KR20160067225A - 암 환자에서 근육 소모를 치료하는 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 및 화학치료제 - Google Patents

암 환자에서 근육 소모를 치료하는 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 및 화학치료제 Download PDF

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미첼 에스. 스테이너
메리 앤 존스턴
마이클 엘. 핸콕
제프리 지. 헤셀버그
제임스 티. 달튼
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Abstract

본 발명은 비-소세포 폐암(NSCLC)이 있는 환자에서 근육 소모를 치료 및 예방하고; 전-악액질 또는 초기 악액질을 치료하고(암 환자에서 근육 소모를 예방하고); 암 또는 암 요법으로 인한 신체 기능의 손실을 치료 및 예방하고; 신체 기능을 증가시키고; 그리고 NSCLC가 있는 환자의 생존을 증가시키는데 있어서 SARM 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공하고, 상기 환자에게 암 요법을 적용한다.

Description

암 환자에서 근육 소모를 치료하는 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 및 화학치료제{SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATOR AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENT FOR TREATING MUSCLE WASTING IN CANCER PATIENTS}
본 발명은 SARM 화합물 및 비-소세포 폐암 (NSCLC)이 있는 환자에서 근육 소모를 치료 및 예방하고; 전-악액질 또는 초기 악액질을 치료하고(암 요법을 받는 암 환자에서 근육 소모를 예방하고); 암 또는 암 요법으로 인한 신체 기능의 손실을 치료 및 예방하고; 암 요법을 받는 암 환자의 신체 기능 또는 생존을 증가시키는데 있어서 그것의 용도를 제공한다.
암 악액질, 암-관련된 증상은 지방량 감소를 수반하거나 수반하지 않고 가속화된 골격 근육량 손실을 특징으로 하는 복합 대사 병태이다. 암 악액질은 근육 소모가 12 개월 이하 내에 5% 초과의 체중 감소를 야기할 때 발생한다. 근육 소모는 암이 있는 환자의 삶의 질(QoL)을 감소시키고 생존을 단축시키는데 기여할 수 있다. 암-관련된 체중 감소는 특정 암 유형 (예를 들면, 위장, 췌장, 폐, 및 결장직장 암)에서 훨씬 더 자주 관측된다.
비-소세포 폐암 (NSCLC)은 가장 보편적인 유형의 폐암이다. 그것은 보통 소세포 폐암보다 더 서서히 성장하고 확산한다. 3가지 형태의 NSCLC가 있다. 비-소세포 폐암의 각각의 형태는 상이한 종류의 암 세포를 갖는다: (i) 선암종은 흔히 폐의 외부 영역에서 발견되고; (ii) 편평상피 세포 암종은 보통 공기관 (기관지)에 의해 폐의 중심에서 발견되며; (iii) 대세포 암종은 폐의 임의 부위에서 발생할 수 있다. 이들은 다른 두 유형보다 더 빠르게 성장하고 확산하는 경향이 있다. 다른 덜 보편적인 유형의 비-소세포 폐암은 하기이다: 다형성, 카르시노이드 종양, 타액샘 암종, 및 미분류된 암종.
암 악액질은 다인성 병태이다. 환자는, 골격 근육의 가속화된 감소 및 체중 감소 이외에, 통상적으로 피로, 식욕부진, 빈혈, 감소된 신체 기능을 나타내고, 염증성 단백질이 증가하며, 이는 종합적으로 신체적 장애 및 감소된 QoL의 원인이 될 수 있다. 임상 인자의 이러한 조합은, 부분적으로, 암 악액질이 있는 환자의 좋지 못한 예후 및 증가된 사망률에 책임이 있다. 중요하게, 근육량이 줄어드는 암이 있는 환자도 또한 좋지 못한 치료 결과를 나타내며 화학요법에 덜 내약성을 나타낼 수 있다. 따라서, 악액질 및 관련된 근육량 감소는 환자의 악성종양의 치료 과정에서 초기에 해로운 임상 결과를 가질 수 있으며, 이는 초기 단계에서 이러한 병태의 진단 및 치료의 중요성을 강조한다. 유의미한 체중 감소가 흔히 암 악액질이 있는 환자에서 나타나는 증상일지라도, 그것은 보통 질환의 진전된 단계에서 발생한다. 골격 근육량의 감소는 상기 질환에서 조기에 발생하며 그 결과 흔히 진단이 확정되지 않고, 여전히 소모성 상태의 더욱 난치성 요인이다. 불행하게도, 현재의 치료 선택권은 제한적이며 주로 일시적 보조만을 제공한다. 영양 보충이 통상적으로 권고되지만 소모의 기저 이화작용 원인(들)을 역전시킬 수 없고 근육량을 회복시킬 수 없으므로, 이러한 전략은 근육량 감소 및 신체 기능 악화를 완화하는데 최소한의 이점을 나타내었다. 현재까지, 암 환자에서 근육 소모의 예방 또는 치료에 승인된 제제가 없다.
골격 근육량의 가속화된 감소를 직접적으로 다루는 제제는 근육 소모의 예방 및 치료에 사용하기 위해 현재 평가중이다. 동화작용 안드로겐성 스테로이드는 골격 근육 및 제지방량 (LBM)을 증가시키는 것으로 나타났지만; 이들 제제들의 상대적인 조직 특이성 결여 및 관련된 부작용은 그것의 사용을 제한할 수 있다. 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM)은 전립선, 피부, 또는 모발에 대한 원치않는 효과 없이 근육 및 골량을 증가시키고 신체 기능을 향상시키는 잠재력을 갖는 익히-연구된 부류의 비스테로이드, 조직-특이적, 안드로겐 수용체 작용제이며, 이는 통상적으로 테스토스테론 또는 다른 비선택적, 합성 동화작용 스테로이드와 관련된다.
암이 있는 환자에서 근육 소모를 치료, 억제, 저해하거나 또는 그것의 발생정도를 감소시키고, 암 또는 암 요법 (방사선, 화학요법, 수술)으로 인한 신체 기능 상실을 치료하고 그것의 신체 기능을 증가시켜 암 환자의 삶의 질을 향상시키는데 유용한 화합물을 개발하기 위한 새로운 획기적인 접근법이 기초 과학 및 임상 수준 둘 모두에서 필요하다.
발명의 요약
일 구현예에서, 본 발명은 식 (Ⅲ)의 화합물:
Figure pct00001
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 및 항-암 화학치료제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 식 (Ⅲ)의 화합물, 백금 및 탁산 을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 식 (Ⅲ)의 화합물, 백금 및 비-탁산 항-암 화학요법제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 비-소세포 폐암이 있는 인간 대상체에서 근육 소모를 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발명을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (Ⅲ)의 화합물
Figure pct00002
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 및 항-암 화학치료제를 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암이 있는 인간 대상체에서 신체 기능의 손실을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키거나, 그것의 개시를 지연시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (Ⅲ)의 화합물
Figure pct00003
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 백금 화합물 및 탁산을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 비-소세포 폐암이 있는 인간 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (Ⅲ)의 화합물
Figure pct00004
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 및 항-암 화학치료제를 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 (Ⅲ)의 화합물, 백금 및 탁산 을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 (Ⅲ)의 화합물, 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제 을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 추가로, 상기 대상체의 제지방량 (LBM)을 증가시킨다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 화합물 및/또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 암이 있는 대상체의 신체 기능을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 비-소세포 폐암이 있는 대상체의 신체 기능을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 암이 있는 대상체의 삶의 질을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 비-소세포 폐암이 있는 대상체의 삶의 질을 증가시킨다.
도 1은 식 Ⅲ의 화합물로 처리한 온전한 랫트로부터의 장기 중량을 온전한 대조군의 백분율로 나타낸 도이다. *온전한 대조군에 대한 P-값 < 0.05.
도 2는 거세된, 식 Ⅲ의 화합물로 처리된 랫트로부터의 장기 중량을 온전한 대조군의 백분율로 나타낸 도이다. *온전한 대조군에 대한 P-값 < 0.05.
도 3은 옥산드롤론과 비교하여 거세된 랫트에서 식 Ⅲ의 화합물에 대한 장기 중량 유지 용량-반응 곡선을 도시한 것이다.
도 4는 거세된 랫트에서 식 Ⅲ의 화합물에 대한 장기 중량 유지 용량-반응 곡선을 도시한 것이다. 항문거근(폐쇄된 삼각형), 전립선(개방된 원), 및 정낭(폐쇄된 정사각형)에 대한 Emax 및 ED50 값은 WinNonlin®에서 S자형 Emax 모델을 사용한 비선형회귀 분석에 의해 수득되었다.
도 5는 식 Ⅲ의 화합물의 지연된 투여 후 거세된 랫트로부터의 장기 중량을 온전한 대조군의 백분율로 나타낸 것이다. *온전한 대조군에 대한 P-값 < 0.05.
도 6은 거세된 랫트에서 식 Ⅲ의 화합물의 지연된 투여 후 장기 중량 재생 용량-반응 곡선을 나타낸 것이다. 항문거근(폐쇄된 삼각형), 전립선(개방된 원), 및 정낭(폐쇄된 정사각형)에 대한 Emax 및 ED50 값은 WinNonlin®에서 S자형 Emax 모델을 사용한 비선형회귀 분석으로 수득하였다.
