JP2014518848A - 糖尿病を治療するための選択的アンドロゲン受容体調節因子 - Google Patents
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Abstract
本発明は、非小細胞性肺癌(NSCLC)患者の筋肉消耗の治療及び予防、前悪液質または初期悪液質の治療(癌患者の筋肉消耗の予防)、癌または癌治療に起因する身体機能喪失の治療及び予防、身体機能の向上、あるいはNSCLC患者の生存率の向上における、SARM化合物または該化合物を含んでなる組成物の使用を提供する。
【選択図】図19
【選択図】図19
Description
本発明は、非小細胞性肺癌(NSCLC)患者の筋肉消耗の治療及び予防、前悪液質または初期悪液質の治療(癌患者の筋肉消耗の予防)、癌または癌治療に起因する身体機能喪失の治療及び予防、身体機能の向上、あるいはNSCLC患者の生存率の向上における、SARM化合物または該化合物を含んでなる組成物の使用を提供する。
癌に関連する症状である癌悪液質は、脂肪量減少の有無に関わらず骨格筋量の急激な減少を特徴とする複雑な代謝状態である。癌悪液質は、筋肉消耗に起因して体重が12ヶ月以下で5%以上減少したときに起こる。筋肉消耗は、癌患者の生活の質(QOL)や生存率の低下の一因となり得る。癌関連の体重減少は、特定の種類の癌においてより頻繁に見られる。
非小細胞性肺癌(NSCLC)は、最も一般的な種類の肺癌である。非小細胞性肺癌は、通常、小細胞性肺癌よりもゆっくりと成長及び拡散する。NSCLCには、3つの形態がある。非小細胞性肺癌の各形態は、互いに異なる種類の癌細胞を有する。(i)肺の外側領域でよく見られる腺癌、(ii)通常は、肺中央の気管(気管支)の近くで見られる扁平上皮癌、(iii)肺のあらゆる部分に発生し、他の2種類の癌よりも速く成長及び拡散する傾向がある大細胞癌。あまり一般的な種類ではない他の小細胞性肺癌としては、多形性癌、カルチノイド腫瘍、唾液腺癌、及び未分類癌がある。
癌悪液質は、多因子性疾患である。骨格筋及び体重の急激な減少に加えて、患者は一般的に、倦怠感、食欲不振、貧血、身体機能の低下、炎症性タンパク質の増加などの症状を示し、これらの症状が組み合わさると身体障害やQOL低下の一因となる。臨床学的因子のこれらの組み合わせは、一部には、癌悪液質患者の予後不良や死亡率増加の原因となる。重要なことには、筋肉量が減少した癌患者は、治療結果や化学療法耐性が低下する。したがって、悪液質及びそれに関連する筋肉量減少は、患者の悪性腫瘍過程の初期において有害な診療的帰結をもたらし得るので、そのような状態の早期の診断及び治療の重要性が際立つ。大幅な体重減少は癌悪液質患者の主症状であるが、通常は前記疾患の進行期で起こる。骨格筋量の減少は、前記疾患のより早い時期に起こるため多くの場合は診断されないが、消耗状態のより難治性の要素である。残念なことに、現在の治療選択肢は限定されており、主として苦痛緩和サポートだけが提供されている。栄養強化が一般に推奨されるが、消耗の根本的な異化原因を解消することはできず、筋肉量を回復させることはできない。そのため、このストラテジーは、筋肉量減少や身体機能低下の改善に関してはわずかな利益しか示さない。今日まで、癌患者の筋肉消耗の予防または治療に認可された薬剤は存在しない。
骨格筋量の急激な減少に対して直接的に対処する薬剤が、現在、筋肉消耗の予防及び治療への使用について評価されている。アンドロゲン作用タンパク同化ステロイドは、骨格筋量及び除脂肪体重(LBM)を増加させることが証明されているが、組織特異性の相対的欠如及び副作用のため、使用が限定されている。選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)は、よく研究された非ステロイド系の組織特異的なアンドロゲン受容体アゴニストであり、(一般的に、テストステロンまたは他の非選択的な合成タンパク同化ステロイドに関連する)前立腺、皮膚または髪に対して望ましくない影響を与えることなく、筋肉量及び骨量を増加させ、かつ身体機能を向上させる潜在力を有している。
癌患者の筋肉消耗の治療、抑制、抑止または重症度軽減、癌または癌治療(放射線療法、化学療法、外科手術)に起因する身体機能喪失の治療、及び身体機能の向上に有用であり、その結果として癌患者の生活の質を向上させることができる化合物を開発するための革新的な新しいアプローチが、基礎科学レベル及び臨床レベルの両方において求められている。
一実施形態では、本発明は、非小細胞性肺癌を患うヒト対象の筋肉消耗の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、前記対象に対して、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
一実施形態では、本発明は、非小細胞性肺癌を患う対象の悪液質、前悪液質または初期悪液質の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、前記対象に対して、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
一実施形態では、本発明は、癌を患う対象の身体機能喪失の治療、重症度軽減、発症率低減、または発症遅延のための方法であって、前記対象に対して、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
一実施形態では、本発明は、非小細胞性肺癌を患うヒト対象の生存率を向上させる方法であって、前記対象に対して、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式(III)で表される化合物を投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明の方法は、前記化合物及び/またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N−オキシドあるいはそれらの任意の組み合わせ、並びに薬学的に許容される担体を含んでなる薬学的製品を投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明の方法は、癌を患う対象の身体機能を向上させる。別の実施形態では、本発明の方法は、非小細胞性肺癌を患う対象の身体機能を向上させる。別の実施形態では、本発明の方法は、癌を患う対象の生活の質を向上させる。別の実施形態では、本発明の方法は、非小細胞性肺癌を患う対象の生活の質を向上させる。
以下の詳細な説明では、本発明の十分な理解を提供するために、多数の特定の詳細を記述する。しかし、本発明はこれらの特定の詳細以外にも実施され得ることを当業者であれば理解できるであろう。本発明を不明瞭にしないように、他の例では、周知の方法、手順及び成分は詳細に説明されていない。
一実施形態では、本発明は、本発明の任意のSARM及び任意選択で他の治療薬剤またはそれらを含んでなる組成物を投与することにより、とりわけ、(a)癌患者の筋肉消耗、(b)非小細胞性肺癌(NSCLC)患者の筋肉消耗、または(c)前悪液質または初期悪液質(癌患者の筋肉消耗の予防)の治療、抑制、抑止、重症度軽減、発症率低減、病因減少または発症遅延のための方法、並びに(d)癌または癌治療(放射線療法、化学療法、外科手術)に起因する身体機能喪失の治療、(e)対象の身体機能の向上、(f)癌患者の身体機能の向上、(g)非小細胞性肺癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、または乳癌を患う患者の身体機能の向上、(h)癌を患う対象の生存率、機能的自立または生活の質の向上、または(i)癌または癌治療に起因する生活の質の低下の予防または治療のための方法、及びそれらに関連する病気、障害または疾患の治療のための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明の方法は、前記対象に対して、下記の化学式(III)で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N−オキシドあるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、化学式IIIで表される化合物、または非小細胞性肺癌を患う対象の筋肉消耗を治療するための化学式IIIで表される化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、本発明の化学式IIIで表される化合物または該化合物を含んでなる組成物を使用する治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、前記化合物が選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)である治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記した病気、障害または疾患を治療するためのSARMの使用方法、及び前記SARMを含んでなる組成物を提供する。
一実施形態では、「治療する」または「治療」という用語は、疾患の寛解的治療だけでなく、予防的措置も含む。「減少させる」、「抑制する」及び「抑止する」という用語は、病気、障害または疾患を「緩和させる」または「減少させる」、別の実施形態では、遅延させる、別の実施形態では、低減させる、別の実施形態では、発症率、重症度または病因を減少させるという、それらの一般的に理解される意味を有する。一実施形態では、治療という用語は、病気、障害または疾患に関連する症状の進行遅延、鎮静状態延長、発生率減少、または寛解を意味する。一実施形態では、「治療する」、「減少させる」、「抑制する」及び「抑止する」という用語は、前記病気、障害または疾患に関連する疾病率、死亡率またはその組み合わせを減少させることを意味する。一実施形態では、「進行」という用語は、範囲または重症度の増加、進行、拡大または悪化を意味する。「再発」という用語は、別の実施形態では、寛解後に再び病気になることを意味する。一実施形態では、本発明の治療方法は、病気の重症度、別の実施形態では前記病気の症状を軽減させ、別の実施形態では、病気中に発現するバイオマーカーの数を減少させる。
一実施形態では、「治療する」という用語及びそれに含まれる態様は、前記病気、障害または疾患を有する対象に対する、一実施形態では前記病気、障害または疾患に罹患しやすい対象に対する投与を意味する。「罹患しやすい」なる表現は、とりわけ、前記病気の発症率や重症度などの傾向または統計的増加に関係する遺伝的性質または家系的性質を意味すると見なされる。いくつかの実施態様では、「罹患しやすい」なる表現は、とりわけ、前記病気の危険性の増加に関連するライフスタイルを意味すると見なされる。いくつかの実施態様では、「罹患しやすい」なる表現は、とりわけ、前記病気に関係するバイオマーカーの存在を意味すると見なされる。例えば、癌の場合、「罹患しやすい」なる表現は、前記癌に関する前癌状態の前駆体の存在を含み得る。
「病因を減少させる」なる表現は、特定の病気、障害または疾患に関連する組織損傷または器官損傷を減少させることを包含するものと理解される。別の実施形態では、「病因を減少させる」なる表現は、前記病気、障害または疾患の発症率または重症度を低減させることを包含するものと理解される。別の実施形態では、「病因を減少させる」なる表現は、前記病気、障害または疾患またはそれらに関連する症状の数を減少させることを包含するものと理解される。
別の実施形態では、「投与する」という用語は、対象に対して本発明の化合物を接触させることを意味する。投与は、インビトロ(すなわち、テスト用チューブ内)、またはインビボ(すなわち、生きている生物(例えばヒト)の細胞または組織内)で行うことができる。一実施態様では、本発明は、対象に対する本発明の化合物の投与を包含する。
一実施形態では、本発明は、下記の化学式(I)で表されるSARM化合物、またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
ただし、
Xは、結合基、O、CH2、ΝΗ、Se、PR、またはNRであり、
Zは、NO2、CN、COR、COOH、またはCONHRであり、
Yは、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Qは、アルキル、F、CI、Br、I、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、またはSRであるか、またはベンゼン環と結合して下記の構造A、BまたはCで表される縮合環系を構成する。
Xは、結合基、O、CH2、ΝΗ、Se、PR、またはNRであり、
Zは、NO2、CN、COR、COOH、またはCONHRであり、
Yは、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Qは、アルキル、F、CI、Br、I、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、またはSRであるか、またはベンゼン環と結合して下記の構造A、BまたはCで表される縮合環系を構成する。
ただし、
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Rは、C1−C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1−C4ハロアルキル、ハロゲン、またはハロアルキルである。
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Rは、C1−C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1−C4ハロアルキル、ハロゲン、またはハロアルキルである。
一実施形態では、Qはパラ位置に位置している。別の実施形態では、XはOであり、また別の実施形態では、TはOHであり、また別の実施形態では、R1はCH3であり、また別の実施形態では、ZはNO2であり、また別の実施形態では、ZはCNであり、また別の実施形態では、Zはパラ位置に位置しており、また別の実施形態では、YはCF3であり、また別の実施形態では、Yはメタ位置に位置しており、また別の実施形態では、Qはパラ位置に位置しており、また別の実施形態では、Qは、パラアルキル、ハロゲン、CN、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、また別の実施形態では、それらの任意の組み合わせである。別の実施形態では、QはFである。別の実施形態では、QはCNである。
一実施形態では、本発明は、下記の化学式(I)で表されるSARM化合物、またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Qは、CNであり、
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、NHCOR、またはOC(O)Rであり、
Rは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルキル、またはOHであり、
R1は、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3である。
Xは、Oであり、
Zは、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Qは、CNであり、
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、NHCOR、またはOC(O)Rであり、
Rは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルキル、またはOHであり、
R1は、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3である。
一実施形態では、Qはパラ位置に位置している。別の実施形態では、XはOであり、また別の実施形態では、TはOHであり、また別の実施形態では、R1はCH3であり、また別の実施形態では、ZはNO2であり、また別の実施形態では、ZはCNであり、また別の実施形態では、Zはパラ位置に位置しており、また別の実施形態では、YはCF3であり、また別の実施形態では、Yはメタ位置に位置しており、また別の実施形態では、Qはパラ位置に位置しており、また別の実施形態では、Qは、パラアルキル、ハロゲン、CN、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、また別の実施形態では、それらの任意の組み合わせである。別の実施形態では、QはFである。別の実施形態では、QはCNである。
一実施形態では、本発明は、下記の化学式(Ia)で表されるSARMラセミ化合物の使用を提供する。
Xは、結合基、O、CH2、ΝΗ、Se、PR、またはNRであり、
Zは、NO2、CN、COR、COOH、またはCONHRであり、
Yは、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Qは、アルキル、F、CI、Br、I、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、またはSRであるか、またはベンゼン環と結合して下記の構造A、BまたはCで表される縮合環系を構成する。
Zは、NO2、CN、COR、COOH、またはCONHRであり、
Yは、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Qは、アルキル、F、CI、Br、I、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、またはSRであるか、またはベンゼン環と結合して下記の構造A、BまたはCで表される縮合環系を構成する。
ただし、
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Rは、C1−C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1−C4ハロアルキル、ハロゲン、またはハロアルキルである。
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、
Rは、C1−C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1−C4ハロアルキル、ハロゲン、またはハロアルキルである。
一実施形態では、Qはパラ位置に位置している。別の実施形態では、XはOである。別の実施形態では、Qはパラ位置に位置しており、かつXはOである。別の実施形態では、Qは、パラアルキル、ハロゲン、CN、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、またはSRである。別の実施形態では、QはFである。別の実施形態では、QはCNである。別の実施形態では、Rは、アリール、フェニル、ヒドロキシル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、ハロゲン、アルケニル、またはハロアルケニルである。
一実施形態では、本発明は、下記の化学式(II)で表されるSARM化合物、またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
ただし、
Xは、O、CH2、ΝΗ、Se、PR、またはNRであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、I、F、CF3、アルキル、ホルミル、アルコキシ、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、O、CH2、ΝΗ、Se、PR、またはNRであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、I、F、CF3、アルキル、ホルミル、アルコキシ、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
一実施形態では、本発明は、下記の化学式(II)で表されるSARM化合物、またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
ただし、
Xは、O、CH2、ΝΗ、Se、PR、またはNRであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、O、CH2、ΝΗ、Se、PR、またはNRであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
一実施形態では、XはOであり、また別の実施形態では、TはOHであり、また別の実施形態では、R1はCH3であり、また別の実施形態では、ZはNO2であり、また別の実施形態では、ZはCNであり、また別の実施形態では、Zはパラ位置に位置しており、また別の実施形態では、YはCF3であり、また別の実施形態では、Qは、アルキル、F、Cl、Br、I、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンであり、また別の実施形態では、それらの任意の組み合わせである。別の実施形態では、QはFである。別の実施形態では、QはCNである。
別の実施形態では、本発明は、下記の化学式(II)で表されるSARM化合物の使用を提供する。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、I、Br、Cl、F、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、CNである。
Xは、Oであり、
Zは、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、I、Br、Cl、F、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、CNである。
一実施形態では、本発明は、下記の化学式(III)で表されるSARM化合物、またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、下記の化学式(IV)で表されるSARM化合物、またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
ただし、
Xは、O、またはΝΗであり、
Tは、OH、OR、NHCOCH3、NHCOR、またはOC(O)Rであり、
Zは、水素、アルキル、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yは、水素、アルキル、CF3、ホルミル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、またはアリキルアルデヒドであり、
Rは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルケニル、またはOHであり、
R1は、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Aは、
Xは、O、またはΝΗであり、
Tは、OH、OR、NHCOCH3、NHCOR、またはOC(O)Rであり、
Zは、水素、アルキル、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yは、水素、アルキル、CF3、ホルミル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、またはアリキルアルデヒドであり、
Rは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルケニル、またはOHであり、
R1は、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Aは、
から選択される基である。
ただし、
R2、R3、R4、R5、R6は互いに独立して、H、ハロゲン、NO2、CN、NHCOR9、N(COR9)2、COR10、OR11、OSO2R12、SO2R13、NHSO2R12、SR14、イミド環、アルキル若しくは少なくとも1つのハロゲン置換基を有する置換アルキル、CN、NH2、OH、またはアルコキシルであるか、あるいは、
R2及びR3、R3及びR4、R4及びR5、またはR5及びR6が任意の環原子と結合して、5〜7員環の脂肪族または芳香族の縮合炭素環を形成するか、またはN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、すなわち下記の構造A、BまたはCで表される5〜7員環の縮合複素環を形成する。
ただし、
R2、R3、R4、R5、R6は互いに独立して、H、ハロゲン、NO2、CN、NHCOR9、N(COR9)2、COR10、OR11、OSO2R12、SO2R13、NHSO2R12、SR14、イミド環、アルキル若しくは少なくとも1つのハロゲン置換基を有する置換アルキル、CN、NH2、OH、またはアルコキシルであるか、あるいは、
R2及びR3、R3及びR4、R4及びR5、またはR5及びR6が任意の環原子と結合して、5〜7員環の脂肪族または芳香族の縮合炭素環を形成するか、またはN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、すなわち下記の構造A、BまたはCで表される5〜7員環の縮合複素環を形成する。
ただし、
R7及びR8は互いに独立して、H、ハロゲン、アルキル、またはアルケニルであり、
R9及びR10は互いに独立して、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アリール、N(R15)2、またはOR16であり、
R11及びR14は互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アリール、またはCOR17であり、
R12及びR13は互いに独立して、アルキルまたはアルケニル、ハロアルキルまたはアリールであり、
R15及びR16は互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノアルキル、またはアリールであり、
R17は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、またはアリールである。
R7及びR8は互いに独立して、H、ハロゲン、アルキル、またはアルケニルであり、
R9及びR10は互いに独立して、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アリール、N(R15)2、またはOR16であり、
R11及びR14は互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アリール、またはCOR17であり、
R12及びR13は互いに独立して、アルキルまたはアルケニル、ハロアルキルまたはアリールであり、
R15及びR16は互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノアルキル、またはアリールであり、
R17は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、またはアリールである。
本発明の一態様による一実施形態では、XはOであり、また別の実施形態では、TはOHであり、また別の実施形態では、R1はCH3であり、また別の実施形態では、ZはNO2であり、また別の実施形態では、ZはCNであり、また別の実施形態では、R2、R3、R5、R6は水素であり、かつR4はNHCOCF3であり、また別の実施形態では、R2、R3、R5、R6は水素であり、かつR4はCNであり、また別の実施形態では、R2、R3、R5、R6は水素であり、かつR4はFであり、また別の実施形態では、R2、R3、R5、R6は水素であり、また別の実施形態では、Zはパラ位置に位置しており、また別の実施形態では、Yはメタ位置に位置しており、また別の実施形態では、それらの任意の組み合わせである。
本発明は、下記の化学式(XX)で表される化合物の使用に関する。
ただし、
Xは、O、CH2、NH、Se、PR、またはNRであり、
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Tは、OH、OR、NHCOCH3、またはNHCORであり、
Rは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルケニル、ヒドロキシルであり、
Aは、下記の構造式で表される、5または6員環の、飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環であり、
Xは、O、CH2、NH、Se、PR、またはNRであり、
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり、
Tは、OH、OR、NHCOCH3、またはNHCORであり、
Rは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルケニル、ヒドロキシルであり、
Aは、下記の構造式で表される、5または6員環の、飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環であり、
Bは、下記の構造式で表される、5または6員環の、飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環であり、
A1〜A11は各々、C、CH、CH2、O、S、N、またはNHであり、
B1〜B11は各々、C、CH、CH2、O、S、N、またはNHであり、
Zは、水素結合受容体、アルキル、H、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、水素、アルキル、ホルミル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Q1及びQ2は互いに独立して、H、アルキル、ハロゲン、CN、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、またはSRであり、
Rは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルケニル、またはヒドロキシルである。
一実施形態では、アルキル基は、CH3である。
B1〜B11は各々、C、CH、CH2、O、S、N、またはNHであり、
Zは、水素結合受容体、アルキル、H、NO2、CN、COOH、COR、NHCOR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、水素、アルキル、ホルミル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3、またはSn(R)3であり、
Q1及びQ2は互いに独立して、H、アルキル、ハロゲン、CN、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、またはSRであり、
Rは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルケニル、またはヒドロキシルである。
一実施形態では、アルキル基は、CH3である。
化合物XXの置換基Z及びYは、それらの置換基を持つ5または6員環(以降、「A環」と呼ぶ)の任意の位置に存在することができる。同様に、置換基Q1及び/またはQ2も、それらの置換基を持つ5または6員環(以降、「B環」と呼ぶ)の任意の位置に存在することができる。A1〜A11またはB1〜B11環員のいずれかがOまたはSである場合、それらの環員は非置換であることを理解されたい。また、A1〜A11またはB1〜B11環員のいずれかがOまたはSである場合、OまたはS原子とそれに隣接する環員とを結ぶ点線は単結合を示すことを理解されたい。
一実施形態では、化合物XXのA環は、任意の種類の飽和または不飽和の炭素環を含む。一実施形態では、A環は、6員の飽和炭素環であり、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。一実施形態では、A環は、5員の飽和炭素環であり、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、A環は、1以上の二重結合を有する6員の炭素環であり、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、A環は、1以上の二重結合を有する5員の炭素環であり、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。
別の実施形態では、化合物XXのA環は、任意の種類の、飽和、不飽和または芳香族の複素環を含む。別の実施形態では、A環は、6員の飽和複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、A環は、5員の飽和複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、A環は、1以上の二重結合を有する6員の複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、A環は、1以上の二重結合を有する5員の複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、A環は、6員の芳香族複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、A環は、5員の芳香族複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。
同様に、化合物XXのB環は、任意の種類の飽和または不飽和の炭素環を含む。一実施形態では、B環は、6員の飽和炭素環であり、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。一実施形態では、B環は、5員の飽和炭素環であり、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、B環は、1以上の二重結合を有する6員の炭素環であり、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、B環は、1以上の二重結合を有する5員の炭素環であり、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。
別の実施形態では、化合物XXのB環は、任意の種類の、飽和、不飽和または芳香族の複素環を含む。別の実施形態では、B環は、6員の飽和複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、B環は、5員の飽和複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、B環は、1以上の二重結合を有する6員の複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、B環は、1以上の二重結合を有する5員の複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、B環は、6員の芳香族複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。別の実施形態では、B環は、5員の芳香族複素環であって、上述した置換基のいずれかにより非置換、一置換または多置換され得る。
好適なA環及び/またはB環の非限定的な例としては、炭素環、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン及びシクロヘキセン環など、並びに、複素環、例えばピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピロール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピロール、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミドン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾールなどが挙げられる。
「アルキル」基は、一実施形態では、飽和脂肪族炭化水素を意味し、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、環状アルキル基を含む。一実施形態では、アルキル基は、1〜12個の炭素を含む。別の実施形態では、アルキル基は、1〜7個の炭素を含む。別の実施形態では、アルキル基は、1〜6個の炭素を含む。別の実施形態では、アルキル基は、1〜4個の炭素を含む。アルキル基は、非置換でもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルより選択される1以上の基で置換してもよい。一実施形態では、アルキル基は、CH3である。
「アルケニル」基は、別の実施形態では、1以上の二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状基を含む飽和炭化水素を意味する。アルケニル基は、1つの二重結合、2つの二重結合、3つの二重結合などを有し得る。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニルなどがある。アルケニル基は、非置換でもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルより選択される1以上の基で置換してもよい。
「ハロアルキル」基は、上記に定義したようなアルキル基であって、1以上のハロゲン原子、一実施形態ではF、別の実施形態ではCl、別の実施形態ではBr、別の実施形態Iでは置換したものを意味する。
「アリール」基は、少なくとも1つの炭素環式芳香族基または複素環式芳香族基を有する芳香族基を意味し、非置換でもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルより選択される1以上の基で置換してもよい。アリール環の非制限な例としては、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどがある。一実施形態では、アリール基は、1〜12員環である。別の実施形態では、アリール基は、1〜8員環である。別の実施形態では、アリール基は、1〜4員縮合環を含む。
「水酸」基は、OH基を意味する。TがORである場合、RがOHでないことは、当業者であれば理解できるであろう。
「ハロゲン」という用語は、一実施形態ではF、別の実施形態ではCl、別の実施形態ではBr、別の実施形態ではIをを意味する。
「アリールアルキル」基は、別の実施形態では、アリールに結合したアルキルを意味する(アルキル及びアリールは上記に定義した通りである)。アリールアルキル基の一例は、ベンジル基である。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、不純物、結晶あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
一実施形態では、「異性体」という用語には、これらに限定しないが、光学異性体及びその類似体、構造異性体及びその類似体、配座異性体及びその類似体などが含まれる。
一実施形態では、「異性体」という用語は、本発明のSARM化合物の光学異性体を包含することを意味する。本発明のSARMが少なくとも1つのキラル中心を有することは当業者であれば理解できるであろう。したがって、本発明の方法で使用される本発明のSARMは、光学活性体またはラセミ体で存在するかまたは単離され得る。いくつかの化合物は、多形性を示す。本発明は、本明細書に説明するアンドロゲン関連疾患の治療に役立つ性質を有する任意のラセミ体、光学活性体、多形体、立体異性体またはそれらの組み合わせを包含することを理解されたい。一実施形態では、本発明のSARMは、純粋な(R)異性体である。別の実施形態では、本発明のSARMは、純粋な(S)異性体である。別の実施形態では、本発明のSARMは、前記(R)異性体及び(S)異性体の混合物である。別の実施形態では、本発明のSARMは、前記(R)異性体及び(S)異性体を等量で含むラセミ混合物である。光学活性体の作製方法は当分野では公知である(例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離)。
本発明は、本発明の化合物を酸または塩基と反応させることにより作製した、本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」を含む。
化学式I−XXで表されるアミンの好適な薬学的に許容される塩は、無機塩または有機塩から作製することができる。一実施形態では、アミンの無機塩の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩(ヒドロキシエタンスルホン酸塩)、ヨウ素、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸(スルホン酸アリキル、スルホン酸アリール、ハロゲン置換スルホン酸アリキル、ハロゲン置換スルホン酸アリール)、スルホン酸塩、及びチオシアン酸塩である。
一実施形態では、アミンの有機塩の例は、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例としては、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギニン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、酸性酒石酸塩、カルボン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、クラブラン酸塩、ケイ皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプテート、グリコリラルサニレート、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヒドロフルオレート、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス(β−オキシナフトエート)、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、スルホン酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ナプシラート、N−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、p−トルエンスルホン酸塩(トシラート)、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオジド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、または吉草酸塩である。
一実施形態では、カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含めるためのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含めるためのアルカリ土類金属、亜鉛、バリウム、コリン、第4級アンモニウムから選択され得る。
別の実施形態では、カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アルギニン、脂肪族有機アミンを含めるための有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、t−ブチルアミン、ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミン)、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、N,N´−ジベンジルエチエンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリル、ピペラジン、プロカイン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミン、尿素から選択され得る。
一実施形態では、前記塩は、従来の手法により(例えば、生成物の遊離酸体または遊離塩基体を、前記塩が不溶性の溶媒若しくは培地中で、あるいは、真空中で、凍結乾燥法により、または存在する塩を別のイオンまたは適切なイオン交換樹脂と交換することにより除去される溶媒中(例えば水)中で、適切な塩基または酸の1以上の相当物と混合させることにより作製することができる。
本発明はまた、本発明の化合物のアミノ置換基のN−オキシドの使用を含む。
本発明は、本発明の化合物の誘導体の使用を含む。一実施形態では、「誘導体」には、これらに限定しないが、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド誘導体、エステル誘導体などが含まれる。別の実施形態では、本発明はさらに、本発明の化合物の水和物の使用を含む。一実施形態では、「水和物」には、これらに限定しないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれる。
本発明は、別の実施形態では、本発明の化合物の代謝物の使用を含む。一実施形態では、「代謝物」は、代謝作用または代謝過程によって他の物質から生成された任意の物質を意味する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の薬学的製品の使用を提供する。「薬学的製品」という用語は、一実施形態では、例えば、本明細書に説明するような、薬学的な使用に好適な組成物(薬学的組成物)を意味する。
本発明の化合物は、当分野で公知の任意の方法により作製することができ、そのような方法には、とりわけ、米国特許出願第11/505,363号及び同第11/505,499号に記載されているものがある(前記両特許文献の内容全体は参照により援用されるものとする)。
いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用される化合物は、アンドロゲン受容体についての非ステロイド系リガンドであり、組織特異的なアンドロゲン性活性及び/またはタンパク同化活性を示すことができる。これらの新規な薬剤は、男性における様々なホルモン関連疾患、例えば性的不全、性欲減退、勃起不全、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、認識力及び気分の変調、うつ病、貧血、脱毛、肥満、良性前立腺肥大、及び/または前立腺癌などの治療に有用である。さらに、前記化合物は、経口テストステロン補充療法及び前立腺癌の治療に有用である。別の実施形態では、本発明の化合物は、女性における様々なホルモン関連疾患、例えば性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、認識力及び気分の変調、うつ病、貧血、脱毛、肥満、子宮内膜症、不妊症、乳癌、子宮癌、及び卵巣癌などの治療に有用である。別の実施形態では、本発明のSARMは、2型糖尿病、1型糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症、インスリン抵抗性、脂質異常症、高コレステロール血症、高血圧症、肥満、脂肪肝疾患、糖尿病性腎症、尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、及び脳卒中の治療、抑制、抑止または重症度軽減に有用である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、筋肉消耗疾患、骨関連疾患、及び糖尿病関連疾患の予防及び治療に有用である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の任意のSARM及び任意選択で他の治療薬剤またはそれらを含んでなる組成物を投与することにより、(a)癌患者の筋肉消耗、(b)非小細胞性肺癌(NSCLC)患者の筋肉消耗、または(c)前悪液質または初期悪液質(癌患者の筋肉消耗の予防)の治療、並びに(d)癌または癌治療(放射線療法、化学療法、外科手術)に起因する身体機能喪失の治療、(e)対象の身体機能の向上、(f)癌患者の身体機能の向上、(g)非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、または乳癌を患う患者の身体機能の向上、(h)癌を患う対象の生存率、機能的自立または生活の質の向上、(i)癌または癌治療に起因する生活の質の低下の予防または治療、及びそれらに関連する疾患、障害または病状の治療に有用である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、単独で用いてもまたは組成物として用いても、男性及び女性の様々なホルモン関連疾患、例えば性腺機能低下症、筋肉減少症、勃起不全、性欲減退、骨粗鬆症、及び不妊治療などの治療に有用である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、とりわけ、赤血球生成、骨形成、筋成長、グルコース摂取またはインスリン分泌の促進、及び/または脂質生成、凝固、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症または破骨細胞活性の予防などの、本明細書に説明する疾患を治療する様々なプロセスのための機能を刺激、促進または回復させるのに有用である。
一実施形態では、本発明の方法は、上述した化合物を用いた受容体の接触または結合を含み、それにより、上述した作用を媒介する。いくつかの実施形態では、前記受容体は核内受容であり、一実施形態では、アンドロゲン受容体であり、別の実施形態ではエストロゲン受容体であり、別の実施形態では、グルココルチコイド受容体である。いくつかの実施形態では、対象内の複数の受容体への結合に応じて、複数の作用が同時に起こる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の組織選択的作用により、互いに異なる標的器官に対して同時に作用が提供される。
いくつかの実施形態では、例8で例示するように、組織選択性はプロモータの特異性相互作用の機能である。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む使用方法を提供する。本明細書において、「医薬組成物」は、「治療有効量」の活性成分すなわちSARM化合物及び薬学的に許容される担体または希釈剤を意味する。本明細書において、「治療有効量」は、或る特定の状態及び投与計画(レジメン)に対して治療的効果を提供する量を指す。
本明細書において、「投与する」という用語は、本発明のSARM化合物に対象を接触させることを指す。本明細書において、投与は、インビトロすなわち試験管内、またはインビボすなわち生体(例えばヒト)の細胞または組織内で行うことができる。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を対象に投与することを含む。
本発明のSARM化合物を含む医薬組成物は、対象に対して、当業者に知られている任意の方法によって、例えば、経口的、非経口的、血管内、側癌的(paracancerally)、経粘膜的、経皮的、筋肉内、鼻腔内、静脈内、皮内、皮下、舌下、腹腔内、脳室内、頭蓋内、膣内、吸入、直腸的、腫瘍内に投与するか、または組み換えウイルス/組成物を組織に送達する任意の手段(例えば、針やカテーテル)によって投与することができる。あるいは、粘膜細胞、皮膚または眼に適用するには、局所投与が望ましいであろう。別の投与方法は、吸引またはエアゾール剤によるものである。
一実施形態では、前記医薬組成物は経口投与されるので、経口投与に適した形態、すなわち固形製剤または液剤に製剤化される。適切な経口固形製剤は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤などを含む。適切な経口液剤は、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、オイルなどを含む。本発明の一実施形態では、前記SARM化合物はカプセルに製剤化される。本実施形態によれば、本発明の組成物は、前記SARM活性化合物及び不活性担体または希釈剤に加え、硬ゼラチンカプセルを含む。
一実施形態では、微粒子化カプセルは、本発明のSARMを含む粒子を含み、ここで、本明細書で用いられる「微粒子化」という用語は、粒径が100ミクロン未満、別の実施形態では、50ミクロン未満、別の実施形態では35ミクロン未満、別の実施形態では15ミクロン未満、別の実施形態では10ミクロン未満、別の実施形態では5ミクロン未満である粒子を指す。
さらに、別の実施形態では、前記医薬組成物は、液剤の静脈注射、動脈注射または筋肉注射によって投与される。適切な液剤は、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、オイルなどを含む。一実施形態では、前記医薬組成物は静脈内に投与されるので、静脈内投与に適した形態で製剤化される。別の実施形態では、前記医薬組成物は動脈内に投与されるので、動脈内投与に適した形態で製剤化される。別の実施形態では、前記医薬組成物は筋肉内に投与されるので、筋肉内投与に適した形態で製剤化される。
さらに、別の実施形態では、前記医薬組成物は、身体表面に局所的に投与されるので、局所投与に適した形態で製剤化される。適切な局所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、ドロップなどを含む。局所投与のために、前記SARM薬剤またはその生理学的に許容される誘導体、例えば、塩、エステル、N酸化物などが調製され、薬理学的担体を加えるかまたは加えずに生理的に許容される希釈剤に溶解または懸濁した溶液、懸濁液または乳濁液として塗布される。
