças vasculares, tais como acidente vascular cerebral e diversas demências relacionadas com a idade e arteriosclerose, somente para citar algumas patologias relacionadas com o estresse oxidativo. As moléculas, tais como ácido ascórbico (vitamina C), polifenóis, como derivado do vinho e, fitoestrogênio, tais como genisteína e coumestrol derivado de produtos de soja, possuem grupos funcionais que podem ser oxidados por ROS. Esta reação química retorna o ROS às espécies inócuas como oxigênio (O2) e água, limitando o dano patológico infligidos ao meio celular. Além disso, os efeitos antioxidantes mediados pelo ER são observados através da indução da expressão de enzimas como a superóxido dismutase (SOD) e catalase que desativam o ROS. Assim, acredita-se que os antioxidantes sejam empregados para influência antienvelhecimento quando administrado regularmente. A combinação de antioxidante, anti-inflamatórias e atividades antiproliferativas/ pró- diferenciação no NRBAs desta invenção podem se tornar agentes quimiopreventivos de diversas doenças relacionadas com a idade.
SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO
Em uma modalidade, esta invenção apresenta um agente aglutinante para receptor nuclear (NRBA) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal aceitável farmaceuticamente, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde A é <formula>formula see original document page 6</formula> e X é O ou S; ou
A não é nada, N faz uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, aldeídos, COOH, -C(= NH)-OH, CHNOH, CH = CHCO2H, CH = CHCO2R,-CH = CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um membro 3-7 saturado ou insaturado, anel heterociclico saturado ou insaturado;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 e OH;
R' é hidrogênio, AIk ou -COR;
R" é hidrogênio, AIk ou -COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros; Z é 0, NH, ou CH2 ou :
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR;
n é um número inteiro entre 1-3;
m é um número inteiro entre 1-2;
p é um número inteiro entre 1-4; e
Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificada de 1-7 carbonos ou alquila cíclica de 3-8 carbonos.
Em uma modalidade do composto da Fórmula I, A é nada, N forma uma ligação dupla com carbono cíclico e X é OCH2CH2- heterociclo em que o heterociclo é um heterocicloalquila com 3-7 membros. Em uma modalidade, quando X é OCH2CH2-heterociclo, o heterociclo é um piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando Ri, R2 e R3 são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo ou podem ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, seja um heterociclo que possa ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, o termo "heterociclo" deve ser entendido como referência a qualquer heterociclo, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, compreendendo: um halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N,N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula I.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um agente aglutinante para receptor nuclear (NRBA) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula II:
<formula>formula see original document page 7</formula>
A e <formula>formula see original document page 7</formula> e X e 0 ou S; ou
A não é nada, N faz uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterocíclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído; R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio,
aldeidos, COOH, -C(= NH)-0H, CHNOH, CH = CHCO2H, CH = CHCO2R,-CH = CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um membro 3-7 saturado ou insaturado, anel heterociclico saturado ou insaturado;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, N02 ou OH;
R' é hidrogênio, AIk ou -COR;
R" é hidrogênio, AIk ou -COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros;
Z e O, CH2, ou ^^^
Q e SO3H, CCO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR;
não é nada, N forma uma ligação dupla com carbono cíclico e X é OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um heterocicloalquila com 3-7 membros. Em uma modalidade, quando X é OCH2CH2-heterociclo, o heterociclo é um piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R1, R2 e R3 são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo podem ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, sendo um heterociclo que pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula II.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um agente aglutinante para receptor nuclear (NRBA) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal aceitável farmaceuticamente, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula III:
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde
A é <formula>formula see original document page 9</formula> e X é 0 ou S; ou
A não é nada, N faz uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou 0CH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterocíclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
R1, R2, R3, R6, R7, Re, R9, R10, R11 são selecionados independentemente entre hidrogênio, aldeídos, C00H, -C (= NH)-0H, CHNOH, CH = CHCO2H, CH = CHCO2R, -CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-0Me, 4- Ph-OH, SH, COR, C00R, 0C0R, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R51 Z- Alk- heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclo com 3 a 7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
Ré alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
R' é hidrogênio, AIk ou -COR;
R" é hidrogênio, AIk ou -COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros; Z é 0, NH, CH2 ou ;
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2, ou SO2NHR; e
Alk é um alquila linear de 1 -7 carbonos, alquila ramificado de 1-7 carbonos ou alquila cíclico de 3-8 carbonos;
onde se A é <formula>formula see original document page 10</formula>, X é um grupo oxo e R10 é um anel de benzeno, então R9 não é
COOR, se R é um resíduo de éster ou CONR4R5.
Em uma modalidade do composto da Fórmula III, A não é nada, N forma uma ligação dupla com carbono cíclico e X é OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um heterocicloalquila com 3-7 membros. Em uma modalidade, quando X é OCH2CH2-heterociclo, o heterociclo é um piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R1, R2, R3, R6, R7, Rs> R9/ Rio, R11 são independentemente Z- Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem hãlogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoila, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula III.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um agente aglutinante para receptor nuclear (NRBA) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal aceitável farmaceuticamente, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula X:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Ae e X e 0 ou S; ou
A não é nada, N faz uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, aldeídos, COOH, -C (= NH)-0H, CHNOH, CH = CHCO2H, CH = CHCO2R,-CH = CH2, hidroxialquila, hãlogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-0H, SH, COR, C00R, 0C0R, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um membro 3-7 saturado ou insaturado, anel heterocíclico saturado ou insaturado;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila,-Ph-CF3,-Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
R' é hidrogênio, AIk ou COR; R" é hidrogênio, AIk ou COR; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila,
benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila com 3 a 7 membros, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros; Z é O, NH, CH2 ou :;
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR;
h é um número inteiro entre 0-3, i é um número inteiro entre 0-4 n é um número inteiro entre 1-4 m é um número inteiro entre 1-2 p é um número inteiro entre 1-5;
Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificada de 1-7 carbonos ou alquila cíclica de 3-8 carbonos.
Em uma modalidade do composto da Fórmula X, A não é nada, N forma uma ligação dupla com carbono cíclico e X é OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um heterocicloalquila com 3-7 membros. Em uma modalidade, quando X é OCH2CH2-heterociclo, o heterociclo é um piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando Ri, R2 e R3 são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo podem ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, C00H, C00R, NHC0R, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula X. Em uma modalidade, esta invenção apresenta um método para aumento do perfil lipidico em um sujeito, o método compreende a administração de NRBA desta invenção ou suas combinações para tal sujeito.
Em uma modalidade, aumentar o perfil lipidico em um sujeito compreende reduzir os níveis de triglicérides circulantes, lipoproteina de baixa densidade (LDL) ou sua combinação. Em outra modalidade, aumentar o perfil lipidico de um sujeito compreende aumentar os níveis de colesterol HDL (lipoproteina de alta densidade) circulante em um indivíduo. Em outra modalidade, aumentar o perfil lipidico de um sujeito compreende reduzir a proporção de níveis LDL para níveis HDL em um indivíduo. Em algumas modalidades, tal sujeito pode ainda sofrer de arteriosclerose e suas doenças associadas, envelhecimento precoce, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, hepatite tóxica, hepatite viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, hiperglicemia ou qualquer uma de suas combinações.
Em uma modalidade, esta invenção apresenta um método para tratamento de arteriosclerose, doenças cardiovasculares, desordens cerebrovasculares ou desordens vasculares periféricas em um sujeito, compreendendo a administração para tal sujeito de NRBA ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação.
Em uma modalidade, esta invenção apresenta um método para tratamento de isquemia no tecido de um sujeito, compreendendo a administração para tal indivíduo de NRBA ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um método de (i) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da gravidade da osteoporose, fraturas ósseas e/ou perda da densidade mineral óssea (DMO) em um sujeito, (ii) o tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da severidade da doença cardiovascular em um indivíduo, (iii) melhora dos sintomas e/ou complicações clínicas associadas com a menopausa em um indivíduo do sexo feminino, (iv) o tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da gravidade das doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, (ν) o tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da severidade das ondas de calor, sensibilidade mamária e/ou queda de cabelo em um indivíduo, (vi) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência, redução ou retardo da reincidência ou redução da gravidade do câncer de próstata em um sujeito e prevenção da metástase de câncer de próstata; (vii) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução do número de precursores pré-cancerosas de lesões adenocarcinomas da próstata, (viii) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência, redução ou retardo da reincidência ou redução da gravidade do câncer de mama em um sujeito, (ix) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência, redução ou retardo da reincidência ou redução da gravidade do câncer de cólon em um sujeito; (x) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência, redução ou retardo da reincidência ou redução da gravidade da leucemia ou linfoma em um sujeito; (xi) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência, redução ou retardo da reincidência ou redução da gravidade do câncer de bexiga em um sujeito; (xii) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência, redução ou retardo da reincidência ou redução da gravidade da inflamação em um sujeito, (xiii) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da gravidade das desordens neurológicas em um sujeito, (xiv) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da gravidade das alterações oculares em um sujeito, (xv) tratamento, supressão, inibição ou redução do risco de arteriosclerose em um sujeito; (xvi) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da gravidade da isquemia em um sujeito; (xvii) tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da gravidade do dano oxidativo em sujeito; usando os NRBAs da invenção.
Em algumas modalidades, esta invenção apresenta um método de tratamento, melhora ou prevenção da geração de danos mediados por espécies com oxigênio reativo em um sujeito, compreendendo a etapa de administração de uma NRBA desta invenção ao sujeito. De acordo com este aspecto, e em uma modalidade, o dano a ser tratado, melhorado ou prevenido é conseqüência da produção de intermediários de oxigênio reativo e administração de NRBA promove ou aumenta a atividade de catalase dismutase do superóxido celular ou outras enzimas antioxidantes.
Em algumas modalidades, os métodos desta invenção podem ser realizados por meio da administração de uma composição que contém NRBAs da presente invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 mostra o efeito de 12b e 12u na proliferação celular de LNCaP (câncer de próstata).
A figura 2 mostra o efeito de 12b e 12u na proliferação celular de C-26 (câncer de cólon).
A figura 3 mostra o efeito de 12b e 12u no crescimento celular do tumor estromal xenotransplantado -LNCaP, após 10,14 e 21 dias.
A figura 4 mostra o efeito de 12y (Fig. 4A) e 12u (Fig 4B) na aderência do macrófago às células endoteliais.
A figura 5 mostra a constante de ligação de 12b (A), 12 f (B), 12h(C), 12p(D), 12s(E), 12u(F), 12y(G), 12z(H), e estradiol (último quadro) para ER-alfa (pontilhado) e ER-beta (linha) .
A figura 6 mostra a ativação de ER-alfa e ER-beta por 121, com doses de 0,1, 1, 10, 100, 1000 nM.
A figura 7 mostra o efeito do composto 12b no volume de edema na pata do rato que foi induzido por carragenina. (p.ex. o edema na pata do rato induzido a carragenina como um modelo de inflamação aguda).
A figura 8 mostra o protocolo de tratamento para medida de relaxamento rápido do anel aórtico (não-genômico) por NRBA desta invenção.
A figura 9 mostra curvas de resposta de concentração geradas na figura 8 para 14m, 12u e 12y
A figura 10 mostra o protocolo de tratamento de resposta para medida de atenuação da constrição do anel aórtico induzido por fenilefrina (PE). A figura 11 mostra curvas de resposta de concentração geradas na figura 10 para 12y, 12z e 141.
A figura 12 mostra um protocolo para medição do efeito de incubação a longo prazo dos anéis aórticos com os NRBAs desta invenção e um gráfico de exemplo para 141.
Figura 13: Inibição da proliferação de RASMC por ligandos ER-beta 141. A proliferação celular foi calculada com base no ensaio calorimétrico WST-I. A absorção de 450 nm foi calculada e expressa conforme a porcentagem de absorção nos poços de controle que contém células somente do dia 0 (GO).
Figura 14: Detecção fluorescente de ROS intracelular. A monocamada subconfluente de células ARPE-19 foram pré-tratados com as respectivas drogas com ou sem ICI, antes da exposição à tensão oxidativa com TBH, conforme descrito na seção de métodos. Os valores para células tratadas somente com tinta foram subtraídos dos dados brutos de fluorescência. A fluorescência é informada com base nas células que contém tinta somente na presença de oxidante. Cada tratamento com medicamente foi feito três vezes e foi assinalado +/- s.e.m.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção apresenta o novo NRBA e suas composições que compreendem os mesmos.
Esta invenção fornece NRBAs. Em uma modalidade, um NRBA se refere a um composto que tem influência sobre a atividade do receptor de estrogênio. Em uma modalidade, um NRBA mostra a atividade como um agonista, ou, em outra modalidade, como um antagonista, ou em outra modalidade, como um agonista parcial, ou em outra modalidade, como antagonista parcial do receptor de estrogênio. Em uma modalidade, o NRBA exerce seus efeitos sobre o receptor de estrogênio (por exemplo, ER-alfa, ER-beta ou ERRs) de forma dependente ao tecido. Em algumas modalidades, o NRBA desta invenção pode atuar como agonista dos receptores de estrogênio em alguns tecidos (por exemplo, osso, cérebro e/ou coração), e como antagonista em outros tipos de tecido, por exemplo, no revestimento da mama e/ou útero.
Em uma modalidade, o NRBA desta invenção terá IC50 ou EC50 em relação ao ER-alfa e/ou ER-beta de até cerca de 10 uM como determinado utilizando os ensaios de transativação ER-alfa e/ou ER-beta, como é conhecido na técnica, ou, em outras modalidades, conforme aqui descrito. Em algumas modalidades, o NRBA mostra os valores EC50 ou IC50 (como agonistas ou antagonistas) de cerca de 5 μΜ ou menos que 5 μΜ. Os compostos representantes da presente invenção foram descobertos para a exibição da atividade de agonistas ou antagonistas com relação ao receptor de estrogênio. Os compostos da presente invenção apresentam, em algumas modalidades, um antagonista ou agonista de IC50 ou EC50 em relação ao ER-alfa e/ou ER-beta de cerca de 5 μΜ ou menor que 5 μΜ, ou em outras modalidades, até cerca de 500 μΜ, ou em outras modalidades, até cerca de 1 nM, conforme medido nos ensaios de transativação de ER-alfa e/ou ER-beta. O termo "IC5o" se refere, em algumas modalidades, a uma concentração de NRBA que reduz a atividade de um alvo (por exemplo, ER-alfa ou ER-beta) a um nivel da metade do máximo. O termo "EC50" se refere, em algumas modalidades, a uma concentração de NRBA que produz efeito da metade do máximo.
Em algumas modalidades desta invenção, os compostos são agentes bisfenólicos. Em algumas modalidades desta invenção, os compostos são agentes mono ou não-fenólicos. Em algumas modalidades desta invenção, os compostos são isoquinolinos substituídos. Em algumas modalidades desta invenção, os compostos são isoquinolinones substituídos. Em algumas modalidades desta invenção, os compostos são di-hidro-isoquinolinones substituídos.
Em algumas modalidades desta invenção, os NRBAs possuem seletividade para ER-β. Em algumas modalidades desta invenção, os NRBAs são agonistas de ER-β. Em algumas modalidades desta invenção, os NRBAs são agonistas parciais de ER-β. Em algumas modalidades desta invenção, os NRBAs são antagonistas de ER-β. m algumas modalidades desta invenção, os NRBAs também podem ter uma atividade antioxidante. Em algumas modalidades, a atividade antioxidante é independente da atividade de ligação do receptor nuclear. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção mostram sinalização não-genômica nas células. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção mostram sinalização mitocondrial. Em outra modalidade, esta invenção apresenta um NBRA ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula I:
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde
A é um anel heterociclico ou carbociclico com 5- 14 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído que pode ser um sistema de anel fundido ou sua combinação; onde o anel heterociclico ou carbociclico saturado ou insaturado pode ser substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente ente R3 ou OR"; e X é 0 ou S; ou
A não é nada, N faz uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, aldeídos, COOH, -C(= NH)-0H, CHNOH, CH = CHCO2H, CH = CHCO2R,-CH = CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3,-Ph-CH2F,-Ph-CHF2,-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
R1 é hidrogênio, AIk ou COR; R" é hidrogênio, AIk ou COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros,. Z é O, NH, CH2 ou;
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR; η é um número inteiro entre 1-3; m é um número inteiro entre 1-2; e
Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificada de 1-7 carbonos ou alquila cíclica de 3-8 carbonos.
Em uma modalidade, o NRBA é representado pela estrutura da fórmula I:
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde A, X, R1, R2, R', nem são conforme descrito acima, onde se X é oxo e A é fenil, depois A não é substituído por:
NHCOR e halogênio sem outra substituição, ou
NHCOR e um alquila sem outra substituição. De acordo com este aspecto, tal NRBA é aqui referido como "um composto de Fórmula 1".
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em uma modalidade, A é ρ é um número inteiro entre 1-4; R" é
hidrogênio, AIk, ou COR; R3 é hidrogênio, aldeídos, COOH, C(=N)-0H, CHNOH, CH = CHCO2H, - CH = CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2- metilalil, alquinila, propargílico , OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, hidroxila, benzila protegidas, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo, em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituido.
Em uma modalidade do composto da Fórmula I, A não é nada, N forma uma ligação dupla com carbono cíclico e X é OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um heterocicloalquila com 3-7 membros. Em uma modalidade, quando X é OCH2CH2-heterociclo, o heterociclo é um piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, quando R1, R2 e R3 são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo podem ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula I.
Em outra modalidade do composto da fórmula I, R2 é um halogênio. Em outra modalidade, R2 é uma brometo. Em outra modalidade, R2 é um cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R2 é um iodeto. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um ciano. Em outra modalidade, R2 é um fenil. Em outra modalidade, R2 é --CH=CH. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R2 é - CH=CH- COOEt. Em outra modalidade, R1 é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R1 é O-(CO)-Ph-CF3. Em outra modalidade, R1 é COOH. Em outra modalidade, R1 é COOMe. Em outra modalidade, R1 é hidrogênio. Em outra modalidade, R1 é um grupo hidroxila e η é 1. Em outra modalidade, R1 está na posição 8 do grupo isoquinolinone. Em outra modalidade, R3 é um halogênio. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R' é H. Em outra modalidade, R1 é um grupo metila. Em outra modalidade, R' é um grupo COMe. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é um grupo COMe.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um NRBA ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal aceitável farmaceuticamente, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula II:
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde
A é um anel heterociclico ou carbociclico com 5- 14 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído que pode ser um sistema de anel fundido ou sua combinação; onde o anel heterociclico ou carbociclico saturado ou insaturado pode ser substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente ente R3 ou OR"; e X é 0 ou S; ou
A não é nada, N faz uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, aldeídos, COOH, -C(= NH)-OH, CHNOH, CH = CHCO2H, CH=CHCO2R, - CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-0H, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk- NR4R5, Z-Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou insusbtituído;
Ré alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3, -Ph-CH2F3, -Ph-CHFF2-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
R1' é hidrogênio, AIk ou -COR; R" é hidrogênio, AIk ou-COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros; Z é 0, NH, CH2 ou <formula>formula see original document page 22</formula>,
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR;
η é um número inteiro entre 1-3;
m é um número inteiro entre 1-2;
ρ é um número inteiro entre 1-4; e
Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificada de 1-7 carbonos ou alquila cíclica de 3-8 carbonos.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um NRBA ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal aceitável farmaceuticamente, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula II:
<formula>formula see original document page 22</formula>
A, X, R1, R2, R' , nem são descritas conforme acima, onde
se X é oxo e A é fenil, então A não é substituído por:
NHCOR e halogênio sem outra substituição, ou
NHCOR e um alquila sem outra substituição. De acordo com este aspecto, tal NRBA é aqui referido como "um composto de Fórmula 2".
Em uma modalidade, A é
<formula>formula see original document page 22</formula> p é um número inteiro entre 1-4; R" é hidrogênio, AIk ou COR; R3 é hidrogênio, aldeido,COOH, -C(= NH)-OH, CHNOH, CH = CH2, CH=CF3, -CH=NH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, 4, 4, 2-Ph-OMe, 0S02CF3-Ph-0H, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 0S02CH3-metilalila, alquinila, propargila, 2, SO2R, NHR, NHCOR, N(R)OCH2CH2NR4R5, sulfonamida, NR4R5, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2, Z-Alk-Q, Z-AIk-3, Z-Alk-heterociclo ou 7- heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com a membros, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
Em uma modalidade do composto da Fórmula II, A não é nada, N forma uma ligação dupla com carbono cíclico e X é OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um heterocicloalquila com 3-7 membros. Em uma modalidade, quando X é OCH2CH2-heterociclo, o heterociclo é um piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando Rlf R2 e R3 são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula II.
Em outra modalidade do composto da fórmula II, R2 é um halogênio. Em outra modalidade, R2 é uma brometo. Em outra modalidade, R2 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R2 é um iodeto. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um ciano. Em outra modalidade, R2 é um fenil. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH2. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH- COOEt. Em outra modalidade R1 é O-(CO)-Ph-CF3. Em outra modalidade, R1 é COOH. Em outra modalidade, Rl é COOMe. Em outra modalidade, R1 é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R1 é hidrogênio. Em outra modalidade, R1 é um grupo hidroxila e η é 1. Em outra modalidade, R1 está na posição 8 do grupo isoquinolinone. Em outra modalidade, R3 é um halogênio. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R' é H. Em outra modalidade, R1 é um grupo metila. Em outra modalidade, R' é um grupo COMe. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é um grupo COMe.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um NRBA ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal aceitável farmaceuticamente, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula III:
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde
A é um anel heterocíclico ou carbociclico com 5- 14 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído que pode ser um sistema de anel fundido ou sua combinação; onde o anel heterocíclico ou carbociclico saturado ou insaturado pode ser substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente ente R3 ou OR"; e X é 0 ou S; ou
A não é nada, N faz uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterocíclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
R1, R2, R3, Rg, R10, Rn são independentemente selecionados entre hidrogênio, aldeídos, COOH, -C(=NH)-0H, CHNOH, CH = CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2,4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk heterociclo ou OCH2CH2- heterociclo em que o heterociclo é um anel heterocíclico com 3 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou insusbtituído;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2f-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
R1 é hidrogênio, Alk ou COR;
R" é hidrogênio, Alk ou COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila · com 3-7 membros; Z é O, NH, CH2 ou
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR; e Alk é um alquila linear de 1 a 7 carbonos, alquila ramificado de 1 a 7 carbonos ou alquila cíclico de 3-8 carbonos; onde se A é um fenil, X é um grupo oxo e R10 é um anel benzeno, então:
R9 não é COOR, se R é hidrogênio ou um éster; ou
R9 não é CONR4R5, se R4 e R5 são descritos conforme acima.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um NRBA ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal aceitável farmaceuticamente, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula III:
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde A, X, R1, R2, R9, R10, R11 e R' são descritos acima, onde se X é oxo e A é fenil, então A não é substituído por: NHCOR e halogênio sem outra substituição, ou NHCOR e um alquila sem outra substituição. De acordo com este aspecto, tal NRBA é aqui referido como "um composto de Fórmula 3".
Em uma modalidade, A é <formula>formula see original document page 26</formula> ; R3, R6, R7, R8, são independentemente
selecionados entre hidrogênio, aldeidos, COOH, - C(=NH)-0H, CHNOH, CH= CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2,4-Ph-OMe, 4- Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
onde se A é <formula>formula see original document page 26</formula>, X é um grupo oxo e R10 é um anel benzeno, então R9
não é COOR, se R é um resíduo de éster ou CONR4R5. Em uma modalidade do composto de fórmula III, A não é nada, N forma uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OCH2CH2- heterociclo em que o heterociclo é um heterocicloalquila com 3-7 membros. Em uma modalidade, quando X é OCH2CH2-heterociclo, o heterociclo é um piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando Ri, R2, R3, são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula III.
Em outra modalidade do composto da fórmula III, R10 é um halogênio. Em outra modalidade, R10 é um brometo. Em outra modalidade, R10 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R10 é um iodeto. Em outra modalidade, R10 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um ciano. Em outra modalidade, R10 é um fenil. Em outra modalidade, R10 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R10 é -CH= CH2. Em outra modalidade, Ri0 é - CH=CH-COOEt. Em outra modalidade, R2 é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade R2 é O-(CO)- Ph- CF3. Em outra modalidade, R2 é COOH. Em outra modalidade, R2 é COOMe. Em outra modalidade, R-, é um halogênio. Em outra modalidade, R3, R6, R7 e R8 são hidrogênios. Em outra modalidade, R' é H. Em outra modalidade, R' é um grupo metila. Em outra modalidade, R' é um COMe. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é COMe. Em outra modalidade, R1, R3, R6, R7, Rs, R9 e Rn são hidrogênios.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I pode ser representado pela estrutura da Fórmula IV:
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde
R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, aldeídos, COOH, -C (= NH)-0H, CHNOH, CH = CHCO2H, CH=CHCO2R, - CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, 30 alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk- NR4R5, Z-Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou insusbtituído;
Ré alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
R' é hidrogênio, AIk ou COR;
R" é hidrogênio, AIk ou COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros; Z é O, NH, CH2 ou ;
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR; η é um número inteiro entre 1-3; m é um número inteiro entre 1-2; ρ é um número inteiro entre 1-4; e
Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificada de 1-7 carbonos ou alquila cíclica de 3-8 carbonos.
Em outra modalidade do composto da fórmula IV, R2 é um halogênio. Em outra modalidade, R2 é um brometo. Em outra modalidade, R2 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R2 é um iodeto. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um ciano. Em outra modalidade, R2 é um fenil. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH2. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH- COOEt. Em outra modalidade R1 é O-(CO)-Ph-CF3. Em outra modalidade, R1 é COOH. Em outra modalidade, R1 é COOMe. Em outra modalidade, R1 é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R1 é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é um halogênio. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é um grupo COMe. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é COMe. Em outra modalidade, quando R1, R2, R3, são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, os heterociclos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula IV.
Em outra modalidade, o composto da fórmula II pode ser representado pela estrutura da fórmula V:
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde
R1, R2, R3 são independentemente hidrogênio, aldeídos, COOH,-C(=NH)-OH,CHNOH,CH=CHCO2H,CH=CHCO2R,-CH= CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um membro 3-7 saturado ou insaturado, anel heterocíclico saturado ou insaturado;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3,-Ph-CH2F,-Ph-CHF2,-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
R' é hidrogênio, Alk ou -COR;
R" é hidrogênio, Alk ou COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7
membros; Z é O, NH, CH2 ou
<formula>formula see original document page 30</formula> ;
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR; η é um número inteiro entre 1-3; m é um número inteiro entre 1-2; ρ é um número inteiro entre 1-4; e
Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificado de 1-7 carbonos ou alquila cíclico de 3-8 carbonos.
Em outra modalidade do composto da fórmula V, R2 é um halogênio. Em outra modalidade, R2 é um brometo. Em outra modalidade, R2 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R2 é um iode to. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um ciano. Em outra modalidade, R2 é um fenil. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH2. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH- COOEt. Em outra modalidade Ri é O-(CO)-Ph-CF3. Em outra modalidade, R1 é COOH. Em outra modalidade, R1 é COOMe. Em outra modalidade, R1 é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R1 é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é um halogênio. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R1 é H. Em outra modalidade, R' é um grupo metila. Em outra modalidade, R' é um grupo COMe. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é COMe. Em outra modalidade, quando R1, R2, R3, são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula V.
Em outra modalidade, o composto da fórmula III pode ser representado pela estrutura da fórmula VI: <formula>formula see original document page 31</formula>
onde
R1f, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11 são independentemente selecionados entre hidrogênio, aldeidos, COOH, - C(=NH)-OH, CHNOH, CH= CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2,4-Ph-OMe, 4- Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou insusbtituído;
R' é hidrogênio, Alk ou COR;
R" é hidrogênio, Alk ou COR.; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros; Z e 0, NH, CH2 ou ;
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3,-Ph-CH2F,-Ph-CHF2,-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH e; e Alk é um alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificado de 1-7 carbonos ou alquila cíclico de 3-8 carbonos;
Onde, se R10 é um anel benzeno, então:
R9 não é COOR, se R é hidrogênio ou um resíduo éster; ou R9 não é CONR4R5, se R4 e R5 são conforme descrito acima.
Em outra modalidade do composto da fórmula VI, R10 é um halogênio. Em outra modalidade, R10 é um brometo. Em outra modalidade, R10 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R10 é um iode to. Em outra modalidade, R10 é hidrogênio. Em outra modalidade, R10 é um ciano. Em outra modalidade, R10 é um fenil. Em outra modalidade, R10 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R10 é -CH=CH2. Em outra modalidade, R10 é - CH=CH- COOEt. Em outra modalidade, R2 é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade R2 é O-(CO)- Ph- CF3. Em outra modalidade, R2 é C00H. Em outra modalidade, R2 é COOMe. Em outra modalidade, R7 é um halogênio. Em outra modalidade, R3, R6, R7 e R8 são hidrogênios. Em outra modalidade, R' é H. Em outra modalidade, R1 é um grupo metila. Em outra modalidade, R' é COMe. Em outra modalidade, R' é H. Em outra modalidade, R' é um grupo metila. Em outra modalidade, R' é COMe. Em outra modalidade, Rl, R3, R6, R6, R7, R8, R9 e Rl1 são hidrogênios. Em outra modalidade, quando R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8, R10, R11 são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, C00H, C00R, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, aríla, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula VI.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I pode ser representado pela estrutura da Fórmula VII: <formula>formula see original document page 33</formula>
onde
R1, R2, R3 são independentemente hidrogênio, aldeidos, COOH, -C (= NH)-0H, CHNOH, CH = CHCO2H, CH = CHCO2Rf-CH = CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um membro 3-7 saturado ou insaturado, anel heterociclico saturado ou insaturado;
R' é hidrogênio, Alk ou COR;
R" é hidrogênio, Alk ou COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros; Z é 0, NH, CH2 ou;
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou
SO2NHR;
Ré alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3,-Ph-CH2F,-Ph-CHF2,-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
η é um número inteiro entre 1-3; m é iim número inteiro entre 1-2; p é um número inteiro entre 1-4; e
Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificado de 1-7 carbonos ou alquila cíclico de 3-8 carbonos.
Em outra modalidade do composto da fórmula VII, R2 é um halogênio. Em outra modalidade, R2 é um brometo. Em outra modalidade, R2 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R2 é um iodeto. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um ciano. Em outra modalidade, R2 é um fenil. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH2. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH- COOEt. Em outra modalidade Ri é O-(CO)-Ph- CF3. Em outra modalidade, Ri é COOH. Em outra modalidade, R1 é COOMe. Em outra modalidade, Ri é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, Ri é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é um halogênio. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R1 é H. Em outra modalidade, R1 é um grupo metila. Em outra modalidade, R1 é COMe. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é COMe. Em outra modalidade, quando Ri, R2, R3, são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, C00H, C00R, NHC0R, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula VII.
Em outra modalidade, o composto da fórmula II pode ser representado pela estrutura da fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde
R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, aldeídos, C00H, -C (= NH)-0H, CHNOH, CH = CHCO2H, CH = CHCO2R,-CH = CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3-7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
R' é hidrogênio, Alk ou COR;
R" é hidrogênio, Alk ou COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros
Z é 0, NH, ou CH2 ou
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3,-Ph-CH2F,-Ph-CHF2,-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
η e um numero inteiro entre 1—3;
m é um número inteiro entre 1-2;
ρ é um número inteiro entre 1-4; e
Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificado de 1-7 carbonos ou alquila cíclico de 3-8 carbonos.
Em outra modalidade do composto da fórmula VIII, R2 é um halogênio. Em outra modalidade, R2 é um brometo. Em outra modalidade, R2 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R2 é um iodeto. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um ciano. Em outra modalidade, R2 é um fenil. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH2. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH- COOEt. Em outra modalidade Ri é O-(CO)-Ph-CF3. Em outra modalidade, R1 é COOH. Em outra modalidade, Ri é COOMe. Em outra modalidade, R1 é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R1 é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é um halogênio. Em outra modalidade, R1 é H. Em outra modalidade, R' é um grupo metila. Em outra modalidade, R' é COMe. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é COMe. Em outra modalidade, quando R1, R2, R3, são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, C00H, C00R, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula VIII.
Em outra modalidade, o composto da fórmula III pode ser representado pela estrutura da fórmula IX:
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde
R1, R2, R3, R6, R7, Rs, R9, RIO, Rll são
selecionados independentemente entre hidrogênio, aldeídos, C00H, - C (= NH) -0H, CHNOH, CH = CHCO2H, CH = CHCO2R, -CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-0H, SH, COR, C00R, 0C0R, alquenila, alila, 2- metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5 Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel hetrociclo com 3 a 7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
R" é hidrogênio, Alk ou COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros; Z é 0, NH, CH2 ou ;
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3,-Ph-CH2F,-Ph-CHF2,-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH e; e
Alk é um alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificado de 1-7 carbonos ou alquila cíclico de 3-8 carbonos.
Em outra modalidade do composto da fórmula IX, Ri0 é um halogênio. Em outra modalidade, Ri0 é um brometo. Em outra modalidade, Ri0 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, Ri0 é um iodeto. Em outra modalidade, Rio é hidrogênio. Em outra modalidade, Ri0 é ciano. Em outra modalidade, Ri0 é um fenil. Em outra modalidade, R10 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, Ri0 é -CH=CH2 . Em outra modalidade, Ri0 é -CH=CH-COOEt. Em outra modalidade, R2 é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade R2 é O-(CO)-Ph-CF3. Em outra modalidade, R2 é C00H. Em outra modalidade, R2 é COOMe. Em outra modalidade, R7 é um halogênio. Em outra modalidade, R3, R6, R7 e R8 são hidrogênios. Em outra modalidade, R' é H. Em outra modalidade, R' é um grupo metila. Em outra modalidade, R' é COMe. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é COMe. Em outra modalidade, Ri, R3, R6, R7, R8, R9, e Rn são hidrogênios. Em outra modalidade, quando R1, R2, R3, R6, R7, R8, Rg, Rio»· Rn são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, -heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula IX.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um agente aglutinante para receptor nuclear (NRBA) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal aceitável farmaceuticamente, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula X:
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde
A é um anel heterocíclico ou carbocíclico com 5- 14 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituido que pode ser um sistema de anel fundido ou sua combinação; onde o anel heterocíclico ou carbocíclico saturado ou insaturado pode ser substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente ente R3 ou OR"; e X é 0 ou S; ou
A não é nada, N faz uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterocíclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituido;
R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, aldeídos, COOH, -C (= NH)-0H, CHNOH, CH = CHCO2H, CH = CHCO2R,-CH = CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um membro 3-7 saturado ou insaturado, anel heterociclico saturado ou insaturado;
R' é hidrogênio, Alk ou COR;
R" é hidrogênio, Alk ou COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros;
Z é 0, NH, ou CH2 ou ;
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou
SO2NHR;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3,-Ph-CH2F,-Ph-CHF2,-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
η é um número inteiro entre 0-3;
m é um número inteiro entre 1-4;
p é um número inteiro entre 1-2; e
Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificado de 1-7 carbonos ou alquila ciclico de 3-8 carbonos.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um agente aglutinante para receptor nuclear (NRBA) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal aceitável farmaceuticamente, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela estrutura da Fórmula X:
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde A, X, R1, R2, R1, n, m e h são conforme descrito acima, onde
se X é oxo e A é fenil, então A não é substituído
por:
NHCOR e halogênio sem outra substituição, ou NHCOR e um alquila sem outra substituição. De acordo com este aspecto, tal NRBA é aqui referido como "um composto de Fórmula 4".
Em uma modalidade, A é <formula>formula see original document page 40</formula> P é um número inteiro entre 1-5; i é um
número inteiro entre 0-4; R" é hidrogênio, Alk ou COR; e R3 é hidrogênio, aldeidos, COOH, C(=NH)-0H, CHNOH, CH=CHCO2H, -CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-0Me, 4-Ph-0H, SH, COR, C00R, 0C0R, alquenila, alila, 4-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R , alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, 2 OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk -heterociclo ou OCH2CH2- heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
Em uma modalidade do composto da Fórmula X, A não é nada, N forma uma ligação dupla com carbono cíclico e X é OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um heterocicloalquila com 3-7 membros. Em uma modalidade, quando X é OCH2CH2-heterociclo, o heterociclo é um piperidina, pirrolidína, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando Ri, R2 e R3 são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula X.
Em outra modalidade do composto da fórmula X, R2 é um halogênio. Em outra modalidade, R2 é um brometo. Em outra modalidade, R2 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R2 é um iodeto. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um ciano. Em outra modalidade, R2 é um fenil. Em outra modalidade, R2 é CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH2. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH- COOEt. Em outra modalidade R1 é O-(CO)-Ph-CF3. Em outra modalidade, R1 é COOH. Em outra modalidade, R1 é COOMe. Em outra modalidade, R1 é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R1 é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é um halogênio. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R' é H. Em outra modalidade, R' é um grupo metila. Em outra modalidade, R' é COMe. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é COMe.
Em uma modalidade, o composto da fórmula X pode ser representado pela estrutura da Fórmula XI:
<formula>formula see original document page 41</formula>
onde
R1, R2, R3 são independentemente, aldeido, C00H, - C(=NH)-0H, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4- Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5i Z-Alk- heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterociclico com 3-7 membros saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído;
Ré alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3,-Ph-CH2F,-Ph-CHF2,-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
R' é hidrogênio, Alk ou COR; R" é hidrogênio, Alk ou COR; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila,
benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros; Z é O, NH, CH2 ou
Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR;
h é um número inteiro entre 0-3; i é um número inteiro entre 0-4; n é um número inteiro entre 1-4; m é um número inteiro entre 1-2; p é um número inteiro entre 1-5; e
Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificada de 1-7 carbonos ou alquila cíclica de 3-8 carbonos.
Em outra modalidade do composto da fórmula XI, R2 é um halogênio. Em outra modalidade, R2 é um brometo. Em outra modalidade, R2 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R2 é um iodeto. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um ciano. Em outra modalidade, R2 é um fenil. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH2. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH- COOEt. Em outra modalidade R1 é O-(CO)-Ph-CF3. Em outra modalidade, R1 é C00H. Em outra modalidade, Ri é COOMe. Em outra modalidade, Ri é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R1 é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é um halogênio. Em outra modalidade, R1 é H. Em outra modalidade, R1 é um grupo metila. Em outra modalidade, R' é COMe. Em outra modalidade, R" é H. Em outra modalidade, R" é um grupo metila. Em outra modalidade, R" é COMe. Em uma modalidade, h é 1. Em outra modalidade, h é 2. Em outra modalidade, quando R1, R2, R3, são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2CH2-heterociclo, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituido. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula XI.
Em outra modalidade, esta invenção apresenta um NRBA ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal aceitável farmaceuticamente, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidratado ou qualquer combinação, representada pela seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 43</formula>
R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, aldeídos, COOH, -C (= NH)-OH, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2- metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5- heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo em que o heterociclo é um anel heterocíclico com 3 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituido;
R1 é hidrogênio, Alk ou COR;
R" é hidrogênio, Alk ou COR;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 3-7 membros; Z é O, NH, CH2 ou; Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazola, SO2NH2 ou SO2NHR;
R é alquila, hidrogênio, haloalquila, di- haloalquila, tri-haloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, -Ph-CF3,-Ph-CH2F,-Ph-CHF2,-Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH;
n é um número inteiro entre 1-3;
p é um número inteiro entre 1-4; e
Alk é uma alquila linear de 1 -7 carbonos, alquila ramificada de 1 -7 carbonos ou alquila cíclica de 3-8 carbonos.
Em outra modalidade do composto da fórmula XII, R2 é um halogênio. Em outra modalidade, R2 é um brometo. Em outra modalidade, R2 é cloreto. Em outra modalidade, R2 é um fluoreto. Em outra modalidade, R2 é um iodeto. Em outra modalidade, R2 é um hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um ciano. Em outra modalidade, R2 é um fenil. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH-CH3. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH2. Em outra modalidade, R2 é -CH=CH- COOEt. Em outra modalidade R1 é O-(CO)-Ph-CF3. Em outra modalidade, R1 é COOH. Em outra modalidade, R1 é COOMe. Em outra modalidade, R1 é um grupo hidroxila. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é um halogênio. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, ρ é 1. Em outra modalidade, quando R1, R2, R3 são independentemente Z-Alk-heterociclo ou, em outra modalidade, OCH2-CH2-heterociclo, heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, quando R4 e R5 são independentemente um heterocicloalquila com 3 a 7 membros, o heterociclo pode ser piperidina, pirrolidina, morfolina ou piperazina substituído ou insubstituído. Em outra modalidade, qualquer heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que compreendem halogênio, ciano, nitro, COOH, COOR, NHCOR, hidroxila, amina, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, alquitio, alquilamina, N-N-dialquilamina, aminoalquila, haloalquila, arila, heteroarila, alcóxi ou haloalcóxi, onde R é definido conforme Fórmula XII. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 1- (2-(piperidina-1- yl)etóxi)isoquinolina-6-ol. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)isoquinolina- 1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-6- hidróxi-2-(4-hidroxifenil)isoquinolina-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-2-(4-hidroxifenil)-6- metoxiisoquinolina-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)6- hidroxiisoquinolina-1(2H) -ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxiisoquinolina-l(2H)- ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-cloro-6- hidroxi-2-(4-hidroxifenil) isoquinolina-1(2H) -um. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é o 4-cloro-2-(3-fluoro-4- hidroxifenil)-6-hidroxiisoquinolina-l(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) - 4-iodoisoquinolina-l(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-6- hidróxi-2-(3-hidroxifenil)isoquinolina- l(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 8-hidroxi- 2-(4-hidroxifenil)-6-metóxi-isoquinolina-l(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 5-bromo-8-hidroxi-2-(4- hidroxifenil)-6-metóxi-isoquinolina-l(2H) -ona. Em outra modalidade o NRBA desta invenção é 6-8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil) - isoquinolin-1 (2ff)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 5-bromo-6-8-dihidroxi-2-(4- hidroxifenil) isoquinolin-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 2-(3-fluoro-4- hidroxifenil)-6-hidroxi-4-iodoisoquinolina-l(2H)-ona. Em outra modalidade o NRBA desta invenção é -8-dihidroxi-6-(2- hidroxifenil)-isoquinolin-1 (2#)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 3-bromo-6-8-dihidroxi-4-(4- hidroxifenil) isoquinolin-1(2H) -ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 2-(-fluoro--hidroxifenil)-6-hidroxi--iodoisoquinolina-l(2H)- tiona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 8-hidroxi-2- (4-hidroxifenil)-6-metóxi-l-oxo-l-2-dihidroisoquinolina-5- carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4- bromo-6- hidróxi-2-(4-hidroxifenil)isoquinolina-1(2H)-tiona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 2-(3-fluoro-4- hidroxifenil)-6-8-dihidroxiisoquinolina-l(2H) -ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-8- hidroxi-6-metnoxiisoquinolina-1 (2H) -ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-6-8-dihidroxi-2-(4- hidroxifenil)isoquinolina-1(2H) -ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-8-hidro-2-(4-hidroxifenil)-6- metoxiisoquinolina-1(2H) -ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-cloro-6-8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)isoquinolina- l(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-6- 8- dihidróxi-2-(3-fluoro-hidroxifenil)isoquinolina-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4,5-bromo-2-(3-5-fluoro- 4-hidroxifenil)6-hidroxiisoquinolina-l(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-8-dihidroxi-2- (4- hidroxifenil)-5- (trifluorometilsulfonil)isoquinolin-1(2H) -ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-(1-2-dibromoetil)-6- hidróxi-2-(4-hidroxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1- oxo-1-2- dihidroisoquinolin-8-il trifluorometanosulfonato. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-5-bromo-6-8-dihidróxi- 2-(4-hidroxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-hidroxi-2-(4-hidrofenil)-4- vinilisoquinolin-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é de 6-metóxi-2-(4-metóxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-4-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-4-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-metóxi-2-(4-metóxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4- vinilisoquinolina-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-4-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-4-vinil-1-2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-cloro-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin- 1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 8-hidroxi- 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-cloro-6-metóxi-2-(4- metóxifenil)-1-oxo-1-2-dihidroisoquinolin-8-il trifluoromethanosulfonato. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-cloro-6-metóxi-2-(4-metóxifenil)-1-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é isoquinolina-1-6-diol. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-6-hidroxi-2-(4- metoxifenil)isoquinolin-1(2H) -ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-(6-acetoxi-4-bromo-1-oxoisoquinolin-2(1H)- il)fenil acetato. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4- (4-bromo-6-metoxi-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)fenil acetato. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é ácido 4-bromo-6-hidroxi- 2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-8-carbimidico. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é metil 4-bromo-6- hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-1-2-dihidroisoquinolina-8- carboxilato. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é ácido 4- bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-1-2- dihidroisoquinolina- 8-carbimidico. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6- hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4-fenilisoquinolina-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)- 4-(4-metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-8-dihidroxi-4- vinilisoquinolina-1(2H) -ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-8-dihidroxi-1-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-4-carbonitrila. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-8- vinilisoquinolina-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-8- vinilisoquinolina-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4-(4- metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 6-8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil) -4- fenilisoquinolina-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é (E)-6-8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4-(prop-1- enil)isoquinolin-1(2H)-ona. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é (E)-etil 3-(8-hidroxi-6-metoxi-2-(4- metoxifenil)-1- oxo-l-2-dihidroisoquinolin-4-il)acrilato. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é um ácido (E)-3- (6-hidroxi-2-(4- hidroxifenil)-l-oxo-l-2-dihidroisoquinolin-4-il)acrílico. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é um ácido (E)-3-(6-8-dihidroxi- 2-(4-hidroxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolin-4-il)acrílico. Em outra modalidade, o NRBA desta invenção é 4-cloro-6-metoxi-2-(4- metoxifenil)-l-oxo-l-2-dihidroisoquinolin-8-il 4- (trifluorometil)benzoato, 1-(2-(piperidin-l-il)etoxi)isoquinolin- 6-ol ou qualquer de suas combinações.