도 7은 랫트에서 식 Ⅲ의 화합물에 의한 콜레스테롤 감소를 나타낸다.
도 8은 화합물 Ⅲ의 0.1mg, 0.3mg, 1mg, 및 3mg 용량을 사용한 모든 대상체의 총 제지방 체중 증가를 나타낸다.
도 9는 화합물 Ⅲ의 0.1mg, 0.3mg, 1mg, 및 3mg 용량을 사용한 모든 대상체의 총 지방량 변화를 나타낸다.
도 10은 Avandia®, 글리피자이드 및 식 Ⅲ의 화합물의 인슐린 내성 결과(인슐린, 글루코오스 및 HOMA-IR 수준을 포함함)를 나타낸다.
도 11은 식 Ⅲ의 화합물로 처리한 난소적출된 (OVX) 랫트에서 비장근 강도의 향상을 나타낸다.
도 12는 원위 대퇴골의 pQCT 분석에 의해 결정된 섬유주 골 무기질 밀도를 나타낸다 12a. 랫트 원위 대퇴골 대표적인 재건 12b. 원위 대퇴골의 BV/TV 분석 12c. 원위 대퇴골의 섬유주 수 12d.
도 13은 암컷 및 수컷 개에서 혈장 중 식 Ⅲ의 화합물의 플롯 순환 수준을 나타낸다.
도 14는 DHT 또는 SARM에 대한 반응에 있어서 AR의 동원을 나타낸다. 도 14a는 DHT, SARM 또는 DHT 및 SARM에 대한 반응에 있어서 비히클보다 유의미하게 동원하는 AR의 수를 나타내는 벤다이어그램 도식이다. 도 14b는, 이의 프로모터가 DHT (개방 막대), SARM (채워진 막대) 또는 DHT 또는 SARM(빗금 막대)에 대해 공통인 프로모터에 대한 반응시 AR에 의해 점유된 공지된 기능(1023)으로 분석된 유전자의 분류를 나열낸다. 도 14c는 DHT, SARM 또는 DHT 및 SARM에 대한 반응시 안드로겐 반응성 AR 직접적인 표적 유전자 프로모터의 컴퓨터를 이용한 확인을 묘사한다. AR 프로모터 어레이 실험으로부터 결정된 인간 및 이종상동성 마우스 서열을 ARE의 존재에 대해 조사하였다.
도 15는 DHT 또는 SARM에 대한 반응시 SRC-1의 동원을 나타낸다. 도 15a는 실시간 정량적 PCR에 의해 측정된 PSA 인핸서에 대한 동원을 나타낸다. 값은 총 투입된 DNA 풀(pool) 속에서 검출된 표적에 대한 면역침강된 (IP) DNA 풀에서 검출된 표적의 비로 보고된다. 개방 막대는 처리된 비히클이고, 채워진 막대는 처리된 DHT이며 빗금 막대는 처리된 SARM이다. 도 15b는 DHT 또는 SARM 또는 DHT 및 SARM에 대한 반응시 비히클보다 유의미하게 동원되는 SRC-1의 수를 나타내는 벤다이어그램 도식을 나타낸다. 도 15c는, 이의 프로모터가 DHT(개방 막대), SARM(채워진 막대) 또는 프로모터 공통의 DHT 및 SARM (빗금 막대)에 대해 공통인 프로모터에 대한 반응시 SRC-1에 의해 점유된 공지된 기능 (1015)으로 분석된 부전자의 분류를 나타낸다. 도 15d는 DHT, SARM 또는 DHT 및 SARM에 대한 반응시 SRC-1 표적 유전자 프로모터에 있어서 안드로겐 반응 요소의 컴퓨터를 이용한 확인을 나타낸다. SRC-1 프로모터 어레이 실험으로부터 결정된 인간 및 이종상동성 마우스 서열은 ARE의 존재에 대해 검색되었다.
도 16은 프로모터 어레이의 검증을 나타낸다. 도 16a는 다양한 프로모터에 대한 AR 동원의 검증을 나타낸다. LNCaP 세포를 1%csFBS 속에서 6일 동안 유지시켜 기저 전사 인자 동원을 감소시키고 비히클(개방 막대), 100nM DHT(채워진 막대) 또는 SARM(빗금 막대)로 60분 동안 처리하였다. ChIP 검정을 AR 항체를 사용하여 수행하고 어레이로부터 유의성을 나타내는 다양한 프로모터에 대한 동원을 실시간 rtPCR 프라이머 및 프로브를 사용하여 측정하였다(표 16). 값은 총 투입 DNA 풀 속에서 검출된 표적 DNA에 대한 IP DNA 풀 속에서 검출된 표적 DNA의 비로 보고된다. 실험은 3회 수행되었다. 도 16b는, AR이 동원된 프로모터의 유전자 전사의 측정을 나타낸다. 유전자 전사는 1%csFBS(STAT5B, SHC-1, GAS7, APIG1, AXIN1, ATM 및 MSX-1) 또는 전체 혈청(NFkB1E) 속에 유지된 LNCaP 세포를 처리함으로써 측정되었다. 세포는 비히클(개방 막대), DHT(채워진 막대) 또는 SARM(빗금 막대)로 처리하였다. RNA를 추출하고 실시간 rtPCR을 TaqMan 프라이머 및 프로브를 사용하여 수행하고 18S에 대해 정규화하였다. 실험은 3회 수행하였다. 세포는 24시간 동안 처리하였다. *는 비히클 처리된 샘플로부터 P<0.05에서 유의성을 나타낸다. IP-면역침강; ChIP-염색질 면역침강.
도 17은 계단 보행력에 있어서 113일/EOS에 대한 기준선으로부터의 변화를 나타낸다: MITT 집단.
EOS=연구 말기; MITT=개질된 치료 목적.
도 18은 계단 보행 시간에 있어서 113일/EOS에 대한 기준선으로부터의 변화를 나타낸다: MITT 집단. EOS=연구 말기; MITT=개질된 치료 목적.
도 19는 NSCLC 환자에서 계단 보행력과 QoL per FAACT 설문지 사이의 상관관계를 나타낸다.
도 20은 연구 A-제지방량 효능 종료점에 있어서 백금+탁산 플러스 첨가를 나타낸다. 도 20a는 84일 방문 전체의 MMRM 분석을 나타내고; 도 20b는 147일 방문 전체의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 21은 연구 A-체중 효능 종료점에 있어서 백금+탁산 플러스 첨가를 나타낸다. 도 21a는 84일 방문 전체에서 MMRM 분석을 나타내고; 도 21b는 147일 방문 전체에서 MMRM 분석을 나타낸다.
도 22는 연구 A-계단 보행 시험(힘 변화%) 효능 종료점에서 백금+탁산 플러스 첨가를 나타낸다. 도 22a는 84일 방문 전체에서 MMRM 분석을 나타내고; 도 22b는 147일 방문 전체에서 MMRM 분석을 나타낸다.
도 23는 연구 B-제지방량 효능 종료점에서 백금+비탁산 플러스 첨가를 나타낸다. 도 23a는 84일 방문 전체에서 MMRM 분석을 나타내고; 도 23b는 147일 방문 전체에서 MMRM 분석을 나타낸다.
도 24는 연구 B-체중 종점에 있어서 백금+노낙산 플러스 첨가를 나타낸다. 도 24a는 84일 방문 전체에서 MMRM 분석을 나타내고 도 24b는 147일 방문 전체에서 MMRM 분석을 나타낸다.
도 25는 연구 B - 계단 보행 시험(힘 변화%) 효능 종료점에 있어서 백금+노낙산 플러스 첨가를 나타낸다. 도 25a는 84일 방문 전체에서 MMRM 분석을 나타내고; 도 25b는 147일 방문 전체에서 MMRM 분석을 나타낸다.
도 26은 화합물 Ⅲ의 혈장 농도가 연구 B LBM 비반응군에서 더 낮았음을 나타낸다.
도 27은, 메스꺼움 및 구토를 보고한 LBM 비반응군이 연구 B에서 더 낮은 화합물 Ⅲ 수준을 가졌음을 나타낸다. 화합물 Ⅲ 수준은 메스꺼움 및 구토를 보고하지 않았던 LBM 반응군 및 비-반응군에서 유사하였다.
도 28은, 연구 B 백금+비탁산 대상체가 더 낮은 헤모글로빈 수준을 가졌음을 나타낸다. 빈혈의 WHO 정의 남성 = 13g/dL; 여성 = 12g/dL.
도 29는, LBM 이점이 헤모글로빈 농도에 의해 영향받지 않았음을 나타낸다.
도 30은, 새로운 근육의 신체 기능 이점이 헤모글로빈 농도와 관련되어 있음을 나타낸다.
도 31은 풀링된 생존 분석을 나타낸다.
도 32는, 84일 LBM 반응이 더 긴 생존 랜드마크 분석과 관련되어 있음을 나타낸다.
도 33은, 42일 LBM 반응이 더 긴 생존 랜드마크 분석과 관련되어 있음을 나타낸다.
도 34는 아암(arm) 및 LBM 반응에 의한 생존을 나타낸다.
도 35는 사후 분석(post-hoc analyse)에 있어서 ≥1kg LBM 반응에 의한 10% SCP 반응을 나타낸다.