さらに、別の実施形態では、前記医薬組成物は、坐剤、例えば、肛門坐剤または尿道坐剤として投与される。さらに、別の実施形態では、前記医薬組成物は、ペレットの皮下埋め込みにより投与される。さらなる実施形態では、前記ペレットは、一定期間にわたってSARM薬剤の放出制御を提供する。さらなる実施形態では、前記医薬組成物は、膣内に投与される。
別の実施形態では、前記活性化合物を小胞、特にリポゾームで送達することができる(Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)、Treat et al., in liposoms in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.. 353-365 (1989)、同書pp. 317-327を参照;全体として同書を参照)。
本明細書において、「薬学的に許容される担体または希釈剤」は、当業者に公知である。前記担体または希釈剤は、固形製剤には固形の担体または希釈剤、液剤には液体の担体または希釈剤、あるいはそれらの混合物であり得る。
固形の担体/希釈剤は、ガム、澱粉(例えば、コーンスターチ、アルファ化澱粉)、糖類(例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖)、セルロース系材料(例えば、微結晶性セルロース)、アクリル酸塩(例えば、ポリメチルアクリレート)、炭酸カルシウム、マグネシウム酸化物、タルク、またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の組成物は、本発明のSARMまたはその任意の組み合わせ及び1以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
適切な賦形剤及び担体は、本発明の実施形態によれば、固形または液体であり得、その種類は、通常、用いられる投与形態に基づき選択される。前記組成物を送達するためにリポソームを用いることもできる。適切な固形担体の例は、乳糖、ショ糖、ゼラチン及び寒天を含む。経口投与用剤形は、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香料、流動誘発剤及び溶融剤を含み得る。液体剤形は、例えば、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤及び溶融剤を含み得る。非経口及び静脈投与用剤形は、選択される注入の形態または送達システムと適合させるため、無機化合物及び他の材料も含んでいるべきである。当然のことながら、他の賦形剤を用いてもよい。
液剤の場合、薬学的に許容される担体は、水性または非水性の溶液、懸濁液、乳濁液またはオイルであり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルである。水性担体は、水、アルコール性/水性溶液、シクロデキストリン、乳濁液または懸濁液、例えば生理食塩水及び緩衝媒体などを含む。オイルの例は、鉱油性、動物性、植物性または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、オリーブオイル、ひまわり油及び魚肝油などである。
非経口ビヒクル(皮下注射、静脈内注射、動脈内注射または筋肉注射用)は、塩化ナトリウム液、ブドウ糖加リンゲル液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液及び固定油を含む。静脈内注射用ビヒクルは、液体及び栄養補充物、電解質補充液、例えば、ブドウ糖加リンゲル液に基づくものなどを含む。例を挙げると、界面活性剤及び他の薬学的に許容されるアジュバントを加えるかまたは加えない、水やオイルなどの無菌溶液である。一般に、水、生理食塩水、水性ブドウ糖及び関連糖溶液、並びにグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどは、特に注射液用に、好ましい液体担体である。オイルの例は、鉱油、動物性、植物性または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、オリーブオイル、ひまわり油及び魚肝油などである。
さらに、前記組成物は、結合剤(例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン)、崩壊剤(例えば、コーンスターチ、じゃがいも澱粉、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、グルコール酸ナトリウム澱粉)、様々なpH及びイオン強度の緩衝液(例えば、トリス−HCI、酢酸、リン酸)、表面への吸収を防ぐための添加剤(例えば、アルブミンまたはゼラチン)、界面活性剤(例えば、Tween20、Tween80、Pluronic F68、胆汁酸塩)、プロテアーゼ阻害剤、界面活性物質(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、浸透増強剤、溶解剤(例えば、クレモホル、グリセロール、ポリエチレングリセロール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルベンゾエート、シクロデキストリン、ソルビタンエステル、ステアリン酸)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、二亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール)、安定剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、増粘剤(例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム)、甘味料(例えば、アスパラテーム、クエン酸)、防腐剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、着色剤、潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、流動助剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、可塑剤(例えば、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート)、乳化剤(例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、高分子コーティング(例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン)、コーティング及び膜形成剤(例えば、エチルセルロース、アクリル酸、ポリメチルアクリレート)及び/またはアジュバントをさらに含み得る。
一実施形態では、本明細書に記載された医薬組成物は、放出制御組成物、すなわち、投与後一定時間にわたってSARM化合物が放出される組成物である。放出制御または持続放出性の組成物は、脂肪親和性デボー製剤(例えば、脂肪酸、ワックス、オイル)を含む。別の実施形態では、前記組成物は、短時間作用型組成物、すなわち、投与直後に全てのSARM化合物が放出される組成物である。
別の実施形態では、前記医薬組成物を制御放出性システムで送達することができる。例えば、静脈注射、移植性浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソームまたは他の投与方法を用いて薬剤を投与することができる。一実施形態では、ポンプを用いることができる(Langer, supra、Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)、Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)、Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989)を参照)。別の実施形態では、高分子材料を用いることができる。さらに別の実施形態では、制御放出性システムは、治療標的すなわち脳の近位に留置することができるので、全身用量のほんの少ししか必要としない(例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照)。他の制御放出性システムは、Langer (Science 249: 1527-1533 (1990) によって概説されている。
前記組成物は、高分子化合物、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどの特定の製剤内または製剤上、あるいは、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単ラメラまたは多重ラメラ小胞、赤血球影またはスフェロプラスト上への、活性材料の取り込みも含み得る。そのような組成物は、身体の状態、溶解性、安定性、インビボ放出の速度及びインビボクリアランスの速度に影響することになる。
また、高分子(例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン)でコーティングされた粒子組成物も、組織特異的受容体、リガンドまたは抗原に対する抗体に結合されたかあるいは組織特異的受容体のリガンドに結合された化合物も、同様に本発明に含まれる。
また、水溶性高分子、例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンまたはポリプロリンなどの共有結合により修飾された化合物も、同様に本発明に含まれる。前記修飾された化合物は、静脈注射注入後に、血液中において、対応する非修飾化合物よりも実質的に長い生物学的半減期を示すことが知られている(Abuchowski et al., 1981、Newmark et al., 1982及びKatre et al., 1987)。そのような修飾は、水性溶液中での前記化合物の溶解性を増大し、凝集を排除し、前記化合物の物理的及び化学的安定性を高め、かつ前記化合物の免疫源性及び反応性を大幅に低下させることもできる。結果として、そのような高分子−化合物付加体の投与によって、非修飾化合物を用いるよりも少ない頻度または用量で所望のインビボ生物活性を達成することができる。
活性成分を含む医薬組成物の調製法、例えば、混合、顆粒化または錠剤形成プロセスは、当該分野で公知である。活性治療成分は、多くの場合、薬学的に許容されかつ活性成分と適合する賦形剤と混合される。経口投与の場合、SARM薬剤またはその生理学的に許容される誘導体、例えば、塩、エステル、N酸化物などを、この目的のために慣例的な添加剤、例えば、ビヒクル、安定剤または不活性希釈剤と混合し、慣例的な方法によって、投与に適した剤形、例えば、錠剤、コーティング錠、硬または軟ゼラチンカプセル、溶液、アルコール性または油性溶液などに変える。非経口投与の場合、SARM薬剤またはその生理学的に許容される誘導体、例えば、塩、エステル、N酸化物などを、必要に応じてこの目的のために慣例的かつ適切な物質、例えば溶解剤などを加えて、溶液、懸濁液または乳濁液に変える。
有効成分を、中和された薬学的に許容される塩の形態として前記組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される塩は、酸付加塩(抗体分子またはポリペプチドの遊離アミノ基とともに形成される)を含み、これは、例えば塩酸やリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸とともに形成される。遊離型のカルボキシル基から形成される塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基からも得られる。
薬剤用の場合、化学式I〜XXの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。しかし、本発明に従う化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の調製においては他の塩も有用であり得る。適切な、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩を含み、酸付加塩は、例えば、本発明に従う化合物の溶液と、薬学的に許容される酸の溶液、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの溶液とを混合することにより形成され得る。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物I〜XXを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、そのような組成物は、経口テストステロン補充療法に有用である。
一実施形態では、本発明はまた、2以上の本発明の化学式I〜XXの化合物、またはそれらの多形体、異性体、水和物、塩、N酸化物などを含む組成物を提供する。本発明は、SARM単独、もしくはプロゲスチンまたはエストロゲンとの組み合わせ、あるいは別の実施形態では、化学治療化合物、骨形成または筋原性化合物、あるいは本明細書に記載の用途に適した他の薬剤との組み合わせを含む組成物及び医薬組成物にも関する。一実施形態では、本発明の組成物は、適切な担体、希釈剤または塩を含むことになる。
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化学式I〜XXの化合物を様々な用量で投与するステップを含み得る。一実施形態では、化学式I〜XXの化合物は、0.01〜1mg/日の用量で投与される。一実施形態では、化学式I〜XXの化合物は、0.1〜200mg/日の用量で投与される。一実施形態では、化学式I〜XXの化合物は、0.1〜10mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.1〜25mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.1〜50mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.3〜15mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.3〜30mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.5〜25mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.5〜50mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.75〜15mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.75〜60mg/日の用量で投与され、別の実施形態では1〜5mg/日の用量で投与され、別の実施形態では1〜20mg/日の用量で投与され、別の実施形態では3〜15mg/日の用量で投与され、別の実施形態では30〜50mg/日の用量で投与され、別の実施形態では30〜75mg/日の用量で投与され、別の実施形態では100〜2000mg/日の用量で投与される。
一実施形態では、本発明の方法は、化学式IIIの化合物を様々な用量で投与するステップを含み得る。一実施形態では、化学式IIIの化合物は1mgの用量で投与される。一実施形態では、化学式IIIの化合物は3mgの用量で投与される。別の実施形態では、化学式IIIの化合物は、0.01mg、0.03mg、0.1mg、0.3mg、0.75mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mgまたは100mgの用量で投与される。
一実施形態では、本発明の化学式IIIの化合物を様々な用量で投与することができる。一実施形態では、化学式IIIの化合物は0.01〜1mg/日の用量で投与される。一実施形態では、化学式IIIの化合物は0.1〜200mg/日の用量で投与される。一実施形態では、化学式IIIの化合物は0.1〜10mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.1〜25mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.1〜50mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.3〜15mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.3〜30mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.5〜25mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.5〜50mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.75〜15mg/日の用量で投与され、別の実施形態では0.75〜60mg/日の用量で投与され、別の実施形態では1〜5mg/日の用量で投与され、別の実施形態では1〜20mg/日の用量で投与され、別の実施形態では3〜15mg/日の用量で投与され、別の実施形態では30〜50mg/日の用量で投与され、別の実施形態では30〜75mg/日の用量で投与され、別の実施形態では100〜2000mg/日の用量で投与される。
一実施形態では、本発明の方法は、化学式IIIの化合物を様々な用量で投与するステップを含み得る。一実施形態では、化学式IIIの化合物は1mgの用量で投与される。一実施形態では、化学式IIIの化合物は3mgの用量で投与される。別の実施形態では、化学式IIIの化合物は、0.01mg、0.03mg、0.1mg、0.3mg、0.75mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mgまたは100mgの用量で投与される。
一実施形態では、本発明は、(a)本明細書に記載された化合物の任意の実施形態と、(b)薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物の投与を含む使用方法を提供する。それは、当然のことながら、本明細書に記載された化合物の類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせを含み、化学式I〜XXの化合物を含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、(a)本明細書に記載された化合物の任意の実施形態、例えば、その類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬製品、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせと、(b)薬学的に許容される担体または希釈剤と、(c)流動助剤と、(d)潤滑剤とを含む医薬組成物の使用方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、(a)本明細書に記載された化合物の任意の実施形態、例えば、その類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬製品、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせと、(b)ラクトース一水和物と、(c)微結晶性セルロースと、(d)ステアリン酸マグネシウムと、(e)コロイド状二酸化ケイ素とを含む医薬組成物の使用方法を提供する
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物を含む組成物を使用し、それによって、前記化合物がアンドロゲン受容体の非ステロイド系リガンドでありかつインビボでタンパク同化活性を示すという利点を提供する。本態様によれば、そのような化合物は、重篤な副作用を伴わず、便利な投与形式を提供し、製造費を低下させ、経口投与可能であり、他の望ましくないステロイド受容体との著しい交差反応がなく、長い生物学的半減期を有し得る。
哺乳類、特にヒトに投与する場合、医師が、実際の用量及び治療期間を決定することが期待されるが、それらは個人に最も適したものであり、特定の個人の年齢、体重及び反応に応じて変更することができる。
投与するための組成物は、一実施形態では滅菌溶液であり得、他の実施形態では、水性または非水性の懸濁剤または乳剤であり得る。一実施形態では、前記組成物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはシクロデキストリンを含むことができる。別の実施形態では、組成物は、湿潤剤、乳化剤及び/または分散剤を含むこともできる。別の実施形態では、前記組成物は、滅菌水または他の無菌注射剤媒体を含むこともできる。
一実施形態では、本発明は、本発明の種々の方法のうちの任意の方法において用いるための、本明細書に記載された任意の実施形態を含む化合物及び組成物を提供する。一実施形態では、SARMまたはSARM含有組成物を用いることは、当業者により理解されるように、対象において望ましい反応を阻害、抑制、強化または刺激する際に有用性があるであろう。別の実施形態では、前記組成物は、SARM化合物が投与される特定の用途に有用である追加の活性成分をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、前記組成物は、5αレダクターゼ阻害剤、別のSARM、SERM、アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストラゾール、エキセメスタンまたはレトロゾール;GnRH作動薬または拮抗薬、ステロイド性または非ステロイド性GRリガンド、ステロイド性または非ステロイド性PRリガンド、ステロイド性または非ステロイド性AR拮抗薬、17−アルドケト還元酵素阻害剤または17βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤をさらに含むことになるが、これらに限定されない。そのような組成物は、いくつかの実施形態では、例えば不妊症などのホルモン依存性疾患や、例えば性腺癌、泌尿生殖器癌などのホルモン応答性癌の異常増殖を治療するために用いることができる。
いくつかの実施形態では、前記組成物は、本明細書に記載されたSERM及び、別の治療化合物、例えば、とりわけ、5ARI(5αレダクターゼ阻害剤)、例えば、フィナステリド、デュタステリド、イゾンステリド;他のSERM、例えば、RU−58642、RU−56279、WS9761 A及びB、RU−59063、RU−58841、ベクスロステリド(bexlosteride)、LG−2293、L−245976、LG−121071、LG−121091、LG−121104、LGD−2226、LGD−2941、YM−92088、YM−175735、LGD−1331、BMS−357597、BMS−391197、S−40503、BMS−482404、EM−4283、EM−4977、BMS−564929、BMS−391197、BMS−434588、BMS−487745、BMS−501949、SA−766、YM−92088、YM−580、LG−123303、LG−123129、PMCol、YM−175735、BMS−591305、BMS−591309、BMS−665139、BMS−665539、CE−590、116BG33、154BG31、アルカリン(arcarine)、ACP−105;SERM、例えば、タモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、トレミフェン、オスペミフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、PPT(1,3,5−トリス(4−ヒドロキシフェニル)−4−プロピル−1H−ピラゾール)、DPN(ジアリルプロピオニトリル)、ラソフォキシフェン、ピペンドキシフェン、EM−800、EM−652、ナフォキシジン、ジンドキシフェン、テスミリフェン、リン酸ミプロキシフェン、RU 58,688、EM 139、ICI 164,384、ICI 182,780、クロミフェン、MER−25、ジエチルスチルベストロール、クメストロール、ゲニステイン、GW5638、LY353581、ズクロミフェン、エンクロミフェン、デルマジノンアセタート、DPPE、(N,N−ジエチル−2−{4−(フェニルメチル)−フェノキシ}エタンアミン)、TSE−424、WAY−070、WAY−292、WAY−818、シクロコンムノール、プリナベレル、ERB−041、WAY−397、WAY−244、ERB−196、WAY−169122、MF−101、ERb−002、ERB−037、ERB−017、BE−1060、BE−380、BE−381、WAY−358、[18F]FEDNP、LSN−500307、AA−102、CT−101、CT−102、VG−101;GnRH作動薬または拮抗薬、例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、アルファプロストール、ヒストレリン、デチレリクス、ガニレリクス、アンチドイツレリクス、セトロレリクス、ラモレリクス、ガニレリクス、アンタレリクス、テベレリクス、アバレリクス、オザレリクス、スフゴリクス、プラザレリクス、デガレリクス、NBI−56418、TAK−810、アシリン;FSH作動薬/拮抗薬、LH作動薬/拮抗薬、アロマターゼ 阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストラゾール、アタメスタン、ファドロゾール、ミナメスタン、エキセメスタン、プロメスタン、リアロゾール、NKS−01、ボロゾール、YM−511、フィンロゾール, 4−ヒドロキシアンドロステンジオン、アミノグルテチミド、ログレチミド:ステロイド性または非ステロイド性糖質コルチコイド受容体リガンド、例えば、ZK−216348、ZK−243149、ZK−243185、LGD−5552、ミフェプリストン、RPR−106541、ORG−34517、GW−215864X、セスキシリン、CP−472555、CP−394531、A−222977、AL−438、A−216054、A−276575、CP−394531、CP−409069、UGR−07;ステロイド性または非ステロイド性プロゲステロン受容体リガンド;ステロイド性または非ステロイド性AR拮抗薬、例えば、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、PPARαリガンド、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル;PPARγリガンド、例えば、ダルグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン;二重作用PPARリガンド、例えば、ナベグリタザル、ファルグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、オキセグリタザル、PN−2034、PPAR δ;17−ケトレダクターゼ阻害剤、3β−DHΔ4,5−イソメラーゼ阻害剤、3β−DHΔ4,5−イソメラーゼ阻害剤、17,20デスモラーゼ阻害剤、p450c17阻害剤、p450ssc阻害剤、17,20−リアーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせを含むことになる。
いくつかの実施形態では、前記組成物は、グレリン受容体リガンドまたは成長ホルモン類似体及び分泌促進物質、IGF−1、IGF−1類似体及び分泌促進物質、ミオスタチン類似体、プロテアソーム阻害剤、アンドロゲン作用タンパク同化ステロイド、エンブレル、メラノコルチン4受容体作動薬、インスリン、またはそれらの組み合わせをさらに含むことになる。そのような組成物は、いくつかの実施形態では、サルコペニアまたは骨格筋疾患を治療するために用いることができる。
いくつかの実施形態では、前記組成物は、本明細書に記載されたSARM及び、別の治療化合物、例えば、とりわけ、グレリン受容体リガンドまたは成長ホルモン類似体及び分泌促進物質、例えば、プラルモレリン、エクサモレリン(examorelin)、タビモレリン、カピモレリン(capimorelin)、カプロモレリン、イパモレリン、EP−01572、EP−1572、JMV−1843;アンドロゲン作用タンパク同化ステロイド、例えば、テストステロン及びオキサンドロロン;メラノコルチン4受容体作動薬、例えば、ブレメラノチド;グレリンまたはその類似体、例えば、ヒトグレリン、CYT−009−GhrQb、L−692429、GHRP−6、SK&F−110679、U−75799E)、レプチン(メトレレプチン、ペグ化されたレプチン);レプチン受容体作動薬、例えば、LEP(116−130)、OB3、[D−Leu4]−OB3、rAAV−レプチン、AAV−hOB、rAAVhOB;インスリン(短時間作用性、中間型及び長時間作用性製剤;コルチゾールまたはコルチコステロイド、あるいはそれらの組み合わせを含むことになる。
本発明は、いくつかの実施形態では、別々にかつ同様の経路または別の経路により投与され、投与経路に適するように製剤化された個々の薬剤を含む組成物の投与を意図している。本発明は、いくつかの実施形態では、同一の剤形で投与される個々の薬剤を含む組成物の投与を意図している。本発明は、いくつかの実施形態では、長時間にわたる様々な薬剤の投与の時差投与、同時投与を意図しているが、これらの効果は、対象において相乗的である。
当然のことながら、上記の、2以上の薬剤を投与する手段、タイミング、経路、またはそれらの組み合わせのいずれも、本明細書に記載の「併用投与される」という用語に含まれるものと考えられる。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、抗癌剤と併用投与される。一実施形態では、前記抗癌剤はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、癌の診断、観察または治療に用いられる。一実施形態では、モノクローナル抗体は、癌細胞上の特定の抗原に対して反応する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、癌細胞受容体拮抗薬として作用する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、患者の免疫反応を増強する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、細胞成長因子に対して作用するので、癌細胞の成長を阻害する。一実施形態では、抗癌モノクローナル抗体は、抗癌薬物、ラジオアイソトープ、他の生物学的反応修飾物質、他の毒素、またはそれらの組み合わせに共役または連結される。一実施形態では、抗癌モノクローナル抗体は、上述のSARM化合物に共役または連結される。
別の実施形態では、本発明は、本発明のSARM化合物及び組成物を含み、ここで、本発明の化合物は、標的薬剤に結合される薬剤、例えばモノクローナル抗体(例えば、マウスまたはモノクローナル抗体)と組み合わされるかまたは共有結合されるかのいずれかである。一実施形態では、前記標的薬剤に結合される薬剤は細胞毒性剤である。当然のことながら、後者の組み合わせは、細胞毒性剤を例えばより高い特異性を持つ癌細胞に導入することを可能にし得る。よって、細胞毒性剤の活性形態(すなわち遊離型)は、抗体によって標的とされる細胞にのみ存在することとなる当然ながら、本発明の化合物を、癌に対して治療活性を有するモノクローナル抗体と併用することもできる。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、選択的チロシンキナーゼ阻害剤と併用投与される。いくつかの実施形態では、前記選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、受容体を促進する癌の触媒部位を阻害し、それによって、腫瘍の成長を阻害する。一実施形態では、選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、成長因子シグナル伝達を調節する。いくつかの実施形態では、選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、EGFR(ERB B/HER)ファミリーメンバーを標的にする。一実施形態では、前記選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、BCR−ABLチロシンキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、前記選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、表皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、前記選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、血管内皮成長因子チロシンキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、前記選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、血小板由来成長因子(PDGF)阻害剤である。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、癌ワクチンと併用投与される。一実施形態では、前記癌ワクチンは治療ワクチンであり、よって現存する癌を治療する。いくつかの実施形態では、前記癌ワクチンは予防ワクチンであり、よって癌の発達を防止する。一実施形態では、両方のタイプのワクチンが、癌の苦痛を軽減する可能性を有する。一実施形態では、処置または治療ワクチンが癌患者に投与され、既に発達した癌に対する身体の防御機能を強化するようにデザインされる。一実施形態では、治療ワクチンは、現存する癌がさらに成長することを防止したり、治療した癌の再発を防止したり、前の治療で死滅しなかった癌細胞を除去したりすることができる。いくつかの実施形態では、防止または予防ワクチンが健康な個人に投与され、癌に対して高いリスクを示す個人において癌を標的にするようにデザインされる。一実施形態では、前記癌ワクチンは抗原/アジュバントワクチンである。一実施形態では、癌ワクチンは全細胞腫瘍ワクチンである。一実施形態では、癌ワクチンは樹状細胞ワクチンである。一実施形態では、前記癌ワクチンはウイルスベクター及び/またはDNAワクチンを含む。一実施形態では、前記癌ワクチンはイディオタイプのワクチンである。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、抗癌化学療法剤と併用投与される。一実施形態では、前記抗癌化学療法剤はアルキル化剤であり、例えばシクロホスファミドなどが含まれるが、これに限定されない。一実施形態では、前記抗癌化学療法剤は細胞毒性の抗生物質であり、例えばドキソルビシンなどが含まれるがこれに限定されない。一実施形態では、前記抗癌化学療法剤は代謝拮抗剤であり、例えばメトトレキサートなどが含まれるがこれに限定されない。一実施形態では、前記抗癌化学療法剤はビンカアルカロイドであり、例えばビンデシンなどが含まれるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、前記抗癌化学療法剤は、カルボプラチンなどの白金化合物と、デセタキセルなどのタキサンとを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗癌化学療法剤はアロマターゼ阻害剤であり、例えば、アナストラゾール、エキセメスタンまたはレトロゾールなどが含まれるがこれらに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、Bax活性モジュレータ、例えばアリソールB酢酸と併用投与される。一実施形態では、前記SARM化合物は、アンジオテンシンII受容体遮断薬、例えばロサルタンと併用投与される。一実施形態では、SARM化合物は、セレン、茶カテキン、ノコギリヤシ、リコピン、ビタミンD、飼料大豆ゲニステインまたはイソフラボンと併用投与される。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、抗腫瘍薬、例えば、アルキル化剤、抗生物質、ホルモン抗腫瘍薬及び代謝拮抗剤と併用投与される。有用なアルキル化剤の例には、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート;ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパなどのアジリジン;アルトレタミン??、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミンなどのエチレンイミン及びメチルメラミン;クロランブシル、クロマファジン(chlomaphazine)、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマンなどのニトロソウレアが含まれる。薬品化学及び腫瘍学の分野における当事者は、さらに多くのこのような薬剤を知っているであろう。
いくつかの実施形態では、SARMとの併用に適した他の薬剤には、タンパク質合成阻害剤、例えば、アブリン、アウリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンE3、シクロヘキシミド、ジフテリア毒素、エデインA、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フッ化物、5−フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニル酸メチレンジホスホン酸及びグアニル酸イミドジホスホン酸、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン、並びにO−メチルトレオニン、モデクシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマイシン、ピューロマイシン、リシン、α−サルシン、志賀毒素、ショードマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトン及びトリメトプリムが含まれる。DNA合成の阻害剤、例えば、硫酸ジメチルなどのアルキル化剤、マイトマイシンC、窒素及び硫黄マスタード、MNNG及びNMS;挿入剤、例えば、アクリジン色素、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、エチジウムブロマイド、2ヨウ化プロピジウム(propidium diiodide-intertwining)、並びにジスタマイシン及びネトロプシンなどの薬剤も、医薬組成物において本発明の化合物と組み合わせることができる。DNA塩基類似体、例えば、アシクロビル、アデニン、β−1−D−アラビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、2−アミノプリン、アフィジコリン、8−アザグアニン、アザセリン、6−アザウラシル、2’−アジド−2’−デオキシヌクレオシド、5−ブロモデオキシシチジン、シトシン、β−1−D−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、5−フルオロデオキシシチジン、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア及び6−メルカプトプリンもまた、本発明の化合物との併用療法に使用できる。トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、クーママイシン、ナリジクス酸、ノボビオシン及びオキソリン酸;細胞分裂阻害剤、例えば、コルセミド、コルヒチン、ビンブラスチン及びビンクリスチン;RNA合成阻害剤、例えば、アクチノマイシンD、αアマニチン及び他の菌性アマトキシン、コルジセピン(3’−デオキシアデノシン)、ジクロロリボフラノシルベンズイミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシン及びストレプトリジギンもまた、本発明の化合物と併用することにより医薬組成物を提供することができる。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、前立腺癌用のワクチン、アリソールB酢酸、アンジオテンシンII受容体遮断薬、または当該分野で既知の他の薬剤と併用投与される。一実施形態では、SARM化合物は、前立腺(良性または悪性)肥大を低減するための物質、例えば、セレン、茶カテキン、ノコギリヤシ、リコピン、ビタミンD、食物豆、ゲニステインまたはイソフラボン食品などと併用投与される。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、免疫調節薬と併用投与される。一実施形態では、前記免疫調節薬は免疫抑制薬である。一実施形態では、免疫抑制薬は、コルチコステロイド、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミドタクロリムスすなわちFK−506、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノレートモフェチル、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、前記コルチコステロイドは糖質コルチコイドである。
一実施形態では、前記免疫調節薬は免疫賦活剤である。一実施形態では、前記免疫賦活剤は特異的な免疫賦活剤であり、よって、ワクチンまたは任意の抗原など、抗原特異性を免疫反応中にもたらす。一実施形態では、前記免疫賦活剤は、非特異性免疫賦活剤であり、よって、抗原特異性に関係なく作用して他の抗原の免疫反応を増強するか、抗原特異性なしに免疫系の抗原の成分を刺激する。一実施形態では、前記非特異的免疫賦活剤はフロイントの完全アジュバントである。一実施形態では、前記非特異的免疫賦活剤はフロイントの不完全アジュバントである。一実施形態では、前記非特異的免疫賦活剤はモンタニドISAアジュバントである。一実施形態では、前記非特異的免疫賦活剤はRibi(登録商標)アジュバントである。一実施形態では、前記非特異的免疫賦活剤はハンターのタイターマックス(Hunter's TiterMax)(登録商標)アジュバントである。一実施形態では、前記非特異的免疫賦活剤はアルミニウムアジュバントである。一実施形態では、前記非特異的免疫賦活剤はニトロセルロース吸着タンパク質である。一実施形態では、前記非特異的免疫賦活剤はゲルブ(Gerbu)アジュバントである。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、骨の疾患、疾病または病状、例えば、骨粗しょう症、骨折などを治療する薬剤と併用投与され、本発明は、本明細書に記載の如くSARMを単独で、または他の薬剤と併用して投与することによって、骨の疾患、疾病または病状を治療する方法を含む。
一実施形態では、本明細書に記載の方法及び/または本明細書に記載の組成物の利用は、例えば、病巣の数、病巣の大きさ、またはそれらの組み合わせの観点から、骨への転移を減らすのに有効である。本発明の本態様によれば、一実施形態では、対象において癌の骨への転移を防止または阻害する方法であって、本発明の化合物を含む組成物を、トレミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたは類似体、機能的誘導体、代謝産物またはそれらの組み合わせ、あるいはその薬学的に許容される塩と併用して前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、そのような代謝産物は、オスペミフェン、フィスペミフェンまたはそれらの組み合わせを含み得る。一実施形態では、前記癌は前立腺癌である。
本明細書に記載の組成物を利用し、本明細書に記載の方法に従って行われる抗腫瘍薬治療の変更は、とりわけ、基礎疾患の重症度、基礎疾患の病因、患者の痛みの程度及び患者の痛みの元、並びに病期に応じて実施され得るか、あるいは調節または変更され得ることは、当業者であれば容易に認識するであろう。治療の変更は、特定の実施形態では、投与経路(例えば、腔内、動脈内、腫瘍内など)の変更、投与される組成物の形態(例えば、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤など)、用量の変更などを含み得る。これらの変更はそれぞれ、当分野ではよく認識されており、本明細書に記載の実施形態に含まれる。
男性の場合、成熟時の性ホルモンの自然な減退(アンドロゲンの直接的な減少のみならず、アンドロゲンの末梢芳香族化に由来するエストロゲンレベルの低下)は骨のもろさと関係するが、この作用は、アンドロゲン除去療法を受けた男性においてより明白である。
併用される薬剤は、本明細書に記載のSERM、ビオホスホネート、例えば、アレンドロネート、チルドロネート、クロドロネート、パミドロネート、エチドロネート、アレンドロンネート、ゾレドロネート、シマドロネート、ネリドロネート、ミノドロン酸、イバンドロネート、リセドロネート、ホモリセドロネート;カルシトニン、例えば、サケ、エルカトニン、SUN−8577、TJN−135;ビタミンDまたは誘導体(ZK−156979);ビタミンD受容体リガンドまたはその類似体、例えば、カルシトリオール, トピトリオール、ZK−150123、TEI−9647、BXL−628、Ro−26−9228、BAL−2299、Ro−65−2299、DP−035、 エストロゲン、エストロゲン誘導体または共役エストロゲン;抗エストロゲン、プロゲスチン、合成エストロゲン/プロゲスチン:RANKリガンドmAb、例えば、デノスマブまたはAMG162(Amgen);αvβ3インテグリン受容体拮抗薬;破骨細胞液胞ATPアーゼ阻害剤;破骨細胞受容体に結合するVEGFの拮抗薬;カルシウム受容体拮抗薬;PTh(副甲状腺ホルモン)またはその類似体、PTHrP類似体(副甲状腺ホルモン関連ペプチド)、カテプシンK阻害剤(AAE581);ラネニック酸ストロンチウム;チボロン;HCT−1026、PSK3471;ガリウムマルトレート;ニュートロピンAQ;プロスタグランジン、p38プロテインキナーゼ阻害剤;骨形成タンパク質;BMP拮抗作用の阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、ビタミンKまたは誘導体、再吸収阻害剤、イプリフラボン、フッ化物塩、食事カルシウム補助剤、破骨細胞形成抑制因子、あるいはそれらの任意の組み合わせを含み得る。一実施形態では、本明細書に記載のSERM、破骨細胞形成抑制因子及び副甲状腺ホルモンの併用投与は、何らかの骨の疾患、疾病または病状を治療する意図を以て行われる。
一実施形態では、前記免疫調節薬は抗炎症薬である。一実施形態では、前記抗炎症薬は非ステロイド性抗炎症薬である。一実施形態では、前記非ステロイド性抗炎症薬はCox−1阻害剤である。一実施形態では、前記非ステロイド性抗炎症薬はCox−2阻害剤である。一実施形態では、前記非ステロイド性抗炎症薬はCox−1及びCox−2阻害剤である。いくつかの実施形態では、非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、サルサラート、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、フェナメート、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラク、オキサプロジンまたはセレコキシブを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗炎症薬はステロイド性抗炎症薬である。一実施形態では、前記ステロイド性抗炎症薬はコルチコステロイドである。
一実施形態では、前記免疫調節薬は抗リウマチ薬である。一実施形態では、前記抗リウマチ薬は非ステロイド性抗炎症薬である。一実施形態では、前記抗リウマチ薬はコルチコステロイドである。一実施形態では、前記コルチコステロイドはプレドニゾンまたはデキサメタゾンである。一実施形態では、前記抗リウマチ薬は疾患修飾性抗リウマチ薬である。一実施形態では、前記疾患修飾性抗リウマチ薬は遅効性抗リウマチ薬である。一実施形態では、前記疾患修飾性抗リウマチ薬は抗マラリア薬である。一実施形態では、疾患修飾性抗リウマチ薬は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリン、アザチオプリン、シクロホスファミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ペニシラミン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗リウマチ薬は免疫抑制細胞毒性薬である。一実施形態では、免疫抑制細胞毒性薬は、メトトレキサート、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルまたはアザチオプリンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、抗糖尿病薬と併用投与される。一実施形態では、前記抗糖尿病薬はスルホニルウレアである。一実施形態では、スルホニルウレアは、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリドまたはグリクラジドを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗糖尿病薬はメグリチニドである。一実施形態では、メグリチニドは、プランジンまたはナテグリニドを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗糖尿病薬はビグアニドである。一実施形態では、ビグアニドはメトホルミンを含むが、これに限定されない。一実施形態では、前記抗糖尿病薬はチアゾリジンジオンである。一実施形態では、チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンまたはトログリタゾンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗糖尿病薬はαグルコシダーゼ阻害剤である。一実施形態では、αグルコシダーゼ阻害剤はミグリトールまたはアカルボースを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗糖尿病薬は、PPARa/γリガンド、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP−4)阻害剤、SGLT(ナトリウム依存性グルコーストランスポータ1)阻害剤またはFBPアーゼ(フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ)阻害剤である。一実施形態では、前記抗糖尿病薬はインスリンである。一実施形態では、前記インスリンは即効型インスリンである。一実施形態では、前記インスリンは短時間作用性インスリンである。一実施形態では、前記インスリンは中間型インスリンである。一実施形態では、前記インスリンは中間型インスリンと短時間作用性インスリンの混合物である。一実施形態では、前記インスリンは長時間作用性インスリンである。一実施形態では、前記抗糖尿病薬は、脂肪酸結合タンパク質(aP2)の阻害剤、例えば、2000年3月6日に出願された米国特許出願第09/519,079号に開示されているものと、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)と、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤、例えば、国際公開第01/68603号に開示されているものであり、これらの文献は引用を以て本明細書の一部となす。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、神経系治療薬と併用投与される。一実施形態では、前記神経系治療薬は自律神経系治療薬である。一実施形態では、前記自律神経系治療薬はアドレナリン作動薬である。一実施形態では、前記アドレナリン作動薬は、β−アドレナリン受容体作動薬、α−アドレナリン受容体作動薬、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、前記アドレナリン作動薬はカテコラミンである。一実施形態では、アドレナリン作動は、イソプロテレノール、ノルエペネフリン、エピネフリン、アンフェタミン、エフェドリンまたはドーパミンンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記アドレナリン作動薬は直接作用型アドレナリン作動薬である。いくつかの実施形態では、直接作用型アドレナリン作動薬は、フェニレフリン、メタラミノールまたはメトキサミンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記自律神経系治療薬はアドレナリン受容体拮抗薬である。一実施形態では、前記アドレナリン受容体拮抗薬は、ハロアルキルアミン、イミダゾリンまたはキナゾリンである。一実施形態では、ハロアルキルアミンはフェノキシベンザミンを含むが、これに限定されない。一実施形態では、イミダゾリンは、フェントラミンまたはトラゾリンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、キナゾリンは、プラゾシン、ドキサゾシンまたはトリマゾシンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記アドレナリン受容体拮抗薬は、αとβの両方の遮断活性を有する。一実施形態では、αβ遮断薬は、ラベタロール、ブシンドロール、カルベジロールまたはメドロキサロールである。