Em qualquer modalidade, o NRBA desta invenção, as composições desta invenção ou usos podem compreender qualquer combinação de tal NRBA conforme aqui descrito.
0 termo "alquila" se refere, em uma modalidade, a um hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos alquila cíclico de cadeia linear e cadeia ramificada. Em uma modalidade, o grupo alquila possui 1-12 carbonos. Em outra modalidade, o grupo alquila possui 1-7 carbonos. Em outra modalidade, o grupo alquila possui 1-6 carbonos. Em outra modalidade, o grupo alquila possui 1-4 carbonos. Em outra modalidade, o grupo alquila possui 3-8 carbonos. Em outra modalidade, o grupo alquila cíclico possui 3-12 carbonos. Em outra modalidade, o alquila ramificado é um alquila substituído por cadeias laterais alquila de 1 a 5 carbonos. Em outra modalidade, o alquila ramificado é um alquila substituído por cadeias laterais haloalquila de 1 a 5 carbonos. 0 grupo alquila pode ser insubstituído ou substituído por um halogênio, haloalquila, hidroxila, ciano, alcóxi carbonila, amido, alquila, dialquilamida, nitro, amina, alquila, dialquilamina, carboxil, tio e/ou tioalquila.
Um grupo alquenila se refere, em outra modalidade, a um hidrocarboneto insaturado, incluindo os grupos cíclicos de cadeia linear e ramificada que possuem uma ou mais ligações duplas. O grupo alquenila pode ter uma ligação dupla, duas ligações duplas, três ligações duplas, etc. Em outra modalidade, o grupo alquenila possui 2-12 carbonos. Em outra modalidade, o grupo alquenila possui 2-6 carbonos. Em outra modalidade, o grupo alquenila possui 2-4 carbonos. Em outra modalidade, o grupo alquenila é vinil (-CH=CH2) Alguns exemplos de grupos alquenilas são vinil, propenil, butenil, ciclohexenil, etc. O grupo alquenila pode ser insubstituido ou substituído por um halogênio, hidroxila, ciano, alcóxi carbonila, amida, alquilamida, dialquilamida, nitro, amina, alquilamina, dialquilamina, carboxil, tio e/ou tioalquila.
Um grupo "haloalquila" se refere, em outra modalidade, a um grupo alquila conforme definido acima, que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, por exemplo, por F, Cl, Br ou I.
Um grupo "arila" se refere, em outra modalidade, a um grupo aromático que possui pelo menos um grupo aromático carbocíclico ou um grupo aromático heterocíclico, que pode ser insubstituido ou substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, haloalquila, hidróxi, alcóxi carbonila, amida, alquilamida, dialquilamida, nitro, amina, alquilamina, dialquilamina, carboxi ou tio ou tioalquila. Os exemplos não- restritos de anéis arila são fenila, naftila, piranila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, pirazolila, piridinila, furanila, tiofenila, tiazolila, imidazolila, isoxazolila e similares.
Um grupo "hidroxila" se refere, em outra modalidade, a um grupo OH. Em algumas modalidades, quando R1, R2 ou R3 dos compostos da presente invenção é OR, então R não é OH.
Em uma modalidade, o termo "halo" se refere a halogênio, tais como F, Cl, Br ou I.
Em outra modalidade, o termo "fenol" se refere a um álcool (OH) derivado de benzeno.
Um grupo "heterociclo" se refere, em uma modalidade, a uma estrutura em anel que compreende, além dos átomos de carbono, enxofre, oxigênio, nitrogênio ou qualquer combinação, como parte do anel. Em outra modalidade, o heterociclo é um anel com 3-12 membros. Em outra modalidade, o heterociclo é um anel com 6 membros. Em outra modalidade, o heterociclo é um anel com 5-7 membros. Em outra modalidade, o heterociclo é um anel com 4-8 membros. Em outra modalidade, o grupo heterociclo pode ser insubstituido ou substituído por um halogênio, haloalquila, hidroxila, calcóxi, carbonila, amida, alquilamida, dialquilamida, ciano, nitro, CO2H, amina, alquilamina, dialquilamina, carboxila, tio e/ou tioalquila. Em outra modalidade, o anel heterocíclico pode ser fundido a outro anel heterociclo ou cicloalquila com 3-8 membros, saturado ou insaturado. Em outra modalidade, o anel heterocíclico é um anel saturado. Em outra modalidade, o anel heterocíclico é um anel saturado. Exemplos de grupo heterociclo compreendem piridina, piperidina, morfolina, piperazina, tiofeno, pirrolo ou indolo. [0089] Em uma modalidade, o anel heterocíclico ou carbocíclico com 5-14 membros, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituido compreende um fenila, naftaleno, antraceno, piridina, piperidina, tiofeno, morfolina, piperazina, pirimidina, ciclohexila, cicloheptila, pirrolo, pirazolo, furano, oxazolo, quinolina, indolo ou pirazina.
Em uma modalidade, os grupos cicloalquila ou heterocicloalquila insaturados se referem a cicloalquila ou heterocicloalquila compreendendo pelo menos uma ligação dupla. Em outra modalidade, cicloalquila ou heterocicloalquila insaturado se refere a um grupo arila ou heteroarila.
Em algumas modalidades, a hidroxila protegida inclui a incorporação de um substituinte ligado a um átomo de oxigênio ligado a um anel benzeno, onde o substituinte pode ser prontamente removido. Em algumas modalidades, os grupos fenólicos protegidos podem compreender: éter metílico, éter metoximetil (MOM), éter benzoiloximetil (BOM), éter metoxietoximetil (MEM), éter 2-(trimetilsilil) etoximetil (SEM), éter metiltiometil (MTM), éter feniltiometil (PTM), éter azidametil, éter cianometil, éter 2-2-dicloro-l-l-difluoroetil, éter 2-cloroetílico, éter 2- bromoetil, éter tetrahidropiranil (THP), éter 1-etoxietilo (EE) , éter fenacil, éter 4- bromofenacil, éter ciclopropilmethil, éter alil , éter propargil, éter isopropílico, éter ciclohexil, éter t- butil, éter benzílico, éter 2-6-dimetilbenzil, éter 4- metoxibenzil, éter o-nitrobenzil, éter 2-6-diclorobenzílico, éter 3,4-diclorobenzílico, éter 4-(dimetilamina) carbonilbenzil, éter 4-metilsulfinilbenzil, éter 4-antrilmetil, éter 4-picolil, heptafluor-p-tolil, éter tetrafluoro-4-piridil, éter trimetilsilil (TMS), éter t-butildimetilsilil (TBDMS), éter t-butildifenilsilil (TBDPS), éter triisopropilsilil (TIPS), formato de arila, arilacetato, levulinato de arila, arilpivaloato, benzoato de arila, arila 9-fluorencarboxilato, carbonato de metilo arila, carbonato de 1-adamantil, carbonato t-butila, carbonato de 4- metilsulfinilbenzila, carbonato 2-4 dimetilpent-3-il, carbonato 2- 2-2-tricloroetilo de arila, carbonato de benzil arila, carbamato de arila, éster dimetilfosfinil (DMP-OAR), éster dimetilfosfinotionil (MPT-OAR), éster difenilfosfinotionil (DPT - OAr), metanossulfonato de arila, toluenossulfonato de arila ou 2- formilbenzenosulfonato de arila.
Em uma modalidade, esta invenção apresenta um NRBA e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, pródroga, éster, polimorfo, impurezas ou cristal ou suas combinações. Em uma modalidade, esta invenção apresenta um análogo de NRBA. Em uma modalidade, esta invenção apresenta um derivado de NRBA. Em uma modalidade, esta invenção apresenta um isômero de NRBA. Em uma modalidade, esta invenção apresenta um metabolito de NRBA. Em outra modalidade, esta invenção apresenta um sal farmaceuticamente aceitável de NRBA. Em outra modalidade, esta invenção apresenta um produto farmacêutico de NRBA. Em uma modalidade, esta invenção apresenta um hidrato de NRBA. Em uma modalidade, esta invenção apresenta um N-óxido de NRBA. Em uma modalidade, esta invenção apresenta uma pródroga de NRBA. Em uma modalidade, esta invenção apresenta um éster de NRBA. Em uma modalidade, esta invenção apresenta um polimorfo de NRBA. Em uma modalidade, esta invenção apresenta um cristal de NRBA. Em uma modalidade, esta invenção apresenta uma impureza de NRBA. Em outra modalidade, esta invenção apresenta uma composição que compreende um NRBA, conforme aqui descrito ou, em outra modalidade, uma combinação de um análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, pródroga, polimorfo, éster, impureza ou cristal de NRBA da presente invenção.
Em uma modalidade, o termo "isômero" inclui, entre outros, isômeros ópticos e análogo, isômeros estruturais e análogo, isômeros conformacionais e análogo e similares.
Em uma modalidade, os NRBAs são (E)-isômeros puros. Em outra modalidade, os NRBAs são (Z)-isômeros puros. Em outra modalidade, o NRBA é uma mistura de (E) e (Z) isômeros. Em uma modalidade, o NRBA é uma mistura de (R) -isômeros puros. Em outra modalidade, os NRBAs são (S)-isômeros puros. Em outra modalidade, o NRBA é uma mistura de (R) e (S) isômeros.
A invenção inclui "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção, que podem ser produzidos pela reação de um composto desta invenção com um ácido ou base.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de aminas adequados de Fórmula I-XII podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou um ácido orgânico. Em uma modalidade, os exemplos de sais de aminas são bisulfatos, boratos, brometos, cloretos, hemisulfatos, hidrobrometos, hidrocloratos, 2- hidroxietilsulfonatos (hidroxietanossulfonatos) , iodato, iodetos, isotionatos, nitratos, persulfatos, fosfato, sulfato, sulfamatos, sulfanilatos, ácidos sulfônico (alquilsulfonatos, sulfonatos de arila, halogênio substituído alquilsulfonatos, halogênio substituído sulfonato de arila), sulfonatos e tiocianatos.
Em uma modalidade, os exemplos de sais orgânicos de aminas podem ser selecionados entre as classes de alifáticos, cicloalifáticos, aromático, aralifático, heterocíclico,
carboxílico e sulfônico de ácidos orgânicos. Alguns exemplos são acetatos, argininas, aspartatos, ascorbatos, adipatos, antranilatos, algenatos, carboxilato de alcano, carboxilatos de alcano substituído, alginatos, benzenossulfonatos, benzoatos, bisulfatos, butiratos, bicarbonatos, bitartratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclohexilsulfamatos, ciclopentanopropionatos, edetatos de cálcio, camsilatos, carbonatos, clavulanatos, cinamatos, dicarboxilatos, digluconatos, dodecilsulfonatos, dihidrocloridos, decanoatos, enantuatos, etanosulfonatos, edetatos, edisilatos, estolatos, esilatos, fumaratos, formatos, fluoretos, galacturonatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glucorato, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, gluceptatos, glicollilarsanilatos, glutaratos, glutamato, heptanoatos, hexanoatos, hidroximaleatos, ácidos hidroxicarboxilico, hexilresorcinatos, hidroxibenzoatos, hidroxinaftoato, hidrofluorato, lactatos, lactobionatos, lauratos, malatos, maleatos, metileno-bis (beta-oxinaftoato) , malonatos, mandelatos, mesilatos, sulfonatos de metano, metilbrometos, metilnitratos, metilsulfonatos, maleatos de monopotássio, mucatos, monocarboxilatos, mitratos, naftalenossulfonatos, 2- naftalenossulfonatos, nicotinatos, napsilatos, N-metilglucaminas, oxalatos, octanoatos, oleatos, pamoatos, fenilacetatos, picratos, fenilbenzoatos, pivalatos, propionatos, ftalatos, fenilacetato, pectinatos, fenilpropionatos, palmitatos, pantotenatos, poligalacturatos, piruvatos, quinatos, salicilatos, succinatos, estearatos, sulfanilatos, subacetatos, tartratos, teofiline acetatos, p-toluenosulfonatos (tosilatos), trifluoroacetatos, tereftalatos, tanatos, teoclatos, trihaloacetatos, trietiodido, tricarboxilatos, undecanoatos e valeratos.
Em uma modalidade, os exemplos de sais inorgânicos de ácidos carboxilicos ou fenóis podem ser selecionados entre amônia, metais alcalinos incluindo litio, sódio, potássio, césio; metais alcalinos terrosos incluem cálcio, magnésio, alumínio; zinco, bário, colinas, amônia, amônia quaternária.
Em outra modalidade, os exemplos de sais orgânicos de ácidos carboxilicos ou fenóis podem ser selecionados entre arginina, aminas orgânicas incluindo aminas orgânicas alifáticas, aminas orgânicas alicíclica, aminas orgânicas aromáticas, benzatinos, t-butilaminas, benetaminas (N- benzilfenotilamina), diciclohexilaminas, dimetilaminas,
dietanolaminas, etanolaminas, etilenodiaminas, hidrabaminas, imidazoles, lisinas, metilaminas, meglaminas, N-metil-D- glucaminas, N-N'-dibenziletilenodiaminas, nicotinamidas, aminas orgânicas, ornitinas, piridinas, picolies, piperazinas, procaina, tris (hidroximetil) metilamina, trietilaminas, trietanolaminas, trimetilaminas, trometaminas e uréias. Em uma modalidade, os sais podem ser formados por meios convencionais, tais como reação de base livre ou ácido livre do produto com um ou mais equivalentes de ácido ou base adequada em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel ou em um solvente como a água, que é removida sob vácuo ou por liofilização ou pela troca de ions de um sal existente para outro ion ou resina de troca iônica adequada.
Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de um NRBA que compreende um anel piperidina é um sal HCl ou um sal amina conforme aqui descrito. Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de um NRBA que compreende um anel pirroidina é um sal HCl ou um sal amina conforme aqui descrito. Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de um NRBA que compreende um anel morfolina é um sal HCl ou um sal amina conforme aqui descrito. Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de um NRBA que compreende um anel piperazina é um sal HCl ou um sal amina conforme aqui descrito.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir dos compostos fenólicos, em outras modalidades, por tratamento com bases inorgânicas, por exemplo, hidróxido de sódio. Em outra modalidade, os ésteres de compostos fenólicos podem ser feitos com ácidos alifáticos e carboxilicos aromáticos, por exemplo, ésteres de ácido acético e de ácido benzóico.
Esta invenção apresenta, em algumas modalidades, derivado de NRBAs. Em uma modalidade, o termo "derivado" se refere aos derivado de éter, derivado de ácido, derivado de amido, derivado de éster ou outros, conforme conhecido na técnica. Em outra modalidade, esta invenção ainda inclui hidratos de NRBAs. Em uma modalidade, o termo "hidrato" se refere ao hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato ou outros, conforme conhecido na técnica.
Esta invenção apresenta, em algumas modalidades, metabolitos de NRBAs. Em uma modalidade, o termo "metabolito" se refere a qualquer substância produzida a partir de outra substância por metabolismo ou processo metabólico. Em algumas modalidades, um NRBA desta invenção compreende os compostos listados na Tabela 1. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção terão uma afinidade seletiva para receptores nucleares de hormônio especial, com diferentes afinidades em outros receptores nucleares. Em algumas modalidades desta invenção, os NRBAs desta invenção variarão em função da sua atividade, por exemplo, alguns NRBAs possuem maior atividade em termos de estimulação do crescimento ósseo, enquanto alguns apresentam maior atividade antagonista, etc. Fica entendido que todos os NRBAs serão considerados como parte desta invenção.
Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem apresentar afinidade não-seletiva para a ligação a um receptor nuclear que, em algumas modalidades, é uma molécula de receptor alfa de estrogênio e/ou receptor beta de estrogênio. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem mostrar afinidade seletiva para um receptor nuclear, tal como ER-β. Em alguma modalidade, os NRBAs desta invenção podem mostrar uma afinidade seletiva para receptores que não transposiciona o núcleo celular. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem mostrar uma atividade agonista. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem mostrar uma atividade antagonista. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem mostrar uma atividade antiproliferativa. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem mostrar uma atividade anti-inflamatória. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem mostrar uma atividade antioxidante. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem mostrar uma atividade vasodilatadora. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem mostrar uma atividade pro-diferenciação. Os aglutinantes ER-α e ER-β e as atividades agonistas e antagonistas, antiproliferativas e anti-inflamatórias para os NRBAs representativos são exemplificados abaixo, onde tal atividade é descrita no contexto de condições experimentais determinadas empregadas, que representam apenas algumas modalidades desta invenção, e de modo algum, devem ser usadas para limitar a invenção. Fica entendido que, enquanto os compostos indicados podem apresentar uma determinada atividade, sob certas condições experimentais, como uma função, em algumas modalidades, de certas células utilizadas, etc, esses compostos podem ter atividade alternativa, variada ou parcial em diferentes configurações experimentais. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem exibir atividade agonista para um receptor especifico e atividade antagonista de receptor diferente, ou vice- versa, ou em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem exibir atividade agonista de receptor particular sob certas condições experimentais, e ainda exibir atividade antagonista para o mesmo receptor, sob diferentes condições experimentais, ou vice- versa, ou em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção podem exibir atividade agonista para um receptor especifico em um determinado tecido, e ainda apresentam atividade antagonista para o mesmo receptor em um tecido diferente, ou vice-versa, etc. Fica entendido que a única atividade descrita para um NRBA nesta invenção não deve ser restrita ao composto para tal atividade/condição/tecido exclusivo, mas sim para representar uma modalidade de uma atividade a um NRBA indicado.
Os receptores nucleares de hormônio de esteróide são conhecidos por terem efeitos rápidos específicos sobre tecidos que são mediados pelos receptores citosólicos e superfície da célula através da interação da proteína-proteína ou de fosforilação de quinases, que são conhecidos como efeitos não- genômicos. Por exemplo, os NRBAs são conhecidos por terem distintos efeitos rápidos nos sistemas cardiovasculares e nervoso central que podem ser mediados por receptores distintos. Os receptores putativos para estes efeitos não-genômicos incluem uma variedade receptores acoplados a uma proteína G (GPCRs), tais como GPR130, bem como receptores nucleares citosólicos ou associados à membrana celular. Os NRBAs desta invenção também podem se ligar aos receptores envolvidos nestes efeitos não-genômicos permitindo a exploração farmacológica diferencial das atividades de receptores esteróide seletivos de tecidos, genômicas e não- genômicas. Como tal, estes NRBAs podem ter uma grande variedade de respostas de esteróide específicas e dirigidas ampliando seu potencial de propriedades médicas benéficas.
Em algumas modalidades, uma NRBA desta invenção é um agonista não-genômico, ou em algumas modalidades, um antagonista não-genômico, ou em algumas modalidades, um agonista parcial não-genômico de um receptor nuclear, em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção são tecidos seletivos, receptores nucleares não-genômicos, como, por exemplo, agonistas de receptores de estrogênio ou andrógeno, ou em algumas modalidades, o tecido seletivo, antagonistas do receptor nuclear não-genômico, ou em algumas modalidades, o tecido seletivo, agonistas parciais de receptor nuclear não-genômico. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção são agonistas de receptores nucleares não-genômicos não-seletivos, como, por exemplo, agonistas de receptor de estrogênio ou andrógeno, ou em algumas modalidades, antagonistas de receptores nucleares não-genômico não-seletivo, ou em algumas modalidades, agonistas parciais de receptor nuclear não-genômico não-seletivo. Em algumas modalidades, uma NRBA desta invenção é um agonista de receptor nuclear genômico não-seletivo, como por exemplo, agonistas de receptor de estrogênio ou andrógeno, ou em algumas modalidades, antagonistas, ou em algumas modalidades, agonistas parciais. Em algumas modalidades, os NRBA desta invenção são moduladores de receptor nuclear genômico seletivo de tecido, como por exemplo, agonistas de receptor de estrogênio ou andrógeno, ou em algumas modalidades, antagonistas, ou em algumas modalidades, agonistas parciais. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção são agentes genômicos que transativam seletivamente os genes reguladores do receptor nuclear. Em algumas modalidades, a transativação seletiva é feita de forma seletiva de tecido. Em algumas modalidades, os NRBAs desta invenção são agentes genômicos que transreprimem seletivamente os genes reguladores do receptor nuclear. Em algumas modalidades, a transrepressão seletiva é feita por meio da seleção de tecido. Em algumas modalidades, os NRBAs são dissociados na sua capacidade de afetar o processo não- genômico, mas não nos processos genômicos ou vice versa. Em algumas modalidades, os NRBAs são dissociados na sua capacidade de afetar a transativação, mas não na transrepressão ou vice-versa.
Esta invenção apresenta, em algumas modalidades, produto farmacêutico de NRBAs. O termo "produto farmacêutico" se refere, em outras modalidades, a uma composição adequada para o uso farmacêutico (composição farmacêutica) , por exemplo, conforme aqui descrito.
Em uma modalidade, esta invenção apresenta um método de ligação de qualquer NRBA desta invenção a um receptor de estrogênio ou de receptores relacionados ao estrogênio, que compreende a etapa de contato de um receptor de estrogênio com tal NRBA. Em outra modalidade, esta invenção apresenta um método de ligação de qualquer NRBA desta invenção a um receptor nuclear de hormônio ou seu relacionado.
Em uma modalidade, esta invenção apresenta rotas sintéticas gerais e especificas para modalidades de isoquinolinonas e isoquinolin-6-óis.
Algumas modalidades de procedimento sintético para alguns NRBAs são apresentadas como se seguem:
<formula>formula see original document page 58</formula> O composto intermediário 4 pode ser preparado por três caminhos diferentes a partir de ácido benzóico 2-(2-carboxi- vinil) (composto 1), através da etapa a; ou começando a partir de ácido 3-fenil-acrílico, (composto 2), juntamente com azida de sódio (etapa b) para obter um derivado de acil do composto 3, seguido pela reorganização de Curtius e a etapa de ciclização (etapa c) na presença de éter difenil e tributilamina a 230 0C para obter o composto 4; ou começando com 2-iodo benzonitrila (composto 10 ) , através da reação Sonogashira (etapa i) , seguido por metanólise (etapa j) para obter o composto 4.
O composto 4 é ainda associado à fórmula A de iodo substituído (etapa d) , produzindo o composto 5, que poderá ser ainda bromado, clorado ou iodado (usando NBS, NCS ou NIS, respectivamente), seguido ainda de substituições para obter o grupo R2 desejado (etapa f) composto 8 ou composto 8', ou obter o composto sulfona 9 usando o reagente P2S5 (etapa h). Os compostos 8 ou 9 podem ser opcionalmente demetilados com BBr3 para produzir produtos fenólicos, no entanto, se a etapa h for executada, então o henol deve ser protegido.
Alternativamente, o composto 4 pode ser bromado, clorado ou iodado (usando NBS, NCS ou NIS, respectivamente), outras substituições (etapa e) para obter o R2 desejado do composto 6 ou 6'. 0 composto 6 ou 6 1 pode ser acoplado a um iodo substituído da fórmula A (etapa d) , produzindo os compostos 8 ou 8' ou o grupo OH de compostos 6 ou 6 ' é ainda substituído (etapa g) para obter o grupo X pretendido do composto 7 ou composto 7'.
Algumas modalidades desta invenção fornecem uma rota sintética para modalidades de 4-isoquinolinonas halogenadas. Por exemplo, uma modalidade de um processo sintético de um composto desta invenção, 4-bromo-6-hidroxi-2-(4-isoquinolin hidroxifenil)-1 (2H)-ona (12b), é como se segue: <formula>formula see original document page 60</formula>
metoxiisoquinolinametoxiisoquinolina-l-ol: Uma mistura de 17,82 g (0,10 mol) de ácido trans-3-metoxicinâmico e cloreto de tionilo (14,28 g, 0,12 mol), foi colocada em um balão de fundo redondo com gargalo simples de 250 mL equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Foram adicionados 80 mL de cloreto metileno seco ao balão. A mistura resultante foi aquecida para refluxo por 3 horas e, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo residual foi seco a vácuo durante à noite.
O cloreto de ácido sólido amarelo claro foi dissolvido em 20 mL de 1-4-dioxano e adicionado gota a gota com agitação a uma suspensão a 0°C de 19,50 g (0,30 mol) de azida de sódio em 80 mL de 1-4-dioxano/água (mistura 1:1). Durante a adição, a temperatura foi mantida a 0°C. Depois de completar a adição do cloreto de ácido, a mistura foi agitada a O0C por mais uma hora, e depois diluída com 75 mL de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 40 mL) . Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado a cerca de 100 mL. A solução foi diluída com 20 ml de éter fenil e ainda concentrada para remover o cloreto de metileno remanescente. Um balão de fundo redondo com três gargalos equipado com uma entrada de argônio, condensador de refluxo, funil adicional e um termômetro interno foi carregado com 29 mL de tributilamina e 80 ml de éter fenil. A solução foi aquecida a 230 °C e foi adicionado azida acila em 20 ml de éter fenil em gotas, com agitação durante 3 horas, a um funil adicional. Durante a adição, a temperatura de refluxo reduziu gradualmente para 200°C. Após o término da adição, o destilado foi coletado no funil de adição (15 ml de uma mistura 1:1 de tributilamina/ éter fenilico) até que a temperatura atingisse 230° C. Após aquecer por mais uma hora a 230°C, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente. A mistura foi então combinada com 500 mL de hexano com agitação. O sólido foi filtrado e lavado com hexanos (2 χ 100 mL). O sólido de cor amarela foi recristalizado a partir de acetato de etila/metanol (9/1 v/v), para fornecer um material cristalino de cor amarela, 15,28 g, rendimento de 87,2%. MS: 198,1 [M+Na]+. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) : δ 11,06 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,14 - 7,14 (m, 1H) , 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7, 05 - 7, 03 (m, 1H) , 7,04 (dd, 1H, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,5 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 7,0 Hz) , 3,86 (s, 3H) .
Sintese de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin- 1(2H)-ona: 6-metoxiisoquinolina-l-ol (2,00 g, 11,42 mmol), 4- iodoanisolo (4,01 g, 17,13 mmol), iodeto de cobre (I) (0,44 g, 2,28 mmol). Foram colocados L-prolina (0,53 g, 4,57 mmol) e carbonato de potássio anidro (3,16 g, 22,84 mmol) em balão de fundo redondo com três gargalos de 250 mL equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. 0 frasco de reação foi submetido a vácuo e preenchido novamente com argônio seco. Foram adicionados 50 mL de sulfóxido de metil anidro por meio de seringa. A mistura da reação foi agitada e aquecida a 130°C durante 20 horas. Foram adicionados 50 mL de água para resfriar bruscamente a reação e o sólido de cor amarela precipitado. O sólido amarelo claro foi filtrado, lavado com água (2 χ 20 mL) e seco no ar. Este sólido de cor amarelo claro foi purificado por cromatografia rápida em coluna (gel de silica, acetato de etila), para fornecer um produto de sólido de cor amarelo claro, 2,90 g de rendimento, 90,3%. MS: 282,2 [M+H] + . 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) : δ 8,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7, 39 - 7, 34 (m, 3H) , 7,19 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,13 - 7,03 (m, 3H) , 6,62 (dd, 1H, J= 7,5 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Sintese_de_4-bromo-6-metoxi-2- (4- metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona (14q): Foi colocado 6-metoxi-2- (4-metoxifenil)isoquinolin-1(2Η)-ona (0,50 g, 1,78 mmol) em um balão de fundo redondo com gargalo simples seco de 250 mL equipado com barra de agitação e divisores. Foi adicionado acetonitrila (10 mL) com o uso de seringa sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente. Foi adicionado N-bromosuccinimida ou NBS (0,33 g, 1,87 mmol) em porções sob atmosfera de argônio a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Depois foram adicionados 20 mL de bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 10 mL). As camadas orgânicas foram separadas, secas sob sulfato de magnésio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, hexanos/EtOAc = 2/3 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 0,55 g, rendimento de 85,9%. MS: 360, 4 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) : δ 8,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 - 7,34 (m, 3H) , 7,19 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 7,13 - 7,03 (m, 3H), 6,62 (dd, 1H, J= 7,5 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Síntese_de_4-bromo-6-hidroxi-2- (4- hidroxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona (12b): Foi colocado 4-bromo-6- metoxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona (0,22 g, 0,61 mmol) em um balão de fundo redondo com gargalo simples seco de 150 mL equipado com barra de agitação e divisores. Foi adicionado cloreto de metileno (30 mL) com o uso de seringa. Foi adicionado tribrometo de boro (1,83 mL de uma solução de cloreto de metileno 1,0) em gotas com agitação sob atmosfera de argônio a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Depois, foram adicionados 20 mL de água para o resfriamento brusco da reação. A mistura foi extraída com 50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram separadas, secas sob sulfato de magnésio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (CH2ChZ/MeOH = 9/1 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 0,10 g, rendimento de 49,4%. MS: 334,2 [M+H] + . 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 10,58 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,71 (s, 1H) , 7,22 (d, 2H, J=8,7 Hz ), 7,09 (d, 1H, J= 21 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J2= 2,4 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,7 Hz). Em algumas modalidades, esta invenção fornece uma rota sintética para as modalidades de 6-8- dihidroxi- isoquinolinonas. Um exemplo dessas modalidades desta invenção apresenta uma rota sintética para 4-bromo-6-8-dihidroxi-2-(4- hidroxifenil) isoquinolin-1(2H)-ona.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Síntese de 6-8-dimetoxiisoquinolin-l-ol: Foi colocada uma mistura de ácido trans-3-5-dimetoxicinâmico (15,30 g, 73, 48 mmol) e cloreto tionilo (13,11 g, 0,11 mol) em um balão de fundo redondo com um gargalo simples de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética e condensador de refluxo. Foram adicionados 80 ml de cloreto de metileno seco à mistura acima. A solução resultante foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi seco a vácuo durante a noite para gerar iam sólido de cor amarelo claro, o cloreto de ácido trans-3-5-dimetoxicinâmico.
0 cloreto de ácido sólido amarelo claro foi dissolvido em 20 mL de 1-4-dioxano e adicionado gota a gota durante 1 hora a uma suspensão de 0°C de 14,33 g (0,22 mol) de azida de sódio em 80 mL de 1:1 (v/ v) 1-4-dioxano/água. Durante a adição, a temperatura foi mantida em 0°C em banho de gelo. Após concluir a adição de cloreto de ácido, a mistura foi agitada por 1 hora a 0°C, e em seguida, diluída com 75 mL de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (3 X 40 mL); os extratos combinados foram secos em sulfato de magnésio anidro seguido de filtragem e concentração a cerca de 100 mL. A solução foi diluída com 20 ml de éter fenil e ainda concentrada para remoção do cloreto de metileno remanescente (azida acila trans-3-5- dimetoxicinâmico).
Um balão de fundo redondo com três gargalos de 500 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, condensador de refluxo, funil adicional, um termômetro interno e barra de agitação magnética foi carregado com 29 mL de tributilamina e 80 ml de éter fenil. A solução foi aquecida a 230 °C e foi adicionado azida acila em 40 ml de éter fenil gota a gota durante 3 horas a um funil adicional. Durante a adição, a temperatura de refluxo reduziu gradualmente para 200°C. Assim, depois de concluir a adição, a temperatura foi elevada a 230°C. Após aquecer por mais uma hora a 230°C, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente. A mistura foi derramada a 500 mL de hexanos com agitação. O sólido foi filtrado e lavado com hexanos (2x100 χ mL). 0 sólido amarelo foi seco e recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila/metanol para fornecer um material cristalino de cor amarela clara, 10,58 g, rendimento de 70,2%. MS: 228,2 [M+Na]+. 1H NMR (DMSO-dfj, 300 MHz) : δ 10,71 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 6,63 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,47 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,31 (d, 1H, J=6,9 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Sintese de 6-8-dimetoxi-2- (4-metoxifenil)isoquinolin-l(2H)-ona: Foram colocados 6-8-dimetoxiisoquinolin-l-ol (1,59 g, 7,75 mmol), 4-iodoanisolo (2,72, 11,62 mmol), iodeto de cobre(1) (0,30 g, 1,55 mmol), L-prolina (0,36 g, 3,10 mmol) e carbonato de potássio anidro (2,14 g, 15,50 mmol) em um balão de fundo redondo com três gargalos secos de 250 mL equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. O sistema foi submetido a vácuo e preenchido novamente com argônio seco. Em seguida, foi adicionado sulfóxido metil anidro (50 mL) por meio de seringa sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi agitada e aquecida a 120°C por 20 h. Foi adicionada água (20 mL) para resfriamento brusco da reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (5 x 20 mL) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (3 x 10 mL) e secos com MgSO4 anidro seguido da filtragem e concentração para fornecer um resíduo amarelo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, hexanos/EtOAc = 2,12/88,0% v/v) para fornecer um produto sólido amarelo claro, 2,12 g, rendimento de 88,0%. MS: m/z 312,9 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) : δ 7,31-7,26 (m, 3H) , 7,02 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,87 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H).
Síntese_de_8-hidroxi-6-metoxi-2- (4- metoxifenil)isoquinolin-l(2H)-ona: Foram colocados 6-8-dimetoxi-2- (4-metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona (2,25 g, 7,23 mmol) e LiCl (6,12 g, 14 4, 54 mmol) em um balão de fundo redondo com três gargalos seco de 150 mL com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Foi adicionado DMF anidro (30 mL) com uso da seringa. A mistura de reação foi aquecida a 140°C, sob vácuo por 20 h. Então, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de 30 mL de solução HCl 2N. A solução foi extraída com EtOAc (3x30 mL) . Os extratos foram combinados e secos sobre MgSO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, EtOAc) para obter um produto sólido branco, 1,80 g, rendimento de 83,7%. 1H NMR (DMSO- d6t 300 MHz) : δ 12,98 (s, 1H) , 7, 42-7, 35 (m, 3H) , 7,06 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,70- 6,67 (m, 2H) , 6,45 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 3,85 (s, 3H) , 3, 82 (s, 3H) .
Síntese de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolin-8-il-4-(trifluorometil)benzoato: Foi colocado 8-hidroxi-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin-1(2H) -ona (0,60 g, 2,02 mmol) em um balão de fundo redondo com gargalo simples seco de 250 mL equipado com barra de agitação e divisores. Foi adicionado DMF anidro (15 mL) com uso da seringa sob atmosfera de argônio. A solução foi resfriada a 0°C em banho de gelo. Foi adicionado NaH (0,12 g, 3,03 mmol, dispersão de 60% em óleo mineral) . A mistura da reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. Em seguida, foi aquecida em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi resfriada novamente a 0°C em banho de gelo. Foi adicionado cloreto de 4-trifluormetilbenzoil por meio de seringa com agitação a 0°C. A mistura da reação foi agitada a 0°C por 30 minutos e em temperatura ambiente por mais 30 minutos. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de 20 mL de solução NH4CI saturado. A solução foi diluída com 20 mL de água e agitada por uma hora em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x20 x mL) . Os extratos foram lavados com salmoura (20 mL) e secos sobre MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (gel de síli ca, hexanos/EtOAc = 1/1 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 0,93 g, rendimento de 98,1%. MS: m/z 492, 1 [M+Na] + . 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 8,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Síntese de 4-bromo-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1- oxo-1 -2-dihidroisoguinolin-l-2-il-8-_(trif luorome til)benzoa to:
Foram colocados 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolin-8-il-4- (trifluorometil)benzoato (0,51 g, 1,09 mmol) e /V-bromosuccinimida (0,23 g, 1,30 mmol) em um balão de fundo redondo de 150 mL com gargalo simples lavado com argônio e equipado com barra de agitação e selado com divisores. Foi adicionado acetonitrila (15 mL) com o uso de seringa em temperatura ambiente em atmosfera de argônio. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente por 5 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (síli ca gel, hexanos/EtOAc = 1/1 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 0,54 g, rendimento de 90,0%. MS: m/z 572,1 [M+Na]+. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 8,26 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) .
Síntese_de_4-bromo-6-8-dihidroxi-2- (4- hidroxifenil) isoquinolin-1(2H)-ona: Foi colocado 4-bromo-6- metoxi-2-(4-metoxifenil)-l-oxo-l-2-dihidroisoquinolin-8-il-4- (trifluorometil) benzoato (0,47 g, 0,86 mmol) em balão de fundo redondo com gargalo simples seco de 250 ml equipado com uma barra de agitação e selado com divisores. Foi adicionado cloreto de metileno anidro (20 mL) com o uso de seringa em temperatura ambiente. Foi adicionado BBr3 (8.60 mL de solução 1,0 M CH2CI2, 8,60 mmol) em gotas com agitação em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida para refluxo durante 20 horas e então agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Foram adicionados 20 mL de água para o resfriamento brusco da reação. A camada de CH2CI2 foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x20 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v) para obter um produto sólido branco, 0,05 g, rendimento de 16,7%. MS: m/e 347,8 [M-H]". 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) : δ 13,12 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 9,81 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,28 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,37 (d, 1H, J=2,l Hz).
Em algumas modalidades, esta invenção fornece uma rota sintética para modalidades de 4- alquenila isoquinolinonas. Um exemplo dessas modalidades desta invenção apresenta uma rota sintética para composto (14f) 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4- vinilisoquinolin-1 (2H)-ona.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Síntese de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4- vinilisoquinolin-l(2H)-ona (14f): Foram colocados 4-bromo-6- hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-isoquinolin-1 (2H)-ona (0,60 g, 1,81 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) de paládio (42 mg, 0,036 mmol), carbonato de potássio (0,25 g, 1,81 mmol) e complexo de piridina anidrido vinilborônico (0,22 g, 0,91 mmol), em balão de fundo redondo com três gargalos secos de 150 mL equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Foram adicionados 1-2- dimetoxietano anidro (10 mL) e água (3 mL) por meio de seringa em atmosfera de argônio. A solução da reação foi agitada e aquecida para refluxo durante 4 horas. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de 20 mL de água em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila/metanol (9/1 v/v) (2x20 mL) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (2x10 mL) e secos com MgSO4 anidro seguido da filtragem e concentração para fornecimento de um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, CH2Cl2Z/MeOH = 19/1 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 0,44 g, rendimento de 87,0%. M.p.°C (decomposto). MS: m/z 280,0 [M+H]+. H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,43 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 2, IHz) , 7,01 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2= 2,1Hz), 6,88 (dd, 1H, J1 = 17,4 Hz, J2 = 10,8Hz) , 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,64 (dd. 1H, J1 = 17,4 Hz, J2 = 1,2 Hz), 5,26 (dd, 1H, J1= 10,8 Hz, J2 = 1,2 Hz).
Em algumas modalidades desta invenção apresentam rotas sintéticas para modalidades derivado de 4-carbonitrila de 1- oxo-1-2-dihidroisoquinolinas. Por exemplo, esta invenção apresenta rotas sintéticas para 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-4-carbonitrila (14h). <formula>formula see original document page 69</formula>
Síntese de 6-metoxi-2-(4-metoxifeniI)-1-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-4-carbonitrila (14g): Foram colocados 4-bromo- 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-isoquinolin-1(2H)-ona (0,80 g, 2,22 mmol), Zn(CN)2 (0,40 g, 3,42 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,20 g, 0,22 mmol) e 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (0,49 g, 0,89 mmol) em um balão de fundo redondo com três gargalos secos de 150 mL equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Em seguida, foi adicionado dimetilformamida (30 mL) por meio de seringa sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi agitada e aquecida para refluxo a 100°C por 5 horas. Foram adicionados 30 mL de água para o resfriamento brusco da reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (2x20 χ mL). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (3x10 mL) e secos com MgSO 4 anidro seguido da filtragem e concentração para fornecimento de um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, EtOAc/hexanos = 1/1 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 0,63 g, rendimento de 92,6%. M.p. °C (decomposto). MS: m/z 307,0 [M+H] + . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,48 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Síntese de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-1- 2-dihidroisoquinolina-4-carbonitrila (14h): Foi colocado 6-metoxi- 2-(4-metoxifenil)-isoquinolina-4-carbonitrila (0,45 g, 1,47 mmol) em um balão de fundo redondo de 150 mL com gargalo simples lavado com argônio e seco equipado com barra de agitação e entrada de argônio. Foi adicionado BBr3 (9.0 mL de solução 1,0 M CH2C12, 9,00 mmol) por meio de seringa com agitação em temperatura ambiente. Após a agitação em temperatura ambiente por 24 horas, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de 20 mL de água. A solução foi agitada em temperatura ambiente por uma hora, extraída com EtOAc (3 χ 20 mL) . As camadas orgânicas foram separadas, combinadas e secas com MgSO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v) para obter um produto sólido branco, 0,28 g, rendimento de 68,5%. M.p. ºC (decomposto). MS: m/z 279, 0 [M+H]+. H NMR (DMS0-d5, 300 MHz) δ 10,86(s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,13(d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,25(d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,09 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,04(d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,85(d, 2H, J= 8,7 Hz).
Em algumas modalidades desta invenção apresentam rotas sintéticas para modalidades derivado de 8-carbonitrila de 1- oxo-l-2-dihidroisoquinolinas. Por exemplo, esta invenção apresenta rotas sintéticas para 4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo- l-2-dihidroisoquinolina-8-carbonitrila (14k).
<formula>formula see original document page 70</formula>
Sintese de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoguinolin-8-il- (trifluorometanosulfonato (14d): Foi dissolvido 8-hidroxi-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin-1 (2H) - ona (2,10 g, 7,06 mmol) em 30 mL de dimetilformida anidro em um balão de fundo redondo com três gargalos de 250 mL equipado com barra de agitação magnética, uma entrada de argônio e selada com rolhas de borracha. A solução foi resfriada a 0°C em banho de gelo. O hidreto de sódio (0,37 g com 60% de peso em óleo mineral, 9,18 mmol) foi adicionado em 4 porções sob atmosfera de argônio. A mistura da reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, depois em temperatura ambiente por 30 minutos. Após o resfriamento da solução a 0°C novamente, foi adicionado N-fenil- bis(trifluorometanosulfonamida) (2,65 g, 7,41 mmol) em porções sob a proteção de argônio. A mistura da reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, depois em temperatura ambiente por uma hora. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de 50 mL de solução de cloreto de amônia saturada e diluída em 50 mL de água. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas foram separadas, combinadas, lavadas com salmoura e secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, hexanos/EtOAc = 1/1 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 2,85 g, rendimento de 94,1%. M.p. °C (decomposto). MS: m/z 452, 1 [M+Na] + . 1H NMR (DMSO-d6- 300 MHz) δ 7,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,07 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 3.94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Síntese de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila (14i): Foram colocados 6- metoxi-2-(4-metoxifenil)-l-oxo-l-2-dihidroisoquinolin-8-il trifluorometanosulfonato (0,43 g, 1,00 mmol), Zn(CN)2 (0,14 g, 1,20 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (92 mg, 0,1 mmol) e 1-1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,22g, .40 mmol) em um balão de fundo redondo de 150 mL com três gargalos lavados com argônio e secos equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Em seguida, foi adicionado dimetilformida (20 mL) por meio de seringa sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi agitada e aquecida a IOO0C por 4 horas. Foram adicionados 20 mL de água para o resfriamento brusco da reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (4x30 mL) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (3x10 mL) e secos com MgSO4 anidro seguido da filtragem e concentração para fornecimento de um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, hexanos/EtOAc = 3/2 v/v) para obter um produto sólido branco, 0,23 g, rendimento de 75,2%. M.p. 0C (decomposto). MS: m/z 307,2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,63 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3, 95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) .
