JP6475733B2 - ハロアルキルアミンを用いた神経細胞死の低減方法 - Google Patents
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Description
本出願は、U.S. Provisional Patent Application No. 61/874,865, 2013年9月6日出願に基づく優先権を主張し、その出願の開示内容を本明細書に援用する。
本出願は、外傷性脳損傷(TBI)および/または中枢神経系における一過性低酸素/虚血状態を伴なう被験体を処置するための、ハロアルキルアミン、たとえばフェノキシベンザミンを含む医薬組成物に関する。そのような状態は、神経細胞に酸化的損傷、アポトーシスまたはネクローシスを生じる可能性がある。開示する医薬組成物および方法は、これらの状態から生じる神経細胞の損傷または死の発生を低減する。
非経口剤形は、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、および動脈内を含めた(これらに限定されない)種々の経路により患者に投与できる。好ましくは、非経口剤形は静脈内送達に適切である。本発明の非経口剤形は好ましくは無菌であるか、あるいは患者に投与する前に殺菌することができる。非経口剤形の例には、注射できる状態の液剤、医薬的に許容できる注射用ビヒクルに溶解または懸濁できる状態の乾燥製剤、注射できる状態の懸濁液剤、および乳剤が含まれるが、これらに限定されない。
海馬切片培養:
すべての実験動物操作は、米国国立衛生研究所、実験動物の管理と使用に関する指針(National Institutes of Health guide for the care and use of Laboratory animals) (NIH Publications No. 8023)に従ってモンタナ大学動物実験委員会(University of Montana Institutional Animal Care and Use Committee)により承認された。先の記載に従って7日齢Sprague−Dawley仔ラットの脳から海馬切片培養物を調製した(Selkirk et al., 2005, Eur J Neur 21:2291)。培養7日後に、切片を酸素−グルコース枯渇(OGD)曝露した。120mM NaCl、5mM KCl、1.25mM NaH2PO4、2mM MgSO4、2mM CaCl2、25mM NaHCO3、20mM HEPES、25mMスクロースからなる無グルコース緩衝塩類溶液(BSS);pH7.3に、5% CO2/95% N2を10L/時で1時間吹き込んだ。切片を脱酸素SBSS中で6回洗浄して残存グルコースを除去し、脱酸素SBSS中へ移し、0.1% O2、5% CO2、94.4%窒素のガスレベルを維持した37℃のフィードバックセンサー付きチャンバー(Pro−Ox)に60分間入れた。OGD後に、切片を直ちに正常酸素条件下の予熱したNeurobasal培地(B27を含有,抗酸化剤を含まない)へ戻した。用量応答試験においてフェノキシベンザミンで処理した切片は、OGD直後に、0.1μM〜1mMのフェノキシベンザミンを含有する予熱したNeurobasal培地中に置かれた。タイムコース試験については、OGD後2、4、8、または16時間目に100μMフェノキシベンザミンを添加した。神経損傷は、切片をヨウ化プロピジウム(PI;Molecular Probes,オレゴン州ユージーン)で染色し、ImagePro Plusソフトウェア(Media Cybernetics,メリーランド州シルバースプリングズ)を用いて相対蛍光強度(励起540/発光630)を定量することにより判定された。ヨウ化プロピジウム(PI)は、2μMの濃度で(Noraberg et al., 1999, Brain Research Protocols 3:278)、OGDの4時間前に培地に添加された。ベースライン蛍光を設定するためにOGD前に海馬切片のイメージを撮影した。OGD後に、2μMのPIを含有する普通培地中に切片を置き、OGD後24時間目にオリンパスIMT−2顕微鏡および浜松カメラによる蛍光光度法を用いて再びイメージ撮影した。ImagePro Plusソフトウェア(Media Cybernetics,メリーランド州シルバースプリングズ)を用いて各切片の総蛍光強度を決定し、すべての数値をOGD曝露した非処理切片からの変化率パーセントとして表わした。
ラット海馬切片培養(RHSC)−OGDモデルにおける本発明者らの試験は、フェノキシベンザミンを有効な神経保護薬候補化合物として同定した。本発明者らはさらにフェノキシベンザミンをRHSC−OGDモデルにおいて用量応答試験の実施により試験した。フェノキシベンザミンはCA1、CA3および歯状回内の一次神経細胞を保存し、広い用量範囲にわたって(0.1uM〜1mMの最終培地濃度)強い神経保護効果を生じた(図1)。神経保護化合物は臨床関連時点で投与した際に有効でなければならず、それは脳卒中または外傷性脳損傷の症例では損傷の多数時間後である可能性がある。したがって、本発明者らはフェノキシベンザミンの有効療法ウインドウをRHSC−OGDモデルにおいて調べた。中間用量(100μM)を選択し、OGD後2、4、8、または16時間目に培地に添加した。本発明者らは、OGD後2、4、および8時間目に送達した場合にフェノキシベンザミンが海馬の全領域でOGDから神経細胞死を阻止することを見出した。OGD後16時間目に送達した場合、フェノキシベンザミンは海馬のCA1領域においてのみ神経細胞死を阻止した(図2)。これらのデータは、フェノキシベンザミンが有効な神経保護薬として作用する可能性があることを強く示唆した。
神経学的重症度スコアリング:
神経学的重症度スコアリング(NSS)を先の記載に従って実施した(Rau et al., 2011, Neuropharmacology 61:677; Rau et al., 2012 J Trauma and Acute Care Surgery 73:S165)。査定は1、7、14、21、および30日目に盲検観察者により行なわれた。動物を0から16までスコアリングし、0は障害なしを示し、16は最大障害を示す。重篤なTBIについてのスコアリング基準は16〜10であり、中等度のTBIは9〜5であり、軽度のTBIは4〜1であった。1日目に9以下のNSSとスコアリングされた動物を中等度/軽度の損傷を伴なうと同定し、除外した。