一実施形態では、前記自律神経系治療薬はコリン様作用薬である。一実施形態では、前記コリン様作用薬は直接作用型副交感神経作用薬である。一実施形態では、直接作用型副交感神経作用薬は、メタコリン、ピロカルピン、カルバコールまたはベタネコールを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記自律神経系治療薬はコリンエステラーゼ阻害剤である。一実施形態では、前記コリンエステラーゼ阻害剤は4級アンモニウム剤である。一実施形態では、4級アンモニウム剤はエドロホニウムまたはアンベノニウムを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記コリンエステラーゼ阻害剤は、カルバメート、例えば、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ネオスチグミン、またはリバスチグミンなどである。一実施形態では、前記コリンエステラーゼ阻害剤はオルガノリン酸エステル剤である。一実施形態では、前記阻害剤は、中枢神経系のアセチルコリンを標的とする、例えば、タクリン、ドネペジルまたはガランタミンなどである。
一実施形態では、前記自律神経系治療薬はムスカリン性遮断薬である。一実施形態では、前記ムスカリン性遮断薬はベラドンナアルカロイド、例えば、アトロピンまたはスコポールアミンである。
一実施形態では、前記自律神経系治療薬は神経節遮断薬である。一実施形態では、神経節遮断薬は、ニコチン、トリメタファンまたはメカミラミンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記神経系治療薬は中枢神経系治療薬である。一実施形態では、前記中枢神経系治療薬は局所麻酔薬である。一実施形態では、局所麻酔薬は、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、プロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカインまたはロピバカインを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記中枢神経系治療薬は全身麻酔薬である。一実施形態では、全身麻酔薬は、デスフルラン、セボフルラン、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、メトキシフルラン、キセノン、プロポフォール、エトミデート、メトヘキシタール、ミダゾラム、ジアゼパモル(diazepamor)、ケタミン、チオペントン/チオペンタールまたはリドカイン/プリロカインを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記中枢神経系治療薬は鎮痛薬である。いくつかの実施形態では、鎮痛薬は、パラセタモールまたは非ステロイド性抗炎症薬を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、鎮痛薬は、アヘンまたはモルヒネ様作用薬、例えば、モルヒネ、ペチジン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、トラマドール、またはブプレノルフィンを含む。いくつかの実施形態では、2つ以上の鎮痛剤の組み合わせが望ましい。
一実施形態では、前記中枢神経系治療薬は筋弛緩薬または血管収縮物質である。一実施形態では、筋弛緩薬は、メトカルバモール、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、メタキサロン、オルフェナドリン、亜硝酸アミル、パンクロニウム、チザニジン、クロニジンまたはガバペンチンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、血管収縮物質は、抗ヒスタミン剤、アドレナリンジメチルアルギニン、カフェイン、大麻、カテコールアミン、充血除去剤、プソイドエフェドリン、ノルエピネフリン、テトラヒドロゾリンまたはトロンボキサンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記中枢神経系治療薬は制吐薬である。一実施形態では、前記制吐薬は、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロンまたはトロピセトロンなどの5−HT3受容体拮抗薬である。一実施形態では、前記制吐薬は、ドンペリドンドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジンまたはメトクロプラミドなどのドーパミン拮抗薬である。一実施形態では、前記制吐薬は、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートまたはメクリジンなどの抗ヒスタミン剤である。一実施形態では、前記制吐薬は、大麻またはマリノールなどのカンナビノイドである。
一実施形態では、前記中枢神経系治療薬は鎮静剤である。一実施形態では、前記鎮静剤は、ミルタザピンまたはトラゾドンなどの抗うつ剤である。一実施形態では、前記鎮静剤は、セコバルビタール、ペントバルビタールまたはアモバルビタールなどのバルビツレートである。一実施形態では、前記鎮静剤は、ジアゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム、テマゼパム、クロルジアゼポキシド、フルニトラゼパム、ロラゼパムまたはクロラゼプ酸などのベンゾジアゼピンである。一実施形態では、前記鎮静剤は、ゾルピゼムまたはアルピゼムなどのイミダゾピリジンである。一実施形態では、前記鎮静剤は、ザレプロンなどのピラゾロピリミジンである。一実施形態では、前記鎮静剤は、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートまたはドキシルアミンなどの抗ヒスタミン剤である。一実施形態では、前記鎮静剤は、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、クロザピン、プロクロルペラジン、ペルフェナジン、ロキサピン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドールまたはフルフェナジンなどの抗精神病薬である。一実施形態では、前記鎮静剤は、カノコソウ、マンドレークまたはカバなどのハーブ鎮静剤である。いくつかの実施形態では、前記鎮静剤は、エスゾピクロン、ラメルテオン、メタカロン、エトクロルビノール、抱水クロラール、メプロバメート、グルテチミド、メチプリロン、γヒドロキシブチレート、エチルアルコール、三塩化メチル、ゾピクロンまたはジエチルエーテルである。
一実施形態では、前記中枢神経系治療薬は、神経変性疾患治療薬である。一実施形態では、前記神経変性疾患治療薬は、タクリン、ドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。一実施形態では、前記神経変性疾患治療薬は、メマンチンなどのN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)である。一実施形態では、前記神経変性疾患治療薬は、リルゾールなど、運動神経への損傷を低減する。一実施形態では、前記神経変性疾患治療薬は、疾患の進行を生じる遺伝子の発現を抑制する。一実施形態では、前記中枢神経系治療薬は抗てんかん薬(AED)である。いくつかの実施形態では、抗てんかん薬は、ナトリウムチャネル遮断薬、GABA受容体作動薬、GABA再取り込み阻害剤、GABAトランスアミナーゼ阻害剤、潜在的GABA作用機序を伴うAED、グルタメート遮断薬、または他の作用機序を伴うAEDを含む。いくつかの実施形態では、抗てんかん薬は、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、オクスカルバゼピン、ラモトリジン、ゾニサミド、クロバザム、クロナゼパム、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン、ビガバトリン、ガバペンチン、バルプロ酸、フェルバマート、トピラマート、レベチラセタム、またはプレガバリンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記中枢神経系治療薬は抗中毒薬である。一実施形態では、前記抗中毒薬は、ジスルフィラムなどの抗アルコール薬である。一実施形態では、前記抗中毒薬は、セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン作動薬またはオピオイド拮抗である。
一実施形態では、前記中枢神経系治療薬はアルツハイマー病治療薬である。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病治療薬は、コリンエステラーゼ阻害剤、γセクレターゼ、またはβ低下薬を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記中枢神経系治療薬は軽度認知障害治療薬である。いくつかの実施形態では、軽度認知障害治療薬はAMPA制御因子を含むが、これに限定されない。
一実施形態では、前記中枢神経系治療薬はパーキンソン病治療薬である。いくつかの実施形態では、パーキンソン病治療薬は、ドーパミン作動薬、アマンタジン、ベンズトロピン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、カルビドパ/レボドパ、セレギリン/デプレニル、ジフェンヒドラミン、ペルゴリド、プロシクリジン、セレギリンまたはトリフェキシフェニジルを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、アルツハイマー病治療薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、αβ低下薬;または軽度認知障害(MCI)治療薬、例えば、AMPA抑制因子;またはパーキンソン病治療薬、例えば、ドーパミン作動薬;または主なうつ病治療薬、例えば、SSRI、SNRI(例えばデュロキセチン);または性的不全治療薬、例えば、PDE5阻害剤と併用投与される。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、心血管系治療薬と併用投与される。一実施形態では、前記心血管系治療薬は鬱血性心不全を治療する。一実施形態では、前記鬱血性心不全治療薬は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルまたはエナラプリラートである。一実施形態では、前記鬱血性心不全治療薬は、β遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、カルベジロール、塩酸セリプロロール、塩酸エスモロール、塩酸ラベタロール、レボブノロール、酒石酸メトプロロール、メチプラノール、ナドロール、ネビボノール、塩酸オクスプレノロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロールまたはマレイン酸チモロールなどである。一実施形態では、前記鬱血性心不全治療薬はジゴキシンである。一実施形態では、前記鬱血性心不全治療薬は、利尿薬、例えば、チアニド系利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、チアニド系利尿薬は、ベンドロフルアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、Diucardin(登録商標)、ジウリル(登録商標)エンデュロン(登録商標)、Esidrix(登録商標)、Exna(登録商標)、HCTZ、ヒドロクロロチアジド、ヒドロジウリル(登録商標)、ヒドロフルメチアジド、ヒドロモクス(登録商標)、ハイグロトン(登録商標)、インダパミド、ロゾール(Lozol)(登録商標)、メチクロチアジド、メトラゾン、ミクロクス(登録商標)、ナクア(登録商標)、ナツレチン(Naturetin)(登録商標)、オレチック(Oretic)(登録商標)、ポリチアジド、キネサゾン、レニーズ(Renese)(登録商標)、トリクロルメチアド、キシパミドまたはZaroxolyn(登録商標)を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミド/フルセミド、ブメタニドまたはトラセミドを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、カリウム保持性利尿薬は、アミロライド、トリアムテレン、アルドステロン拮抗薬またはスピロノラクトンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記心血管系治療薬は抗不整脈薬である。一実施形態では、前記抗不整脈薬は、ナトリウムチャネル遮断薬、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、または再分極遅延薬である。一実施形態では、ナトリウムチャネル遮断薬は、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、トカイニド、メキシレチン、エンカイニドまたはフエカイニドを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、βアドレナリン遮断薬は、プロプラノール、アセブトロール、エスモロールまたはソタロールを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、再分極遅延薬は、ソタロールまたはアミオダロンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、カルシウムチャンネル遮断薬は、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピンまたはメベフラジルを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗不整脈薬は、アデノシンまたはジゴキシンである。
一実施形態では、前記心血管系治療薬は抗狭心症薬である。一実施形態では、前記抗狭心症薬は抗血小板薬、アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬または血管拡張薬である。いくつかの実施形態では、前記アドレナリン受容体拮抗及びカルシウムチャンネル遮断薬は、上述の薬剤を含む。一実施形態では、前記抗血小板薬は、糖シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ADP阻害剤、ホスホジエステラーゼIII阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤またはアデノシン再取り込み阻害剤である。一実施形態では、糖シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、ジピリダモールとの併用でアセチルサリチル酸またはアセチルサリチル酸を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ADP阻害剤は、クロピドグレル、CS−747またはチクロピジンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ホスホジエステラーゼIII阻害剤はシロスタゾールを含むが、これに限定されない。一実施形態では、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤は、アブシキシマブ、レオプロ、エプチフィバチド、インテグリン、チロフィバンまたはアグラスタットを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、アデノシン再取り込み阻害剤はジピリダモールを含むが、これに限定されない。一実施形態では、血管拡張薬は、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドまたはニトログリセリンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ジギタリスまたはウアバインなどの強心配糖体をSARM化合物と併用することができる。
一実施形態では、前記心血管系治療薬は血管作動薬または強心剤である。一実施形態では、血管作動薬または強心剤は、ジゴキシン、ドーパミン、ドブタミン、ヒドララジン、プラゾシン、カルベジロール、ニトロプルシド、ニトログリセリン、カプトプリル、リシノプリル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、スピロノラクトン、AT−1受容体拮抗薬(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体拮抗薬(例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン並びに米国特許第5,612,359号明細書及び米国特許第6,043,265号明細書に開示されている化合物)、二重ΕΤ/ΑII拮抗薬(例えば、国際公開第00/01389号明細書に開示されている化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤(二重NEP−ACE阻害剤)(例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラト)、または硝酸塩を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記心血管系治療薬は抗血液凝固剤である。一実施形態では、前記抗血液凝固剤はクマリン誘導体または未分画ヘパリンである。一実施形態では、クマリン誘導体はワルファリンを含むが、これに限定されない。
一実施形態では、前記心血管系治療薬は、線維素溶解薬、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、プロウロキナーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、ラノテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、ヴァンパイアまたはアルフィメプラーゼなどである。
一実施形態では、前記心血管系治療薬は、高コレステロール症用薬、例えば、ナイアシン−ロバスタチン、コレスチポールHC1、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、コレスチラミン、コレスチラミンライト、フェノフィブラート、コレセベラムHC1またはエゼチミブなどである。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、消化器系治療薬と併用投与される。一実施形態では、前記消化器系治療薬は、消化管運動を亢進する。一実施形態では、前記消化管運動亢進薬は、消化管運動改善薬、例えば、メトクロプラミド、シサプリド、テガセロドまたはエリスロマイシンなどである。一実施形態では、前記消化器系治療薬は、消化管運動を低下させる。一実施形態では、前記消化管運動低下薬は、オピオイド、例えば、モルヒネ、ジフェノキシレート、ロペラミド塩酸塩またはアヘンなどである。
一実施形態では、前記消化器系治療薬は吸着剤または膨張性薬剤である。一実施形態では、前記吸着剤は、カオリンまたは他の水和ケイ酸アルミニウム粘土である。一実施形態では、前記水和ケイ酸アルミニウム粘土は、さらにペクチンと併用される。一実施形態では、吸着剤または膨張性薬剤は、次サリチル酸ビスマス、メチルセルロース、オオバコ誘導体またはカルシウムポリカルボフィルを含む。
一実施形態では、前記消化器系治療薬は便軟化剤である。一実施形態では、便軟化剤は、鉱油、ドキュセートナトリウムジオクチルスルホサクシネート、ジオクチルスルホコハク酸カルシウムまたはジオクチルスルホコハク酸カリウムを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記消化器系治療薬は下剤である。一実施形態では、前記消化器系治療薬は、上述の如き膨張性下剤である。一実施形態では、前記下剤は、ラクツロース、ソルビトールまたはポリエチレングリコールなどの浸透圧性下剤である。一実施形態では、前記下剤は、マグネシア乳、クエン酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、ドキュセートカリウム、ソルビトール、リン酸−重リン酸ナトリウムまたはビシコールなどの塩類下剤である。
一実施形態では、前記消化器系治療薬は刺激性下剤である。一実施形態では、前記刺激性下剤は、アントラキノン誘導体、例えば、カスカラの樹皮、アロエ、センナ、またはルバーブなどのある。一実施形態では、前記刺激性下剤は、フェノールフタレイン、ヒマシ油またはビサコジルである。
一実施形態では、前記消化器系治療薬は催吐薬である。一実施形態では、前記催吐薬はトコンまたはアポモルヒネである。一実施形態では、前記消化器系治療薬は、抗催吐薬、例えば、抗ヒスタミン薬、抗コリン作動薬、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、ドーパミン拮抗薬、フェノチアジン誘導体、または5−HT3拮抗薬、例えばオンダンセトロンまたはグラニセトロンなどである。
一実施形態では、前記消化器系治療薬は制酸薬である。一実施形態では、前記制酸薬製剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化アルミニウムなどの緩衝剤を含む。
一実施形態では、前記消化器系治療薬はH2−受容体拮抗薬である。いくつかの実施形態では、前記H2−受容体拮抗薬は、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンまたはニザチジンである。
一実施形態では、前記消化器系治療薬はプロトンポンプ阻害剤である。いくつかの実施形態では、前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールまたはエソメプラゾールである。
一実施形態では、前記消化器系治療薬は炎症治療薬である。一実施形態では、前記炎症治療薬は、5−アミノサルチル酸、コルチコステロイド、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、インフリキシマブ、ブデソニドまたは抗TNFα抗体である。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、代謝疾患、疾病または病状(いくつかの実施形態では、メタボリック症候群を指す)の治療薬と併用投与される。いくつかの実施形態では、そのような治療薬は、とりわけ、膵リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット、セチリスタット、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、インスリン増感剤、例えば、ビグアニド(メトホルミン)またはPPAR作動薬、二重作用PPAR作動薬(ムラグリタザル、テサグリタザル、ナベグリタザル)、PPAR−δ作動薬(GW−501516)、DPP−IV阻害剤(ビルダグリプチン、シタグリプチン)、αグルコシダーゼ阻害剤(アカルボース)、抗糖尿病合剤(アクトプラスメット、アバンダメット、メトホルミン/ピオグリタゾン、メトホルミン/ロシグリタゾン、グルコバンスなど)、グルカゴン様ペプチド−1類似体(エクセナチド、リラグルチド)、アミリン類似体(プラムリンチド)、スタチン(アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン)、コレステロール吸収阻害剤(エゼチミブ)、ニコチン酸誘導体(短時間作用型及び放出制御性のナイアシン、ニアスロ(niaslo)など)、抗脂質異常症の多剤混合薬(antidyslipidemic fixed combination)(シンバスタチン/エゼチミブ、ロバスタチン/ニコチン酸、アトルバスタチン/アムロジピン、アトルバスタチン/トルセトラピブ、シンバスタチン/ニコチン酸(ER))、ACE阻害剤(ラミプリル、カプトプリル、リシノプリル)、AT−II受容体拮抗薬(バルサルタン、テルミサルタン)、カンナビノイド受容体拮抗薬(リモナバン)、コレステリルエステル転送タンパク質すなわちCETP阻害剤(アナセトラピブ、JTT−705、CETi−1)、β3アドレナリン作動薬、PPARαリガンド、あるいはそれらの組み合わせを含む。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、皮膚病治療薬と併用投与される。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、コルチコステロイドまたは糖質コルチコステロイド、例えば、ジプロピオン酸ベタメタゾン、クロベタゾール、ジフロラゾン、アムシノニド、デオキシメタソン、フルオシノニド、アクロメタゾン、デソニドトリアムシノロン、フルチカゾン、ハロベタゾール、メモタゾンまたはヒドロコルチソンなどである。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、レチノイド、例えば、イソトレチノイン、アシトレチン、トレチノイン、アダパレン、タザロテン、ベキサロテン、アリトレチノインまたはβカロチンなどである。
一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、光化学療法剤である。一実施形態では、前記光化学療法剤は、PUVAまたはソラレン、例えば、オクソラレンである。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、光力学剤、例えば、ポルフィリンである。
一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、ダプソン、サリドマイド、抗マラリア薬、抗菌剤または抗真菌薬である。一実施形態では、前記抗マラリア薬は、クロロキンまたはヒドロキシクロロキンである。
一実施形態では、前記皮膚病治療薬は抗生物質である。一実施形態では、前記抗生物質は、全身性抗生物質、例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルビナフィンまたはヨウ化カリウムなどである。一実施形態では、前記抗生物質は、局所性抗真菌薬である。いくつかの実施形態では、局所性抗真菌薬は、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、オキシコナゾール、テルビナフィンまたはトルナフテートを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、抗ウイルス薬、例えばインターフェロンαなどである。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、抗疥癬剤、例えば、ピレトリンまたはピレチロイドなどである。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、免疫抑制薬、例えば、ミコフェノール酸モフェチルまたは6−チオグアニンなどである。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、局所性免疫抑制薬、例えば、タクロリムス、ピメクロリウムス、イミキモド、5−フルオロウラシルまたはメクロレタミンなどである。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、抗ヒスタミン剤、例えばドキセピンである。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、色素沈着を治療する、例えばヒドロキノンまたはモノベンゾンなどである。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、タンパク質または組み換えタンパク質、例えば、ベカプレミン、ネタネルセプト、デニロイキンジフトクスまたはボツリヌス毒素などである。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、カプサイチン、アントラリン、ベンゾイルペルオキシドまたはカルシポトリエンである。
一実施形態では、前記皮膚病治療薬は角質溶解である。一実施形態では、前記皮膚病治療薬は硫化セレンである。一実施形態では、皮膚病治療または予防薬は、日焼け止めである。一実施形態では、前記日焼け止めは、UVB、UVAまたはその組み合わせを吸収する。
一実施形態では、前記皮膚病治療薬は、成長因子、例えば、上皮成長因子(EGF)、形質転換成長因子α(TGF−α)、血小板由来成長因子(PDGF)、酸性線維芽成長因子(α−FGF)及び塩基性線維芽細胞成長因子(β−FGF)を含む線維芽細胞成長因子(FGF)、形質転換成長因子β(TGF−β)、並びにインスリン様成長因子(IGF−1及びIGF−2)、あるいはそれらの任意の組み合わせであり得る。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、抗感染剤と併用投与される。一実施形態では、前記抗感染剤は抗生物質製剤である。一実施形態では、前記抗生物質はβラクタム系抗生物質である。一実施形態では、βラクタム系抗生物質は、ペニシリン、ベンザチンペニシリンン、ベンジルペニシリン、アモキシリン、プロカインペニシリン、ジクロキサシリン、アモキシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メチシリン、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、フェノキシメチルペニシリン、合剤アモキシクラブ(co-amoxiclav)、セファロスポリン、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロール、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、モノバクタム、アズトレオナムまたはカルバペネムを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質はテトラサイクリン系抗生物質である。一実施形態では、テトラサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリンまたはオキシテトラサイクリンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質はマクロライド系抗生物質である。一実施形態では、マクロライド系抗生物質は、エリスロマイシン、アジスロマイシン、オキシスロマイシン、ジリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、オレアンンドマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、タイロシン/タイロシン(tylosin/tylocine)、トロレアンドマイシン、カルボマイシン、セスロマイシンまたはテリスロマイシンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質はアミノグリコシド系抗生物質である。一実施形態では、アミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ファロペネム、イミペネム、カナマイシン、ネオマイシン、エルタペネム、アプラマイシン、硫酸パロモマイシン、ストレプトマイシンまたはアミカシンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質はキノロン系抗生物質である。一実施形態では、キノロン系抗生物質は、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフラキサシン、レボフルキサシン、スパルフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシンまたはアラトロフルキサシンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質は環状ペプチド抗生物質である。一実施形態では、環状ペプチド抗生物質は、バノコマイシン、ストレプトグラミン、ミクロシンJ25、バクテリオシンAS−48、RTD−1またはポリミキシンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質はリンコマイシン系抗生物質である。一実施形態では、リンコマイシン系抗生物質はクリンダマイシンを含むが、これに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質はオキサゾリジノン系抗生物質である。一実施形態では、オキサゾリジノン系抗生物質は、リネゾリド、U−100592、DA−7867、AZD2563またはU−100766を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質はサルファ系抗生物質である。一実施形態では、サルファ系抗生物質はスルフィソキサゾールを含むが、これに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質は消毒薬である。一実施形態では、消毒薬は、アルコール、クロルヘキシジン、クロリン、ヘキサクロロフェン、ヨードフォール、クロロキシレノール(PCMX)、4級アンモニウム化合物またはトリクロサンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質は抗結核剤である。一実施形態では、抗結核剤は、エタンブトール、リファブチン、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミドまたはリファンピンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質は抗真菌薬である。一実施形態では、抗真菌薬は、テルビナフィン、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、v−エチノキャンディン、アンホテリシンB、アンホテリシンB脂質複合体(ABLC)、アンホテリシンBコロイド系分散体(ABCD)、リポソームアンホテリシンb(l−Amb)、リポオソームニスタチンまたはグリセオフルビンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記抗生物質は抗原虫薬である。一実施形態では、前記抗原虫薬は抗マラリア薬である。一実施形態では、抗マラリアは、クロロキン、メフロキン、プログアニル、ピリメタミンとダプソンの併用、ピリメタミンとスルファドキシンの併用、キニーネまたはプリマキンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗原虫薬は抗アメーバ薬である。一実施形態では、抗アメーバ薬は、メトロニダゾール、チニダゾールまたはフロン酸ジロキサニドを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗原虫薬は抗ランブル鞭毛虫剤である。一実施形態では、抗ランブル鞭毛虫剤は、メトロニダゾール、チニダゾールまたはメパクリンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗原虫薬は殺リーシュマニア薬である。一実施形態では、殺リーシュマニア薬はスチボグルコン酸ナトリウムを含むが、これに限定されない。一実施形態では、前記抗生物質は駆虫剤である。
一実施形態では、前記抗生物質は抗ウイルス薬である。一実施形態では、抗ウイルス薬は、アバカビル、アシクロビル、アマンタジン、ジダノシン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ラミブジン、ネビラピン、オセルタミビル、リバビリン、リマンタジン、スタブジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビンまたはジドブジンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗ウイルス薬はヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤である。一実施形態では、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害は、トテノホビルまたはアデホビルを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗ウイルス薬はプロテアーゼ阻害剤である。一実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ホスアンプレナビルまたはチプラナビルを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記抗ウイルス薬は、エンフビルチドなどの融合阻害剤である。一実施形態では、抗ウイルス薬または抗レトロウイルス薬の組み合わせが望ましい。一実施形態では、抗ウイルス薬または抗レトロウイルス薬あるいはそれらの組み合わせは、ヒドロキシウレア、レスベラトロール、グレープフルーツ、リトナビル、レフルノミド、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、肝臓治療薬と併用投与される。一実施形態では、前記SARM化合物は、スタチンと併用投与される。いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンまたはロスバスタチンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、胆汁酸捕捉剤と併用投与される。いくつかの実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、コレスチラミン、コレスチポールまたはコレセベラムを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、コレステロール吸収阻害剤と併用投与される。いくつかの実施形態では、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブを含むが、これに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、ニコチン酸系薬剤と併用投与される。いくつかの実施形態では、ニコチン酸系薬剤は、ナイアシン、ナイアコールまたはslo−ナイアシンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、フィブラート系薬と併用投与される。いくつかの実施形態では、フィブラート系薬は、ゲムフィブロジルまたはフェノフィブラートを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記肝臓治療薬はコルチゾン、コルチゾールまたはコルチコステロンである。いくつかの実施形態では、前記肝臓治療薬はコルヒチン、メトトレキサート、ウルソデオキシコール酸またはペニシラミンである。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、腎臓治療薬と併用投与される。一実施形態では、前記腎臓治療薬は利尿薬である。いくつかの実施形態では、利尿薬は、有機水銀化合物、エタクリン酸、フルセミド、フメタニド、ピメタミド、ムゾリミン、クロロチアジド及びチアジド、フタルイミジン、クロルチアリドン、クロレキソロン、キナゾリノン、キネタソン、メトラゾンイレンゼンスルホナミド(metolazone ilenzenesulphonamide)、メフルシド、クロロベンザミド、クロパミドサリチルアミド、キシパミド、キサンチン、アミノフィリン、炭酸脱水酵素阻害剤、アセタゾラミドマンニトール、カリウム保持性化合物、アルドステロン拮抗薬、スピロノラクトン及びカンレノ酸、プテリジン、ピラジン、カルボキサミド−トリアムテレンまたはアミロリドを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記腎臓治療薬はステロイドである。
一実施形態では、前記腎臓治療薬はエリスロポエチンである。一実施形態では、エリスロポエチンは、天然物から得られる(例えば、尿エリスロポエチン;米国特許第3,865,801号明細書を参照)か、または組み換えにより産生されるタンパク質及びその類似体、例えば、米国特許第5,441,868号明細書、米国特許第5,547,933号明細書、米国特許第5,618,698号明細書及び米国特許第5,621,080号明細書に記載されている如きもの、並びにヒトエリスロポエチン類似体であって、アミノ酸配列の変化及び/またはグリコシル化の増加を伴う、欧州特許公報第EP668351号明細書に記載されている如きもの、及び高グリコシル化類似体であって、1〜14シアル酸基を有しかつアミノ酸配列の変化を伴う、国際公開第91/05867号明細書に記載されている如きものである。一実施形態では、エリスロポエチン様ポリペプチドがSARM化合物と併用投与される。いくつかの実施形態では、エリスロポエチン様ポリペプチドは、ダルベポエチン(Amgen製;アラネスプ及び新規赤血球生成刺激タンパク質(NESP)としても知られている)を含む。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、代謝疾患治療薬と併用投与される。いくつかの実施形態では、代謝疾患治療薬は、ビタミン、コエンザイムQ10、αグルコシダーゼ、重炭酸ナトリウム、ビスホスホネート、ビオチン、アロプリノール、レボドパ、ジアゼパム、フェノバルビタール、ハロペリドール、葉酸、酸化防止剤、陽イオンチャンネルの活性化ハプトグロビンまたはカルニチンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記代謝疾患治療薬は、オルリスタットまたはセチリスタットなどの膵リパーゼ阻害剤;シブトラミンなどのセロトニンまたはノルエピネフリン再取り込み阻害剤;ビグアニド、PPAR作動薬などのインスリン増感剤;ムラグリタザル、テサグリタザルまたはナベグリタザルなどの二重作用PPAR作動薬;GW−501516;DPP−IV阻害剤、例えば、ビルダグリプチンまたはシタグリプチンなどのPPARδ作動薬;アカルボースなどのαグルコシダーゼ阻害剤;アクトプラスメット、アバンダメット、メトホルミン/ピオグリタゾン、メトホルミン/ロシグリタゾンまたはグルコバンスなどの抗糖尿病合剤;エクセナチドまたはリラグルチドなどのグルカゴン様ペプチド−1類似体;プラムリンチドなどのアミリン類似体;アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン;エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤;ナイアシンまたはニアスロ(niaslo)などのニコチン酸誘導体;シンバスタチン/エゼチミブ、ロバスタチン/ニコチン酸、アトルバスタチン/アムロジピンまたはアトルバスタチン/トルセトラピブ、シンバスタチン/ニコチン酸などの抗脂質異常症固定合剤;ラミプリル、カプトプリルまたはリシノプリルなどのACE阻害剤;バルサルタンまたはテルミサルタンなどのAT−II受容体拮抗薬;リモナバンなどのカンナビノイド受容体拮抗薬;アナセトラピブ、JTT−705、CETi−1、あるいはβ3アドレナリン作動薬などのコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤である。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、消耗性疾患治療薬と併用投与される。いくつかの実施形態では、消耗性疾患治療薬は、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、カンナビノイド、メトクロプラミド、シサプリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、シプロヘプタジン、硫酸ヒドラジン、ペントキシフィリン、サリドマイド、抗サイトカイン抗体、サイトカイン阻害剤、エイコサペンタエン酸、インドメタシン、イブプロフェン、メラトニン、インスリン、成長ホルモン、クレンブテロール、ブタ膵臓抽出物、IGF−1、IGF−1類似体及び分泌促進物質、ミオスタチン類似体、プロテアソーム阻害剤、テストステロン、オキサンドロロン、エンブレル(登録商標)、メラノコルチン4受容体作動薬、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記消耗性疾患治療薬はグレリン 受容体リガンド、成長ホルモン類似体または分泌促進物質である。いくつかの実施形態では、グレリン受容体リガンド、成長ホルモン類似体または分泌促進物質は、プラルモレリン、エクサモレリン(examorelin)、タビモレリン、カピモレリン(capimorelin)、カプロモレリン、イパモレリン、EP−01572、EP−1572またはJMV−1843を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、成長促進剤(TRH、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、Eシリーズプロスタグランジン、米国特許第3,239,345号明細書に開示されている化合物、例えばゼラノール、及び米国特許第4,036,979号明細書に開示されている化合物、例えばスルベノックス、または米国特許第4,411,890号明細書に開示されているペプチドなどを含むが、これらに限定されない)が、消耗性疾患治療薬として利用される。
他の実施形態では、消耗性疾患治療薬は、成長ホルモン分泌促進物質、例えば、GHRP−6、GHRP−1(米国特許第4,411,890号明細書並びに国際公開第89/07110号明細書及び国際公開第89/07111号明細書に記載)、GHRP−2(国際公開第93/04081号明細書に記載)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK−677(Merck)、CP424391(Pfizer)及びB−HT920を含み得るか、あるいは他の実施形態では、成長ホルモン放出因子及びその類似体または成長ホルモン及びその類似体とともに、または、αアドレナリン作動薬、例えばクロニジンなど、またはセロチニン5−HTD作動薬、例えばスマトリプタンなどとともに、あるいは、ソマトスタチンまたはその放出を阻害する薬剤、例えば、フィゾスチグミン及びピリドスチグミンなどを含み得る。いくつかの実施形態では、消耗性疾患治療薬は、副甲状腺 ホルモン、PTH(1−34)またはビスホネート、例えばMK−217(アレンドロネート)を含み得る。他の実施形態では、消耗性疾患治療薬は、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節因子、例えば、タモキシフェンまたはラロキシフェン、あるいは他のアンドロゲン受容体調節因子、例えば、Edwards, J.P. et.al., Bio.Med.Chem.Let.,9,1003-1008 (1999) 及び Hamann,L.G. et.al., J.Med.Chem.,42,210-212 (1999) に開示されているものをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、消耗性疾患治療薬は、プロゲステロン受容体作動薬(「PRA」)、例えば、レボノルゲストレル、酢酸メドキシプロゲステロン(MPA)をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、消耗性疾患治療薬は、栄養補助食品、例えば、米国特許第5,179,080号に記載されている如きものを含み得るが、前記栄養補助食品は、他の実施形態では、乳清タンパク質またはカセイン、アミノ酸(例えば、ロイシン、分枝アミノ酸及びヒドロキシメチルブチレートなど)、トリグリセリド、ビタミン(例えば、A、B6、B12、葉酸、C、D及びE)、ミネラル(例えば、セレン、マグネシウム、亜鉛、クロミウム、カルシウム及びカリウム)、カルニチン(camitine)、リポ酸、クレアチニン、B−ヒロキシ−B−メチルブチリエート(Juven)並びにコエンザイムQと併用される。一実施形態では、消耗性疾患治療薬は、再吸収阻害剤、ビタミンD類似体、元素状カルシウム及びカルシウムサプリメント、カテプシンK阻害剤、MMP阻害剤、ビトロネクチン受容体拮抗薬、Src SH2拮抗薬、液胞型−H+−ATPアーゼ阻害剤、イプリフラボン、フッ化物、チボロン、プロスタノイド、17−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤及びSrcキナーゼ阻害剤をさらに含み得る。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、内分泌系治療薬と併用投与される。いくつかの実施形態では、内分泌系治療薬は、放射性ヨード、抗甲状腺薬、甲状腺ホルモンサプリメント、成長ホルモン、カベルゴリン、ブロモクリプチン、チロキシン、ゴナドトロピン、糖質コルチコイド、糖質コルチコイド類似体、コルチコトロピン、メチラポン、アミノグルテチミド、ミトタン、ケトコナゾール、ミフェプリストン、デキサメタゾンソマトスタチン類似体、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、ロイプロリド、ゴセレリン、抗利尿ホルモン、抗利尿ホルモン類似体、オキシトシン、カルシウムサプリメント、ビタミンD、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記内分泌系治療薬は、5αレダクターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、5αレダクターゼ阻害剤は、フィナステリド、デュタステリドまたはイゾンステリドを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記内分泌系治療薬はSARM化合物である。いくつかの実施形態では、SARMは、RU−58642、RU−56279、WS9761 A及びB、RU−59063、RU−58841、ベクスロステリド(bexlosteride)、LG−2293、L−245976、LG−121071、LG−121091、LG−121104、LGD−2226、LGD−2941、YM−92088、YM−175735、LGD−1331、BMS−357597、BMS−391197、S−40503、BMS−482404、EM−4283、EM−4977、BMS−564929、BMS−391197、BMS−434588、BMS−487745、BMS−501949、SA−766、YM−92088、YM−580、LG−123303、LG−123129、PMCol、YM−175735、BMS−591305、BMS−591309、BMS−665139、BMS−665539、CE−590、116BG33、154BG31、アルカリン(arcarine)、またはACP−105を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、さらなる内分泌系治療薬はSERM化合物である。いくつかの実施形態では、SERMは、タモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、トレミフェン、オスペミフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、PPT(1,3,5−トリス(4−ヒドロキシフェニル)−4−プロピル−1H−ピラゾール)、DPN、ラソフォキシフェン、ピペンドキシフェン、EM−800、EM−652、ナフォキシジン、ジンドキシフェン、テスミリフェン、リン酸ミプロキシフェン、RU 58,688、EM 139、ICI 164,384、ICI 182,780、クロミフェン、MER−25、ジエチルスチルベストロール、クメストロール、ゲニステイン、GW5638、LY353581、ズクロミフェン、エンクロミフェン、デルマジノンアセタート、DPPE、(N,N−ジエチル−2−{4−(フェニルメチル)−フェノキシ}エタンアミン)、TSE−424、WAY−070、WAY−292、WAY−818、シクロコンムノール、プリナベレル、ERB−041、WAY−397、WAY−244、ERB−196、WAY−169122、MF−101、ERb−002、ERB−037、ERB−017、BE−1060、BE−380、BE−381、WAY−358、[18F]FEDNP、LSN−500307、AA−102、CT−101、CT−102、またはVG−101を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記内分泌系治療薬はゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬は、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、アルファプロストール、ヒストレリン、デチレリクス、ガニレリクス、アンチドイツレリクス、セトロレリクス、ラモレリクス、ガニレリクス、アンタレリクス、テベレリクス、アバレリクス、オザレリクス、スフゴリクス、プラザレリクス、デガレリクス、NBI−56418、TAK−810またはアシリンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記内分泌系治療薬は黄体形成ホルモン作動薬または拮抗薬である。いくつかの実施形態では、黄体形成ホルモン作動薬または拮抗薬は、レトロゾール、アナストラゾール、アタメスタン、ファドロゾール、ミナメスタン、エキセメスタン、プロメスタン、リアロゾール、NKS−01、ボロゾール、YM−511、フィンロゾール、4−ヒドロキシアンドロステンジオン, アミノグルテチミドまたはログレチミドを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、前記内分泌系治療薬は卵胞刺激ホルモン作動薬または拮抗薬である。一実施形態では、前記内分泌系治療薬は黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)またはLHRH類似体である。