Síntese de 4-bromo-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1- oxo-1-2-dihidroisoquinolina-1-2-carbonitrila_(14j) : Foram colocados os compostos 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-l-oxo-1-2- dihidroisoquinol in—8—carbonitriIa (0,22 g, 0,72 mmol) e /V— bromosuccinimida (0,15 g, 0,86 mmol) em um balão de fundo redondo de 150 mL com gargalo simples lavado com argônio e seco equipado com barra de agitação e selado com rolhas de plástico. Foi adicionado acetonitrila (10 mL) com o uso de seringa em temperatura ambiente em atmosfera de argônio. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente por 4 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, hexanos/EtOAc = 2/3 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 0,23 g, rendimento de 83,3%. M.p. 0C (decomposto). MS: m/z 387, 1 [M+H] + . 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4, 02 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) .
Síntese de 4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)- l-oxo-l-2-dihidroisoquinoIina-8- carbonitrila (14k): Foi colocado 4-bromo-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-l-oxo-l-2-dihidroisoquinolina- 8- carbonitrila (0,15 g, 0,39 mmol) em um balão de fundo redondo de 100 mL com gargalo simples lavado com argônio e seco equipado com barra de agitação, condensador de refluxo e uma entrada de argônio. Foi adicionado clorobenzeno anidro (10 mL) com o uso de seringa em temperatura ambiente. Foi adicionado BBr3 (0,59, 2,33 mmol) por meio de seringa com agitação em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 120°C durante 4 horas. Foram adicionados 10 mL de água para o resfriamento brusco da reação. Após agitada em temperatura ambiente durante uma hora, a solução foi extraída com EtOAc (5 χ 20 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, CH292/MeOH= 9/1 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 0,05 g, rendimento de 36,0%. M.p. 0C (decomposto). MS: m/z 357, 1 [M+H] + . 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 11,40 (s, 1H) , 9,79 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
Em algumas modalidades, esta invenção apresenta uma rota sintética para o composto 14o.
<formula>formula see original document page 73</formula>
Em algumas modalidades, esta invenção apresenta uma rota sintética para o composto 14p.
<formula>formula see original document page 73</formula>
Em algumas modalidades, esta invenção apresenta rotas sintéticas para os compostos 14xME, 14xME AC e 14xAC. <formula>formula see original document page 74</formula>
Sintese de 4-bromo-6-hidroxi-2-(4- hidroxifenil)isoguinolin-1(2Η)-ona (12b): Foi preparado o composto 4-bromo-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin-1(2H) -ona (14q) conforme descrito acima. Foi colocado 14q em um balão de fundo redondo de 10 mL com gargalo simples seco equipado com barra de agitação e divisores. Foi adicionado clorobenzeno (30 mL) com o uso de seringa. Foi adicionado tribrometo de boro (6 equivalentes, limpo) em gotas com agitação sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Depois, foram adicionados 20 mL de água para o resfriamento brusco da reação. A mistura foi extraída com 50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram separadas, secas sob sulfato de magnésio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, CH2Cl2Z/MeOH = 9/1 v/v) para obter um produto sólido branco, 0,10 g, rendimento de 49,4%. MS: 334,2 [M+H] + . 1H NMR (DMSO-ds, MHz) : δ 10,58 (s, 1H) , 9,83 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 21. Hz), 7,04 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,7 Hz) .
Síntese de 4-bromo-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi- isoquinolin-1(2H)-ona (12c): Foi preparado 4-bromo-6-metoxi-2-(4- metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona (14q) conforme descrito acima. Foi colocado 14q em um balão de fundo redondo de 150 mL com gargalo simples seco equipado com barra de agitação e divisores. Foi adicionado clorobenzeno (30 mL) com o uso de seringa. Foi adicionado tribrometo de boro (3 equivalentes, limpo) em gotas com agitação sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Depois, foi adicionado 20 mL de água para o resfriamento brusco da reação. A mistura foi extraída com 50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram separadas, secas sob sulfato de magnésio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia rápida em coluna (sílica gel, CH2Cl2/MeOH =9/1 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 0,10 g, rendimento de 49,4%. MS: 334,2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 10,58 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 21. Hz), 7,04 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2, 4 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,7 Hz).
Síntese de 4-(6-acetoxi-4-bromo-l-oxoisoquinolin- 2(1H)-il)fenil acetato (14xAC) e 4-(4-bromo-6-metoxi-1- oxoisoquinolin-2(1H)-il)fenil acetato (14xME AC): Para a solução de 12b ou 12c (0,3 mmol) em 10 mL de diclorometano seco, foi adicionado cloreto de acetila anidro (0,9 mmol) e depois amina trieetila (0,9 mmol) em gotas a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura da reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Foram adicionados 30 mL de água para o resfriamento brusco da reação. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NH4Cl saturado e salmoura, seca com MgSO4 anidro, concentratada sob pressão reduzida, purificada por cromatografia rápida em coluna como um eluente de EtOAc/hexano (1/3, v/v) para obter o produto desejado.
Síntese de 4-bromo-6-hidroxi-2-(4- metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona (14xME): Foi preparado 6- metoxiisoquinolina-1-ol conforme descrito acima, seguido pela desproteção do grupo metóxi utilizando clorobenzeno e tribrometo de boro (6 equivalentes, limpo) acrescentado em gotas sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente a fim de obter isoquinolina-1-6-diol (14v). O composto 14v (11,5 mmol) reage com 4-iodoanisolo (4,01 g, 17,13 mmol), iodeto de cobre (1) (0,44 g, 2,28 itimol) . Foram colocados L-prolina (0,53 g, 4,57 mmol) e carbonato de potássio anidro (3,16 g, 22,84 mmol) em balão de fundo redondo de 250 mL com três gargalos equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. 0 frasco de reação foi submetido a vácuo e preenchido novamente com argônio seco. Foram adicionados 50 mL de sulfóxido de metil anidro por meio de seringa. A mistura da reação foi agitada e aquecida a 130°C durante 20 horas. Foram adicionados 50 mL de água para resfriar bruscamente a reação e o sólido precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com água (2 χ 20 mL) e seco no ar. Este sólido foi purificado por cromatografia rápida em coluna (silica gel, acetato de etila) para produzir um produto sólido marrom de 6- hidroxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona (14w). Foi colocado 14w (1,8 mmol) em um balão de fundo redondo de 250 mL com gargalo simples seco equipado com barra de agitação e divisores. Foi adicionado acetonitrila (10 mL) com o uso de seringa sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente. Foi adicionado N- bromosuccinimida ou NBS (0,33 g, 1,87 mmol) em porções sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Depois foram adicionados 20 mL de bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 10 mL) . As camadas orgânicas foram separadas, secas sob sulfato de magnésio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (silica gel, hexanos/EtOAc = 2/3 v/v) para obter um sólido branco de 4-bromo-6-hidroxi-2-(4- metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona (14xME).
Em algumas modalidades, esta invenção apresenta rotas sintéticas para compostos de ácido 4-bromo-6-hidroxi-2-(4- hidroxifenil)-1-oxo-1-2-dihidroisoquinolina-8-carbimídico (14yAM), metil 4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-1-2- dihidroisoquinolina-8-carboxilato (14yME) e ácido 4-bromo-6- hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-1-2-dihidroisoquinolina-8- carboxílico (14z). <formula>formula see original document page 77</formula>
Em algumas modalidades, esta invenção apresenta rotas sintéticas para 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4- fenilisoquinolin-1 {2H) -ona (15a) . <formula>formula see original document page 78</formula>
Síntese de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-4- fenilisoquinolin-l(2H)-ona: Foram colocados 4-bromo-6-metoxi-2-(4- metoxifenil)-isoquinolin-1(2H)-ona (0,52 g, 1,44 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) de paládio (83 mg, 0,07 mmol), carbonato de potássio (0,22 g, 1,00 mmol) e ácido fenilborônico (0,21 g, 1,73 mmol), em balão de fundo redondo com três gargalos secos de 150 mL equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Foi adicionado 1-2-dimetoxietano anidro (10 mL) e água (3 mL) por meio de seringa sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi agitada e aquecida para refluxo por 20 horas. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de 30 mL de água em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x20 mL) . Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (2x10 χ MgS04 mL) e secos com MgSO 4 anidro seguido da filtragem e concentração para fornecer um resíduo amarelo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, hexanos/EtOAc = 2/3 v/v) para fornecer um produto sólido de cor branca, 0,50 g, rendimento de 98,0%. MS: m/z 358, 3 [M+H] + . 1H NMR (DMSO-d<j, 300 MHz) δ 8,30 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7, 55-7, 40 (m, 8H) , 7,29 (s, 1H) , 7,21 (dd, 1H, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,4Hz), 7,05 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Síntese_de_6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -4- fenilisoquinolin-1(2H)ona (15a): Foi colocado 6-metoxi-2(4- metoxifenil)-4-fenilisoquinolin-l(2ff)-ona (0,36 g, 1,01 mmol) em um balão de fundo redondo com gargalo simples seco de 150 mL equipado com barra de agitação e divisores. Foi adicionado cloreto de metileno (30 mL) com o uso de seringa. Foi adicionado tribrometo de boro (5,0 mL de uma solução de cloreto de metileno 1,0M) em gotas com agitação sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Depois, foram adicionados 20 mL de água para o resfriamento brusco da reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x20 mL) . As camadas orgânicas foram separadas, secas sob sulfato de magnésio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, CH2Cl2Z/MeOH = 9/1 v/v) para obter um produto sólido de cor branca, 0,29 g, rendimento de 87,9%. MS: 330,2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) : δ 10,31 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,52-7,39 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,18 (s, 1H) , 7,00 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz), 6,87-6,82 (m, 3H).
Em algumas modalidades, os seguintes compostos são sintetizados por meio de reações de acoplamento Suzuki conforme descrito no composto 15a. <formula>formula see original document page 80</formula> <formula>formula see original document page 81</formula>
Síntese de 6-metoxiisoquinolina-l-ol: Foi colocada uma mistura de 17,82 g (0,10 mol) de ácido trans-3- metoxicinâmico e cloreto de tionilo (14,28 g, 0,12 mol) em um balão de fundo redondo com gargalo simples de 250 mL equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Foram adicionados 80 mL de cloreto de metileno seco ao balão. A mistura resultante foi aquecida para refluxo durante 3 horas. Depois, o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 óleo residual foi seco a vácuo durante a noite. 0 cloreto de ácido sólido amarelo claro foi dissolvido em 20 mL de 1-4-dioxano e adicionado em gotas com agitação a uma suspensão a 0°C de 19,50 g (0,30 mol) de azida de sódio em 80 mL de 1-4-dioxano/água (mistura 1:1) . . Durante a adição, a temperatura foi mantida a 0°C. Depois de completar a adição do cloreto de ácido, a mistura foi agitada a 0°C por mais uma hora, e depois diluída com 75 mL de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 40 mL) . Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado a cerca de 100 mL. A solução foi diluída com 20 ml de éter fenil e ainda concentrada para remover o cloreto de metileno remanescente.
Um balão de fundo redondo com três gargalos de 500 ml equipado com uma entrada de argônio, condensador de refluxo, funil adicional e um termômetro interno foi carregado com 29 mL de tributilamina e 80 ml de éter fenil. A solução foi aquecida a 230 0C e foi adicionado azida acila em 20 ml de éter fenil em gotas com agitação durante 3 horas a um funil adicional. Durante a adição, a temperatura de refluxo reduziu gradualmente para 200°C. Após o término da adição, o destilado foi coletado no funil de adição (15 ml de uma mistura 1:1 de tributilamina/ éter fenílico) até que a temperatura atingisse 230° C. Após aquecimento por mais uma hora a 230°C, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente. A mistura foi derramada até 500 mL de hexanos com agitação. O sólido foi filtrado e lavado com hexanos (2 χ 100 mL). O sólido de cor amarelo claro foi recristalizado a partir de acetato de etila/metanol (9/1 v/v), para obter um material cristalino de cor amarelo claro, 15,28 g, rendimento de 87,2%. MS: 198,1 [M+Na]+. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 11,06 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,14 - 7,14 (m, 1H) , 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,05 - 7,03 (m, 1H) , 7,04 (dd, 1H, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,5 Hz), 6,47 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 3,86 (s, 3H).
Síntese_de_6-metoxi-l- (2- (piperidin-1- il)etoxi)isoguinolina: Para uma solução de 6-metoxiisoquinolina-l- ol (1,00 g, 5,71 mmol) em acetona, foram adicionados K2CCb (4,73 g, 34,26 mmol) e sal de hidrocloreto N-cloroetil-piperdina (1,37 g, 7,42 mmol). A solução resultante foi aquecida para refluxo durante 6 horas. A solução foi evaporada até a secura. O resíduo foi hidrolizado pela adição de água, depois extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram separadas e secas com MgSO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9/1 v/v) para obter um produto sólido de cor branca, 1,50 g, rendimento de 92,0%. MS: 287,2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,11 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,10-7,13 (m, 2H), 6,51 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,41(br, 4H), 1,52-1,44 (m, 4H), 1,37-114 (m, 2H).
Síntese_de 1-(2-(piperidin-1- il)etoxi)isoquinolin-6-ol (13a): Foi dissolvido 6-metoxi-l-(2- (piperidin-l-il)etoxi)isoquinolina (0,60 g, 2,10 mmol) em 30 mL de CH2CI2 seco em temperatura ambiente. Foi adicionado BBr3 (10,50 mmol, 10,50 mL de solução CH2CI2 1,0 M) em gotas com agitação com uso de seringa em temperatura ambiente. A solução da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0 0C em um banho de gelo e hidrolizado pela adição de água. Foi adicionado EtOAc a parte da solução. A camada orgânica foi separada; a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavas e secas sobre MgSO4 anidro. 0 solvente foi removido a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna utilizando sílica gel com CH30H/CH2CI2 (1/9 v/v) para obter um produto sólido de cor branca, 40 g, rendimento de 70,2%. MS: 273,2 [M+H] + . 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,29 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,87 (s, 1H) , 6,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,03 (s,br, 2H), 2,62 (s, br, 2H), 2,50 (s,br, 2H), 1,49- 1,39 (m, 6H).
Composições farmacêuticas
Em algumas modalidades, esta invenção apresenta métodos de uso que compreendem a administração da composição que contém os compostos descritos. Como usado aqui "composição farmacêutica" significa uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do ingrediente ativo, ou seja, os compostos desta invenção, juntamente com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. A "quantidade terapeuticamente eficaz", usada aqui se refere a tal quantidade, que apresenta um efeito terapêutico de uma determinada condição e regime de administração
Conforme aqui utilizado, o termo "administração" se refere à colocação de um sujeito em contato com um composto da presente invenção. Como aqui utilizado, a administração pode ser realizada in vitro, ou seja, em um tubo de ensaio, ou in vivo, ou seja, em células ou tecidos de organismos vivos, por exemplo, os seres humanos. Em uma modalidade, a presente invenção compreende a administração dos compostos da presente invenção a um sujeito.
As composições farmacêuticas que contém os compostos da presente invenção podem ser administradas a um sujeito por qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica, tais como por via oral, parenteral, por via intravascular, paracanceral, transmucosal, transdérmica, intramuscular, intranasal, intravenosa, intradérmica, subcutânea, sublingual, intraperitoneal, intraventricular, intracranial, intravaginal, por inalação, via retal, intratumoral, ou por qualquer meio em que o virus recombinante/ composição possa ser liberada no tecido (por exemplo, agulha ou catéter). Alternativamente, a administração tópica pode ser necessária para a aplicação em células da mucosa, na pele ou olhos. Outro método de administração é por via aspiração ou fórmula aerosol.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são administradas por via oral, e são, portanto, formuladas em um formato adequado para administração oral, ou seja, como uma preparação sólida ou liquida. As formulações - orais de sólido adequadas incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, peletes, pós e similares. As formulações orais· líquidas adequadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma modalidade da presente invenção, os compostos NRBA são elaborados em cápsulas. De acordo com esta modalidade, as composições da presente invenção compreendem, além de um composto da presente invenção e o transportador inerte ou diluente, uma cápsula de gelatina dura.
Em lima modalidade, as cápsulas contendo partículas micronizadas compreendem um composto da presente invenção, onde o termo "micronizado" aqui utilizado se refere às partículas com um tamanho inferior a 200 mícrons, ou em outra modalidade, inferior a 100 mícrons, ou em outra modalidade, inferior a 60 mícrons, ou em outra modalidade, inferior a 36 mícrons, ou em outra modalidade, inferior a 16 mícrons, ou em outra modalidade, inferior a 10 mícrons, ou em outra modalidade, inferior a 6 mícrons.
Além disso, em outra modalidade, as composições farmacêuticas são administradas por injeção intravenosa, intra- arterial, intramuscular de uma preparação líquida. As formulações orais líquidas adequadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são administradas por via intravenosa, e são, portanto, elaboradas em um formato adequado para a administração intravenosa. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são administradas por via intravenosa, e são, portanto, elaboradas em um formato adequado para a administração intravenosa. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são administradas por via intravenosa, e são, portanto, elaboradas em um formato adequado para a administração intravenosa.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são administradas por via intravenosa, e são, portanto, elaboradas em um formato adequado para a administração tópica. As formulações tópicas adequadas incluem géis, pomadas, cremes, loções, pastilhas e similares. Para a administração tópica, os compostos desta invenção ou seus derivado fisiologicamente tolerados, tais como sais, ésteres, N-óxidos e similares são elaborados e aplicados como soluções, suspensões ou emulsões em um diluente fisiologicamente aceitável com ou sem um transportador farmacêutico.
Além disso, em outra modalidade, as composições farmacêuticas são administradas como um supositório, por exemplo, iim supositório retal ou um supositório uretral. Além disso, em outra modalidade, as composições farmacêuticas são administradas por implantação subcutânea de uma pelete. Em outra modalidade, a pelete apresenta liberação controlada de um composto, tal como aqui descrita durante um período de tempo. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são administradas por via vaginal. Em outra modalidade, o composto ativo pode ser liberado na bexiga, em um determinado lipossoma (ver Langer, Science 249:1627-1633 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.)/ Liss, New York, pp. 363-366 (1989); Lopez- Berestein, ibid., pp. 317-327; ver geralmente nesta mesma página).
Como utilizado aqui "transportadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis" são conhecidos por aqueles versados na técnica. O transportador ou solvente pode ser um transportador sólido ou diluente para formulações sólidas, transportador liquido ou diluente para formulações líquidas, ou suas misturas.
Os transportadores sólidos/diluentes incluem, entre outros, goma, amido (por exemplo, amido de milho, amido pré- gelatinizado), açúcar (por exemplo, lactose, manitol, sacarose, dextrose), material celulósico (por exemplo, celulose microcristalina), acrilato (por exemplo, polimetilacrilato), carbonato de cálcio, oxido de magnésio, talco, ou suas misturas.
Em uma modalidade, as composições da presente invenção podem incluir, um composto da presente invenção ou qualquer combinação, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Fica entendido que esta invenção engloba qualquer modalidade de um composto como descrito aqui, em que algumas modalidades são referidas como "um composto da presente invenção".
Os excipientes e transportadores apropriados podem ser, de acordo com as modalidades da invenção, sólido ou líquido e o tipo é geralmente escolhido com base no tipo de administração a ser utilizada. Os lipossomas podem também ser utilizados para liberar a composição. Os exemplos de transportadores sólidos apropriados incluem lactose, sacarose, gelatina e ágar. As formas de dosagem oral podem conter ligantes, lubrificantes, solventes, agentes de desintegração, agentes colorantes, aromatizantes, agentes de indução de fluxo e agentes de fusão. As formas de dosagem líquida podem conter, por exemplo, solventes, conservantes, emulsificantes, agentes de suspensão, diluentes, edulcorantes, espessantes e agentes de fusão. As formas intravenosas e parentais também devem incluir minerais e outros materiais para torná-los compatíveis com o tipo de injeção ou sistema de liberação escolhido. É claro que outros excipientes também podem ser utilizados.
Para formulações líquidas, os transportadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções aquosas ou não- aquosas, suspensões, emulsões ou óleos. Os exemplos de solventes não-aquosos são propilenoglicol, polietilenoglicol e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. Os transportadores aquosos incluem água, álcool/soluções aquosas, ciclodextrinas, emulsões ou suspensões, incluindo meios salinos e tamponados. Exemplos de óleos são aqueles de origem petroleira, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, azeite, óleo de girassol e óleo de fígado de peixe.
Os transportadores parenterais (por injeção subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intramuscular) incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, óleos fixos e lactato de Ringer. Os transportadores intravenosos incluem repositores de fluidos e nutrientes, repositores de eletrólito, tais como aqueles a base de dextrose de Ringer e similares. Alguns exemplos são líquidos estéreis, tais como água e óleo, com ou sem a adição de surfactante e outras adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Em geral, água, soro fisiológico, dextrose aquosa e soluções contendo açúcar e glicóis, tais como glicóis de propileno ou polietileno são transportadores líquidos preferidos, especialmente as soluções injetáveis. Alguns exemplos de óleos são aqueles de origem petroleira, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, azeite, óleo de girassol e óleo de fígado de peixe.
Além disso, as composições podem ainda compreender ligantes (por exemplo, acácia, amido de milho, gelatina, carbômero, etilcelulose, goma de guar, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, polividona), agentes de desintegração (por exemplo, amido de milho, fécula de batata, ácido algínico, dióxido de silício, croscarmelose de sódio, crospovidona, goma de guar, amido glicolato de sódio), tampões (por exemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de diferentes pH e força iônica, aditivos como a albumina ou gelatina para impedir a absorção de superfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácidos biliares), inibidores de protease, surfactantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio), intensificadores de permeação, agentes de solubilização (por exemplo, cremofor, glicerol, glicerol, polietileno, cloreto de benzalcônico, benzoato de benzila, ciclodextrinas, ésteres sorbitan, ácidos esteáricos), antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabisulflto de sódio, hidroxianisolo butilado), estabilizadores (por exemplo, hidroxipropilcelulose,
hiroxipropilmetil celulose), agentes de aumento de viscosidade (por exemplo, carbômero, dióxido de silicone coloidal, etilcelulose, goma de guar), edulcorantes (por exemplo, aspartame, ácido cítrico), conservantes (por exemplo, timerosal, álcool benzílico, parabéns), corantes, lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio, polietilenoglicol, lauril sulfato de sódio), auxiliares de fluxo (por exemplo, dióxido de silicone coloidal), plastificantes (por exemplo, dietilftalato, citrato de trietila) , emulsif'icantes (por exemplo, carbômero, hidroxipropilcelulose, lauril sulfato de sódio), revestimentos de polímero (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), revestimento e agentes de formação de filme (por exemplo, etilcelulose, acrilatos, polimetacrilatos) e/ou adjuvantes.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica fornecida aqui são composições de liberação controlada, ou seja, composições em que o composto desta invenção é liberado durante um período de tempo após a administração. As composições de liberação controlada ou sustentada incluem formulação em depósitos lipofílicos (por exemplo, ácidos graxos, ceras, óleos). Em outra modalidade, a composição é uma composição de liberação imediata, ou seja, uma composição em que todos os compostos são liberados imediatamente após a administração.
Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica pode ser entregue em um sistema de liberação controlada. Por exemplo, o agente pode ser administrado através da infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um adesivo transdérmico, lipossomas ou outros modos de administração. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref: Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:607 (1980); Saudek et al., N. Eng. J. Med. 321:674 (1989) . Em outra modalidade, os materiais poliméricos podem ser usados. Em outra modalidade, um sistema de liberação controlado pode ser colocado próximo ao alvo terapêutico, ou seja, o cérebro, o que exige apenas uma fração da dose sistêmica (ver, e.g., Goodson, in Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 116-138 (1984). Outros sistemas de liberação controlados são discutidos na revisão por Langer (Science 249:1627-1633 (1990) .
As composições também podem incluir a modalidade do material ativo dentro ou sobre preparações particuladas de compostos poliméricos, tais como ácido polilático, ácido poliglicólico, hidrogéis, etc, ou em lipossomas, microemulsões, micelas, bexigas unilamelares ou multilamelares, fantasmas de eritrócitos, ou esferoplastos.) Tal composição influenciará o estado físico, solubilidade, estabilidade, taxa de liberação in vivo e taxa de lançamento in vivo.
A presente invenção também compreende composições particuladas revestidas com polímeros (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas) e os compostos acoplados a anticorpos direcionados aos receptores de tecidos específicos, ligandos ou antígenos ou acoplados aos receptores de tecidos específicos.
A presente invenção também compreende compostos modificados pela ligação covalente de polímeros solúveis em água, tais como o polietileno glicol, copolímeros de polietileno glicol e polipropileno glicol, carboximetilcelulose, dextrano, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona ou poliprolina. Os compostos modificados são conhecidos por apresentar uma meia-vida muito maior no sangue após a injeção intravenosa do que os compostos correspondentes não modificados (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; e Katre et al., 1987). Tais modificações podem também aumentar a solubilidade do composto em solução aquosa, eliminar agregação, melhorar a estabilidade física e química do composto e reduzir muito a imunogenicidade e reatividade dos compostos. Como resultado, a atividade biológica in vivo desejada pode ser alcançada pela administração de tais compostos de polímeros que seqüestra com menos freqüência ou em doses menores do que os compostos não modificados.
A preparação das composições farmacêuticas que contém um componente ativo é bem conhecida na técnica, por exemplo, mistura, granulação, ou processos de formação de comprimidos. 0 ingrediente ativo terapêutico é muitas vezes misturado aos excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Para administração oral, os compostos desta invenção ou seus derivado fisiologicamente tolerados, tais como sais, ésteres, N-óxidos e similares são misturados com aditivos usuais para essa finalidade, tais como transportadores, estabilizantes, diluentes inertes e convertidos pelos métodos de rotina nas formas apropriadas para a administração, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Para a administração parenteral, os compostos desta invenção ou seus derivados fisiologicamente tolerados, tais como sais, ésteres, N-óxidos e similares são convertidos em uma solução, suspensão ou emulsão, se necessário, com as substâncias de rotina e adequadas para esta finalidade, por exemplo, solubilizantes ou outros.
Um componente ativo pode ser formulado na composição como formas neutralizadas de sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido (formados com grupos de aminoácidos livres do polipeptídeo ou uma molécula de anticorpo), que são formados com ácidos inorgânicos, como, por exemplo, ácido clorídrico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos, tais como acético, oxálico, tartárico, mandélico e similares. Os sais formados a partir dos grupos carboxila livre também podem ser obtidos a partir de bases inorgânicas, como, por exemplo, sódio, potássio, amônio, cálcio ou hidróxidos férricos e bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamina etanol, histidina, procaína e outros.
Para o uso na medicina, os sais do composto serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados aos compostos da presente invenção incluem sais com adição de ácido, que podem, por exemplo, ser formados pela mistura de uma solução do composto de acordo com a invenção de uma solução de ácido farmaceuticamente aceitável, como o ácido hidrocloridrico, ácido sulfúrico, metanosulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido acético, benzóico: ácido nitrico, ácido oxálico, ácido citrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico.
Em uma modalidade, esta invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção. Em uma modalidade, tais composições são úteis para a terapia oral de reposição de testosterona.
Em uma modalidade, esta invenção também apresenta uma composição compreendendo dois ou mais compostos da presente invenção, ou polimorfos, isômeros, hidratos, sais, N-óxidos, etc, e suas combinações. A presente invenção também se refere às composições e composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção sozinho ou em combinação com uma progestina ou estrogênio, ou em outra modalidade, composto quimioterápico, osteogênico ou miogênico, ou outros agentes adequados para as aplicações como aqui descritas. Em uma modalidade, as composições desta invenção compreenderão um transportador, diluente ou sal adequado.
Em uma modalidade, os métodos da presente invenção podem incluir a administração de um composto da presente invenção em dosagens diferentes. Em uma modalidade, o composto da presente invenção é administrado em uma dosagem de 0, 1 - 200 mg por dia. Em uma modalidade, o composto da presente invenção é administrado em uma dose de 0,1 - 10 mg, ou em outra modalidade, 0,1 - 26 mg, ou em outra modalidade, 0,1-60 mg, ou em outra modalidade, 0,3-16 mg, ou em outra modalidade, 0,3-30 mg, ou em outra modalidade, 0,6-26 mg, ou em outra modalidade, 0,6-60 mg, ou em outra modalidade, 0,76-16 mg, ou em outra modalidade, 0,76 - 60 mg, ou em outra modalidade, 1-6 mg, ou em outra modalidade, 1-20 mg, ou em outra modalidade, 3-16 mg, ou em outra modalidade, 30-60 mg, ou em outra modalidade, 30-76 mg, ou em outra modalidade, 100- 2000 mg.
Em uma modalidade, os métodos da presente invenção podem incluir a administração de um composto da presente invenção em dosagens diferentes. Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado em dosagens de 1 mg. Em outra modalidade, o composto desta invenção é administrado em dosagens de 6mg, 10 mg, 16 mg, 20 mg, 26 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg, 4 6 mg , 50 mg, 56 mg, 60 mg, 66 mg, 70 mg, 76 mg, 80 mg, 86 mg, 90 mg, 96 mg ou 100 mg.
Em uma modalidade, a presente invenção apresenta métodos de uso que constituem a administração de uma composição farmacêutica que compreende a) qualquer modalidade de um composto como descrito aqui, e b) um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, o que deve ser entendido como analógico, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido, hidróxido ou qualquer combinação de um composto como aqui descrito.
Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta métodos de uso de uma composição farmacêutica que compreende a) qualquer modalidade dos compostos como descritos aqui, incluindo analógico, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidróxido ou quaisquer de suas combinações; b) um transportador farmaceuticamente aceitável ou diluente; c) um auxiliar de fluxo e
d) um lubrificante.
Em outra modalidade, a presente invenção apresenta métodos de uso de uma composição farmacêutica que compreende a) qualquer modalidade dos compostos como descritos aqui, incluindo analógico, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidróxido ou quaisquer de suas combinações; b) monohidróxido de lactose; c) celulose microcristalina; d) estereato de magnésio; e
e) dióxido de silicone coloidal.
Em algumas modalidades, os métodos da presente invenção fazem uso de composições que compreendem os compostos da presente invenção, que oferecem a vantagem de que os compostos são ligandos não-esteróides para o receptor de estrogênio e apresentam atividade estrogênica in vivo. De acordo com este aspecto, tais compostos não são acompanhados por efeitos colaterais graves, fornecem modos convenientes de administração e menores custos de produção e são biodisponiveis por via oral, falta significativa de reatividade cruzada com outros receptores esteróides indesejados e podem ter uma meia-vida biológica longa.
Para a administração em mamíferos e, em particular em humanos, espera-se que o médico determine a dosagem real e a duração do tratamento, que será mais adequada para um indivíduo e pode variar com a idade, peso e resposta do indivíduo em particular.
Em uma modalidade, as composições para a administração podem ser soluções estéreis, ou em outras modalidades, soluções aquosas ou não-aquosas, suspensões ou emulsões. Em uma modalidade, as composições podem incluir propilenoglicol, polietileno glicol, ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo, oleato de etila ou ciclodextrinas. Em outra modalidade, as composições também podem incluir umectantes, emulsificantes e/ou agentes dispersantes. Em outra modalidade, as composições podem ainda compreender água estéril ou qualquer outro meio estéril injetável.
Em uma modalidade, a invenção apresenta compostos e composições, incluindo qualquer modalidade descrita aqui, para uso em qualquer um dos métodos desta invenção, tal como descrito aqui. Em uma modalidade, o uso de um composto da presente invenção ou uma composição que compreende o mesmo, terá utilidade na inibição, supressão, aumento ou estímulo de uma resposta desejada em um sujeito, como será compreendida por uma pessoa versada na técnica. Em outra modalidade, a composição pode ainda compreender ingredientes ativos adicionais, cuja atividade é útil para a aplicação específica para a qual o composto da presente invenção está sendo administrado.
Em algumas modalidades, os métodos da presente invenção fazem uso de composições que compreendem os compostos da presente invenção, que oferecem a vantagem de que os compostos são ligandos não-esteróides para o receptor de estrogênio e apresentam atividade estrogênica in vivo. De acordo com este aspecto, tais compostos não são acompanhados por efeitos colaterais graves, fornecem modos convenientes de administração e menores custos de produção e são biodisponiveis por via oral, falta significativa de reatividade cruzada com outros receptores esteróides indesejados e podem ter uma meia-vida biológica longa.
Para a administração em mamíferos e, em particular em humanos, espera-se que o médico determine a dosagem real e a duração do tratamento, que será mais adequada para um indivíduo e pode variar com a idade, peso e resposta do indivíduo em particular.
Em uma modalidade, as composições para a administração podem ser soluções estéreis, ou em outras modalidades, soluções aquosas ou não-aquosas, suspensões ou emulsões. Em uma modalidade, as composições podem incluir propilenoglicol, polietileno glicol, ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo, oleato de etila ou ciclodextrinas. Em outra modalidade, as composições também podem incluir umectantes, emulsificantes e/ou agentes dispersantes. Em outra modalidade, as composições podem ainda compreender água estéril ou qualquer outro meio estéril injetável.
Em uma modalidade, a invenção apresenta compostos e composições, incluindo qualquer modalidade descrita aqui, para uso em qualquer um dos métodos desta invenção, tal como descrito aqui. Em uma modalidade, o uso de um composto da presente invenção ou uma composição que compreende o mesmo, terá utilidade na inibição, supressão, aumento ou estímulo de uma resposta desejada em um sujeito, como será compreendida por uma pessoa versada na técnica. Em outra modalidade, a composição pode ainda compreender ingredientes ativos adicionais, cuja atividade é útil para a aplicação específica para a qual o composto da presente invenção está sendo administrado.
Em algumas modalidades, as composições compreendem ainda inibidores de 5oí-reductase (5 IRA), ou SARM ou SARMs, um modulador seletivo do receptor do estrogênio (SERM), um inibidor de aromatase, tais como, entre outros, anastrozole, exemestano ou letrozol; um agonista ou antagonista de hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), um ligando GR esteróide ou não esteróide, ligando PR esteróide ou não esteróide, um antagonista AR não esteróide, um inibidor 17-aldo ceto reductase ou inibidor desidrogenase 17-p-hidroxiesteróide. Tais composições podem ser usadas, em algumas modalidades, para o tratamento da condição hormônio-dependente, tais como, por exemplo, infertilidade, neoplasia de câncer responsivo a hormônio, por exemplo, câncer gonodal ou urogenital.
Em algumas modalidades, a composição compreende os compostos descritos aqui, bem como outros compostos terapêuticos, incluindo, entre outros, um 5ARI como finasterida, dutasterida, izonsterida; outros SARMs, tais como, RU-58642, RU- 56279, WS9761 AeB, RU-59063, RU-58841, bexlosterida, LG-2293, L- 245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, LGD- 3303, YM -92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S- 40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS- 434588, BMS-487745 , BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG- 123303, LG-123129, PMCoI, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS- 665139, BMS-665539, CE-590 , 116BG33, 154BG31, arcarina, ACP-105; SERM, como o tamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, idoxifeno, toremifeno, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1-3-5-tris (4-hidroxifenil)-4-propil-lH- pirazol), DPN, lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM-652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, miproxifeno, fosfato, RU 58.688, EM 139, ICI 164.384, ICI 182.780, clomifeno, MER-25, dietilestilbestrol, coumestrol, genisteina, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, delmadinona, acetato, DPPE, (N-N-dietil- 2-(4-fenilmetil)-fenoxi}-etanoamina), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, ciclocomunol, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB- 196, WAY-I69122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE- 380, BE-381, WAY-358, [18F] FEDNP, LSN-500307, AA-102, Ban zhi lian, CT-101, CT-102, VG-101; agonistas ou antagonistas GnRH, tais como, leuprolida, goserelina, triptorelina, alfaprostol, histrelina, detirelix, ganirelix, iturelix antida, cetrorelix, ramorelix, ganirelix, antarelix, teverelix, abarelix, ozarelix, sufugolix, prazarelix, degarelix, NBI-56418, TAK-810, acilina; agonista/antagonista FSH, agonista/antagonista LH, inibidores aromatase, tais como, letrozol, anastrazol, atamestano, fadrozolo, minamestano, exemestano, plomestano, liarozolo, NKS-01, vorozol, YM-511, finrozol, 4-hidroxiandrostenediona, aminagluetimida, rogletimida; ligandos receptores glicocorticóide esteróides ou não esteróides, como ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, mifepristona, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, sesquicillina, CP-472555, CP-394531, A -222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP- 394531, CP-409069, UGR-07; ligandos de receptores progesterona esteróides ou não-esteróides, antagonistas AR não esteróides ou esteróides, tais como flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, inibidores de desidrogenase hidroxiesteróide, PPARa como bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil; ligandos PPARy como darglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona,
rivoglitazona, netoglitazona; ligandos de atuação dupla PPAR, tais como naveglitazar, farglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, oxeglitazar, PN-2034, PPAR δ; inibidores 17-cetoreductase, inibidores 3p-DHA4-6-isomerase, 3p-DHA4-5-isomerase, inibidores 17-20 desmolase, inibidores p450cl7, inibidores p450ssc, inibidores 17-20-liase ou suas combinações.
Em algumas modalidades, a composição compreenderá ainda ligando de receptor Ghrelin ou análogo de hormônio do crescimento e da secretagogoas, IGF-I, análogo IGF-I e secretagogos, insulinas, análogo de miostatina, inibidores de proteasoma, esteróides anabólicos/androgênicos, Enbrel, agonista de receptor 4 melanocortina, insulinas e suas combinações.
Em algumas modalidades, a composição compreende os compostos descritos aqui, bem como outros compostos terapêuticos, incluindo, entre outros, ligando do receptor Ghrelin ou análogo do hormônio de crescimento e de secretagogos, como pralmorelina, examorelina, tabimorelina, capimorelina, capromorelina, ipamorelina, PE-01572, EP-1572, JMV-1843, um esteróide androgênico/anabólico, tais como oxandrolona/testosterona; agonista de receptor 4 melanocortina, como bremelanotida, Ghrelin ou seu análogo, como grelina humana, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-10679 L, U-75799E) , leptina (metreleptina, leptina peguilado, agonista de receptores de leptina, como LEP (116-130), 0B3, [D-Leu4]-OB3, rAAV -leptina, AAV-hOB, rAAVhOB; insulina (formulações de ação curtas, intermediárias e prolongadas; cortisol ou corticosteróides, ou sua combinação.
A invenção contempla, em algumas modalidades, a administração das composições que incluem os agentes individuais, administradas separadamente e por rotas semelhantes ou alternativas, formuladas da forma mais adequada para a rota de administração. A invenção contempla, em algumas modalidades, a administração de composições que compreendem os agentes individuais administrados na mesma fórmula. A invenção contempla, em algumas modalidades, a administração escalonada administração simultânea, de administração de diversos agentes durante um período de tempo, no entanto, seus efeitos são sinérgicos ao suj eito.
Fica entendido que qualquer um dos meios acima, horários, rotas, ou suas combinações, de administração de dois ou mais agentes deve ser considerada como englobada pela expressão "administrado em combinação", como descrito aqui.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado em combinação com um agente anticancerígeno. Em uma modalidade, o agente anticancerígeno é um anticorpo monoclonal. Em algumas modalidades, os anticorpos monoclonais são usados para diagnóstico, monitoramento ou tratamento de câncer. Em uma modalidade, os anticorpos monoclonais reagem contra antígenos específicos nas células cancerígenas. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal age como um antagonista do receptor da célula cancerígena. Em uma modalidade, os anticorpos monoclonais intensificam a resposta imunológica dos pacientes. Em uma modalidade, os anticorpos monoclonais agem contra os fatores de crescimento de células, portanto, bloqueando o crescimento das células cancerígenas. Em uma modalidade, os anticorpos monoclonais anticancerígenos são conjugados ou associados a remédios anticancerígenos, radioisótopos, outros modificadores da resposta biológica, outras toxinas, ou suas combinações. Em uma modalidade, os anticorpos monoclonais anticancerígenos são conjugados ou associados a um composto desta invenção conforme descrito aqui acima. Em outra modalidade, a presente invenção inclui compostos e composições em que um composto da invenção é combinado com, ou ligado de forma covalente, um agente ligado a um agente de orientação, como um anticorpo monoclonal (por exemplo, um anticorpo monoclonal murino ou humanizado). Em uma modalidade, o agente liga um agente alvo é iam agente citotóxico. Será apreciado que a última combinação possa permitir a introdução de agentes citotóxicos em, por exemplo, células cancerígenas com maior especificidade. Assim, a forma ativa dos agentes citotóxicos (ou seja, a forma livre) estará presente apenas nas células alvo do anticorpo. Naturalmente, os compostos da invenção também podem ser combinados com anticorpos monoclonais que tenham atividade terapêutica contra o câncer.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um inibidor seletivo da tirosina quinase, em algumas modalidades, o inibidor seletivo da tirosina quinase inibe os locais catalíticos de câncer que promovem receptores inibidores do crescimento do tumor. Em uma modalidade, o inibidor seletivo de tirosina quinase modula a sinalização do fator de crescimento. Em algumas modalidades, o inibidor seletivo de tirosina quinase tem como objetivo os elementos da família EGFR (ERB B./HER) , Em uma modalidade, o inibidor seletivo da tirosina quinase é um inibidor da tirosina quinase BCR-ABL. Em uma modalidade, o inibidor seletivo da tirosina quinase é um inibidor da tirosina quinase do receptor de fator de crescimento epidérmico. Em uma modalidade, o inibidor seletivo da tirosina quinase é um inibidor da tirosina quinase de fator de crescimento endotelial vascular. Em uma modalidade, o inibidor seletivo da tirosina quinase é um inibidor de fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF).
Em uma modalidade, o composto é administrado em uma combinação com uma vacina contra câncer. Em uma modalidade, a vacina contra o câncer é uma vacina terapêutica, portanto, trata do câncer existente. Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é uma vacina profilática, assim, impede o desenvolvimento do câncer. Em uma modalidade, os dois tipos de vacinas têm potencial para reduzir a incidência do câncer. Em uma encarnação, o tratamento ou vacinas terapêuticas são administrados em pacientes com câncer e se destinam a reforçar as defesas naturais do organismo contra o câncer que já se desenvolveu. Em uma modalidade, as vacinas terapêuticas podem impedir o crescimento adicional de cânceres existentes, prevenir a recorrência de cânceres tratados, ou eliminar as células cancerosas que não foram mortas por tratamentos anteriores.Em algumas modalidades, a prevenção ou vacinas profiláticas são administradas em indivíduos saudáveis e são desenvolvidas para tratar câncer em indivíduos que apresentam risco elevado para a doença. Em uma modalidade, a vacina contra o câncer é uma vacina antígena/adjuvante. Em uma modalidade, a vacina contra o câncer é uma vacina de tumor de célula inteira.Em uma modalidade, a vacina contra o câncer é uma vacina de células dendríticas. Em uma modalidade, a vacina contra o câncer compreende vetores virais e/ou vacinas de DNA. Em uma modalidade, a vacina contra o câncer é uma vacina anti-idiotipo.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado em combinação com um agente quimioterapêutico contra o câncer.Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico contra o câncer é um agente alquila, tais como, entre outros, ciclofosfamida.Em uma modalidade, o agente quimioterápico contra o câncer é um antibiótico citotóxico, tais como, entre outros, doxorrubicina.Em uma modalidade, o agente quimioterápico contra o câncer é um citostático, tais como, entre outros, metotrexato. Em uma modalidade, o agente quimioterápico contra o câncer é um alcalóide de vinca, tais como, entre outros, vindesina. Em algumas modalidades, os agentes quimioterápicos contra o câncer incluem compostos de platina, tais como, entre outros, carboplatina e taxanos como docetaxel.Em uma modalidade, o agente quimioterápico contra o câncer é um inibidor de aromatase, tais como, entre outros, anastrazol, exemestano ou letrozol.
Em uma modalidade,o composto é administrado em combinação com um modulador de atividade bax, tais como acetato B alisol. Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um bloqueador de receptor de angiotensina II como o losartan. Em uma modalidade,o composto é administrado em combinação com o selênio, caquexinas de chá verde, saw palmetto, licopeno, vitamina D,soja integral, genisteína ou isoflavona. Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com agentes antineoplásicos, tais como agentes alquilantes, antibióticos, antineoplásicos hormonais e antimetabolitos. Exemplos de agentes alquilantes úteis incluem sulfonatos de alquila como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas, como um benzodizepa, carboquona, meturedepa e uredepa; etileniminas e metilmelaminas como altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenetiofosforamida e trimetilolmelamina; mostardas de nitrogênio, tais como clorambucil, clomafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida e mostarda de uracila; uréias nitroso, como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol e pipobroman. Outros agentes serão conhecidos por aqueles versados nas técnicas da química medicinal e oncologia.