도 36은 사후 분석에 있어서 ≥1kg LBM 반응까지 ARM에 의한 10% SCP 반응을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
하기 상세한 설명에서, 수많은 구체적인 세부사항은 본 발명의 철저한 이해를 제공하기 위해 제시되어 있다. 그러나, 본 발명은 이들 구체적인 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것이 당해분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 다른 예에서, 공지된 방법, 절차, 및 성분은 본 발명을 모호하게 하지 않기 위해 상세히 기재되지 않았다.
일 구현예에서, 본 발명은, 특히, 임의 본원에서 기재된 SARM 및 임의로 화학치료제를 비제한적으로 포함하는 다른 치료제, 또는 이들을 포함하는 조성물의 투여를 통해 하기를 치료, 억제, 저해, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 발병을 감소시키거나, 그것의 개시를 지연시키는 방법을 제공하한다: a) 암이 있는 환자에서 근육 소모, 여기서 상기 환자는 암 요법이 적용됨; b) 비-소세포 폐암 (NSCLC)이 있는 환자에서 근육 소모, 여기서 상기 환자는 암 요법이 적용됨; c) 비-소세포 폐암 (NSCLC)이 있는 환자에서 근육 소모, 여기서 상기 환자는 탁산 요법이 적용됨; d) 전-악액질 또는 초기 악액질 (암 환자에서 근육 소모를 예방하고), 여기서 상기 환자는 암 요법이 적용됨; e) 암 또는 암 요법(방사선, 화학요법, 수술)으로 인한 신체 기능의 손실을 치료함; f) 대상체의 신체 기능을 증가시키고, 여기서 상기 대상체는 암 요법이 적용됨; g) 암 환자의 신체 기능을 증가시키고, 여기서 상기 환자는 암 요법이 적용됨; h) 암 환자의 신체 기능을 증가시키고, 여기서 상기 환자는 비-소세포 폐암, 결장직장 암, 비-호지킨 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 또는 유방암을 앓고 있고, 및는 암 요법이 적용됨; i) 암 환자의 신체 기능을 증가시키고, 여기서 상기 환자는 비-소세포 폐암을 앓고 있고, 탁산 요법이 적용됨; j) 환자에서 폐암을 치료, 억제, 저해, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 발병을 감소시키거나 그것의 개시를 지연시키고, 여기서 상기 환자는 암 요법이 적용됨; k) 생존, 기능적 독립을 증가시킴, 및 암을 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 증가시키고, 암 요법이 적용됨; l) 생존, 기능적 독립을 증가시키고, 비-소세포 폐암을 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 증가시키고, 탁산 요법이 적용됨; m) 암 또는 암 요법으로 인한 삶의 질의 저하를 예방 또는 치료함; 및 그것과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료함; n) 암 요법이 적용된 암 환자의 제지방량을 증가시킴; o) 암 환자의 제지방량을 증가시키고, 여기서 상기 환자는 비-소세포 폐암을 앓고 있고, 탁산 요법이 적용됨.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 대상체에게 식 Ⅲ의 화합물:
Figure pct00005
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 대상체에게 식 Ⅲ의 화합물:
Figure pct00006
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합 및 항-암 화학치료제을 투여하는 단계를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 대상체에게 식 Ⅲ의 화합물:
Figure pct00007
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합 및 백금 및 탁산을 투여하는 단계를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 대상체에게 식 Ⅲ의 화합물:
Figure pct00008
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합, 및 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 조성물 또는 대상체에서 근육 소모를 치료하기 위한 식 Ⅲ의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 상기 대상체는 비-소세포 폐암있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체에게 암 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 방사선 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 Ⅲ의 화합물 또는 본원에서 기재된 상기 화합물을 포함하는 조성물을 사용하는 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물은 다른 치료제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물은 암 요법이 적용된 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물은 방사선 요법이 적용된 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물은 화학치료제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물은 백금 및 탁산 항암제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물은 백금 및 비-탁산 항암제와 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 치료 방법을 제공하며, 여기서 본 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM)이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 명시된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 SARM의 사용 방법을 제공하며, 본 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 포함한다.
일 구현예에서, 용어들 "치료하는" 또는 "치료"는 예방 뿐만 아니라 장애 완화 치료를 포함한다. 용어들 "감소하는", "억제하는" 및 "저해하는"은 또 하나의 구현예에서 질환, 장애 또는 병태의 완화 또는 감소, 또는 또 하나의 구현예에서, 지연, 또는 또 하나의 구현예에서, 그것의 발생정도, 중증도 또는 발병의 감소의 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 구현예에서, 용어 치료는 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 진행 지연, 장기적인 차도, 발생정도 감소 또는 완화를 나타낸다. 일 구현예에서, 용어들 "치료하는" "감소시키는", "억제하는" 또는 "저해하는"은 명시된 질환, 장애 또는 병태와 관련하여 이환율, 사망률, 또는 이들의 조합의 감소를 나타낸다. 일 구현예에서, 용어 "진행"은 범위 또는 중증도의 증가, 진전, 성장 또는 악화를 나타낸다. 용어 "재발"은, 또 하나의 구현예에서, 차도 후 질환의 복귀를 의미한다. 일 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 질환의 중증도, 또는 또 하나의 구현예에서, 질환과 관련된 증상을 감소시키거나, 또 하나의 구현예에서, 질환 동안 발현된 바이오마커 수를 감소시킨다.
일 구현예에서, 용어 "치료하는" 및 그것의 포함된 측면은 명시된 질환, 장애 또는 병태가 있는 대상체, 또는 일부 구현예에서, 명시된 질환, 장애 또는 병태에 취약한 대상체로의 투여를 나타낸다. 용어 "에 취약한"은 특히, 명시된 질환의 발생정도, 중증도 등에서의 추세 또는 통계적인 증가와 관련된 유전적 프로파일 또는 가족성 관계를 나타내는 것으로 고려되어야 한다. 일부 구현예에서, 용어 "에 취약한"은 특히, 명시된 질환의 위험 증가와 관련된 생활방식를 나타내는 것으로 고려되어야 한다. 일부 구현예에서, 용어 "에 취약한"은 특히, 명시된 질환과 관련된 바이오마커의 존재를 내타내는 것으로 고려되어야 하며, 예를 들면, 암에서, 용어 "에 취약한"은 암이 명시된 암에 대한 전암성 전구체의 존재를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 용어 "발병의 감소"는 조직 손상, 또는 특정한 질환, 장애 또는 병태와 관련된 장기 손상을 감소시킴을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또 하나의 구현예에서, 용어 "발병의 감소"는 논의중인 관련된 질환, 장애 또는 병태의 발생정도 또는 중증도의 감소를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또 하나의 구현예에서, 용어 "발병의 감소"는 명시된 관련된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 수의 감소를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "투여하는"은, 또 하나의 구현예에서, 대상체를 본 발명의 화합물과 접촉시킴을 나타낸다. 투여는 시험관내, 즉 시험관에서, 또는 생체내, 즉 살아있는 유기체, 예를 들면, 인간의 세포 또는 조직에서 달성될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 구조로 나타낸 SARM 화합물 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure pct00009
식 중,
X는 O이고;
Z는 알킬, NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3 이고;
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3 이고;
T은 OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR 또는 OC(O)R이고;
여기서 R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록실, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 또는 할로알케닐이다.
일 구현예에서, Q는 파라 위치에 있다. 또 하나의 구현예에서, X는 O이거나, 또 하나의 구현예에서, T는 OH이거나, 또 하나의 구현예에서, R1은 CH3이거나, 또는 또 하나의 구현예에서, Z는 NO2이거나, 또는 또 하나의 구현예에서, Z는 CN이거나, 또 하나의 구현예에서, Z는 파라 위치에 있거나, 또 하나의 구현예에서, Y는 CF3이거나, 또는 또 하나의 구현예에서, Y는 메타 위치에 있거나, 또 하나의 구현예에서, Q는 파라 위치에 있거나, 또 하나의 구현예에서, Q는 파라 알킬, 할로겐, CN, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나, 또 하나의 구현예에서, 이들의 임의 조합이다. 또 하나의 구현예에서 Q는 F이다. 또 하나의 구현예에서 Q는 CN이다.
일 구현예에서 본 발명은 식 (I)의 구조로 나타낸 SARM 화합물 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure pct00010
식 중, X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, F 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR 또는 OC(O)R이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 할로알케닐 또는 OH이고; 그리고
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3이다.
일 구현예에서, Q는 파라 위치에 있다. 또 하나의 구현예에서, X는 O이거나, 또 하나의 구현예에서, T는 OH이거나, 또 하나의 구현예에서, R1은 CH3 이거나, 또 하나의 구현예에서, Z는 NO2 이거나, 또 하나의 구현예에서, Z는 CN이거나, 또 하나의 구현예에서, Z는 파라 위치에 있거나, 또 하나의 구현예에서, Y는 CF3 이거나, 또 하나의 구현예에서, Y는 메타 위치에 있거나, 또 하나의 구현예에서, Q는 파라 위치에 있거나, 또 하나의 구현예에서, Q는 파라 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나, 또 하나의 구현예에서, 이들의 임의 조합이다. 또 하나의 구현예에서 Q는 F이다. 또 하나의 구현예에서 Q는 CN이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (Ia)의 구조로 나타낸 라세미체 SARM 화합물의 용도를 제공한다:
Figure pct00011
(Ia)
여기서
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 이거나, CF2CF3 이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR 또는 OC(O)R이고;
식 중, R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 하이드록실, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 또는 할로알케닐이다.