一実施形態では、前記内分泌系治療薬は、ステロイド性または非ステロイド性糖質コルチコイド受容体リガンドである。いくつかの実施形態では、非ステロイド性糖質コルチコイド受容体リガンドは、ZK−216348、ZK−243149、ZK−243185、LGD−5552、ミフェプリストン、RPR−106541、ORG−34517、GW−215864X、セスキシリン、CP−472555、CP−394531、A−222977、AL−438、A−216054、A−276575、CP−394531、CP−409069またはUGR−07を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記内分泌系治療薬はステロイド性または非ステロイド性プロゲステロン受容体リガンドである。一実施形態では、前記内分泌系治療薬はステロイド性または非ステロイド性アンドロゲン受容体拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ステロイド性または非ステロイド性アンドロゲン受容体拮抗薬は、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミドまたはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記内分泌系治療薬はペルオキシソーム成長因子活性化受容体リガンドである。いくつかの実施形態では、ペルオキシソーム成長因子活性化受容体リガンドは、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ダルグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン、ナベグリタザル、ファルグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、オキセグリタザルまたはPN−2034を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、内分泌系治療薬はヒト成長ホルモンである。いくつかの実施形態では、ヒト成長ホルモンは、ソマトトロピンまたは類似体を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記内分泌系治療薬はグレリンである。いくつかの実施形態では、グレリンは、ヒトグレリン、CYT−009−GhrQb、L−692429、GHRP−6、SK&F−110679またはU−75799Eを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記内分泌系治療薬はレプチンである。いくつかの実施形態では、レプチンは、メトレレプチンまたはペグ化されたレプチンを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、内分泌系治療薬はレプチン受容体作動薬である。いくつかの実施形態では、レプチン受容体作動薬は、LEP(116−130)、OB3、[D−Leu4]−OB3、rAAV−レプチン、AAV−hOBまたはrAAVhOBを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、アンドロゲン生合成経路に関与する酵素の阻害剤と併用投与される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン生合成経路に関与する酵素の阻害剤は、17−ケトレダクターゼ阻害剤、3−ΔH4,6−イソメラーゼ阻害剤、3−ΔH4,5−イソメラーゼ阻害剤、17,20デスモラーゼ阻害剤、p450c17阻害剤、p450ssc阻害剤または17,20−リアーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記SARM化合物は、骨粗しょう症治療薬と併用投与される。いくつかの実施形態では、骨粗しょう症は、飲酒及び/または喫煙によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、骨粗しょう症治療は、SARM、カルシトニン、ビタミンD、ビタミンD誘導体、ビタミンD受容体リガンド、ビタミンD受容体リガンド類似体、エストロゲン、エストロゲン誘導体、共役エストロゲン、抗エストロゲン、プロゲスチン、合成エストロゲン、合成プロゲスチン、RANKリガンドモノクローナル抗体、インテグリン受容体拮抗薬、破骨細胞液胞ATPアーゼ阻害剤、破骨細胞受容体に結合するVEGFの拮抗薬、カルシウム受容体拮抗薬、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン類似体、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、カテプシンK阻害剤、ストロンチウムラネリック、チボロン、HCT−1026、PSK3471、ガリウムマルトレート(gallium maltolate)、ヌトロピン(nutropin)AQ、プロスタグランジン、p38プロテインキナーゼ阻害剤、骨形成タンパク質(BMP)、BMP拮抗作用の阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、ビタミンK、ビタミンK誘導体、イプリフラボン、フッ化塩、食事カルシウムサプリメントまたは破骨細胞形成抑制因子を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記骨粗しょう症治療薬はカルシトニンである。いくつかの実施形態では、カルシトニンは、サケ、エルカトニン、SUN−8577またはTJN−135を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記骨粗しょう症治療薬はビタミンD受容体リガンドまたは類似体である。いくつかの実施形態では、ビタミンD受容体リガンドまたは類似体は、カルシトリオール、トピトリオール、ZK−150123、TEI−9647、BXL−628、Ro−26−9228、BAL−2299、Ro−65−2299またはDP−035を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記SARM化合物は、薬物療法誘発性の性腺機能低下症及び/または骨減少症及び/またはサルコペニア状態の治療薬と併用投与される。いくつかの実施形態では、薬物療法誘発性の性腺機能低下症及び/または骨減少症及び/またはサルコペニア疾患の治療薬は、オピオイド、麻薬、アヘン剤、オピオイド、メタドン、カディアン、D2ドーパミン受容体拮抗薬、ゾテピン、ハロペリドール、アミスルプリド、リスペリドン、抗てんかん薬、バルプロ酸、カルバマゼピン、オキシカルバマゼピン、化学療法薬、メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、アドリアマイシン、ドキソルビシン、糖質コルチコイド、シクロスポリン、L−チロキシン、SERM、アロマターゼ阻害剤(AI)、フルベストラント、ゴナドトロピン放出ホルモン剤、アンドロゲン除去薬、プロラクチネミア(prolactinemia)誘発剤、セロトニン作動性抗鬱剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗鬱薬、降圧薬、メチルドーパ、レセルピン、クロニジン、ベラパミル、抗ドーパミン作用薬、制吐薬、メトクロプラミド、H2受容体拮抗薬、シメチジン、ラニチジン、エストロゲンまたはアンフェタミンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記SARM化合物は、ビタミンと併用投与される。いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB、ビタミンCまたはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記SARM化合物は、行動調節薬(behavior-modulating agent)と併用投与される。いくつかの実施形態では、行動調節薬は、抗不安剤、抗精神病薬、抗うつ剤、β遮断薬、β2作動薬、抗コリン気管支拡張薬、テオフィリン、アミノフィリン、ネドクロミルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、ロイコトリエン受容体拮抗薬、コルチコステロイド、去痰薬、粘液溶解薬、抗ヒスタミン剤、プソイドエフェドリン、メチルフェニデート、アンフェタミン、ブスピロン、ベンゾジアゼピン、デキストロアンフェタミン、三環系抗鬱薬、セロトニン再取り込み阻害剤、フェノチアジン、ベンズトロピン、ブプロピオン、プロプラノロール、リチウム、ベンラファキシン、ハロペリドール、ブスピロンまたはノイラミニダーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、前記行動調節薬はベンゾジアゼピン系である。一実施形態では、ベンゾジアゼピン系は、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラムを含む。
一実施形態では、前記行動調節薬はフェノチアジン系である。一実施形態では、フェノチアジン系は、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジンまたはトリフルオペラジンを含む。
一実施形態では、前記行動調節薬は三環系抗鬱薬またはセロトニン再取り込み阻害剤である。一実施形態では、三環系抗鬱薬またはセロトニン再取り込み阻害剤は、フェノチアジン、プロトリプチリン、フルオキセチン、パロキセチンまたはセルトラリンを含む。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、結合組織治療薬と併用投与される。いくつかの実施形態では、結合組織治療薬は、抗マラリア薬、細胞毒性剤、ステロイド、コルチコステロイド、ループス薬、イムラン、サイトキサン、抗リウマチ薬、コルチコステロイド、ニフェジピン、アスピリン、コルヒチン、カプトプリル、ペニシラミン、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、プレドニゾン、ニカルジピンまたは非ステロイド性抗炎症薬を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、眼疾患治療薬と併用投与される。いくつかの実施形態では、眼疾患治療薬は、ベタガン、ベチモール、チモプティック、ベトプティック、オキュプレス(ocupress)、オプティプラノロール、キサラタン、アルファガン、エイゾプト、トルソプト、コソプト、ピロカール(pilocar)、ピラガン(pilagan)、プロピン、オプティクロム、アクラル(acular)、リボスチン、アロミド(alomide)、エマジン(emadine)、パタノール、アルレクス(alrex)、ポリプレド(poly-pred)、プレドG、デキサシジン(dexacidin)、エリスロマイシン、マキシトロール、トブラデックス、ブレファミド(blephamide)、FML、オクフェン、ボルタレン、プロフェナール、プレド・フォルテ、エコンプレド・プラス(econpred plus)、エフロン(eflone??)、フラレックス、インフラマーゼ・フォルテ(inflamase forte)、ベタジン、グラミシジン、プレドニゾロン、ベタキソロール、フモルソール、プロパラカイン、ベトプティック、ヒラルチン(hylartin)、インフラマーゼ・マイルド(inflamase mild)、ロテマックス、フルルビプロフェン、クロラムフェニコール、メタゾラミド、チモロール、キサシン、テラマイシン、シプロフロキサシン、ミオスタット(miostat)、トリアムシノロン、ミコナゾール、トブラマイシン、フィゾスチミン(physostimine)、ゲンタマイシン、ピロカルピン、バシトラシン、ゴニオソル(goniosol)、ポリミキシン、オキシテトラサイクリン、ビロプティック、ベクソル(vexol)、スプロフェン、セルビスク、ポリトリム(polytrim)、イロチシン、キサシン、オキュフロックス、ブリンゾラミド、セファゾリン、トブレックス、ラタノプロスト、インドシカニン(indocycanine)、トリフルリジン、フェニレフリン、デメカリウム、ネオマイシン、トロピカミド、デキサメタゾン、ネプタザン、ジピベフリン、オキュフロックス、ビダラビン、ドルゾラミド、オフロキサシン、エピネフリン、アシクロビル、炭酸脱水酵素阻害剤、抗ヒスタミン剤ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、亜鉛、銅、アトロピンまたはゲンタマイシンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、遺伝子治療薬と併用投与される。いくつかの実施形態では、遺伝子治療薬は、アンチセンス薬または置換遺伝子を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、肺治療薬と併用投与される。一実施形態では、前記SARM化合物は、テモゾロミド、パクリタキセル、シスプラチン、ドセタキセルまたはそれらの組み合わせと併用投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物のうちの任意の組成物が、化学式I〜XXの化合物を、任意の形態または本明細書に記載の実施形態において含むことになる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物のうちの任意の組成物は、任意の形態または本明細書に記載の実施形態において化学式I〜XXの化合物からなる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、実質的に、任意の形態または本明細書に記載の実施形態において化学式I〜XXの化合物からなる。いくつかの実施形態では、「〜を含む」という用語は、指示された活性薬剤、例えば化学式I〜XXの化合物を含むことだけでなく、製薬業界で知られるような他の活性薬剤及び薬学的に許容される担体、賦形剤、軟化剤、安定剤などを含むことも指す。いくつかの実施形態では、「実質的に〜からなる」という用語は、組成物の活性成分は指示された活性成分だけであるような該組成物を指すが、製剤の安定化・保存用の、指示された活性成分の治療効果に直接関与しない他の化合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、「実質的に〜からなる」という用語は、活性成分の放出を促進する成分を指す。いくつかの実施形態では、「〜を含む」という用語は、活性成分及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を指す。
一実施形態では、本発明は併用製剤を提供する。一実施形態では、「併用製剤(combined preparation)」という用語は、特に、上記で定義された互いに併用相手となる薬剤を、独立的に投与するか、あるいは、互いに併用相手となる薬剤を互いに区別された量で含む様々な多剤混合薬を用いて投与する、すなわち、同時に、平行して、別々に、または順次に投与することができるという意味において、「パーツキット」であると定義される。そこで、いくつかの実施形態では、前記パーツキットのパーツを、例えば同時に、または時間的に交互に、すなわち前記パーツキットの任意のパーツに対して異なる時点及び等しいかまたは異なる時間間隔で、投与することができる。いくつかの実施形態では、互いに併用相手となる薬剤の総量の一定比率を前記併用製剤において投与することができる。一実施形態では、特定の疾患、疾患の重症度、年齢、性別または体重に起因し得る様々なニーズがあり、例えば治療される患者亜集団のニーズまたは1人1人の患者のニーズに対処するために、当業者であれば容易になし得るように、前記併用製剤を変更することができる。
本発明は、当業者によって理解されるように、必要に応じた、任意の疾患、疾病または病状のための、本明細書に記載の組成物及び併用療法に関することを理解されたい。そのような組成物及び併用療法を特定の疾患、疾病及び病状のために適用することについて上記で説明してきたが、これらは本発明の実施形態を表しており、さらに、本明細書に記載のSARMを単独で、または併用療法の一部として投与することによって、あるいは本発明の組成物を用いることによって、対象においてそのような疾患、疾病及び病状を治療する方法は、本発明のさらなる実施形態を表している。
選択的アンドロゲン受容体調節因子の生物学的活性
本発明のSARM化合物は、いくつかの実施形態では、本明細書に説明する任意のSARM及び任意選択で他の治療薬剤またはそれらを含んでなる組成物を投与することにより、とりわけ、(a)癌患者の筋肉消耗、(b)非小細胞性肺癌(NSCLC)患者の筋肉消耗、または(c)前悪液質または初期悪液質(癌患者の筋肉消耗の予防)の治療、抑制、抑止、重症度軽減、発症率低減、病因低減または発症遅延のための方法、並びに(d)癌または癌治療(放射線療法、化学療法、外科手術)に起因する身体機能喪失の治療、(e)対象の身体機能の向上、(f)癌患者の身体機能の向上、(g)非小細胞性肺癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、または乳癌を患う患者の身体機能の向上、(h)癌を患う対象の生存率、機能的自立または生活の質の向上、または(i)癌または癌治療に起因する生活の質の低下の予防または治療のための方法、及びそれらに関連する病気、障害または疾患の治療のための方法に有用であり得る。
本発明のSARM化合物は、いくつかの実施形態では、経口テストステロン補充療法に有用であり得る。別の実施形態では、適切に置換された化合物が、(a)男性避妊、(b)ADAMに関連する疾患(例えば、倦怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛、肥満、筋肉減少症、骨減少症、良性前立腺肥大、気分及び認識力の変調)などの様々なホルモン関連疾患の治療、(c)ADIFに関連する疾患(例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、認識力及び気分の変調、うつ病、貧血、脱毛、肥満、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、卵巣癌)の治療、(d)慢性的筋肉消耗の治療及び/または予防、(e)前立腺癌の治療、前立腺癌の画像化、前立腺癌の発症率低減、前立腺癌の停止または退行、(f)1型糖尿病の治療、(g)2型糖尿病の治療、(h)糖尿病の抑制、抑止または発症率低減、(i)耐糖能異常の治療、(j)高インスリン血症の治療、(k)インスリン抵抗性の治療、(l)糖尿病性腎症の治療、(m)尿病性神経障害の治療、(n)糖尿病性網膜症の治療、(o)脂肪肝疾患の治療、(p)悪液質の治療、(q)経口アンドロゲン補充療法及び/または他の臨床治療及び/または診断分野(本明細書に説明する「治療」という用語に包含される任意の実施形態を含む)に有用である。
いくつかの実施形態では、本発明のSARM化合物は、インビボ組織選択的アンドロゲン活性及タンパク同化活性を有し、当業者には明らかなように、特定の用途に使用され得る。
一実施形態では、本発明は、(a)筋肉消耗疾患を有する対象の治療方法、(b)栄養失調を患う対象の治療方法、(c)対象の骨関連疾患の治療方法、(d)骨量を増加させる方法、(e)対象の脂質状態を向上させる方法、(f)アテローム性動脈硬化症及びそれに関連する疾患の治療方法、(g)対象の器用さ及び動作を向上させる方法、(h)小人症を患う対象の治療方法、(i)月経困難症を患う対象の治療方法、(j)性交疼痛を有する対象の治療方法、または(k)精子形成不全不妊症を有する対象の治療方法であって、前記対象に対して、化学式I〜XXで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、不純物、結晶あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明のSARM及び/またはそれを含んでなる組成物は、認識の向上、うつ病の軽減または治療、または他の神経保護的な効果が望まれる疾患の治療またはそれらの用途に使用され得る。
一実施形態では、本発明の方法が有用な対象は人間である。別の実施形態では、前記対象は哺乳類である。別の実施形態では、前記対象は動物である。別の実施形態では、前記対象は無脊椎動物である。別の実施形態では、前記対象は脊椎動物である。
一実施形態では、前記対象は男性(雄)である。別の実施形態では前記対象は女性(雌)である。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、男性の治療にも女性の治療にも有用であるが、本明細書に説明及び例示する特定の方法では、特定の化合物の投与に対して、女性の方がより効果的に反応し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、男性または女性のいずれの治療にも有用であるが、本明細書に説明する特定の方法では、特定の化合物の投与に対して、男性の方がより効果的に反応し得る。
いくつかの実施形態では、本発明のSARM及び/または組成物は、脱毛、脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、創傷性脱毛症、ストレス性脱毛症における用途または該疾患の治療に使用され得る。一実施形態では、「脱毛」または「脱毛症」は、非常に一般的な種類の男性型はげ頭症などのはげ頭症を意味する。はげ頭症は一般的に、頭皮の部分的な脱毛から始まり、その後に完全な脱毛状態になることもあり、場合によっては体毛の喪失を伴うこともある。脱毛は、男性及び女性の両方において生じる。
いくつかの実施形態では、本発明のSARM及び/またはそれを含んでなる組成物は、貧血を有する患者に関連する疾患における用途または該疾患の治療に使用され得る。一実施形態では、「貧血」は、血中の赤血球数またはヘモグロビン量が通常数を下回り、ヘマトクリット値、平均赤血球容積または赤血球サイズが減少した状態を意味する。貧血になると、血液の酸素運搬量が減少する。いくつかの実施形態では、貧血の治療は、貧血の原因となる基礎的要因、例えば(a)出血(失血)、(b)溶血(赤血球の過剰破壊)、(c)赤血球の生産力低下、(d)正常なヘモグロビン量の不足などの治療を意味する。いくつかの実施形態では、本発明での貧血の治療は、様々な形態の貧血、例えば、再生不良性貧血、ベンゼン中毒、ファンコニー貧血、新生児溶血性疾患、遺伝性球状赤血球症、鉄欠乏性貧血、骨粗鬆症、悪性貧血、鎌状赤血球症、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、腎性貧血、地中海貧血、骨髄異形成症候群、及び様々な骨髄疾患などの治療を意味する。
いくつかの実施形態では、本発明のSARM及び/またはそれを含んでなる組成物は、対象のリビドーまたは勃起不全の問題に関連する疾患における用途または該疾患の治療に使用され得る。一実施形態では、「リビドー」は、性的衝動を意味する。
一実施形態では、「勃起」という用語は、勃起または直立することができる能力を意味する。勃起組織は、大きく拡張可能であり、かつ該勃起組織に含まれる多数の血管が膨張することにより硬くなる組織のことである。
本発明の別の実施形態では、患者(すなわち、アンドロゲン依存性疾患を患う患者)のホルモン療法のための方法であって、患者のアンドロゲン受容体に対して、本発明のSARM化合物及び/または非ステロイド系作動薬及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、水和物、N酸化物あるいはそれらの任意の組み合わせを、前記SARM化合物を前記アンドロゲン受容体に結合させてアンドロゲン依存性疾患に変化をもたらすのに効果的な量で接触させるステップを含む方法を提供する。
本発明の一実施形態では、患者(すなわち、アンドロゲン依存性疾患を患う患者)のホルモン補充療法のための方法であって、前記患者に対して、本発明のSARM化合物及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、水和物、N酸化物あるいはそれらの任意の組み合わせを、前記患者のアンドロゲン依存性疾患に変化をもたらすのに効果的な量で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の方法を含む、本発明の化合物及び/または組成物で治療可能なアンドロゲン依存性疾患には、加齢に関連する疾患、性腺機能低下症、筋肉減少症、赤血球産生低下、骨粗鬆症、及びアンドロゲン(例えばテストステロン)またはエストロゲン値低下に依存する任意の他の疾患が含まれる。
本発明の方法を含む、本発明の化合物及び/または組成物で治療可能なアンドロゲン依存性疾患には、アンドロゲンまたはエストロゲン値上昇を特徴とする疾患、例えば、多毛症、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜癌、乳癌、男性型禿頭症、前立腺癌、精巣癌、及び当業者に公知の他の疾患が含まれ得る。そのような疾患について、当業者には明らかなように、対象に対して本発明のSARMを単独でまたは他の治療薬剤と組み合わせて投与することができる。
一実施形態では、本発明は、対象の癌の治療、重症度軽減、発症率低減、進行遅延、長期寛解または発症遅延のための方法であって、前記対象に対して、本発明のSARM化合物及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、水和物、N酸化物あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記癌は、ホルモン依存性であるか、または、男性または女性の生殖組織に関連するものであり、例えば前立腺癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、睾丸癌などである。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の前癌性癌状態の前駆体または病変の治療、あるいは対象の前癌性癌前駆体または病変の発症率低減のための方法であって、前記対象に対して、本発明のSARM化合物及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、水和物、N酸化物あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記前癌性癌前駆体または病変は、ホルモン応答性組織において見られるか、または男性または女性の生殖組織(例えば、前立腺、卵巣、乳房、子宮、睾丸など)に関連するものである。いくつかの実施形態では、前記前癌性癌前駆体は、任意の局所的な上皮内腫瘍(例えば、前立腺または頸部の)を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、組織、例えば男性または女性の生殖組織などにおける、腫瘍、前癌状態、異形成、過形成の治療に有用である。
一実施形態では、本発明は、化合物、組成物及び/またはそれらの良性前立腺肥大(BPH)の治療における使用方法を提供する。「BPH(良性前立腺肥大症)」は、悪性でない前立腺肥大である。BPHは、任意の内臓器官に見られる最も一般的な非悪性の増殖異常であり、成人男性の死亡率の主要な原因である。BPHは、50歳以上の男性の75%以上で発生し、90歳代までには有病率は88%にも達する。BPHは、しばしば、尿道の前立腺を横切る部分(尿道前立腺部)の段階的な圧迫をもたらす。その場合、患者は、膀胱が完全に空にならないことによる頻尿及び尿意切迫を感じる。尿流の遮断は、排尿の制御不能(所望時の排尿開始の困難を含む)、膀胱を空にできないことによる失禁防止の困難をもたらす。溢流性尿失禁は、尿路閉塞と排尿の失敗をもたらす。
本発明の別の実施形態では、本発明の、対象の良性前立腺肥大(BPH)の治療方法は、前記対象に対して、本発明のSARM化合物及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、不純物、結晶あるいはそれらの任意の組み合わせを、前記対象のBPHの治療に有効な量で投与するステップを含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、対象の前立腺炎を治療(その用語に包含される全ての実施形態を含む)するための方法であって、前記対象に対して、本発明のSARM化合物及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、不純物、結晶あるいはそれらの任意の組み合わせを、前記対象の前立腺炎の治療に有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の悪質液及び/または癌に関連する悪質液の治療、重症度軽減、発症率低減、または病因減少のための、本発明のSARM化合物及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、不純物、結晶あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態では、前記癌には、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹部腫瘍、乳癌、神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、結腸直腸癌、慢性リンパ球性白血病、上衣腫、髄芽腫、テント上原子神経外胚葉腫瘍、松果体腫瘍、視床下部膠腫、乳癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍(Pnet)、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼球内メラノーマ、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性、白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、中枢神経系(原発性)、リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌腺、膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚T細胞性リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、メラノーマ、小腸癌、軟性組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウイルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
別の実施形態では、本発明は、肺癌(一実施形態では非小細胞性肺癌である)の治療、重症度軽減、発症率低減、または発症遅延のための、本発明のSARM化合物の使用であって、化学式IIIで表される化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、不純物、結晶あるいはそれらの任意の組み合わせを含む使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、肺癌(一実施形態では非小細胞性肺癌である)により生じた悪質液または他の疾患の治療、重症度軽減、発症率低減、または発症遅延のための、本発明のSARM化合物の使用であって、化学式IIIで表される化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、不純物、結晶あるいはそれらの任意の組み合わせを含む使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、癌を患うヒト対象の筋肉消耗の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、前記対象に対して本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、前記対象は非小細胞性肺癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は結腸癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は乳癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は非ホジキンリンパ腫を患っている。別の実施形態では、前記対象は慢性リンパ球性白血病を患っている。別の実施形態では、前記対象は肺癌を患う。
一実施形態では、本発明は、非小細胞性肺癌を患うヒト対象の筋肉消耗の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、前記対象に対して本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
別の実施形態では、QはCNである。
別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、非小細胞性肺癌を患うヒト対象の筋肉消耗の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、さらに前記対象の身体機能を向上させる方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生活の質を向上させる。
別の実施形態では、本発明は、癌を患うヒト対象の筋肉消耗の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、さらに前記対象の身体機能を向上させる方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生活の質を向上させる。別の実施形態では、前記癌は非小細胞性肺癌である。別の実施形態では、前記癌は結腸癌である。別の実施形態では、前記癌は乳癌である。別の実施形態では、前記癌は非ホジキンリンパ腫である。別の実施形態では、前記癌は慢性リンパ球性白血病である。別の実施形態では、前記癌は肺癌である。
一実施形態では、本発明は、癌を患う対象の悪液質、前悪液質または初期悪液質の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、前記対象に対して本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
別の実施形態では、QはCNである。
別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、癌を患う対象の悪液質、前悪液質または初期悪液質の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、さらに前記対象の身体機能を向上させる方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生活の質を向上させる。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生存率を向上させる。別の実施形態では、前記対象は非小細胞性肺癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は結腸癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は乳癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は非ホジキンリンパ腫を患っている。別の実施形態では、前記対象は慢性リンパ球性白血病を患っている。別の実施形態では、前記対象は肺癌を患う。
一実施形態では、本発明は、癌を患う対象の前悪液質または初期悪液質の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、前記対象に対して本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
別の実施形態では、QはCNである。
別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、癌を患う対象の前悪液質または初期悪液質の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、さらに前記対象の身体機能を向上させる方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生活の質を向上させる。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生存率を向上させる。別の実施形態では、前記癌は非小細胞性肺癌である。
一実施形態では、「生活の質」という用語は、対象が十分な身体的、感情的及び知的機能を維持することができる程度の幸福感を意味する。別の実施形態では、「生活の質」という用語は、癌患者の生活の質を向上させる状況、例えば、入院期間の短縮、筋肉量の増加、身体機能の向上、全生存率の向上、化学療法に対する応答性の向上、及び化学療法の副作用の低減などを意味する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明のSARM化合物の使用であって、癌の治療、重症度軽減、発症率低減、または病因低減のための、化学式IIIで表される化合物の類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態では、前記癌は、例えば前立腺癌などのアンドロゲン依存性腫瘍(悪性または良性)や、乳癌(男性または女性、手術可能または手術不能)を含む。別の実施形態では、本発明のSARM化合物は、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、骨腫瘍、結腸癌、子宮内膜癌、肝癌、肺癌、非小細胞性肺癌、リンパ癌、腎臓癌、骨肉腫癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、皮膚癌、甲状腺癌、及び/またはホルモン依存性癌を治療するためのADTに対する補助剤である。
一実施形態では、本発明は、(a)骨関連疾患の治療、(b)骨関連疾患の予防、(c)骨関連疾患の抑制、(d)骨関連疾患の抑止、(e)対象の骨強度の増加、(f)対象の骨量の増加、または(g)破骨細胞形成の抑制のための、本発明のSARM化合物、またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に説明する本発明のSARM化合物の使用であって、(a)骨修復を速める、(b)骨疾患の治療、(c)骨密度低下の治療、(d)骨ミネラル密度(BMD)低下の治療、(e)骨量減少の治療、(f)代謝性骨疾患の治療、(g)骨成長または再成長の促進、(h)骨修復の促進、(i)骨折修復の促進、(j)骨再構成の促進、(k)顔面、臀部または関節を含む再建手術後の骨損傷の治療(l)骨強度及び機能の強化、(m)皮質骨の質量の増加、(n)小柱結合性の向上のための、本明細書に説明する化学式Iで表されるSARM化合物、またはその類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
一実施形態では、骨関連疾患は遺伝性疾患であり、別の実施形態では、ある疾患の治療計画の結果として引き起こされる。例えば、一実施形態では、本発明のSARMは、骨への癌転移の結果として、別の実施形態では、例えば対象の前立腺癌に対するアンドロゲン枯渇療法の結果として生じる骨関連疾患の治療に有用である。
一実施形態では、骨関連疾患は骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨関連疾患は骨減少症である。別の実施形態では、骨関連疾患は骨吸収増加である。別の実施形態では、骨関連疾患は骨折である。別の実施形態では、骨関連疾患は骨の脆弱化である。
別の実施形態では、骨関連疾患は骨密度(BMD)の減少である。別の実施形態では、骨関連疾患は、骨粗鬆症、骨減少症、骨吸収増加、骨折、骨の脆弱化、及びBMDの減少の任意の組み合わせである。各疾患は、本発明の別個の実施形態を表す。
「骨粗鬆症」は、一実施形態では、カルシウム及び骨タンパク質の減少に起因する骨量の減少によって骨が薄くなることを意味する。別の実施形態では、骨粗鬆症は、骨量減少及び骨組織劣化を特徴とし、その結果として骨が脆弱化し骨折しやすくなる全身性骨疾患である。骨粗鬆症の患者は、骨強度が異常となり、一実施形態では、骨折のリスクが高まる。別の実施形態では、骨粗鬆症では、骨に通常含まれているカルシウム及びコラーゲン量が減少し、一実施形態では、骨質異常または骨密度低下が生じる。別の実施形態では、骨粗鬆症に冒された骨は、普通なら骨折しないようなちょっとした転倒または負傷によって折れてしまう。前記骨折は、一実施形態では、ひび割れ(例えば股関節骨折)または崩壊(例えば、脊椎の圧迫骨折)の形態であり得る。骨粗鬆症に起因して骨折する一般的部位は脊椎、股関節及び手首だが、前記骨折は他の骨部位でも起こり得る。骨粗鬆症を放置すると、別の実施形態では、姿勢の変化、身体的異常、及び可動度減少が生じるおそれがある。
一実施形態では、骨粗鬆症はアンドロゲン遮断が原因で生じる。別の実施形態では、骨粗鬆症はアンドロゲン遮断後に生じる。別の実施形態では、骨粗鬆症は原発性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は続発性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は閉経後骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は若年性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は突発性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は老人性骨粗鬆症である。
別の実施形態では、原発性骨粗鬆症はI型原発性骨粗鬆症である。別の実施形態では、原発性骨粗鬆症はII型原発性骨粗鬆症である。骨粗鬆症の各種類は、本発明の別個の実施形態を表す。
本発明のこの様態によれば及び一実施形態では、骨関連疾患は、本発明のSARM化合物またはそれらの組み合わせによって治療することができる。別の実施形態では、本発明のSARM化合物の投与前に、投与と同時に、または投与後に、他の骨刺激化合物を対象に投与してもよい。一実施形態では、そのような骨刺激化合物には、天然物質または合成物質が含まれる。
一実施形態では、当業者には明らかなように、骨刺激化合物には、骨形成タンパク質(BMP)、上皮細胞増殖因子(EGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)、形質転換増殖因子(TGF)、インシュリン増殖因子(IGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)などの成長因子、ソニックヘッジホッグ、インディアンヘッジホッグ、デザートヘッジホッグなどのヘッジホッグタンパク質、卵胞刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、アクチビン、インヒビン、フォリスタチン、frizzled、frzbまたはfrazzledタンパク質などのホルモン、コーディン、フェチュインなどのBMP結合タンパク質、IL−3、IL−7、GM−CSFなどのサイトカイン、エオタキシンなどのケモカイン、コラーゲン、オステオカルシン、オステオネクチンなどが含まれる。
別の実施形態では、骨疾患の治療に使用される本発明の化合物には、本発明のSARM、骨刺激化合物、及び骨形成原細胞が含まれ得る。一実施形態では、骨芽細胞への分化を誘導可能な骨形成原細胞は、幹細胞または前駆細胞であり得る。別の実施形態では、前記細胞は骨芽細胞であり得る。別の実施形態では、骨刺激化合物をコードする核酸を対象に投与してもよく、これは本発明の一部と見なされる。
一実施形態では、本発明の方法は、骨粗鬆症を治療するための、本発明のSARM化合物の投与を含む。別の実施形態では、本発明の方法は、骨粗鬆症を治療するための、本発明のSARM化合物をSERMと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、SERMは、タモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、トレミフェン、オスペミフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、PPT(1,3,5−トリス(4−ヒドロキシフェニル)−4−プロピル−1H−ピラゾール)、DPN、ラソフォキシフェン、ピペンドキシフェン、EM−800、EM−652、ナフォキシジン、ジンドキシフェン、テスミリフェン、ミプロキシフェンリン酸塩、RU58,688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、クロミフェン、MER−25、ジエチルスチベストロール、クメストロール、ゲニステイン、GW5638、LY353581、ズクロミフェン、エンクロミフェン、酢酸デルマジノン、DPPE(N,N−ジエチル−2−{4−(フェニルメチル)−フェノキシ}エサナミン)、TSE−424、WAY−070、WAY−292、WAY−818、シクロコミュノール、プリナベルエル、ERB−041、WAY−397、WAY−244、ERB−196、WAY−169122、MF−101、ERb−002、ERB−037、ERB−017、BE−1060、BE−380、BE−381、WAY−358、[18F]FEDNP、LSN−500307、AA−102、CT−101、CT−102、またはVG−101である。
一実施形態では、本発明は、癌患者被験者において、癌を患う対象の、骨関連事象(skeletal-related event(SRE))、例えば骨折、骨手術、骨への放射線照射、脊髄圧迫症、新生骨転移、骨量減少またはこれらの組み合わせなどの治療、予防、抑制、抑止、または発症リスク低減を提供し、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物あるいはそれらの任意の組み合わせの投与を含む。本発明は、とりわけ、アンドロゲン遮断療法(ADT))を受けているかまたは受けたことがある前立腺癌患者における、化学式IIIで表される本発明の化合物によるSREの治療に関する。
一実施形態では、本発明の方法及び/または組成物を用いて治療される骨関連事象は、骨折である。骨折は、一実施形態では、病理学的骨折、非外傷性骨折、脊椎骨折、非脊髄骨折、形態学的骨折、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、骨折は、単純骨折、複雑骨折、横骨折、若木骨折、または粉砕骨折である。一実施形態では、骨折は、身体の任意の骨の骨折であり、一実施形態では、腕、手首、手、手の指、脚、足首、脚、足の指、腰、鎖骨、またはそれらの組み合わせのいずれか1つまたは複数の骨折である。
別の実施形態では、本発明の方法及び/または組成物は、骨関連事象、例えば、病理学的骨折、脊髄圧迫、高カルシウム血症、骨関連の痛み、またはそれらの組み合わせの治療、予防、抑制、抑止またはリスク低減に有効である。
別の実施形態では、本発明の方法及び/または組成物を用いて治療され得る骨関連事象は、いくつかの実施形態では骨損傷または神経圧迫に起因する痛みを治療するための骨手術及び/または骨への放射線照射の必要性を含む。別の実施形態では、本発明の方法及び/または組成物を用いて治療され得る骨関連事象は脊髄圧迫を含むか、または対象の抗悪性腫瘍薬療法における変化(ホルモン療法における変化を含む)の必要性を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び/または組成物を用いて治療され得る骨関連事象は、骨転移または骨量減少の治療、抑制、予防、発生低減、発症遅延または重症度軽減を含む。一実施形態では、骨量減少は、骨粗鬆症、骨減少症、またはそれらの組み合わせを含み得る。一実施形態では、骨関連事象は、本明細書に記載する実施形態の任意の組み合わせを含み得る。
一実施形態では、骨関連事象は、癌療法の結果として生じる。一実施形態では、骨関連事象は、ホルモン遮断療法の結果として生じ、別の実施形態では、骨関連事象は、ADTの結果として生じる。
別の実施形態では、本発明の方法は、骨粗鬆症を治療するために、本発明のSARM化合物を、ビスホスホン酸(例えば、アレンドロン酸、チルドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、アレンドロン酸、ゾレンドロン酸、シマドロン酸、ネリドロン酸、ミノドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ホモレシドロン酸)と組み合わせて投与することを含む。
別の実施形態では、本発明の方法は、骨粗鬆症を治療するために、本発明のSARM化合物を、カルシトニン(例えば、サケカルシトニン、エルカトニン、SUN−8577、TJN−135)と組み合わせて投与することを含む。
別の実施形態では、本発明の骨粗鬆症治療方法は、本発明のSARM化合物を、(a)ビタミンDまたはその誘導体(ZK−156979)、(b)ビタミンD受容体リガンド及びその類似体(例えば、カルシトリオール、トプトリオール、ZK−150123、TEI−9647、BXL−628、Ro−26−9228、BAL−2299、Ro−65−2299、DP−035)、(c)エストロゲン、エストロゲン誘導体、共役エストロゲン、(d)抗エストロゲン剤、プロゲスチン、合成エストロゲン、合成プロゲスチン、(e)RANKリガンドmAb(例えば、デノスマブ、旧名AMG162(アムジェン社))、(f)ανβ3インテグリン受容体アンタゴニスト、(g)破骨細胞液胞型ATPアーゼ阻害剤、(h)破骨細胞受容体に結合するVEGFのアンタゴニスト、(i)カルシウム受容体アンタゴニスト、(j)副甲状腺ホルモン(PTh)及びその類似体、PTHrP類似体(副甲状腺ホルモン関連ペプチド)、(k)カテプシンK阻害剤(AAE581など)、(l)ラネル酸ストロンチウム、(m)チボロン、(n)HCT−1026、PSK3471、(o)ガリウムマルトレート、(p)ヌトロピンAQ、(q)プロスタグランジン(骨用)、(r)p38タンパク質キナーゼ阻害剤、(s)骨形成タンパク質、(t)BMP拮抗作用阻害剤、(u)HMG−CoA還元酵素阻害剤、(v)ビタミンKまたはその誘導体、(w)イプリフラボン、(x)フッ化塩、(y)食品カルシウムサプリメント、あるいは(z)オステオプロテジェリンと組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、ホルモンの障害、崩壊または不均衡により引き起こされるかまたはそれらに関連する病気または疾患の治療に有用である。
一実施形態では、ホルモンの障害、崩壊または不均衡は、ホルモン過多を含む。別の実施形態では、ホルモンの障害、崩壊または不均衡は、ホルモン欠乏を含む。一実施形態では、ホルモンはステロイドホルモンである。別の実施形態では、ホルモンはエストロゲンである。別の実施形態では、ホルモンはアンドロゲンである。別の実施形態では、ホルモンはグルココルチコイドである。別の実施形態では、ホルモンはコルチコステロイドである。別の実施形態では、ホルモンは黄体形成ホルモン(LH)である。別の実施形態では、ホルモンは卵胞刺激ホルモン(FSH)である。別の実施形態では、ホルモンは、当業者に公知の他の全てのホルモンである。別の実施形態では、ホルモンの障害、崩壊または不均衡は閉経に関連する。別の実施形態では、ホルモンの障害、崩壊または不均衡は、男性更年期、男性更年期血管運動症状、男性更年期女性化乳房、筋力及び/または筋機能、骨強度及び/または骨機能及び怒りに関連する。別の実施形態では、ホルモン欠乏は、病気または疾患の治療の副産物として、特定の処置の結果として生じる。例えば、ホルモン欠乏は、対象の前立腺癌を治療するためのアンドロゲン遮断の結果として生じ得る。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