Em algumas modalidades, outros agentes adequados para a combinação com os compostos da presente invenção incluem inibidores de síntese protéica, como abrin, ácido aurintricarboxílico, cloranfenicol, colicina E3, cicloheximida, toxina da difteria, edeína A, emetina, eritromicina, etionina, fluoreto, 5 - fluorotriptofano, ácido fusídico, difosfonato metileno guanilato e imidodifosfato guanilil, canamicina, casugamicina, cirromicina, e treonina O-metil, modecina, neomicina, norvalina, pactamicina, paromomicina, puromicina, ricino, α-sarcina, toxina shiga, showdomicina, esparsomicina, espectinomicina, estreptomicina, tetraciclina, tiostrepton e trimetoprim. Os inibidores da síntese de DNA, incluindo os agentes alquilantes, tais como o sulfato de dimetila, mitomicina C, mostardas de nitrogênio e enxofre, MNNG e NMS; agentes intercalantes, tais como corantes acridina, actinomicinas, adriamicina, antracenos, benzopireno, brometo de etídio, entrelaçamento de diiodeto de propídio, e agentes tais como distamicina e netropsina, também podem ser combinados com os compostos da presente invenção nas composições farmacêuticas. Os análogo de bases DNA como o aciclovir, adenina, β-1-D-arabinosida, ametopterina, aminopterina, 2-aminopurina, afidicolina, 8- azaguanina, azaserina, 6-azauracil, 2'-azida-2'-deoxinucliosides, 5-bromodesoxicitidina, citosina, β-1-D-arabinosida, diazooxínorleucina, dideoxinucleosidas, 5-fluorodeoxicitidina, 5- fluorodeoxiuridina, 5-fluorouracil, hidroxiuréia e 6- mercaptopurina também podem ser utilizados em terapias de combinação com os compostos da presente invenção. Os inibidores de topoisomerase, como coumermicina, ácido nalidixico, novobiocina e ácido oxolinico, inibidores de divisão celular, incluindo colcemida, colcicina, vimblastina e vincristina e inibidores de síntese de RNA, incluindo actinomicina D, α-amanitina e outras amatoxinas fúngicas, cordicepina (3'-deoxiadenosina) , benzimidazola diclororibofuranosil, rifampicina, estreptovaricina e estreptolidigina também podem ser combinados com os compostos da invenção para fornecer composições farmacêuticas.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com uma vacina para câncer de próstata, acetato B alisol, bloqueador de receptor de angiotensina II ou outros conhecidos na técnica. Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um agente para diminuição da hipertrofia da próstata (benigno ou maligno) , tais como, por exemplo, selênio, caquexinas de chá verde, saw palmetto, licopeno, vitamina D, soja integral, alimentos com isoflavona e genisteína e outros.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado em combinação com um agente imunomodulador. Em uma modalidade, o agente imunomodulador é um agente imunosupressivo. Em uma modalidade, agentes imunossupressores incluem corticosteróides, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, tacrolimus - FK-506, globulina antitimocitica, moeftil micofenilato, ou sua combinação. Em uma modalidade, o corticosteróide é um glicocorticóide.
Em uma modalidade, o agente imunomodulador é um agente imunoestimulatório. Em uma modalidade, o agente imunoestimulatório é imunoestimulador específico, portanto, fornece especificidade antigênica durante uma resposta imune, como uma vacina ou qualquer antígeno. Em uma modalidade, o agente imunoestimulatório é um imunoestimulador não-específico, portanto, agindo independentemente da especificidade antigênica para aumentar a resposta imune de outro antigeno ou estimular componentes do sistema imunológico sem especificidade antigênica. Em uma modalidade, o imunoestimulador não-especifico é adjuvante de Freund completo. Em uma modalidade, o imunoestimulador não- especif ico é adjuvante de Freund incompleto. Em uma modalidade, o imunoestimulador não-especifico é adjuvante ISA montanida. Em uma modalidade, o imunoestimulador não-especifico é adjuvante de Ribi. Em uma modalidade, o imunoestimulador não-especifico é Hunter1S TiterMax. Em uma modalidade, o imunoestimulador não-especifico é um adjuvante sal de alumínio. Em uma modalidade, o imunoestimulador não-específico é uma proteína adsorvida na nitrocelulose. Em uma modalidade, o imunoestimulador não- específico é adjuvante de Gerbu.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um agente, que trata doenças ósseas, desordens ou condições, como a osteoporose, fraturas ósseas, etc, e essa invenção compreende métodos para tratamento dos mesmos, através da administração de compostos como a seguir descritos, isoladamente ou em combinação com outros agentes.
Em uma modalidade, os marcadores de remodelação óssea têm sido demonstrados como um eficaz instrumento validado para que os cientistas clínicos monitorem a atividade óssea. Em outra modalidade, hidroxiprolina urinária, fosfatase alcalina de soro, fosfatase ácida resistente ao tartarato, e os níveis de osteocalcina, junto com a proporção de creatinina de cálcio urinário são utilizados como marcadores de remodelação óssea. Em outra modalidade, os níveis de osteocalcina são usados como marcadores de formação óssea. Em outra modalidade, c-telopeptídeo é usado como marcador de reabsorção óssea.
Em uma modalidade, esta invenção apresenta o tratamento, prevenção, supressão ou inibição ou a redução do risco de desenvolvimento de um evento relativo aos esqueletos (SRE), como fraturas ósseas, cirurgia do osso, radiação do osso, compressão da medula espinhal, nova metástase óssea, perda óssea ou sua combinação em um sujeito com câncer, compreendendo a administração em um sujeito de composto de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII, análogo, derivado, isõmero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, ou qualquer combinação. A invenção se refere, entre outros, ao tratamento de um SRE com composto da presente invenção em um sujeito com câncer de próstata submetido ou que passa por terapia de deprivação de andrógenos (ADT).
Em uma modalidade, o evento relativo ao esqueleto tratado utilizando os métodos previstos aqui e/ou utilizando as composições aqui previstas, são as fraturas, que em uma modalidade, são fraturas patológicas, fraturas não-traumáticas, fraturas vertebrais, fraturas não-vertebrais, faturas morfométricas, ou sua combinação.
Em outra modalidade, os métodos e/ou composições previstas no presente, são eficazes no tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução do risco de eventos relativos ao esqueleto, como fraturas patológicas, compressão da medula espinhal, hipercalcemia, dor relacionada ao osso ou sua combinação.
Em outra modalidade, os eventos relativos ao esqueleto devem ser tratados utilizando os métodos previstos aqui e/ou utilizando as composições aqui previstas, compreendem a necessidade de cirurgia óssea e/ou radioterapia óssea, que em algumas modalidades, são para o tratamento da dor resultante em uma modalidade de dano ósseo ou compressão do nervo. Em outra modalidade, os eventos relativos ao esqueleto devem ser tratados com os métodos previstos na presente invenção e/ou utilizando a composição prevista aqui, compreendem compressão da medula espinhal ou a necessidade de mudanças na terapia antineoplásica, incluindo mudanças na terapia hormonal em um sujeito. Em algumas modalidades, os eventos relacionados ao esqueleto devem ser tratados com os métodos previstos na presente invenção e/ou utilizando a composição aqui prevista, compreendem o tratamento, repressão, prevenção, reduzindo a incidência de, ou o atraso na progressão ou gravidade das metástases ósseas ou perda óssea. Em uma modalidade, a perda óssea pode incluir a osteoporose, osteopenia ou sua combinação. Em uma modalidade, os eventos relativos ao esqueleto podem compreender qualquer combinação das modalidades relacionadas aqui.
Em uma modalidade, os métodos previstos aqui e/ou utilizando as composições previstas aqui, são eficazes na redução das metástases para o osso, tais como em termos de número de focos, o tamanho dos focos ou sua combinação. Em outra modalidade, as composições compreendem um composto de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. De acordo com esse aspecto da invenção e, em uma modalidade, aqui descrito é um método de prevenção ou inibição da metástase de câncer no osso em um sujeito, incluindo a etapa de administração ao sujeito em uma composição que compreende toremifeno, raloxifeno, tamoxifeno ou um análogo, derivado funcional, metabólito ou sua combinação ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, tais metabolitos podem compreender ospemifeno, fispemifeno ou sua combinação. Em uma modalidade, o câncer é um câncer de próstata.
Uma pessoa versada na técnica reconheceria facilmente que as mudanças na terapia antineoplásica, de acordo com os métodos nela prevista, utilizando as composições contidas aqui podem ser realizadas em função de, ou adaptadas ou alteradas em função, entre outros, a gravidade da doença subjacente, a fonte da doença subjacente, a extensão da dor dos pacientes e a origem da dor dos pacientes, bem como o estágio da doença. As mudanças terapêuticas podem incluir, em algumas modalidades, mudanças na rota da administração (por exemplo, por via intracavidade, intra- arterial, intratumoral etc.), formas da composição administrada (por exemplo, comprimidos, elixires, suspensões etc.), mudanças na dosagem e similares. Cada uma dessas mudanças são bem conhecidas na técnica e incluem as modalidades aqui previstas.
Em uma modalidade, os eventos relativos ao esqueleto são resultado da terapia contra o câncer. Em uma modalidade, os eventos relativos ao esqueleto são resultado da terapia de deprivação hormonal, enquanto que em outra modalidade, eles são um produto da ADT.
Em uma modalidade, os compostos desta invenção são úteis na prevenção ou reversão dos efeitos colaterais de ADT induzido, tais como massa muscular reduzida, força muscular reduzida, fraqueza, hipogonadismo, osteoporose, osteopenia, diminuição da DMO e/ou diminuição da massa óssea. Em outra modalidade, as composições compreendem um composto de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Nos homens, enquanto que o declínio natural de hormônios sexuais na maturidade (declínio direto nos andrógenos, bem como níveis menores de estrogênio derivado de aromatização periférica dos andrógenos) está associado à fragilidade dos ossos, esse efeito é mais manifestada nos homens que se submeteram à terapia de deprivação de andrógenos.
Tais agentes para o uso combinado podem incluir, como aqui descrito, um bisfosfonato, por exemplo, alendronato, tiludroato, clodroniato, pamidronato, etidronato, alendronato, zolendronato, cimadronato, neridronato, ácido minodrônico, ibandronato, risedronato, homoresidronato, calcitonina, por exemplo, salmão, elcatonina, SUN-8577, TJN-135, vitamina D ou derivado (ZK-156979), um ligando do receptor de vitamina D ou seus análogo, como calcitriol, topitriol, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299, DP-035, estrogênio, derivado de estrogênio ou estrogênio conjugado; antiestrogênio, progesterona, estrogênio sintético/progestina; ligando RANK mAb, por exemplo, denosumab ou AMG162 (Amgen); um antagonista de receptor integrina ανβ3; um inibidor de ATPase vacuolar de osteoclastos, um antagonista de VEGF vinculativo para os receptores dos osteoclastos, um antagonista do receptor de cálcio; PTH (hormônio da paratireóide) ou seus análogo, PTHrP análogo(peptídeo relacionado ao hormônio da paratireóide), inibidores de catepsina K (AAE 581); ranelato de estrôncio; tibolona; HCT-1026, PSK3471; maltolato de gálio; Nutropina AQ; prostaglandinas, inibidor da proteína quinase p38, uma proteína morfogenética óssea; um inibidor de antagonismo BMP, Inibidor reductase de HMG-CoA, uma vitamina K ou derivado, um antireabsortivo, um Ipriflavona, um sal fluoreto, suplemento de cálcio dietético, osteoprotegerina ou sua combinação. Em uma modalidade, a administração combinada de SARM, como aqui descrita, osteoprotegerina e hormônio da paratireóide é contemplada para o tratamento de qualquer doença, desordem ou restrição do osso. Em uma modalidade, o agente imunomodulador é um agente anti-inflamatório. Em uma modalidade, o agente anti- inflamatório é um agente anti-inflamatório não-esteróide. Em uma modalidade, o agente anti-inflamatório não-esteróide é um inibidor cox-1. Em uma modalidade, o agente anti-inflamatório não-esteróide é um inibidor cox-2. Em uma modalidade, o agente anti-inflamatório não-esteróide é um inibidor cox-1 e cox-2. Em algumas modalidades, os agentes anti-inflamatórios não-esteróides incluem, entre outros, aspirina, salsalato, diflunisal, ibuprofeno, fenoprofeno, flubiprofeno, fenamato, cetoprofeno, nabumetona, piroxicam, naproxeno, diclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetino, etodolaco, cetorolaco, oxaprozin ou celecoxibo. Em uma modalidade, o agente anti-inflamatório é um agente anti-inflamatório esteróide. Em uma modalidade, o agente anti-inflamatório esteróide é um corticosteróide.
Em uma modalidade, o agente imunomodulador é um agente anti-reumático. Em uma modalidade, o agente anti-reumático é um agente anti-inflamatório não-esteróide. Em uma modalidade, o agente anti-reumático é um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é prednisona ou dexametasona. Em uma modalidade, o agente antireumático é uma doença que modifica uma droga antireumática. Em uma modalidade, a doença que modifica uma droga antireumática é uma droga antireumática de atuação lenta. Em uma modalidade, a doença que modifica a droga antireumática é um agente antimalárico. Em uma modalidade, a doença que modifica as drogas anti-reumáticas incluem, entre outros, a cloroquina, hidroxicloroquina, metotrexato, sulfassalazina, ciclosporina, azatioprina, ciclofosfamida, azatioprina, sulfassalazina, penicilamina, aurotioglicose, tiomalato sódico de ouro ou auranofino. Em uma modalidade, o agente antireumático é uma droga citotóxica imunossupressora. Em uma modalidade, as drogas citotóxicas imunossupressoras incluem, entre outros, metotrexato, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil ou azatioprina.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um agente antidiabético. Em uma modalidade, o agente antidiabético é uma sulfoniluréia. Em uma modalidade, as sulfoniluréias incluem, entre outros, tolbutamida, acetohexamida, tolazamide, cloropropamida, glipizida, glibenclamida, glimepirida ou gliclazida. Em uma modalidade, o agente antidiabético é um meglitinida. Em uma modalidade, as meglitinidas incluem, entre outros, prandina ou nateglinida. Em uma modalidade, o agente antidiabético é um biguanida. Em uma modalidade, as biguanidas incluem, entre outros, metformina. Em uma modalidade, o agente antidiabético é um tiazolidinadiona. Em uma modalidade, as tiazolidinadionas incluem, entre outros, rosiglitazona, pioglitazona, ou troglitazona. Em uma modalidade, o agente antidiabético é um inibidor alfa glucosidase. Em uma modalidade, os inibidores alfa glucosidase incluem, entre outros, miglitol ou acarbose. Em uma modalidade, o agente antidiabético é um ligando PPARa/γ, dipeptidilpeptidase 4 (DPP-4), SGLT (transportador de glicose de sódio-dependente 1) inibidor, ou inibidor FBPase (frutose 1-6-bisfosfatase). Em uma modalidade, o agente antidiabético é a insulina. Em uma modalidade, a insulina é uma insulina de ação rápida. Em uma modalidade, a insulina é uma insulina de ação curta. Em uma modalidade, a insulina é uma insulina de ação intermediária. Em uma modalidade, a insulina é uma mistura de insulina de ação curta e intermediária. Em uma modalidade, a insulina é uma insulina de ação longa. Em uma modalidade, os agentes antidiabéticos são inibidores de proteína de ligação de ácido graxo (aP2) tais como revelado em U.S. Ser. No.: 09/519,079 depositadoem 06 de março de 2000, inibidores de peptídeos similar ao glucagon I(GLP-I) e inibidores peptidase dipeptidil IV (DPP4), tais como aqueles revelados em WO 0168603, que foram incorporados para referência.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um agente de tratamento do sistema nervoso. Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso é um agente de tratamento do sistema nervoso autônomo. Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso autônomo é uma droga adrenomimética. Em uma modalidade, a droga adrenomimética é um agonista beta-adrenoceptor, agonista alfa-adrenoceptor ou sua combinação. Em uma modalidade, a droga adrenomimética é um catecolamina. Em uma modalidade, as drogas adrenomiméticas incluem, entre outros, isoproterenol, noradrenalina, adrenalina, anfetamina, efedrina ou dopamina. Em uma modalidade, a droga adrenomimética é uma droga adrenomimética diretamente atuante. Em algumas modalidades, as drogas adrenomiméticas diretamente atuante incluem, entre outros, fenilefrina, metaraminol ou metoxamina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso autônomo é um antagonista adrenoceptor. Em uma modalidade, o antagonista adrenoceptor é uma haloalquila, imidazolina ou quinazolina. Em uma modalidade, as haloalquilaminas incluem, entre outros, fenoxibenzamina. Em uma modalidade, imidazolinas incluem, entre outros, fentolamina ou tolazolina. Em uma modalidade, quinazolinas incluem, entre outros, prazosina, terazosina, doxazosina ou trimazosina. Em uma modalidade, o antagonista adrenoceptor tem uma atividade de bloqueio alfa e beta combinada. Em uma modalidade, o agente de bloqueio alfa e beta combinado é labetalol, bucindolol, carvedilol ou medroxalol
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso autônomo é um agente colinomimético. Em uma modalidade, o agente colinomimético é uma droga parasimpatomimética de atuação direta. Em uma modalidade, as drogas parasimpatomimética de atuação direta incluem, entre outros, metacolina, pilocarpina, carbacol ou betanecol.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso autônomo é um inibidor colinesterase. Em uma modalidade, o inibidor colinesterase é um agente amônia quaternário. Em uma modalidade, os agentes amônia quaternários incluem, entre outros, edrofônio ou ambenônio. Em uma modalidade, o inibidor colinesterase é um carbamato, tais como fisostigmina, piridostigmina, neostigmina ou rivastigmina. Em uma modalidade, o inibidor colinesterase é um agente organofosfato. Em uma modalidade, o inibidor tem como objetivo o acetilcolina no sistema nervoso central, tais como, tacrina, donepezil ou galantamina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso autônomo é um agente de bloqueio muscarinico. Em uma modalidade, o agente bloqueador muscarinico é um alcalóide beladona, tais como, atropina ou escopolamina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso autônomo é um agente bloqueador gangliônico. Em uma modalidade, os agentes bloqueadores gangliônicos incluem, entre outros, nicotina, trimetafano ou mecamilamina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso é um agente de tratamento do sistema nervoso central. Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é um agente anestésico local. Em uma modalidade, os agentes anestésicos locais incluem, entre outros, benzocaina, cloroprocaina, cocaína, procaína, bupivacaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína ou ropivacaína. Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é um agente anestésico geral. Em uma modalidade, os agentes anestésicos gerais incluem, entre outros, esflurano, sevoflurano, isoflurano, halotano, enflurano, metoxiflurano, xenon, propofol, etomidato, metohexital, midazolam, diazepamor, cetamina, tiopentona/tiopental ou lidocaína/prilocaina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é um agente analgésico. Em algumas modalidades, os agentes analgésicos incluem, entre outros, paracetamol ou agente anti-inflamtório não-esteróide. Em algumas modalidades, os agentes analgésicos incluem opiatos ou morfinomiméticos, tais como, morfina, petidina, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, tramadol ou buprenorfina. Em algumas modalidades, é necessária uma combinação de dois ou mais analgésicos.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é um agente vasoconstritor ou relaxante muscular. Em uma modalidade, os relaxantes musculares incluem, entre outros, metocarbamol, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, dantroleno, metaxalono, orfenadrina, amil- nitrato, pancurônio, tizanidina, clonidina ou gabapentina. Em uma modalidade, os agentes vasoconstritores incluem, entre outros, antihistaminas, dimetilarginina adrenalina, cafeína, cannabis, catecolaminas, descongestionantes, pseudoefedrina, norepinefrinas, tetrahidrozolina ou tromboxano.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é uma droga antiemético. Em uma modalidade, a droga antiemética é um antagonista receptor de 5- ΗΤ3, tais como, dolasetron, granisetron, ondansetron ou tropisetron. Em uma modalidade, a droga antiemética é um antagonista dopamina, tais como, domperidona droperidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina ou metoclopramida. Em uma modalidade, a droga antiemética é um antihistamina, tais como, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato ou meclizina. Em uma modalidade, a droga antiemética é um canabinóide, tais como, cannabis ou marinol.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é um agente sedativo. Em uma modalidade, o agente sedativo é um agente antidepressivo, tais como mirtazapina ou trazodona. Em uma modalidade, o agente sedativo é um barbiturato, tais como secobarbital, pentobarbital ou amobarbital. Em uma modalidade, o agente sedativo é um benzodiazepina, tais como diazepam, clonazepam, alprazolam, temazepam, clordiazepóxido, flunitrazepam, lorazepam ou clorazepato. Em uma modalidade, o agente sedativo é um imidazopiridinas, tais como, zolpidem ou alpidem. Em uma modalidade, o agente sedativo é um pirazolopirimidina, tais como zaleplon. Em uma modalidade, o agente sedativo é um antihistamina, tais como difenidramina, dimenidrinato ou doxilamina. Em uma modalidade, o agente sedativo é um agente antipsicótico, tais como ziprasidona, risperidona, quetiapina, clozapina, proclorperazina, perfenazina, loxapina, trifluoperazina, tiotixeno, haloperidol ou flufenazina. Em uma modalidade, o agente sedativo é um sedativo de ervas, tais como mandrágora de planta valeriana ou kava. Em algumas modalidades, o agente sedativo é eszopiclona, ramelteon, metaqualona, etclorvinol, hidrato de cloro, meprobamato, glutetimida, metiprilon, gama-hidroxibutirato, álcool etilico, metil tricloreto, zopiclona ou éter dietil.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é uma droga de desordem neurodegenerativa. Em uma modalidade, a droga para distúrbio neurodegenerativo é um inibidor acetilcolinesterase, tais como tacrina, donepezil, galantamina ou rivastigmina. Em uma modalidade, a droga para distrúrbio neurodegenerativo é um antagonista N-metil-D-aspartato (NMDA) como memantina. Em uma modalidade, a droga para distrúrbio neurodegenerativo reduz às lesões nos neurônios motores, tais como riluzola. Em uma modalidade, a droga para desordem neurodegenerativa silencia o gene que causa o desenvolvimento da doença. Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é uma droga antiepiléptico. Em algumas modalidades, os agentes antiepilépticos incluem bloqueadores de canal de sódio, agonistas do receptor GABA, inibidores de recaptação GABA, inibidor transaminase GABA, AEDs com mecanismo GABA potencial de ação, bloqueadores de glutamato ou AEDs com outros mecanismos de ação. Em algumas modalidades, os agentes antiepilépticos incluem, entre outros, fenitoina, carbamazepina, fosfenitoina, oxcarbazepina, lamotrigina, zonisamida, clobazam, clonazepam, fenobarbital, primidona, tiagabina, vigabatrin, gabapentin, valproato, felbamato, topiramato, levetiracetam ou pregabalina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é uma droga antidependência. Em uma modalidade, a antidependência é uma droga antialcoolismo, tais como disulfiram. Em uma modalidade, a droga antidependência é um inibidor de captação de serotonina, agonista dopaminérgico ou opióide.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é um agente de tratamento para doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, os agentes de tratamento para doença de Alzheimer incluem, entre outros, um inibidor colinesterase, inibidor de gama-secretase ou droga redutora A beta.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é um agente de tratamento do comprometimento cognitivo leve. Em algumas modalidades, os agentes de tratamento do comprometimento cognitivo leve incluem, entre outros, regulador AMPA.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema nervoso central é um agente de tratamento para doença de Parkinson. Em algumas modalidades, os agentes de tratamento da doença de Parkinson incluem, entre outros, drogas dopaminérgicas, amantadina, benztropina, biperidena, bromocriptina, entacapona, carbidopa/levodopa, selegilina/deprenila, ifenidramina, pergolida, prociclidina, selegilina ou trihexifenidil.
Em uma modalidade, o composto é administrado com um agente, que trata a doença de Alzheimer, tais como inibidores da colinesterase, inibidores gama-secreatse, drogas redutoras A- beta; ou um agente, que trata do comprometimento cognitivo leve (MCI) - tais como reguladores AMPA, ou um agente, que trata da doença de Parkinson, tais como drogas dopaminérgicas, ou um agente, que trata grandes depressões, como SSRI, SNRT, por exemplo, duloxetina, ou um agente que trata da disfunção sexual, como os inibidores PDE5.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um agente de tratamento do sistema cardiovascular. Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema cardiovascular trata da insuficiência cardíaca congestiva. Em uma modalidade, o agente de tratamento de insuficiência cardíaca congestiva é um inibidor de enzima conversora da angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril ou enalaprilat. Em uma modalidade, o agente de tratamento de insuficiência cardíaca congestiva é um bloqueador beta tais como acebutolol, atenolol, hidrocloreto de betaxolol, fumarato de bisoprolol, hídrochloreto de carteolol, carvedilol, hidrocloreto de celiprolol, hidrocloreto de esmolol, hidrocloreto de labetalol, levobunolol, tartarato de metoprolol, metipranolol, nadolol, nebivolol, hidrocloreto de oxprenolol, pindolol, hidrocloreto de propranolol, hidrocloreto de sotalol ou maleato de timolol. Em uma modalidade, o agente de tratamento de insuficiência cardíaca congestiva é digoxina. Em uma modalidade, o agente de tratamento de insuficiência cardíaca congestiva é um diurético tais como diurético tiazídico, diurético de alça, diurético poupador de potássio ou sua combinação. Em algumas modalidades, os diuréticos tiazida incluem, entre outros, bendrofluazida, bendroflumetiazida, benztiazida, clorotiazida, clortalidona, ciclopentiazida, Diucardin®, Diuril®, Enduron®, Esidrix®, Exna®, HCTZ, hidroclorotiazida, HydroDIURIL®, HIDROFLUMETIAZIDA, Hydromox®, Hygroton®, indapamida, Lozol®, meticlotiazida, metolazona, Mykrox®, Naqua®, Naturetin®, Oretic®, politiazida, quinetazona, Renese®, triclormetiazida, xipamida ou Zaroxolyn®. Em algumas modalidades, os diuréticos de alça incluem, entre outros, furosemida, bumetanida ou torsemida. Em algumas modalidades, os diuréticos poupadores de potássio incluem, entre outros, amilorida, triamtereno, antagonistas aldosterona ou espironolactona.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema cardiovascular é um agente antiarritmico. Em uma modalidade, o agente antiarritmico é um bloqueador de canal de sódio, bloqueador beta-adrenérgico, bloqueador de canal de cálcio ou um agente que prolonga a repolarização. Em uma modalidade, os bloqueadores de canal de sódio incluem, entre outros, quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaina, tocainida, mexiletina, encainida ou flecainida. Em uma modalidade, os bloqueadores beta- adrenérgicos incluem, entre outros, propranolol, acebutolol, esmolol ou sotalol. Em uma modalidade, agentes que prolongam a repolarização incluem, entre outros, sotalol ou amiodarona. Em uma modalidade, os bloqueadores de canal de cálcio incluem, entre outros, verapamil, diltiazem, nifedipina ou mebefradil. Em uma modalidade, o agente antiarritmico é um adenosina ou digoxina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema cardiovascular é um agente antianginal. Em uma modalidade, o agente antianginal é um agente antiplaquetário, antagonista adrenoceptor, bloqueador de canal de cálcio ou um vasodilatador. Em algumas modalidades, os antagonistas adrenoceptores e bloqueadores de canal de cálcio compreendem os agentes conforme descrito acima. Em uma modalidade, o agente antiplaquetário é um inibidor ciclooxigenase, inibidor ADP, fosfodiesterase (I), inibidor glicoproteina Ilb/IIIa ou um inibidor de recaptação de adenosina. Em uma modalidade, os inibidores ciclooxigenase incluem, entre outros, ácido acetilsalicilico ou um ácido acetilsalicilico em combinação com dipiridimole. Em uma modalidade, os inibidores ADP incluem, entre outros, clopidogrel, CS-747 ou ticlopdipina. Em uma modalidade, os inibidores fosfodiesterase III incluem, entre outros, cilostazol. Em uma modalidade, os inibidores glicoproteina Ilb/IIIa incluem, entre outros, abciximab, reopro, eptifibatida, integrilin, tirofiban ou aggrastat. Em uma modalidade, os inibidores de recaptação de adenosina incluem, entre outros, dipiridimole. Em uma modalidade, os agentes vasodilatadores incluem, entre outros, dinitrato de isossorbida, mononitrato de isossorbida ou nitroglicerina. Em uma modalidade, os glicosideos cardíacos tais como digitalis ou ouabaína podem ser usados em combinação com um composto SARM.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema cardiovascular é um agente vasoativo ou um inotrópico. Em uma modalidade, os agentes vasoativos ou inotrópicos incluem, entre outros, digoxina, dopamina, dobutamina, hidralazina, prazosina, carvedilol, nitroprussiato, nitroglicerina, captopril, lisinopril, nifedipina, diltiazem, hidroclorotiazida, furosemida, espironolactona, antagonistas de receptor AT-I (por exemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas de receptor ET (por exemplo, sitaxsentan, atrsentan e compostos divulgados U.S. Pat. nos.: 5.612.359 e 6.043.265), antagonista duplo ET/ AH (por exemplo, compostos divulgados em WO 00/01389), inibidores de endopeptidase neutra (NEP), inibidores de vasopepsidase (inibidores duplo NEP-ACE) (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat) ou nitratos.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema cardiovascular é um agente anticoagulante. Em uma modalidade, o agente anticoagulante é um derivado de coumarina ou uma heparina não-fracionada. Em uma modalidade, os derivado de coumarina incluem, entre outros, warfarina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema cardiovascular é um agente fibrinolitico, tais como, estreptoquinase, uroquinase, alteplase, anistreplase, prouroquinase, reteplase, tenecteplase, lanoteplase, estafiloquinase, vampira ou alfimeprase.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema cardiovascular é um agente hipercolesterolêmico como a niacina-lovastatina, cloridrato de colestipol, sódio fluvastatina, atorvastatina cálcica, sinvastatina, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina sódica, colestiramina, colestiramina leve, fenofibrato, HCl colesevelam ou ezetimiba. Em uma modalidade, o composto da presente invenção é administrado em combinação com um agente de tratamento de doença metabólica, desordem ou condição que, em algumas modalidades, se refere à sindrome metabólica. Em algumas modalidades, tais agentes compreendem, entre outros, inibidores de lipase pancreática, como por exemplo, orlistat, cetilistat, serotonina e inibidores de recaptação de noradrenalina, como a sibutramina, sensibilizadores de insulina, como biguanidas (metformina) ou agonistas PPAR, Agonistas PPAR de atuação dupla (muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar),. agonistas PPAR-delta (GW-501516), o inibidores DPP-PV * (vildagliptina, sitagliptina), inibidores de alfa glucosidase (acarbose), combinações antidiabéticas (ActoPlusMet, Avandamet, metformina/pioglitazona, metformina/rosiglitazona, Glucovance, etc) análogo de peptídeol- similar ao glucagon (exenatida, liraglutida), análogo de amilin (pramlintide), estatinas (atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina), inibidores da absorção de colesterol (ezetimiba), derivado do ácido nicotinico (niacinas de liberação controlada ou imediata, niaslo, etc), combinações fixas antidislipidêmicas (sinvastatina/ezetimiba, lovastatina/ácido nicotinico, atorvastatina/amlodipina, atorvastatina/torcetrapiba, sinvastatina/ácido nicotinico (ER), inibidores de ACE (ramipril, captopril, lisinopril), antagonistas de receptores AT-II (valsartan, telmisartan), antagonista de receptor canabinóide (rimonabant), proteína de transferência de éster colesterol ou inibidores CETP (JTT-705, CETi-I), agonistas adrenérgicos beta3, ligandos PPARa ou suas combinações.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um agente de tratamento para desordem dermatológica. Em uma modalidade, o agente de tratamento de uma doença dermatológica é um corticosteróide ou glucocorticóides, tais como dipropionato de betametasona, clobetasol, diflorasona, amcinonida, desoximetasona, fluocinonida, aclometasona, triancinolona desonida, fluticasona, halobetasol, mometasona ou hidrocortisona. Em uma modalidade, o agente de tratamento da desordem dermatológica é um retinóide, tais como isotretinoína, acitretina, tretinoína, adapaleno, tazaroteno, bexaroteno, alitretinoina ou beta-caroteno.
Em uma modalidade, o agente de tratamento para distrúrbio dermatológico é um agente fotoquimioterápico. Em uma modalidade, o agente fotoquimioterápico é PUVA ou psoraleno, tais. como oxsoraleno. Em uma modalidade, o agente de tratamento de distúrbio dermatológico é um agente fotodinâmico tais como porfirina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento para desordem dermatológica é dapsona, talidomida, agente antimalárico, agente antimicrobial ou agente antifúngico. Em uma modalidade, o agente antimalárico é cloroquina ou hidroxicloroquina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento para desordem dermatológica é um antibiótico. Em uma modalidade, o antibiótico é um antibiótico sistêmico, tais como, griseofulvina, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, terbinafina ou iodeto de potássio. Em uma modalidade, o antibiótico é um agente antifúngico tópico. Em algumas modalidades, o agente antifúngico tópico inclui, entre outros, ciclopirox, clotrimazol, econazol, cetoconazol, miconazol, naftifina, oxiconazol, terbinafina ou tolnaftato.
Em uma modalidade, o agente de tratamento para desordem dermatológica é um agente antiviral, tal como, alfa interferon. Em uma modalidade, o agente de tratamento de desordem dermatológica é um agente antiescabiose tais como piretrina ou piretróide. Em uma modalidade, o agente de tratamento de desordem dermatológica é um agente imunossupressor, tais como micofenolato motefil ou 6-tioguanina. Em uma modalidade, o agente de tratamento para desordem dermatológica é um agente imunossupressivo tópico, tais como tacrolimus, pimecrolimus, imiquimod, 5-fluorouracil ou mecloretamina. Em uma modalidade, o agente de tratamento para desordem dermatológica é um antihistaminea, tais como doxepina. Em uma modalidade, o agente de tratamento para desordem dermatológica trata da pigmentação, tais como hidroquinona ou monobenzona. Em uma modalidade, o agente de tratamento para desordem dermatológica é uma proteína ou proteína recombinante, tais como becaplermina, etanercept, denileukin diftitox ou toxina botulínica. Em uma modalidade, o agente de tratamento de desordem dermatológica é capsaicina, antralina, peróxido de benzoila ou calcipotriena.
Em uma modalidade, o agente de tratamento para distrúrbio dermatológico é um agente queratolitico. Em uma modalidade, o agente de tratamento para desordem dermatológica é um sulfeto de selênio. Em uma modalidade, o agente de tratamento ou prevenção para desordem dermatológica é um filtro solar. Em uma modalidade, o filtro solar absorve UVB, UVA ou sua combinação.
Em uma modalidade, o agente de tratamento de uma desordem dermatológica pode ser um fator de crescimento como o fator de crescimento epidérmico (EGF), fator-alfa de crescimento de transformação (TGF-α), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs), incluindo fator de crescimento fibroblástico ácido (α-FGF) e fator de crescimento básico de fibroblastos (β-FGF), fator-beta de crescimento de tranformação (TGF-β) e fatores de crescimento similares à insulina (IGF-I e IGF-2) ou sua combinação.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado em combinação com um agente anti-infectante. Em uma modalidade, o agente anti-infectante é um agente antibiótico. Em uma modalidade, o antibiótico é um antibiótico beta-lactâmico. Em uma modalidade, os antibióticos beta-lactâmicos incluem, entre outros, penicilina, penicilina benzatina, benzilpenicilina, amoxicilina, penicilina procaina, dicloxacilina, amoxicilina, flucloxacilina, ampicilina, meticilina, azlocilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, fenoximetilpenicilina, co- amoxiclavo, cefalosporina, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, cefamandole, cefotetano, cefoxitina, ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima, cefepima, cefpiroma, imipenem, meropenem, ertapenem, faropenem, monobactam, aztreonam ou carbapenem.
Em uma modalidade, o antibiótico é um antibiótico tetraciclina. Em uma modalidade, os antibióticos tetraciclinas incluem, entre outros, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, minociclina ou oxitetraciclina. Em uma modalidade, o antibiótico é um antibiótico macrolideo. Em uma modalidade, os antibióticos macrolideos incluem, entre outros, eritromicina, azitromicina, oxitromicina, diritromicina, claritromicina, josamicina, oleandomicina, quitasamicina, espiramicina, tilosina/tilocina, troleandomicina, carbomicina, cetromicina ou telitromicina.
Em uma modalidade, o antibiótico é um antibiótico aminoglicosida. Em uma modalidade, os antibióticos aminoglicosida incluem, entre outros, gentamicina, tobramicina, faropenem, imipenem, quanamicina, neomicina, ertapenem, apramicina, sulfato de paromomicina, estreptomicina ou amicacina.
Em uma modalidade, o antibiótico é um antibiótico quinolona. Em uma modalidade, os antibióticos quinolonas incluem, entre outros, ciprofloxacina, norfloxacina, lomefloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, trovafloxacina ou alatrofloxacina.
Em uma modalidade, o antibiótico é um antibiótico peptideo cíclico. Em uma modalidade, os antibióticos peptídeos cíclicos incluem, entre outros, vancomicina, estreptograminas, Microcin J25, Bacteriocin AS-48, RTD-I ou polimixinas.
Em uma modalidade, o antibiótico é um antibiótico lincosamida. Em uma modalidade, os antibióticos lincosamidas incluem, entre outros, clindamicina.
Em uma modalidade, o antibiótico é um antibiótico oxazolidinona. Em uma modalidade, os antibióticos oxazolidinona incluem, entre outros, linezolid, U-100592, DA-7867, AZD2563 ou U- 100766.
Em uma modalidade, o antibiótico é um antibiótico sulfa. Em uma modalidade, os antibióticos sulfa incluem, entre outros, sulfisoxazol.
Em uma modalidade, o antibiótico é um agente antiséptico. Em uma modalidade, os agentes antisépticos incluem, entre outros, alcoóis, clorhexidina, clorina, hexaclorofeno, iodofores, cloroxilenol (PCMX), compostos de amônia quaternária ou triclosan. Em uma modalidade, o antibiótico é um agente antituberculose. Em uma modalidade, os agentes antituberculose incluem, entre outros, etambutol, rifabutina, isoniazida, rifampicina, pirazinamida ou rifampina.
Em uma modalidade, o antibiótico é um agente antifúngico. Em uma modalidade, agentes antifúngicos incluem, entre outros, a terbinafina, flucitosina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol, caspofungin, micafungin, v-equinocandin, anfotericina B, complexo lipidico de anfotericina B (ABLC), dispersão coloidal de anfotericina B (ABCD), anfotericina b lipossomal (I-Amb), niestatinaa lipossomal ou griseofulvina.
Em uma modalidade, o antibiótico é um agente antiprotozoário. Em uma modalidade o agente antiprotozoário é um agente antimalárico. Em uma modalidade, os agentes antimaláricos incluem, entre outros, a cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina com dapsona, pirimetamina com sulfadoxina, quinina, ou primaquina. Em uma modalidade, o agente antiprotozoário é um amebicida. Em uma modalidade, os amebicidas incluem, entre outros, a metronidazol, tinidazol, ou furoato de diloxanida. Em uma modalidade, o agente antiprotozoário é um agente antigiardia. Em uma modalidade, os agentes antigiardia incluem, entre outros, a metronidazol, tinidazol ou mepacrina. Em uma modalidade, o agente antiprotozoário é um leishmanicida. Em uma modalidade, os leishmanicidas incluem, entre outros, a estibogluconato de sódio. Em uma modalidade, o antibiótico é um agente antelmíntico.
Em uma modalidade, o antibiótico é um agente antivirótico. Em uma modalidade, os agentes antiviróticos incluem, entre outros, a abacavir, aciclovir, amantadina, didanosina, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, lamivudina, nevirapina, oseltamivir, ribavirina, rimantadina, estavudina, valaciclovir, vidarabina, zalcitabina ou zidovudina. Em uma modalidade, o agente antivirótico é um inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotideo. Em uma modalidade, os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleotideo incluem, entre outros, a totenofovir ou adefovir. Em uma modalidade, o agente antivirótico é um inibidor de protease. Em uma modalidade, os inibidores de protease incluem, entre outros, a saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfmavir, amprenavir, lopinavir, fosamprenavir ou tipranavir. Em uma modalidade, o agente antivirótico é um inibidor de fusão tal como enfuvirtida. Em uma modalidade, é desejada uma combinação de agentes antiviróticos ou antiretrovirótico. Em uma modalidade, os agentes antiviróticos ou antiretroviróticos ou uma combinação dos mesmos, ainda compreendem hidroxiuréia, resveratrol, toranja, ritonavir, leflunomida, ou uma combinação dos mesmos.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um agente de tratamento do fígado. Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com uma estatina. Em algumas modalidades, as estatinas incluem, mas não são limitadas a atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina ou rosuvastatina.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um seqüestrador de ácido biliar. Em algumas modalidades, os seqüestradores de ácidos biliares incluem, entre outros, colestiramina, colestipol ou colesevelam.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um inibidor de absorção de colesterol. Em algumas modalidades, os inibidores de absorção de colesterol incluem, entre outros, ezetimiba.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um agente de ácido nicotínico. Em algumas modalidades, os agentes de ácido nicotínico incluem, entre outros, niacina, niacor, ou a slo-niacina.
Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com um fibrato. Em algumas modalidades, os fibratos incluem, entre outros, gemfibrozil ou fenofibrato.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do fígado é cortisona, cortisol ou corticoesterona. Em algumas modalidades, o agente de tratamento do fígado é colchicina, metotrexato, ácido ursodeoxicólico, ou penicilamina.
Em uma modalidade, o composto é administrado com um agente de tratamento de uma doença metabólica. Em algumas modalidades, os agentes de tratamento de uma doença metabólica incluem, entre outros, uma vitamina, Coenzima QlO, glucosidase alfa, bicarbonato de sódio, bisfosfonato, biotina, alopurinol, levodopa, diazepam, fenobarbital, haloperidol, ácido fólico, antioxidantes, ativadores de canais de cátion, haptoglobina ou carnitina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento de uma doença metabólica é um inibidor da lipase pancreática tal como o orlistat ou cetilistat, o inibidor da reabsorção de serotonina ou de norepinefrina tal como sibutramina, sensibilizadores de insulina tais como biguanida, agonista de PPAR, agonista de PPAR de dupla ação tal como muraglitazar, tesaglitazar, ou naveglitazar, agonista de delta-PPAR tal como o GW-501516, inibidor de DPP-IV tal como vildagliptina ou sitagliptina, inibidor da glucosidase alfa tal como acarbose, combinação anti- diabética tal como ActoPlusMet, AvandaMet, metformina/pioglitazona, metformina/rosiglitazona, ou Glucovance, análogo do peptídeo-1 semelhante a Glucagon tal como exenatida ou liraglutida, análogo de Amylin tal como pramlintida, estatina tal como atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, ou pitavaestatina, inibidor de absorção de colesterol tal como ezetimiba, derivado de ácido nicotinico tal como a niacina ou niaslo, combinação fixa antidislipidêmica tal como sinvastatina/ezetimiba, lovastatina/ácido nicotinico, atorvastatina/amlodipina, ou atorvastatina/torcetrapib, sinvastatina/ácido nicotinico, inibidor de ACE tal como ramipril, captopril ou lisinopril, antagonista do receptor de AT-II tal como valsartana ou telmisartana, antagonista do receptor canabinóide tal como rimonabante, proteína de transferência de colesteril éster ou inibidor de CETP tal como JTT-705, CETi-I, ou agonista beta-3 adrenérgico.
Em uma modalidade, o composto é administrado com um agente de tratamento do sistema endócrino. Em algumas modalidades, os agentes que tratam o sistema endócrino incluem, entre outros, iodo radioativo, agente anti-tiróide, suplemento do hormônio da tiróide, hormônio de crescimento, cabergolina, bromocriptina, tiroxina, gonadotropina, análogo de glucocorticóide, glucocorticóide, corticotrofina, metirapona, aminoglutetimida, mitotano, cetoconazol,mifepristona, dexametasona, análogo da somatostatina, análogo do hormônio de liberação de gonadotropina, leuprolida, goserelin, hormônio antidiurético, análogo do hormônio antidiurético, oxitocina, suplemento de cálcio, vitamina D, ou uma combinação dos mesmos.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema endócrino é um inibidor da 5-alfa-reductase. Em algumas modalidades, os inibidores da 5-alfa-reductase incluem, entre outros, finasterida, dutasterida, ou izonsterida.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema endócrino é um composto de SARM. Em algumas modalidades, os SARMs incluem, entre outros, RU-58642, RU-56279, WS9761 AeB, RU-590 63, RU-58841, bexlosterida, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, LGD-3303, YM-92088, YM- 175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS-482404, EM- 4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, arcarina, ou ACP-105.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema endócrino inclui, entre outros, tamoxifeno, 4- hidroxitamoxifeno, idoxifeno, toremifeno, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1,3,5-Tris(4- hidroxifenil)-4-propil-lH-pirazol),DPN,lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM-652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, fosfato de miproxifeno, RU 58.688, EM 139, ICI 164.384, ICI 182.780, clomifeno, MER-25, dietilestibestrol, coumestrol, genisteina, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, acetato de delmadinona, DPPE, (N,N-dietil-2-{4- (fenilmetil)-fenoxi}etanamina), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY- 818, ciclocomunol, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERB-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, Ban zhi lian, CT- 101, CT-102, ou VG-101.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema endócrino é um agonista ou um antagonista do hormônio de liberação de gonadotropina. Em algumas modalidades, agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação de gonadotropina incluem, entre outros, leuprolida, goserelina, triptorelina, alfaprostol, histrelina, detirelix, ganirelix, iturelix antide, cetrorelix, ramorelix, ganirelix, antarelix, teverelix, abarelix, ozarelix, sufugolix, prazarelix, degarelix, NBI-56418, TAK-810 ou acilina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema endócrino é um ligando do receptor glucocorticóide esteroidal ou não-esteroidal. Em algumas modalidades, os ligandos do receptor glucocorticóide esteroidal ou não-esteroidal incluem, entre outros, ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, mifepristona, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, Sesquicilina, CP- 472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP- 394531, CP-409069 ou UGR-07.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema endócrino é um ligando do receptor de progesterona esteroidal ou não-esteroidal. Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema endócrino é um antagonista do receptor de androgênio esteroidal ou não-esteroidal. Em algumas modalidades, os antagonistas do receptor de androgênio esteroidal ou não- esteroidal incluem, entre outros, flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, ou inibidor de hidroxiesteróide desidrogenase.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema endócrino é um ligando de receptor ativado por proliferador de peroxissoma. Em algumas modalidades, os ligandos de receptor ativado por proliferador de peroxissoma incluem, entre outros, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, darglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, rivoglitazona, netoglitazona, naveglitazar, arglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, oxeglitazar, ou PN-2034.