일 구현예에서, Q는 파라 위치에 있다. 또 하나의 구현예에서, X는 O이다. 또 하나의 구현예에서, Q는 파라 위치에 있고 X는 O이다. 또 하나의 구현예에서, Q는 파라 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이다. 또 하나의 구현예에서 Q는 F이다. 또 하나의 구현예에서 Q는 CN이다. 또 하나의 구현예에서, R은 아릴, 페닐, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 알케닐 또는 할로알케닐이다.
일 구현예에서 본 발명은 식 (Ⅱ)의 구조로 나타낸 SARM 화합물 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure pct00012
여기서
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, I, F, CF3, 알킬, 포르밀, 알콕시, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
그리고
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (Ⅱ)의 구조로 나타낸 SARM 화합물 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure pct00013
여기서
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
그리고 Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이다.
일 구현예에서, X는 O이거나, 또 하나의 구현예에서, T는 OH이거나, 또 하나의 구현예에서, R1은 CH3 이거나, 또 하나의 구현예에서, Z는 NO2 이거나, 또 하나의 구현예에서, Z는 CN이거나, 또 하나의 구현예에서, Y는 CF3 이거나, 또 하나의 구현예에서, Q는 알킬, F, Cl, Br, I, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이거나, 또 하나의 구현예에서, 이들의 임의 조합이다. 또 하나의 구현예에서 Q는 F이다. 또 하나의 구현예에서 Q는 CN이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 식 (Ⅱ)의 구조로 나타낸 SARM의 용도를 제공한다:
Figure pct00014
여기서 X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, 알킬, CH3, 포르밀, 알콕시, H, I, Br, Cl, F 또는 Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고; 그리고
Q는 CN이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (Ⅲ)의 구조로 나타낸 화합물 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure pct00015
(Ⅲ).
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 식 (IV)의 구조로 나타낸 SARM 화합물 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다:
Figure pct00016
식 중 X는 O이고;
T는 OH, OR, NHCOCH3, NHCOR 또는 OC(O)R이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 수소, 알킬, CF3, 포르밀, 알콕시, 할로겐, 하이드록시알킬 또는 알킬 알데하이드이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 할로알케닐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3 이고; 그리고
A는 하기로부터 선택된 기이고:
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
식 중,
R2, R3, R4, R5, R6는 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, NHCOR9, N(COR9)2, COR10, OR11, OSO2R12, SO2R13, NHSO2R12, SR14, 이미드 고리, 알킬 또는 할로겐, CN, NH2, OH, 알콕시 중 적어도 하나의 치환체를 갖는 치환된 알킬이고; 또는 R2 및 R3, R3 및 R4, R4 및 R5, 또는 R5 및 R6 는, 이들이 부착된 고리 원자(들)와 함께,, 축합된 5 내지 7 원 지방족 또는 방향족 카보사이클릭 고리 또는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 구조 A, B 또는 C로 나타내고:
Figure pct00019
R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 알케닐이고;
R9 및 R10은 독립적으로 알킬, 알케닐, 할로알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디 알킬아미노알킬, 아릴, N(R15)2 또는 -OR16이고;
R11 및 R14 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디 알킬아미노알킬, 아릴, -COR17이고;
R12 및 R13은 독립적으로 알킬 또는 알케닐, 할로알킬 또는 아릴이고;
R15 및 R16은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 아미노알킬 또는 아릴이고; 및
R17는 알킬, 알케닐, 할로알킬 또는 아릴이다.
일 구현예에서, 본 발명의 이러한 측면에 따르면, X는 O이거나, 또 하나의 구현예에서, T는 OH이거나, 또 하나의 구현예에서, R1은 CH3 이거나, 또 하나의 구현예에서, Z는 NO2 이거나, 또 하나의 구현예에서, Z는 CN이거나, 또 하나의 구현예에서, R2, R3, R5, R6은 수소이고 R4는 NHCOCF3 이거나, 또 하나의 구현예에서, R2, R3, R5, R6은 수소이고 R4은 CN이거나, 또 하나의 구현예에서, R2, R3, R5, R6은 수소이고 R4는 F이거나, 또 하나의 구현예에서, R2, R3, R5, R6는 수소이거나, 또 하나의 구현예에서, Z는 파라 위치에 있거나, 또 하나의 구현예에서, Y는 메타 위치에 있거나, 또 하나의 구현예에서, 이들의 임의 조합이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 식 (XX)의 구조로 나타낸 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00020
여기서
X는 O이고;
R1은 CH3, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3 이고;
T은 OH, OR, NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
여기서 R은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 할로알케닐, 또는 하이드록실이고;
A는 아래의 구조로 나타낸, 5 또는 6 원 포화된, 불포화된 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고:
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
B는 아래의 구조로 나타낸, 5 또는 6 원 포화된, 불포화된 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고:
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
여기서 A1-A11 각각은 C, CH, CH2, O, S, N, 또는 NH이고;
B1-B11 각각은 C, CH, CH2, O, S, N, 또는 NH이고;
Z는 수소 결합 수용체, 알킬, H, NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 지질 가용성 기, 수소, 알킬, 포르밀, 알콕시, 하이드록실알킬, 알킬알데하이드, CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 또는 Sn(R)3이고; 그리고
Q1 및 Q2은 서로 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, CN, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이고;
여기서 R은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 할로알케닐, 또는 하이드록실이다. 일 구현예에서, 알킬 기는 CH3이다.
화합물 XX의 치환체 Z 및 Y는 5 또는 6 원 고리 보유 이들 치환체 (이하에서 "A 고리")의 임의 위치에 있을 수 있다. 유사하게, 치환체 Q1 및/또는 Q2는 5 또는 6 원 고리 보유 이러한 치환체 (이하에서 "B 고리")의 임의 위치에 있을 수 있다. 고리 멤버 A1-A11 또는 B1-B11 의 임의 것이 O 또는 S일 때, 이때 이들 고리 멤버가 비치환되는 것으로 이해된다. 고리 멤버 A1-A11 또는 B1-B11의 임의 것이 O 또는 S일 때, 이때 O 또는 S 원자와 인접한 고리 멤버의 점선은 단일 결합을 나타내는 것으로 추가로 이해된다.
일 구현예에서, 화합물 XX의 A 고리는 임의 유형의 포화된 또는 불포화된 카보사이클릭 고리를 포함한다. 일 구현예에서, A 고리는 비치환되거나 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 6 원 포화된 카보사이클릭 고리이다. 일 구현예에서, A 고리는 비치환되거나 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 5 원 포화된 카보사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, A 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 6 원 카보사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, A 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 5 원 카보사이클릭 고리이다.
또 하나의 구현예에서, 화합물 XX의 A 고리는 임의 유형의 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, A 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 6 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, A 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 5 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, A 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 6 원 헤테로사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, A 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 5 원 헤테로사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, A 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 6 원 헤테로방향족 고리이다. 또 하나의 구현예에서, A 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 5 원 헤테로방향족 고리이다.
유사하게, 화합물 XX의 B 고리는 임의 유형의 포화된 또는 불포화된 카보사이클릭 고리를 포함한다. 일 구현예에서, B 고리는 비치환되거나 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 6 원 포화된 카보사이클릭 고리이다. 일 구현예에서, B 고리는 비치환되거나 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 5 원 포화된 카보사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, B 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 6 원 카보사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, B 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 5 원 카보사이클릭 고리이다.
또 하나의 구현예에서, 화합물 XX의 B 고리는 임의 유형의 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, B 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 6 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, B 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 5 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, B 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 6 원 헤테로사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, B 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 5 원 헤테로사이클릭 고리이다. 또 하나의 구현예에서, B 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 6 원 헤테로방향족 고리이다. 또 하나의 구현예에서, B 고리는 비치환되거나, 위에서 기재된 치환체 중 임의 것에 의해 1치환된 또는 다치환될 수 있는 5 원 헤테로방향족 고리이다.
적합한 A 고리 및/또는 B 고리의 비제한적인 예는 하기이다: 카보사이클릭 고리 예컨대 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 및 사이클로헥센 고리, 및 헤테로사이클릭 고리 예컨대 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 피롤, 디하이드로피롤, 테트라하이드로피롤, 피라진, 디하이드로피라진, 테트라하이드로피라진, 피리미딘, 디하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리미돈, 피라졸, 디하이드로피라졸, 테트라하이드로피라졸, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 모폴린, 티오모폴린, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 등.
"알킬" 기는, 일 구현예에서, 직쇄형, 분지형-사슬 및 사이클릭 알킬 기를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소를 의미한다. 일 구현예에서, 알킬 기는 1-12개의 탄소를 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 알킬 기는 1-7개의 탄소를 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 알킬 기는 1-6개의 탄소를 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 알킬 기는 1-4개의 탄소를 갖는다. 알킬 기는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오 및 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 알킬 기는 CH3이다.