別の実施形態では、本発明は、筋肉減少症または悪質液、並びにそれらに関連する病状(例えば、骨の病気または疾患)の治療に関する。
一実施形態では、本発明は、(1)筋肉消耗疾患を治療するための、(2)筋肉消耗疾患を防止するための、(3)筋肉消耗疾患に起因する筋量減少を治療、予防、抑制または抑止するための、(4)筋肉消耗疾患に起因する筋肉消耗を治療、予防、抑制または抑止するための、(5)筋肉消耗疾患に起因する筋肉タンパク質異化を治療、予防、抑制または抑止するため、及び/または末期肝疾患を治療、予防、抑制または抑止するための、あるいは(6)衰弱を予防、抑制または抑止するための、本発明のSARM化合物またはその類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、化学式IIIで表される化合物を含んでなる組成物、あるいは、骨疾患、骨吸収、筋肉消耗、筋肉消耗に関連する疾患または前立腺癌を治療するための及び/またはアンドロゲン依存性疾患、末期肝疾患または骨粗鬆症のホルモン療法を提供するための化学式IIIで表される化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、筋肉消耗疾患または本明細書に記載する他の疾患を患う患者を治療するためのSARM化合物の使用は、本発明のSARM化合物を含む薬学的製品の投与を含む。別の実施形態では、前記投与ステップは、液体形態の前記薬学的製品の前記対象への静脈注射、動脈注射または筋肉注射、前記薬学的製品を含むペレットの前記対象への皮下埋め込み、液体形態または固体形態の前記薬学的製品の前記対象への経口投与、あるいは、前記薬学的製品の前記対象の皮膚表面への局所適用を含む。
筋肉は、主に駆動源として機能する身体の組織である。筋肉には3つのタイプがある。(a)骨格筋:体の四肢及び外側領域を動かす筋肉、(b)心筋:心臓の筋肉、(c)平滑筋:血管や内臓の壁に存在する筋肉。
消耗性疾病または疾患は、本明細書では、少なくとも部分的には、体重、器官または組織の量が進行性で異常減少することを特徴とする疾病または疾患と定義される。消耗性疾患は、例えば癌などの病的状態または感染の結果として、あるいは、例えば廃用性失調などの生理学的または代謝状態の結果として生じ得る。廃用性失調は、長期のベッド休養、または例えばギブスによる手足の固定に起因して生じ得る。また、消耗性疾病は、加齢に関連し得る。消耗性疾病中に生じる体重減少は、組織タンパク質の減少に起因する全体重の減少または器官重量の減少(例えば、骨量の減少、筋肉量の減少)を特徴とし得る。
一実施形態では、本明細書で用いられる「筋肉消耗」は、筋肉量の進行性消失、及び/または筋肉の進行性弱体化及び変質と同義である。前記筋肉としては、運動を司る骨格筋または随意筋、心臓を制御する心筋、及び平滑筋がある。一実施形態では、筋肉消耗疾病または疾患は、慢性の筋肉消耗疾病または疾患である。「慢性の筋肉消耗」は、本明細書では、筋肉量の慢性的な(すなわち長期間持続する)進行性消失、または筋肉の慢性的な進行性衰弱及び変性と定義される。
「悪質液」は、基礎疾患に起因する体重、脂肪及び筋肉の著しい減少及びタンパク質異化の増加を特徴とする多因子性症候群と定義することができる。悪質液は、患者の罹患率及び脂肪率を増加させるので臨床的に関連する。悪質液の発症の要因は、食欲不振及び代謝変調、すなわち、炎症状態の悪化、筋タンパク質分解の増加、並びに、炭水化物、タンパク質及び脂質の代謝障害である。
「前悪質液」または「初期悪質液」は、以下の基準のいくつかまたは全ての存在に基づいて定義される。(a)基礎慢性疾患、(b)意図的でない体重減少、少なくとも6か月間で通常の体重の<5%、(c)慢性または再発性全身性炎症反応、及び(d)食欲不振または食欲不振に関連する症状。前悪質液または初期悪質液はそのため、慢性疾患、体重の少量の減少、慢性または再発性全身性炎症疾患及び/または食欲不振を有する患者を含み得る。
筋肉消耗は、本発明の方法により治療される疾患(例えば末期腎不全)を含む、病的状態、病気、疾患または障害に起因して生じ得る。
筋肉消耗中に生じる筋肉量の減少は、筋肉タンパク異化による筋肉タンパクの破壊または分解を特徴とする。タンパク質異化は、異常に高い率のタンパク質分解、異常に低い率のタンパク質合成、またはそれらの組み合わせによって起こる。高率のタンパク質分解または低率のタンパク質合成により起こるタンパク質異化または分解は、筋肉量減少及び筋肉消耗をもたらす。「異化」という用語は、当分野では周知であり、具体的には代謝のエネルギー燃焼形態である。
筋肉消耗は、病的状態、病気、疾患または障害の結果として生じる。一実施形態では、病的状態、病気、疾患または障害は慢性的である。一実施形態では、病的状態、病気、疾患または障害は遺伝性である。一実施形態では、病的状態、病気、疾患または障害は神経系のものである。一実施形態では、病的状態、病気、疾患または障害は伝染性である。本明細書に説明するように、本発明の化合物及び組成物の投与対象の病的状態、病気、疾患または障害は、直接的または間接的に筋肉量の消耗(減少)、すなわち筋肉消耗疾患をもたらすものでる。
一実施形態では、対象の筋肉消耗は、前記対象が、筋ジストロフィ、筋委縮、X連鎖性球脊髄性筋萎縮症(SBMA)を患った結果として生じたものである。
対象の筋肉減少、筋肉消耗または悪液質は、前記対象のタンパク質貯蓄の減少、体力及び機能的能力の低下、衰弱、転倒、有酸素能力の低下、エネルギーの必要性の減少、死亡率の増加という結果をもたらし、本発明の方法は、本明細書に説明する任意の実施形態の本発明のSARM及び/または組成物の投与によって、前記対象の前記状態を治療することもできる。
いくつかの実施形態では、対象の筋肉減少、筋肉消耗または悪液質は、食事タンパク質の必要性の増加、炎症(筋肉タンパク質分解の促進)、運動単位の損失(加齢CNS)、筋肉タンパク質合成(食後)の減少、及び/または内分泌機能(テストステロン、エストロゲン、成長ホルモン、インスリン抵抗性)の変化という結果をもたらし、本発明の方法は、本明細書に説明する任意の実施形態の本発明SARM及び/または組成物の投与によって、前記対象の前記状態を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に説明する任意の実施形態の本発明の化合物及び/または組成物の投与を介して、筋肉減少症及び/または悪液質の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に説明する本発明の化合物及び/または組成物による治療は、筋肉タンパク質合成の増加、筋肉サイズ及び強度の増加、高齢者の機能状態の改善、高齢の虚弱な人々の自立性の向上、インスリン感受性の向上を提供することができ、いくつかの実施形態では、前記投与によって、悪液質及び/または筋肉減少症または本明細書に説明する他の障害を治療することができる。筋肉はグルコース代謝のための主要部位であり、筋肉細胞内の脂質の増加、総脂肪の増加、内臓脂肪の増加に起因して生じる筋肉のインスリン抵抗性が大きな問題である。本明細書に説明するように、本発明の化合物及び/または組成物は、総脂肪を低下させるのに有用であり、インスリン感受性の向上及び/または糖尿病のリスク低減若しくは治療に用いることができる。
筋ジストロフィは、運動を制御する骨格筋及び随意筋の進行性の衰弱及び変性を特徴とする遺伝性疾患である。心筋及びいくつかの他の不随意筋も、いくつかの形態の筋ジストロフィの影響を受ける。筋ジストロフィ(MD)の主な形態としては、デュシェンヌ型筋ジストロフィ、筋強直性ジストロフィ、デュシェンヌ型筋ジストロフィ、ベッカー筋ジストロフィ、肢帯筋ジストロフィ、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィ、先天型筋ジストロフィ、眼球咽頭型筋ジストロフィ、遠位筋ジストロフィ、及びエメリー・ドライフス型筋ジストロフィがある。
筋ジストロフィは、全ての年齢の人々が罹患する。いくつかの形態は、最初に幼児期に現れるが、他は、中年期またはそれ以降まで現れない。デュシェンヌ型MDは、最も一般的な形態であり、一般的には子供が罹患する。筋強直性ジストロフィは、成人における最も一般的な疾患である。
筋萎縮(MA)は、筋肉の消耗または減少、及び筋肉量の減少を特徴とする。例えば、ポリオ後MAは、ポリオ後症候群(PPS)の一部として生じる筋肉消耗である。前記筋肉消耗(萎縮)は、衰弱、筋肉疲労及び痛みを含む。
別の種類のMAは、X連鎖性球脊髄性筋萎縮症(SBMA:ケネディ病としても知られている)である。この病気は、X染色体におけるアンドロゲン受容体遺伝子の欠損から生じ、男性のみに影響を及ぼし、成人期に発症する。病気の主要原因はアンドロゲン受容体変異であるため、アンドロゲン補充は現在の治療方法ではない。いくつかの治験試験では、アンドロゲン非感受性を克服すること、さらにはタンパク同化作用を提供することを期待して、アンドロゲンレベルを増加させるために、外因性テストステロンプロピオネートが与えられている。しかし依然として、補充のためのテストステロンの超生理学的レベルの使用は、限界及び他の潜在的に深刻な合併症を有するであろう。
筋肉減少症は、高齢患者及び慢性疾患患者を苦しめる消耗性疾患であり、筋肉量及び機能の減少及び低下を特徴とする。さらに、除脂肪体重量の増加は、特定の筋肉消耗障害において、罹病率及び死亡率の減少に関連する。加えて、他の状況及び疾患と結びついて、筋肉消耗を引き起こす場合もある。例えば、いくつかの研究では、慢性腰痛の重症例において、傍脊柱筋群の消耗が存在することが示されている。
筋肉消耗及び他の組織消耗も、高齢と関連している。高齢者の全身的な脱力感は、筋肉消耗に起因すると考えられている。体が年を取るにしたがって、骨格筋が線維性組織に取って代わられる割合が増加する。その結果、筋力、能力及び持久力が著しく低下する。
病気または負傷による長期入院、あるいは例えば手足が固定されたときに生じる廃用性体調偏移も、筋肉消耗または他の組織の消耗をもたらす。いくつかの研究では、負傷、慢性疾患、熱傷、外傷または癌に苦しんでいる長期入院患者において、長期にわたる片側性の筋肉消耗及び体重減少が存在することが示されている。
中枢神経系(CNS)への損傷または障害も、筋肉消耗及び他の消耗疾患に関連する。CNSへの損傷または障害は、例えば、病気、外傷または化学物質によって起こり得る。例としては、中枢神経の損傷または障害、末梢神経の損傷または障害、及び脊髄の損傷または障害が挙げられる。一実施形態では、CNSの損傷または障害は、アルツハイマー病(AD)、憤怒(気分)、食欲不振、神経性食欲不振、加齢に伴う食欲不振、及び/または自己主張(気分)に関連する食欲不振を含む。
別の実施形態では、筋肉消耗または他の組織消耗は、アルコール依存症の結果によるものであり得、本発明の化合物及び組成物を用いて治療することができる。
一実施形態では、本発明は、対象の消耗疾病、障害または疾患を治療するために、本発明のSARM化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
一実施形態では、治療される消耗疾病、障害または疾患は、慢性疾患に関連するものである。
本発明は、いくつかの実施形態では、筋肉消耗、体重減少、栄養失調、飢餓、または組織量の減少に起因するあらゆる機能の消耗または低下に反映され得る、あらゆる消耗障害の治療を対象とする。
いくつかの実施形態では、悪液質、栄養失調、結核、らい病、糖尿病、腎疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、癌、末期腎不全、筋肉減少症、気腫、骨軟化症または心筋症などの消耗疾患または障害は、治療される状態に対して治療効果を提供する追加的な薬剤、化合物または物質と共にまたはそれらを用いずに、本発明のSARM化合物またはそれを含んでなる組成物の投与によって、本発明の方法により治療することができる。
いくつかの実施形態では、消耗は、エンテロウイルス、エプスタインバーウイルス、帯状疱疹、HIV、トリパノソーマ、インフルエンザ、コクサッキー、リケッチア、旋毛虫、住血吸虫、またはミコバクテリアの感染に起因し、本発明は、いくつかの実施形態では、その治療方法を提供する。
悪液質は、疾患によって引き起こされるか、または病気の副作用による衰弱または体重減少である。心蔵悪液質、すなわち、心蔵及び骨格筋の両方の筋肉タンパク質消耗は、鬱血性心不全の特徴である。癌悪液質は、固形腫瘍及び悪性血液疾患を有する患者に生じる症状であり、脂肪組織及び除脂肪筋肉量の両方の大幅な減少を伴う体重減少を呈する。
悪液質は、後天性免疫不全症候群(AIDS)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)関連筋疾患、及び/または筋肉衰弱/消耗にも見られ、また、AIDSの比較的一般的な臨床症状である。HIV関連筋疾患または筋肉衰弱または消耗を有する患者は、一般的に、大幅な体重減少、全身または近位筋衰弱、圧痛及び筋萎縮を経験する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の感染症に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに免疫調節剤、抗感染剤、遺伝子治療薬またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、感染症には、放線菌症、穴プラズマ症、炭疽、アスペルギルス症、菌血症、細菌性真菌症、バルトネラ感染症、ボツリヌフ中毒、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、ネコ引っかき病、クラミジア感染症、コレラ、クロストリジウム感染症、コクシジオイデス症、交差感染、クリプトコッカス症、皮膚真菌症、ジフテリア、エーリキア症、大腸菌感染症、筋膜炎、壊死、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽、グラム陰性細菌感染、グラム陽性細菌感染、ヒストプラスマ症、膿痂疹、クレブシエラ感染症、レジオネラ症、らい病、レプトスピラ症、リステリア感染症、ライム病、マズラ菌症、類鼻疽、マイコバクテリア感染症、マイコプラズマ感染症、真菌症、ノカルジア感染症、爪真菌症、疫病、肺炎球菌感染症、シュードモナス感染症、オウム病、Q熱、鼠咬熱、回帰熱、リウマチ熱、リケッチア感染症、ロッキー山紅斑熱、サルモネラ感染症、猩紅熱、ツツガムシ病、敗血症、性行為感染症、ブドウ球菌感染症、連鎖球菌感染症、破傷風、マダニ媒介疾患、結核、野兎病、腸チフス、チフス、シラミ媒介、ビブリオ感染症、イチゴ腫、エルシニア感染症、人畜共通感染症、接合菌症、後天性免疫不全症候群、アデノウイルス感染症、アルファウイルス感染症、アルボウイルス感染症、ボルナ病、ブニヤウイルス感染症、カリシウイルス感染症、水痘、コロナウイルス感染症、コクサッキーウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、DNAウイルス感染症、膿瘡、伝染、脳炎、アルボウイルス、エプスタインバーウイルス感染症、伝染性紅斑、ハンタウイルス感染症、出血熱、ウイルス性肝炎、ウイルス性単純ヒトヘルペス、帯状疱疹、耳帯状疱疹、ヘルペスウイルス感染症、伝染性単核球症、ヒト−ラッサ熱、麻疹、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、パラミクソウイルス感染症、フルボトムス熱、ポリオーマウイルス感染症、狂犬病、呼吸器多核体ウイルス感染症、リフトバレー熱、RNAウイルス感染症、風疹、遅発型ウイルス感染症、天然痘、亜急性硬化性全脳炎、腫瘍ウイルス感染症、いぼ、ウエストナイル熱、ウイルス性疾患、黄熱、アメーバ症、アニサキス症、回虫症、バベシア症、ブラストシスチフホミニス感染症、虫咬傷、条虫感染症、シャーガス病、クリプトスポリジウム症、シクロスポラ症、嚢虫症、二核アメーバ症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、外寄生生物寄生、フィラリア症、ジアルジア症、せん虫症、鉤虫感染症、幼虫移行症、リーシュマニア症、シラミ寄生、ロア糸状虫症、マラリア、ダニ感染症、ハエ幼虫症、オンコセルカ症、原虫感染症、疥癬、住血吸虫症、皮膚病、寄生虫、糞線虫症、条虫症、トキソカラ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス感染症、トリパノソーマ症、トリパノソーマ症、アフリカまたは鞭虫感染症が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の筋骨格系疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、中枢神経系の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、筋骨格系疾患には、軟骨無形成症、後天性骨過形成症候群、先端異形成症、関節炎、関節拘縮症、関節症、神経原性滑液包炎、軟骨疾患、鎖骨頭蓋異形成症、内反足、コンパートメント症候群、頭蓋顔面異骨症、頭蓋骨癒合症、皮膚筋炎、デュプイトラン拘縮、低身長症、エリスファンクレフェルト症候群、内軟骨腫症、好酸球増多筋痛症候群、外骨腫、筋膜炎、疲労症候群、線維筋痛症、骨の線維性異形性、線維性骨異形成症、多骨性、扁平足、足変形、フライバーグ病、漏斗胸、ゴルデンハー症候群、痛風、外反母趾、股関節脱臼、骨増殖症、椎間板ヘルニア、歌舞伎メーキャップ症候群、クリッペル・ファイル症候群、ランガー・ギーディオン症候群、レッグ・ペルテス病、脊柱前湾症、下顎顔面形成異常、蝋流骨症、ミトコンドリア筋症、筋けいれん、筋けい直、筋ジストロフィ、骨格筋異常、骨格筋疾患、筋炎、骨化性筋炎、筋細管ミオパチー、変形性骨炎、変形性関節症、骨軟骨炎、骨形成不全症、骨髄炎、骨壊死、大理石骨病、骨粗鬆症、ポーランド症候群、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、横紋筋融解症、リウマチ性疾患、ラッセルシルバー症候群、ショイエルマン病、側弯症、シーバー病/骨端炎、脊髄疾患、変形性脊椎症、脊柱管狭窄、脊椎炎、強直性、脊椎すべり症、シュプレンゲル変形、滑膜炎、腱障害、テニス肘、腱鞘炎、致死性骨異形成症、またはティーツェ症候群が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の消化器系疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、中枢神経系の治療薬、胃腸管系の治療薬、抗感染剤、代謝疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類、またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、胃腸管系疾患には、大腸腺腫症、アラジール症候群、肛門疾患、盲腸炎、バレット食道、胆道閉鎖、胆道疾患、カロリー病、セリアック病、胆管炎、胆嚢炎、胆石症、大腸炎、潰瘍性、クローン病、嚥下障害、十二指腸潰瘍、赤痢、腸炎、偽膜性、食道アカラシア、食道閉鎖、食道炎、膵外分泌不全、脂肪肝、便失禁、胃炎、胃炎、肥大性、胃腸炎、胃食道逆流症、胃不全麻痺、痔、肝静脈血栓症、肝炎、肝炎、慢性、ヘルニア、横隔膜、ヘルニア、裂孔、ヒルシュスプルング病、高血圧、門脈、炎症性腸疾患、腸疾患、腸腫瘍、腸神経細胞異形成、腸閉塞、過敏性腸症候群、乳糖不耐性、肝硬変、肝疾患、メッケル憩室、膵疾患、膵腫瘍、膵炎、消化性潰瘍、ポイツ・ジェガース疾患、直腸炎、直腸疾患、短腸症候群、気管食道瘻、ウィップル病、またはゾリンジャー・エリソン症候群が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の顎口腔系疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗感染剤、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、顎口腔系疾患には、舌小帯短縮症、歯ぎしり、口腔灼熱症候群、口唇炎、ケルビズム、口唇裂、含歯性嚢胞、歯肉炎、舌炎、良性移動性舌炎、口唇ヘルペス、口腔底蜂窩織炎、巨舌、メルカーソン・ローゼンタール症候群、歯周病、ピエールロバン症候群、下顎前突症、唾液腺疾患、流涎症、口内炎、アフタ性、顎関節障害、顎関節症候群、または口内乾燥が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、中枢神経系の治療薬、心血管系の治療薬、抗感染剤、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、呼吸器系疾患には、気道閉塞、無呼吸、石綿肺、喘息、無気肺、ベリリウム症、気管支疾患、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、気管支炎、気管支肺異形成症、感冒、咳、膿胸、胸膜、喉頭蓋炎、喀血、高血圧、肺、過換気、カルタゲナー症候群、肺膿瘍、肺疾患、胎便吸引症候群、胸水、胸膜炎、肺炎、気胸、肺胞タンパク症、肺疾患、慢性閉塞、肺水腫、肺塞栓症、肺気腫、肺線維症、呼吸促迫症候群、新生児呼吸器過敏症、気道感染症、鼻硬腫、シミター症候群、重症急性呼吸器症候群、珪肺症、睡眠時無呼吸、中央喘鳴、気管狭窄、ウェゲナー肉芽腫症、または百日咳が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の耳鼻咽喉疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗感染剤、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形では、耳鼻咽喉疾患には、真珠腫、中耳、クループ、聴覚消失、鼻出血、難聴、聴覚過敏症、内耳炎、咽頭炎、咽頭軟化症、咽頭狭窄、乳様突起炎、メニエール病、鼻閉、鼻茸、耳炎、耳鼻咽喉疾患、耳硬化症、咽頭炎、老人性難聴、咽後膿瘍、鼻炎、副鼻腔炎、耳鳴、扁桃炎、鼓膜穿孔、前庭神経炎、声帯麻痺、または発声障害が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の神経系疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、中枢神経系の治療薬、抗感染剤、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、神経系疾患には、自律神経系疾患、中枢神経系疾患、脳神経疾患、脱髄性疾患、神経系奇形、神経症状、または神経筋疾患が含まれる。
いくつかの実施形態では、自律神経系疾患には、灼熱痛、または反射性交感神経系ジストロフィが含まれる。
いくつかの実施形態では、中枢神経系疾患には、アルツハイマー病、くも膜炎、脳膿瘍、脳虚血、中枢神経系感染症、脳性麻痺、脳血管障害、皮質基底核神経節編変性(CBGD)、クロイツフェルト・ヤコブ病、ダンディ・ウォーカー症候群、認知症、脳炎、脳脊髄炎、てんかん、てんかん誘発性機能低下及び/または異化亢進状態、本態性振戦、フリードライヒ失調症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーホルデン・スパッツ症候群、ハンチントン病、水頭症、低酸素、不眠、虚血性発作、クールー病、ランドウ・クレフナー症候群、レビー小体症、マシャド・ジョセフ病、メージュ症候群、髄膜炎、細菌性髄膜炎、ウイルス、片頭痛障害、運動障害、多系統菱縮症、脊髄炎、オリーブ橋小脳菱縮症、パーキンソン病、パーキンソン病様疾患、灰白脊髄炎、ポリオ後症候群、プリオン病、偽脳腫瘍、シャイ・ドレーガー症候群、攣縮、乳児性、脊髄疾患、核上性麻痺、脊髄空洞症、視床疾患、チック障害、トゥレット症候群、またはブドウ糖髄膜脳炎症候群が含まれる。いくつかの実施形態では、中枢神経系疾患には、嚢胞性線維症誘導型機能低下性状態が含まれる。
いくつかの実施形態では、脳神経疾患には、ベル麻痺、脳神経疾患、顔面片側菱縮、顔面部神経痛、舌咽神経疾患、メビウス症候群、または三叉神経痛が含まれる。
いくつかの実施形態では、中枢神経系疾患には、中枢神経系(CNS)の障害または損傷が含まれる。いくつかの実施形態では、CNSの損傷または障害は、筋肉消耗疾患に関連し得る。CNSの損傷または障害は、例えば、病気、外傷または化学物質により生じ得る。例としては、中枢神経の損傷または障害、末梢神経の障害または損傷、及び脊髄の障害または損傷がある。
脊髄損傷(SCI)を有する患者に関する研究では、中枢神経伝達物質がSCI後に変化して視床下部下垂体副腎系機能障害を引き起こし、それにより、テストステロン及び他のホルモンレベルが著しく低下することが示されている。SCIまたは他の急性の病気あるいは外傷は、異化の増大並びにタンパク同化活性の低下を含み、それにより、除脂肪身体組織が減少する傾向を有する疾患が生じ、該疾患は栄養利用の妨げを伴うことが多い。除脂肪体重の減少の影響には、創傷の進展及び治癒機序の障害が含まれ、さらにこの問題は複合する。栄養及びタンパク質不良と、不動化とが組み合わされるため、脊髄損傷を有する患者は、床擦れになる危険性が高い。
一実施形態では、様々な種類のCNS障害を、本発明の方法によって治療することができる。CNS障害は、一実施形態では、神経細胞の膜の損傷、または別の実施形態では、神経の神経インパルスの生成不能及び伝達不能、または別の実施形態では、細胞の死滅を意味し得る。CNS障害には、CNSの正常機能に直接的または間接的に影響を与える損傷が含まれる。CNS障害は、構造的、物理的または機械的な機能障害であり得、神経線維の破砕、圧迫、または伸張の場合のように物理的衝撃により引き起こされ得る。あるいは、細胞膜は、病気、化学的不均衡または生理学的機能障害(例えば、酸素欠乏症(例えば脳卒中)、動脈瘤または再灌流など)によって破壊されるかまたは劣化し得る。CNS障害には、これらに限定されないが、例えば、網膜神経節細胞の損傷、外傷性脳障害、脳卒中関連障害、脳動脈瘤関連障害、脊髄損傷(単麻痺、両麻痺、対麻痺、片麻痺及び四肢麻痺を含む)、神経増殖障害、または神経因性疼痛症候群が含まれる。
哺乳類の脊髄の障害では、脊髄の神経間の接続が切断される。このような障害では、障害の影響を受けた神経路への神経インパルスの流れが妨げられ、感覚機能及び運動機能の両方の機能障害が発生する。脊髄の障害は、脊髄の圧迫または他の挫傷、あるいは脊髄の破砕または切断に起因して生じ得る。脊髄の切断は、本明細書では「離断」とも呼ばれ、脊髄の完全な離断、または不完全な離断であり得る。
いくつかの実施形態では、CNS障害、または別の実施形態では脊髄障害を有する対象を治療するための本発明の方法は、障害部位の電気刺激による対象の治療、及び例えば、米国特許出願第2004/0214790A1号に記載されるようなプリンヌクレオシドまたはその類似体の投与を伴い得る。
いくつかの実施形態では、脱髄疾患には、副腎白質ジストロフィ、アレキサンダー病、カナバン病、脱髄疾患、シルダー汎発性脳硬化症、球様細胞白質ジストロフィ、異染性白質ジストロフィ、多発性硬化症、または視神経脊髄炎が含まれる。
いくつかの実施形態では、神経系奇形には、アーノルド・キリア奇形、シャルコー・マリー・トゥース病、脳ヘルニア、遺伝性運動感覚性ニューロパシー、中隔視神経異形成症、潜在性二分脊椎、または脊椎管癒合異常が含まれる。
いくつかの実施形態では、神経学的兆候には、失認、健忘症、失名詞症、失語症、失行症、腰痛、ブラウン・セカール症候群、小脳失調、舞踏病、コミュニケーション障害、混乱、眩暈、失読症、筋失調症、顔面神経麻痺、束状化、歩行障害、神経性頭痛、片麻痺、記憶障害、精神遅滞、無言症、ミオクローヌス、頚部痛、非言語学習障害、嗅覚障害、痛み、麻痺、幻肢、顔貌失認、四肢麻痺、発作、けいれん、会話障害、共感覚遅発性ジスキネジア、味覚障害、斜頚、振戦、開口障害、意識喪失、またはめまいが含まれる。
いくつかの実施形態では、神経筋疾患には、筋萎縮性側索硬化症、腕神経叢炎、腕神経叢神経症、球麻痺、手根管症候群、肘部管症候群、糖尿病性神経障害、自律神経症、ギランバレー症候群、遺伝性感覚性ニューロパシー、遺伝性自律神経性ニューロパシー、ミラーフィッシャー症候群、運動神経疾患、筋萎縮症、脊髄性重症筋無力症、筋疾患、構造的先天性神経圧迫症候群、神経痛、神経筋疾患、麻痺、家族性周期性末梢神経系疾患、POEMS症候群、多発ニューロパシー、多発神経根症、レフサム病、座骨神経痛、小児脊髄性筋萎縮症、全身硬直症候群、胸郭出口症候群、または尺骨神経圧迫症候群が含まれる。
一実施形態では、神経系疾患を有する対象の治療方法は、神経系疾患に起因して生じる任意の二次的疾患を治療することを包含し、そのいくつかが本明細書で説明される。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の眼疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、心血管系の治療薬、抗感染剤、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、眼疾患には、急性帯状潜在性網膜外層症、アディー症候群、白皮症、眼性黒内障、一過性弱視、無虹彩症、瞳孔不同症、無眼球症、無水晶体、乱視、眼瞼炎、眼瞼下垂、眼瞼痙攣、盲目、白内障、霰粒腫、脈絡網膜炎、全脈絡膜萎縮、コロボーマ、色覚異常、結膜炎、角膜疾患、角膜ジストロフィ、角膜浮腫、角膜潰瘍、糖尿病性網膜症、複視、睫毛重生、ドライアイ症候群、デュアン眼球後退症候群、外反、眼瞼内反、内斜視、落屑症候群、外斜視、眼出血、癌腫瘍、眼けん疾患、浮遊物、線維化症候群、緑内障、脳回転状萎縮症、半盲、ヘルマンスキー・プドラック症候群、麦粒腫、ホルネル症候群、遠視、前房出血、虹彩炎、カーンズ・セイヤー症候群、角膜炎、円錐角膜、涙器疾患、涙道閉塞、水晶体疾患、黄斑変性症、小眼球症、近視、眼振、病的眼球運動障害、動眼神経疾患、眼筋麻痺、眼球萎縮、視神経疾患、視神経炎、視神経症、眼窩蜂巣炎、鬱血乳頭、ピーターズ異常、老視、翼状片、瞳孔障害、屈折異常、網膜剥離、網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性症、未熟児網膜症、網膜分離症、強膜炎、暗点、斜視、タイゲソン表層性点状角膜炎、トラコーマ、ぶどう膜炎、白点症候群、視覚障害、または硝子体障害が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の泌尿器及び/または男性生殖器疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、胃腸管系の治療薬、抗感染剤、腎臓の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、泌尿器及び/または男性生殖器疾患には、抗糸球体基底膜抗体病、亀頭炎、膀胱外反症、膀胱腫瘍、停留精巣、膀胱炎、間質性尿崩症、腎性精巣上体炎、フルニエ壊疽、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、血精液症、血尿、溶血性尿毒症候群、水腎症、尿道下裂、インポテンス、不妊症、腎結石、腎不全、急性腎不全、慢性腎尿細管壊死、急性海綿腎、多嚢胞性異形性腎、腎炎、遺伝性ネフローゼ、ネフローゼ症候群、夜間多尿、乏尿、陰茎疾患、陰茎硬結、陰茎腫瘍、包茎、持続勃起症、前立腺疾患、良性前立腺過形成、前立腺腫瘍、タンパク尿、腎盂腎炎、ライター症候群、腎動脈閉塞症、精巣捻転、精巣疾患、尿道狭窄、尿道炎、尿閉、尿路感染症、排尿障害、泌尿器及び男性生殖器疾患、泌尿器疾患、精索静脈瘤、膀胱尿管、または尿道還流が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の皮膚疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、皮膚疾患の治療薬、抗感染剤、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、皮膚科学的疾患には、座瘡、光線性角化症、脱毛症、アンドロゲン脱毛症、円形脱毛症、癌化学療法に続発した脱毛症、放射治療に続発した脱毛症、瘢痕に誘発される脱毛症、ストレスに誘発される脱毛症、血管腫、足白癬、水原性そう痒症、アトピー性皮膚炎、禿頭、基底細胞癌、床擦れ、ベーチェット病、眼瞼炎、瘤腫、ボーエン病、類天疱瘡、口内炎、癰、蜂巣炎、塩素ざ瘡、手足の慢性皮膚炎、発汗障害、口唇ヘルペス、接触性皮膚炎、皮膚爬行症、フケ、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、皮膚線維腫、おむつ皮膚炎、湿疹、表皮水疱症、丹毒、紅皮症、摩擦水疱、性器疣贅、汗腺炎、化膿性蕁麻疹、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、いんきん、カポジ肉腫、ケロイド、ケラトアカントーマ、毛孔性角化症、シラミ感染、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、脂肪腫、リンパ節炎、悪性黒色腫、肝斑、汗疹、伝染性軟属腫、貨幣状湿疹、乳頭ページェット病、シラミ寄生症、天疱瘡、口囲皮膚炎、光アレルギー、光線過敏症、ばら色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、乾癬、レイノー病、白癬、酒さ、疥癬、強皮症、皮脂嚢胞、脂漏性角化症、脂漏性皮膚炎、帯状疱疹、皮膚癌、懸垂線維腫、くも状静脈、扁平上皮癌、うっ滞性皮膚炎、ダニ咬傷、須毛白癬、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、足白癬、爪白癬、癜風、白癬、スナノミ症、白斑、または疣贅が含まれる。
一実施形態では、皮膚疾患は、創傷または熱傷である。いくつかの実施形態では、創傷及び/または潰瘍が、皮膚または粘膜表面からの突出物として、あるいは器官における梗塞の結果として生じる。創傷は、軟性組織の異常または病変、あるいは基礎疾患の結果であり得る。一実施形態では、「創傷」という用語は、組織構造の正常な完全性の崩壊を有する身体損傷を意味する。この用語は、「皮膚潰瘍」、「病斑」、「壊死」及び「潰瘍」という用語を包含することも意図する。一実施形態では、「皮膚潰瘍」という用語は、皮膚及び粘膜の任意の病斑を意味し、「潰瘍」という用語は、壊死組織の腐肉形成により生成された、器官または組織の表面の局所的欠損または窩を意味する。病斑は、一般的に、任意の組織欠損を意味する。壊死は、感染、損傷、炎症または梗塞による壊死組織に関連する。これらの全ては、治癒が開始される前の段階、あるいは外科切開(予防治療)などの特別な創傷が形成される前の段階すらも含む、治癒過程におけるあらゆる段階でのあらゆる創傷を意味する「創傷」という用語に包含される。
本発明によって予防及び/または治療することができる創傷の例には、無菌創、挫創、切創、裂創、非貫通創(つまり、皮膚の損傷はないが、下層構造に損傷がある創傷)、開放創、穿通創、貫通創、刺創、感染創、皮下創などがある。皮膚潰瘍の例は、床擦れ、口内炎、クロム皮膚潰瘍、口唇ヘルペス、褥瘡などである。潰瘍の例には、消化性潰瘍、一二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血圧性虚血性潰瘍、鬱血性潰瘍、下腿潰瘍(静脈性潰瘍)、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、症候性潰瘍、栄養性潰瘍、熱帯潰瘍、例えば淋病(尿道炎、子宮頚管内膜炎及び直腸炎を含む)などによって生じる性病性潰瘍などがある。本発明によって効果的に治療され得る創傷または皮膚潰瘍に関連する病状には、熱傷、炭疽、破傷風、ガス壊疽、猩紅熱、丹毒、鬚毛瘡、毛包炎、伝染性膿痂疹、または水泡性膿痂疹などが含まれる。「創傷」及び「潰瘍」の用語間、並びに「創傷」及び「皮膚潰瘍」の用語間では、多くの場合いくつかの重複が見られ、さらには、これらの用語は多くの場合は無作為に使用される。したがって、上述したように、本明細書では、「創傷」という用語は、「潰瘍」、「病変」、「皮膚潰瘍」、及び「梗塞」という用語を包囲し、これらの用語は特に指示がない限りは無差別に用いられる。
本発明によって治療される創傷の種類には、(I)外科性、外傷性、感染性、虚血性、熱性、化学性及び水疱性創傷などの一般的創傷、(II)例えば、摘出後損傷、特に嚢胞及び膿瘍の治療に関連する歯内治療創傷、細菌、ウイルスまたは自己免疫由来の潰瘍及び病変、物理的、化学的、熱的、感染性及び苔癬様の創傷、ヘルペス潰瘍、アフタ性口内炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎、及び口腔灼熱症候群が特異的な例である口腔内特異的損傷、(III)例えば、腫瘍、熱傷(例えば、化学的、熱的)、病変(細菌性、ウイルス性、自己免疫性)、咬傷及び外科切開などの皮膚の損傷が含まれる。創傷の別の分類方法には、(I)外科切開、小規模な剥離及び小規模な咬傷による組織の少量の喪失、または(II)組織の大量の喪失がある。後者の群には、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻、裂傷、重度の咬傷、熱傷、及び(軟性組織及び硬性組織内における)ドナー部位創傷及び梗塞が含まれる。
本発明の別の態様では、予防及び/または治療される創傷は、無菌創、梗塞、挫創、切創、裂創、非貫通創、開放創、穿通創、貫通創、刺創、感染創、及び皮下創からなる群より選択される。
本発明に関連して重要な他の創傷は、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻、重度の咬傷、熱傷、及びドナー部位創傷などの創傷である。
一実施形態では、本発明のSARM化合物及び/または組成物の使用は、タンパク同化剤として、理学療法/リハビリテーションの補助としての創傷治癒に有用である。別の実施形態では、本発明の組成物は、前十字靱帯(ACL)または内側十字靱帯(MCL)の損傷の治癒促進、あるいはACLまたはMCL手術後の回複促進に有用である。別の実施形態では、本発明の組成物は、運動能力の向上に有用である。別の実施形態では、本発明の組成物は、熱傷の治療に有用である。別の実施形態では、本発明の組成物は、軟骨の再成長の刺激に有用である。別の実施形態では、本発明の組成物は、長期の重症疾患、肺機能不全、人工呼吸器依存、加齢、AIDS、外傷、外科手術、鬱血性心不全、心筋症、熱傷、癌、COPDに関連する異化の予防、治療または回復に有用である。別の実施形態では、本発明の組成物は、外傷に起因するタンパク質異化の予防または回復に有用である。別の実施形態では、本発明の組成物は、(a)創傷治癒を促進するために外科手術で用いられるような焼灼療法(レーザーまたは放射線)の補助、(b)創傷治癒を促進するための凍結療法の補助、(c)脱毛症、性腺機能低下症、筋肉消耗、骨減少症、骨粗鬆症、筋肉減少症、LDL上昇、TG上昇、総コレステロール上昇、HDL減少などの副作用を防止するための化学療法の補助として有用である。別の実施形態では、本発明の組成物は、慢性的な異化状態(昏睡、消耗状態、飢餓、摂食障害)、併発した骨折及び筋損傷、筋肉または骨の消耗が明白な重症疾患、及び/または結合組疾患及び障害に有用である。
虚血性潰瘍及び褥瘡は、通常は非常にゆっくりとしか治癒しない創傷であるので、このような創傷の場合は特に、向上したより迅速な治癒は、当然ながら患者にとって非常に重要である。さらに、向上したより迅速な治癒を実現することができれば、このような創傷を有する患者の治療に関する費用を大幅に減少させることができる。
ドナー部位創傷は、例えば移植に関連して、例えば身体のある場所から取り出した硬性組織を別の場所へ移動させることに関連して生じる創傷である。このような手術の結果として生じる創傷は非常に苦痛であるため、治癒の向上は大変価値がある。
「皮膚」という用語は、皮膚の表皮層を含む非常に広い意味で使用され、皮膚表面が多かれ少なかれ損傷している場合は皮膚の真皮層も含まれる。角質層は別として、皮膚の表皮層は外側(上皮)層であり、皮膚のより深い結合組織層は真皮と呼ばれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、前十字靱帯(ACL)または内側十字靱帯(MCL)損傷の治癒の促進、あるいはACLまたはMCL手術後の回複の促進のための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、熱傷は、テストステロンレベルの減少に関連し、性腺機能低下症は、創傷治癒の遅延に関連する。一実施形態では、本発明の方法は、創傷または熱傷を有する対象を治療するために提供される。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の内分泌疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、胃腸管系の治療薬、皮膚疾患の治療薬、中枢神経系の治療薬、抗感染剤、肝臓の治療薬、腎臓の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、内分泌疾患には、先端巨大症、アジソン病、副腎疾患、副腎過形成、先天性アンドロゲン不応症、先天性甲状腺機能低下症、クッシング症候群、尿崩症、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、トルコ鞍空洞症候群、内分泌系腫瘍、内分泌系疾患、巨人症、生殖腺障害、グレーブス病、半陰陽、高アルドステロン症、糖尿病性高血糖性高浸透圧性昏睡、下垂体機能亢進、高プロラクチン血症、甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、性腺機能低下症、下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、カルマン症候群、ネルソン症候群、上皮小体疾患、下垂体疾患、多内分泌疾患、自己免疫性思春期、遅延思春期、早熟症、腎性骨異栄養症、甲状腺疾患、甲状腺ホルモン不応症候群、甲状腺腫瘍、甲状腺結節、甲状腺炎、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、亜急性、及びウルフラム症候群が含まれる。
一実施形態では、「性腺機能低下症」は、成長及び性的発育の遅延を伴う、生殖腺の機能活性の異常減少に起因するかまたは前記異常減少を特徴とする疾患である。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の泌尿生殖器疾患及び/または受胎能力に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗感染剤、腎臓の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、泌尿生殖器疾患及び/または受胎能力には、中絶、自発性付着骨盤、カンジダ症、外陰膣、産後うつ、糖尿病、妊娠、性交疼痛症、難産、子癇、子宮内膜症、胎児死亡、胎児発育遅延、胎膜、早期破水、生殖器疾患、女性生殖器腫瘍、女性奇胎、妊娠悪阻、不妊症、卵巣嚢胞、卵巣捻転、骨盤内炎症性疾患、胎盤障害、胎盤機能不全、多嚢胞性卵巣症候群、羊水過多、分娩後出血、妊娠合併症、子宮外妊娠、外陰部そう痒症、産褥障害、産褥感染症、卵管炎、栄養膜腫瘍、子宮頚部無力症、子宮内反症、子宮脱、膣疾患、外陰部疾患、及び外陰部硬化性苔癬が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の血液及び/またはリンパ管疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、抗感染剤、肝臓の治療薬、腎臓の治療薬、代謝疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、血液及び/またはリンパ管疾患には、無フィブリノーゲン血症、貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、先天性非球形貧血、巨赤芽球性貧血、悪性貧血、鎌状赤血球貧血、好酸球性血管リンパ球増殖症、アンチトロンビンIII欠乏症、ベルナール・スーリエ症候群、血液凝固障害、血小板異常、青色ゴム乳首様母斑症候群、チェディアック東症候群、クリオグロブリン血症、播種性血管内凝固、好酸球増加症、エルトハイム・チェスター病、赤芽球症、胎児のエバンズ症候群、第V因子欠乏症、第VII因子欠乏症、第X因子欠乏症、第XI因子欠乏症、第XII因子欠乏症、ファンコニー貧血、巨大リンパ節過形成、血液疾患、異常ヘモグロビン症、ヘモグロビン尿、発作性、血友病a、血友病b、新生児出血性疾患、組織球増殖症、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、組織球増殖症、非ランゲルハンス細胞性組織球症、ヨブ症候群、白血球減少症、リンパ節炎、リンパ脈管筋腫症、リンパ浮腫、メトヘモグロビン血症、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄化生、骨髄増殖性疾患、好中球減少、異常タンパク血症、血小板貯蔵プール欠乏症、真性多血症、タンパク質c欠乏症、タンパク質欠乏症、紫斑病、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、RH同種免疫、サルコイドーシス、球状赤血球症、脾破裂、サラセミア、血小板無力症、血小板減少症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはフォンウィルブランド病が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の先天性、遺伝性または新生児疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、胃腸管系の治療薬、皮膚疾患の治療薬、中枢神経系の治療薬、抗感染剤、肝臓の治療薬、腎臓の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、先天性、遺伝性または新生児疾患には、アイカルディ症候群、羊膜索症候群、無脳症アンジェルマン症候群、毛細血管拡張性運動失調症、バナヤン・ゾナナ症候群、バルト症候群、基底細胞母斑症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、ブルーム症候群、鰓弓耳腎症候群、ネコ眼症候群、脳性巨人症負荷症候群、染色体16異常、染色体18異常、染色体20異常、染色体22異常、コステロ症候群、ネコ鳴き症候群、クラリーノ症候群、嚢胞性線維症、デ・ランゲ症候群、遠位側トリソミー10q、ダウン症候群、外胚葉異形成症、胎児性アルコール症候群、胎児疾患、胎児間輸血症候群、脆弱X症候群、フリーマン・シェルドン症候群、腹壁破裂、遺伝性疾患、先天的ヘルニア、臍、全前脳症、色素失調症、イーヴェマルク症候群、ヤコブセン症候群、黄疸、クライン、フェルター症候群、ラーセン症候群、ローレンス・ムーン症候群、脳回欠損、小頭症、モノソミー9p、爪膝蓋骨症候群、神経線維腫症、神経セロイドリポフスチン症、ヌーナン症候群、オチョア症候群(尿顔症候群、特異的な表情を伴う水腎症)、眼脳腎症候群、パリスター・キリアン症候群、プラダー・ウィリー症候群、プロテウス症候群、プルーンベリー症候群、レット症候群、ロビノウ症候群、ルビンシュタイン・テイビ症候群、裂脳症、内臓逆位、スミス・レムリ・オピッツ症候群、スミス・マジェニス症候群、スタージ・ウェーバー症候群、梅毒、先天性裂毛症、トリプルX女性、トリソミー13(パトー症候群)、トリソミー、ターナー症候群、結合双生児、アッシャー症候群、ワールデンブルグ症候群、ウェルナー症候群またはウォルフ・ヒルシュホーン症候群が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の結合組織疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、皮膚疾患の治療薬、抗感染剤、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、結合組織疾患には、強直性脊椎炎、エーラス・ダンロス症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、マルファン症候群、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、スチル病、全身性エリテマトーデス、高安病、またはウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の代謝疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗糖尿病薬、胃腸管系の治療薬、皮膚疾患の治療薬、中枢神経系の治療薬、抗感染剤、肝臓の治療薬、腎臓の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、代謝疾患には、酸塩基平衡異常、アシドーシス、アルカローシス、アルカプトン尿症、αマンノース症、先天性アミノ酸代謝異常、アミロイドーシス、鉄欠乏性貧血、アスコルビン酸欠乏症、ビタミン欠乏症、脚気、ビオチニダーゼ欠損症、糖タンパク質糖鎖不全症候群、カルニチン障害、シスチン症、シスチン尿症、脱水症、ファブリー病、脂肪酸酸化障害、フコシドーシス、ガラクトース血症、ゴーシェ病、ジルベール症候群、グルコースリン酸エステルデヒドロゲナーゼ欠損、グルタル酸血症、糖原病、ハートナップ病、ヘモクロマトーシス、ヘモジデリン沈着症、肝レンズ核変性症、ヒスチジン血症、ホモシスチン尿症、高ビリルビン血症、高カルシウム血症、高インスリン症、高カリウム血症、高脂血症、高シュウ酸尿症、ビタミンA過剰症、低カルシウム血症、低血糖、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低ホスファターゼ血症、インスリン抵抗性、ヨウ素欠乏性、鉄過剰症、黄疸、慢性特発性、リー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ロイシン代謝障害、リソソーム蓄積症、マグネシウム欠乏、メープルシロップ尿症、MELAS症候群、メンケス縮毛症候群、代謝疾患、代謝X症候群、先天性代謝異常、ミトコンドリア病、ムコリピドーシス、ムコ多糖症、ニーマン・ピック病、肥満、オルニチンカルバモイル基転移酵素欠損症、骨軟化症、ペラグラ、ペルオキシソーム病、フェニルケトン尿症、ポルフィリン症、赤血球新生ポルフィリン症、早老症、偽ゴーシェ病、レフサム病、ライ症候群、くる病、サンドホフ病、飢餓、タンジール病、テイ・サックス病、テトラヒドロビオプテリン欠乏、トリメチルアミン尿、チロシン血症、尿素サイクル障害、水分電解質不均衡、ウェルニッケ脳症、ビタミンA欠乏症、ビタミンB12欠乏症、ビタミンB欠乏症、ウォルマン病、またはツェルウェガー症候群が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の環境由来疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、胃腸管系の治療薬、皮膚疾患の治療薬、中枢神経系の治療薬、抗感染剤、肝臓の治療薬、腎臓の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、環境由来疾患には、気圧性外傷、刺咬傷、脳振盪、熱傷、脊髄中心症候群、頭蓋脳損傷、電気損傷、骨折、凍傷、熱ストレス障害、動揺病、職業病、中毒、揺さぶられっ子症候群、肩の損傷、宇宙酔い、脊髄損傷、ダニ麻痺症、または創傷(貫通創または非貫通創)が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の挙動メカニズムに関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに心血管系の治療薬、中枢神経系の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、挙動メカニズムには、攻撃性、死に対する態度、共依存関係、自傷行為、性行動、または社会的行動が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の精神疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに中枢神経系の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、精神疾患には、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、自閉症性障害、双極性障害、境界性人格障害、カプグラ症候群、小児行動障害、戦闘障害、気分循環性障害、依存性人格障害、うつ病性障害、解離性障害、気分変調性障害、摂食障害、放火行動、心気症、衝動制御障害、クライネ・レヴィン症候群、精神疾患、小児期に診断された精神疾患、多重人格障害、ミュンヒハウゼン症候群、ミュンヒハウゼン症候群、自己愛性人格障害、ナルコレプシー、強迫性障害、性嗜好異常、恐怖症、精神病、下肢静止不能症候群、統合失調症、季節性感情障害、性障害及び性別障害、性機能障害、心理学的、睡眠障害、身体表現性障害、ストレス障害、外傷後の物質関連障害、自殺行動、または抜毛癖が含まれる。
一実施形態では、「うつ病」は、個人の食事、睡眠、自分についての感じ方、及び物についての考え方に影響を与える、身体、気分及び思考に関する病気を意味する。うつ病の兆候及び症状には、活動に対する興味の喪失、食欲喪失または過食、感情表現の喪失、空虚感、絶望感、悲観的な気持ち、罪悪感または無力感、社会的引きこもり、倦怠感、睡眠障害、集中、記億または決断ができなくなること、情動不安、興奮性、頭痛、消化器疾患、または慢性的な痛みが含まれる。