Em uma modalidade, um agente de tratamento do sistema endócrino é um hormônio de crescimento humano. Em algumas modalidades, os hormônios de crescimento humano incluem, entre outros, somatotropina ou análogos.
Em uma modalidade, o agente de tratamento do sistema endócrino é uma grelina. Em algumas modalidades, as grelinas incluem, entre outros, grelina humana, CYT-009-GhrQb, L- 692429, GHRP-6, SKF-110679, ou U-75799E.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado com um agente de tratamento da osteoporose. Em algumas modalidades, a osteoporose é induzida pelo álcool e/ou pelo fumo. Em algumas modalidades, os agentes de tratamento da osteoporose incluem, entre outros, calcitonina, vitamina D, derivados da vitamina D, ligando do receptor da vitamina D, análogo do ligando do receptor da vitamina D, estrogênio, derivado do estrogênio, estrogênio conjugado, antiestrogênio, progestina, estrogênio sintético, progestina sintética, anticorpo monoclonal do ligando RANK, antagonista do receptor da integrina, inibidor da ATPase vacuolar de osteoclasto, antagonista da ligação de VEGF aos receptores de osteoclasto, antagonista do receptor de cálcio, hormônio da paratireóide, análogo do hormônio da paratireóide, peptideo relacionado ao hormônio da paratireóide, inibidor da catepsina K, ranelato de estrôncio, tibolona, HCT-1026, PSK3471, maltolato de galio, Nutropin AQ, prostaglandina, inibidor da quinase da proteína p38, proteína morfogenética do osso (BMP), inibidor do antagonismo do BMP, inibidor da reductase de HMG-CoA, vitamina K, derivados da vitamina K, ipriflavona, sais de fluoreto, suplemento dietético de cálcio, ou osteoprotegerina.
Em uma modalidade, o agente de tratamento da osteoporose é uma calcitonina. Em algumas modalidades, as calcitoninas incluem, entre outros, salmão, elcatonina, SUN-8577 ou TJN-135.
Em uma modalidade, o agente de tratamento da osteoporose é um ligando do receptor da vitamina D ou um análogo. Em algumas modalidades, os ligandos do receptor da vitamina D ou os análogos incluem, entre outros, calcitriol, topitriol, ZK- 150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 ou DP- 035.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado com um agente de tratamento do estado hipogonadal e/ou osteopênico e/ou sarcopênico induzido pela farmacoterapia. Em algumas modalidades, os agentes de tratamento do estado hipogonadal e/ou osteopênico e/ou sarcopênico induzido pela farmacoterapia incluem, entre outros, opióide, narcóticos, opiato, metadona, kadian, antagonista do receptor da dopamina D2, zotepina, haloperidol, amisulprida, risperidona, agente antiepiléptico, ácido valpróico, carbamazepina, oxcarbamazepina, agente quimioterapêutico, metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida, adriamicina, doxorubicina, glucocorticóides, ciclosporina, L- tiroxina, SERMs, inibidor da aromatase (AI), fulvestrante, agente de hormônio liberador de gonadotropina, agente de privação de androgênio, agente indutor de prolactinemia, antidepressivo serotonérgico, inibidor seletivo da reabsorção de serotonina, inibidor da oxidase de monoamina, antidepressivo triciclico, agentes antihipertensivos, metildopa, reserpina, clonidina, verapamil, agente antidopaminérgico, agente antiemético, metoclopramida, antagonista do receptor H2, cimetidina, ranitidina, estrogênio, ou anfetamina.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado com uma vitamina. Em algumas modalidades, as vitaminas incluem, entre outros, vitamina D, vitamina E, vitamina K, vitamina B, vitamina C ou a uma combinação das mesmas.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado com um agente de modulação de comportamento. Em algumas modalidades, os agentes de modulação de comportamento incluem, entre outros, um agente anti-ansiedade, agente antipsicótico, antidepressivo, beta-bloqueador, beta-2-agonista, broncodilator anticolinérgico, teofilina, aminofilina, nedocromil sódico, cromoglicato de sódio, antagonista do receptor de leucotrieno, corticosteróide, expectorante, agente mucolitico, antistaminico, pseudoefedrina, metilfenidato, anfetamina, buspirona, benzodiazepina, dextroamfetamina, antidepressivo triciclico, inibidor da reabsorção de serotonina, fenotiazinas, benztropina, bupropiona, propranolol, litio, venlafaxina, haloperidol, buspirona ou um inibidor de neuraminidase.
Em uma modalidade, o agente de modulação de comportamento é uma benzodiazepina. Em uma modalidade, as benzodiazepinas compreendem a alprazolam, clordiazepoxida, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam. Em uma modalidade, o agente de modulação de comportamento é uma fenotiazina. Em uma modalidade, as fenotiazinas compreendem flufenazina, perfenazina, tioridazina, ou trifluoperazina.
Em uma modalidade, o agente de modulação de comportamento é um antidepressivo triciclico ou um inibidor da reabsorção de serotonina. Em uma modalidade, os antidepressivos triciclicos ou os inibidores da reabsorção de serotonina compreendem a fenotiazina, protriptilina, fluoxetina, paroxetina, ou sertralina.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado com um agente incluindo, entre outros, um agente antimalárico, um agente citotóxico, um esteróide, corticosteróide, medicação de lúpus, imuran, citoxan, agente anti-reumático, corticosteróide, nifedipina, aspirina, colchicina, captopril, penicilamina, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, prednisona, nicardipina ou um agente anti-inflamatório não- esteroidal.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado com um agente de tratamento de uma doença oftálmica. Em algumas modalidades, os agentes de tratamento de uma doença oftálmica incluem, entre outros, Betagan, Betimol, Timoptic, Betoptic, Ocupress, Optipranolol, Xalatan, Alphagan, Azopt, Trusopt, Cospot, Pilocar, Pilagan, Propine, Opticrom, Acular, Livostin, Alomide, Emadine, Patanol, Alrex, Poli-Pred, Pred-G, Dexacidin, eitromicina, Maxitrol, Tobradex, Blephamida, FML Ocufen, Voltaren, Profenal, Pred Forte, Econpred Plus, Eflone, Flarex, Inflamase Forte, betadina, gramicidina, prednisolona, betaxolol, humorsol, proparacaina, betoptic, hilartina, inflamase mild, lotemax, flurbiprofeno, cloramfenicol, metazolamida, timolol, ciloxan, terramicina, ciprofloxacina, miostat, triamcinolona, miconazol, tobramicina, fisostimina, gentamicina, pilocarpina, bacitracina, goniosol, polimixina, oxitetraciclina, viroptic, vexol, suprofeno, celluvisc, politrim, iloticina, ciloxano, Ocuflox, brinzolamida, cefazolina, Tobrex, latanoprost, indocicanina, trifluridina, fenilefrina, demecário, neomicina, tropicamida, dexametassona, neptazane, dipivefrin, ocuflox, vidarabina, dorzolamida, ofloxacina, epinefrina, aciclovir, inibidor da anidrose carbônica, antistamina, vitamina A, vitamina C, vitamina E, zinco, cobre, atropina ou garamicina.
Em uma modalidade, o composto desta invenção é administrado com um agente de terapia genética. Em algumas modalidades, os agentes de terapia genética incluem, entre outros, um agente antisentido ou a um gene de substituição.
Em algumas modalidades, qualquer uma das composições desta invenção compreenderá um composto desta invenção, em qualquer forma ou modalidade como descrito aqui. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições desta invenção compreenderá um composto de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII desta invenção, em qualquer forma ou modalidade como descrito aqui. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições desta invenção consistirá em um composto desta invenção, em qualquer forma ou modalidade como descrito aqui. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições desta invenção consistirá em um composto de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII desta invenção, em qualquer forma ou modalidade como descrito aqui. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições desta invenção consistirá essencialmente em um composto desta invenção, em qualquer forma ou modalidade como descrito aqui. Em algumas modalidades, qualquer uma das composições desta invenção consistirá essencialmente em um composto de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII desta invenção, em qualquer forma ou modalidade como descrito aqui. Em algumas modalidades, o termo "compreende" se refere à inclusão do agente ativo indicado, tal como o composto desta invenção, assim como a inclusão de outros agentes ativos, e transportadores, excipientes, emolientes, estabilizadores, etc. farmaceuticamente aceitáveis, como são conhecidos na indústria farmacêutica. Em algumas modalidades, o termo "consistindo essencialmente em" se refere a uma composição, cujo único ingrediente ativo é o ingrediente ativo indicado, entretanto, outros compostos podem ser incluídos que são para estabilização, preservação, etc. da formulação, mas não estão envolvidos diretamente no efeito terapêutico do ingrediente ativo indicado. Em algumas modalidades, o termo "consistindo essencialmente em" pode se referir aos componentes que facilitam a liberação do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o termo "consistindo" se refere a uma composição, que contém o ingrediente ativo e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece preparações combinadas. Em uma modalidade, o termo "uma preparação combinada" define especialmente um "conjunto de partes" no sentido que os parceiros da combinação como definido acima podem ser dosados independente ou por meio de combinações fixas diferentes com quantidades distintas dos parceiros de combinação, isto é, simultaneamente, concomitantemente, separadamente ou seqüencialmente. Em algumas modalidades, as partes do conjunto podem então, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou cronologicamente escalonadas, que é em diferentes pontos de tempo e com tratos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do conjunto de partes. A razão das quantidades totais dos parceiros de combinação, em algumas modalidades, pode ser administrada na preparação combinada. Em uma modalidade, a preparação combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de agüentar as necessidades de uma subpopulação de pacientes a ser tratada ou as necessidades do único paciente que as necessidades diferentes podem ser devido a uma doença particular, à severidade de uma doença, à idade, ao sexo, ou ao peso corporal como pode prontamente ser feito por uma pessoa versada na técnica.
Atividade biológica dos compostos de NRBA
Deve ser compreendido que esta invenção está direcionada às composições e às terapias combinadas como descritas aqui, para qualquer doença, desordem ou condição, como apropriado, como será apreciado por uma pessoa versada na técnica. Determinadas aplicações de tais composições e terapias combinadas foram descritas acima, para doenças, desordens e condições especificas, representando modalidades desta invenção, e métodos de tratamento de tais doenças, desordens e condições em um sujeito pela administração de um composto como descrito aqui, ou um composto de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII, ou um composto de fórmula X, sozinho ou como parte da terapia combinada ou usando as composições desta invenção representam modalidades adicionais desta invenção.
Em uma modalidade, os compostos apropriadamente substituídos são úteis para a) depressão, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelo, osteopenia, hiperplasia benigna da próstata, e alterações no humor e na cognição; b) tratamento de endometriose, do câncer de mama, do câncer uterino e do câncer ovariano; c) tratamento da nefropatia diabética; d) tratamento da neuropatia diabética; e) tratamento da retinopatia diabética; e/ou outras áreas clínicas terapêuticas e/ou diagnosticas, incluindo qualquer modalidade que é abrangida pelo termo "tratamento" como descrito aqui.
Em uma modalidade, esta invenção fornece: a) um método de tratamento de uma desordem relacionada ao osso em um sujeito; b) um método de aumento de uma massa óssea em um sujeito; c) um método de melhorar o perfil lipídico em um sujeito; d) um método de tratamento da aterosclerose e suas doenças associadas;
e) um método de melhorar a destreza e o movimento em um sujeito;
f) um método de tratamento de um sujeito tendo dismenorréia compreendendo a etapa de administração ao sujeito referido de um
composto desta invenção e/ou um análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pródroga, polimorfo, impureza ou cristal do composto referido, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, os compostos como descritos aqui e/ou as composições compreendendo os mesmos podem ser usadas para aplicações e tratamento de doenças em que a melhoria da cognição, redução ou tratamento da depressão, ou outros efeitos neuroprotetores forem desejados.
Em uma modalidade, "Cognição" se refere ao processo de conhecimento, especificamente o processo de estar ciente, sabendo, pensando, aprendendo e julgando. A cognição é relacionada aos campos da psicologia, lingüística, informática, neurociência, matemática, etologia e filosofia. Em uma modalidade, "humor" se refere a um temperamento ou um estado da mente. Como contemplado aqui, as alterações significam qualquer mudança positiva ou negativa, na cognição e/ou no humor. Em uma modalidade, "depressão" se refere a uma doença que envolve o corpo, humor e pensamentos que afeta a maneira de uma pessoa comer, dormir e a maneira como esta se sente sobre si mesma, e pensam sobre coisas. Os sinais e os sintomas da depressão incluem a perda de interesse nas atividades, perda de apetite ou comilança, perda de expressão emocional, humor vazio, sentimentos de desespero, pessimismo, culpa ou desamparo, afastamento social, fadiga, distúrbios de sono, problema de concentração, lembrança, ou tomada de decisões, insônia, irritabilidade, dores de cabeça, desordens digestivas ou dor crônica.
Em uma modalidade, os métodos desta invenção são úteis em um sujeito, que é humano. Em outra modalidade, o sujeito é um mamífero. Em outra modalidade o sujeito é um animal. Em outra modalidade o sujeito é um invertebrado. Em outra modalidade o sujeito é um animal vertebrado.
Em uma modalidade, o sujeito é macho. Em outra modalidade, o sujeito é fêmea. Em algumas modalidades, enquanto os métodos como descritos aqui puderem ser úteis para o tratamento tanto de machos quanto de fêmeas, as fêmeas podem responder mais vantajosamente à administração de determinados compostos, para determinados métodos, como descrito e exemplificado aqui.
Em algumas modalidades, enquanto os métodos descritos aqui puderem ser úteis para o tratamento tanto de machos quanto de fêmeas, os machos podem responder mais vantajosamente à administração de determinados compostos, para determinados métodos, como descrito aqui.
Em algumas modalidades, os compostos como descritos aqui e/ou as composições compreendendo os mesmos podem ser usadas para aplicações em e/ou tratamento de doenças e/ou condições associadas aos problemas com a libido do sujeito, ou disfunção erétil em um sujeito. Em outra modalidade, o sujeito é um macho ou uma fêmea. Em uma modalidade, "libido", pode se referir ao desejo sexual.
Em uma modalidade, o termo "erétil" se refere à habilidade de estar ereto ou reto. Um tecido erétil é um tecido, que é capaz de ser extremamente dilatado e se torna rígido pela distensão dos vários vasos sangüíneos, que este contém. Em algumas modalidades, o NRBA desta invenção relaxa os músculos lisos nos tecidos cavernosos do clitóris ou do pênis.
Em outra modalidade da presente invenção, um método é fornecido para a terapia hormonal em um paciente (isto é, iam que sofra de uma condição dependente de androgênio) que inclui o contato de um receptor do hormônio nuclear de um paciente com um composto e/ou um agonista não esteroidal da presente invenção e/ou seus análogos, derivados, isômeros, metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, produtos farmacêuticos, polimorfos, cristais, impurezas, hidratos, N-óxidos ou qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz para ligar o composto ao receptor e efetuar uma mudança em uma condição dependente de hormônio.
Em uma modalidade desta invenção, um método é fornecido para a terapia de reposição hormonal em um paciente, que inclui a administração de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação dos mesmos, a um sujeito, em quantidade suficiente para efetuar uma mudança em uma condição dependente de hormônio no sujeito.
As condições dependentes de hormônio que podem ser tratadas com os compostos e/ou as composições como descrito aqui, compreendendo os métodos da presente invenção incluem aquelas condições que são associadas ao envelhecimento, hipogonadismo, eritropoiese diminuída, osteoporose, e qualquer outra condição dependente de baixos níveis de estrogênio.
As condições dependentes de hormônio que podem ser tratadas com os compostos e/ou as composições como descrito aqui, e compreendendo um método da invenção, podem compreender condições caracterizadas pelos níveis elevados de estrogênio, incluindo o hirsutismo, infertilidade, síndrome do ovário policístico, carcinoma endometrial, câncer de mama, alopécia de padrão masculino, câncer de próstata, câncer testicular, e outros, como será conhecido por uma pessoa versada na técnica. Para tais condições, pode ser administrado ao sujeito um composto como descrito aqui, sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico, como será apreciado por uma pessoa versada na técnica.
Em uma modalidade, esta invenção fornece métodos para o tratamento de um câncer em um sujeito, redução da incidência ou severidade ou patogênese de um câncer em um sujeito, atraso da progressão, prolongamento da remissão ou atraso do aparecimento do câncer em um sujeito, compreendendo a etapa de administração de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N- óxido ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito. Em outra modalidade o composto usado aqui é um composto de fórmula 1-4, IV- IX ou XI-XII. Em algumas modalidades, tais cânceres são tumores dependentes do receptor do androgênio ou dependentes de hormônio (malignos ou benignos) associados ao tecido reprodutivo em machos ou fêmeas, tais como o câncer de próstata, de ovário, de mama, de útero, de testículo, ou outros.
Em algumas modalidades, o NRBA desta invenção suprime a angiogênese em um paciente que sofre de câncer. Em algumas modalidades, o NRBA desta invenção suprime a angiogênese desse modo tratando as doenças relacionadas a isso, incluindo, em algumas modalidades, a degeneração macular e outras condições relacionadas, como será apreciado por uma pessoa versada na técnica.
Em algumas modalidades, esta invenção fornece métodos para o tratamento de um precursor pré-canceroso ou de uma lesão em um sujeito, redução da incidência de precursores pré- cancerosos ou lesões em um sujeito, compreendendo a etapa de administração de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N- óxido ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito. Em algumas modalidades, tais precursores pré-cancerosos são tumores dependentes do receptor do androgênio encontrados no tecido responsivo ao hormônio ou são associados com o tecido reprodutivo em machos ou fêmeas, como na próstata, ovário, mama, útero, testículo, ou outros. Em algumas modalidades, tais precursores pré-cancerosos compreendem qualquer neoplasia intra-epitelial local, por exemplo, da próstata, da nuca, etc. Em algumas modalidades, tais métodos são úteis no tratamento da neoplasia ou pré-neoplasia, displasia ou hiperplasia em um tecido, como no tecido reprodutivo em machos ou fêmeas.
Em uma modalidade, esta invenção fornece compostos, composições e/ou métodos de uso dos mesmos no tratamento da hiperplasia benigna da próstata (BPH)."BPH (hiperplasia benigna da próstata)" é uma ampliação não maligna da glândula da próstata, e é a anomalia proliferativa não maligna mais comiam encontrada em qualquer órgão interno e a causa principal da morbidez em machos adultos. A BPH ocorre em cerca de 75% dos homens com mais de 50 anos de idade, alcançando a predominância de 88% na década de noventa. A BPH resulta freqüentemente em uma espremedura gradual da porção da uretra que atravessa a próstata (uretra prostática) . Isto faz com que os pacientes experimentem uma necessidade freqüente de urinar por causa do esvaziamento incompleto da bexiga e urgência da urinação. A obstrução do fluxo urinário também pode resultar em uma falta de controle geral sobre a urinação, incluindo a dificuldade de iniciar a urinação quando desejada, assim como a dificuldade em prevenir o fluxo urinário por causa da inabilidade de esvaziar a urina da bexiga, uma condição conhecida como incontinência urinária de sobrefluxo, que pode resultar na obstrução urinária e falha urinária. Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tratamento da incontinência urinária de sobrefluxo.
Em uma modalidade, esta invenção fornece compostos, composições e/ou métodos do uso dos mesmos na inibição da produção do LH em machos ou fêmeas. Em algumas modalidades, tal inibição reduz desse modo a testosterona na circulação e o tamanho da próstata, em machos, ou em algumas modalidades, tal inibição resulta no tratamento da infertilidade em machos ou fêmeas.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade do câncer de próstata em um sujeito com câncer de próstata compreendendo a administrando de um composto de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII ao sujeito referido. Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis no tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade do câncer de próstata em um sujeito. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é o composto 12b, listado na Tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é o composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é o composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é o composto 12p, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é o composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é o composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é o composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em uma modalidade, o método compreende a administração da pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou de qualquer combinação dos mesmos do composto de Fórmula (I)-(XII) ao sujeito. Em outra modalidade, o composto é de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em outra modalidade, o composto é o 12b, 12f, 12h, 12p, 12s, 12u, 12y, ou 12z.
Em algumas modalidades, o método compreende a administração de uma composição compreendendo um composto de fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em outra modalidade, o composto é o 12b, 12f, 12h, 12p, 12s, 12u, 12y, ou 12z.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de reduzir o risco de desenvolver o câncer de próstata em um sujeito mamífero compreendendo a administração de um composto de fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, éster, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis na redução do risco de desenvolver o câncer de próstata em um sujeito mamífero. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12b, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou de redução do número de precursores pré-cancerosos de lesões de adenocarcinoma de próstata em um sujeito mamífero compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em outra modalidade, o precursor pré-canceroso do adenocarcinoma de próstata é a neoplasia intra- epitelial da próstata (PIN). Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis no tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução do número de precursores pré-cancerosos de lesões de adenocarcinoma de próstata em um sujeito mamífero. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12b, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12p, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, supressão, inibição, ou redução da incidência do câncer testicular em um sujeito mamífero compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, supressão, inibição, ou redução da incidência de uma desordem, doença ou condição urogenital em um sujeito mamífero compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito. Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis no tratamento, prevenção, supressão, inibição, ou redução da incidência do câncer testicular em um sujeito mamífero. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12b, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12p, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em uma modalidade, de acordo com estes aspectos da invenção, os métodos são apropriados para o tratamento, supressão, inibição, redução do risco de desenvolver o câncer de próstata latente. Em uma modalidade, esta invenção fornece um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência, redução da reincidência de ou redução da severidade de uma doença, desordem ou condição da próstata em um sujeito, o método compreendendo a administração do composto de NRBA desta invenção, ao sujeito referido. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em outra modalidade a doença, desordem ou condição da próstata é displasia prostática, hiperplasia prostática ou prostatite.
Deve ser compreendido que qualquer um dos métodos pode ser efetuado através da administração de uma composição compreendendo o composto ou os compostos indicados e representam modalidades desta invenção.
Em algumas modalidades, esta invenção fornece compostos, composições e métodos de uso dos mesmos no tratamento de um câncer, ou de um precursor pré-canceroso do mesmo ou uma hiperplasia. Em algumas modalidades, tal neoplasia, preneoplasias ou hiperplasia podem ser de qualquer tipo de célula, como, por exemplo, uma célula epitelial. Em algumas modalidades, tais cânceres, lesões pré-cancerosas ou lesões hiperplásticas, que podem positivamente ser afetadas pelos NRBAs ou composições desta invenção podem compreender aqueles do tecido da tiróide, do fígado, da bexiga, renal, da cabeça e do pescoço, do pâncreas, trato urogenital, trato GI, tecido nervoso e de sustentação, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos e as composições desta invenção são benéficos quando administrados em um estágio pré-neoplástico precoce. Em algumas modalidades, os compostos e as composições desta invenção são benéficos quando administrados em estados avançados da doença, por exemplo, na prevenção da metástase de um foco primário. Em algumas modalidades, os compostos, as composições e os métodos desta invenção são benéficos quando administrados em qualquer, ou em múltiplos estágios da carcinogênese em um sujeito, ou estágios pré-cancerosos ou combinações dos mesmos. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade de um carcinoma em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em outra modalidade da presente invenção, o método para tratamento da hiperplasia benigna da próstata (BPH) em um sujeito, compreende a etapa de administração de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito, em uma quantidade eficaz para tratar a BPH no sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em algumas modalidades, esta invenção fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, para tratamento, redução da severidade de, redução da incidência, ou redução da patogênese da caquexia e/ou da caquexia associadas ao câncer em um sujeito. Em outra modalidade, o câncer compreende o carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer de bexiga, tumor cerebral, glioma da haste de cérebro, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, tumores pineais, neuroectodérmicos, supratentoriais primitivos, glioma hipotalamico, câncer de mama, tumor carcinóide, carcinoma, câncer cervical, câncer do cólon, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer do trato biliar extrahepático, família de tumores de Ewings (Pnet), o tumor da célula germinativa extracranial, câncer de olho, melanoma intraocular, câncer de bexiga biliar, câncer gástrico, tumor da célula germinativa, tumor trofoblástico gestational, extragonadal, câncer da cabeça e pescoço, câncer hipofaríngeo, carcinoma da célula de ilhota, câncer laríngeo, leucemia Iinfoblástica aguda, leucemia, câncer da cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, de células pequenas, linfoma, linfoma relacionado a AIDS, sistema nervoso central (primário) , linfoma, células T cutâneas, linfoma, Doença de Hodgkin, não-Doença de Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma da célula de Merkel, carcinoma escamoso metástico, mieloma múltiplo, neoplasma da célula de plasma, micose fungóide, síndrome mielodisplástica, desordens mieloproliferativas, câncer nasofaringeal, neuroblastoma, câncer orofaríngeo, osteosarcoma, câncer epitelial ovariano, tumor da célula germinativa ovariana, tumor ovariano de baixo potencial maligno, câncer pancreático, câncer exócrino, pancreático, carcinoma da célula de ilhota, câncer da cavidade nasal e seio paranasal, câncer da paratireóide, câncer peniano, câncer do feocromocitoma, câncer pituitário, neoplasma da célula de plasma, câncer de próstata, rabdomiossarcoma, câncer retal, câncer da célula renal, câncer da glândula salivar, síndrome de Sezary, câncer de pele, linfoma da célula T cutânea, câncer de pele, Sarcoma de Kaposi, câncer de pele, melanoma, câncer do intestino delgado, sarcoma do tecido mole, câncer testicular, timoma, maligno, câncer de tiróide, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma, câncer incomum da infância, câncer vaginal, câncer vulvar, tumor de Wilms, ou ualquer combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, esta invenção fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, para tratamento, redução da severidade de, redução da incidência de, retardo do aparecimento do câncer de pulmão. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em outra modalidade, esta invenção fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, para tratamento, redução da severidade de, redução da incidência de, retardo do aparecimento do câncer de pulmão de célula não pequena.
O câncer do cólon é a segunda malignidade mais freqüentemente diagnosticada nos Estados Unidos, assim como a segunda causa mais comum de morte por causa do câncer. As dietas ricas em colesterol tiveram uma associação epidemiológica significativa com cânceres do cólon, que por sua vez podem ser influenciados pela administração dos compostos que modulam agentes de ligação do hormônio nuclear, em particular, os compostos que modulam os receptores que ligam componentes do caminho esteroidogênico, em particular, como descritos aqui.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade do câncer de cólon em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII), que em algumas modalidades é a, ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI- XII. Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis no tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade do câncer de cólon em um sujeito. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12b, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12p, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade do câncer de cabeça e pescoço em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII), que em algumas modalidades é um, ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade do câncer de fígado em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade do câncer de tiróide em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade do câncer renal em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade do câncer pancreático em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Os melanomas são agressivos, freqüentemente tumores metastáticos derivados dos melanócitos ou das células de verruga relativas ao melanócito ("Celular and Molecular Immunology"; (1991) (eds) Abbas A.K., Lechtman, A.H., Pober, J.S.; W.B. Saunders Company, Philadelphfia: páginas 340-341). Os melanomas compõem aproximadamente três por cento de todos os cânceres de pele e o aumento mundial no melanoma não é superado por qualquer outro neoplasma com a exceção do câncer de pulmão nas mulheres ("Celular and Molecular Immunology"; (1991) (eds) Abbas, A.K., Lechtiman, A.H., Pober, J.S.; W.B. Saunders Company Philadelphfia Páginas: 340-342; Kirkwood and Agarwala (1993) Principies and Practice of Oncology 7:1 - 16). Mesmo quando o melanoma está localizado aparentemente na pele, até 30% dos pacientes desenvolverá a metástase sistemática e a maioria morrerá (Kirkwood and Agarwala (1993) Principies and Practice of Oncology 7:1 - 16). As modalidades clássicas de tratamento do melanoma incluem a cirurgia, radiação e quimioterapia. Na década passada a imunoterapia e a terapia genética emergiram como métodos novos e promissores para o tratamento do melanoma.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade do melanoma em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito. Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade da desordem, doença ou condição de pele em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito, Em outra modalidade o composto é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI- XII.
Em uma modalidade, a desordem, doença ou condição de pele pode compreender a dermatite, melanoma, prurido, psoriase, e atropia da pele.
Em uma modalidade, esta invenção fornece métodos de 1) melhorar o perfil lipidico de um sujeito; 2) reduzir os níveis de lipideo na circulação em um sujeito; 3) aumentar os níveis do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) em um sujeito; 4) alterar as razões dos níveis da lipoproteína de baixa densidade em relação à lipoproteína de alta densidade em um sujeito; onde o sujeito referido tem o câncer de próstata e está se submetendo ou se submeteu a ADT, onde o método referido compreende a administração ao sujeito referido de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos. Em outra modalidade, o método compreende a administração de uma composição compreendendo o composto desta invenção.
Em outra modalidade, o sujeito está se submetendo ou se submeteu a ADT. Os termos "se submeteu", "se submetendo" e semelhantes se referem, em uma modalidade, os sujeitos que recentemente receberam (dentro dos últimos 6 meses) ou estão recebendo atualmente qualquer tratamento ou terapia conhecida na técnica que reduz os níveis de androgênio em geral ou níveis de testosterona em particular. Em outra modalidade, os termos se referem a um sujeito que recebeu tal tratamento ou terapia mais de 6 meses previamente. Em uma modalidade, o tratamento ou terapia é cirúrgico. Em outra modalidade, o tratamento ou terapia é médico. Em outra modalidade, o tratamento ou terapia eliminam um 10 androgênio ou testosterona inteiramente, ou abaixo dos níveis detectáveis. Em outra modalidade, a ADT é um efeito colateral de um tratamento ou terapia não destinada a reduzir níveis de androgênio ou testosterona. Cada uma destas possibilidades representa uma modalidade separada da presente invenção.
Em outra modalidade, a ADT é usada para tratar o câncer de próstata, para atrasar a progressão do câncer de próstata, e para prevenir e/ou tratar a reincidência do câncer de próstata, compreendendo a administração de análogos de LHRH, anti- androgênios reversíveis (tais como a bicalutamida ou flutamida), anti-estrogênios, drogas anticancerosas, inibidores da 5-alfa- reductase, inibidores da aromatase, progestinas, moduladores do receptor de androgênio seletivos (SARMS) ou agentes que atuam através de outros receptores do hormônio nucleares. Em outra modalidade, a ADT é administrada mensalmente, ou cada 3, 4, 6 ou 12 meses. Em outra modalidade, a ADT é administrada a cada duas semanas no primeiro mês, então a cada quatro semanas.
Em algumas modalidades, de acordo com este aspecto, tais métodos compreendem a administração de um composto desta invenção a um sujeito que esteja com câncer de próstata e esteja se submetendo ou se submeteu à ADT. Em uma modalidade, o composto pode ser administrado antes da ADT. Em outra modalidade, o composto pode ser administrado simultaneamente com ADT. Em outra modalidade, o composto pode ser administrado depois da ADT.
Em algumas modalidades, os métodos desta invenção compreendem a administração de um composto desta invenção em combinação com a ADT, antes da ADT ou após a ADT como um preventivo para todas as doenças nesta invenção. Em uma modalidade ο NRBA é administrado entre 1-2 semanas antes da ADT. Em outra modalidade o NRBA é administrado entre 2-4 semanas antes da ADT. Em outra modalidade o NRBA é administrado entre 1-2 meses antes da ADT. Em outra modalidade o NRBA é administrado entre 2-4 meses antes da ADT. Em outra modalidade o NRBA é administrado entre 4-6 meses antes da ADT. Em uma modalidade o NRBA é administrado entre 1-2 semanas após ADT. Em outra modalidade o NRBA é administrado entre 2-4 semanas após ADT. Em outra modalidade o NRBA é administrado entre 1-2 meses após ADT. Em outra modalidade o NRBA é administrado entre 2-4 meses após a ADT. Em outra modalidade o NRBA é administrado entre 4-6 meses após a ADT.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de qualquer doença, desordem, ou sintoma associado à ADT. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de qualquer doença, desordem, ou sintoma associado com a privação de testosterona. Cada doença, desordem, ou sintoma representa uma modalidade separada da presente invenção.
Os virus do papiloma são vírus de DNA não- envelopados que induzem lesões hiperproliferativas do epitélio. Os vírus do papiloma são difundidos na natureza e foram identificados em vertebrados superiores. Os vírus foram caracterizados, dentre outros, dos seres humanos, gado, coelhos, cavalos e cães. Os vírus de papiloma humano (HPV) foram classificados em mais de 80 tipos (Epidemiology and Biology of Cervical Câncer. Seminars in Surgical Oncology 1999 16:203-211).
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, ou redução da severidade do papiloma em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito.
Foi demonstrada a ocorrência de interferência entre produtos químicos de distúrbio endócrino e a sinalização de citocina através dos receptores de estrogênio, sugerindo um papel para outros agentes de ligação do hormônio nuclear na modulação do sistema imune e/ou das doenças do mesmo.
Por exemplo, tamoxifeno, clomifeno e nafoxidina causam uma redução na viabilidade da linhagem celular de leucemia Iinfoblástica T negativa a receptor de estrogênio CCRF/CEM, sugerindo um papel para antiestrogênios no tratamento clinico da leucemia.
A leucemia é um câncer maligno da medula óssea e sangue e compreende doença do tipo mielóide crônica ou aguda, ou linfocitica aguda ou crônica.
O tratamento padrão para a leucemia envolve geralmente a quimioterapia e/ou transplante de medula e/ou a terapia de radiação. A quimioterapia envolve geralmente uma combinação de duas ou mais drogas anticancerosas, com combinações comuns incluindo a citarabina com doxorubicina ou daunorubicina ou mitoxantrona ou tioguanina, mercaptopurina com metotrexato, mitroxantrona com etoposideo, asparaginase com vincristina, daunorubicina e prednisona, ciclofosfamida com vincristina, citarabina e prednisona, ciclofosfamida com vincristina e prednisona, daunorubicina com citarabina e tioguanina e daunorubicina com vincristina e prednisona.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção da reincidência, inibição, redução da incidência de, retardo do aparecimento ou redução da severidade da leucemia em um sujeito, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ao sujeito.
Em algumas modalidades, esta invenção fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, para o tratamento, redução da severidade de, redução da incidência de, ou redução da patogênese do câncer. Em outra modalidade, o câncer compreende os tumores dependentes de androgênio AR (malignos ou benignos) como o câncer de próstata, câncer de mama (macho ou fêmea, operável ou inoperável). Em outra modalidade os compostos auxiliares à ADT para o tratamento do câncer de próstata; câncer de bexiga; câncer de cérebro; tumor ósseo, câncer do cólon, câncer endometrial, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer linfático, câncer renal, câncer do osteosarcoma, câncer ovariano, câncer do pâncreas, câncer do pênis, câncer de pele, câncer de tiróide; e/ou câncer dependente de hormônio.
Em algumas modalidades esta invenção fornece um método de tratamento, supressão, redução da incidência ou severidade de, ou prolongamento da remissão do câncer de bexiga em um sujeito, o método compreendendo a administração de um NRBA de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito. Em outra modalidade o NRBA é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
As terapias existentes para o câncer de bexiga podem ser combinadas com as terapias fornecidas aqui, incluindo a cistectomia com ou sem a administração do metotrexato, vinbiastina, doxorubicina, ou cisplatina (M-VAC), ou outros como conhecidos na técnica.
Em uma modalidade, esta invenção fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, para a) tratar uma desordem relacionada ao osso; b) prevenir uma desordem relacionada ao osso; c) suprimir uma desordem relacionada ao osso; d) inibir uma desordem relacionada ao osso; e) aumentar uma força de um osso de um sujeito; f) aumentar uma massa óssea em um sujeito; g) uso para a inibição da osteoclastogênese.
Em uma modalidade, esta invenção fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, para a) acelerar a reparação do osso; b) tratar desordens do osso; c) tratar a perda da densidade óssea; d) tratar a baixa densidade mineral do osso (BMD); e) tratar a massa do osso reduzida; f) tratar a doença metabólica do osso; g) promover o crescimento ou o recrescimento do osso; h) promover a restauração do osso; i) promover o reparo da fratura do osso; j) promover a remodelação do osso; k) tratar o dano do osso depois da cirurgia reconstrutiva incluindo da cara, quadril, ou juntas; 1) intensificar a força e a função do osso; m) aumentar a massa cortical do osso; n) aumentar a conectividade trabecular.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, redução da severidade de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de uma doença ou desordem relacionada ao osso em um sujeito, compreendendo a administração de um NRBA desta invenção ao sujeito. Em uma modalidade, ao sujeito é administrado um NRBA ou uma composição compreendendo o mesmo, onde o NRBA é um de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos. Em outra modalidade o NRBA é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis no tratamento, prevenção, redução da severidade de, retardo do aparecimento, redução da reincidência de uma doença ou desordem relacionada ao osso em um sujeito. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12b, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12p, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, a desordem relacionada ao osso é uma desordem genética, ou em outra modalidade, é induzida em conseqüência de um regime de tratamento para uma doença dada. Por exemplo, e em uma modalidade, os compostos como descrito aqui são úteis no tratamento de uma desordem relacionada ao osso que surge em conseqüência da metástase do câncer para o osso, ou em outra modalidade, em conseqüência da terapia de privação de androgênio, por exemplo, dada em resposta à carcinogênese da próstata no suj eito.
Em uma modalidade, a desordem relacionada ao osso é osteoporose. Em outra modalidade, a desordem relacionada ao osso é osteopenia. Em outra modalidade, a desordem relacionada ao osso é reabsorção do osso aumentada. Em outra modalidade, a desordem relacionada ao osso é fratura de osso. Em outra modalidade, a desordem relacionada ao osso é fraqueza do osso.
Em outra modalidade, a desordem relacionada ao osso é uma perda da densidade mineral do osso (BMD) . Em outra modalidade, a desordem relacionada ao osso é qualquer combinação de osteoporose, osteopenia, reabsorção do osso aumentada, fratura de osso, fraqueza do osso e perda da BMD. Cada desordem representa uma modalidade separada da presente invenção.
"Osteoporose" se refere, em uma modalidade, um afinamento dos ossos com redução na massa óssea devido à depleção da proteína do osso e cálcio. Em outra modalidade, a osteoporose é uma doença esqueletal sistêmica, caracterizada pela baixa massa óssea e deterioração do tecido do osso, com um aumento conseqüente da fragilidade do osso e susceptibilidade à fratura. Em pacientes osteoporóticos, a força do osso é anormal, em uma modalidade, com um aumento resultante no risco de fratura. Em outra modalidade, a osteoporose depleta tanto o cálcio quanto o colágeno da proteína normalmente encontrada no osso, em uma modalidade, resultando tanto na qualidade anormal do osso quanto na diminuição da densidade do osso. Em outra modalidade, os ossos que são afetados pela osteoporose podem fraturar com somente uma queda ou uma lesão menor que normalmente não causaria uma fratura de osso. A fratura pode ser, em uma modalidade, sob a forma de rachadura (como em uma fratura de quadril) ou colapso (como em uma fratura de compressão da espinha) . A espinha, quadris, e pulsos são áreas comuns de fraturas de osso induzidas pela osteoporose, embora as fraturas também possam ocorrer em outras áreas esqueletais. A osteoporose não verificada pode conduzir, em outra modalidade, às mudanças na postura, anomalia física, e mobilidade diminuída.
Em uma modalidade, a osteoporose resulta da privação de androgênio. Em outra modalidade, a osteoporose segue a privação de androgênio. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose primária. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose secundária. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose pós-menopausa. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose juvenil. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose idiopática. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose senil.
Em outra modalidade, a osteoporose primária é a osteoporose primária Tipo I. Em outra modalidade, a osteoporose primária é a osteoporose primária do Tipo II. Cada tipo de osteoporose representa uma modalidade separada da presente invenção.
De acordo com este aspecto da invenção e em uma modalidade, a desordem relacionada ao osso é tratada com um composto como descrito aqui, ou uma combinação dos mesmos. Em outra modalidade, outros compostos de estimulação de osso podem ser fornecidos ao sujeito, antes, simultaneamente ou depois da administração de um composto ou de compostos como descrito aqui. Em uma modalidade, um composto de estimulação de osso pode compreender materiais naturais ou sintéticos.
Em outra modalidade, a invenção fornece, um método de redução da incidência, inibição, supressão, e tratamento da osteoporose, fraturas de osso e/ou perda de densidade mineral do osso (BMD) em um sujeito, compreendendo a administração de um NRBA/ de Fórmula (I)-(XII), ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ou uma composição compreendendo os mesmos, desse modo redução da incidência, inibindo, suprimindo, e tratando a osteoporose, fraturas de osso e/ou perda de densidade mineral do osso (BMD) no sujeito. Em outra modalidade o NRBA é um composto de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis na redução da incidência, inibição, supressão, e tratamento da osteoporose, fraturas de osso e/ou perda de densidade mineral do osso (BMD) em um sujeito. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12b, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12p, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em uma modalidade, o composto de estimulação do osso pode compreender uma proteína morfogenética do osso (BMP), um fator de crescimento, tal como o fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento do fibroblasto (FGF), fator de crescimento de transformação (TGF, um fator de crescimento da insulina (IGF), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) , proteínas de ouriço tal como de ouriço soníc, indiano e do deserto, um hormônio tal como o hormônio de estimulação do folículo, hormônio da paratireôide, hormônio da paratireóide relacionado ao peptídeo, activinas, inibinas, folistatina, proteínas frizzled, frzb ou frazzled, proteínas de ligação de BMP tais como a cordina e fetuína, uma citocina tal como IL-3, IL-7, GM-CSF, uma quemocina, como a eotaxina, um colágeno, osteocalcina, osteonectina, e outros, como será apreciado por uma pessoa versada na técnica.
Em outra modalidade, as composições para o uso no tratamento de uma desordem do osso desta invenção podem compreender um composto ou compostos como descrito aqui, um composto de estimulação do osso adicional, ou compostos, e células osteogênicas. Em uma modalidade, uma célula osteogênica pode ser uma célula tronco ou célula progenitora, · que pode ser induzida para se diferenciar em um osteoblasto. Em outra modalidade, a célula pode ser um osteoblasto. Em outra modalidade, os ácidos nucléicos que codificam os compostos de estimulação do osso podem ser administrados ao sujeito, que devem ser considerados como parte desta invenção.
Em uma modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto para tratar a osteoporose. Em outra modalidade, os métodos desta invenção compreendem a administração de um composto em combinação com SERMs para tratar a osteoporose. Em outra modalidade, os SERMs são tamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, idoxifeno, toremifeno, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1,3,5-Tris(4-hidroxifenil)-4-propil-1H-pirazol), DPN, lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM-652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, fosfato de miproxifeno, RU 58.688, EM 139, ICI 164.384, ICI 182.780, clomifeno, MER-25, dietilstibestrol, coumestrol, genisteina, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, acetato de delmadinona, DPPE, (N,N- dietil-2-{4-(fenilametil)-fenoxi} etanamina), TSE-424, WAY-070, WAY 292, WAY-818, ciclocomunol, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY- 244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERB-002, ERB-037, ERB-017, BE- 1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, Ban zhi lian, CT-101, CT-102 ou VG-101.
Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração dos compostos desta invenção, em combinação com bisfosfonatos tais como alendronato, tiludroato, clodroniato, pamidronato, etidronato, alendronato, zolendronato, cimadronato, neridronato, ácido minodrônico, ibandronato, risedronato, ou homoresidronato para tratar a osteoporose.
Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com a Calcitonina tal como salmão, Elcatonina, SUN-8577 ou TJN- 135 para tratar a osteoporose.
Em outra modalidade, os métodos de tratamento da osteoporose da presente invenção compreendem a administração do composto desta invenção, em combinação com a) vitamina D ou derivado tal como ZK- 156979; b) ligandos e análogos do receptor da vitamina D tais como calcitriol, topitriol, ZK-150123, TEI- 9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 ou DP-035; c) estrogênio, derivado de estrogênio, ou estrogênios conjugados; d) antiestrogênio, progestinas, ou estrogênio/progestinas sintéticos;
e) ligando RANK mAb tal como o denosumab anteriormente AMG 162 (Amgen); f) antagonista do receptor da Integrina ανβ3; g) inibidor da ATPase vacuolar do osteoclasto; h) antagonista da ligação de VEGF aos receptores do osteoclasto; i) antagonista do receptor do cálcio; j) PTh (hormônio da paratireóide) e análogos, análogos de PTHrP (peptideo relacionado ao hormônio da paratireóide); k) inibidores da Catepsina K (AAE581, etc.); 1) ranelato de estrôncio; m) tibolona; n) HCT-1026, PSK3471; o) maltolato de galio; p) nutropina AQ; q) prostaglandinas (para osteo); r) inibidor da quinase da proteína p38; s) proteína morfogenética do osso; t) inibidor do antagonismo do BMP; u) inibidor da reductase HMG-CoA; v) vitamina K ou derivado; w) ipriflavona; x) sais de fluoreto; y) suplemento dietético de cálcio e z) osteoprotegerina.
Em uma modalidade, os métodos desta invenção são úteis no tratamento das doenças ou desordens causadas por, ou associadas a uma desordem, distúrbio ou desequilíbrio hormonal. Em uma modalidade, a desordem, distúrbio ou desequilíbrio hormonal compreende um excesso de um hormônio. Em outra modalidade, a desordem, distúrbio ou desequilíbrio hormonal compreende uma deficiência de um hormônio. Em uma modalidade, o hormônio é um hormônio esteróide. Em outra modalidade, o hormônio é um estrogênio. Em outra modalidade, o hormônio é um androgênio. Em outra modalidade, o hormônio é um glicocortícóide. Em outra modalidade, o hormônio é um cortico-esteróide. Em outra modalidade, o hormônio é o hormônio de Luteinizing (LH) . Em outra modalidade, o hormônio é o Hormônio de Estimulação do Folículo (FSH) . Em outra modalidade, o hormônio é qualquer outro hormônio conhecido na técnica. Em outra modalidade, a desordem, distúrbio ou desequilíbrio hormonal é associado à menopausa. Em outra modalidade, a desordem, distúrbio ou desequilíbrio hormonal é associado à andropausa, sintomas vasomotores da andropausa, ginecomastia relacionada à andropausa, força e/ou função do músculo, força e/ou função do osso e raiva. Em outra modalidade, a deficiência do hormônio é um resultado da manipulação especifica, como um subproduto do tratamento de uma doença ou desordem no sujeito. Por exemplo, a deficiência do hormônio pode ser um resultado da depleção do androgênio em um sujeito, como uma terapia para o câncer de próstata no sujeito. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.
As lesões ou danos ao sistema nervoso central (CNS) também são associados com a atrofia muscular e outras desordens de atrofia. As lesões ou danos ao CNS podem, por exemplo, ser causados por doenças, traumatismos ou produtos químicos. Os exemplos são lesão ou dano do nervo central, lesão ou dano do nervo periférico e lesão ou dano da medula espinhal. Em uma modalidade dano ou lesão do CNS compreende o mal de Alzheimer (AD); raiva (humor); anorexia, anorexia nervosa, anorexia associada ao envelhecimento e/ou afirmação (humor).
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a uma infecção em um sujeito. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um agente composto e imunomodulador, agente anti- infeccioso, agente de terapia genética, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, as infecções compreendem a actinomicose, anaplasmose, antraz, aspergilose, bacteremia, micoses bacterianas, infecções por bartonela, botulismo, brucelose, infecções por burkholderia, infecções por campilobactéria, candidíase, doença da arranhadura do gato, infecções por clamídia, cólera, infecções por clostridium, coccidioidomicose, infecção cruzada, criptococcose, dermatomicoses, difteria, erliquiose, infecções por Escherichia Coli, fascite, necrose, infecções por fusobactéria, gangrena gasosa, infecções por bactérias gram-negativas, infecções por bactérias gram-positivas, histoplasmose, impetigo, infecções por Klebsiella, legionelose, lepra, leptospirose, infecções por Listeria, doença de Lyme, maduromicose, melioidose, infecções por micobactéria, infecções por micoplasma, micoses, infecções por nocardia, onicomicose, praga, infecções pneumocócicas, infecções por pseudomonas, psitacose, febre q, febre por mordida de rato, febre recidiva, febre reumática, infecções por Rickettisia, febre maculosa, infecções por salmonelas, febre escarlate, tifo rural, sepse, doenças sexualmente transmissíveis, infecções estafilocóquicas, infecções estreptocóquicas, tétano, doenças transmitidas por carrapato, tuberculose, tularemia, febre tifóide, tifo transmitido por piolho, infecções por vibrio, framboésias, infecções por yersinia, zoonoses, zigomicose, síndrome da imunodeficiência adquirida, infecções por adenovírus, infecções por alfavírus, infecções por arbovirus, doença de borna, infecções por buniavírus, infecções por calicivirus, varicela, infecções por coronavirus, infecções por coxsackievirus, infecções por citomegalovirus, dengue, infecções por vírus do DNA, ectima contagioso, encefalite, arbovirus, infecções por vírus de Epstein- barr, eritema infeccioso, infecções por hantavirus, febres hemorrágicas, hepatite viral, herpes humano viral simplex, herpes- zóster, herpes-zóster ótico, infecções por herpesvirus, mononucleose infecciosa, febre de Lassa humana, sarampo, molusco contagioso, cachumba, infecções por paramixovirus, febre por flebótomo, infecções por poliomavirus, raiva, infecções por vírus sincicial respiratório, febre do Vale Rift, infecções por vírus do RNA, rubéola, doenças de vírus lentos, varíola, panencefalite esclerosante subaguda, infecções por vírus de tumor, verrugas, febre Nilo Ocidental, doenças de vírus, febre amarela, amebíase, anisaquíase, ascaríase, babesiose, infecções por blastocystis hominis, mordida de inseto, infecções por cestoda, doença de Chagas, criptosporidiose, ciclosporiase, cisticercose,
dientamoebiase, difilobotríase, dracunculíase, equinococose, infestação ectoparasítica, filariase, giardíase, helmintíase, infecções por tênia, larva migrans, leishmaníase, infestação por piolhos, loíase, malária, infestação por ácaro, miiase, oncocercíase, infecções por protozoário, sarna, esquistossomíase, doenças de pele parasíticas, estrongiloidíase, teníase, toxocaríase, toxoplasmose, triquinose, infecções por tricomonas, tripanossomíase, tripanossomíase africana ou infecções por whipworm. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a uma doença do trato respiratório em um sujeito. Em uma modalidade, o método compreende a administração ao sujeito de uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticanceroso, um agente imunomodulador, um agente de tratamento do sistema nervoso central, um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente anti-infeccioso, um agente de tratamento de uma doença de debilitação, um agente de terapia genética, um agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, as doenças do trato respiratório compreendem a obstrução das vias aéreas, apnéia, asbestose, asma, fraqueza muscular ou fraqueza do osso induzida pela asma, atelectasia, beriliose, doenças brônquicas, bronquectasia, bronquiolite, bronquiolite obliterante com pneumonia organizante, bronquite, displasia broncopulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), resfriado comum, tosse, empiema pleural, epiglotite, miopatia ou osteopenia induzida por glucocorticóide (GC), hemoptise, hipertensão, hiperventilação pulmonar, síndrome de kartagener, abscesso do pulmão, doenças pulmonares, sindrome da aspiração meconial, efusão pleural, pleurite, pneumonia, pneumotórax, proteinose alveolar pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, edema pulmonar, embolismo pulmonar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, sindrome de aflição respiratória, hipersensibilidade respiratória do recém-nascido, infecções do trato respiratório, rinoscleroma, sindrome do Scimitar, sindrome respiratória aguda severa, silicose, apnéia do sono, estridor central, estenose traqueal, massa muscular ou massa óssea diminuída devido à asma, debilitação em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), granulomatose de Wegener, ou coqueluche.
As doenças pulmonares incluem doenças tais como a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose cística e doença pulmonar intersticial. Uma característica comum destas doenças é a capacidade diminuída dos pulmões de fazer a troca de oxigênio pelo dióxido de carbono. Isto faz com que o paciente respire mais rapidamente o que aumenta a energia que o paciente deve gastar a fim de obter bastante oxigênio. As várias sindromes respiratórias interferem na habilidade dos pulmões de trocar adequadamente o gás com a atmosfera. Estes problemas respiratórios são uma causa principal da mortalidade e morbidez.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, inibição, redução da incidência de doenças, desordens ou condições pulmonares em um sujeito, compreendendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um NRBA de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, desse modo tratando, prevenindo, inibindo, reduzindo a incidência de condições inf lamatórias em um sujeito. Em outras o NRBA é de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em algumas modalidades, as doenças, desordens ou condições pulmonares podem compreender a asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose cistica, choque hemorrágico, câncer de pulmão ou pleurite.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a uma doença do sistema nervoso em um sujeito. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto e agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente de tratamento do sistema nervoso central, agente anti-infeccioso, agente de tratamento de uma doença metabólica, agente de tratamento de uma doença de debilitação, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, as doenças do sistema nervoso compreendem doenças do sistema nervoso autônomo, doenças do sistema nervoso central, doenças do nervo craniano, doenças de desmielinação, malformações do sistema nervoso, manifestações neurológicas ou doenças neuromusculares. Em algumas modalidades, as doenças de sistema nervoso autônomo compreendem a causalgia, ou a distrofia simpática de reflexo.
Em algumas modalidades, as doenças de sistema nervoso central compreendem o mal de Alzheimer, aracnoidite, abscesso do cérebro, isquemia do cérebro, infecções do sistema nervoso central, paralisia cerebral, desordens cerebralvasculares, degeneração gangliônica corticobasal (CBGD), sindrome de Creutzfeldt-Jakob, sindrome de Dandy-Walker, demência, encefalite, encefalomielite, epilepsia, estado hipogonadal e/ou hipermetabólico induzido por epilepsia, tremor essencial, ataxia de Friedreich, doença de Gerstmann-StrausslER-Scheinker, sindrome de Hallervorden-Spatz, doença de Huntington, hidrocefalia, hipoxia, insônia, ataque isquêmico, kuru, sindrome de Landau- Kleffner, doença do corpo de Lewy, doença de Machado-Joseph, sindrome de Meige, meningite, meningite bacteriana, viral, desordens de enxaqueca, desordens de movimento, atrofia do sistema múltiplo, mielite, atrofia olivopontocerebelar, mal de Parkinson, desordens parkinsonianas, poliomielite, sindrome da pós- poliomielite, doenças do priões, pseudotumor cerebral, sindrome de Shy-Drager, espasmos infantis, doenças da medula espinhal, paralisia supranuclear, siringomielia, doenças talâmicas, desordens de Tic, sindrome de Tourette, ou sindrome uveomeningoencefálica. Em algumas modalidades, a doença do sistema nervoso central é um estado hipogonadal induzido pela fibrose cistica.
Em algumas modalidades, as doenças do nervo craniano compreendem a paralisia de Bell, doença do nervo craniano, hemiatrofia facial, neuralgia facial, doenças do nervo glossofaringeo, sindrome de Moebius ou neuralgia de trigeminal.
Em algumas modalidades, as doenças do sistema nervoso central compreendem os lesões ou danos ao sistema nervoso central (CNS). Em algumas modalidades, as lesões ou danos ao CNS podem ser associados a desordens de atrofia do músculo. As lesões ou danos ao CNS podem, por exemplo, ser causados por doenças, por traumatismo ou por produtos químicos. Os exemplos são lesões ou danos do nervo central, lesão ou dano do nervo periférico e lesão ou dano da medula espinhal.
Estudos envolvendo pacientes com lesões da medula espinhal (SCI) mostraram que os neurotransmissores centrais podem ser alterados após a SCI que causa a disfunção do eixo hipotálamo- pituitário-adrenal, cujo distúrbio conduziu a uma redução significativa nos níveis de testosterona e de outros hormônios. A SCI ou outra doença aguda ou traumatismo incluem caracteristicamente o catabolismo aumentado conjuntamente com a atividade anabólica reduzida resultando em uma condição que é propensa a perda de tecido corporal magro, que é acompanhada freqüentemente pela utilização do nutriente perturbada. Os efeitos da perda da massa corporal magra incluem o desenvolvimento de feridas e de mecanismos de curas prejudicados, compondo ainda o problema. Por causa da nutrição pobre e da proteína combinadas com a imobilização, os pacientes com lesão da medula espinhal correm alto risco de escaras de leito.
Em uma modalidade, uma grande variedade de lesões do CNS pode ser tratada pelos métodos da presente invenção. A lesão do CNS pode se referir, em uma modalidade, a uma avaria da membrana de uma célula do nervo, ou, em outra modalidade, à inabilidade do nervo de produzir e propagar impulsos nervosos, ou em outra modalidade, à morte celular. Uma lesão inclui o dano que afeta diretamente ou indiretamente o funcionamento normal do CNS. A lesão pode ser uma deficiência estrutural, física, ou mecânica e pode ser causada pelo impacto físico, como no caso de um esmagamento, de uma compressão, ou de um estiramento das fibras do nervo. Alternativamente, a membrana de célula pode ser destruída por ou degradada por uma doença, desequilíbrio químico, ou mau funcionamento fisiológico tal como a anoxia (por exemplo, derrame), aneurisma, ou reperfusão. Uma lesão do CNS inclui, por exemplo, e sem limitação, dano às células do gânglio retinal, lesão cerebral traumática, lesão relacionada a derrame, lesão relacionada a aneurisma cerebral, lesão da medula espinhal, incluindo a monoplegia, diplegia, paraplegia, hemiplegia e quadriplegia, uma desordem neuroproliferativa, ou síndrome de dor neuropática. Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, supressão, inibição, ou redução da incidência da desordem, doença ou condição do sistema nervoso central (CNS) em um sujeito mamífero compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito. Em outra modalidade os compostos usados aqui são de Fórmula 1-4, IV- IX ou XI-XII.
Com a lesão na medula espinhal de um mamífero, as conexões entre os nervos na medula espinhal são quebradas. Tais lesões bloqueiam o fluxo dos impulsos nervosos para os tratos nervosos afetados pela lesão, com uma deficiência resultante tanto para a função sensorial quanto para a motora. As lesões da medula espinhal podem surgir a partir da compressão ou de outra contusão da medula espinhal, ou de um esmagamento ou de separação da medula espinhal. Uma separação da medula espinhal, também referida aqui como uma "transecção" pode ser uma separação completa ou, pode ser uma separação incompleta da medula espinhal.
Em algumas modalidades, os métodos de tratamento de um sujeito sofrendo de uma lesão do CNS ou, em outras modalidades, lesão da medula espinhal, podem ser acompanhados pelo tratamento do sujeito com estimulação elétrica do local lesionado e administração de um nucleosídeo de purina, ou análogo do mesmo, por exemplo, como descrito na Publicação de Pedido de Patente US 20040214790A1.
Em algumas modalidades, as doenças de desmielinação compreendem a adrenoleucodistrofia, doença de Alexander, doença de Canavan, doença de desmielinação, esclerose cerebral difusa de Schilder, leucodistrofia de células globóides, leucodistrofia metacromática, esclerose múltipla, ou neuromielite ótica.
Em algumas modalidades, as malformações do sistema nervoso compreendem a malformação de Arnold-Chiari, a doença de Charcot-Marie-Tooth, encefalocele, neuropatias sensoriais e motoras hereditárias, displasia septo-ótica, espinha bifida oculta, ou disrafismo espinhal.
Em algumas modalidades, as manifestações neurológicas compreendem a agnosia, amnésia, anomia, afasia, apraxias, dor nas costas, sindrome de Brown-Sequard, ataxia cerebelar, coréia, desordens de comunicação, confusão, vertigem, dislexia, distonia, paralisia facial, fasciculação, desordens no caminhar, dor de cabeça neurológica, hemiplegia, desordens de memória, retardo mental, mutismo, mioclonus, dor de pescoço, desordem de aprendizagem não-verbal, desordens olfativas, dor, paralisia, membro fantasma, prosopagnosia, quadriplegia, ataques de epilepsia, espasmos, desordens de discurso, discinesia tardia da sinestesia, desordens de paladar, torcicolo, tremor, trismo, inconsciência ou vertigem.
Em algumas modalidades, as doenças neuromusculares compreendem, esclerose lateral amiotrófica, neurite do plexo braquial, neuropatias do plexo braquial, paralisia bulbar, sindrome do túnel carpal, sindrome do túnel cubital, neuropatias diabéticas, disautonomia, sindrome de Guillain-Barré, neuropatias sensoriais e autônomas hereditárias, sindrome de Miller Fisher, doença do neurônio motor, atrofia muscular, espinhal, miastenia grave, miopatias, estruturais, congênitas, sindromes de compressão do nervo, neuralgia, doenças neuromusculares, doenças do sistema nervoso periférico, paralisias periódicas familiares, sindrome de Poems, polineuropatias, poliradiculopatia, doença de Refsum, atrofias musculares espinhais ciáticas da infância, sindrome da pessoa rígida, sindrome de saída torácica, ou sindromes de compressão do nervo ulnar.
Em uma modalidade, os métodos de tratamento de um sujeito com uma doença do sistema nervoso abrangem o tratamento de quaisquer condições secundárias no sujeito, que se surjam devido ao fato do sujeito ter uma doença do sistema nervoso, algumas das quais são descritas aqui.
Os compostos desta invenção podem ser úteis para o tratamento ou a melhora das condições que afetam a retina neural. 0 estrogênio pode ter efeitos neuroprotetores na retina (veja, por exemplo, Invest Ophthal Vis Sci 38:1193-1202 (1997) e Invest Ophthal Vis Sci 44 (7):3155-3162 (2003)), e os receptores de estrogênio são encontrados na retina interna assim como o coróide (Br J Ophthalmol 85:877-882 (2001). Os NRBAs da presente invenção podem ser úteis no tratamento ocular para, ou protegendo da isquemia local ou eventos degenerativos incluindo, entre outros, degeneração macular, glaucoma, retinopatia diabética, edema macular, retinite pigmentosa e outra degeneração retinal resultante dos defeitos genéticos, traumatismo ou da exposição ambiental.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a uma doença oftálmica em um sujeito. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto de NRBA. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto de NRBA e um agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente de tratamento do sistema cardiovascular, agente anti-infeccioso, agente de tratamento de uma doença de debilitação, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades a doença oftálmica compreende a retinopatia zonal externa oculta aguda, visão de cor anormal, sindrome de Adie, albinismo, amaurose ocular fugax, ambliopia, aniridia, anisocoria, neuropatia ótica isquêmica anterior, anoftalmos, afaquia, astigmatismo, astenopia, doença auto-imune, blefarite, blefaroptose, blefarospasmo, cegueira, catarata, chalazion, corioretinopatia central, catarata senil, coriorretinite, hemorragia corioretinal, coroideremia, coloboma, defeitos de visão da cor, conjuntivite, doenças córneas, distrofias córneas, edema córneo, úlcera córnea, opacidade córnea, erosão córnea, degeneração de célula endotelial córnea e distrofia ou perda da célula endotelial, distrofia ou degeneração córnea, destacamento do epitélio córneo, ceratoconjuntivite epidêmica, chalazion, doenças do nervo central, artéria retinal central ou oclusão da veia, arteriosclerose da artéria retinal, fotopsia, retinopatia diabética, atrofia corioretinal, retinopatia diabética, diplopia, distiquiase, síndromes ocular seco, síndrome da retração de Duane, ectrópio, entrópio, esotropia, síndrome da esfoliação, exotropia, hemorragia ocular, neoplasma ocular, doenças da pálpebra, corpos flutuantes, síndrome da fibrose geral, glaucoma, glaucoma de alta tensão, glaucoma de tensão normal, atrofia girada, hemianopsia, síndrome de Hermanski-Pudlak, hordóolo, síndrome de Horner, hiperopia, histeria, hifema, irite, iridocíclite, síndrome de Kearns-Sayer, ceratite, ceratocono, doenças do duto lacrimal, obstrução do duto lacrimal, doenças da lente, redução na atividade visual dinâmica, degeneração macular, globo ocular muito pequeno, furo macular, miopia, nistagmo, estreitamento do campo visual devido a vários tipos de doenças patológicas, desordens da mobilidade ocular, doenças do nervo oculomotor, oftalmoplegia, atrofias óticas, doenças do nervo ótico, neurite ótica, neuropatia ótica, celulite orbital, atrofia do nervo ótico, papiledema, anomalia de Peter, presbiopia, pterígio, psicose, desordens da pupila, erros refrativos, descolamento retinal, doenças retinais, oclusão da veia retinal, doenças neovascular coroidais e retinais, catarata devido à remoção do ovário, catarata devido ao TGFP, fibrose macular, membrana epiretinal macular, rasgo retinal, erro refrativo, retinite proliferans, degeneração pigmentar da retinal, retinite pigmentosa, retinopatia da prematuridade, retinosquise, esclerite, escotoma, degeneração macular senil, estrabismo, ceratite punctata superficial de Thygeson, tracoma, uveite, síndrome do ponto branca, desordens da visão, ou desordens vítreas, doenças devido à desordem da glândula pituitária cerebral e desequilíbrio hormonal, doenças devido à desordem genética e doenças devido à desordem imune, o método compreendendo a administração de um NRBA de Fórmula (I)- (XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito. Em outra modalidade o NRBA é de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis no tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou na redução e/ou anulação dos sintomas associados a uma doença oftálmica em um sujeito. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12b, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12p, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, os métodos de tratamento de doenças oculares compreendem a administração ao sujeito de uma composição compreendendo os compostos desta invenção, onde a composição está sob a forma de colírios, lavagens oculares, pomadas, injeções conjunctivais, ou adsorventes de lente de contato. Em outra modalidade, os métodos de tratamento das doenças oculares compreendem a administração de uma composição compreendendo os compostos desta invenção sob a forma de um comprimido, cápsula, líquido, xarope, injeção, hap, pomada, colírios, e semelhantes, e administrados oralmente, ou não- oralmente como injeção, localmente como colírio, etc. 0 ingrediente eficaz pode ser vaporizado e inalado, por exemplo, através do nariz, boca ou traquéia.
Em algumas modalidades, os métodos de tratamento de doenças oculares compreendem a administração de uma composição compreendendo os compostos desta invenção e qualquer outro composto, que for útil no tratamento das condições indicadas, como conhecido na técnica.
Em alguma modalidade, os colírios e lavagens oculares compreendem compostos (I)-(XII) solubilizados em água desta invenção, que, em uma modalidade, são dissolvidos em água destilada e sterilizada, BSS plus, e/ou em solução salina fisiológica. Em outra modalidade, os compostos são de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em outra modalidade, os aditivos são adicionados compreendendo excipientes, transportadores, controladores de pH, agentes isotônicos, preservativos, glutationa, glicose, vários tipos de sais, estabilizadores, refrigerantes, antioxidantes, agentes anti-sépticos, ou qualquer combinação dos mesmos. Em outra modalidade, os colírios e lavagens oculares compreendem a hidroxipropilmetil celulose, carboximetil celulose ou seu sal de sódio, polipirrolidona, polivinilpirrolidona (esta é adicionada e aquecida), ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, os compostos desta invenção têm baixa solubilidade em água. Em uma modalidade, os compostos podem ser solubilizados em água usando a ciclodextrina. Em outra modalidade a α-ciclodextrina é usada. Em outra modalidade a β ciclodextrina é usada. Em outra modalidade, a γ ciclodextrina é usada. Em outra modalidade, a ciclodextrina β hidroxialquilada é usada.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a uma desordem dermatológica em um sujeito. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto e agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente de tratamento de uma desordem dermatológica, agente anti-infeccioso, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, as desordens dermatológicas compreendem a acne, ceratose actínica, alopécia, alopécia androgênica, alopecia areata, alopécia secundária à quimioterapia, alopécia secundária à terapia de radiação, alopécia induzida por cicatrizes, alopécia induzida pelo estresse, angioma, pé de atleta, prurido aquagênico, dermatite atópica, calvície, calvície prematura, calvície padrão masculina, calvície androgênica, carcinoma da célula basal, queimaduras, escaras de leito, doença de Behcet, blefarite, fervura, doença de Bowen, penfigóide buloso, aftas, carbúnculos, celulite, cloracne, dermatite crônica das mãos e pés, disidrose, aftas, dermatite de contato, larva migrans, caspa, dermatite, dermatite herpetiforme, dermatofibroma, assaduras, eczema, epidermolise bullosa, erisipela, eritroderma, bolhas de fricção, verruga genital, hidradenite, supurativa, urticária, hiperidrose, ictiose, impetigo, micose da virilha, Sarcoma de Kaposi, quelóide, ceratoacantoma, ceratose pilar, infecção pos piolhos, planus do liquene, líquene simples crônico, lipoma, linfadenite, melanoma maligno, melasma, miliaria, molusco contagioso, dermatite numular, doença de Paget do mamilo, pediculose, pênfigo, dermatite perioral, fotoalergia, fotossensibilidade, pitiriase rósea, pitiriase rubra pilar, psoriase, doença de Raynaud, dermatofitose, rosácea, sarna, escleroderma, cisto sebáceo, ceratose seborréica, dermatite seborréica, herpes-zóster, câncer de pele, papilomas cutâneos, veias de aranha, carcinoma de célula escamosa, dermatite de estase, mordida de carrapato, tinea da barba, doença da pele do couro cabeludo, micose do corpo, tinea ingual, frieira, onicomicose, tinea versicolor, dermatofitide , tungiase, vitiligo, ou verrugas.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a uma desordem endócrina em um sujeito. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto e um agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente antidiabético, agente de tratamento do sistema cardiovascular, agente de tratamento do sistema gastrintestinal, agente de tratamento de uma desordem dermatológica, agente de tratamento do sistema nervoso central, agente anti-infeccioso, agente de tratamento do fígado, agente de tratamento do rim, agente de tratamento de uma doença metabólica, agente de tratamento de uma doença de debilitação, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, as desordens endócrinas compreendem a acromegalia, doença de Addison, doenças da glândula adrenal, hiperplasia adrenal congenital, síndrome da insensibilidade ao androgênio, hipotiroidismo congênito, síndrome de Cushing, diabetes insipidus, diabetes mellitus, diabetes mellitus-tipo 1, diabetes mellitus- tipo 2, diabético, cetoacidose, síndrome da sela vazia, neoplasma da glândula endócrina, doenças do sistema endócrino, gigantismo, desordens gonádicas, doenças graves, hermafroditismo, hiperaldosterona, coma hiperglicêmico hiperosmolar não-cetótico, hiperpituitarismo, hiperprolactinemia, hipertireoidismo,
hipogonadismo, hipopituitarismo, hipotiroidismo, síndrome de Kallmann, sindrome de Nelson, doenças da paratireóide, doenças pituitárias, poliendocrinopatias, doenças auto-imune, puberdade, puberdade atrasada, precoce, osteoartrite renal, doenças da tiróide, sindrome da resistência ao hormônio da tiróide, neoplasma da tiróide, nódulo da tiróide, tiroidite, tiroidite auto-imune, tiroidite subaguda, ou sindrome de Wolfram.
Em uma modalidade, "hipogonadismo" é uma condição resultante de ou caracterizado pela atividade funcional anormalmente diminuída das gônadas, com atraso de crescimento e desenvolvimento sexual.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados à doença urogenital e/ou fertilidade em um sujeito. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto desta invenção e agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente anti- infeccioso, agente de tratamento do rim, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, as doenças urogenitais e/ou doenças de fertilidade compreendem o aborto espontâneo-adesão-pélvica, candidíase, vulvovaginal, depressão pós parto, diabetes gestational, dispareunia, distocia, eclampsia, endometriose, morte fetal, atraso do crescimento fetal, membranas fetais, ruptura prematura, doenças genitais femininas, neoplasma genitais, femininos, mola hidatidiforme, hiperêmese gravídica, infertilidade, cistos ovarianos, torsão ovariana, doença inflamatória pélvica, doenças da placenta, insuficiência placental, síndrome do ovário policístico, polihidrâmnios, hemorragia pós-parto, complicações da gravidez, gravidez ectópica, prurido vulvar, desordens puerperais, infecção puerperal, salpingite, neoplasma trofoblástico, incompetência cervical uterina, inversão uterina, prolapso uterino, doenças vaginais, doenças vulvares, esclerose do líquene vulvar.
Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto desta invenção e agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente antidiabético, agente de tratamento do sistema cardiovascular, agente de tratamento do sistema gastrintestinal, agente de tratamento de uma desordem dermatológica, agente de tratamento do sistema nervoso central, agente anti-infeccioso, agente de tratamento do fígado, agente de tratamento do rim, agente de tratamento de uma doença metabólica, agente de tratamento de uma doença de debilitação, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, as desordens de origem ambiental compreendem o barotrauma, mordidas e picadas, concussão do cérebro, queimaduras, síndrome da medula central, traumatismo craniocerebral, lesões elétricos, fraturas, desordens do osso, ulceração produzida pelo frio, desordens da tensão de calor, enjôo, doenças profissionais, envenenamento, síndrome agitada do bebê, lesões no ombro, enjôo do espaço, lesões da medula espinhal, paralisia por carrapato, ou ferimento (penetrante e não-penetrante).
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a um mecanismo de comportamento em um sujeito. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente de tratamento do sistema cardiovascular, um agente de tratamento do sistema nervoso central, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, os mecanismos de comportamento compreendem a agressão, atitude frente à morte, codependência, comportamento auto-prejudicial, comportamento sexual ou comportamento social.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a um transtorno mental em um sujeito. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente de tratamento do sistema nervoso central, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, desordens mentais compreendem a sindrome de Asperger, desordem de déficit de atenção com hiperatividade, desordem autistica, desordem bipolar, desordem de personalidade da fronteira, sindrome de Capgras, desordens do comportamento infantil, desordens de combate, desordem ciclotimica, desordem de personalidade dependente, desordem depressiva, desordens dissociativas, desordem distiica, desordens de apetite, comportamento incendiário, hipocondria, desordens de controle de impulso, sindrome de Kleine-Levin, desordens mentais, desordens mentais diagnosticadas na infância, desordem da múltipla personalidade, sindrome de Munchausen, sindrome de Munchhausen, desordem da personalidade narcisistica, narcolepsia, desordem obsessiva-compulsiva, parafilia, desordens fóbicas, desordens psicóticas, sindrome agitada dos pés, esquizofrenia, desordem afetiva sazonal, desordens sexuais e de gênero, disfunções sexuais, psicológicas, desordens do sono, desordens do somatoform, desordens de estresse, desordens pós- traumáticas, desordens relacionadas a substâncias, comportamento suicida ou tricotilomania.
Em uma modalidade, "depressão" se refere a uma doença que envolve o corpo, humor e pensamentos que afeta a maneira de uma pessoa comer, dormir e a maneira de se sentir sobre si mesmas, e pensamentos sobre as coisas. Os sinais e sintomas da depressão incluem a perda do interesse nas atividades, perda de apetite ou comilança, perda de expressão emocional, humor vazio, sentimentos de desespero, pessimismo, culpa ou desamparo, afastamento social, fadiga, distúrbios de sono, problema de concentração, memória, ou tomada de decisões, desassossego, irritabilidade, dores de cabeça, desordens digestivas ou dor crônica. Em uma modalidade, "Cognição" se refere ao processo de conhecimento, especificamente o processo de estar ciente, sabendo, pensando, aprendendo e julgando. A cognição é relacionada aos campos da psicologia, lingüística, informática, neurociência, matemática, etologia e filosofia. Em uma modalidade, "humor" se refere a um temperamento ou um estado da mente. Como contemplado aqui, as alterações significam qualquer mudança positiva ou negativa, na cognição e/ou no humor..
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a uma infecção hepática em um sujeito. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente de tratamento do sistema gastrintestinal, agente anti-infeccioso, agente de tratamento do fígado, agente de tratamento de uma doença metabólica, agente de tratamento de uma doença de debilitação, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, vitaminas, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, as infecções hepáticas compreendem o câncer de fígado, cirrose biliar primária, hepatite auto-imune, doença hepática crônica, cirrose do fígado, hepatite, hepatite viral (hepatite a, hepatite b, hepatite crônica b, hepatite c, hepatite crônica c, hepatite d, hepatite e, hepatite χ), falência do fígado, icterícia, icterícia neonatal, hepatoma, câncer de fígado, abscesso do fígado, infecção hepática alcoólica, hemocromatose, doença de Wilson, hipertensão portal, colangite esclerosante primária, sarcoidose, cestóides, doença hidática alveolar, fasciolíase, esquistosomíase, doença de Gaucher, síndrome de Zellweger, alcoolismo, envenenamento alimentar, pneumonia pneumocócica; ou vibrio vulnificus.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados à lesão do nervo, neuropatia, neuropatia diabética, neuropatia alcoólica, degeneração combinada subaguda da medula espinhal, diabetes, artrite reumatóide.
Em algumas modalidades esta invenção fornece um método de tratamento da doença ou desordem renal, onde a eficácia de tais métodos é detectada por indicações clinicas conhecidas como, entre outros, cilindros urinários, GFR, ou outros marcadores da função renal.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a um estado hipogonadal em um sujeito. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a um estado hipogonadal induzido por farmacoterapia em um sujeito. Em algumas modalidades, o hipogonadismo é causado por tratamentos que alteram a secreção dos hormônios das glândulas sexuais em mulheres e homens. Em algumas modalidades, o hipogonadismo pode ser "primário" ou "central". No hipogonadismo primário, os ovários ou os próprios testes não funcionam corretamente. Em algumas modalidades, o hipogonadismo pode ser induzido pela cirurgia, radiação, desordens genéticas e de desenvolvimento, doença hepáticas e renais, infecção ou determinadas desordens auto- imunes. Em algumas modalidades, a menopausa é uma forma de hipogonadismo. A menopausa pode causar, em algumas modalidades, amenorréia, ondas de calor, secura vaginal ou irritabilidade devido à queda dos níveis de estrogênio das mulheres. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente antidiabético, agente de tratamento do sistema cardiovascular, agente de tratamento do sistema gastrintestinal, agente de tratamento do sistema nervoso central, agente de tratamento de uma doença metabólica, agente de tratamento de uma doença de debilitação, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, agente de tratamento de uma desordem dermatológica, agente anti-infeccioso, agente de tratamento do fígado, agente de tratamento do rim, vitaminas, ou uma combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, a invenção fornece um contraceptivo, e/ou um método do uso do mesmo, o contraceptivo compreendendo uma composição que contém um NRBA de Fórmula (I)- (XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, a invenção fornece um método de fornecimento de uma contracepção pós-coito administrando a composição compreendendo um NRBA, que em uma modalidade é o de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos.
Em uma modalidade esta invenção fornece um método de tratamento de um sujeito que sofre de condições pós- menopáusicas, o método referido compreendendo a etapa de administração ao sujeito referido de um NRBA e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em outra modalidade esta invenção fornece um método de supressão, inibição ou redução do risco de condições pós-menopáusicas, o método referido compreendendo a etapa de administração ao sujeito referido de um NRBA e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, supressão, inibição, ou redução da incidência de ondas de calor, ginecomastia, e/ou perda de cabelo em sujeitos fêmeas, ou em outra modalidade, em sujeitos humanos machos. Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, supressão, inibição, ou redução da incidência de ondas de calor, ginecomastia, e/ou perda de cabelo em um sujeito macho que está com câncer de próstata, compreendendo a administração de um NRBA de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ou uma composição compreendendo os mesmos, desse modo tratando, prevenindo, suprimindo, inibindo, ou reduzindo a incidência de ondas de calor, da ginecomastia, e/ou da perda de cabelo nos sujeitos humanos machos referidos. Em outra modalidade, o composto é de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em uma modalidade, o termo "ondas de calor" se refere ao seguinte: sentimento de calor repentino na parte superior ou em todo o corpo, rubor do rosto e pescoço, manchas vermelhas que aparecem no tórax, costas e braços, transpiração pesada, tremor de frio, etc.
Deve ser compreendido que qualquer doença, desordem ou condição dependente de hormônio sexual pode ser tratada através dos métodos desta invenção, usando as composições desta invenção.
Em uma modalidade, as ondas de calor podem ser tratadas com qualquer NRBA, que tiver uma estrutura caracterizada por qualquer fórmula, como descrita aqui. Em uma modalidade, as ondas de calor podem ser tratadas, prevenidas, aliviadas com os seguintes NRBAs escolhido baseado em sua atividade farmacológica como demonstrada em estudos de ligação do receptor, transativação do receptor de estrogênio, estudos do osteoblasto in vitro e atividade do osteoclasto e estudos in vivo.
A onda de calor é mediada tanto por ER-α quanto por ER-β. Em algumas modalidades, para superar isto, os agonistas seletivos do tecido de ambos as isoformas podem ser usadas. Em algumas modalidades, os efeitos colaterais associados a algum agonista ER-α tal como o tromboembolismo, carcinogênese mamária e câncer uterino, podem ser evitado através da seleção dos agonistas ER-β específicos para esta indicação.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados ao estado osteopênico em um sujeito. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a um estado osteopênico induzido por farmacoterapia em um sujeito. Em algumas modalidades, a osteopenia é uma redução suave da massa óssea. Em algumas modalidades, a osteopenia é um precursor para a osteoporose. Em algumas modalidades a osteopenia é definida como uma densidade do osso entre um desvio padrão (SD) e 2,5 SD abaixo da densidade do osso de um adulto jovem normal. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente antidiabético, agente de tratamento do sistema cardiovascular, agente de tratamento do sistema gastrintestinal, agente de tratamento do sistema nervoso central, agente de tratamento de uma doença metabólica, agente de tratamento de uma doença de debilitação, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, agente de tratamento de uma desordem dermatológica, agente anti-infeccioso, agente de tratamento do fígado, agente de tratamento do rim, vitaminas ou uma combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento, redução da incidência, retardo do aparecimento ou progressão, ou redução e/ou anulação dos sintomas associados a uma combinação de doenças e/ou de desordens em um sujeito como descritos acima. Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto desta invenção e de um agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente antidiabético, agente de tratamento do sistema cardiovascular, agente de tratamento do sistema gastrintestinal, agente de tratamento do sistema nervoso central, agente de tratamento de uma doença metabólica, agente de tratamento de uma doença de debilitação, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, agente de tratamento de uma desordem dermatológica, agente anti-infeccioso, agente de tratamento do fígado, agente de tratamento do rim, vitaminas ou uma combinação dos mesmos.
Deve ser compreendido que qualquer método desta invenção, como descrito aqui, abrange a administração de um composto como descrito aqui, ou uma composição compreendendo o mesmo, ao sujeito, a fim de tratar a doença, desordem ou condição indicada. Os métodos como descritos aqui cada um e/ou todos podem ainda compreender a administração de agente terapêutico adicional como descrito aqui, e como será apreciado por uma pessoa versada na técnica.
Em uma modalidade, o método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo um composto desta invenção e um agente anticanceroso, agente imunomodulador, agente antidiabético, agente de tratamento do sistema cardiovascular, agente de tratamento do sistema gastrintestinal, agente de tratamento do sistema nervoso central, agente de tratamento de uma doença metabólica, agente de tratamento de uma doença de debilitação, agente de terapia genética, agente de tratamento do sistema endócrino, agente de tratamento de uma desordem dermatológica, agente anti-infeccioso, agente de tratamento do fígado, agente de tratamento do rim, vitaminas, aditivos nutritivos, hormônios, de cada um e/ou todos como descritos aqui, ou qualquer outro agente terapêutico como descrito aqui, ou uma combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, esta invenção fornece métodos de tratamento da fibrose cística e estados hipogonadais induzidos em conseqüência da mesma, epilepsia e estados hipogonadais e/ou hipermetabólicos induzidos em conseqüência da mesma, angioedema hereditário, eritematoso de lúpus e BMD diminuído em conseqüência dos mesmos, osteoporose induzida pelo álcool e fumo, em um sujeito os métodos compreendendo a administração de um composto como descrito aqui ao sujeito.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tratamento de uma doença, desordem ou condição do sistema nervoso, o método compreendendo a administração ao sujeito de um composto como descrito aqui, e opcionalmente antipsicóticos, como, por exemplo, zotepina, haloperidol, amisulprida, risperidona, outros antagonistas do receptor de dopamina D2; antiepilépticos, como o ácido valpróico, carbamazepina, oxcarbamazepina, etc. ou combinações dos mesmos.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de tratamento de uma doença, desordem ou condição dependente de hormônio, o método compreendendo a administração ao sujeito de um composto como descrito aqui, e opcionalmente de agentes quimioterapêuticos e terapias (metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida, adriamicina, doxorubicina, glucocorticóides, ciclosporina, L-tiroxina, AI, fulvestrante, agentes de GnRH, ADT, descontinuação da terapia de reposição hormonal, irradiação craniana, irradiação periférica, etc.; farmacoterapêuticos induzindo a prolactinemia (antidepressivos serotonérgicos atuando através dos receptores 5HT2, inibidores da reabsorção de serotonina seletivos, inibidores de oxidase de monoamina, antidepressivos triciclicos, antihipertensivos tais como a metildopa, reserpina, clonidina, e verapamil; antieméticos antidopaminérgicos tais como metoclopramida, antagonistas do receptor H2 tais como a cimetidina e ranitidina, estrogênios, anfetaminas, antagonistas parciais de AR (cetoconazol, espironolactona, eplerenona).
Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto como descrito aqui para reduzir uma massa gorda em um sujeito. Em outra modalidade a invenção fornece tais métodos para o uso do composto como descritos aqui ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ou uma composição compreendendo os mesmos.
Em outra modalidade, esta invenção fornece o uso de um composto como descrito aqui ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ou uma composição compreendendo os mesmos, para melhorar o perfil lipidico do sangue, aumentar a massa /BMD/força/função óssea; e para reduzir a gordura do corpo em um sujeito.
Em outra modalidade, o sujeito tem um desequilíbrio, desordem ou doença hormonal. Em outra modalidade o sujeito tem menopausa.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um uso de um composto como descrito aqui para aumentando uma massa magra em um sujeito. Em outra modalidade tal uso compreende a administração de um composto como descrito aqui ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos.
Em uma modalidade o sujeito tem um desequilíbrio, desordem ou doença hormonal. Em outra modalidade o sujeito tem menopausa.
O colesterol, triacilglicerol e outros lipideos são transportados nos fluidos corporais pela lipoproteina que pode ser classificada de acordo com sua densidade, por exemplo, lipoproteina de densidade muito baixa (VLDL), lipoproteina de densidade intermediária (IDL), lipoproteina de baixa densidade (LDL) e lipoproteina de alta densidade (HDL).
Mostrou-se que os altos níveis de colesterol LDL no sangue se correlacionam com a aterosclerose que é uma doença progressiva caracterizada em parte pela sedimentação dos lipideos nas paredes internas das artérias, particularmente de artérias coronárias. Também se mostrou que um nível de colesterol LDL elevado no sangue se correlaciona com a doença cardíaca coronária. Também, uma correlação negativa existe entre os níveis de colesterol de HDL no sangue e a doença cardíaca coronária.
O nível de colesterol total no sangue, que é a soma do colesterol HDL, Colesterol LDL, Colesterol VLDL e colesterol-quilomícron, não é necessariamente preditivo do risco de doença cardíaca coronária e de aterosclerose.
A correlação entre a aterosclerose e níveis de colesterol LDL, entretanto, é muito mais elevada do que uma correlação similar entre a aterosclerose e níveis de colesterol totais do soro.
Em uma modalidade, esta invenção fornece métodos de uso dos compostos como descritos aqui para melhorar o perfil lipídico e/ou reduzir os níveis de lipídeo na circulação em um sujeito. Em algumas modalidades, de acordo com este aspecto da invenção, o sujeito sofre de uma ou várias condições selecionadas do grupo consistindo em: aterosclerose e suas doenças associadas, envelhecimento precoce, mal de Alzheimer, derrame, hepatite tóxica, hepatite viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, e hiperglicemia, e a invenção fornece a administração de um composto ou de uma composição compreendendo os mesmos, como descrito aqui, que em algumas modalidades afeta positivamente um perfil lipidico no sujeito, que é um meio pelo qual o método é útil no tratamento das doenças, desordens e condições indicadas.
Em uma modalidade a invenção fornece o tratamento da aterosclerose e de suas doenças associadas, como por exemplo, desordens cardiovasculares, desordens cerebralvasculares, desordens vasculares periféricas, desordens vasculares intestinais, ou combinações das mesmas.