"알케닐" 기는, 또 하나의 구현예에서, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 기를 포함하는 불포화된 탄화수소를 의미한다. 알케닐 기는 하나의 이중 결합, 2개의 이중 결합, 3개의 이중 결합 등을 가질 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐, 등이다. 알케닐 기는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오 및 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다.
"할로알킬" 기는, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해, 일 구현예에서 F, 또 하나의 구현예에서 Cl, 또 하나의 구현예에서 Br, 또 하나의 구현예에서 I에 의해 치환되는, 상기에서 정의된 바와 같이 알킬 기를 의미한다.
"아릴" 기는, 비치환되거나 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는, 적어도 하나의 카보사이클릭 방향족 기 또는 헤테로사이클릭 방향족 기를 갖는 방향족 기를 의미한다. 아릴 고리의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 등이다. 일 구현예에서, 아릴 기는 1-12 원 고리이다. 또 하나의 구현예에서, 아릴 기는 1-8 원 고리. 또 하나의 구현예에서, 아릴 기는 1-4 융합 고리를 포함한다.
"하이드록실" 기는 OH 기를 의미한다. T가 OR일 때, R은 OH가 아닌 것으로 당해분야의 숙련가에 의해 이해된다.
일 구현예에서, 용어 "할로겐"은 일 구현예에서 F, 또 하나의 구현예에서 Cl, 또 하나의 구현예에서 Br, 또 하나의 구현예에서 I를 의미한다.
"아릴알킬" 기는, 또 하나의 구현예에서, 아릴에 결합된 알킬을 의미하고, 여기서 알킬 및 아릴는 상기에서 정의된 바와 같다. 아릴알킬 기의 예는 벤질 기이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에서 기재된 화합물 및/또는, 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 불순물 또는 결정 또는 이들의 조합의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 용어 "이성질체"은, 비제한적으로, 광학 이성질체 및 유사체, 구조 이성질체 및 유사체, 형태적 이성질체 및 유사체, 등을 포함한다.
일 구현예에서, 용어 "이성질체"는 SARM 화합물의 광학 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 SARM은 적어도 하나의 키랄 중심을 함유하는 것으로 당해분야의 숙련가에 의해 인정될 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용된 SARM은 광학적으로-활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있거나, 단리될 수 있다. 일부 화합물은 다형성을 또한 나타낼 수 있다. 임의 라세미, 광학적으로-활성, 다형체, 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되고, 그것의 형태는 본원에서 기재된 안드로겐-관련된 병태의 치료에서 유용한 특성을 보유한다. 일 구현예에서, SARM은 순수한 (R)-이성질체이다. 또 하나의 구현예에서, SARM은 순수한 (S)-이성질체이다. 또 하나의 구현예에서, SARM은 (R)과 (S) 이성질체의 혼합물이다. 또 하나의 구현예에서, SARM은 동등량의 (R) 및 (S) 이성질체를 포함하는 라세미 혼합물이다. (예를 들면, 라세미 형태의 분해에 의해, 재결정화 기술에 의해, 광학적으로-활성 개시 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해) 광학적으로-활성 형태를 제조하는 방법은 당해기술에서 잘 알려져 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기와의 반응에 의해 생산될 수 있는, 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 포함한다.
식 I- XX 의 아민의 적합한 약제학적으로-허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 아민의 무기 염의 예는 하기이다: 바이설페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트 (하이드록시에탄설포네이트), 아이오데이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산 (알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트.
일 구현예에서, 아민의 유기 염의 예는 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복실 및 유기산의 설폰류로부터 선택될 수 있고, 그것의 예들은 하기이다: 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트르아닐레이트, 알기네이트, 알칸 카복실레이트, 치환된 알칸 카복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 부티레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 카복실레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난테이트, 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트 글루코네이트, 글루타메이트, 글라이콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말레에이트, 하이드록시카복실산, 헥실레소르시네이트, 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토네이트, 하이드로플루오레이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토네이트), 말로네이트, 만델레이트, 에실레이트, 메탄 설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설포네이트, 모노칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 모노카복실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나프실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레이트, 파모네이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서바세테이트, 타르타레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔설포네이트 (토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드, 트리카복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트.
일 구현예에서, 카복실산 또는 페놀의 무기 염의 예는 암모늄으로부터 선택도리 수 있고, 알칼리 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘을 포함하고; 알칼리성 토금속은 칼슘, 마그네슘, 알루미늄; 아연, 바륨, 콜린, 4차 암모늄을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 카복실산 또는 페놀의 유기 염의 예는 아르기닌으로부터 선택될 수 있고, 유기 아민은 하기를 포함한다: 지방족 유기 아민, 지환족 유기 아민, 방향족 유기 아민, 벤자틴, t-부틸아민, 베네타민 (N-벤질펜에틸아민), 디사이클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 하이드라바민, 이미다졸, 라이신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N '-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜리스, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민 및 우레아.
일 구현예에서, 염은 종래의 수단에 의해, 예컨대 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 하나 이상의 적절한 산 또는 염기의 하나 이상의 등가물과, 염이 불용성인 용매 또는 매질에서 또는 진공에서 또는 동결 건조로 또는 현존하는 염의 이온을 또 하나의 이온 또는 적합한 이온교환 수지로 교환하여 제거되는 물과 같은 용매에서 반응시켜 형성될 수 있다.
본 발명은 본원에서 기재된 화합물의 아미노 치환체의 N-옥사이드의 용도를 또한 포함한다.
본 발명은 본원에서 기재된 화합물의 유도체의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, "유도체"은 비제한적으로 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 에스테르 유도체 등을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명은, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 수화물의 용도를 또한 포함한다. 일 구현예에서, "수화물"은 비제한적으로 반수화물, 1수화물, 디히드레이트, 트리히드레이트 등을 포함한다.
본 발명은, 다른 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물의 대사물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, "대사물"은 대사 또는 대사 과정에 의해 또 하나의 물질로부터 생산된 임의 물질이다.
본 발명은, 다른 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물의 의약품의 용도를 제공한다. 용어 "의약품"은, 다른 구현예에서, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같이 약제학적 용도 (약제학적 조성물)에 적합한 조성물을 의미한다.
본원에서 기재된 화합물은 특히, 미국 특허 출원 시리즈 번호 11/505,363 및 미국 특허 출원 시리즈 번호 11/505,499에서 기재된 것들을 포함하는, 당해기술에서 공지된 임의 수단에 의해 제조될 수 있고; 상기 문헌은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드 리간드이고, 조직-선택적 안드로겐성 및/또는 동화작용 활성을 실증할 수 있다. 이들 신규 제제는 다양한 호르몬-관련된 병태 예컨대 성적 기능이상, 감소된 성적 성욕, 발기 부전, 생식샘기능저하증, 근육감소증, 골감소증, 골다공증, 인지 및 기분의 변경, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 양성 전립선 과다형성 및/또는 전립선암의 치료를 위해 남성에게 유용하다. 게다가, 본 화합물은 경구 테스토스테론 대체 요법, 및 전립선암의 치료에 유용하다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 성적 기능이상, 감소된 성적 성욕, 생식샘기능저하증, 근육감소증, 골감소증, 골다공증, 인지 및 기분의 변경, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 불임, 유방암, 자궁암 및 난소암을 포함하는, 여성에서 다양한 호르몬-관련된 병태의 치료에 유용하다. 다른 구현예에서, SARM은 Ⅱ형 당뇨병, I형 당뇨병, 포도당 과민증, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 지방간 병태, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨 망막병증, 심혈관 질환, 죽상경화증, 뇌혈관 병태 및 뇌졸중을 치료, 억제, 저해하거나 그것의 발생정도를 감소시키는데 유용하다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 근육 소모 장애, 골 관련된 장애, 및 당뇨병 관련된 장애를 예방 및 치료하는데 유용하다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 임의 본원에서 기재된 SARM 및 임의로 화학치료제를 비제한적으로 포함하는 다른 치료제, 또는 이들을 포함하는 조성물의 투여를 통해 하기의 치료에서 유용하다: of a) 암이 있는 환자에서 근육 소모, 여기서 상기 환자는 암 요법이 적용됨; b) 비-소세포 폐암 (NSCLC)이 있는 환자에서 근육 소모, 여기서 상기 환자는 암 요법이 적용됨; c) 비-소세포 폐암 (NSCLC)이 있는 환자에서 근육 소모, 여기서 상기 환자는 탁산 요법이 적용됨; d) 전-악액질 또는 초기 악액질 (암 환자에서 근육 소모를 예방하고), 여기서 상기 환자는 암 요법이 적용됨; e) 암 또는 암 요법(방사선, 화학요법, 수술)으로 인한 신체 기능의 손실을 치료함; f) 대상체의 신체 기능을 증가시키고, 여기서 상기 대상체는 암 요법이 적용됨; g) 암 환자의 신체 기능을 증가시키고, 여기서 상기 환자는 암 요법이 적용됨; h) 암 환자의 신체 기능을 증가시키고, 여기서 상기 환자는 비-소세포 폐암, 결장직장 암, 비-호지킨 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 또는 유방암을 앓고 있고, 및는 암 요법이 적용됨; i) 암 환자의 신체 기능을 증가시키고, 여기서 상기 환자는 비-소세포 폐암을 앓고 있고, 탁산 요법이 적용됨; j) 환자에서 폐암을 치료, 억제, 저해, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 발병을 감소시키거나 그것의 개시를 지연시키고, 여기서 상기 환자는 암 요법이 적용됨; k) 생존, 기능적 독립을 증가시킴, 및 암을 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 증가시키고, 암 요법이 적용됨; l) 생존, 기능적 독립을 증가시키고, 비-소세포 폐암을 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 증가시키고, 탁산 요법이 적용됨; m) 암 또는 암 요법으로 인한 삶의 질의 저하를 예방 또는 치료함; 및 그것과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료함; 및 n) 암 환자의 제지방량을 증가시키고, 암 요법이 적용됨; o) 암 환자의 제지방량을 증가시키고, 여기서 상기 환자는 비-소세포 폐암을 앓고 있고, 탁산 요법이 적용됨. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 암 요법이 적용된 암 환자에게 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 방사선 요법이 적용된 암 환자에게 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 탁산 요법이 적용된 암 환자에게 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 백금 요법과 함께 탁산 요법이 적용된 암 환자에게 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 비-탁산 항-암 화학치료제와 함께 백금 요법이 적용된 암 환자에게 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 다른 치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 다양한 호르몬-관련된 병태, 예컨대 생식샘기능저하증, 근육감소증, 발기 부전, 성욕의 결핍, 골다공증 및 생식능력의 치료를 위해 남성 및 여성에서, 단독으로 또는 조성물로서, 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 다양한 과정에 대한 기능을 자극 또는 촉진 또는 회복하는데 유용하고, 결국 특히, 적혈구생성, 골형성, 근육 성장, 글루코오스 흡수, 인슐린 분비의 촉진, 및/또는 지질생성, 응고, 인슐린 내성, 죽상경화증, 파골세포 활성, 및 기타의 예방을 포함하는, 본원에서 기재된 병태를 치료한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 수용체와 접촉하거나 그것에 결합하는 기재된 화합물을 이용하고, 그렇게 함으로써 기재된 효과를 매개한다. 일부 구현예에서, 수용체는, 일 구현예에서, 안드로겐 수용체이거나, 또 하나의 구현예에서, 에스트로겐 수용체이거나, 또 하나의 구현예에서, 프로게스테론 수용체이거나, 또 하나의 구현예에서, 글루코코르티코이드 수용체인 핵 수용체이다. 일부 구현예에서, 다수의 효과는 상기 대상체에서 다중 수용체에 결합하는 기능으로부터 동시에 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조직 선택적 효과는 상이한 표적 기관에 대한 동시 작용을 제공한다.