一実施形態では、「認識」は、知ることの過程、特に、認識する、知る、考える、学ぶ及び判断する過程を意味する。認知は、心理学、言語学、コンピュータサイエンス、神経科学、数学、エソロジー(行動学)及び哲学の分野に関連する。一実施形態では、「気分」は、機嫌または精神状態を意味する。本明細書で意図されるように、変化とは、認識及び/または気分の積極的または否定的なあらゆる変化を意味する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の肝疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、胃腸管系の治療薬、抗感染剤、肝臓の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、肝臓病には、肝臓癌、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、慢性肝疾患、肝硬変、肝炎、ウイルス肝炎(A型肝炎、B型肝炎、慢性B型肝炎、C型肝炎、慢性C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、X型肝炎)、肝不全、黄疸、新生児黄疸、肝細胞腫、肝臓癌、肝膿瘍、アルコール性肝疾患、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、門脈圧亢進症、原発性硬化性胆管炎、サルコイドーシス、サナダムシ、多包虫症、肝蛭症、住血吸虫症、ゴーシェ病、ツェルウェガー症候群、アルコール依存症、食中毒、肺炎球菌性肺炎、またはビブリオバルニフィカスが含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の腎疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、胃腸管系の治療薬、抗感染剤、腎臓の治療薬、代謝疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、腎疾患には、先端巨大症、急性腎不全(ARF)アミロイドーシス、常染色体優性多発性嚢胞腎、腎結石、腎嚢胞、常染色体劣性多発性嚢胞腎、慢性腎不全(DRF)、慢性腎疾患、慢性腎疾患(CKD)、コフィン・ローリー症候群、肺性心、クリオグロブリン血症、糖尿病性腎症、脂質代謝異常、ゴーシェ病、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症候群、肝炎、腎癌、腎結石、白血病、リポタンパク質血症、ループス、多発性骨髄腫、腎炎、多発性腎嚢胞、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、糸球体腎炎、腎臓痛、子癇前症、腎結核、腎盂腎炎、腎尿細管性アシドーシス腎疾患、連鎖球菌毒素ショック症候群、血栓塞栓症、トキソプラズマ症、尿路感染症、尿毒症、膀胱尿管逆流、またはウィリアムズ症候群を含む。いくつかの実施形態では、治療される腎疾患には、腎臓代謝症候群が含まれる。
一実施形態では、腎疾患または障害は急性であり、別の実施形態では慢性である。一実施形態では、本発明の治療方法が有用であり得る腎疾患または腎障害の臨床的指標には、尿円柱、GFR測定値、または他の腎機能マーカーが含まれる。
一実施形態では、腎疾患または障害は、慢性腎疾患(CKD)である。いくつかの実施形態では、CKD患者の治療は、進行した疾患(尿毒症)を有する患者の治療を含み、また、筋肉消耗、反復的な異化刺激(慢性感染、透析)、食欲不振、または病気の治療を意味するものが含まれる他の関連する状態の治療を含み得る。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、対象の筋肉及び身体能力の向上、いくつかの実施形態では、対象の生活の質の向上、罹患率及び/または死亡率の減少、インスリン抵抗性の向上、及び他の関連する状態に有用であり、そのため、本明細書に説明する疾患を有する対象の治療に用いられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物/組成物の使用は、対象の機能障害を治療または改善する。対象の機能障害には、とりわけ、身体能力の低下、日常生活の実施不能、筋力の低下、運動能力の低下、衰弱の悪化及び/または生活の質の低下をもたらすものが含まれる。
一実施形態では、CKDは、対象に機能障害を生じやすくするため、慢性炎症状態、局所的または全身的な炎症作用、脂肪の増加(例えば内臓脂肪組織)、LBMの低下、及び/または脂肪組織の任意の悪影響をもたらし得る。いくつかの実施形態では、タンパク同化ホルモンの投与などの従来の治療は、タンパク同化ホルモンに対する抵抗性による生理的作用に対する抵抗性及びレベル低下(例えば、尿毒性毒素に起因する)の結果として、このような対象において有効性を失うが、本発明の化合物/組成物は、いくつかの実施形態では、このようなシナリオにおいて有効であり得る。
一実施形態では、本発明の化合物III及びそれを含んでなる組成物は、とりわけ、いくつかの実施形態では、除脂肪体重(LBM)の増加、身体能力の向上、生活の質の向上、脂肪の減少、身体機能の向上、筋肉異化の減少、腎臓代謝症候群の改善または治療、インスリン抵抗性の発生リスクの低減及び/または心蔵疾患のリスク低減によって、ステージ3及び4のCKDの改善に有用である。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、末期肝疾患(透析)患者の筋肉消耗及び身体能力を向上させる。いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、尿毒性悪液質及び/またはそれに関連する合併症、病気及び/または疾患の治療に有用である。
いくつかの実施形態では、上述した目的のためのSARM化合物の投与は、1日あたり1または3mgの用量で行われる。
一実施形態では、本発明の方法は、腎疾患または障害にかかりやすい対象において有用である。一実施形態では、対象に関しての「腎疾患または障害にかかりやすい」という表現は、「リスク(危険性)がある対象」という表現と同意語であり、対象が、機能ネフロン単位の進行性喪失に関連する腎機能の進行性喪失にかかることが合理的に予期される場合、急性または慢性腎不全のリスクがある、または腎移植治療の必要性のリスクがある対象を含む。特定の対象がリスクを有しているかどうかの判断は、関連する医学分野または獣医学分野の当業者によって適宜行うことができる。
一実施形態では、腎疾患の対象、特に、末期腎疾患(ESRD)の男性対象は、性腺機能低下症に苦しみ、若干の者は、中程度から重度のタンパク質−エネルギー栄養不足(PEM)を併発し、その場合、より高いEPOの必要用量、より低いQOLスコア、及びより高い死亡率がもたらされる。多くの場合、倦怠感、食欲減退、筋衰弱などを含む、性腺機能低下に関連する他の症状を有する。いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、腎疾患または障害によって対象にもたらされる性腺機能低下症に関連する症状の治療に有用である。別の実施形態では、本発明の治療方法は、女性のアンドロゲン欠乏(ADIF)、高齢男性(ADAM)のアンドロゲン欠乏(倦怠感、うつ病、性欲減退、勃起機能障害、認知力低下、気分低下をもたらす)、アンドロゲン機能不全(男性または女性)、及びアンドロゲン欠乏(男性または女性)によって対象にもたらされる症状の治療に有用である。
高血圧症は、腎疾患の別の共存因子である。いくつかの実施形態では、本発明による腎疾患の治療方法は、SARMと高血圧症の治療薬との併用療法を含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の消耗疾患に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、胃腸管系の治療薬、中枢神経系の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、消耗疾患には、筋肉損傷、床上安静、不動、神経損傷、神経疾患、糖尿病性神経障害、食欲不振、神経性食欲不振症、悪液質に関連する食欲不振、加齢に関連する食欲不振、脊髄亜急性連合変性、糖尿病、関節リウマチ、運動神経疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィ、手根管症候群、慢性感染症、結核、アジソン病、成熟SMA、肢筋萎縮症、背中腫瘍、皮膚筋炎、腰癌、封入体筋炎、色素失調症、肋間神経痛、若年性関節リウマチ、レッグ・カルヴェ・ペルテス病、筋萎縮症、多巣性運動ニューロパシー、ネフローゼ症候群、骨形成不全症、ポリオ後症候群、肋骨腫瘍、脊髄性筋萎縮症、反射性交感神経性ジストロフィ、またはテイ・サックス病が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、スタチン誘発型横紋筋融解症の予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、スタチン誘発性横紋筋融解症、臓器不全または機能不全の予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、スタチン誘発性の腎不全、肝不全または機能不全の予防方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びにスタチンを含んでなる組成物を投与するステップを含む。
一実施形態では、消耗疾患は、対象の悪液質または意図的でない体重減少である。別の実施形態では、本発明は、腎疾患を有する対象の筋肉消耗の治療、予防、抑止、軽減または抑制のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、腎疾患または障害を有する対象のタンパク質異化の治療、予防、抑止、軽減または抑制のための方法を提供する。
悪液質は、病気によって、または病気の副作用として生じる衰弱及び体重の減少である。病気または負傷に起因する長期入院、または例えば、四肢を固定化したときに生じる廃用性失調もまた、筋肉消耗を引き起こし得る。いくつかの研究では、負傷、慢性疾患、熱傷、外傷または癌に苦しんでいる長期入院患者において、長期にわたる片側性の筋肉消耗及びその結果生じる体重減少が存在することが示されている。また、本明細書でさらに説明される、例えば脊髄損傷などの神経系損傷も要因であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の消耗疾患または障害に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。別の実施形態では、消耗疾患及び障害は、特に、(a)後天性免疫不全症候群(AIDS)消耗、(b)床上安静に関連する消耗、(c)過食症、及び/または過食症に関連する消耗、(c)悪液質、(d)癌悪液質、(e)HIV消耗、(f)長期の重症の病気、肺機能障害、人口呼吸器依存、加齢、AIDS、外傷、外科手術、鬱血性心不全、心筋症、熱傷、癌、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、摂食障害(過食症、神経性食欲不振、食欲喪失、飢餓及び/またはうつ病など)に起因する悪液質及びタンパク質喪失を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の病的な状態または衰弱した状態に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、病的な状態は、ポリオ後症候群である。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、胃腸管系の治療薬、中枢神経系の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の性機能低下状態に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、対象の薬物療法誘発性の性機能低下状態に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。いくつかの実施形態では、性腺機能低下は、女性及び男性の両方における性腺からのホルモン分泌を変化させる治療により生じる。いくつかの実施形態では、性腺機能低下は、「原発性」または「中枢性」であり得る。原発性の性腺機能低下では、卵巣または精巣自体が適切に機能しない。いくつかの実施形態では、性腺機能低下は、外科手術、放射線療法、遺伝性疾患及び発達障害、肝疾患及び腎疾患、感染症、またはいくつかの自己免疫障害により誘発され得る。いくつかの実施形態では、更年期障害は、性腺機能低下の一形態である。更年期障害は、いくつかの実施形態では、女性のエストロゲンレベルの低下に起因して、無月経、ほてり、膣乾燥、または興奮性を引き起こす。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、胃腸管系の治療薬、中枢神経系の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、皮膚疾患の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の骨減少状態に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、対象の薬物療法誘発性骨減少状態に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。いくつかの実施形態では、骨減少症は、骨量の軽度の薄化である。いくつかの実施形態では、骨減少症は、骨粗鬆症の前駆状態である。いくつかの実施形態では、骨減少症は、骨密度が、正常な若年成人の骨密度よりも1標準偏差(SD)から2.5SD低いことと定義される。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、胃腸管系の治療薬、中枢神経系の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、皮膚疾患の治療薬、抗感染剤、肝臓の治療薬、腎臓の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の筋肉減少状態に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、対象の薬物療法誘発性の筋肉減少状態に関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。いくつかの実施形態では、筋肉減少症は、筋肉量の大幅な喪失である。一実施形態では、筋肉減少症の定義は、除脂肪体重が、正常な若年成人の平均値よりも2標準偏差低いことである。いくつかの実施形態では、筋肉減少症は、遺伝因子、血行の変化、毛細血管における減少:筋繊維比の低下、運動神経の変化、除神経、運動終板の劣化、I型糖尿病の選択的神経再生、筋肉損傷を生じる炎症反応、運動不足、栄養失調、低食事タンパク質摂取、ビタミンDの欠乏、加齢に関連するビタミンDの減少、酸化ストレス、筋肉ミトコンドリア変異、特定の種類の筋線維の変化、筋肉タンパク質の減少、障害を引き起こす病気、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、糖尿病、高インスリン血症、腎不全、または性腺機能低下症が原因で生じる。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、胃腸管系の治療薬、中枢神経系の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、皮膚疾患の治療薬、抗感染剤、肝臓の治療薬、腎臓の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に説明するように、対象の病気及び/または障害の組み合わせに関連する症状の治療、発症率低減、発症遅延、進行遅延、軽減及び/または解消のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、胃腸管系の治療薬、中枢神経系の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、皮膚疾患の治療薬、抗感染剤、肝臓の治療薬、腎臓の治療薬、ビタミン類またはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。
本明細書に説明するように、いかなる本発明の方法は、上述した病気、障害または疾患を治療するために、対象に対して、本明細書に記載された本発明のSARM化合物またはそれを含んでなる組成物を投与することを包含することを理解されたい。本明細書で説明された各及び/または全ての本発明の方法は、当業者には明らかなように、本明細書に説明する別の治療薬を投与することをさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、乳、精子または卵などの生産を高める方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、低脂肪肉または卵の生産を高める方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、例えば、精子数の増加、精子形態の改善などの、飼料または繁殖用家畜の生産性を高めるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、例えば、産卵ニワトリ、乳牛などの家畜の生産寿命を伸ばす、及び/またはハードヘルスを向上させる(例えば、免疫クリアランスの向上、動物をより丈夫にする)方法を提供する。
一実施形態では、本発明の方法は、対象に対して、SARM化合物、並びに抗癌剤、免疫調節剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、胃腸管系の治療薬、中枢神経系の治療薬、代謝疾患の治療薬、消耗疾患の治療薬、遺伝子治療薬、内分泌系の治療薬、皮膚疾患の治療薬、抗感染剤、肝臓の治療薬、腎臓の治療薬、ビタミン類、栄養添加物、ホルモン類、本明細書で説明したそれぞれ及び/または全てのもの、本明細書で説明した任意の他の治療薬、あるいはそれらの組み合わせを含んでなる組成物を投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、対象の嚢胞性線維症及びその結果として誘発される性腺機能低下状態、てんかん及びその結果として誘発された性機能低下状態及び/または代謝亢進状態、遺伝性血管浮腫、エリテマトーデス及びその結果としてのBMD減少、アルコール及び喫煙誘発性骨粗鬆症の治療方法を提供し、本発明の方法は、対象に対して、本発明のSARMを投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、対象のポリオ症候群、ポリオ後症候群及び他の病的状態、スタチン誘発性横紋筋融解症、スタチン誘発性筋肉衰弱、スタチン誘発性臓器不全または機能不全の治療方法を提供し、本発明の方法は、対象に対して、本発明のSARMを、当業者には理解されるように、必要に応じて、任意選択でスタチン、及び/または任意の治療薬と共に投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、オピオイド誘発性アンドロゲン欠乏症(OPIAD)の治療方法を提供する。本発明の方法は、対象に対して、本発明のSARM、並びに、任意選択で、鎮静剤、オピオイド、麻酔薬など、カディアンなどの長時間作用型の鎮静剤/オピオイド、持続放出型モルヒネ、FDAにより承認された全ての鎮静剤/オピオイド/麻薬剤、ヘロイン中毒の治療に用いられる鎮静剤/オピオイド、悪性腫瘍の慢性的な痛みに用いられる鎮静剤/オピオイド、非悪性の慢性的な疼痛症候群に用いられる鎮静剤/オピオイドを投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、神経系疾患、障害または病状の治療方法を提供する。本発明の方法は、対象に対して、本発明のSARM、並びに、任意選択で、抗精神薬(例えば、ゾテピン、ハロペリドール、アミスルプリド、リスペリドン、他のD2ドーパミン受容体拮抗薬など)、抗てんかん薬(例えば、バルプロ酸、カルバマゼピン、オキシカルバマゼピンなど)またはそれらの組み合わせを投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、ホルモン依存性疾患、障害または病状の治療方法を提供する。本発明の方法は、対象に対して、本発明のSARM、並びに、任意選択で、化学療法剤及び治療(メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、アドリアマイシン、ドキソルビシン、グリココルチコイド、シクルスピロン、L−チロキシン、SERM、AI、フルベストラント、GnRH剤、ADT、ホルモン補充療法の中止、頭蓋照射、末梢照射など);プロラクチネミア誘発性薬物療法剤(5HT2受容体を介して作用するセトロニン作動性抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤、メチルドーパ、レセルピン、クロニジン及びベラパミルなどの抗降圧薬);メトクロプラミドなどの抗ドーパミン制吐薬、シメチジン及びラニチジンなどのH2受容体拮抗薬、エストロゲン、アンフェタミン、AR部分的拮抗薬(ケトコナゾール、スピロノラクトン、エプレレノン)を投与または提供するステップを含む。
別の実施形態では、本発明のSARM及び組成物は、外科手術後の回復を促進するまたは速めるのに有用である。
一実施形態では、本発明は、対象の体脂肪量を減少させるために、本発明のSARM化合物の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明のSARM化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物またはそれらの任意の組み合わせ、あるいはそれを含んでなる組成物の使用のための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、対象の腹部脂肪蓄積の治療、身体組成の改善、体脂肪含有量の低減、脂肪量の低減、血中脂質状態の改善、筋肉量/筋力/筋肉機能の増加、骨量/BMD/骨強度/骨機能の増加、体脂肪の低減、先天性高インスリン血症、クッシング病(高コルチゾール血症)、代謝症候群に関連する肥満または糖尿病の治療のための、本明細書で説明されたSARM化合物、またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、水和物、N酸化物あるいはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
別の実施形態では、対象は、ホルモン不均衡、障害、または疾患を有する。別の実施形態では、対象は、更年期障害を有する。
一実施形態では、本発明は、対象の除脂肪量を増加させるために、本発明のSARM化合物の使用を提供する。別の実施形態では、このような使用は、本発明のSARM化合物、またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物あるいはそれらの任意の組み合わせの投与を含む。
例1は、式IIIで表される化合物はタンパク同化性であるが、アンドロゲン作用はごくわずかなので、このような化合物は、従来はアンドロゲンが禁忌であった患者群の治療に有用であり得ることを示す。式IIIの化合物は、前立腺に対して増殖抑制作用を発揮する一方で、テストステロンの存在の有無に関わらず筋肉成長を促進することを示すので、一実施形態では、本発明の方法は、筋肉減少症または悪液質を有する患者の筋肉量喪失の回復を提供する。
一実施形態では、本発明のSARM化合物は、対象のレプチンレベルを変化させる。別の実施形態では、本発明のSARM化合物は、レプチンレベルを減少させる。別の実施形態では、本発明のSARM化合物は、対象のレプチンレベルを増加させる。レプチンは、肥満マウスの体重減少に効果があることが知られているので、肥満に関与している。
本発明のSARM化合物は、一実施形態では循環に、別の実施形態ではレプチンの組織レベルに影響を与える。一実施形態では、「レプチンレベル」という表現は、レプチンの血清レベルを意味する。本明細書で意図するように、本発明のSARM化合物は、インビトロ及びインビボで、レプチンに対する効果を有する。レプチンレベルは、当業者に既知の方法、例えば市販されているELISAキットによって測定することができる。加えて、レプチンレベルは、当業者に既知の任意の方法で、インビトロアッセイまたはインビボアッセイによって測定することができる。
レプチンは、食欲、体重減少、食物摂取及びエネルギー消費の制御に関与しているので、レプチンレベルを調節及び/制御することは、肥満を患う対象の肥満の治療、予防、抑止または発症率低減に有効な治療アプローチである。レプチンレベルを調節することにより、対象の食欲減退、食物摂取の減少、及びエネルギー消費の増加をもたらすことができ、そのため、肥満の制御及び治療に寄与することができる。
「肥満」という用語は、一実施形態では、身体における脂肪の過剰蓄積の結果として、骨格及び物理的要求の制限を超えた体重増加と定義される。
「肥満に関連する代謝障害」という用語は、一実施形態では、肥満に起因する、肥満の結果生じた、肥満により悪化した、または肥満に続発する障害を意味する。このような障害の例としては、これらに限定しないが、変形性関節症、II型糖尿病、血圧上昇、脳卒中、及び心疾患がある。
コレステロール、トリアシルグリセロール及び他の脂質は、例えば、超低密度リポタンパク質(VLDL)、中間密度リポタンパク質(IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、及び高密度リポタンパク質(HDL)などの密度によって分類することができるリポタンパク質により、体液内で輸送される。
血中の高レベルのLDL−コレステロールは、一つには、動脈(特に冠動脈)の内壁への脂質の堆積を特徴とする進行性疾患であるアテローム性動脈硬化症と相関関係がある。また、LDLコレステロールの高血中濃度は、冠動脈心疾患と相関関係があることが分かっている。さらに、HDLコレステロールの血中濃度と冠動脈心疾患との間に、負の相関関係が存在する。
HDLコレステロール、LDLコレステロール、VLDLコレステロール及びカイロミクロン・コレステロールの合計である血中総コレステロール値は、必ずしも冠動脈心疾患及びアテローム性動脈硬化のリスクの予測要素にはならない。
しかしながら、アテローム性動脈硬化とLDLコレステロール値との間の相関関係は、アテローム性動脈硬化と総血清コレステロール値との間の同様の相関関係よりも高い。
一実施形態では、本発明は、対象の脂質状態の改善及び/または血中脂質値の低減のための、本発明のSARM化合物の使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明のこの態様によれば、前記対象は、アテローム性動脈硬化及びその関連疾患、早期老化、アルツハイマー病、脳卒中、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、末梢血管機能不全、腎疾患及び/または高血糖症を含む1つ以上の疾患を患っており、本発明は、上記の疾患、障害及び病状の治療において本発明の方法が役立つ1つの手段として、本発明のSARM化合物またはそれを含んでなる組成物の投与を提供し、いくつかの実施形態では前記対象の脂質状態に良い影響を与える。
一実施形態では、本発明は、アテローム性動脈硬化及びその関連疾患、例えば、心血管障害、脳血管障害、末梢血管障害またはその組み合わせなどの治療を提供する。
一実施形態では、心血管障害には、高血圧(HTN)、冠動脈疾患(CAD)または心筋血流が含まれる。別の実施形態では、本発明は、大動脈平滑筋細胞増殖を促進するための、本発明の組成物の使用方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、アテローム性動脈硬化を治療するための、本発明の組成物の使用方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血圧を下げるための、本発明の組成物の使用方法を提供する。別の実施形態では、心筋症、心機能障害、例えば、心筋梗塞、心肥大及び鬱血性心不全などを含む心疾患及び障害を治療するための、本発明の組成物の使用方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、インスリン抵抗性における心蔵保護を含む心蔵保護のため、あるいは、I型糖尿病及びII型糖尿病、代謝症候群、症候群X及び/または高血圧の治療のための、本発明の組成物の使用方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、対象の心血管疾患及び/または脳血管疾患の治療、予防、または該疾患による死亡率のリスク低減のための方法であって、対象に対して、化学式(I〜XX)で表される化合物またはそのプロドラッグ、エステル、類似体、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、多形体、結晶、不純物、N酸化物、水和物またはそれらの任意の組み合わせ、あるいはそれを含む薬学的製品を投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明のSARM化合物は、化学式IIIの構造によって特徴付けられる。
一実施形態では、式I〜XXで表される化合物は、LDL値及び総コレステロール値を減少させ、一実施形態では、式IIIで表されるSARM化合物は、対象のLDL値及び総コレステロール値を減少させる。
別の実施形態では、式I〜XXで表される化合物は、HDL上昇剤と同時投与される。別の実施形態では、式IIIで表される化合物は、HDL上昇剤と同時投与される。別の実施形態では、HDL上昇剤は、ナイアシンを含む。別の実施形態では、HDL上昇剤は、ゲムフィブロジル(ロピッド)、チオ尿素ベースのゲムフィブロジル類似体及びフェノフィブラード(トライコア)などのフィブラート系薬剤を含む。別の実施形態では、HDL上昇剤は、スタチンを含む。別の実施形態では、HDL上昇剤は、1−ヒドロキシアルキル−3−フェニルチオ尿素及びその類似体を含む。
一実施形態では、本発明は、対象の血中脂質値を低減させる方法であって、式I〜XXで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、N酸化物またはそれらの組み合わせ、あるいはそれを含んでなる組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、前記対象は、アテローム性動脈硬化症及びその関連疾患、早期老化、アルツハイマー病、脳卒中、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、末梢血管機能不全、腎疾患、高血糖症、またはそれらの組み合わせに罹患している。
一実施形態では、本発明は、対象の、アテローム性動脈硬化症及びその関連疾患、例えば、心血管障害、脳血管障害、末梢血管障害または腸血管障害などの治療方法であって、式I〜XXで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、N酸化物またはそれらの組み合わせ、あるいはそれを含んでなる組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明の方法は、心血管障害、脳血管障害、末梢血管障害または腸血管障害の治療に有効であることが知られている薬剤の同時投与、事後投与または事前投与をさらに含み得る。
一実施形態では、本発明は、例えば、関節炎を治療することにより、対象の器用さ及び動作を向上させる方法を提供する。
「関節炎」という用語は、別の実施形態では、主に高齢者に生じる非炎症性変形性関節疾患を意味し、関節軟骨の変性、骨及びその周辺の肥大、滑膜の変化などを特徴とする。他の実施形態では、特に長時間の活動後に、痛みや凝りを伴う。
「糖尿病」という用語は、一実施形態では、制御されていない炭化水素代謝をもたらすインスリンの相対的または絶対的な喪失を意味する。大部分の患者は、臨床的に、インスリン依存性糖尿病(IDDMまたはI型糖尿病)または非インスリン依存性糖尿病(NIDDMまたはII型糖尿病)に分類することができる。
「高血圧」または「高血圧症」という用語は、別の実施形態では、血圧が140/90mmHg以上の繰り返し高血圧を意味する。慢性的な高血圧は、眼底での血管の変化、心筋の厚化、腎不全、及び脳傷害を引き起こし得る。
「脳卒中」という用語は、別の実施形態では、多くの場合は血管の破裂または凝血によって生じる血液供給不足に起因する脳神経細胞の損傷を意味する。「心疾患」という用語は、別の実施形態では、心不全を含む、心臓の正常機能及び動作の機能不全を意味する。
加えて、近年、アンドロゲンは、間葉系多能性細胞の筋原性系譜への拘束に関与し、間葉系多能性細胞の脂肪生成系譜への分化を阻害することが示されている(Singh et al.,endocrinology,2003,jul 24)。したがって、本発明のSARM化合物は、脂肪生成を阻害する及び/または幹細胞分化を変化させる方法において有用であり得る。
別の実施形態では、本発明は、対象の体重減少の促進、向上または容易化のための方法であって、前記対象に対して、前記対象の体重減少の促進、向上または容易化に有効な量の、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、対象の食欲の低下、抑制、抑止または減少のための方法であって、前記対象に対して、前記対象の食欲の低下、抑制、抑止または減少に有効な量の、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、対象の身体組成を変化させる方法であって、前記対象に対して、前記対象の身体組成を変化させるのに有効な量の、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、身体組成の変化は、前記対象の除脂肪体重、無脂肪体重、またはそれらの組み合わせの変化を含む。
別の実施形態では、本発明は、対象の除脂肪体重または無脂肪体重を変化させる方法であって、前記対象に対して、前記対象の除脂肪体重または無脂肪体重を変化させるのに有効な量の、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、対象の脂肪を除脂肪筋肉に変換する方法であって、前記対象に対して、前記対象の脂肪を除脂肪筋肉に変換するのに有効な量の、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、対象の肥満に関連する代謝障害の治療方法であって、前記対象に対して、前記対象の肥満に関連する代謝障害を治療するのに有効な量の、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、対象の肥満に関連する代謝障害の予防、抑制、抑止または低減のための方法であって、前記対象に対して、前記対象の肥満に関連する代謝障害の予防、抑制、抑止または低減に有効な量の、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。
一実施形態では、肥満に関連する代謝障害は、高血圧症である。別の実施形態では、前記障害は、変形性関節症である。別の実施形態では、前記障害はII型糖尿病である。別の実施形態では、前記障害は高血圧である。別の実施形態では、前記障害は脳卒中である。別の実施形態では、前記障害は心疾患である。
別の実施形態では、本発明は、対象の脂肪生成の予防、抑制、抑止または低減のための方法であって、前記対象に対して、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、対象の幹細胞分化を変化させる方法であって、前記対象に対して、前記対象の幹細胞分化を変化させるのに有効な量の、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明のSARMは、(a)肥満を治療する、予防する、抑制する、抑制するまたは減少させる、(b)体重の減少を促進する、増大させる、または容易にする、(c)食欲を減少させる、抑制する、抑制するまたは減少させる、(d)身体組成を変化させる、(e)除脂肪体重または無脂肪体重を変化させる、(f)脂肪を除脂肪筋肉に変換する、(g)肥満に関連する代謝障害、例えば高血圧症、変形性関節症、糖尿病、若年発症成人型糖尿病(MODY)、高血圧、脳卒中または心疾患を治療する、予防する、抑制する、抑制するまたは減少させる、(h)脂質生成を減少させる、抑制する、抑制するまたは減少させる、(i)幹細胞分化を変化させる、及び/または(j)レプチン値を変化させるのに役立つ。
一実施形態では、本発明のSARMは、糖尿病の進行の治療または停止、あるいは糖尿病の症状を治療において有用性が見出される。別の実施形態では、本発明のSARMは、糖尿病に関連する併存疾患の治療に有用である。これらの疾患には、高血圧症、脳血管疾患、アテローム性冠動脈疾患、黄斑変性症、糖尿病性網膜症(眼疾患)及び失明、白内障−全身性炎症(赤血球沈降速度またはC−反応性タンパク質などの炎症性マーカーの上昇を特徴とする)、先天異常、妊娠に関連する糖尿病、子癇前症及び妊娠高血圧症、腎疾患(腎機能不全、腎不全など)、神経疾患(糖尿病性神経障害)、表在性または全身性真菌感染、鬱血性心不全、痛風/高尿酸血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患(非アルコール性脂肪性肝炎またはNASH)、及び糖尿病に関連する皮膚疾患(例えば、糖尿病性リポイド類壊死症(NLD)、糖尿病の疱疹(糖尿病性水疱)、噴出性黄色腫症、デジタル硬化症、散在性環状肉芽腫及び黒色表皮腫など)が含まれる。
一実施形態では、本発明は、ヒト対象の、(a)I型糖尿病、(b)II型糖尿病、(c)耐糖能異常、(d)高インスリン血症、(e)インスリン抵抗性、(f)腎症、(g)糖尿病性神経障害、(h)糖尿病性網膜症、(i)脂肪肝疾患、(j)MODY、及び(k)心血管疾患を治療する、抑制する、抑止する、またはその発症率を低減させる方法であって、前記対象に対して、式I〜XXの選択的アンドロゲン受容体調節因子化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明のSARM及び/またはそれを含んでなる組成物は、糖尿病を有する対象に関連する病気または疾患に適用するために、またはそれらを治療するために使用され得る。一実施形態では、本発明の方法による治療を求める対象は、I型糖尿病を有する者である。I型糖尿病は、膵臓β細胞の自己免疫破壊を特徴とする。β細胞の免疫破壊のマーカーは、90%の個人において診断時に存在し、前記マーカーには、島細胞(ICA)、グルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)及びインスリン(IAA)に対する抗体が含まれる。この種類の糖尿病は、通常、小児及び若者において生じるが、全ての年齢で生じ得る。成人は、多くの場合は、ケトアシドーシスを防ぐために十分なインスリン分泌を長年にわたって維持するが、より若い患者は、一般的に、β細胞の急速な破壊を有し、ケトアシドーシスを呈する。最終的には、全てのI型糖尿病患者は、正常血糖を維持するため、インスリン治療を必要とする。
一実施形態では、本発明は、II型糖尿病の治療方法を提供する。II型糖尿病は、インスリン抵抗性と、疾患発症のある段階でのインスリン分泌の相対的欠乏とを特徴とする。絶対的には、血漿インスリン濃度(空腹時及び食事の両方により刺激される)は、通常は増加するが、インスリン抵抗性の重症度に対しては「相対的」であり、正常なグルコース恒常性を維持するのには不十分である。しかしながら、経時的に、β細胞障害が進行し、それにより、絶対的なインスリン欠乏が生じる。ほとんどのII型糖尿病患者は、インスリン抵抗性と密接に関係する、腹腔内(内臓)肥満、脂肪肝を示す。該患者の肝臓がインスリン抵抗性になると、グルコーゲン分解が制御されず、その結果、増加した非生理的なグルコースが血流に送られる。コレステロール及びVLDL粒子の肝臓生成も制御されなくなる。加えて、前記患者は、多くの場合、高血圧症、脂質異常症(高トリグリセリド値及び低HDLコレステロール値、食後脂質異常症)、及びPAI−1値の上昇を呈する。これらの異常の一団は、「インスリン抵抗性症候群」または「代謝症候群」または肥満関連疾患と呼ばれる。これらの異常のため、II型糖尿病の患者は、心筋梗塞及び脳卒中などの大血管合併症を発症するリスクが高い。
一実施形態では、本発明は、糖尿病性腎症の治療方法を提供する。糖尿病性腎症は、一般的に糖尿病の臨床診断がなされる前に、早期進行する糖尿病の合併症である。腎症の最も初期の臨床的証拠は、尿中アルブミン濃度が低いが異常な値(>30mg/日または20μg/分)になることであり(微量アルブミン尿)、その後10〜15年間にわたりアルブミン尿(>300mg/24時間または200μg/分)を呈する。I型糖尿病患者では、糖尿病性高血圧症は、一般的に、早い段階、すなわち患者が微量アルブミン症を発症するときまでに明らかになる。一旦、顕在的腎症が発症すると、糸球体濾過率(GFR)は、経時的に低下し(数年間であり得る)、糖尿病者に末期腎疾患(ESRD)を引き起こす。
一実施形態では、本発明は、糖尿病性神経障害の治療方法を提供する。糖尿病性神経障害は、糖尿病によって引き起こされる神経障害の系統群である。糖尿病性神経障害は、手、腕、足及び脚のしびれを引き起こし、痛みや衰弱が生じることもある。糖尿病における神経学的問題は、消化管、心臓及び性器を含むあらゆる器官系において生じ得る。糖尿病性神経障害は、末梢、自律神経、近位及び病巣に分類される。末梢神経障害は、つま先、足、脚、手及び腕における痛みまたは感覚喪失を引き起こす。自律神経障害は、消化、腸または膀胱機能、性的反応、及び発汗における変化を引き起こし、また、心臓を動かす神経や血圧を制御する神経にも影響を及ぼす。近位神経障害は、大腿、腰または臀部において痛みを引き起こし、脚の衰弱をもたらす。病巣神経障害は、或る神経または神経群の突然の衰弱を引き起こし、筋肉衰弱または痛みを引き起こす。身体のあらゆる神経が影響を受け得る。
一実施形態では、本発明は、糖尿病性網膜症の治療方法を提供する。糖尿病の眼に対する影響は、糖尿病性網膜症と呼ばれる。糖尿病を有する患者は、白内障及び緑内障などの眼疾患を発症する可能性が高い。糖尿病性網膜症の視覚への影響は、疾患の段階によって大きく異なる。糖尿病性網膜症のいくつかの一般的な症状は、視覚のぼけ(これは、多くの場合、血糖値に関連する)、飛蚊症、光視症、及び突然の視覚喪失である。
一実施形態では、本発明の方法による治療を求める対象は、耐糖能障害を有する者である。耐糖能障害は、血中グルコース値が正常よりも高いが糖尿病の診断の正当性を保障するには十分ではない、前糖尿病状態である。
一実施形態では、本発明の方法による治療を求める対象は、高インスリン血症を有する者である。高インスリン血症は、膵臓が過剰量のインスリンを分泌することを引き起こす基礎疾患の兆候である。高インスリン血症の最も一般的な原因は、身体がインスリンの作用に対して抵抗性を有し、膵臓がより多くのインスリンを生成することによって補償しようとする状態である、インスリン抵抗性である。高インスリン血症は、II型糖尿病と関連がある。
一実施形態では、本発明の方法による治療を求める対象は、インスリン抵抗性を有する者である。インスリン抵抗性は、正常量のインスリンによって脂肪、筋肉及び肝細胞から正常なインスリン反応を生成するのに不十分な状態である。脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、貯蔵されたトリグリセリドの加水分解を引き起こし、それにより血漿中の遊離脂肪酸濃度が上昇する。筋肉におけるインスリン抵抗性はグルコースの取り込みを減少させ、一方、肝臓におけるインスリン抵抗性はグルコースの貯蔵を減少させ、前記両作用は、血中グルコース値を上昇させる効果がある。インスリン抵抗性に起因するインスリン及びグルコースの高血漿値は、多くの場合、代謝症候群及びII型糖尿病を引き起こす。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載した任意のSARM及び任意選択で別の薬剤、あるいはそれを含んでなる組成物の投与により、とりわけ、(a)糖尿病、(b)耐糖能異常、(c)高インスリン血症、(d)インスリン抵抗性、(e)糖尿病性腎症、(f)、尿病性神経障害、(g)脂肪肝疾患、(h)心血管疾患、(i)悪質液の治療、抑制、抑止、重症度軽減、発症率低減、病因減少または進行遅延のための方法を提供する。
糖尿病及び肝肥満は一般的に、標的組織において脂質蓄積及びインスリン抵抗性を促進する、すなわち主に骨格筋及び肝臓においてインスリン作用を低下させる遊離脂肪酸(FFA)値の上昇に関連する。インスリンの重要な役割は、肝臓でのグルコース生産を減少させることである。FFAは、肝臓でのグルコース新生を促進し、「肝臓の自己調節能」と呼ばれる補償プロセスである肝臓でのグリコーゲン分解の減少によってパラレル化される限りは、それ自体は肝臓でのグルコース生産の増加は引き起こさない。FFAは、インスリンの分泌を促進し、インスリンは、部分的には、グリコーゲン分解の誘導因子であるグルカゴンの分泌を阻害することによって、グリコーゲン分解を阻害する。しかしながら、長期間のFFA値の上昇は、肝臓のインスリン抵抗性をもたらし、それによって肝臓の自己調節能が機能停止し、その結果、肝グルコース産生が増加してII型糖尿病が引き起こされる。脂肪肝及び肝臓のインスリン抵抗性は、高血糖及びII型糖尿病の主な原因である。一実施形態では、本発明は、脂肪肝を抑制(改善)する方法を提供し、肝臓のインスリン抵抗性を抑制(改善)することによってII型糖尿病の根本的問題を解決する。一実施形態では、本発明は、糖尿病を有するヒト対象を治療する方法を提供する。別の実施形態では、糖尿病は、I型糖尿病である。別の実施形態では、糖尿病は、II型糖尿病である。一実施形態では、本発明は、耐糖能異常を有するヒト対象を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、高インスリン血症を有するヒト対象を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ヒト対象のインスリン抵抗性の治療方法を提供する。別の実施形態では、インスリン抵抗性の治療は、例5に例示されている。一実施形態では、本発明は、ヒト対象の糖尿病性腎症の治療方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ヒト対象の糖尿病性神経障害の治療方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ヒト対象の糖尿病性網膜症の治療方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ヒト対象の心血管疾患の治療方法を提供する。
別の実施形態では、本発明の方法は、前記対象に対して、下記の化学式IIIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む。
一実施形態では、本発明は、(a)アテローム性動脈硬化症の治療、予防、抑制または抑止、あるいは(b)脂肪堆積に起因する肝障害の治療、予防、抑制または抑止のための方法であって、対象に対して、アテローム性動脈硬化症及び脂肪堆積起因肝障害の治療、予防、抑制または抑止に有効な量の、本発明のSARM及び/またはその類似体、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶またはそれらの任意の組み合わせ、あるいはそれを含んでなる組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、アテローム性動脈硬化症は、動脈の最内層に対する損傷から始まり得る緩徐で複雑な疾患を意味する。別の実施形態では、動脈壁に対する損傷の原因には、(a)血中コレステロール値の上昇、(b)高血圧、(c)たばこの煙、(d)糖尿病が含まれ得る。別の実施形態では、たばこの煙がアテローム性動脈硬化症を大幅に悪化させ、冠動脈、脚の大動脈及び動脈における前記症状の進行を速めるという事実にもかかわらず、前記疾患は喫煙者において治療可能である。同様に、別の実施形態では、本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症の発症リスクが高い若年性心血管疾患の家族歴を有する対象の治療に有用であり得る。
一実施形態では、脂肪蓄積に起因する肝障害は、肝細胞に脂肪が堆積することによって、肝臓の炎症に関連するかまたは前記炎症を引き起こし得る脂肪肝が形成されることを意味する。このことは、肝臓の瘢痕化及び硬化を引き起こす。瘢痕化が広範囲に及ぶようになると、肝硬変と呼ばれる。
別の実施形態では、脂肪は、肝臓に肥満として蓄積する。別の実施形態では、脂肪肝はまた、糖尿病、高血中トリグリセリド、及びアルコール大量摂取に関連する。別の実施形態では、脂肪肝は、結核及び栄養失調などの特定の病気、肥満の腸バイパス形成手術、体内の過剰ビタミンA、または特定の薬剤(例えば、バルプロ酸(商品名:デパケン/デパコート)及び副腎皮質ステロイド(コルチゾン、プレドニソン)など)の使用によって起こり得る。脂肪肝は、妊娠の合併症として起こることもある。
本発明の方法を含む、本発明の化合物及び/または組成物によって治療することができるアンドロゲン依存性疾患には、加齢に関連する疾患が含まれる。一実施形態では、本発明のSARMは、(a)加齢に関連する機能低下(ARFD)、(b)ARFDの回復または予防、(c)高齢者におけるARFDの回復または予防、(d)ARFD誘発型の筋肉減少症または骨減少症、(e)男性更年期の男性更年期血管運動症状、(f)男性更年期女性化乳房、筋肉の強度及び/または能力、(g)骨の強度及び/または能力、(h)怒り、(i)無力症、(j)慢性疲労症候群、(k)認識障害、及び/または(l)認識障害の改善に有用である。
一実施形態では、本発明のSARMは、(a)関節炎の予防、治療または回復、(b)ベーチェット病(自己免疫性血管炎)、滑液包炎、カルシウムピロリン酸エステル二水和物結晶(CPPD)、沈着症(偽痛風)、手根管症候群、結合組織障害、クローン病、エーラス・ダンロス症候群(EDS)、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、炎症性腸疾患(IBD)、若年性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ライム病、マルファン症候群、筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィ、ライター症候群、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、腱炎または潰瘍性大腸炎などの関節炎疾患の予防、治療または回復、(c)自己免疫疾患の予防、治療または回復などの、炎症及びそれに関連する疾患の治療に有用である。
一実施形態では、本発明の組成物は、急性疲労症候群(術後)またはアンドロゲン抑制療法(ADT)誘発性の副作用、例えば、筋肉量減少、筋力低下、衰弱、性腺機能低下、骨粗鬆症、骨減少症、BMD減少及び/または骨量減少などの、医原性効果の予防に有用である。
一実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物を単独活性成分として投与するステップを含む。しかしながら、糖尿病及びそれに関連する疾患、ホルモン療法、ドライアイ、肥満、前立腺癌の治療、前立腺癌の進行遅延、及び前立腺癌の再発の防止及び/または治療、男性避妊法、骨粗鬆症の治療、ADIF関連疾患の治療、及び慢性的筋肉消耗症の治療及び/または予防のための方法であって、本発明のSARM化合物を1以上の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法も本発明の範囲内に包含される。このような薬剤には、これらに限定しないが、LHRH類似体、可逆性抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗ガン剤、5αレラクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン剤、他の核ホルモン受容体を介して作用する薬剤、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、プロゲステロン、エストロゲン、PDE5阻害剤、アポモルヒネ、ビスホスホネート、及び1以上の別のSARMSが含まれる。