Em uma modalidade as desordens cardiovasculares compreendem a hipertensão (HTN), doença da artéria coronária (CAD) ou perfusão miocárdica. Em outra modalidade esta invenção fornece métodos de uso dos compostos de NRBA como descrito aqui promovendo a proliferação celular aórtica do músculo liso. Em outra modalidade esta invenção fornece métodos de uso dos compostos como descritos aqui para tratar a arteriosclerose. Em uma modalidade esta invenção fornece métodos de uso dos compostos descritos aqui conjuntamente com stents vasculares. Em algumas modalidades os compostos desta modalidade poderiam ser incorporados no stent como um revestimento para retardar a fibrose vascular e remodelação, proliferação e migração da célula vascular, etc. que causam freqüentemente a falha do stent ou a restenose. Em outra modalidade esta invenção fornece métodos de uso dos compostos como descritos aqui para reduzir a pressão sangüínea. Em outra modalidade esta invenção fornece métodos de uso dos compostos como descritos aqui para tratando doenças cardíacas e desordens compreendendo a cardiomiopatia, disfunções orgânicas cardíacas tais como o infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca e parada cardíaca cognitiva. Em outra modalidade esta invenção fornece métodos de uso dos compostos como descritos aqui para a cardioproteção compreendendo a cardioproteção na resistência à insulina; no tratamento da diabetes tipo I e II, síndrome metabólica, síndrome X e/ou hipertensão.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, redução do risco de mortalidade da doença cardiovascular e/ou cerebral-vascular em um sujeito, compreendendo a administração de um composto desta invenção ou de sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos.
Em uma modalidade, os compostos desta invenção reduzem níveis de colesterol LDL e total. Em outra modalidade o composto desta invenção reduz os níveis de colesterol LDL e total em um sujeito.
Em outra modalidade, os compostos desta invenção são co-administrados com agentes que aumentam o HDL. Em outra modalidade, um composto desta invenção é co-administrado a um agente que aumenta o HDL. Em outra modalidade, agentes que aumentam o HDL incluem a niacina. Em outra modalidade os agentes que aumentam o HDL incluem os fibratos incluindo o gemfibrozil (Lopid), análogos de gemfibrozil a base de tiouréia, e fenofibrato (TriCor). Em outra modalidade, os agentes que aumentam o HDL incluem as estatinas. Em outra modalidade, os agentes que aumentam o HDL incluem l-hidroxialquila-3-fenilatiouréia, e análogos dos mesmos.
Em uma modalidade, esta invenção fornece um método de redução dos níveis de lipídeo na circulação de um sujeito, tal método compreendendo a administração de um composto desta invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N- óxido, ou qualquer combinação dos mesmos, ou uma composição compreendendo os mesmos. Em uma modalidade, o sujeito sofre de arteriosclerose e de suas doenças associadas, envelhecimento precoce, mal de Alzheimer, derrame, hepatite tóxica, hepatite viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, hiperglicemia, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em uma modalidade, esta invenção fornece um método de tratamento da arteriosclerose e suas doenças associadas, como, por exemplo, desordens cardiovasculares, desordens cerebralvasculares, desordens vasculares periféricas, ou desordens vasculares intestinais em um sujeito, o método compreendendo a etapa de administração ao sujeito do composto desta invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação dos mesmos, ou uma composição compreendendo os mesmos. Em outra modalidade, o composto é de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. O método pode ainda compreender a co-administração, administração subseqüente ou anterior com um agente ou os agentes, que são conhecidos por serem úteis no tratamento de desordens cardiovasculares, desordens cerebralvasculares, desordens vasculares periféricas, ou desordens vasculares intestinais.
As células cardiovasculares, assim como tecidos reprodutivos, osso, fígado, e cérebro, expressam ambos os receptores de estrogênio, receptor-α de estrogênio (ER-a) e receptor-β de estrogênio (ER-β) conhecidos. Estes receptores são alvos importantes para estrogênio endógeno, terapia de reposição de estrogênio (ERT) e agonistas de estrogênio farmacológicos. Os complexos do receptor de estrogênio- estrogênio servem como os fatores de transcrição que promovem a expressão genética com uma escala ampla de efeitos vasculares, incluindo a regulação do tônus vasomotor e resposta a lesão, que podem ser protetoras contra o desenvolvimento da aterosclerose e doenças isquêmicas. Os receptores de estrogênio em outros tecidos, tais como fígado, podem mediar os efeitos benéficos (por exemplo, mudanças na expressão genética da apoproteína que melhoram os perfis lipídicos) e efeitos adversos (por exemplo, aumentos na expressão genética das proteínas de coagulação e/ou diminuições nas proteínas fibrinolíticas) . Dois efeitos vasculares mediados pelo estrogênio gerais são reconhecidos. Rápida, a vasodilação transiente ocorre em alguns minutos após a exposição ao estrogênio, independentemente das mudanças na expressão genética. Os efeitos a longo prazo do estrogênio na vasculatura, tais como aqueles relacionados ao limite do desenvolvimento de lesões ateroscleróticas ou de lesões vasculares, ocorrem por horas a dias após o tratamento de estrogênio e têm como suas alterações características na expressão genética vascular. A progesterona e outros receptores hormonais também são expressos na vasculatura.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de melhorar um perfil lipídico em um sujeito, compreendendo a administração de um NRBA de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceutícamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ou uma composição compreendendo os mesmos, desse modo melhorando o perfil lipidico no sujeito referido. Em outra modalidade, o NRBA é de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis para melhorar um perfil lipidico em um sujeito. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é iam composto 12b, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12p, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, a frase "para melhorar um perfil lipidico" pode se referir à redução dos níveis de lipideo patogênicos na circulação, redução da formação da placa na vasculatura, alteração das razões de HDL/LDL na circulação, redução das razões dos níveis de LDL para níveis de HDL, redução dos níveis de colesterol na circulação, prevenção da acumulação do lipideo na vasculatura, ou qualquer combinação dos mesmos, ou outros efeitos terapêuticos relativos a isso, como será apreciado por uma pessoa versada na técnica.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, redução do risco de mortalidade da doença, desordem ou condição da vasculatura em um sujeito, compreendendo a administração de um NRBA de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceutícamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ou uma composição compreendendo os mesmos. Em uma modalidade, a doença, desordem ou condição da vasculatura pode compreender, entre outras coisas, a proliferação das células lisas aórticas, restenose, lesão de reperfusão, proliferação celular do músculo liso vascular ou vasospasmo.
Os receptores ER-α e ER-β do receptor de estrogênio mediam muitos dos efeitos cardiovasculares conhecidos de estrogênio e são expressos em células vasculares de machos e fêmeas. Em uma modalidade, a deficiência de estrogênio é associada ao risco aumentado de desenvolver a doença da artéria coronária. A terapia de reposição de estrogênio atenua este risco em mulheres na pós-menopausa. Em uma modalidade os compostos de NRBA desta invenção mediam a expressão genética em células vasculares, a função do canal de ion, elaboram a resposta às substâncias vasoativas, assim como a proliferação e a migração de célula vascular do músculo liso, e a proliferação de células endoteliais. ER-α e ER-β são expressos nas células de músculo liso vasculares derivadas tanto de mulheres quanto de homens.
Em uma modalidade, esta invenção fornece um método de melhorar a função da artéria coronária. Em uma modalidade, esta invenção fornece um método de: a) induzir o rápido relaxamento dependente do músculo liso do endotólio e NO- dependente; b) induzir o rápido relaxamento do músculo liso independente NO-independente; e c) atenuar a constrição do músculo liso. Em algumas modalidades o músculo liso é músculo liso vascular. Em algumas modalidades, o músculo liso vascular é aórtico. Em algumas modalidades desta invenção o músculo liso vascular está em uma artéria. Em algumas modalidades desta invenção o músculo liso vascular é uma veia. Em outras modalidades desta invenção, o músculo liso vascular está na artéria intrarenal, artérias pulmonares, microcirculação, artéria coronária, veia porta hepática, etc. de acordo com estes aspectos, tais métodos são efetuados pela administração de um NRBA desta invenção ou de uma composição compreendendo os mesmos.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método para a formação do óxido nitrico e inibição de. Em outra modalidade esta invenção fornece um método de controlar a vasoreatividade da artéria coronária em machos e fêmeas e regular a formação de O2~ e NO vascular. De acordo com estes aspectos, tais métodos são afetados pela administração de um NRBA desta invenção ou uma composição compreendendo os mesmos.
Os efeitos vasculares dos estrogênios podem ser divididos em efeitos não-genômicos e crônicos. Os efeitos vasculares não-genômicos podem ser aplicados para estimular ou intensificar a circulação arterial coronária epicardial. De acordo com estes aspectos, tais métodos são afetados pela administração de um NRBA desta invenção ou de uma composição compreendendo os mesmos.
Em uma modalidade, os compostos desta invenção envolvem a ativação da sintase do NO. Em uma modalidade, os compostos desta invenção ativam os canais BK em células do músculo liso nativas através de um mecanismo não-genômico. Os canais BK se referem aos canais sensíveis ao potássio de grande condutibilidade de Ca2+. De acordo com estes aspectos, a administração de um NRBA desta invenção ou de uma composição compreendendo os mesmos é útil nas aplicações relativas a isso.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, redução do risco de mortalidade da doença cardiovascular e/ou cerebral-vascular em um sujeito, compreendendo a administração de um NRBA de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, éster, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, ou de uma composição compreendendo os mesmos. Em outra modalidade, o NRBA é de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII. Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis no tratamento, prevenção, redução do risco de mortalidade da doença cardiovascular e/ou cerebral-vascular em um sujeito. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12b, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12p, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em uma modalidade, a doença cardiovascular compreende, entre outras coisas, a aterosclerose das artérias coronárias, angina pectoris e o infarto do miocárdio. Em uma modalidade, a doença cerebral-vascular compreende, entre outras coisas, a aterosclerose das artérias intracranianas ou extracranianas, derrame, sincope e ataques isquêmicos transientes.
Em uma modalidade, esta invenção fornece um método de melhorar a destreza e o movimento em um sujeito, por exemplo, tratando a artrite no sujeito.
0 termo "artrite" se refere, em outra modalidade, a uma doença de junta degenerativa não-inflamatória que ocorre principalmente em pessoas mais idosas, caracterizada pela degeneração da cartilagem articular, hipertrofia dos ossos e das margens, mudanças na membrana sinovial, etc. É acompanhada, em outras modalidades, pela dor e pela rigidez, particularmente após atividade prolongada.
0 termo "pressão sangüínea aumentada" ou "hipertensão" se refere, em outras modalidades, uma hipertensão repetidamente acima de 140 por 90 mmHg. A pressão sangüínea cronicamente alta pode causar mudanças no vaso sangüíneo na parte traseira do olho, engrossamento do músculo de coração, falência do rim, e dano cerebral.
O termo "derrame" se refere, em outras modalidades, ao dano às células nervosas no cérebro devido à insuficiente de fornecimento de sangue causada freqüentemente pelo estouro de um vaso sangüíneo ou por um coágulo de sangue. O termo "doença cardíaca", em outras modalidades, se refere a um mau funcionamento na função normal e na atividade do coração, incluindo a parada cardíaca.
Em outra modalidade, esta invenção se refere a um método de promover, aumentar ou facilitar a perda de peso em um sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pródroga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz para promover, aumentar ou facilitar a perda de peso no sujeito.
Em outra modalidade, esta invenção se refere a um método de diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite de um sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pródroga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite do sujeito.
Em outra modalidade, esta invenção se refere a um método de alterar a composição corporal de um sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pródroga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz para alterar a composição corporal do sujeito. Em uma modalidade, alterar a composição corporal compreende a alteração da massa corporal magra, da massa corporal livre de gordura do sujeito, ou de uma combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, esta invenção se refere a um método de alterar a massa corporal magra ou a massa corporal livre de gordura de um sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pródroga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz para alterar a massa corporal magra ou a massa corporal livre de gordura do sujeito.
Em outra modalidade, esta invenção se refere a um método de converter a gordura em músculo magro em um sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de um composto s- como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pródroga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz para converter a gordura em músculo magro no sujeito.
Em outra modalidade, esta invenção se refere a um método de tratamento de uma desordem metabólica associada à obesidade em um sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pródroga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz para tratar a desordem metabólica associada à obesidade no suj eito.
Em outra modalidade, esta invenção se refere a um método de prevenir, suprimir, inibir ou reduzir uma desordem metabólica associada à obesidade em um sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, pródroga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz para prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a desordem metabólica associada à obesidade no sujeito.
Em uma modalidade, a desordem metabólica associada à obesidade é hipertensão. Em outra modalidade, a desordem é osteoartrite. Em outra modalidade, a desordem é pressão sangüínea aumentada. Em outra modalidade, a desordem é derrame. Em outra modalidade, a desordem é doença cardíaca.
Em outra modalidade, esta invenção se refere a um método de diminuir, suprimir, inibir ou reduzir a adipogênese em um sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pródroga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, esta invenção se refere a um método de alterar a diferenciação da célula tronco em um sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pródroga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz para alterar a diferenciação da célula tronco no sujeito.
Em uma modalidade, os compostos como descritos aqui são úteis no tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução de uma desordem metabólica associada à obesidade, por exemplo, hipertensão, osteoartrite, pressão sangüínea aumentada, derrame, ou doença cardíaca.
Em uma modalidade, os compostos como descritos aqui encontram utilidade no tratamento ou na interrupção da progressão de, ou no tratamento dos sintomas da diabetes. Em outra modalidade, os compostos como descritos aqui são úteis no tratamento das comorbidades relativas à diabetes. Estas condições incluem: hipertensão (HTN), doença cerebral-vascular, doença da artéria coronária aterosclerótica, degeneração macular, retinopatia diabética (doença do olho) e cegueira, inflamação sistêmica das cataratas (caracterizada pela elevação de marcadores inf lamatórios tais como a taxa de sedimentação de eritrócito ou proteína C-reativa), defeitos congênitos, gravidez relacionada à diabetes, pré-eclampsia e hipertensão na gravidez, doença renal (insuficiência renal, falência renal etc.), doença nervosa (neuropatia diabética), infecções fungosas superficiais e sistêmicas, parada cardíaca congestiva, gota/hiperuricemia, obesidade, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, infecção hepática gorda (esteatohepatite não alcoólica, ou NASH), e doenças de pele relacionadas à diabetes tais como a Necrobiose Lipóidica Diabeticorum (NLD), bolhas associadas à diabetes (Bullosis Diabeticorum), Xantomatose Eruptiva, Esclerose Digital, Granuloma Anular Disseminado, e Acantose Nigricans.
Em uma modalidade, esta invenção fornece um método de tratamento da nefropatia diabética. A nefropatia diabética é uma complicação da diabetes que evolui cedo, tipicamente antes que o diagnóstico clínico da diabetes seja feito. A evidência clínica mais precoce da nefropatia é a aparência de níveis baixos, mas anormais (>30 mg/dia ou 20 ug/min) de albumina na urina (microalbuminúria), seguida pela albuminúria (>300 mg/24 h ou 20 μg/min) que se desenvolve por um período de 10-15 anos. Em pacientes com a diabetes tipo 1. a hipertensão diabética se manifesta cedo, quando tal paciente desenvolve a microalbuminúria. Uma vez que a nefropatia aparente ocorrer, a taxa de filtragem glomerular (GFR) cai por um curso de tempo, que pode ser de alguns anos, resultando na Doença Renal de Estágio Terminal (ESRD) em indivíduos diabéticos.
Em uma modalidade, esta invenção fornece um método de tratamento da neuropatia diabética. A neuropatia diabética é uma família das desordens nervosas causadas pela diabetes. As neuropatias diabéticas causam entorpecimento e às vezes dor e a fraqueza nas mãos, braços, pés e pernas. Os problemas neurológicos na diabetes podem ocorrer em cada sistema de órgão, incluindo o trato digestivo, coração e órgãos genitais. As neuropatias diabéticas são classificadas como periféricas, autonômicas, proximais e focais. A neuropatia periférica causa dor ou perda de sensibilidade nos dedos do pé, pés, pernas, mãos e braços. A neuropatia autonômica causa mudanças na digestão, função do intestino e bexiga, resposta sexual, e perspiração e também pode afetar os nevos que servem ao coração e controlam a pressão sangüínea. A neuropatia proximal causa dor nas coxas, quadris ou nádegas e leva a fraqueza nas pernas. A neuropatia focai resulta em uma fraqueza repentina de um nervo, ou a um grupo de nervos, causando a fraqueza do músculo ou dor. Qualquer nervo no corpo pode ser afetado.
Em uma modalidade, o sujeito para quem o tratamento é procurado através dos métodos desta invenção é um com hiperinsulinemia. Hiperinsulinemia é um sinal de um problema subjacente que esteja fazendo com que o pâncreas segregue quantidades excessivas de insulina. A causa mais comum da hiperinsulinemia é a resistência à insulina, uma condição em que seu corpo é resistente aos efeitos da insulina e o pâncreas tenta compensar produzindo mais insulina, a hiperinsulinemia é associada à diabetes tipo II.
Em uma modalidade, o sujeito para quem o tratamento é procurado através dos métodos desta invenção é um com resistência à insulina. A resistência à insulina é uma condição em que quantidades normais de insulina são inadequadas para produzir uma resposta normal à insulina das células gordas, do músculo e do fígado. A resistência à insulina em células gordas leva à hidrólise dos triglicerídeos armazenados, o que eleva os ácidos gordurosos livres no plasma do sangue. A resistência à insulina no músculo reduz a absorção de glicose visto que a resistência à insulina no fígado reduz o armazenamento da glicose, com ambos os efeitos servindo para elevar a glicose no sangue. Os altos níveis de insulina e de glicose no plasma devido à resistência à insulina levam freqüentemente à síndrome metabólica e a diabetes tipo II.
Em uma modalidade, esta invenção fornece um método de tratamento da doença vascular em um sujeito humano, compreendendo a etapa de administração ao sujeito referido de um composto desta invenção ou de seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em uma modalidade esta invenção fornece um método para a) tratar, prevenir, suprimir e inibir a aterosclerose b) tratar, prevenir, suprimir e inibir o dano ao fígado devido aos depósitos gordos compreendendo a etapa de administração ao sujeito de um composto como descrito aqui e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pródroga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação dos mesmos, ou uma composição compreendendo os mesmos, em uma quantidade eficaz para tratar, prevenir ou inibir a aterosclerose e o dano ao fígado devido ao depósito gordo. Em outra modalidade, o composto é de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em uma modalidade, o composto como descrito aqui é útil para a) tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a aterosclerose; b) tratar, prevenir, suprimir ou inibir o dano ao fígado devido aos depósitos gordos. Em outra modalidade, o composto é de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em uma modalidade a aterosclerose se refere a uma doença lenta, complexa que pode começar com dano à camada mais profunda da artéria. Em outra modalidade as causas do dano à parede arterial podem incluir a) níveis elevados de colesterol no sangue; b) hipertensão; c) fumo de tabaco d) diabetes. Em outra modalidade, a condição é tratável em um fumante, apesar do fato de que o fumo de tabaco possa agravar extremamente a aterosclerose e apressar seu crescimento nas artérias coronárias, na aorta e em artérias das pernas. Similarmente, em outra modalidade, os métodos desta invenção podem ser úteis no tratamento dos sujeitos com antecedentes familiares de doença cardiovascular prematura que têm um risco aumentado de aterosclerose.
Em uma modalidade, o dano ao fígado devido aos depósitos gordos se refere ao acúmulo de gordura nas células do fígado que formam um Fígado Gordo que pode ser associado com ou pode levar à inflamação do fígado. Isto pode causar a cicatrização e endurecimento do fígado. Quando a cicatrização se torna extensiva, é chamada de cirrose.
Em outra modalidade a gordura se acumula no fígado como obesidade. Em outra modalidade o fígado gordo é associado também a diabetes mellitus, altas taxas de triglicerídeos, e o uso pesado de álcool. Em outra modalidade o fígado gordo pode ocorrer com determinadas doenças tais como a tuberculose e a má nutrição, cirurgia de desvio intestinal para obesidade, excesso de vitamina A no corpo, ou uso de determinadas drogas tais como o ácido valpróico (nomes comercial: Depakene/Depakote) e corticosteróides (cortisona, prednisona). As vezes o fígado gordo ocorre como uma complicação da gravidez.
A hipertensão é outro fator comórbido para a doença renal. Em algumas modalidades, o tratamento da doença renal de acordo com a presente invenção pode compreender o tratamento concomitante com um composto desta invenção e um agente que trata a hipertensão.
Em uma modalidade, o composto como descrito aqui é útil no tratamento da inflamação e desordens relacionadas tais como: a) prevenção, tratamento, ou reversão da artrite; b) prevenção, tratamento, ou reversão de uma condição artrítica tal como doença de Behcet (vasculite auto-imune), bursite, cristal de dihidrato de pirofosfato de cálcio (CPPD), doença de deposição (ou pseudogota), síndrome de túnel carpal, desordens do tecido conectivo, doença de Crohn, síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, gota, artrite infecciosa, doença intestinal inflamatória (EBD), artrite juvenil, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), doença de Lyme, sindrome de Marfan, miosite, osteoartrite, poliarterite nodosa, polimialgia reumática, psoriase, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, sindrome da distrofia simpática reflexa, sindrome de Reiter, artrite reumatóide, escleroderma, sindrome de Sjõgrens, tendinite ou colite ulcerosa; c) prevenção, tratamento, ou inversão de uma doença auto-imune.
Em uma modalidade, o composto como descrito aqui é útil na prevenção dos efeitos iatorgênicos compreendendo efeitos colaterais induzidos pela sindrome da fadiga aguda (pós-cirúrgica) ou da terapia de privação de androgênio (ADT) tais como a massa do músculo reduzida, força muscular reduzida, fraqueza, hipogonadismo, osteoporose, osteopenia, BMD diminuído e/ou massa óssea diminuída.
Em uma modalidade, os compostos e/ou as composições e/ou os métodos de uso dos mesmos são para o tratamento de sujeitos humanos, onde, em uma modalidade, o sujeito é macho, ou em outra modalidade, o sujeito é fêmea.
Em uma modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração de um composto desta invenção como único ingrediente ativo. Entretanto, também abrangidos no escopo da presente invenção estão os métodos para, terapia hormonal, olho seco, tratamento do câncer de próstata, atraso da progressão do câncer de próstata, e prevenção e/ou tratamento da reincidência do câncer de próstata, tratamento da osteoporose, compreendendo a administração dos compostos em combinação com um ou vários agentes terapêuticos. Estes agentes incluem, entre outros: antiestrogênios, drogas anticancerosas, inibidores da 5- alfa reductase, inibidores da aromatase, progestinas, agentes atuando através de outros receptores do hormônio nucleares, progesterona, estrogênio, inibidores PDE5, apomorfina, bisfosfonato, e um ou vários NRBAs adicionais.
Assim, em uma modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto desta invenção em combinação com a droga da diabetes tal como troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto em combinação com um análogo de LHRH. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com um antiandrogênio reversível. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com um antiestrogênio. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com uma droga anticancerosa. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com um inibidor da 5-alfa reductase. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com um inibidor da aromatase. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com uma progestina. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com um agente que atua através de outros receptores nucleares de hormônio. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM). Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com uma progesterona. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com um estrogênio. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com um inibidor PDE5. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com a apomorfina. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com um bisfosfonato. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a administração do composto, em combinação com um ou vários SARMs. Em algumas modalidades, os métodos da presente invenção compreendem as preparações combinadas compreendendo o composto e um agente como descrito acima. Em algumas modalidades, as preparações combinadas podem ser variadas, por exemplo, para lidar com as necessidades de uma subpopulação de pacientes a ser tratada ou as necessidades de um único paciente cujas necessidades diferentes podem ser devido à doença particular, severidade da doença, idade, sexo ou peso corporal como podem ser prontamente determinadas por uma pessoa versada na técnica. Em algumas modalidades, os métodos da presente invenção compreendem os métodos de medicina personalizados que tratam as necessidades de um único paciente. Em uma modalidade, as necessidades diferentes podem ser devido à doença particular, severidade da doença, estado clinico geral de um paciente, ou à idade do paciente. Em algumas modalidades, a medicina personalizada é a aplicação de dados genômicos para melhor direcionar a liberação das intervenções médicas. Os métodos da medicina personalizados, em algumas modalidades, servem como uma ferramenta na descoberta e no teste clinico de novos produtos da presente invenção. Em uma modalidade, a medicina personalizada envolve a aplicação das ferramentas diagnosticas clinicamente úteis que podem ajudar a determinar uma predisposição do paciente a uma doença ou a uma condição particular. Em algumas modalidades, a medicina personalizada é uma abordagem completa que utiliza a análise molecular tanto de pacientes quanto de indivíduos saudáveis para guiar as decisões durante todos os estágios da descoberta e do desenvolvimento dos fármacos e dos diagnósticos; e aplicação deste conhecimento à prática clínica para uma liberação mais eficiente de cuidados médicos precisos e de qualidade através da prevenção, diagnóstico, tratamento e monitoramento de métodos melhorados.
Dano oxidativo pode compreender dano às células e ao tecido, causado pela oxidação de vários produtos celulares, que com a produção de peróxidos e de radicais livres danificam componentes da célula e do tecido, por exemplo, danificando a integridade da célula, membranas da célula, DNA, etc.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, inibição e redução da incidência de doenças, desordens ou condições relacionadas ao dano oxidativo, em um sujeito, compreendendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, desse modo tratando, impedindo, inibindo ou reduzindo a incidência das doenças relacionadas ao dano oxidativo em um assunto.
Em algumas modalidades, as doenças, desordens ou condições relacionadas ao dano oxidativo podem compreender cânceres; desordens da pele; doenças neurodegenerativas tais como o mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amitrófica; doenças vasculares tais como o derrame e várias demências relativas à idade, e aterosclerose; ou degeneração macular relativa à idade.
A inflamação é uma condição debilitante potencialmente e comum que ocorre quando os glóbulos brancos e os produtos químicos endógenos que podem nos proteger de infecção e substâncias estrangeiras tais como bactérias e vírus atuam no tecido que cerca uma ferida ou uma infecção. Em algumas doenças, entretanto, o sistema de defesa do corpo (sistema imunológico) provoca uma resposta inflamatória quando não há nenhuma substância estrangeira para combater. Nestas doenças, chamadas de doenças auto-imunes, o sistema imunológico normalmente protetor causa dano a seus próprios tecidos. 0 corpo responde como se os tecidos normais estivessem contaminados ou como se estivessem de algum modo anormais. Alguns, mas não todos os tipos de artrite são o resultado da inflamação mal orientada. A artrite é um termo geral que descreve a inflamação nas juntas e afete mais de 2-4% da população mundial. Há muitos medicamentos disponíveis para diminuir o inchaço e a inflamação e esperançosamente para prevenir ou minimizar a progressão da doença inflamatória. Os medicamentos incluem drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDs - tais como aspirina, ibuprofeno ou naproxeno) , corticosteróides (tais como a prednisona), medicamentos antimaláricos (tais como a hidroxicloroquina), e outros medicamentos que incluem o ouro, metotrexato, sulfasalazina, penicilamina, ciclofosfamida e ciclosporina.
O papel do receptor de estrogênio e dos seus rligandos como terapia para a inflamação foi considerado. Consideram-se os efeitos que são mediados pela isoforma ER-β. O tratamento dos ratos com estradiol ou SERMs tal como o raloxifeno e tamoxifeno foram mostrados para reduzir a incidência das respostas inflamatórias induzidas por lipopolisacarideos. Um dos caminhos através do qual as respostas inflamatórias são mediadas é através da ativação do caminho de NFKB. Os ligandos nucleares do receptor inibem a atividade de NFKB através da interação proteína- proteina. Recentemente mostrou-se que os SERMs inibem as respostas inflamatórias inibindo a função de NFKB sem ter efeitos estrogênicos em outros tecidos reprodutivos.
Em uma modalidade, os compostos de NRBA como descritos aqui são úteis no tratamento da inflamação e desordens relacionadas como: a) prevenção, tratamento, ou reversão da artrite; b) prevenção, tratamento, ou reversão de uma condição artritica tal como a doença de Behcet (vasculite auto-imune) , bursite, cristal de dihidrato de pirofosfato de cálcio (CPPD), doença de deposição (ou pseudogota), sindrome do túnel carpal, desordens do tecido conectivo, doenças de Crohn, sindrome de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, gota, artrite infecciosa, doença intestinal inflamatória (IBD), artrite juvenil, lúpus sistêmico eritematoso (SLE) , doença de Lyme, sindrome de Marfan, miosite, osteoartrite, poliarterite nodosa, polimialgia reumática, psoriase, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, sindrome da distrofia simpática reflexa, sindrome de Reiter, artrite reumatóide, escleroderma, sindrome de Sjõgrens, tendonite ou colite ulcerosa; c) prevenção, tratamento, ou reversão de uma doença auto-imune; d) doença renal crônica (CKD).
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, inibição ou redução da incidência de doenças, desordens ou condições inflamatórias em um sujeito, compreendendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, desse modo tratando, prevenindo, inibindo ou reduzindo a incidência das condições inflamatórias em um sujeito. Em algumas modalidades os agonistas ER-β são úteis no tratamento, prevenção, inibição ou redução da incidência de doenças, desordens ou condições inflamatórias em iam sujeito. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12b, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12f, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12h, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12p, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12s, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12u, listado na tabela 1. Em outra modalidade, o agonista ER-β desta invenção é um composto 12z, listado na tabela 1, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, os agonistas ER-β desta invenção inibem a proliferação de tecido estromal e epitelial (Figura 3, Exemplo 4) que pode afetar o desenvolvimento da obstrução anatômica, que pode reduzir a inflamação e desse modo, tratar a inflamação. Em uma modalidade, os agonistas ER-β desta invenção relaxam o músculo liso que pode reduzir os sintomas do trato urinário, afetar o desenvolvimento de BPH, que pode reduzir a inflamação e, desse modo, tratar a inflamação.
Em algumas modalidades, as doenças, desordens ou condições inflamatórias que podem compreender a inflamação aguda, artropatias (em geral), artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, asma, inflamação aguda, inflamação crônica, dano da junta, inchaço da junta, erosão da junta, sepse, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em uma modalidade, a inflamação da junta é uma das causas mais comuns da dor, debilidade e perda da atividade física, não só nos seres humanos, mas nos animais, particularmente cavalos. Esta condição debilitante é marcada pelo edema, vermelhidão, calor e dor. Se deixar sem tratamento, a inflamação da junta também pode levar à destruição da sinóvia da junta e da cartilagem articular produzindo uma condição debilitante permanente. O edema, vermelhidão e dor que ocorrem durante a inflamação são resultado de mudanças fisiológicas na junta. Por exemplo, a permeabilidade da membrana sinovial aumenta durante a inflamação permitindo que o fluido sinovial vaze para dentro dos tecidos da junta. As alterações na pressão e fluxo sangüíneo no sistema vascular da junta também ocorrem durante a inflamação.
Além disso, a atividade metabólica das células da junta aumenta durante a inflamação.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento, prevenção, inibição ou redução da incidência da inflamação da junta em um sujeito, compreendendo a administração de uma composição farmacêutica compreendendo um NRBA de Fórmula (I)-(XII) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, desse modo tratando, prevenindo, inibindo ou reduzindo a incidência da inflamação da junta em um sujeito. Em outra modalidade, o NRBA é de Fórmula 1-4, IV-IX ou XI-XII.
Em uma modalidade, os NRBAs desta invenção ligam seus receptores cognatos na superfície da célula, se transposicionam para o núcleo da célula e exercem seus efeitos. Em uma modalidade, tais efeitos podem compreender, entre outras coisas, a regulação da expressão genética particular, e podem por sua desempenhar um papel na inibição da apoptose, na ativação dos caminhos da quinase de proteína, e outros.
Em outra modalidade, os NRBAs desta invenção ligam os receptores cognatos e se transposicionam para dentro das mitocôndrias, sobre as quais se associam com o DNA mitocondrial, e por sua vez, desempenham um papel na atividade da cadeia respiratória aumentada, inibição da apoptose induzida por TGFP e/ou ativação da dismutase do superóxido de manganês, e outros.
Os superóxidos dismutases (SODs) são enzimas chaves na defesa celular contra a oxidação do radical livre. Pela catalisação da degradação do radical livre para água e peróxido de hidrogênio, os SODs, desempenham um papel importante na redução do dano associado a, por exemplo, lesão isquêmica, doença pulmonar crônica, mal de Alzheimer, síndrome de Down, desordens inflamatórias, doença cardiovascular, declínio do sistema imunológico, disfunção do cérebro, cataratas, e outros aspectos do envelhecimento e da doença degenerativa.
Em uma modalidade, esta invenção fornece um método de tratamento, melhora e/ou prevenção do dano mediado por espécie reativa em um sujeito, compreendendo a etapa de adminis tração de um NRBA de Fórmula (I)-(XXI) ou sua pródroga, análogo, isômero, metabólito, derivado, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, polimorfo, cristal, impureza, N- óxido, éster, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos ao sujeito. Em uma modalidade, a espécie reativa compreende intermediários reativos de oxigênio e o NRBA promove ou intensifica a atividade da superóxido dismutase celular. Em uma modalidade, a espécie reativa compreende intermediários reativos do nitrogênio e o NRBA promove ou intensifica a atividade da sintase do óxido nitrico celular.
Em algumas modalidades, tal dano é associado a uma variedade de doenças, como, mas não limitadas à doença cardiovascular, tal como doença cardíaca coronária e a aterosclerose, doença neurodegenerativa, tal como o mal de Alzheimer e/ou esclerose múltipla, infecção, por exemplo, infecção de HCV e complicações da mesma, doença auto-imune, tal como lúpus, câncer e outros, como apreciado por uma pessoa versada na técnica.
Em algumas modalidades, tal atividade resulta na supressão da apoptose patogênica, por exemplo, como ocorre em vários estados da doença, tais como doenças ou desordens neurodegenerativas, glaucoma, doença auto-imune, e outros como será apreciado por uma pessoa versada na técnica.
Em algumas modalidades, os compostos desta invenção, caracterizados pelas estruturas das fórmulas I-XII, e incluindo qualquer modalidade das mesmas, localizam dentro do citosol de uma célula, ou dentro de organelas citosólicas, tais como as mitocôndrias, onde tais compostos podem afetar caminhos de sinalização celular, e efetuar desse modo os métodos como descritos aqui. Por exemplo, e em uma modalidade, os compostos podem interagir com as proteínas celulares e desse modo sinergizar um efeito desejado, em algumas modalidades, em caminhos da sinalização dentro da célula, produzindo o efeito desejado. Em outras modalidades, os compostos de fórmulas I-XII antagonizam uma resposta ou um caminho particular na célula, que produz de outra maneira um efeito indesejado, por exemplo, exacerbando a doença, e assim os compostos como descritos aqui são eficazes em tais métodos por sua habilidade de interromper ou interferir ou antagonizar mecanismos patogênicos em uma célula ou em um sujeito.
Em algumas modalidades, os agentes desta invenção, podem alterar caminhos de sinalização intracelular ou responsividade a tais caminhos ou cascatas.
Em algumas modalidades, os efeitos posteriores dos compostos desta invenção, caracterizados pelas estruturas de Fórmulas I- XII, e incluindo qualquer modalidade dos mesmos, podem ser controlados pelos caminhos de sinalização da quinase intracelular ativados por fatores de crescimento. Em algumas modalidades, os compostos podem afetar a sinalização a jusante da ligação de um hormônio a seu receptor, por exemplo, com o caso do glicogênio sintase quinase 3 (GSK3), uma quinase efetora do caminho do fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), podem ser ativados pela administração de um composto desta invenção e por sua vez executar a atividade de ERalpha em células especificas, por exemplo, em células do neuroblastoma, e conseqüentemente executar alguns dos métodos desta invenção. Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem resultar na expressão de GSK3 maior, que por sua vez estimula ou aumenta a expressão genética dependente de ER.
Deve ser compreendido que qualquer uso de qualquer composto descrito aqui pode ser usado no tratamento de qualquer doença, desordem ou condição como descrita aqui, e representa uma modalidade desta invenção.
Os seguintes exemplos são apresentados a fim de ilustrar mais completamente as modalidades preferidas da invenção. Eles não devem de maneira nenhuma, entretanto, ser interpretados como limitantes do amplo escopo da invenção.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 Afinidades de Ligação do Receptor de Estrogênio, Atividade Agonista e Antagonista de Algvimas Modalidades de NRBAs da Invenção:
Materiais e Métodos
A afinidade de ligação do ER foi determinada através de um dos seguintes métodos:
Método 1:
O receptor do estrogênio recombinante humano (ER) foi expresso em células de inseto Sf9 e em um ensaio de ligação competitivo radioativo foi executado usando estradiol tritiado. Se os NRBAs testados mostraram uma inibição ^ 50% da ligação [3H] estradiol à concentração de ΙμΜ (IOOOnM), os compostos foram ensaiados usando quatro concentrações para determinar IC50 e Ki estimados.
Método 2:
A afinidade de ligação do receptor de estrogênio (ER) do NRBAs também foi determinada usando um ensaio de ligação com radioligando competitivo in vitro com [ 3H]-estradiol ([3Hj-E2, PerkinElmer), um ligando de alta afinidade tanto para o ERa quanto para o ER-β. A constante da dissociação do equilíbrio (Kd) de [3HJ-E2 foi determinada pela incubação de concentrações crescentes de [3H]-E2 (0,01 a 10 nM) com o domínio de ligação do ligando (LBD) ERa ou β bacterianamente expresso a 40C por 18 horas (h). A ligação não específica foi determinado adicionando 1000 nM E2 à mistura da incubação. Determinou-se que a concentração mínima de [3H]-E2 exigida para saturar os sítios de ligação de ER-α e ER-β na mistura da incubação era 1 nM, respectivamente. A afinidade de ligação dos NRBAs foi determinada sob condições idênticas pela incubação de concentrações crescentes (3xl0~2 a 1.000 nM) do ligando com ER LBD isolado e 1 nM [3H]-E2. Depois da incubação, [3H]-E2 ligado e livre foi separado usando a filtragem a vácuo com a ceifeira (PerkinElmer). Brevemente, a mistura da incubação foi filtrada através de um filtro de ligação de proteína de alta afinidade, e lavada diversas vezes para remover qualquer radioatividade não-ligada. A placa de filtro foi seca ao ar e selada no fundo. 0 coquetel de Scintillation foi adicionado a cada poço e a parte superior da placa foi selada. A radioatividade foi contada em um contador de Cintilação em Microplaca TopCount NXT.
A ligação especifica de [3H]-E2 (B) em cada concentração de NRBA foi obtida subtraindo a ligação não especifica de [3HJ-E2/ e expressa como uma porcentagem da ligação especifica de [3HJ-E2 na ausência de NRBA (B0). A concentração do NRBA que reduziu a ligação especifica de [3HJ-E2 em 50% (IC50) foi determinada ajustando no computador os dados pela análise de regressão não-linear usando SigmaPlot (SPSS Inc., Chicago, IL) para a seguinte equação:
B = B0* [1 - C/IC50 + CJ
onde C é a concentração de SERM.
A constante de dissociação do equilíbrio (Ki) do NRBA foi calculada por:
K1 = Kd* IC50/(Kd + L)
onde Kd é a constante de dissociação do equilíbrio de [3HJ-E2 (ER-a=0,65 nM, ER-p=l,83 nM) , e L é a concentração de [3HJ-E2 (1 nM) .
A Tabela 1 apresenta uma série de NRBAs. Os NRBAs representativos são descritos adiante, cuja atividade sob condições experimentais específicas é fornecida. É para ser compreendido que quando os compostos indicados puderem exibir uma atividade particular (por exemplo, um composto 12b é um agonista) sob as condições experimentais empregadas, como uma função, em algumas modalidades das células particulares utilizadas, etc., tais compostos podem possuir atividade variada ou alternada em diferentes ajustes experimentais.
Exemplos representativos dos NRBAs desta invenção e suas atividades sob as condições indicadas são como segue:
Tabela 1:
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A Tabela 2 apresenta a inibição competitiva dos respectivos receptores de estrogênio por algumas modalidades de NRBAs da invenção. 0 domínio de ligação do ligando ER-α ou ER-β recombinante foi incubado com [ 3H]-estradiol e concentração crescente de algumas modalidades do NRBAs desta invenção, variando a concentração de IO"11 a IO"4 M. Depois da incubação, as placas foram colhidas em filtros GF/B e a radioatividade foi medida com um TopCount NXT (PerkinElmer). A ligação não específica foi subtraída da ligação total para render a ligação específica. A inibição porcentual do [3H]-estradiol em 100 nM do composto é a seguinte: Tabela 2. Inibição percentual da ligação do 3H- estradiol ao ER-α e ER-β por NRBAs
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A Tabela 3 descreve as constantes de ligação 5 (valores de Ki) para ER-α e ER-β em relação a algumas modalidades de NRBAs desta invenção.
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Os NRBAs da Tabela 3 inibiram Cyp 3A e/ou Cyp 2C9 em concentrações muito baixas, à exceção de 12b [dados não mostrados].
EXEMPLO 2
Efeitos do NRBA na transativagão do ER-α e ER-β COS ou 293 células foram colocadas na placa em DME sem o vermelho de fenol + 10% cs FBS a 90.000 células por poço em placas de 24 poços, e foram transfectadas com 0,25 pg do vetor "ERE-LUC", onde um gene da luciferase de vaga-lume foi acionado por dois elementos responsivos ao estrogênio e por 0,02 μς do controle CMV-LUC, Renilla onde um gene de luciferase tiver sido acionado por um promotor de CMV. Igualmente 25 ng de ER-α, 50 ng de RR-β ou 12,5 ng de AR foram introduzidos pela lipof ectamina. Todos os receptores foram clonados do tecido do rato na espinha dorsal do vetor PCR3.1. Vinte quatro horas após a transfecção, células foram tratadas com os compostos desta invenção, estrogênio, DHT, e outros NRBAs ou combinações dos mesmos. As células foram colhidas 48 horas após a transfecção, e analisadas para a atividade da luciferase do vaga-lume e da Renilla.
Os exemplos representativos dos NRBAs desta invenção e de suas atividades sob as condições indicadas foram os seguintes
agonistas ER-α: 12y (ER- a: Kj=36 nM; 12u (ER- a: Ki =32 nM;
% da atividade de 100 nM de 12u comparada a 1 nM do estradiol = 62%).
agonistas ER-β: 12b (ER-β: K±=49 nM; % da atividade de 100 nM de 12b comparada a InM do estradiol =79 %) , 12p (ER-β: Ki = 17 nM; % da atividade de 100 nM de 12p comparada a 1 nM do estradiol = 85%) .
A Tabela 4 representativa abaixo tem as % da atividade de estradiol em 100 nM de NRBA para exemplos representativos dos NRBAs desta invenção e suas % de atividade do estradiol em 100 nM.
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Os compostos 12b, 12f, 12h, 12p, 12s, 12u, 12y e 12z foram descobertos por possuir a atividade do agonista ER-β. A afinidade de ligação dos compostos é apresentada na Figura 5.
A tabela 5 abaixo mostra a razão entre as constantes de ligação de ER-oí e ER-β para exemplos representativos destes agonistas. <table>table see original document page 215</column></row><table>
Como um exemplo, a ativação in vitro de ER-α e ER-β do composto 121 comparado ao estradiol usando doses de 0,1; 1; 10; 100 e 1000 nM foi avaliada (Figura 6) e os dados são apresentados na Tabela 6 abaixo.
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EXEMPLO 3
Efeito antiproliferativo dos NRBAs em linhagens celulares da próstata e do câncer do cólon
Os efeitos do tratamento de um NRBA de ER-β seletivo desta invenção na proliferação da célula cancerosa foram examinados usando células cancerosas da próstata LNCaP e células do câncer de cólon C-26. As células LNCaP ou C-26 foram colocadas na placa no meio do crescimento em placas de 24 poços e de 6 poços, respectivamente. As células LNCaP foram tratadas por 6 dias e as células C-26 foram tratadas por 3 dias na concentração indicada. A modalidade de 3H timidina foi medida no fim do tratamento como um indicador da proliferação celular. As Figuras 1 e 2 mostram que 12b e 12u inibiram significativamente o crescimento das células do câncer de próstata de LNCaP e do câncer de cólon C-26, respectivamente, indicativas de seus efeitos antiproliferativos poderosos.