일부 구현예에서, 조직 선택성은 실시예 10에서 예시된 바와 같이 특정 프로모터 상호작용의 기능일 수 있다.
약제학적 조성물
일부 구현예에서, 본 발명은 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 사용 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 "치료적으로 효과적인 양"의 활성 성분, 즉 SARM 화합물을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "치료적으로 효과적인 양"은 주어진 병태 및 투여 레지멘에 대해 치료 효과를 제공하는 양을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여하는"은 대상체를 본 발명의 SARM 화합물과 접촉시킴을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, 투여는 시험관내, 즉 시험관에서, 또는 생체내, 즉 살아있는 유기체, 예를 들면, 인간의 세포 또는 조직에서 달성될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (Ⅲ)의 화합물:
Figure pct00025
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 및 항-암 화학치료제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (Ⅲ)의 화합물:
Figure pct00026
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 백금 및 탁산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (Ⅲ)의 화합물:
Figure pct00027
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 SARM 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 임의 방법에 의해, 예컨대 경구로, 비경구로, 혈관내로, 암횡단으로, 점막통과로, 경피로, 근육내로, 비강내로,정맥내로, 진피내로, 피하로, 설하로, 복강내로, 뇌실내로, 두개내로, 질내로, 흡입으로, 직장으로, 종양내로, 또는 재조합 바이러스/조성물이 조직으로 전달될 수 있는 임의 수단 (예를 들면, 바늘 또는 카테터)에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 국소 투여는 점막 세포로의 적용, 피부 또는 안구 적용을 위해 바람직할 수 있다. 또 하나의 투여 방법은 흡인 또는 에어로졸 제형을 통해서이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구로 투여되고, 따라서 경구 투여에 적합한 형태로, 즉 고체 또는 액상 제제로서 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 알약, 과립, 펠렛, 분말 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 서스펜션, 분산물, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, SARM 화합물은 캡슐로 제형화된다. 이러한 구현예에 따라서, 본 발명의 조성물은 SARM 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제 이외에 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
일 구현예에서, 미분화된 캡슐은 본 발명의 SARM을 함유하는 입자를 포함하며, 여기서 본원에 사용된 용어 "미분화된"은 100 마이크론 미만, 또는 또 하나의 구현예에서, 50 마이크론 미만, 또는 또 하나의 구현예에서, 35 마이크론 미만, 또는 또 하나의 구현예에서, 15 마이크론 미만, 또는 또 하나의 구현예에서, 10 마이크론 미만, 또는 또 하나의 구현예에서, 5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는 입자를 나타낸다.
게다가, 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 액상 제제의 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 적합한 액체 제형은 용액, 서스펜션, 분산물, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 정맥내로 투여되며, 따라서 정맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 동맥내로 투여되고, 따라서 동맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 근육내로 투여되며, 따라서 근육내 투여에 적합한 형태로 제형화된다.
게다가, 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 체표면에 국소로 투여되며, 따라서 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 점적제 등을 포함한다. 국소 투여를 위해, SARM 제제 또는 그것의 생리적으로 용인된 유도체 예컨대 염, 에스테르, N-옥사이드 등이 제조되고 약제학적 담체의 존재 또는 부재 하에 생리적으로 허용가능한 희석제 중의 용액, 서스펜션, 또는 에멀젼으로 적용된다.
게다가, 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 좌약, 예를 들면, 직장 좌약 또는 요도 좌약으로 투여된다. 게다가, 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 펠렛의 피하 이식에 의해 투여된다. 추가 구현예에서, 펠렛은 일정 기간에 걸쳐 SARM 제제의 조절 방출을 제공한다. 추가 구현예에서, 약제학적 조성물은 질내로 투여된다.
또 하나의 구현예에서, 활성 화합물은 소포, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다 (참고: Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 일반적으로 본서 참고)
본원에서 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제"는 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 상기 담체 또는 희석제는 고체 제형을 위한 고형 담체 또는 희석제, 액체 제형을 위한 액체 담체 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
고형 담체/희석제는, 비제한적으로, 검, 전분 (예를 들면, 옥수수 전분, 예비젤라틴화된 전분), 당 (예를 들면, 락토오스, 만니톨, 수크로오스, 덱스트로오스), 셀룰로오스 물질 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스), 아크릴레이트 (예를 들면, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 마그네슘 옥사이드, 탈크, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 SARM 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 이들의 임의 조합을 포함할 수 있다.
적합한 부형제 및 담체는 본 발명의 구현예에 따라서, 고체 또는 액체일 수 있고 상기 유형은 일반적으로 사용될 투여 유형을 기준으로 선택된다. 리포좀은 또한 조성물을 전달하는데 사용될 수 있다. 적합한 고형 담체의 예는 락토오스, 수크로오스, 젤라틴 및 한천을 포함한다. 경구 투여 형태는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동-유도제 및 용융 제제를 함유할 수 있다. 액체 복용 형태는, 예를 들면, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 증점제, 및 용융 제제를 함유할 수 있다. 비경구 및 정맥내 형태는 또한 선택된 주사 유형 또는 전달 시스템과 양립가능하게 하기 위해 미네랄 및 다른 물질을 포함하여야 한다. 물론, 다른 부형제도 사용될 수 있다.
액체 제형의 경우, 약제학적으로 허용가능한 담체는 수용액 또는 비-수용액, 서스펜션, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레이트이다. 수성 담체는 물, 알코올성 용액/수용액, 사이클로덱스트린, 에멀젼 또는 서스펜션 (염수 및 완충된 매질 포함)을 포함한다. 오일의 예는 석유, 동물, 식물성, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 및 어간 오일이다.
비경구 비히클 (피하, 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사용)은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로오스, 덱스트로오스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거 및 고정유를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충물, 전해질 보충물 예컨대 링거 덱스트로오스에 기반한 것들 등을 포함한다. 그 예는 계면활성제 및 다른 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트가 부가되거나 부가되지 않은, 멸균된 액체 예컨대 물 및 오일이다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 관련된 당 용액, 및 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 주사가능 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다. 오일의 예는 석유, 동물, 식물성, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일 및 어간 오일이다.