したがって、一実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物を投与するステップを含み、かつSARM化合物を糖尿病薬(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン)と組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物をLHRH類似体と組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物を可逆性抗アンドロゲンと組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物を抗エストロゲンと組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物を抗ガン剤と組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物を5αレラクターゼ阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物をアロマターゼ阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物をプロゲスチンと組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物を、他の核ホルモン受容体を介して作用する薬剤と組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物を選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)と組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物をプロゲステロンと組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物をエストロゲンと組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物をPDE5阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物をアポモルヒネと組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物をビホスホネートと組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物を1以上の別のSARMと組み合わせて投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、SARM化合物及び上記した薬剤を含む組み合わせ製剤を含む。いくつかの実施形態では、前記組み合わせ製剤は、当業者であれば容易に理解することができるように、例えば、治療される患者亜集団のニーズ、または、特定の疾患、疾患の重症度、年齢、性別または体重に起因し得る様々なニーズを有する一人の患者のニーズに対処するために変更することができる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、一人の患者のニーズに対処するための個別化医療方法を含む。一実施形態では、様々なニーズは、特定の疾患、疾患の重症度、患者の総合的な医学的状態、または患者の年齢に起因し得る。いくつかの実施形態では、個別化医療は、医学的介入を実施する標的を絞るためのゲノムデータの適用を含む。個別化医療方法は、いくつかの実施形態では、本発明の新規の製品の発見及び臨床試験におけるツールとしての役割を果たす。一実施形態では、個別化医療は、特定の病気または疾患に対する患者の素因の判断に役立つ臨床的に有用な診断ツールの適用を含む。いくつかの実施形態では、個別化医療は、薬剤及び診断の発見及び開発の全段階を通じての決断を導き出すために患者及び健常者の両方の分子分析を利用するため、あるいは改善された予防、診断、治療及び監視方法によって正確かつ高品質のヘルスケアをより効率的に実施するために、臨床業務において本知識を適用する、包括的アプローチである。
年齢及び健康に関連する疾患は、身体機能の低下及び健康関連の生活の質に関連する。身体機能の低下は、生活の質に影響を及ぼし得る。身体機能は、生活の質に関連する。
一実施形態では、「身体機能」という用語は、身体能力及び生理的能力を意味し、生理学的能力は、基本的細胞及び解剖学的機能、例えば、心蔵の駆出率、神経伝導速度、または断面積あたりの筋力などを意味する。身体能力は、最適な身体機能を実現するために、これらの生理系を協調的で効率的な運動に統合する能力である。別の実施形態では、身体機能はまた、自立的な生活状態を実施及び維持するために重要な、日常生活の移動目的動作及び手段的動作を達成する能力と定義することもできる。別の実施形態では、対象の身体機能は、その動作(機能)が実施される時間(速度)、及び/またはその動作を実施するために対象が使う力(エネルギー)または労力によって分析することができる。様々な身体機能には、歩行、走行、階段昇降、重い物の持ち上げ、握力などが含まれる。別の実施形態では、身体機能は例3に記載されている。
一実施形態では、本発明は、対象の身体機能喪失の治療、重症度軽減、発症率低減、または発症遅延のための方法であって、前記対象に対して本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
別の実施形態では、QはCNである。
別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
一実施形態では、本発明は、癌を患うヒト対象の身体機能喪失の治療、重症度軽減、発症率低減、または発症遅延のための方法であって、前記対象に対して本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
別の実施形態では、QはCNである。
別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
別の実施形態では、前記対象は非小細胞性肺癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は結腸癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は乳癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は非ホジキンリンパ腫を患っている。別の実施形態では、前記対象は慢性リンパ球性白血病を患っている。別の実施形態では、前記対象は肺癌を患っている。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生存率を向上させる。
別の実施形態では、前記身体機能喪失は、癌または癌治療(放射線療法、化学療法、外科手術)に起因する。
一実施形態では、本発明は、癌を患う対象の身体機能を向上させる方法であって、前記対象に対して本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
別の実施形態では、QはCNである。
別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
別の実施形態では、前記対象は非小細胞性肺癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は結腸癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は乳癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は非ホジキンリンパ腫を患っている。別の実施形態では、前記対象は慢性リンパ球性白血病を患っている。別の実施形態では、前記対象は肺癌を患っている。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生活の質を向上させる。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生存率を向上させる。
一実施形態では、本発明は、癌を患う対象の生活の質を向上させる方法であって、前記対象に対して本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
ただし、
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。
別の実施形態では、QはCNである。
別の実施形態では、本発明の方法は、下記の化学式IIIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含む。
別の実施形態では、前記対象は非小細胞性肺癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は結腸癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は乳癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は非ホジキンリンパ腫を患っている。別の実施形態では、前記対象は慢性リンパ球性白血病を患っている。別の実施形態では、前記対象は肺癌を患っている。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生存率を向上させる。
一実施形態では、本発明は、例10及び11並びに図19に開示されるように、癌を患う対象の身体機能及び生活の質を向上させる。
一実施形態では、本発明は、対象の身体機能を向上させる方法を提供する。一実施形態では、本発明はさらに、前記対象の生活の質を向上させる。別の実施形態では、前記対象は非小細胞性肺癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は結腸癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は乳癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は非ホジキンリンパ腫を患っている。別の実施形態では、前記対象は慢性リンパ球性白血病を患っている。別の実施形態では、前記対象は肺癌を患っている。別の実施形態では、本発明の方法はさらに、前記対象の生存率を向上させる。
一実施形態では、本発明は、癌を患う対象の生存率を向上させるためのものである。
「生存率を向上させる」という表現は、診断及びその疾患の治療後に患者が生存する期間または存続時間の増加を意味し、前記機関は、疾患の進行や死亡を伴わないより長い期間を含み得る。
別の実施形態では、前記対象は非小細胞性肺癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は結腸癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は乳癌を患っている。別の実施形態では、前記対象は非ホジキンリンパ腫を患っている。別の実施形態では、前記対象は慢性リンパ球性白血病を患っている。別の実施形態では、前記対象は肺癌を患っている。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物の使用を含む。別の実施形態では、本発明の方法は、化学式IIで表される化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、化学式IIIで表される化合物を投与するステップを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物及び/またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N−オキシドあるいはそれらの任意の組み合わせ、並びに薬学的に許容される担体を含んでなる薬学的製品を投与するステップを含む。
本明細書に説明するいかなるSARMのいかなる使用も、本明細書に説明するいかなる疾患、障害または病状の治療にも使用され得、本発明の実施形態を表すことを理解されたい。
以下の実施形態は、本発明の好適な実施形態をより完全に例示するために提示される。しかし、これらは、本発明の広範な範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
例
例1:非去勢対象及びORX対象における化合物IIIのアンドロゲン活性及びタンパク同化活性
材料及び方法:
体重約200gのオスのスプラーグ−ドーレイラット(SDラット)をハーラン・バイオプロダクト・フォー・サイエンス社(Harlan Bioproducts for Science (Indianapolis, IN))から購入した。前記動物を、飼料(7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harlan Teklad, Madison, WI)及び水を自由に摂取できる状態で、12時間毎の照光/遮光サイクル(明暗サイクル)下で飼育した。上記動物実験プロトコルは、テネシー大学動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee of the University of Tennessee)によって審査及び承認されたものである。非去勢動物における化合物IIIのタンパク同化及びアンドロゲン活性を検証し、オキサンドロロンとも比較し、急性的に精巣摘出した(ORX)動物における用量反応も検証した。慢性的に(9日間)精巣摘出した(ORX)ラットにおける化合物IIIの再生効果も評価した。
適切な用量濃度の調製のために、前記化合物を計量し、PEG300(Acros Organics, NJ)で希釈した10%のDMSO(Fisher)に溶解した。前記動物の1ケージ当たりの飼育匹数を2〜3匹とした。1群が4〜5匹の動物からなる7つの群のうちの1つに、非去勢動物及びORX動物をランダムに割り当てた。対照群(非去勢動物及びORX動物)に、毎日ビヒクルを投与した。化合物IIIを0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1mg/日の用量で非去勢群及びORX群の両方に経口強制投与した。
用量反応の検証のため、去勢した動物(試験の1日目)を0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1mg/日の用量群(4〜5匹の動物/群)にランダムに割り当てた。ORX後9日目に投薬を開始し、14日間、毎日、経口強制給飼により投与した。14日間の投薬療法後、前記動物に麻酔(ケタミン/キシラジン,87:13mg/kg)をかけて致死させ、体重を記録した。さらに、腹側前立腺、精嚢及び肛門挙筋を除去し、個々に体重を量り、体重に対して正規化し、非去勢対照のパーセンテージとして表した。スチューデントのt検定を用いて、個々の用量群を非去勢対照群と比較した。有意性を事前に0.05未満のP値(P値<0.05)として定義した。アンドロゲン活性の尺度として腹側前立腺及び精嚢の重量を検証し、その一方で、タンパク同化活性の尺度として肛門挙筋の重量を検証した。腹部大動脈から血液を採取して遠心分離し、血清ホルモンレベルを判定する前に血清を−80℃で凍結させた。血清黄体形成ホルモン(LH)及び卵胞刺激ホルモン(FSH)の濃度を判定した。
結果:
化学式IIIの化合物(化合物III)で処理した後の非去勢ラットの前立腺重量は、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1mg/日の用量で投与した後にそれぞれ非去勢対照の111%±21%、88%±15%、77%±17%、71%±16%、71%±10%及び87%±13%であった(図1)。同様に、化合物IIIで処理した後の非去勢ラットの精嚢重量は、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1mg/日の用量で投与した後にそれぞれ非去勢対照の94%±9%、77%±11%、80%±9%、73%±12%、77%±10%及び88%±14%であった(図1)。しかしながら、全ての用量群において、非去勢対照と比較して、偽動物の肛門挙筋重量に有意な増加が見られた。化合物IIIで処理した後の非去勢ラットの前立腺重量は、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1.0mg/日の用量で投与した後にそれぞれ非去勢対照の120%±12%、116%±7%、128%±7%、134%±7%、125%±9%及び146%±17%であった(図1)。
化合物IIIを0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1.0mg/日の用量で投与した後に、去勢ラットにおけるタンパク同化筋肉/前立腺比はそれぞれ7.56、4.28、2.21、2.19、1.57及び1.75を示していた。
化合物IIIで処理した動物は、精巣摘除術後に前立腺重量を部分的に維持していた。ビヒクルで処理したORX対照における前立腺重量は、非去勢対照の5%±1%に減少した。化合物IIIは、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1.0mg/日の用量投与において、それぞれ非去勢対照の8%±2%、20%±5%、51%±19%、56%±9%、80%±28%及び74±12.5%の前立腺重量を維持していた(図2)。
ORX動物において、化合物IIIは同様に精嚢重量を部分的に維持していた。去勢対照では精嚢重量は非去勢対照の13%±2%に減少したが、化合物IIIで処理した動物の精嚢重量は、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1.0mg/日の用量で投与した後にそれぞれ非去勢対照の12%±4%、17%±5%、35%±10%、61%±15%、70%±14%及び80%±6%であった(図2)。
ORX対照では肛門挙筋重量は非去勢対照の55%±7%に減少したが、化合物IIIで処理した動物は肛門挙筋重量を十分に維持し、0.1mg/日を超える用量では肛門挙筋重量が増加し、肛門挙筋重量は、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1.0mg/日の用量群に対してそれぞれ非去勢対照の重量の59%±6%、85%±9%、112%±10%、122%±16%、127±12%及び130±2%であることが観察された(図2)。
化合物IIIを1mg/日の用量で投与した後の薬理学的結果は、前立腺重量が非去勢対照の87%±13%であり、肛門挙筋重量が非去勢対照の146%±17%であることを示していた。化合物IIIを1mg/日の用量で投与した場合、精巣摘除術後の前立腺重量を非去勢対照の74±12.5%に、肛門挙筋重量を非去勢対照の130±2%にそれぞれ維持していた。化合物IIIを1mg/日の用量で投与することにより、肛門挙筋重量の112%が回復し、前立腺重量の51±20%が回復した。
ORX動物をオキサンドロロンで処理すると、化合物IIIで処理するよりもタンパク同化が少なく、肛門挙筋重量は非去勢対照の50%であり、0.1〜1mg/日の用量で投与したときには用量依存的ではなかった(図3)。
ウィンノンリン(WinNonlin)(登録商標)ソフトウェアで非線形回帰分析を行うことにより各組織のEmax及びED50を求め、図4に示した。ED50は、最大反応Emaxの50%を生じさせる化合物IIIの用量を示す。ED50値は、前立腺、精嚢及び肛門挙筋に対してそれぞれ83%±25%、85%±11%及び131%±2%であった。前立腺、精嚢及び肛門挙筋のED50は、それぞれ0.09±0.07、0.17±0.05及び0.02±0.01mg/日であった。
血清ホルモン分析
前記動物の血清LH及びFSH濃度を表1に示す。非去勢動物及び去勢動物の両方において、LHは、前記化合物での処理に応じて、用量依存的様式で減少した。0.1mg/日を超える用量で投与した後、LHレベルは、定量下限(0.07ng/mL)を下回っていた。ORX動物において0.1mg/日の用量で投与すると、LHレベルは非去勢対照において見られるLHレベルに戻った。FSHでも同様の効果が見られた。非去勢動物においては、0.75及び1.0mg/日の用量においてFSHレベルの著しい減少が見られた。ORX動物では、FSHレベルの用量依存的な減少が見られた。ORX動物に化合物IIIを0.1mg/日を超える用量で投与すると、FSHレベルは非去勢対照のFSHレベルに戻った。
遅延投与後のアンドロゲン活性及びタンパク同化活性
精巣摘除術から9日の遅延の後(慢性的に去勢したラット)、化合物IIIは、ORX動物において前立腺及び精嚢の両重量を部分的に回復させた。0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1.0mg/日の用量群に対して、前立腺重量はそれぞれ非去勢対照の9%±3%、11%±3%、23%±5%、50%±13%、62%±12%及び71%±5%回復し、精嚢重量はそれぞれ非去勢対照の7%±1%、9%±1%、23%±8%、49%±5%、67%±12%及び67%±11%回復した。化合物IIIは、0.1mg/日を超える用量で投与した場合、肛門挙筋重量を十分に回復させた。肛門挙筋重量は、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75及び1.0mg/日の用量に対応して、それぞれ56%±7%、82%±9%、103%±11%、113%±11%、121%±7%及び120%±7%回復した。結果を図5にグラフで示す。ウィンノンリン(WinNonlin)(登録商標)ソフトウェアで非線形回帰分析を行うことにより各組織のEmax及びED50値を求め、図6に示した。Emax値は、前立腺、精嚢及び肛門挙筋に対してそれぞれ75%±8%、73%±3%及び126%±4%であった。前立腺、精嚢及び肛門挙筋のED50は、それぞれ0.22±0.05、0.21±0.02及び0.013±0.01mg/日であった。
例2:SARMのコレステロールレベルの低下
材料及び方法:
100匹のSDラット(オス50匹及びメス50匹)を、ビヒクル(PEG300:40%のカバソール(Cavasol)(登録商標)[75/25(v/v)])のみを投与する1つの群と、化合物IIIを互いに異なる用量で投与する4つの群とで合計5つの群に分けた(1群につきn=10のオス及びメス)。動物に対して直近の体重により0、3、10、30または100mg/kgのいずれかの用量で化合物IIIを毎日1回強制経口投与した。試験期間中、ラットは水及び標準的な実験食であるげっ歯類用飼料(Harlan Taklad Rodent Chow)を自由に摂取できるようにした。連続28日間の投与後、動物に対して一晩の絶食を行い、血液サンプルを採取し、血清を得た。自動化された実験室検定方法を用いて総コレステロールの血清レベルを決定した。
結果:
ビヒクルのみの群(0mg/kg)におけるオス及びメスのラットは、血清の総コレステロールレベルがそれぞれ92±13.5及び102±13mg/dLであった。これらのレベルは、実験室での正常な履歴範囲内にあると考えられる。化合物IIIを毎日3mg/kg以上経口投与することにより、オス及びメスの両ラットにおいて総コレステロールレベルが著しく低下した。3mg/kgでは、ビヒクル対照動物に比べて、総コレステロールは約30%の低下が認められ、オスが63±17.4mg/dL、メスが74±14.2mg/dLであった。最高用量群(1日当たり100mg/kg)においてやや大きな効果が認められたが、全般的に、SDラットの総コレステロールレベルの減少において用量反応的な関係は見られなかった。結果を図7にグラフで示す。
例3:ヒト臨床試験におけるSARMの除脂肪量の促進及び脂肪量の減少
60人の高齢男性(年齢>60歳)及び60人の閉経後の女性(性腺機能低下症でなく、骨粗しょう症でなく、運動プログラムを行っておらず、栄養制限されていない)を各群24人(男性12人及び女性12人)の5つのヒト対象群に分け、それぞれに無作為二重盲検で投与を行った。各対象には、90日間の治療の間に、溶液または実験用カプセルに含まれる0.1mg、0.3mg、1mgまたは3mgの化合物III(または同量のプラセボ)を投与した。総除脂肪体重(DEXA=二重エネルギーX線吸収測定法)、脂肪量及び能力を分析した。
結果:
総除脂肪量(DEXA)に対する効果
全ての対象(平均年齢64歳)(n=114)は、0.1mg、0.3mg、1mg及び3mgの化合物IIIでの治療後に、除脂肪体重(LBM)の用量依存的な増加を示した(図8)。
3mgの化合物IIIでの治療は、ベースラインと比較して約3.1±3.4%のLBMの増加を示し、p<0.00.01(ANOVA)であった。1mgの化合物IIIの投与は、ベースラインと比較して1.3±2.7%の増加を示し、p=0.020(ANOVA)であった(表2)。
女性(平均年齢63歳)(n=56)は、用量3mgの化合物IIIを投与した場合、LBMの用量依存的な増加を示し、ベースラインと比較して1.7kgの増加、プラセボと比較して1.4kgの増加であり、p=0.02(ANOVA)であった。用量1mgの化合物IIIを投与された女性は、ベースラインと比較して0.4kgの増加を示し、プラセボと比較して変化がなく、p=0.884(ANOVA)であった。
男性(平均年齢66歳)(n=58)においては、用量1mgの化合物IIIを投与した場合、LBMの用量依存的な増加が見られ、ベースラインと比較して0.7kgの増加、プラセボと比較して1.2kgの増加であり、p=0.03(ANOVA)であった。用量3mgの化合物IIIを投与された男性は、ベースラインと比較して1kgの増加、プラセボと比較して1.4kgの増加を示し、p=0.005(ANOVA)であった。
脂肪量(DEXA)に対する効果
全ての対象において、用量0.3mg、1mg及び3mgの化合物IIIを投与し、それぞれp=0.242、p=0.085及びp=0.049であった場合に、総脂肪量の用量依存的な減少が見られた。全ての対象は、0.1mgの化合物IIIを投与した場合に脂肪量の増加を示した(図9)。3mgでは、プラセボと比較して0.6kgの減少、ベースラインから0.3kg(0.4%)の減少であり、p=0.049であった(表3)。
脂肪減少の部位は、男性と女性とで異なっていた。男性は、胴体/腹部から減少する傾向にあり、用量3mgの場合にプラセボと比較して約1.4kg(ベースラインから0.5kg)減少し(p=0.237)、用量1mgの場合にプラセボと比較して1.7kg(ベースラインから0.8kg)(p=0.810)減少した。女性は、大腿部及び脚部から減少する傾向にあり、プラセボと比較して約1kg(ベースラインから0.5kg)の減少が用量1mg(p=0.038)及び3mg(p=0.212)の場合に見られた(表4)。
全ての対象において、除筋量に対する総組織パーセント脂肪は、用量依存的様式で減少し、1mgの投与でp=0.02(ANOVA)を達成し、3mgでp=0.006(ANOVA)を達成した。3mgの化合物IIIを投与された女性の組織パーセント脂肪の減少は、1mgの化合物IIIを投与された場合と比較しても、同用量が投与された男性と比較しても、最も高かった。
能力に対する効果
身体能力(良質のLBMの増加を反映する)を分析するために、階段上り(時間及び力)試験を行った。対象は12段の階段を上り、時間(速度)及び力の関数としてデータを採取した。
速度:用量3mgの化合物IIIの投与により、12段の階段を上るのに必要な時間の用量依存的な減少が見られ、15.5%の時間の減少(p=0.006,ANOVA)であった。
使用された力:力の用量依存的な増加が見られた。用量3mgの化合物IIIを投与した対象において、プラセボ群よりも25.5%増の力が認められた(p=0.005,ANOVA)。62ワットの増加は、中高年の非運動選手において臨床的に有意であると考えられる値の約8倍である。
このように、化合物IIIは、男性及び女性の両方で除脂肪体重を増加させ、かつ体脂肪率を低下させた。この除脂肪体重の向上が、階段上りの動作及び力の向上に結びつき、特に、化合物IIIは、高齢者及び癌や慢性腎臓病などの疾患が筋肉消耗を生じさせ得る個人において、体力を向上させ、臨床効果を提供する。
骨量に対する効果
骨ミネラル濃度(BMD)(DEXA):治療された患者におけるBMD測定値は、ベースラインまたはプラセボと異なっていなかった。このことは予想外ではなかった。というのも、90日間の投与及び測定ではBMDの意味のある変化を観察する時間が不足しているためである。骨吸収及び骨代謝回転マーカー:試験をした骨粗しょう症のインビトロ及びインビボの前臨床モデルにおいて、化合物IIIは、骨芽細胞及び破骨細胞の両方に影響するようなタンパク同化及び再吸収阻害活性の両方を示した。
安全性
有害事象(AE)及び重度の有害事象(SAE)−化合物IIIは、安全かつ耐容性良好であることを示した。90日の試験期間中に、AEの傾向はなく、SAEは報告されなかった。
肝機能に対する効果
天然タンパク同化ステロイド及び合成タンパク同化ステロイドが肝臓トランスアミナーゼ、特にALT及びASTの上昇を引き起こすことは、よく知られている。対照的に、化合物IIIは、ALT及びASTレベルに対する影響はあまりないようであった。検証した120人の患者のうち、1人の女性患者は、他の臨床的に意義のある変化、例えば、アルカリホスフォターゼ、GTT及びビリルビンのレベルの変化などを伴わない独立したALT上昇を示した。前記試験を完了した114人の患者のうち、試験開始3ヶ月後に、ALT、AST、アルカリホスフォターゼ、GTTまたはビリルビンのレベルの臨床的に意義のある変化を示した者はいなかった。
脂質プロファイルに対する効果
血中コレステロール、LDL、VLDL、トリグリセリド及びHDLのレベルを分析した:高用量テストステロン及び他のタンパク同化ステロイドは、コレステロールを低下させかつHDLを大きく(60〜80%)低下させる能力を有する。化合物IIIは、用量依存的様式で総コレステロール、LDL、VLDL及びトリグリセリドを低下させた。HDLの用量依存的な減少も見られたが、他の経口投与タンパク同化剤ほどではなかった。LDL/HDL比は、心血管系リスクを同定するための定着した方法であるが、化合物IIIで治療された対象及びプラセボ群が全用量において低い心血管系リスクが低いかまたはそれ以下であることを明らかにした。
体重に対する効果
化合物IIIの投与後、全ての対象の総体重を測定した。用量0.1mg、0.3mg、1mg及び3mgの化合物IIIを投与した場合に、全ての対象において全体重の用量依存的変化が見られた。0.3mgまたは3mgの化合物IIIでの治療は、プラセボと比較して1kg(及びベースラインから0.9kg)の増加を示し、それぞれ、p=0.196及びp=0.178(ANOVA)であった(表5)。
用量3mgの化合物IIIを投与した場合には、女性の総体重の用量依存的変化が見られ、プラセボと比較して0.8kg(及びベースラインから1.63kg;表6)の増加、p=0.279(ANOVA)、用量1mgを投与した場合には、プラセボと比較して0.9kgの減少、p=0.215(ANOVA)であった。
用量3mgの化合物IIIを投与した場合には、男性の総体重の用量依存的変化が見られ、プラセボと比較して0.7kgの増加、p=0.277(ANOVA)、用量1mgを投与した場合には、プラセボと比較して1kgの増加、p=0.193(ANOVA)であった。
ホルモンに対する効果
テストステロン及び他のタンパク同化ステロイド剤は、下垂体のフィードバック阻害によりLH分泌を抑制する。LHの低下は、内因的に生成されるテストステロンの低減につながる。LHレベル(U/L)は、プラセボ群に対して、化合物IIIでの治療に応じて変化した。
女性に対して0.1mg投与すると、LHが1.2±1.14U/L(p=0.01)増加し、男性では0.8±1.14U/L(p=0.466)低下した。
女性に対して0.3mg投与すると、LHが1.8±1.09U/L(p=0.403)低下し、男性では0.1±1.19U/L(p=0.834)増加した。
女性に対して1mg投与すると、LHが2.6±1.19U/L(p=0.780)低下し、男性では0.7±1.14U/L(p=0.476)低下した。
女性に対して3mg投与すると、LHが6.4±1.14U/L低下し、男性では0.5±1.09U/L(p=0.543)低下した(表7)。
SHBGは、タンパク同化活性の感受性マーカーである。タンパク同化剤は、SHBGレベルを低下させる。本試験において、化合物IIIは、そのタンパク同化活性と一致して、SHBGレベルの用量依存的な著しい低下を示した。0.1mg、0.3mg、1mgまたは3mgの化合物IIIの投与により、男性及び女性においてSHBGレベルが低下した(表8)。
女性に対して0.1mg、0.3mgまたは1mgの化合物IIIを投与した後、内因性遊離テストステロンレベルはプラセボ群に対して減少し、3mgの化合物IIIを投与した後では、プラセボに対して変化はなかった(表9)。
0.1mg、0.3mgまたは3mgの化合物IIIを投与した後、男性の遊離テストステロンレベルはプラセボ群に対して増加し、1mgの化合物IIIを投与した後では、プラセボ群に対してほとんど変化はなかった。
テストステロン及び他のアンドロゲン作用タンパク同化ステロイドの潜在的副作用は、前立腺の刺激である。血清PSAの測定は、前立腺の刺激の高感度測定である。化合物IIIは、試験をしたどの用量においても血清PSAレベルに影響を及ぼさなかった。
アンドロゲン作用ステロイドは、皮脂及び毛の生成に関与する皮脂腺を刺激する。化合物IIIは、女性において毛の成長の著しい変化を示さなかった。皮脂産生の増加は、ニキビや脂性肌、望ましくない副作用をもたらす可能性がある。皮脂産生は、女性及び男性の両方で測定した。化合物IIIは、男性または女性においてプラセボと比較して皮脂産生に影響を及ぼさず、男性化の効果がなく、男性及び女性においてニキビを引き起こさなかった。
化合物IIIは、a)男性及び女性の両方において除脂肪体重を増加させ、体脂肪率を低下させ、b)階段上りで動作及び力を向上させ、よって、高齢者及び癌や慢性腎臓病などの疾患が筋肉消耗を生じさせる個人において、体力を向上させ、臨床効果を提供し、c)アンドロゲン性があまりなく、よって、その時点で非特異的アンドロゲン剤に付随する多毛症及び前立腺癌のリスクを低減し、d)重大な有害事象が報告されず、耐容性良好であった。
さらに、総コレステロール、LDL及びHDLのレベルが低下した。AEまたは、本試験で測定された他の心血管系リスク因子(血圧、インスリン感受性など)の有害変化はなかった。データは、HDLの低下が20%である一方、筋肉の増加及び体脂肪の減少がある場合にLDL、トリグリセリド及び総コレステロールが低下することを示している。除脂肪体重の1.5kg(3.3ポンド)の改善は、臨床的に有意であり、他のタンパク同化剤に見られるものと一致する。男性は年に0.23kg(1/2ポンド)筋肉を失うので、これは、3ヶ月で7年分の筋力低下の回復を表すこととなる。前記除脂肪体重の改善は、機能及び筋力における改善に結びつく。前記改善は、筋量を改善した同一の用量で男性及び女性の両方に見られた。このことは、化学式IIIのSARM化合物が、高齢者及び筋肉消耗を加速する疾患の患者において、同じ除脂肪体重を与えるならば、それが機能的利点を与えかつ生活の質を向上させるであろうということを示唆している。
例4:化合物III介在のグルコースレベル(血糖値)及びインスリンレベル(インスリン値)の低下
60人の高齢男性(年齢>60歳)及び60人の閉経後の女性(性腺機能低下症でなく、骨粗しょう症でなく、運動プログラムを行っておらず、栄養制限されていない)を各群24人(男性12人及び女性12人)の5つのヒト対象群に分け、それぞれに無作為二重盲検で投与を行った。各対象には、90日間の治療の間に、溶液または実験用カプセルに含まれる0.1mg、0.3mg、1mg及び3mgの化合物III(または同量のプラセボ)を投与した。グルコースレベル及びインスリンレベルを分析した。
結果:
前記対象は、全ての対象(全ての絶食対象)に対して0.3mg、1mgまたは3mgの化合物IIIを投与した後に総血中インスリンレベルの用量依存的な低下を示した。3mgの化合物IIIでの治療は、ベースラインと比較して、約17.6±43.5pmol/Lのインスリンレベルの低下を示し、p=0.043(ANOVA)であった。1mgの化合物IIIでの治療は、ベースラインと比較して5.43±16.7pmol/Lの低下を示し、p=0.143(ANOVA)であった(表10)。
全ての対象(全ての絶食対象)は、0.3mg、1mgまたは3mgの化合物IIIを投与した後に総グルコースレベルの用量依存的な減少が見られた。3mgの化合物IIIでの治療は、ベースラインと比較して11.1±7.4%のグルコースレベルの低下を示した。1mgの化合物IIIの投与は、ベースラインと比較して3.5±6.3%の低下を示し、p=0.764(ANOVA)であった(表11)。
女性は、1mgまたは3mgの化合物IIIを投与した後に総グルコースレベルの用量依存的な減少が見られ、用量1mgの投与でp=0.343(ANOVA)を達成し、用量3mgの投与でp=0.012(ANOVA)を達成した。男性は、用量1mgまたは3mgの化合物IIIを投与した後に総グルコースレベルの用量依存的な減少が見られ、用量1mgの投与でp=0.998(ANOVA)を達成し、用量3mgの投与でp=0.247(ANOVA)を達成した(表12)。
女性に化合物IIIを投与した後のグルコース濃度の低下は、男性の2倍であった。
例5:化合物III介在の、インスリン抵抗性(HOMA−IR)の低下
60人の高齢男性(年齢>60歳)及び60人の閉経後の女性(性腺機能低下症でなく、骨粗しょう症でなく、運動プログラムを行っておらず、栄養制限されていない)を各群24人(男性12人及び女性12人)の5つのヒト対象群に分け、それぞれに無作為二重盲検で投与を行った。各対象には、90日間の治療の間に、溶液または実験用カプセルに含まれる0.1mg、0.3mg、1mg及び3mgの化合物III(または同量のプラセボ)を投与した。平均空腹時グルコースレベル及びインスリンレベルからインスリン抵抗性の分析及び計算を行った。
結果:
前記対象(全ての絶食対象)は、86日後、全ての対象に対する0.3mg、1mgまたは3mgの化合物IIIの投与後、インスリン抵抗値の用量依存的な減少を示した。3mgの化合物IIIでの治療は、ベースラインと比較して約27%のインスリン抵抗値の減少を示した(表13)。
アバンディア(Avandia)(登録商標)、グリピジド及び化合物IIIを投与した後の、空腹時血漿グルコース濃度(FPG)、インスリンレベル及び恒常性インスリン抵抗(HOMA−IR)レベルは、化合物IIIでベースラインから最も高い平均変化%を示した。化合物IIIは、図10に示す通り、HOMA−IRのベースラインから−40%の平均変化、インスリンのベースラインから−30%の平均変化及びFPGのベースラインから−17%の平均変化を示した。
例6:化合物IIIによるラットのヒラメ筋強度の向上
材料及び方法
メスのSDラットを、偽(ビヒクル)処理動物群、卵巣摘出した(OVX)偽処理動物群及び化合物IIIを3mg/日の用量で投与するOVX動物群の3つの群に分けた。化合物III及びビヒクルを毎日1回強制経口投与した。42日間の連続投薬後、動物を致死させ、左後肢のヒラメ筋を解剖し、強度解析を行った。P0,最大チタン張力(N)とCSAすなわち断面積(cm2)との比を求めた。
結果:
メスのラットは、ヒラメ筋強度の向上を示していた。偽処理動物及び卵巣摘出した(OVX)偽処理動物は、約30N/cm2の強度を示したが、OVX−化合物III処理動物は約40N/cm2の強度を示した。結果を図11にグラフで示す。
例7:SARMの単独使用及び再吸収阻害剤であるアレンドロネートとの併用による骨の効果
材料及び方法:
60匹のメスの未交尾、卵巣非摘出のSDラットをチャールスリバー社(Charles River Laboratories (Wilmington, MA))から購入し、23週齢まで成長させた。前記動物の1ケージ当たりの飼育匹数を2〜3匹とし、12時間毎の明暗サイクルに慣れさせた。飼料(7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harlan Teklad, Madison, WI)及び水を自由に摂取できるようにした。上記動物実験プロトコルは、本試験のためにテネシー大学動物実験委員会によって審査及び承認されたものである。
0日目に偽手術または卵巣摘出術を行った。本試験は、以下の8つの処理群からなる。(1)非摘出+ビヒクル、(2)非摘出+化合物III、(3)OVX+ビヒクル、(4)OVX+化合物III、(5)OVX+DHT、(6)OVX+E2、(7)OVX+アレンドロネート、(8)OVX+アレンドロネート+化合物III。1日目から、毎日、DMSO:PEG300(10:90)のビヒクルを強制経口投与した。試験の45日目に動物を致死させた。大腿骨を除去し、軟部組織を取り除き、分析まで、生理食塩水で湿らせたガーゼ内で−20℃にて保管した。本試験中、9匹の動物が死亡した。これらの死亡の原因は、卵巣摘出術による外科合併症及び経口投与(すなわち、肺への投与液の送達)中の技術的ミスにあった。用量群を表14に示す。
生体力学的強度(三点曲げ)及びpQCT解析のため、左大腿骨をスケルテック社(SkeleTech Inc. (Bothell, WA))に送った。pQCT解析には、ストラテックXCT RM及び関連ソフトウェア(Stratec Medizintechnik GmbH, Pforzheim, Germany. Software version 5.40 C)を用いた。前記大腿骨を骨幹の中間部及び遠位領域の両方において解析した。骨幹の中間部の解析は、大腿骨の長さの50%の領域において行った。遠位解析は、大腿骨の長さの20%の領域において行った。大腿骨の長軸に対して垂直にスライスした0.5mmの薄片1枚を解析に用いた。大腿骨の骨幹の中間部において、全骨ミネラル含有量、全骨面積、全骨ミネラル密度、皮質骨ミネラル含有量、皮質骨面積、皮質骨ミネラル密度、皮質厚、骨膜の周囲(外周)長及び骨内膜の周囲長を測定した。pQCT解析に続いて、三点曲げ試験によって大腿骨強度を求めた。電気式キャリパを用いて、大腿骨骨幹軸の中間点における前後径(APD)(単位:mm)を測定した。インストロン社製機械式試験機(インストロン4465型。5500型に改良)(Canton, MA)内において大腿骨の前側を下方に向けた状態で、大腿骨を三点曲げ試験装置の下側支持台上に置いた。下側支持台間の長さ(L)を14mmに設定した。上側の負荷装置を大腿骨骨幹軸の中心に合わせた。大腿骨が折れるまで、6mm/分の一定の変位速度で負荷を加えた。前記機械式試験機により、最大負荷(Fu)(単位:N)、剛性(S)(単位:N/mm)及び吸収されたエネルギー(W)(単位:mJ)を直ちに測定した。大腿骨の中央骨幹のpQCT解析中に、慣性軸面積モーメント(I)(単位:mm4)をソフトウェアで算出した。応力(σ)(単位:N/mm2)、弾性係数(E)(単位:Mpa)及び靭性(T)(単位:mJ/m3)を次式により算出した。応力σ=(Fu×L×(a/2))/(4×I)、弾性係数E=S×L3/(48×I)、靭性T=3×W×(APD/2)2/(L×I)。
スチューデントのt検定によって統計分析を行った。0.05未満のP値は、統計的有意差と考えた。
オスラットの精巣摘出(ORX)を行い、1〜119日目に、ビヒクル、異なる用量の化合物III(0.1、1及び3mg/d)、前記化合物III及びアレンドロネート(1mg/d)、並びにアレンドロネート単独を強制経口投与した。指示された時間に致死させた後、大腿骨を除去し、pQCT解析及び三点曲げ試験を行った。椎骨も採取し、L5の圧砕試験を行った。脛骨には静的及び動的組織形態計測(カルセイン)を行った。
結果:
大腿骨遠位部において、pQCTによって骨梁ミネラル濃度を解析した。結果を図12Aに示す。OVXの後、著しい骨梁骨損失が見られた。骨梁密度は、卵巣非摘出群及びOVXビヒクル対照群においてそれぞれ379mg/mm3から215mg/mm3に減少した。化合物IIIで処理した卵巣非摘出動物においては、骨梁密度が僅かに増加して398mg/mm3になったことが認められた。化合物IIIで処理したOVX動物においては、OVXビヒクル対照群と比較して、406mg/mm3への著しい増加が認められた。DHTは、OVXビヒクル対照群と比較して、骨梁骨密度を360mg/mm3まで増加させ、エストラジオール(E2)は、骨梁骨密度を415mg/mm3まで増加させた。アレンドロネートは、骨梁密度を480mg/mm3まで増加させた。アレンドロネート及び化合物IIIの併用治療は、骨梁密度を552mg/mm3まで増加させる相加効果を示した。
ラット大腿骨遠位部の代表的な再建を標準的な手法で準備した。図12Bに示す通り、OVX動物は正常な構造の明らかな損失を示すが(パネルB)、OVX及び化合物IIIで処理した動物は卵巣非摘出対照と類似の構造を示した(パネルD)。
卵巣摘出動物は、ADIFに罹患しているメスのモデルとなり得るので、本発明の一実施形態には、例えば、本明細書で例示されるような化合物IIIの投与によるADIFのメスの治療が含まれる。
図12C(BV/TV)及び図12D(骨梁数)から明らかであるように、化合物IIIは、オスの去勢により誘発される骨梁の損失も防止した。
例8:化合物IIIの薬物動態
化合物IIIの薬物動態を決定するために、前記化合物をビーグル犬に経口で投与し、循環血漿中濃度、Cmax、tmax、tl/2、AUC及びF%(それぞれ図13及び下表15)を決定した。化合物IIIは、迅速にかつ完全に吸収された。
例9:AR結合部位のマッピング
材料及び方法
試薬
AR及びSHC−1抗体をアップステート・バイオテクノロジー社(Upstate Biotechnology (Lake Placid, NY))から入手し、SRC−1抗体をサンタクルーズ社(Santacruz Biotechnology (Santa Cruz, CA))から入手した。プロテインAセファロースをアマシャム・ファルマシア社(Amersham Pharmacia (Piscataway, NJ))から入手した。WTS試薬をロシュ社(Roche (Nutley, NJ))から購入した。全ての細胞培地をInvitrogen (Carlsbad, CA) から入手し、細胞培養のための血清をアトランタ・バイオロジカル社(Atlanta Biologicals (Atlanta, GA))から入手した。使用した全ての他の試薬は特級試薬(分析用)であった。
細胞培養
前立腺癌細胞LNCaPをATCC(Manassas, VA)から入手した。前記細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)を補充したRPMI 1640(2mMのL−グルタミン、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウム、ペニシリン及びストレプトマイシンを含む)で成長させた。ChIPアッセイのために、150mmディッシュに、1%の活性炭(チャコール)処理済FBSを補充したRPMI 1640中に、1000万細胞/ディッシュ播種した。プロモータの基底占有を低減するために、1日目及び3日目並びに6日目の処理前に培地を交換して、前記細胞を1%のcsFBS中に6日間維持した。
クロマチン免疫沈降法(ChIP)
前述のようにChIPアッセイを行った(Narayanan, R. et ah , 2005)。前記タンパク質を、1%のホルムアルデヒド(最終濃度)で、37℃で10分間インキュベートすることによって架橋した。前記細胞を1×PBSで2回洗浄し、1mlのプロテアーゼ阻害剤([アプロチニン、ロイペプチン、アンチパイン、ベンズアミジンHCl及びペプスタチンを各1mg/ml]、0.2mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド並びに1mMのバナジン酸ナトリウム)含有PBSを加えて掻き取り、ペレット状にし、SDS溶解緩衝液(1%SDS、10mMのEDTA、50mMのTris−HCl[pH8.1])中で再懸濁した。氷上で10分間溶解した後、細胞抽出物を冷所にて8回、各10秒間、一定の負荷サイクルで、出力3で超音波(ソニケーション)処理(Branson sonifier 250)し、毎回の超音波処理後に氷上でインキュベーションを行った。破砕物を4℃で10分間かけて13,000rpmでペレット状にし、上清をChIP希釈緩衝液(0.01%SDS、1.1%のトリトンX−100、1.2mMのEDTA、16.7mMのトリスHC1[pH8.1]、167mMのNaCl)で10倍希釈した。前記タンパク質を、50μlの1:1のプロテインA及びセファロースビーズを含むTEにより事前に清澄し、300μlをインプットとして取っておき、残りを5μgのARまたはSRC−1抗体またはIgG(陰性対照)及び2μgの断片化処理したサケ精子DNA(Stratagene, La Jolla, CA)とともに4℃で一晩回転させながらインキュベートした。タンパク質−DNA−抗体の複合体を、100μlの1:1のプロテインA−セファロースビーズ及び2μgのサケ精子DNAとともに4℃で2時間インキュベートすることによって沈降させた。前記ビーズをペレット状にし、低塩洗浄緩衝液(0.1%のドデシル硫酸ナトリウム[SDS]、1%トリトンX−100、2mMのEDTA、20mMのトリスHC1[pH8.1]、0.15MのNaCl)で3回、1×TE(10mMトリスHCl、1mMのEDTA;pH8.0)で2回洗浄した。前記ビーズを50μlの新たに調製した抽出緩衝液(1%SDS、0.1MのNaHCO>3)で3回抽出することによって、DNA−タンパク質複合体を得た。65℃で6時間インキュベートすることによって、DNAタンパク質複合体の架橋結合を逆転させた。最終容積25μlのTE中でキアクイック(QIAquick)PCR精製キット(QIAGEN、Valencia、Calif.)を用いてDNAを抽出した。
リアルタイムPCR
一般的な条件でタックマン(TaqMan)PCRマスターミックスを用いてABI 7300(Applied Biosystems)でリアルタイムPCRを行った。ChIPアッセイ結果のy軸の値は、各試料に対して得られた任意の定量的PCR数を各インプットで割って得られたものである。全てのプロモータアレイの結果を、下表16に示すプライマー及びタックマン(Biocource, CO)を用いて確認した。
プロモータアレイ
これらの実験には、アビバ・システムズ・バイオロジー社(AVIVA systems biology (San Diego, CA))製のH20Kプロモータアレイを用いた。前記アレイは、約19,600のユニークな近位プロモータ領域に位置づけられた20,000のプローブ対からなる。−1.0KBから+300bpまでの近位プロモータ領域を本アレイ上に配置した。ハイブリダイゼーションの前に、定量PCRを用いて、PSAエンハンサにてChIPアッセイの有効性を確かめた。ハイブリダイゼーションに関しては製造業者のプロトコルに従い、免疫沈降試料にはCy5標識を、総インプットDNAにはCy3標識を用いた。ハイブリダイズしたスライドは、Gene Pix4走査装置を用いて走査した。Cy3及びCy5の両チャネルに対する得られたバックグランド除去(背景除去)した強度の中央値を用いて統計言語R用に開発されたlimmaGUI42パッケージにおける正規化したlog2(Cy5/Cy3)またはM値を算出した。limmaGUIにおいて、バックグランド除去を最小値に設定し、負または0の交絡強度を非常に小さな正の数に置き換えた。デフォルト設定を用いてスポット品質重み付けを行い、全てのアレイを、グローバルレス関数(global-loess function)を用いてアレイ内正規化し、必要に応じて分位法を用いてアレイ間正規化した。スチューデントのt片側検定を用いて、処置ハイブリダイゼーション対ビヒクル対照の有意性(P<.05)を判定した。ここで、複製の正規化M値の平均は、対照群よりも投与群において大きかった。
遺伝子オントロジー(GO)機能分析
ソフトウェアパッケージErmineJ43を用いて、各実験群から統計的に大きな比率を占めるGO項目を取り出し、アレイ標的の80%をGO注釈にマッピングすることに成功した。受信者動作特性(ROC)法の実施により、動員を示す全ての遺伝子の−log(p値)(NLP)をランク付けし、ウィルコクスン順位和検定を行うことにより、全ての遺伝子間でランダムに分布された場合に期待されるであろう数より多い高ランクの遺伝子を有するGO項に関連する遺伝子セット(最小サイズ20)の有意性を調べた。各アレイ内の複製の最上位NLPのみを考慮した。p<.05(多数比較においては未補正)が報告された。遺伝子産物:使用したGo項目関連は、SOUCE及びGOデータベース(Ashburner, M. et al. 2000)を用いて検索したものである。
オルソロガスプロモータの判定及び回収
NCBIのHomologene44を用いて、全てのヒト−マウスのオルソログ(相同分子種)を判定した。オルソロガス基準配列(RefSeq)のみを用いて、転写開始部位(TSS)の上流の5000塩基対及び下流の2000塩基対を、UCSCゲノムブラウザ(H. Sapiens and M. musculus NCBI Build 35)を用いて回収した。当該遺伝子の50〜60%(712遺伝子)が、記載されている完全な注釈を含み、検索された。
動物実験
ハーラン社(Indianapolis, IN)から購入した1群当たり5匹のオスのSDラット(300g)を、1ケージ当たりの飼育匹数を3匹とし、水道水及び市販のラット用飼料(Harlan Teklad 22/5 rodent diet - 8640)を自由に摂取できるようにした。試験中、前記動物を12時間毎の明暗サイクル下で飼育した。本試験は、テネシー大学動物実験委員会(Institutional Laboratory Care and Use Committee)によって審査及び承認されたものである。前記動物には、3mg/日のSARMまたはDHTまたはビヒクル(ポリエチレングリコール)を15日間にわたって毎日投与した。投与溶液は、毎日、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に薬物を溶解させてポリエチレングリコール300(PEG300)で希釈することによって調製した。15日間の終わりに、前記動物を致死させ、前立腺及び肛門挙筋の重量を測定した。
骨髄培養