EXEMPLO 4 Efeito antiproliferativo in vivo dos NRBAs no crescimento do tumor do câncer de próstata xenotransplantado
Os xenotransplantes do tumor de próstata foram estabelecidos com células LNCaP e células estromais da próstata humana em ratos pelados para estabelecer os efeitos antiproliferativos in vivo destes ER-β NRBAs. Uma razão de 4:1 (baseada no número da célula) de células LNCaP:estroma foi injetada subcutaneamente em ratos pelados e o crescimento foi permitido até que alcançassem 100 mm3 em volume, como medido por compassos de calibre. Os animais foram tratados com 12b e 12u a 30 mg/kg/dia por 21 dias. Os volumes do tumor foram medidos duas vezes por semana e a porcentagem do volume do tumor calculada, após 10, 14 e 21 dias. A Figura 3 mostra que 12b e 12u inibiram o crescimento do tumor significativamente no dia 21, indicando que estes NRBAs são antiproliferativos in vitro e in vivo.
EXEMPLO 5
Efeito Anti-inflamatório dos NRBAs na adesão de célula Endotelial - Macrófago
Para determinar os efeitos anti-inflamatórios dos ER-β NRBAs in vitro, um ensaio de adesão do macrófago foi executado. Os macrófagos aderem às células endoteliais devido aos níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias. Este princípio foi usado neste ensaio para determinar o efeito de um ER-β NRBAs na adesão à célula do macrófago THP-I induzida por lipopolisacarídeo bacteriano (LPS) às células endoteliais bEND-3. Como mostrado na Figura 4, 12y (painel A) e 12u (painel B) inibiram significativamente a adesão de células THP-I marcadas com 3H às células bEND-3 indicativas de níveis de citocina inflamatória reduzida e de um efeito anti-inflamatório subseqüente.
EXEMPLO 6
Efeito_dos_compostos_em_Osteoclastos Multinucleados TRAP-Positivos.
As células da medula óssea do fêmur do rato são cultivadas em Alfa MEM sem vermelho de fenol + 10% de FBS estéril sem vermelho de fenol na presença ou ausência de 30 ng/mL de RANKL e 10 ng/ml de GMCSF, e os compostos. As células tratadas por 12 dias são manchadas para os osteoclastos multinucleados de atividade da fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP) positiva e são contadas. A supressão da atividade do osteoclasto é avaliada.
EXEMPLO 7
Os compostos inibem o crescimento da célula do câncer de próstata independente do androgênio
A linhagem celular PC-3 do câncer de próstata é colocada em placa em RPMI + 10% csFBS a 6000 células por poço de uma placa de 96 poços. O meio é mudado para RPMI + 1% csFBS sem vermelho de fenol e as células são tratados por 72 horas com concentrações de NRBAs crescentes. A inibição do crescimento é avaliada.
EXEMPLO 8
Atividade Estrogênica in vivo de algumas modalidades dos compostos
Aos ratos fêmeas são administradas doses crescentes de toremifeno, estrogênio e dos NRBAs respectivos, e os pesos uterinos são determinados. Os ratos aos quais foi administrado somente o veiculo servem como controles.
EXEMPLO 9
Estabilidade Metabólica de Algumas Modalidades dos Compostos em Microssomas do Fígado Humano
Microssomos do fígado humano são utilizados como um sistema representativo a fim de avaliar o potencial de compostos para formar metabólitos tóxicos farmacologicamente inativos ou potencialmente indesejados devido ao metabolismo de fase I.
Cada substrato ou controle de referência é dissolvido em uma concentração de 10 nM em DMS0, do qual uma solução de referência 5 μΜ preparada pela diluição em água. Os substratos (1 μΜ) são incubados na presença de microssomas do fígado humanos (Xenotech LLC, Kansas City MO) em 0.5 mg/mL fortificados com um sistema de regeneração de NADPH a 37°C e pH 7,4. O sistema de regeneração de NADPH consiste em glucose-6- fosfato dehidrogenase (1 unidade/mL) em 0,05M K2HPO4. As incubações duplicadas são executadas em tubos agrupados de polipropileno de 96 poços em um volume final de 250 μΙ, por reação. Nos minutos 0, 2, 4, 6, 10, 30, e 60 uma solução de parada (300 μΐ. de acetonitrila) é adicionada às alíquotas da mistura da reação. A proteína precipitada é removida por centrifugação (3000 rpm por 15 minutos) e os sobrenadantes são transferidos para limpar as placas de 96 poços para análise.
Análise de LC-MS/MS:
As amostras são injetadas em uma coluna Phenomenex Luna hexylphenyl 50X2 mm i.d. 5 uM ajustada com uma coluna de proteção. Uma fase móvel isocrática consistindo em 50% de acetonitrila e 0,1% de ácido fórmico em água é usada em uma taxa de fluxo de 0,3 mL/min. O íon molecular protonado (M + H)+ do analito é monitorado pelo espectrômetro de massa triplo quadrupolo MDS/Sciex API 4000QTrap usando a ionização por electrospray em modo positivo com uma temperatura de 500°C e uma tensão do spray de 4000V.
Avaliação dos dados:
A estabilidade metabólica é definida como a quantidade de substrato metabolizado pela incubação com microssomas hepáticos e expressa como uma porcentagem da quantidade inicial de substrato (% que permanece) baseada na área de pico. A área de pico inicial de cada substrato é determinada no tempo zero e a estabilidade metabólica é avaliada baseada na mudança na área de pico do analito do tempo 0 minutos a um único ponto de tempo fixo para cada amostra
EXEMPLO 10
Redução composta de Níveis de Colesterol LDL
Os compostos podem ser avaliados em ajustes do ensaio clínico. A administração seguinte dos compostos, seus efeitos na alteração dos perfis lipídicos em sujeitos com câncer de próstata, passando ou tendo passado a ADT pode ser similarmente avaliada.
EXEMPLO 11
Atividade anti-inflamatória in vivo
Para determinar os efeitos anti-inflamatórios dos ER-β NRBAs in vivo, nas patas dos animais foram injetadas carragena, que obtém uma resposta inflamatório local aguda. 0 tratamento per-oral de 12b, Ih antes do desafio de carragena ter resultado em uma redução de 53% no edema da pata, medido 4 horas após a injeção de carragena, como mostrado na Figura 7, indicando a influência anti-inflamatória do composto.
EXEMPLO 12
O efeito dos NRBAs na Aorta do Rato Protocolos experimentais. O equipamento usado nestes estudos incluiu um sistema de banho de 4-tecidos com reservatórios e circuladores (RadnotiGlass Technology, Monrovia, CA), analisadores de força do tecido 7700 de DSI/Ponemah (Valley View, 0H), e os transdutores FT-302 da iWorx/CB Sciencesforce. Os ratos de 250g foram anestesiados com isoflurano para produzir a anestesia profunda. 0 tórax do rato foi aberto, e aproximadamente 3 cm de comprimentos da aorta foram removidos e colocados em uma placa de Petri contendo uma solução salina de Krebs (KSS, em mM: 120 NaCl, 5 KCl, 1,2 MgSO4 .7H20, 2,5 CaCl2 .2H20, IKH2PO4, 25 NaHCO3, e 11 glicose) a temperatura ambiente. 0 tecido gordo e conectivo foi removido da aorta tomando cuidado para não esticar o vaso. A aorta foi dividida então em anéis de 3-mm-de largura. Suportes de fios triangulares foram introduzidos através do lúmen do vaso e conectados ao transdutor de força e à haste do suporte do tecido no banho do vaso.
Dados e análises estatísticas. As conversões analógicas-digitais de formas de onda de força foram realizadas com o analisador de força de tecido 7700 DSI/Ponemah. Os dados convertidos foram analisados automaticamente com o software Ponemah Phisiology-Smooth Muscle. Todos os dados são resumidos como médias ± erro padrão. As diferenças entre meios foram avaliadas por uma ANOVA convencional. Isto foi seguido pelo teste de Student. P<0,05 foi considerado como sendo estatisticamente significante.
Pré-carga e equilíbrio. A tensão nos anéis foi ajustada à força passiva de 1,0 g usando o seletor de ajuste de tensão para cada transdutor e o equilíbrio foi permitido por 60 min no banho com uma mistura de gás de 95%02-5% CO2. Os anéis foram lavados com tampão fresco a cada 20 min. A força passiva foi reajustada a 1,0 g como necessário durante este período. Quando os anéis estavam estáveis em 1,0 g da força passiva, a linha de base foi calculada.
Pré-condicionamento dos anéis aórticos. A fenilefrina (PE) a uma concentração final de IO"7 M foi adicionada ao banho para contrair o anel, e permitiu-se que a força se estabilizasse por 10 min. Então a acetilcolina (ACH) a uma concentração final de IO"5 M foi adicionada aos anéis pré- contraidos para testar a integridade endotelial (10 min) . Após o teste inicial para a viabilidade do vaso e integridade endotelial, os anéis foram lavados três vezes por 10 min com tampão, permitindo o equilíbrio para a força ativa estabilizada a lg.
Protocolo de relaxamento. A Figura 8 mostra um protocolo de concentração-resposta típico para os NRBAs. As curvas de concentração-resposta cumulativas para NRBAs foram criadas aumentando a concentração de NRBAs no banho do tecido pela adição sucessiva de diluições apropriadas das soluções de estoque para conseguir concentrações de banho final de 300 nM a 0,15 mM de NRBAs. A Figura 9 mostra uma curva de concentração-resposta típica gerada para NRBAs.
Protocolo da contração. A Figura 10 mostra um protocolo de concentração-resposta típico para PE. Após a etapa de pré-condicionamento, os anéis foram incubados nos banhos com um NRBAs por 2 horas. As curvas de concentração-resposta cumulativas para PE foram criadas então aumentando a concentração de PE no banho do tecido pela adição sucessiva de diluições apropriadas das soluções de estoque para conseguir concentrações de banho final de PE de 1 nM a 300 μΜ. A Figura 11 mostra uma curva de concentração- resposta típica gerada para PE.
O efeito da incubação dos anéis aórticos a longo prazo com NRBAs na contractibilidade do anel aórtico foi estudado após a incubação de 15-16 horas dos anéis aórticos com NRBAs em KSS oxigenado sob Og de tensão. Duas concentrações subseqüentes de norepinefrina (NE) foram adicionadas então cada uma por 10 min e a tensão foi registrada. No fim da experiência 60 mM de KCl foram usados para constringir mais os anéis aórticos. Os resultados expressos como a porcentagem da constrição máxima antes da incubação de NRBAs são resumidos na Figura 12. Ά Tabela 7 resume os valores de EC50 e % máximos da redução da constrição do 10-6 PE do anel aórtico para NRBAs individuais testados através do protocolo da Figura 8:
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Conclusões. As experiências mostram efeitos de algumas modalidades do NRBAs desta invenção, no relaxamento da aorta do rato. Os efeitos ocorrem em baixas concentrações micromolares e têm efeitos de rápido curso de tempo sugerindo a ação não-genômica assim como a ação de curso de tempo longo envolvendo possivelmente efeitos genômicos. Estes efeitos foram similares em aortas de ratos macho ou fêmeas indicando que não há nenhuma diferença de gênero na resposta vascular sob as condições estudadas.
Estes efeitos podem conferir resultado protetor no sistema cardiovascular e ser clinicamente úteis como um substituto para estrogênios na prevenção de doenças cardiovasculares em mulheres pós-menopausa assim como em homens.
EXEMPLO 13
O efeito dos agonistas GTx-ER-beta na proliferação celular do músculo liso aórticas do rato
Justificativa: As doenças cardiovasculares tais como a hipertensão, a doença cardíaca coronária e a aterosclerose têm uma incidência maior em mulheres na pós-menopausa do que em mulheres na pré-menopausa. Esta perda da proteção cardiovascular é atribuída freqüentemente à deficiência nos níveis de estrogênio na circulação das mulheres na pós-menopausa. A terapia de reposição hormonal (HRT) pode marcadamente reduzir o risco de doenças cardiovasculares em mulheres na pós-menopausa (Kalin MF et al., 1990 e Wenger NK et al., 1993). Entretanto, o uso da HRT para a cardioproteção é limitada devido à incidência aumentada do câncer endometrial nas mulheres e da ginecomastia nos homens. Isto levou a uma busca pelo composto que pode fornecer os efeitos benéficos do estrogênio no coração, mas não tem os efeitos colaterais indesejáveis no útero ou na mama.
A ação de estrogênio em tecidos alvo é mediada por sua interação com seus receptores cognatos ER-α e ER-β. Ambos os ligandos específicos ER-α assim como ER-β foram mostrados para modular a cardioproteção nos ratos (Arias-Loza et al. , 2007). Usando modelos de nocaute seletivo de isótopo, Wada-Hirake et al. , 2006 mostrou que os efeitos proliferativos do estrogênio no útero e na mama são mediados predominante através do ER-α e não através do ER-β. Estes dados indicam que um composto ideal para a cardioproteção seria um ligando específico de ER-β que forneça a cardioproteção sozinho e tenha um perfil de segurança melhor para a mama e tecidos uterinos.
A patogênese das desordens vasculoproliferativas como a doença cardíaca congestiva, arteriosclerose e a restenose envolve mudanças estruturais na parede do vaso caracterizada pela migração das células do músculo liso (SMC) dos meios para dentro da intima e a proliferação e depósito das proteínas da matriz extracelular (ECM) como colágeno (Dubey et al., 1999). Neste estudo nós examinamos o papel dos ligandos ER-β na prevenção de uma fase inicial neste processo; a saber, a proliferação das Células Aórticas do Músculo Liso do Rato (RASMC) na cultura.
Materiais e métodos:
Células e reagentes:
O meio modificado HyQ-DMEM/F12 1:1 e soro bovino fetal foram obtidos dos HyClone Laboratories Inc. DMEM/F12 50:50 foi obtido de Cellgro Technologies. 17β Estradiol, Biocanina A, e tamoxifeno foram obtidos do Sigma Chemical Co. 0 reagente WST-I foi obtido da Roche. As células aórticas do músculo liso do rato (RASMC) foram obtidas de Lonza, Switzerland.
Ensaio de proliferação celular:
Todas as células usadas no ensaio estavam entre a passagem 3 a 5. As RASMCs foram colocadas em placa a uma densidade de 1 X IO4 células/poço em uma placa de 24 poços, onde permite-se que ela se una e cresça para a subconfluência em HyQ-DMEM/F12 + 10% FBS durante a noite. As células cresceram então presas pela substituição do meio com DMEM (livre de vermelho de fenol) contendo 0,4% BSA por 48 horas. Após 48 horas, o crescimento foi iniciado pela substituição do meio por DMEM (livre de vermelho de fenol) + 2,5% FCS contendo o veiculo ou a concentração apropriada da droga por 4 dias. O meio contendo a droga fresca foi adicionado às células a cada 2 dias. No 5o dia 50μ1 do reagente WST-I (Roche) foi então adicionado às células e incubado por 1 hora a 37°C. A absorvência foi determinada então em amostras no comprimento de onda de 450 nM em um leitor de placa Victor (Perkin-Elmer Inc, EUA). O ensaio de WST-I é baseado na estimativa da segmentação de sais de tetrazólio ao formazan por enzimas celulares. Uma expansão no número de células viáveis resulta em um aumento na atividade das dehidrogenases mitocondriais na amostra. Esta atividade aumentada resulta na formação de tintura de formazan aumentada que proporciona uma absorvência entre 420-480 nM. A absorvência medida é correlacionada diretamente ao número de células metabolicamente ativas na cultura. A absorvência das células em poços de controle no dia 0 (GO) do tratamento da droga foi obtida e a proliferação da célula seguinte ao tratamento da droga foi expressa como uma porcentagem do crescimento do dia 0.
Resultados
Nós testamos uma série de compostos neste ensaio, incluindo um antagonista ER-α (tamoxifeno) , agonista ER-β (Biocanina A, 141, 12u 14m, 12z) e agonista misturado (estradiol).
A proliferação da célula foi calculada como uma porcentagem do número de célula no Dia 0 do tratamento da droga. Os ligandos ER-β (Biocanina A, 141, 12u, e 14m) inibiram a proliferação da RASMC em uma maneira dependente da dose em uma concentração entre 10-30 μΜ.
Um aumento na absorvência (aumento no número da célula) do Dia 0 foi considerado em todos os tratamentos de droga exceto pelas duas concentrações mais elevadas de tamoxifeno (10 μΜ e 30 μΜ) indicando que todos os ligandos ER-β foram bem tolerados por células mesmo na concentração mais elevada. Os números de célula reduzidos no tamoxifeno (10 μΜ e 30 μΜ) comparados aos poços tratados do Dia 0 indicam a toxicidade da droga. Os valores EC50 para a redução na proliferação celular foram calculados para todas as drogas e são mostrados na Tabela 8. Tabela 8: Valores de EC50 para a inibição da proliferação de RASMC por ligandos ER-β. Os valores de EC50 foram calculados usando WinNonLin 5.0.1 usando o modelo Emax sigmóide do efeito inibitório.
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Conclusões:
Os ligandos específicos ER-β em geral inibiram a proliferação de RASMC melhor do que um agonista misturado como o estradiol. 0 tamoxifeno antagonista ER-a em uma concentração mais baixa não teve nenhum efeito na proliferação celular enquanto na concentração mais elevada se mostrou tóxico às células levando a redução significativa nos números de célula. Interessantemente os ligandos ER-β não pareceram ter nenhum efeito tóxico sobre as células mesmo na concentração mais elevada testada, indicando que o efeito observado sobre o número de célula é mais uma função da apreensão/progressão do ciclo celular do que da apoptose e da morte célular. Estes dados indicam que os ligandos ER-β podem significativamente inibir uma etapa adiantada na remodelação vascular e poderiam ser benéficos para o tratamento de desordens vasculoocclusive como a arteriosclerose e restenose.
EXEMPLO 14
Efeito dos SERMs de GTx ER-beta na prevenção da Tensão Oxidativa em células de ARPE
Justificativa: As doenças cardiovasculares tais como hipertensão, doença cardíaca coronária, aterosclerose têm uma incidência mais elevada em mulheres na pós-menopausa do que em mulheres na pré-menopausa. Esta perda da proteção cardiovascular é atribuída à deficiência nos níveis de estrogênio na circulação das mulheres na pós-menopausa. A terapia de reposição hormonal (HRT) pode raarcadamente reduzir o risco de doenças cardiovasculares em mulheres na pós-menopausa (Kalin MF et al. , 1990 e Wenger NK et al., 1993). Entretanto, o uso da HRT para a cardioproteção é limitado devido à incidência aumentada do câncer endometrial nas mulheres e da ginecomastia nos homens. Isto conduziu a uma busca por compostos que possam fornecer os efeitos benéficos do estrogênio no coração, mas não tem os efeitos colaterais indesejáveis no útero ou na mama.
A ação do estrogênio em tecidos alvo é mediada por sua interação com seus receptores cognatos ER-α e ER- β. Ambos ligandos específicos ER-α, assim como ER-β foram mostrados para modular a cardioproteção em ratos (Arias-Loza et.al, 2007). Os efeitos proliferativos do estrogênio no útero e na mama são mediados predominante com ER-α enquanto o ER-β não tem nenhum efeito estimulatório nestes tecidos (Wada-Hirake et.al, 2006). Estes estudos proporcionaram um caso para usar ligandos específicos ER-β para a proteção cardiovascular sem os efeitos sistemáticos que poderiam ser esperados dos ligandos ER-α. A tensão oxidativa é um dos fatores etiológicos principais das doenças cardiovasculares como a hipertensão, CHD e aterosclerose. Os estrogênios através dos vários mecanismos moleculares (genômicos e não-genômicos) mostraram ativar as cascatas de sinalização intracelulares que estão envolvidas na ativação transcripcional do eNOS e de outros genes de defesa antioxidantes (revisto por Siow RCM et.al, 2007).
Neste estudo nós medimos a habilidade de compostos GTx ER-β de prevenir o dano oxidativo causado pelo hidroperóxido de tert-butila (r-BH) nas células epiteliais pigmentadas retinais (RPE) . 0 epitélio da tintura retinal (RPE) devido a sua posição entre os fotorreceptores e coróide é exposto continuamente aos altos fluxos de oxigênio. Um alto nível de tensão oxidativa ocorre no RPE em conseqüência da formação de níveis anormais das espécies reativas ao oxigênio (ROS). Estas características aparte da pronta disponibilidade da linhagem celular transformada do ATCC fazem o RPE um sistema ideal para estudar os efeitos da tensão oxidativa.
Materiais e métodos Células e reagentes: As células ARPE-I9 humanas foram obtidas de ATCC (Manassas, VA) . Todas as células usadas nas experiências estavam entre a passagem 9 a 12. 0 meio modificado HyQ-DMEM/Fl2 1:1 e soro bovino fetal foram obtidos dos HyClone Laboratories Inc. DMEM/Fl2 50:50 foi obtido de Cellgro Technologies. 17β Estradiol, Biocanina A, e tamoxifeno foram obtidos do Sigma Chemical Co. 0 reagente WST-I foi obtido da Roche. Os meios HBSS foram da Gibco. 0 diacetato de dicorodihidrofluoresceina foi obtido da (H2DCFDA; Molecular Probes, Eugene OR). ICI da Tocris.
Deteção Fluorescente do ROS Intracelular: As células ARPE-19 foram colocadas em placas a 100.000 células/poço em uma placa de 24 poços no meio completo (meio modificado de HyQ- DMEM/F12 1:1). Permitiu-se que as células aderissem durante a noite. No dia seguinte, o meio foi removido e as células foram lavadas Ix com HBSS. 10 μΜ de H2DCFDA diluído em HBSS foram adicionados então às células e as células foram incubadas a 37°C por 30 min. Após o período de incubação a tintura em excesso foi removido e as células lavaram 1x com HBSS. As células então pré- incubadas com as concentrações respectivas das drogas por 1 hora. Depois do período de incubação a tensão oxidativa foi induzida com 150 μΜ de tBH por 1 hora a 37°C. Remova e lave as células uma vez com HBSS. A habilidade do ROS intracelular de oxidar a tintura para seu produto fluorescente foi medida e determinada usando um leitor de placa Victor (Perkin Elmer Corporation, Norwalk, CT; excitação a 485 nm; emissão a 535 nM) . Cada concentração da droga foi feita em três exemplares. A fluorescência relativa foi calculada como uma porcentagem do controle único de tBH.
Resultados
A habilidade dos ER-β SERMs de prevenir o dano oxidativo induzido por 150 μΜ de tBH foi medida em células ARPE-19 usando um ensaio baseado na fluorescência. 0 estradiol foi usado como um controle para a experiência. A experiência foi feita na presença e ausência do antagonista do receptor de estrogênio ICI. Como visto na Fig 1, 150 μΜ de tBH foi suficiente para causar a acumulação das espécies oxidativas reativas (R0S) nas células ARPE após 1 hora de incubação a 37°C. 0 estradiol em uma concentração de IOOnM poderia prevenir a formação das ROS com uma redução na formação de ROS de aproximadamente 30%. Este efeito inibitório do estradiol foi invertido com tratamento com 100 nM ICI. Os ligandos ER-β 141 e 12y poderiam também prevenir a formação das ROS com inibição de mais de 50%. 12z poderia prevenir a formação das ROS assim como o estradiol enquanto 12u não pareceu ter nenhum efeito na prevenção da tensão oxidativa em células ARPE. Como visto com estradiol o efeito inibitório do ER-β foi invertido com ICI indicando um mecanismo dependente do receptor da ação. As células tratadas com o oxidante na ausência da tintura não resultaram na fluorescência do fundo (dados não mostrados).
Conclusões
Os compostos ER-β 141, 12z e células ARPE-19 protegidas 12y do dano oxidativo. Este efeito protetor foi invertido com um antagonista ICI de ER não-seletivo indicando que o efeito protetor é mediado através de um mecanismo mediado pelo receptor de estrogênio.
Enquanto determinadas características da invenção forem ilustradas e descritas aqui, muitas modificações, substituições, mudanças, e equivalentes ocorrerão agora àqueles versados na técnica. É, conseqüentemente, para ser compreendido que as reivindicações anexas são pretendidas a englobar todas as modificações e mudanças que estejam dentro do espírito verdadeiro da invenção.

Claims (100)

1. "AGENTES DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR NUCLEAR", caracterizados pelo fato de compreenderem um agente de ligação de receptor nuclear (NRBA), ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, representado pela estrutura de Fórmula I: <formula>formula see original document page 228</formula> onde X3 A é QR" e X é 0 ou S; ou A não é nada, N forma uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou, OCH2CH2-heterociclo no qual o heterociclo é um anel heterocíclico não-substituído ou substituído, saturado ou insaturado com 3-7 membros; R1, R2, R3 são, independente, hidrogênio, aldeído, COOH, -C(=NH)-0H, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, hidroxialquila, nalogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2- metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo, em que tal heterociclo é um anel heterocíclico não-substituídos ou substituído, saturado ou insaturado com 3-7 membros; R' é hidrogênio, Alk ou COR; R" é hidrogênio, Alk ou COR; R4 e R5 são, independente, hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, uma cicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila, arila ou grupo heteroarila; Z é 0, NH, CH2 ou Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazol, SO2NH2, ou SO2NHR; R é alquila, hidrogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH; n é um número inteiro entre 1-3; m é um número inteiro entre 1-2; p é um número inteiro entre 1-4; e Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificada de 1-7 carbonos, ou alquila cíclica de 3-8 carbonos.
2. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o NRBA, ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N- óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, é representado pela estrutura de Fórmula II: <formula>formula see original document page 229</formula> onde <formula>formula see original document page 229</formula> A não é nada, N forma uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou, OCH2CH2-heterociclo no qual o heterociclo é um anel heterocíclico não-substituídos ou substituído, saturado ou insaturado com 3-7 membros; Ri, R2, R3 são, independente, hidrogênio, aldeído, COOH, -C(=NH)-0H, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2- metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo, em que tal heterociclo é um anel heterocíclico não-substituídos ou substituído, saturado ou insaturado com 3-7 membros; R' é hidrogênio, Alk ou COR; R" é hidrogênio, Alk ou COR; R4 e R5 são, independente, hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, uma cicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila, arila ou grupo heteroarila; Z é O, NH, CH2 ou <formula>formula see original document page 230</formula> Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazol, SO2NH2 ou SO2NHR; R é alquila, hidrogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2, ou OH; η é um número inteiro entre 1-3; m é um número inteiro entre 1-2; ρ é um número inteiro entre 1-4; e Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila -1-7 carbonos ou alquila cíclica de 3-8 carbonos.
3. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicacao 1, caracterizadros pelo fato de que o referido NRBA e: -1-(2-(piperidin-l-il)etoxi)isoquinolin-6-ol; -6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)isoquinolin-1(2H)- ona; -4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)isoquinolin- -1(2H)-ona; -4-bromo-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxiisoquinolin- -1(2H)-ona; -4-bromo-2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-6- hidroxiisoquinolin-1(2H)-ona; -4-cloro-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)isoquinolin- -1(2H)-ona; -4-cloro-2-(3-fluor-4-hidroxifenil) -6- hidroxiisoquinolin-1(2H)-ona; -6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4-iodoisoquinolin- -1(2H)-ona; -4-bromo-6-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)isoquinolin- -1(2H)-ona; -8-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi- isoquinolin-1(2H)-ona; -6,8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-isoquinolin- -1(2H)-ona; -2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-6-hidroxi-4- iodoisoquinolin-1(2H)-ona; -4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- metilfenil)isoquinolin-1(2H)-ona; -2-(4-hidroxifenil)-6,8-dihidroxi-isoquinolina- -1(2H)-tiona; -4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)isoquinolina- -1(2H)-tiona; -2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-6,8- dihidroxiisoquinolin-1(2H)-ona; -2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-8-hidroxi-6- metoxiisoquinolin-1(2H)-ona; -4-bromo-6,8-dihidroxi-2-(4- hidroxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona; -4-bromo-8-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-6- metoxiisoquinolin-1(2H)-ona; -4-cloro-6,8-dihidroxi-2-(4- hidroxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona; -4-bromo-6,8-dihidroxi-2-(3-fluor-4- hidroxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona; -4,5-dibromo-2-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-6- hidroxiisoquinolin-1(2H)-ona; -4-(1,2-dibromoetil)-6-hidroxi-2-(4- hidroxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona; -6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-l, 2- dihidroisoquinolina-4-carbonitrila; -6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1-oxo-1, 2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila; -4-bromo-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1-oxo-1,2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila; -4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-l, 2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila; -6,8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4- vinilisoquinolin-1(2H)-ona; -6,8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-l, 2- dihidroisoquinolina-4-carbonitrila; -6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil.) -1-oxo-l, 2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila; -6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-l-oxo-4-vinil-l, 2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila; -4-cloro-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-l,2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila; -4-bromo-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin- -1(2H)-ona; -8-hidroxi-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin- -1(2H)-ona; trifluorometanosulfonato de 4-cloro-6-metoxi-2- (4-metoxifenil)-1-oxo-l,2-dihidroisoquinolin-8-il ; -4-cloro-6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1-oxo-l,2- dihidroisoquinolina-8-carbonitrila; -6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona; -4-bromo-6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)isoquinolin- -1(2H)-ona; acetato de 4-(6-acetoxi-4-bromo-l-oxoisoquinolin- -2(1H)-il)fenil; acetato de 4-(4-bromo-6-metoxi-l-oxoisoquinolin- -2(1H)-il)fenil; ácido 4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo- -1,2-dihidroisoquinolina-8- carbimidico; -4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-l,2- dihidroisoquinolina-8-carboxilato; -4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-l,2- dihidroisoquinolina-8- ácido carboxilico; -6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4-fenilisoquinolin- -1(2H)-ona; -6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4-(4- metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona; -2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-6,8-dihidroxi-4- vinilisoquinolin-1 (2H)-ona; -2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-6,8-dihidroxi-1-oxo- -1,2-dihidroisoquinolina-4-carbonitrila; -6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-8-vinilisoquinolin- -1(2H)-ona; -4-bromo-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-8- vinilisoquinolin-1(2H)-ona; -6,8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4-(4- metoxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona; -6,8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4- fenilisoquinolin-1(2H)-ona; (E)-6,8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4-(prop-1- enil) isoquinolin-1(2H)-ona; acrilato de (E)-etil 3-(8-hidroxi-6-metoxi-2-(4- metoxifenil)-1-oxo-l,2-dihidroisoquinolin-4-il) ; ácido (E)—3—(6—hidroxi—2 —(4 —hidroxifenil)-1-oxo— -1,2-dihidroisoquinolin-4-il) acrílico; ácido (E)-3-(6,8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1- oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-il) acrílico; isoquinolina-1,6-diol; benzoato de 4-cloro-6-metoxi-2-(4-metoxifenila)- -1-oxo-l,2-dihidroisoquinolin-8-il 4 (trifluormetil); -1-(2-(piperidin-l-il)etoxi)isoquinolin-6-ol ou qualquer combinação dos mesmos.
4. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem uma composição compreendendo o NRBA e um transportador ou diluente adequado.
5. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a " reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de ligação de um NRBA a um receptor nuclear compreendendo a etapa de contato entre um receptor nuclear, um receptor de estrogênio e um receptor relacionado ao estrogênio com o NRBA.
6. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, de retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade da osteoporose, fraturas do osso, perda da densidade mineral do osso (BMD), ou uma combinação dos mesmos em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
7. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade da doença cardiovascular em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
8. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de melhorar um perfil lipidico em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
9. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 8, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a melhora referida compreende a redução dos níveis de triglicerídeo na circulação, níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), ou uma combinação dos mesmos.
10. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 8, caracterizados pelo fato de compreenderem um método no qual a melhora referida compreende o aumento dos níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) na circulação no sujeito referido.
11. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 8, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a melhora referida compreende a redução da razão dos níveis de LDL para os níveis de HDL no sujeito referido.
12. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 8, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que o sujeito referido' sofre ainda de aterosclerose, envelhecimento precoce, Mal de Alzheimer, derrame, hepatite tóxica, hepatite viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, hiperglicemia, hipertensão, estenose, restenose, arteriosclerose, doença de artéria coronária, angina, infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca, parada cardíaca congestiva ou qualquer combinação dos mesmos.
13. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da severidade dos sintomas ou das complicações clínicas associadas à menopausa em um sujeito fêmea, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
14. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade do mal de Alzheimer em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
15. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou de redução da severidade de ondas de calor, sensibilidade mamária, queda de cabelo, ou uma combinação dos mesmos em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
16. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de, redução da reincidência de ou redução da severidade do câncer de próstata em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
17. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de, redução da reincidência de ou redução da severidade de uma doença, desordem ou condição da próstata em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
18. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a doença, desordem ou condição referida da próstata é displasia prostática, hiperplasia prostática ou prostatite.
19. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução do número de precursores pré-cancerosos das lesões do adenocarcinoma da próstata em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
20. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que os precursores pré-cancerosos referidos da adenocarcinoma da próstata são a neoplasia intra-epitelial da próstata (PIN).
21. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade da inflamação em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
22. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer de mama em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
23. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer endometrial em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
24. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer de bexiga em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
25. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem m método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer do cólon em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
26. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade da leucemia ou Iinfoma em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
27. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento da aterosclerose, desordens cardiovasculares, desordens cerebrovasculares, desordens vasculares periféricas, e desordens vasculares intestinais em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
28. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento da isquemia em um tecido de um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
29. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento da lesão oxidativa em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
30. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 29, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a referida lesão oxidativa está associada a ou resulta em cânceres, desordens da pele, doenças neurodegenerativas, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, Doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amitrófica, doenças vasculares, derrame, demências relativas à idade, aterosclerose, artrite ou degeneração macular relativa à idade.
31. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem m método de tratamento, inibição ou redução da incidência ou patogênese de uma doença ou desordem oftálmica em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
32. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 31, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a doença ou a desordem oftálmica referida é uma retinopatia ou um glaucoma.
33. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de prevenir dano mediado por espécie reativa em um sujeito, compreendendo a etapa de administração do NRBA ao sujeito referido.
34. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 33, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a espécie reativa referida compreende intermediários do oxigênio reativo e o NRBA referido promove ou intensifica a atividade do superóxido dismutase celular.
35. "AGENTES DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR NUCLEAR", caracterizados pelo fato de compreenderem um agente de ligação de receptor nuclear (NRBA), ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, representado pela estrutura de Fórmula III: <formula>formula see original document page 238</formula> onde A é <formula>formula see original document page 238</formula> e X é O ou S; ou ou A não é nada e N forma uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou OCH2CH2-heterociclo, em que tal heterociclo é um anel heterocíclico substituído ou não- substituído, saturados ou insaturado de 3-7 membros; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R10, R11, são, independente, hidrogênio, aldeído, COOH, -C(=NH)-0H, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2-metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo ou OCH2CH2- heterociclo, em que tal heterociclo é um anel heterocíclico substituído ou não-substituído, saturados ou insaturado de 3-7 membros; R' é hidrogênio, Alk ou COR; R" é hidrogênio, Alk ou COR; R4 e R5 são, independente, hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, uma cicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila, arila ou grupo heteroarila; Z é 0, NH, CH2 ou Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazol, SO2NH2 ou SO2NHR; R é alquila, hidrogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2 ou OH; e Alk é uma alquila linear de 1 a 7 carbonos, uma alquila ramificada de 1 a 7 carbonos ou alquila acíclica de 3 a 8 carbonos, onde se A for <formula>formula see original document page 239</formula> e X for um grupo oxo e R10 for um anel de benzeno, então R9 não é COOR, se R for um hidrogênio ou um resíduo de éster ou R9 não é CONR4R5.
36. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de que o referido NRBA é: 5-bromo-8-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi- isoquinolin-1(2H)-ona, 5-bromo-6,8-dihidroxi-2-(4- hidroxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona, 8-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-l-oxo-l, 2- dihidroisoquinolina-5-carbonitrila, 6,8-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-isoquinolin-5- (trifluorometilsulfonil)isoquinolin-1(2H)-ona, 4,5-dibromo-6,8-dihidroxi-2-(4- hidroxifenil)isoquinolin-1(2H)-ona ou qualquer combinação dos mesmos.
37. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de ligação agente de ligação do receptor nuclear (NRBA) a um receptor nuclear compreendendo a etapa de colocar em contato o receptor referido com um NRBA.
38. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem uma composição compreendendo o NRBA e um transportador ou diluente apropriado.
39. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade da osteoporose, fraturas de osso, perda de densidade mineral do osso (BMD), ou uma combinação dos mesmos em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
40. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade da doença cardiovascular em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
41. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de melhorar um perfil lipidico em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
42. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 41, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a melhora referida compreende a redução dos níveis de triglicerídeo na circulação, níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), ou uma combinação dos mesmos.
43. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 41, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a melhora referida compreende o aumento dos níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) na circulação no sujeito referido.
44. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 41, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a melhora referida compreende a redução da razão dos níveis de LDL para os níveis de HDL no sujeito referido.
45. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 41, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que o sujeito referido sofre ainda de aterosclerose, envelhecimento precoce, mal de Alzheimer, derrame, hepatite tóxica, hepatite viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, hiperglicemia, hipertensão, estenose, restenose, arteriosclerose, doença da artéria coronária, angina, infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca, parada cardíaca congestiva ou qualquer combinação dos mesmos.
46. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da severidade dos sintomas ou das complicações clínicas associadas à menopausa em um sujeito fêmea, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
47. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade do mal de Alzheimer em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
48. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade de ondas de calor, sensibilidade mamária, perda de cabelo ou uma combinação dos mesmos em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
49. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de, redução da reincidência de ou redução da severidade do câncer de próstata em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
50. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de, redução da reincidência de ou redução da severidade de uma doença, de uma desordem ou de uma condição da próstata em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
51. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 50, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a doença, desordem ou condição referida da próstata é displasia prostática, hiperplasia prostática ou prostatite.
52. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução do número de precursores pré-cancerosos de lesões de adenocarcinoma da próstata em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
53. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 52, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que o precursor pré-canceroso referido de adenocarcinoma da próstata é a neoplasia intra-epitelial da próstata (PIN).
54. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade da inflamação em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
55. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer de mama em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
56. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer endometrial em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
57. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer de bexiga em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
58. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer do cólon em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
59. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade da leucemia ou do linfoma em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
60. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento da aterosclerose, desordens cardiovasculares, desordens cerebrovasculares, desordens vasculares periféricas, e desordens vasculares intestinais em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
61. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento da isquemia em um tecido de um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
62. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem m método de tratamento da lesão oxidativa em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
63. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 62, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a lesão oxidativa referido é associada a ou resulta em cânceres, desordens da pele, doenças neurodegenerativas, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amitrófica, doenças vasculares, derrame, demências relativas à idade, aterosclerose, artrite ou degeneração macular relativa à idade.
64. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, inibição ou redução da incidência ou patogênese de uma doença ou de uma desordem oftálmica em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
65. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 64, caracterizados pelo fato de compreenderem método em que a doença ou a desordem oftálmica referida é uma retinopatia ou glaucoma.
66. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de prevenir o dano mediado por espécies reativas em um sujeito, compreendendo a etapa de administração do NRBA ao sujeito referido.
67. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 66, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a espécie reativa referida compreende intermediários do oxigênio reativo e o NRBA referido promove ou intensifica a atividade da superóxido dismutase celular.
68. "AGENTES DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR NUCLEAR", caracterizados pelo fato de compreenderem um composto do agente de ligação de receptor nuclear (NRBA), ou seu isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação dos mesmos, representado pela estrutura de Fórmula X: <formula>formula see original document page 245</formula> A não é nada, N forma uma ligação dupla com o carbono cíclico e X é OH ou OCH2CH2-heterociclo em que tal heterociclo é um anel heterocíclico substituído ou não- substituído, saturado ou insaturado, com 3 a 7 membros; R1, R2, R3 são, independente, hidrogênio, aldeído, COOH, -C(=NH)-0H, CHNOH, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, hidroxialquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, ciano, nitro, CF3, NH2, 4-Ph-OMe, 4-Ph-OH, SH, COR, COOR, OCOR, alquenila, alila, 2- metilalila, alquinila, propargila, OSO2CF3, OSO2CH3, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SO2R, alquila, haloalquila, arila, fenila, benzila, hidroxila protegida, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z- Alk-heterociclo ou OCH2CH2-heterociclo, em que tal heterociclo é um anel heterocíclico não-substituídos ou substituído, saturado ou insaturado com 3-7 membros; R' é hidrogênio, Alk ou COR; R" é hidrogênio, Alk ou COR; R4 e R5 são, independente, hidrogênio, fenila, benzila, um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, uma cicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila, arila ou grupo heteroarila; Z é 0, NH, CH2 ou Q é SO3H, CO2H, CO2R, NO2, tetrazol, SO2NH2 ou SO2NHR; R é alquila, hidrogênio, haloalquila, dihaloalquila, trihaloalquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, benzila, -Ph-CF3, -Ph-CH2F, -Ph-CHF2, -Ph-CF2CF3, halogênio, alquenila, CN, NO2, ou OH; h é um número inteiro entre 0-3; i é um número inteiro entre 0-4; η é um número inteiro entre 1-4; m é um número inteiro entre 1-2; ρ é um número inteiro entre 1-5; e Alk é uma alquila linear de 1-7 carbonos, alquila ramificada de 1-7 carbonos ou alquila cíclica de 3-8 carbonos.
69. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de que o referido NF.BA é 4-bromo-2-(4-fluorofenila)-6-hidroxiisoquinolin-l(2H)-ona.
70. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de ligação de um NRBA a um receptor nuclear, a um receptor de estrogênio ou a um receptor relacionado ao estrogênio, compreendendo a etapa de por em contato o referido receptor com o NRBA.
71. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem uma composição compreendendo o NRBA e um transportador ou diluente apropriado.
72. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade da osteoporose, fraturas de - osso, perda da densidade mineral do osso (BMD), ou uma combinação dos mesmos em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
73. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade da doença cardiovascular em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
74. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de melhorar um perfil lipidico em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
75. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 74, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a melhora referida compreende a redução dos níveis de triglicerídeo na circulação, níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL), ou uma combinação dos mesmos.
76. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 74, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a melhora referida compreende o aumento dos níveis do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) na circulação no sujeito referido.
77. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 74, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a melhora referida compreende a redução da razão dos níveis de LDL para os níveis de HDL no sujeito referido.
78. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 74, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que o sujeito referido sofre ainda de aterosclerose, envelhecimento precoce, mal de Alzheimer, derrame, hepatite tóxica, hepatite viral, insuficiência vascular periférica, doença renal, hiperglicemia, hipertensão, estenose, restenose, arteriosclerose, doença de artéria coronária, angina, infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca, parada cardíaca congestiva ou qualquer combinação dos mesmos.
79. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem m método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência ou redução da severidade dos sintomas ou das complicações clinicas associadas à menopausa em um sujeito fêmea, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
80. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade do mal de Alzheimer em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
81. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade de ondas de calor, sensibilidade mamária, perda de cabelo, ou uma combinação dos mesmos em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
82. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de, redução da reincidência de ou redução da severidade do câncer de próstata em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
83. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de, redução da reincidência de ou redução da severidade de uma doença, de uma desordem ou de uma condição da próstata em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
84. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 83, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a doença, desordem ou condição referida da próstata é displasia prostática, hiperplasia prostática ou prostatite.
85. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução do número de precursores pré-cancerosos de lesões de adenocarcinoma da próstata em um sujeito, o método compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
86. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 85, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que o precursor pré-canceroso referido de adenocarcinoma da próstata é a neoplasia intra-epitelial da próstata (PIN).
87. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da incidência de ou redução da severidade da inflamação em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
88. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer de mama em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
89. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer endometrial em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
90. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento. retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer de bexiga em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
91. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade do câncer do cólon em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
92. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento, retardo do aparecimento, redução da reincidência de, redução da incidência de, ou redução da severidade da leucemia ou do Iinfoma em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
93. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento da aterosclerose, desordens cardiovasculares, cerebralvasculares, desordens vasculares periféricas e desordens vasculares intestinais em um sujeito, compreendendo administração do NRBA ao sujeito referido.
94. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento da isquemia em um tecido de um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
95. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de tratamento da lesão oxidativa em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
96. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 95, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a lesão oxidativa referido é associada a ou resulta em cânceres, desordens da pele, doenças neurodegenerativas, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amitrófica, doenças vasculares, derrame, demências relativas à idade, aterosclerose, artrite ou degeneração macular relativa à idade.
97. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo · fato de compreenderem um método de tratamento, inibição ou redução da incidência ou patogênese de uma doença ou de uma desordem oftálmica em um sujeito, compreendendo a administração do NRBA ao sujeito referido.
98. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 97, caracterizados pelo fato de compreenderem um método onde a doença ou desordem oftálmica referida é uma retinopatia ou glaucoma.
99. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 68, caracterizados pelo fato de compreenderem um método de prevenir o dano mediado por espécies reativas em um sujeito, compreendendo a etapa de administração do NRBA ao sujeito referido.
100. "AGENTES DE LIGAÇÃO", de acordo com a reivindicação 99, caracterizados pelo fato de compreenderem um método em que a espécie reativa referida compreende intermediários do oxigênio reativos e o NRBA referido promove ou intensifica a atividade da superóxido dismutase celular.
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