또한, 상기 조성물은 추가로 결합제 (예를 들면, 아카시아, 콘스타치, 젤라틴, 카보머, 에틸 셀룰로오스, 구아르 검, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈), 붕해제 (예를 들면, 콘스타치, 감자 전분, 알긴산, 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아르 검, 나트륨 전분 글라이콜레이트), 다양한 pH 및 이온 강도의 버퍼 (예를 들면, 트리스-HCI, 아세테이트, 포스페이트), 표면으로의 흡수를 방지하는 첨가제 예컨대 알부민 또는 젤라틴, 세제 (예를 들면, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산 염), 프로테아제 저해제, 계면활성제 (예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트), 투과 증강제, 가용화제 (예를 들면, 크레모포어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 사이클로덱스트린, 소르비탄 에스테르, 스테아르산), 항산화제 (예를 들면, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트, 부틸화된 하이드록시아니솔), 안정제 (예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 점도 증가제(예를 들면, 카보머, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 에틸 셀룰로오스, 구아르 검), 감미제 (예를 들면, 아스파르탐, 시트르산), 보존제 (예를 들면, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 착색제, 윤활제 (예를 들면, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트), 유동 조제 (예를 들면, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드), 가소제 (예를 들면, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제 (예를 들면, 카보머, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅물 (예를 들면, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 막형성제 (예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트), 및/또는 아쥬반트를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 조절 방출 조성물, 즉 SARM 화합물이 투여 후 일정 기간에 걸쳐 방출되는 조성물이다. 조절 또는 지속 방출 조성물은 친유성 데포 (예를 들면, 지방산, 왁스, 오일) 중 제형을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 조성물은 즉시 방출 조성물, 즉 SARM 화합물 모두가 투여 직후 방출되는 조성물이다.
또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들면, 상기 제제는 정맥내 주입, 이식형 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (참고: Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). 또 하나의 구현예에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 조절 방출 시스템이 치료 표적, 즉, 뇌 부근에 배치되어 전신 용량의 일부만을 필요로 할 수 있다 (참고: 예를 들면, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). 다른 조절 방출 시스템이 랭거 (Langer, Science 249:1527-1533 (1990)에 의한 리뷰에서 논의된다.
상기 조성물은 또한 활성 물질을 폴리머 화합물의 미립자 제제 예컨대 폴리락트산, 폴리글라이콜산, 하이드로겔 등 내로 또는 위로 도입하거나 리포좀, 마이크로에멀젼, 교질입자, 단일라멜라 또는 다중층 소포, 파열 적혈구, 또는 스페로플라스트 위에 도입함을 포함할 수 있다. 그와 같은 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출률 및 생체내 청소율에 영향을 줄 것이다.
폴리머 (예를 들면, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 미립자 조성물 및 조직-특이적 수용체, 리간드 또는 항원에 대해 유도된 항체에 커플링되거나 조직-특이적 수용체의 리간드에 커플링된 화합물도 본 발명에 포함된다.
수용성 폴리머 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 코폴리머, 카복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린의 공유 결합에 의해 개질된 화합물도 본 발명에 포함된다. 개질된 화합물은 상응하는 비변형된 화합물보다 정맥내 주사 후 혈액에서 실질적으로 더 긴 반감기를 나타내는 것으로 알려졌다 (Abuchowski 등, 1981; Newmark 등, 1982; 및 Katre 등, 1987). 그와 같은 변형은 또한 수용액 중 화합물의 용해도를 증가시키고, 응집을 제거하고, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 개선하고, 화합물의 면역원성 및 반응성을 크게 감소시킬 수 있다. 그 결과, 비변형된 화합물에 의한 것보다 덜 빈번하게 또는 더 낮은 용량으로 그와 같은 폴리머-화합물 첨가물을 투여하여 원하는 생체내 생물학적 활성을 달성할 수 있다.
예를 들면, 혼합, 과립화 또는 정제-형성 공정에 의한 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제조는 당해기술에서 잘 알려져 있다. 활성 치료 성분은 흔히 약제학적으로 허용가능하고 활성 성분와 양립가능한 부형제와 혼합된다. 경구 투여를 위해, SARM 제제 또는 그것의 생리적으로 용인된 유도체 예컨대 염, 에스테르, N-옥사이드 등을 이러한 목적에 관례적인 첨가제, 예컨대 비히클, 안정제, 또는 불활성 희석제와 혼합하고 관례적 방법에 의해 적합한 투여 형태, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액으로 전환시킨다. 비경구 투여를 위해, SARM 제제 또는 그것의 생리적으로 용인된 유도체 예컨대 염, 에스테르, N-옥사이드 등을, 원한다면 이러한 목적에 관례적이고 적합한 물질, 예를 들면, 가용화제 등과 함께 용액, 서스펜션, 또는 에멀젼으로 전환시킨다.
활성 성분은 중화된 약제학적으로 허용가능한 염 형태로서 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산 부가 염 (폴리펩타이드 또는 항체 분자의 유리 아미노 그룹과 함께 형성됨)을 포함한다. 유리 카복실 그룹으로부터 형성된 염은 또한 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 제이철 하이드록사이드와 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
의약에서의 용도를 위해, 식 I-XX의 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 염일 것이다. 그러나 다른 염이 본 발명에 따르는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 약제학적으로 허용가능한 산 예컨대 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 I- XX를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 그와 같은 조성물은 경구 테스토스테론 대체 요법에 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명은 또한 2 이상의 본 발명의 I- XX의 화합물, 또는 그것의 다형체, 이성질체, 수화물, 염, N-옥사이드 등을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 SARM을 단독으로 또는 또 하나의 치료제와 병용하여 포함하는 조성물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 치료제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 프로게스틴 또는 에스트로겐, 화학요법적 화합물, 골형성 또는 근원성 화합물, 또는 본원에 기재된 적용에 적합한 다른 제제. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적합한 담체, 희석제 또는 염을 포함할 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 식 I- XX의 화합물의 다양한 투여량에서의 투여를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 식 I- XX의 화합물은 0.01-1 mg/1일의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 식 I- XX의 화합물은 0.1 - 200 mg/1일의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 식 I- XX의 화합물은 0.1 - 10 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.1 - 25 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.1- 50 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.3 - 15 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.3 - 30 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.5 - 25 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.5 - 50 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.75 - 15 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.75 - 60 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 1 - 5 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 1 - 20 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 3 - 15 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 30 - 50 mg, 또는 또 하나의 구현예에서, 30 - 75 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 100 - 2000 mg/1일의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 Ⅲ의 화합물의 다양한 투여량에서의 투여를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물은 1 mg의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물은 3 mg의 투여량으로 투여된다. 또 하나의 구현예에서 식 Ⅲ의 화합물은 0.01 mg, 0.03 mg, 0.1 mg, 0.3 mg, 0.75 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 100 mg의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 식 Ⅲ의 화합물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물은 0.01-1 mg/1일의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물은 0.1 - 200 mg/1일의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물은 0.1 - 10 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.1 - 25 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.1- 50 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.3 - 15 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.3 - 30 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.5 - 25 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.5 - 50 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.75 - 15 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 0.75 - 60 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 1 - 5 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 1 - 20 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 3 - 15 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 30 - 50 mg, 또는 또 하나의 구현예에서, 30 - 75 mg/1일, 또는 또 하나의 구현예에서, 100 - 2000 mg/1일의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은 a) 임의 구현예의 본원에 기재된 바와 같은 화합물; 및 b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 사용 방법을 제공하며; 이는 본원에 기재된 화합물의 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 하고 식 I- XX의 화합물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 a) 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 임의 구현예의 본원에 기재된 바와 같은 화합물; b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; c) 유동 조제; 및 d) 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물의 사용 방법을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 a) 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 임의 구현예의 본원에 기재된 바와 같은 화합물; b) 락토오스 1수화물; c) 미세결정성 셀룰로오스; d) 마그네슘 스테아레이트; 및 e) 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 포함하는 약제학적 조성물의 사용 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 화합물이 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드 리간드이고 생체내에서 동화작용 활성을 나타낸다는 이점을 제공하는, SARM 화합물을 포함하는 조성물을 사용한다. 이러한 측면에 따르면, 그와 같은 화합물은 심각한 부작용을 동반하지 않으며 편리한 투여 방식을 제공하고 생산 비용을 낮추고 경구로 생체이용가능하고, 다른 원하지 않는 스테로이드 수용체와의 유의미한 교차-반응성이 없고 긴 생물학적 반감기를 가질 수 있다.
포유동물, 및 특히 인간으로의 투여를 위해, 의사는 개체에 대해 가장 적합할 것이고 특정한 개체의 연령, 체중 및 반응에 따라 가변적일 수 있는, 실제 투여량 및 치료 지속시간을 결정할 수 있을 것으로 기대된다.