インビトロゲン社(Invitrogen (Carlsbad, CA))から細胞培養材料を入手した。大腿骨を先ず70%エタノールですすぎ、その後、各5mlのペニシリン及びストレプトマイシンで3回洗浄した。前記大腿骨の両端部を折り、骨髄細胞を、ペニシリン、ストレプトマイシン及びファンギゾンを補充した15mlのMEMとともに50mlのコニカルチューブに流し入れ、氷上で保存した。前記骨髄細胞を貯蔵し、臨床遠心分離機内で1000rpmで5分間遠心分離した。前記細胞を、10%の活性炭処理済血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びファンギゾンを補充したフェノールレッド不含MEMに再懸濁させた。前記細胞を22gニードルを通して粉砕し、顕微鏡下で計数し、6ウェルプレートにおいて、15%の活性炭処理済血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、300ng/mlのファンギゾン、0.28mMのアスコルビン酸及び10mMのβ−グリセロリン酸を補充したフェノールレッド不含MEM中に、150万個細胞/ウェル播種することにより、繊維芽細胞/骨芽細胞系に分化させた。別のウェルでは、24ウェルプレートにおいて、10%の活性炭処理済血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及び300ng/mlのファンギゾンを補充したフェノールレッド不含MEM中に、250万細胞/ウェル播種することにより、破骨細胞系に分化させた。2日目に培地を交換し、前記細胞を当該化合物で処理した。破骨細胞形成を誘発するために、RANKリガンド(50ng)及びGM−CSF(10ng)の存在下で破骨細胞の培養を行った。破骨細胞培養のために、3日毎に培地を完全に交換した。線維芽細胞培養の場合、前記細胞から分泌される成長因子を残すために、3日毎に培地の半分を交換した。
細胞の染色
12日間の終わりに、前記細胞を、線維芽細胞培養のために10%の緩衝化ホルマリン中に、破骨細胞培養のために4%ホルムアルデヒド/PBS中に固定した。線維芽細胞に対してアルカリホスファターゼ活性染色を行い、前述の通り分光光度計を用いて405nmでの光学密度を測定した。破骨細胞に対して酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ活性(TRAP)染色を行い、2つ以上の核を有する細胞の数を顕微鏡下で数えた。
RNA解析及び逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応
LNCaP細胞を、6ウェルプレートにおいて、1%のcsFBSを補充したRPMIまたは全血清中に、700,000細胞/ウェル播種した。前記細胞を3日間維持し、ビヒクル、DHTまたはSARMで処理した。トリゾール(インビトロゲン)を用いてRNAを単離し、アプライドバイオシステムズ社(Applied Biosystems)製のタックマンプライマープローブミックスを用い、ABI 7300リアルタイムPCR装置で1ステップrtPCRマスターミックスを用いて、様々な遺伝子の発現を測定した。個々の遺伝子の発現は、18S rRNAレベルに正規化した。
成長アッセイ
LNCaP細胞を、96ウェルプレートにおいて、1%のcsFBSを補充したRPMI中に、10,000細胞/ウェル播種した。前記細胞を、指示された濃度のDHTまたはSARMで72時間処理した。72時間経過後の前記細胞の生存を、WTSアッセイ試薬を用いて測定した。
免疫共沈降法
LNCaP細胞を、10cmディッシュにおいて、1%のcsFBSを補充したRPMI中に、400万細胞/ディッシュ播種した。前記細胞を、培地を含む1%csFBS中に2日間維持した。前記培地を交換し、ビヒクル、100nMのDHTまたはSARMで1時間処理した。均質化緩衝液((0.05Mのリン酸カリウム、10mMのモリブデン酸ナトリウム、50mMのフッ化ナトリウム、2mMのEDTA、2mMのEGTA及び0.05%のモノチオグリセロール[pH7.4]で、0.4MのNaCl及び上記のプロテアーゼ阻害剤を含む)中で、ドライアイスエタノール浴中での3回の凍結融解サイクルにより、タンパク質を抽出した。同量のタンパク質(100μg)をSHC−1抗体またはIgGとともに一晩、4℃で回転させながら免疫沈降させた。プロテインAセファロースを加えて、タンパク質抗体複合体を2時間沈殿させた。ビーズをペレット状にし、低塩洗浄緩衝液で3回、TEで洗浄した。2×レムリ(Laemmli)緩衝液とともに10分間沸騰させることにより、前記タンパク質を前記ビーズから抽出した。タンパク質抽出物を6.5%SDS−PAGEで分画し、ニトロセルロース膜に転写し、SRC−1抗体でウエスタンブロットを行った。
結果
DHT及びSARMに応答したAR結合部位のマッピング
様々な近位プロモータ領域へのARの全ゲノム結合を判定するために、クロマチン免疫沈降(ChIP)法をDNAマイクロアッセイと併用した。LNCaP細胞をDHTまたはSARMで処理し、同量のDNAを転写因子プロモータアレイにハイブリダイズした。ARは、DHTまたはSARMの存在下で、既知のタンパク質コードする遺伝子において、1303のプロモータ領域と有意に関連していた(図14A)。ARは、前記アレイ上に配置されたほぼ6.5%のプロモータに結合した。DHT及びSARMは、同等数の遺伝子プロモータに対してARの動員を刺激したが、1303個のプロモータのうちの118個しか共有されなかった。DHTに応答して626個のプロモータがARによって一意的に占有されたが、SARMに応答して559個のプロモータがARによって一意的に占有された。遺伝子の機能分析は、これらの遺伝子の機能活性の根本的な違いを明らかにした(図14B)。DHTは、細胞増殖及び細胞外マトリックスに関連する遺伝子のそれぞれ71%及び63%に対してARの動員を促進したが、これらのプロモータのそれぞれ29%及び31%のみが、SARMに応答してARによって占有された。対照的に、SARMは、外部刺激(例えば、細胞内シグナル伝達経路)に関連する遺伝子の63%に対してARの動員を刺激した。細胞骨格、生殖、発達、転写及び代謝に関連する遺伝子は、DHT及びSARM処理にほぼ同等に関連していた。1303個の遺伝子プロモータにおけるAREの存在を同定するために、比較ゲノム検索を用いた。1303個の遺伝子プロモータのうち、全部で712個が、本検索のためのヒト及びマウスデータベースにおいて十分に注釈を付けられた。DHTに応答してARを動員する350個の検索されたプロモータのうちの78個にはAREが含まれていたが、277個のSARM応答プロモータのうちの69個がARE陽性と分類された(図14C)。
DHT及びSARMに応答したSRC−1結合部位のマッピング
SRC−1は、DHT及びSARMの存在下で効率的に動員された(図15A)。プロモータアレイ及びARに用いたものと同様の条件を用いて、285個のプロモータに結合するSRC−1をマッピングした(図15B)。DHTは498個のプロモータに対してSRC−1を動員し、SARMは640個のプロモータに対してSRC−1を動員し、DHTまたはSARMは共通に147個のプロモータに対してSRC−1を動員した。遺伝子の機能分析は、これらの遺伝子の機能活性のいくつかの著しい違いを明らかにした(図15C)。DHTは、生殖及び細胞骨格に関連する遺伝子のそれぞれ67%及び28%に対してSRC−1の動員を促進したが、前記プロモータのそれぞれ33%及び55%が、SARMに応答してSRC−1によって占有された。他のクラスに関連する遺伝子は、DHT及びSARMに同等に関連していた。AREの存在を同定するために、SRC−1によって占有されたプロモータのリストを用いて、ARで行ったものと同様の比較ゲノム検索を行った。図15Dは、DHTに応答してSRC−1を動員する269個の検索されたプロモータのうちの77個にはAREが含まれていたが、317個のSARM応答プロモータのうちの66個がARE陽性と分類された。SRC−1抗体を用いたLNCaP細胞におけるChIP実験から得られたDNAプールにおいてリアルタイムPCRを行うことによって、アレイ結果を確認した。
本発明の化合物の組織選択反応は、組織発現に依存する、またはいくつかの実施形態では特定の化合物の組織分布に依存する、またはその代謝産物の組織分布に依存する、または前記化合物と5αレダクターゼとの相互作用に依存する、または任意の他のメカニズムによる、特定のアンドロゲン受容体サブタイプとの相互作用の結果であり得る。
いくつかの実施形態では、組織選択性は、リガンドの親和性に依存するか、いくつかの実施形態では、例えばリガンド誘発性の受容体構造変化に関して、前記化合物の内因活性に依存する。いくつかの実施形態では、前記組織選択性は、遺伝子発現、調節剤動員、転写機構の要素との相互作用などに対する効果に関して反応を誘発する前記化合物の有効性に依存する。
これに関連して、化合物IIIがアンドロゲン受容体(Ki=10.5nM)及びセロトニン輸送体(Ki=2.55μM)に結合することが本明細書において明らかにされている。
プロモータアレイの確認
前記アレイ結果を確認するために、DHT(MSX−1)、DHT及びSARM(APIG1,AXINl)またはSARM(NFkBlE)の存在下で、ARが動員される代表的な遺伝子のプロモータに隣接するプライマーを用いて、LNCaP細胞においてChIPアッセイを行った。図16Aは、前記アレイ結果の確認がうまくいったことを示している。
アンドロゲン受容体(AR)は、遺伝子の活性化及び抑制の両方に関与することが知られている。よって、ARが動員された遺伝子の転写状態を調べた。ビヒクル、DHTまたはSARMで処理したLNCaP細胞から得たRNAを、rtPCRを用いて定量化した。図16Bは、いくつか(SHC−1、MSX−1、AXINl、NFkBlE及びGAS7)の転写を示している。
例10:癌患者の筋肉消耗及び身体機能に対する化合物IIIの効果
材料及び方法
患者
適格患者は、年齢45歳超の男性または閉経後の女性であって、ボディ・マス・インデックス(BMI)が35kg/m2未満の非肥満者であった。さらなる試験対象患者基準は、以下とした。スクリーニング前の6ヶ月間における体重減少が2%以上で、平均余命が6ヶ月を超え、かつ米国東海岸臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG))スコアが1以下である。患者は、非小細胞性肺癌(ステージ2、3または4)、結腸直腸癌(ステージ2、3または4)、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病あるいは乳癌(ステージ3または4)であると診断された者でなければならず、かつ化学療法をまだ始めていないかまたは化学療法サイクル間の休薬期間にあるかであった。主要な除外基準は、以下とした。激しい/コントロール不良の鬱血性心不全、高血圧、慢性肝炎、肝硬変の病歴、あるいはヒト免疫不全ウイルスまたはA型、B型またはC型肝炎による感染。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)値が正常上限値(ULN)の3倍超であるかまたは総ビリルビン値が2mg/dL以上である患者は除外した。その時点で、テストステロン、オキサンドロロンまたはテストステロン様の薬剤(例えば、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン及び他のアンドロゲン化合物、例えばハーブ化合物を含む)、過去30日(長期持効性製剤の場合は6ヶ月)以内に、酢酸メゲストロール、ドロナビノールあるいは、食欲の増加または意図しない体重減少の治療を目的とする任意の処方薬を摂取している患者も除外した。
試験計画
癌患者における、化合物IIIの、有効性及び安全性に関する、二重盲検プラセボ対照多施設無作為化試験を行った。適格患者を無作為に1:1:1の比率で1mgの化合物IIIを投与する群、3mgの化合物IIIを投与する群、または対応するプラセボを投与する群に分け(無作為化)、それぞれ毎日1回、最大で113日間にわたって経口投与した。前記投与群のバランスを取るために、無作為化後に癌の診断による階層化を行った。
結果
患者の体内動態及びデモグラフィック
合計159人の患者を無作為化し、1用量を超える試験薬剤を投与した(プラセボ,n=52;1mgの化合物III,n=53;または3mgの化合物III,n=54)。包括解析(ITT)/安全性試験の母集団(N=159)に含まれるこれらの患者のうち、53人が治療を中断した。中断の理由で最も多いものは、AEの発生(n=18;11.3%)であった。群間で中断率または中断理由に有意な差はなかった。試験期間中にDXAスキャンを受けかつ修正ITT(MITT)集団(n=114)に含められた患者の割合は、プラセボ群(73.1%)と3mgの化合物III群(75.9%)との間でそれほど差がなかったが、1mgの化合物III群(66.0%)ではわずかに小さかった。ベースラインのデモグラフィック及び臨床的特徴は、投与群間で概ね差がなかった(表17)。安全性試験の母集団に含まれる患者において、平均年齢は65.9歳であり、患者の大部分は男性(64.8%)、白人(89.9%)であった。全ての投与群において、ベースラインでの、スクリーニング前の6ヶ月間における平均体重減少は大きかった(〜9%)。安全性試験及びMITTの両集団において、1mgまたは3mgの化合物III投与群をプラセボと比較して、過去6ヶ月間の体重減少率、総LBMまたは握力に統計的有意差はなかった(表17)。
有効性
1mgの化合物IIIを投与した患者(P<0.0.01)及び3mgの化合物IIIを投与した患者(P=0.046)において、ベースラインから113日目/EOSまでに総LBMの統計的に有意な増加があったが、プラセボを投与した患者にはそのような増加はなかった(表18)。3mgの化合物III群とプラセボ群との差は、統計的に有意であった(平均的変化,P=0.041;変化率,P=0.023)。1mgの化合物IIIを投与した患者も、プラセボを投与した患者に比べて総LBMが減少したが、その差は統計的に有意ではなかった。DXAスキャンの予め指定された局所的な読みに加えて、中央放射線科のグループによるDXAスキャンのポストホック解析も行った。これらの結果は、最初の局所的な読みの結果と一致していた(データは示さず)。
MITT集団では、全ての投与群において、113日目/EOSまでに計測体重の増加(〜1kg)が見られた(ベースラインから1.2%〜1.5%の変化)。プラセボと比較すると、1mgまたは3mgの化合物IIIを投与された患者は、計測体重の数値が、ベースラインから29日目まで(0.49kgに対してそれぞれ0.59kg及び0.88kg)及び57日目まで(0.5kgに対してそれぞれ1.17kg及び1.31kg)に大きく増加した。これらのデータは、これらの投与群に見られる総LBMの変化と一致している。
1mgまたは3mgの化合物IIIを投与した患者には、ベースラインから113日目/EOSまでで階段上り力の有意な増加があったが(P≦0.002,階段1〜12)、プラセボを投与した患者にはそのような増加はなかった(図17)。この増加は、1mgの化合物IIIを投与した群ではプラセボと有意な差があったが(P=0.034)、3mgの化合物IIIを投与した群ではそれほどでもなかった(P=0.058)。各階段群に対して同様の傾向が見られ、階段の1〜4段目、4〜8段目、8〜12段目に関して1mgの化合物III群とプラセボ群との間に有意な差があった(全ての比較に関してP≦0.036)。12段全てを上るのに必要な時間は、プラセボを投与した患者ではベースラインから113日目/EOSまでに僅かに増加したが、化合物IIIを投与した2つの群では有意に減少した(P≦0.008)(図18)。これらの変化は、1mgの化合物III(P=0.007)及び3mgの化合物III(P=0.028)投与群において、プラセボと比べてかなり異なっていた。
2つの化合物III投与群では共に、ベースラインから113日目/EOSまでの握力(両手)の変化率が増加した(1mg,15.06%;3mg,4.93%)。プラセボ群の患者は、握力が低下した(ベースラインから113日目/EOSまでで−1.07%)。プラセボと比較すると、1mgの化合物III投与群ではベースラインからの変化率に有意な減少が認められた(P=0.05)。
ポストホック解析は、患者において有意かつ臨床的に意義のあるQOLパラメータの向上を示し、この向上が認められなかった患者と比較して階段上り時間に1秒以上の向上が見られた(P≦0.028)。ベースラインから113日目/EOSまでに、9.8ワット超の階段上り力の増加が認められた患者において、このような変化がなかった患者と比較して、同様の統計的に有意なQOL測定結果の向上が見られた(P≦0.016)。
化合物IIIは、癌悪液質の患者において良好な耐容性を示しかつ安全であり、結果的にLBMの有意な増加及び身体機能の向上をもたらす。重要なことには、本試験は、化合物IIIでの治療により(階段上り力によって評価される)身体機能が向上した患者の間で、QOLの臨床的に意義のある向上の証拠を提供する。化合物IIIを、病気の初期段階で、恐らく一次治療として用いることで、より大きな臨床的利益がもたらされるであろう。
例11:非小細胞性肺癌(NSCLC)患者の身体機能に対する化合物IIIの効果
この二重盲検プラセボ対照多施設無作為化第二相試験で、筋肉消耗を伴う癌患者において、化合物IIIすなわち選択的アンドロゲン受容体調節因子の有効性及び安全性を評価した。
患者及び方法:適格患者は、年齢45歳超の非肥満男性または閉経後の女性であって、癌(結腸直腸癌、NSCLC、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病及び乳癌)を患い、過去6ヶ月間に2%以上の体重減少が認められた者であった。患者(N=159)に対し、1mg、3mgの化合物IIIまたはプラセボを、最大で113日間にわたり毎日経口投与した。二重エネルギーX線吸収測定法を用いて、総LBMを主要エンドポイント(評価項目)として評価した。プライマリーエンドポイント(主要評価項目)は、二重エネルギーX線吸収測定法によって測定された除脂肪体重の変化であった。セカンダリーエンドポイント(副次的評価項目)には、QOL及び身体機能と、階段上り力によって評価される身体機能の10%の向上として定義される臨床的利益(応答解析)とが含まれていた。NSCLC対象の一部(N=61)において、LBM、身体機能及びQOLをさらに評価した。
結果:NSCLC対象のうち、28人が身体機能解析(MITT)集団に含められた。化合物IIIで治療した対象において、総LBM及び階段上り力が、ベースラインと比較して増加した(表19)。LBMは、化合物III投与群(N=21,MITT;P=0.272)ではベースラインから113日目/試験終了時点までに中央値で0.99%向上し、プラセボ投与群(N=10,MITT)では0.83%減少した。化合物IIIで治療した対象において、階段上り力が、ベースラインと比較して、中央値で15.15%(N=18,MITT;P=0.076)増加し、前記プラセボ対象においては1.14%(N=10,MITT)増加した。
化合物IIIで治療したNSCLC患者の78%において、階段上り力の10%向上によって定義されるような効果があったが、それに比べて、プラセボで治療した患者のうちで効果があったのは30%であった(P=0.02)。身体機能は、食欲不振/悪液質治療の機能的評価(Functional Assessmentof Anorexia/Cachexia Therapy (FAACT))質問票によって評価されるQOL〜との間に正の相関が認められ、臨床的利益がさらに立証された(スピアマンの相関係数=0.60,P=0.0.01)(図19)。
例12:癌悪液質患者の全生存率に対する化合物IIIの効果
対象(n=159)をを無作為に化合物III(1または3mg)を投与する群あるいはプラセボ(pbo)を投与する群に分け(無作為化)、それぞれ毎日、16週間にわたって経口投与した。対象は、45歳超の男性及び閉経後の女性で、無作為化前の6ヶ月間で2%以上の体重減少が認められ、ボディ・マス・インデックス(BMI)が35未満で、かつ、NSCLC、結腸直腸癌、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または乳癌のいずれかを患っていた。
包括解析(ITT)集団におけるプラセボ(pbo)対象では、8%超の体重減少が認められた対象の全生存率は、8%以下の体重減少が認められた対象に比べて有意に低下した(P=0.003,ログランク)。NSCLC対象(n=61)のうち、8%超の体重減少が認められたpbo対象は、同様の生存率のマイナスを示した(P=0.04);4ヶ月のカプラン・マイヤー法での推定は100%対49%±14.8%である。ITT群及びNSCLC群の両群において、化合物IIIで治療した対象では、体重減少の増加は生存率に悪影響を与えなかった。
化合物IIIで治療しなかったNSCLC患者間での先行する体重減少から、全生存率の低下が予測される。この16週間にわたる試験において、プラセボ群に無作為化され、ベースラインで8%超の体重減少があったNSCLC対象は、8%以下の体重減少が認められた対象よりも死亡の可能性が2倍高かった。化合物III群においては、体重減少から全生存率が予測されなかった。これらのデータは、化合物IIIで治療することで、8%超の体重減少がもたらす予後の悪影響を克服し得ることを示唆している。
本発明が、本明細書中に特に図示及び説明されている内容によって制限されるものではないことは、当業者であれば分かるであろう。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。
Claims (28)
- 非小細胞性肺癌を患うヒト対象の筋肉消耗の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、
前記対象に対して、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記投与するステップが、前記化合物及び/またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N−オキシドあるいはそれらの任意の組み合わせ、並びに薬学的に許容される担体を含んでなる薬学的製品を投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記対象の身体機能を向上させることを特徴とする方法。 - 請求項4に記載の方法であって、
前記対象の生活の質を向上させることを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記対象の生存率を向上させることを特徴とする方法。 - 非小細胞性肺癌を患う対象の悪液質、前悪液質または初期悪液質の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、
前記対象に対して、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。 - 請求項7に記載の方法であって、
前記投与するステップが、前記化合物及び/またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N−オキシドあるいはそれらの任意の組み合わせ、並びに薬学的に許容される担体を含んでなる薬学的製品を投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - 請求項7に記載の方法であって、
前記対象の身体機能を向上させることを特徴とする方法。 - 請求項10に記載の方法であって、
前記対象の生活の質を向上させることを特徴とする方法。 - 請求項7に記載の方法であって、
前記対象の生存率を向上させることを特徴とする方法。 - 癌を患うヒト対象の前悪液質または初期悪液質の治療、重症度軽減、発症率低減、発症遅延、または病因減少のための方法であって、
前記対象に対して、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。 - 請求項13に記載の方法であって、
前記投与するステップが、前記化合物及び/またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N−オキシドあるいはそれらの任意の組み合わせ、並びに薬学的に許容される担体を含んでなる薬学的製品を投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - 請求項13に記載の方法であって、
前記対象の身体機能を向上させることを特徴とする方法。 - 請求項16に記載の方法であって、
前記対象の生活の質を向上させることを特徴とする方法。 - 請求項13に記載の方法であって、
前記対象の生存率を向上させることを特徴とする方法。 - 癌を患うヒト対象の身体機能喪失の治療、重症度軽減、発症率低減、または発症遅延のための方法であって、
前記対象に対して、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。 - 請求項19に記載の方法であって、
前記投与するステップが、前記化合物及び/またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N−オキシドあるいはそれらの任意の組み合わせ、並びに薬学的に許容される担体を含んでなる薬学的製品を投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - 請求項19に記載の方法であって、
前記対象の身体機能を向上させることを特徴とする方法。 - 請求項19に記載の方法であって、
前記対象の生活の質を向上させることを特徴とする方法。 - 請求項19に記載の方法であって、
前記癌が、非小細胞性肺癌、結腸癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、または肺癌であることを特徴とする方法。 - 請求項19に記載の方法であって、
前記対象の生存率を向上させることを特徴とする方法。 - 非小細胞性肺癌を患うヒト対象の生存率を向上させる方法であって、
前記対象に対して、下記の化学式IIで表される選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)化合物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
Xは、Oであり、
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、またはCONHRであり、
Yは、脂溶性基、CF3、CH3、ホルミル、アルコキシ、H、F、I、Br、Cl、またはSn(R)3であり、
Rは、アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、またはOHであり、
Qは、アルキル、ハロゲン、N(R)2、CN、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。 - 請求項26に記載の方法であって、
前記投与するステップが、前記化合物及び/またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的製品、水和物、N−オキシドあるいはそれらの任意の組み合わせ、並びに薬学的に許容される担体を含んでなる薬学的製品を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017527584A (ja) * | 2014-09-11 | 2017-09-21 | イーライ リリー アンド カンパニー | アンドロゲン除去療法随伴症状の治療 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
CN103002737A (zh) * | 2010-01-11 | 2013-03-27 | Gtx公司 | 治疗睑板腺功能障碍的方法 |
WO2013163330A1 (en) | 2012-04-25 | 2013-10-31 | Gamblit Gaming, Llc | Draw certificate based hybrid game |
US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
DK2872482T3 (da) * | 2012-07-13 | 2020-09-21 | Oncternal Therapeutics Inc | En fremgangsmåde til behandling af brystkræft med selektiv androgenreceptormodulator (sarm) |
US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
JP6401702B2 (ja) | 2012-09-07 | 2018-10-10 | ザ・ガバナーズ・オブ・ザ・ユニバーシティー オブ・アルバータ | 炎症性肝疾患の診断のための方法および組成物 |
US9050302B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-06-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters |
WO2015061724A1 (en) * | 2013-10-24 | 2015-04-30 | University Of Tennesse Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and chemotherapeutic agent for treating muscle wasting in cancer patients |
CA2934772C (en) | 2013-12-23 | 2021-04-27 | Bcn Peptides, S.A. | Bicalutamide analogs or (s)-bicalutamide as exocytosis activating compounds for use in the treatment of a lysosomal storage disorder or glycogenosis |
US9119832B2 (en) * | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
EP3160591A4 (en) * | 2014-06-25 | 2018-04-04 | Yeda Research and Development Co., Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
CN105394045B (zh) * | 2014-09-04 | 2020-02-14 | 中国科学院上海巴斯德研究所 | 一种肠道病毒的小分子化合物抑制剂及其应用 |
EP3681493A4 (en) * | 2017-09-13 | 2021-06-09 | The Ohio State Innovation Foundation | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CANCER CACHEXIA |
WO2020028593A1 (en) * | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Oncternal Therapeutics, Inc. | A method of treating er mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (sarms) |
CN109824673B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-07-28 | 杭州同舟生物技术有限公司 | 一种佐匹克隆人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用 |
CN113368108A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-09-10 | 宁波耆健医药科技有限公司 | 选择性雄激素受体调节剂及其组合物在制备抗新型冠状病毒药物中的应用 |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3239345A (en) * | 1965-02-15 | 1966-03-08 | Estrogenic compounds and animal growth promoters | |
US4411890A (en) * | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US3875229A (en) * | 1972-11-24 | 1975-04-01 | Schering Corp | Substituted carboxanilides |
US3865801A (en) * | 1973-06-15 | 1975-02-11 | Atomic Energy Commission | Stabilization of urinary erythropoietin using sodium p-aminosalicylate and extracting into phenol |
US4036979A (en) * | 1974-01-25 | 1977-07-19 | American Cyanamid Company | Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate |
US4139638A (en) * | 1976-09-23 | 1979-02-13 | Schering Corporation | Methods for the treatment of hirsutism |
EP0002309B1 (en) * | 1977-10-12 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them |
US4191775A (en) * | 1977-12-15 | 1980-03-04 | Imperial Chemical Industries Limited | Amide derivatives |
NZ197008A (en) * | 1980-05-22 | 1984-10-19 | Ici Ltd | Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS57171904A (en) * | 1981-04-15 | 1982-10-22 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide |
ATE28864T1 (de) * | 1982-07-23 | 1987-08-15 | Ici Plc | Amide-derivate. |
NZ210501A (en) * | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
KR850004274A (ko) * | 1983-12-13 | 1985-07-11 | 원본미기재 | 에리트로포이에틴의 제조방법 |
GB8617652D0 (en) * | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Acylanilide derivatives |
US4977288A (en) * | 1988-01-29 | 1990-12-11 | President And Fellows Of Harvard College | M-aminophenyltrialkylstannane |
US5162504A (en) * | 1988-06-03 | 1992-11-10 | Cytogen Corporation | Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients |
US5179080A (en) * | 1989-08-31 | 1993-01-12 | Clinical Homecare, Corp. | Formulations containing growth hormone and nutritional supplements, and methods of treating malnutrition in chronic lung disease |
US5609849A (en) * | 1994-03-11 | 1997-03-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5656651A (en) * | 1995-06-16 | 1997-08-12 | Biophysica Inc. | Androgenic directed compositions |
US20090264534A1 (en) * | 1996-11-27 | 2009-10-22 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators |
US7759520B2 (en) * | 1996-11-27 | 2010-07-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Synthesis of selective androgen receptor modulators |
US6071957A (en) * | 1996-11-27 | 2000-06-06 | The University Of Tennessee Research Corporation | Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer |
US7518013B2 (en) * | 2000-08-24 | 2009-04-14 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators |
US6492554B2 (en) * | 2000-08-24 | 2002-12-10 | The University Of Tennessee Research Corporation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US20050038110A1 (en) * | 2000-08-24 | 2005-02-17 | Steiner Mitchell S. | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US6995284B2 (en) * | 2000-08-24 | 2006-02-07 | The University Of Tennessee Research Foundation | Synthesis of selective androgen receptor modulators |
US7205437B2 (en) * | 1996-11-27 | 2007-04-17 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators |
TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
AU1448799A (en) * | 1997-03-11 | 1999-03-01 | University Of Maryland At College Park, The | Self-assembled ionophores |
WO1998053826A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | The University Of Tennessee Research Corporation | Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy |
WO1998055153A1 (en) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | The University Of Tennessee Research Corporation | Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging |
US6548529B1 (en) * | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
US6535859B1 (en) * | 1999-12-03 | 2003-03-18 | Ultrawatt Energy System, Inc | System and method for monitoring lighting systems |
EP1299094A2 (en) * | 2000-06-28 | 2003-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use |
US7026500B2 (en) * | 2000-08-24 | 2006-04-11 | University Of Tennessee Research Foundation | Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US8008348B2 (en) * | 2001-12-06 | 2011-08-30 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators |
US20030232792A1 (en) * | 2000-08-24 | 2003-12-18 | Dalton James T. | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
EP1401801B1 (en) * | 2000-08-24 | 2006-11-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7919647B2 (en) * | 2000-08-24 | 2011-04-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7645898B2 (en) * | 2000-08-24 | 2010-01-12 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
US6838484B2 (en) * | 2000-08-24 | 2005-01-04 | University Of Tennessee Research Foundation | Formulations comprising selective androgen receptor modulators |
US20070173546A1 (en) * | 2000-08-24 | 2007-07-26 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
US7855229B2 (en) * | 2000-08-24 | 2010-12-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators |
US8445534B2 (en) * | 2000-08-24 | 2013-05-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs |
US7622503B2 (en) * | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US6998500B2 (en) * | 2000-08-24 | 2006-02-14 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
WO2002022585A1 (fr) * | 2000-09-14 | 2002-03-21 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes de tetrahydroquinoline |
US20060004042A1 (en) * | 2001-08-23 | 2006-01-05 | Dalton James T | Formulations comprising selective androgen receptor modulators |
EP1666033B1 (en) * | 2001-11-29 | 2008-12-31 | GTX, Inc. | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
US8853266B2 (en) * | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
EP2289503B1 (en) * | 2001-12-06 | 2016-06-29 | University of Tennessee Research Foundation | Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators |
US20070161608A1 (en) * | 2001-12-06 | 2007-07-12 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting |
BRPI0307699A2 (pt) * | 2002-02-07 | 2015-06-16 | Gtx Inc | Tratamento de hiperplasia benigna da próstata com sarms. |
IL163743A0 (en) * | 2002-02-28 | 2005-12-18 | Univ Tennessee Res Foundation | Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof |
US7803970B2 (en) * | 2002-02-28 | 2010-09-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7772433B2 (en) * | 2002-02-28 | 2010-08-10 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMS and method of use thereof |
US7705182B2 (en) * | 2002-02-28 | 2010-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7344700B2 (en) * | 2002-02-28 | 2008-03-18 | University Of Tennessee Research Corporation | Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy |
TW200407280A (en) * | 2002-06-17 | 2004-05-16 | Univ Tennessee Res Foundation | N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US20040197928A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-10-07 | Dalton James T. | Method for detecting selective androgen receptor modulators |
US20040224979A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-11 | Dalton James T. | Treating obesity with selective androgen receptor modulators |
CN1726193A (zh) * | 2002-10-15 | 2006-01-25 | 田纳西大学研究基金会 | 杂环选择性雄激素受体调节剂及其使用方法 |
US20040087810A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Dalton James T. | Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US8309603B2 (en) * | 2004-06-07 | 2012-11-13 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
AU2003300012A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-29 | Indiana University Research & Technology Corporation | Method of treatment for central nervous system injury |
EA013738B1 (ru) * | 2003-10-14 | 2010-06-30 | Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн | Лечение нарушений костной ткани с использованием селективных модуляторов адрогенных рецепторов |
US20050137172A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-23 | Dalton James T. | Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof |
TW200530181A (en) * | 2004-01-13 | 2005-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues |
JP2009506119A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-02-12 | ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを用いる腎疾患、熱傷、創傷および脊髄損傷の処置 |
MX2009000385A (es) * | 2006-07-12 | 2009-04-06 | Univ Tennessee Res Foundation | Acil-anilidas sustituidas y metodos de uso de las mismas. |
EA016853B1 (ru) * | 2006-08-24 | 2012-08-30 | Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн | Замещенные ациланилиды и их применение |
KR20170001736A (ko) * | 2007-09-11 | 2017-01-04 | 지티엑스, 인코포레이티드 | 고형의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 |
US7968603B2 (en) * | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
WO2009155481A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Gtx, Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
-
2011
- 2011-04-08 US US13/082,830 patent/US20110237664A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-04-09 AU AU2012239901A patent/AU2012239901A1/en not_active Abandoned
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-
2013
- 2013-10-07 IL IL228766A patent/IL228766A0/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017527584A (ja) * | 2014-09-11 | 2017-09-21 | イーライ リリー アンド カンパニー | アンドロゲン除去療法随伴症状の治療 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL228766A0 (en) | 2013-12-31 |
EP2694053A4 (en) | 2015-07-08 |
KR20140022873A (ko) | 2014-02-25 |
AU2012239901A1 (en) | 2013-05-02 |
CN103619330A (zh) | 2014-03-05 |
CA2832598A1 (en) | 2012-10-11 |
WO2012139093A3 (en) | 2014-04-24 |
WO2012139093A2 (en) | 2012-10-11 |
EP2694053A2 (en) | 2014-02-12 |
US20110237664A1 (en) | 2011-09-29 |
RU2013149821A (ru) | 2015-05-20 |
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