フットフォールト査定を先の記載に従って実施した(Rau et al., 2011, Neuropharmacology 61:677; Rau et al., 2012 J Trauma and Acute Care Surgery 73:S165)。簡単に述べると、ラットを高い位置にあるグリッドに置いた。体重がかかる歩行毎にワイヤグリッドから足が落ちるかまたは滑り落ちる可能性がある。左前足(右脳半球に対する損傷の影響を受けている)をワイヤラックに置き損なう毎に、それをフットフォールトとして記録した。ラットがグリッドを渡るのに使った総歩数(各前足の移動)を計数し、かつ各前足についてのフットフォールトの総数を記録した。
フェノキシベンザミンの療法効力を試験するために、本発明者らはラット横方向流体パーカッション損傷(LFP)を重篤なTBIの in vivo モデルとして選択した。本発明者らは現在のFDA承認レベルに基づいてフェノキシベンザミンの試験用量を選択した。フェノキシベンザミンは通常は最大40mgで1日3回(合計120mg)投与される。一般的成人の体重を70kgと仮定すると、これは1.7mg/kg(体重)になる。したがって、本発明者らはこれよりわずかに低い1mg/kg(体重)の静脈内単回量を選択した。この用量を重篤なTBI後8時間目の臨床関連時点で投与した。行動転帰および認知転帰に基づいて療法有効性を判定した。
認知機能の査定:
モーリス水迷路(MWM)を用いて、フェノキシベンザミンがTBI後の認知機能(学習能力および記憶力)に及ぼす影響を査定した。この査定法は先に公表されたものに従って実施された(Rau et al., 2011, Neuropharmacology 61:677; Rau et al., 2012 J Trauma and Acute Care Surgery 73:S165)。予備順化(pre-acclimation)をTBI後24日目に開始した。トレーニング期を損傷後25日目に開始し、探査試験(probe trial)を損傷後30日目に開始した。
モーリス水迷路(MWM)を用い、損傷後25日目に開始して認知機能を査定した。TBIの8時間後のフェノキシベンザミン投与は、トレーニング期の2、3、4、および5日目に学習能力の有意の改善を生じた(図4A)。驚くべきことに、フェノキシベンザミン処理動物はいずれのトレーニング日においても非損傷偽対照動物と有意差がなかった。これらのデータは、重篤なTBI後にフェノキシベンザミンが学習能力を劇的に改善することを示唆する。学習能力のほかに、探査試験を実施して空間記憶機能を査定した。探査試験に際して、フェノキシベンザミン処理動物は生理食塩水処理対照より有意に大きな空間記憶容量を示した(図4B)。10%の時間だけ目標の四分円内にいた生理食塩水処理対照と比較して、フェノキシベンザミン処理動物はそれらの探査時間の約28%を、取り除かれた脱出プラットフォームを求めて目標の四分円内で過ごした。トレーニング期のように、フェノキシベンザミン処理したTBI損傷動物は、同様にそれらの探索時間の約25%を目標の四分円内で過ごした非損傷偽対照と差がなかった(図4B)。
フェノキシベンザミン仲介による神経保護に関与する可能性のある神経保護機序を明らかにするために、本発明者らは損傷の32時間後の動物から採取した皮質組織の遺伝子アレイ解析を実施した(処理まで8時間の遅れ+処理後24時間)。二次損傷の発生に影響を及ぼすと思われる遺伝子変化を検出するためにこの時点を選択した。本発明者らは重篤なTBI後に炎症性シグナル伝達タンパク質の発現における有意の増大を検出した:CCL2(11倍,p=0.004)、IL1β(4.6倍,p=0.005)およびMyD88(3倍,p=0.0001)。対照的に、重篤なTBI後にフェノキシベンザミンで処理したラットはこれらのタンパク質の発現に有意の増大がなかった。これらのデータは、フェノキシベンザミンが神経炎症反応を調節することにより神経保護を仲介する可能性があることを示唆する。
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Claims (12)
- 中枢神経系における一過性低酸素および/または虚血状態を伴なう被験体を処置するための医薬組成物であって、ハロアルキルアミンを有効成分として含み、ここで前記ハロアルキルアミンは、フェノキシベンザミンおよびその塩からなる群から選択されるものであり、前記ハロアルキルアミンは一過性低酸素および/または虚血状態の発生後24時間以内に投与されるものであり、前記中枢神経系における一過性低酸素および/または虚血状態は外傷性脳損傷(TBI)により引き起こされるものである、前記医薬組成物。
- 被験体における神経脳細胞死の発生を低減する、請求項1に記載の医薬組成物。
- その必要がある被験体の中枢神経系における神経細胞死の発生を低減するための医薬組成物であって、ハロアルキルアミンを有効成分として含み、ここでハロアルキルアミンは、フェノキシベンザミンおよびその塩からなる群から選択されるものであり、前記ハロアルキルアミンは一過性低酸素および/または虚血状態の発生後24時間以内に投与されるものであり、前記神経細胞死の発生は外傷性脳損傷(TBI)事象により引き起こされるものである、前記医薬組成物。
- TBI事象がむち打ち、爆風衝撃、および鈍器外傷からなる群から選択され、そのTBI事象が神経細胞の損傷または死を引き起こすのに十分な力のものである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 被験体の海馬または皮質における神経脳細胞死の発生を低減する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ハロアルキルアミンが40mgの単位投与量である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらに医薬的に許容できるキャリヤーを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 持続放出配合物である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 単回量で投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- TBIの発生後16時間以内に投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 被験体に単回量で、TBIの発生後16時間以内に投与される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 単回量で、TBIの発生後8時間以内に投与される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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