일 구현예에서, 투여용 조성물은 멸균된 용액, 또는 다른 구현예에서, 수성 또는 비-수성, 서스펜션 또는 에멀젼일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 주사가능 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트, 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 조성물은 또한 멸균수 또는 임의 다른 멸균된 주사가능 매질을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 방법 중 어느 것에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의 구현예를 포함하는, 화합물 및 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, SARM 또는 그것을 포함하는 조성물의 사용은 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 대상체에서 원하는 반응을 저해, 억제, 개선 또는 자극하는데 유용할 것이다. 또 하나의 구현예에서, 상기 조성물은, 활성이 SARM 화합물이 투여될 특정한 용도에 유용한 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 조성물은 화학치료제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 하기를 포함할 것이다: 5α-환원효소 저해제 (5ARI), 또 하나의 SARM, SERM, 방향화효소 저해제, 예컨대 비제한적으로 아나스트라졸, 엑세메스탄, 또는 레트로졸; GnRH 작용제 또는 길항제, 스테로이드 또는 비스테로이드 GR 리간드, 스테로이드 또는 비스테로이드성 PR 리간드, 스테로이드 또는 비스테로이드 AR 길항제, 17-알도케토환원효소 저해제 또는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제. 그와 같은 조성물은, 일부 구현예에서, 호르몬 의존적 병태, 예컨대, 불임, 호르몬-반응성 암, 예를 들면, 생식샘 암, 또는 비뇨생식기 암의 신조직형성을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 SARM, 뿐만 아니라 특히 하기를 포함하는 하나의 치료적 화합물을 포함할 것이다: 5ARI 예컨대 피나스테라이드, 두타스테라이드, 아이존스테라이드; 다른 SARM, 예컨대, RU-58642, RU-56279, WS9761 A 및 B, RU-59063, RU-58841, 벡슬로스테라이드, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735,BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, 아르카린, ACP-105; SERM, 예컨대 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT (1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN (디아릴프로피온니트릴), 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 게니스테인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, (N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, CT-101, CT-102, VG-101; GnRH 작용제 또는 길항제, 예컨대, 류프롤라이드, 고세렐린, 트리프토렐린, 알파프로스톨, 히스트렐린, 데티렐릭스, 가니렐릭스, 안타이드 이투렐릭스, 세트로렐릭스, 라모렐릭스, 가니렐릭스, 안타렐릭스, 테베렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 수푸골릭스, 프라자렐릭스, 데가렐릭스, NBI-56418, TAK-810, 아실린; FSH 작용제/길항제, LH 작용제/길항제, 방향화효소 저해제, 예컨대, 레트로졸, 아나스트라졸, 아타메스탄, 파드로졸, 미나메스탄, 엑세메스탄, 플로메스탄, 리아로졸, NKS-01, 보로졸, YM-511, 핀로졸, 4-하이드록시안드로스테네디온, 아미노글루테티마이드, 로글레티마이드; 스테로이드 또는 비스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 리간드, 예컨대, ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, 미페프리스톤, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, 세스퀴실린, CP-472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531, CP-409069, UGR-07; 스테로이드 또는 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 리간드; 스테로이드 또는 비스테로이드 AR 길항제 예컨대 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 바이칼루타마이드, 닐루타마이드, 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제; PPARα 리간드 예컨대 베자피브레이트, 페노파이브레이트, 젬피브로질; PPAR 리간드 예컨대 다르글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 리보글리타존, 네토글리타존; 이중 작용 PPAR 리간드, 예컨대 나베글리타자르, 파르글리타자르, 테사글리타자르, 라가글리타자르, 옥세글리타자르, PN-2034; PPAR δ리간드; 17-케토환원효소 저해제, 3β-DHΔ4,6-이소머라제 저해제, 3β-DHΔ4,5-이소머라제 저해제, 17,20 데스몰라제 저해제, p450c17 저해제, p450ssc 저해제, 17,20-분해효소 저해제, 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 하기를 포함할 것이다: 그렐린 수용체 리간드 또는 성장 호르몬 유사체 및 분비촉진제, IGF-1, IGF-1 유사체 및 분비촉진제, 마이오스타틴 유사체, 프로테아솜 저해제, 안드로겐성/단백동화 스테로이드, 엔브렐, 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 인슐린, 또는 이들의 조합. 그와 같은 조성물은, 일부 구현예에서, 근육감소증 또는 근골격 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 SARM, 뿐만 아니라 특히 하기를 포함하는 또 하나의 치료적 화합물을 포함할 것이다: 그렐린 수용체 리간드 또는 성장 호르몬 유사체 및 분비촉진제, 예컨대, 프랄모렐린, 엑사모렐린, 타비모렐린, 카피모렐린, 카프로모렐린, 이파모렐린, EP-01572, EP-1572, JMV-1843, 안드로겐성/단백동화 스테로이드 예컨대 테스토스테론 및 옥산드롤론; 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 예컨대 브레멜라노타이드, 그렐린 또는 그것의 유사체, 예컨대 인간 그렐린, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679, U-75799E), 렙틴 (메트렐렙틴, 페길화된 렙틴; 렙틴 수용체 작용제, 예컨대 LEP(116-130), OB3, [D-Leu4]-OB3, rAAV-렙틴, AAV-hOB, rAAVhOB; 인슐린 (단-, 중간-, 및 지속성 제형; 코르티솔 또는 코르티코스테로이드, 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 SARM, 및 특히 하기를 비제한적으로 포함하는 적어도 하나의 화학치료제를 포함한다: 사이클로포스프아마이드, 메클로레타민, 클로르암부실, 및 멜팔란; 항대사물질, 튜불린 길항제 예컨대 탁산, 콜히친, 및 빈카 알카로이드를 포함하는 알킬화제; 비제한적으로: 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 아이다루비신, 미톡산트론 및 발루비신을 포함하는 안트라사이클린; 비제한적으로: 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하는 세포골격 교란물질 (탁산); 에포틸론; 비제한적으로: 보리노스태트 및 로미뎁신을 포함하는 히스톤 탈아세틸화효소 저해제; 비제한적으로: 에토포사이드, 테니포사이드 및 타플루포사이드를 포함하는 토포이소머라제 Ⅱ의 저해제; 비제한적으로: 보르테조밉, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙 및 비스모데깁을 포함하는 키나아제 저해제; 비제한적으로: 베바시주맙, 세툭시맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 파니투맙, 리툭시맙 및 베무라페닙을 포함하는 단클론성 항체; 비제한적으로 : 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 사이타라빈, 독시플루리딘, 플루오로우라실, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트 및 티오구아닌 (티오구아닌)을 포함하는 뉴클레오타이드 유사체 및 전구체 유사체; 비제한적으로: 블레오마이신 및 악티노마이신을 포함하는 펩타이드 항생제; 비제한적으로: 카보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하는 백금-기반 제제; 비제한적으로: 트레티노인, 알리트레티노인 및 벡사로텐을 포함하는 레티노이드; 비제한적으로: 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈을 포함하는 빈카 알카로이드; 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, SARM은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅱ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, SARM은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅲ의 화합물이다.
바람직한 구현예에서, 본 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 SARM, 및 하기로부터 선택된 적어도 하나의 화학치료제를 포함한다: 알킬화제, 단클론성 항체, 항대사물질, 키나아제 저해제, 토포이소머라제 (topo) Ⅱ 저해제, 튜불린 길항제 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, SARM은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅱ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, SARM은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅲ의 화합물이다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 SARM, 및 특히 하기를 포함하는 적어도 하나의 화학치료제를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, SARM은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅱ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, SARM은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅲ의 화합물이다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 SARM, 및 탁산을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 SARM 탁산 제제 및 백금 제제(들)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 SARM, 백금 제제(들) 및 비-탁산 항암 화학치료제를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 탁산 (또는 탁산 요법)은 비-제한적인 예 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 백금 (또는 백금 요법)은 비-제한적인 예 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 비-탁산 항암 화학치료제는 비-제한적인 예 예컨대 젬시타빈, 페메트렉세드, 또는 비노렐빈 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명은, 일부 구현예에서, 별도로 및 유사한 또는 대안적인 경로에 의해 투여되고, 투여 경로용으로 적절하게 제형화된, 개별적인 제제를 포함하는 조성물의 투여를 고려한다. 본 발명은 고려하다, 일부 구현예에서, 동일한 제형으로 투여된 개별적인 제제를 포함하는 조성물의 투여를 고려한다. 본 발명은, 일부 구현예에서, 기간에 걸쳐 다양한 제제의 엇갈린 투여, 동시 투여를 고려하지만, 그것의 효과는 상기 대상체에서 상승작용을 일으킨다.
2 이상 제제의 투여의 상기 수단, 시기, 경로 또는 이들의 조합 중 임의 것은, 본원에 기재된 바와 같이 어구 "함께 투여된"에 의해 포함되는 바와 같이 고려되는 것으로 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 항암제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 항암제는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 단클론성 항체는 암의 진단, 모니터링, 또는 치료를 위해 사용된다. 일 구현예에서, 단클론성 항체는 암 세포에 대한 특이적 항원에 반작용한다. 일 구현예에서, 단클론성 항체는 암 세포 수용체 길항제로서 작용한다. 일 구현예에서, 단클론성 항체는 환자의 면역 반응을 향상시킨다. 일 구현예에서, 단클론성 항체는 세포 성장 인자에 대항하고, 따라서 암 세포 성장을 차단한다. 일 구현예에서, 항-암 단클론성 항체는 항-암 약물, 방사선동위원소, 다른 생물학적 반응 조절제, 다른 독소, 또는 이들의 조합에 접합되거나 그것에 연결된다. 일 구현예에서, 항-암 단클론성 항체는 상기에서 기재된 바와 같이 SARM 화합물에 접합되거나 연결된다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 SARM 화합물 및 조성물을 포함하고, 여기서 본 발명의 화합물은 표적 치료제, 예컨대 단클론성 항체 (예를 들면, 쥣과 또는 인간화된 단클론성 항체)에 결합된 제제와 조합되거나, 그것에 공유결합된다. 일 구현예에서, 표적 치료제에 결합된 제제는 세포독성 약물이다. 후자 조합이 세포독성 약물의 예를 들면 더 큰 특이성을 갖는 암 세포로의 도입을 허용할 수 있다는 것이 인정될 것이다. 따라서, 세포독성 약물의 활성 형태 (즉, 유리 형태)는 항체에 의해 표적화된 세포에서만 존재할 것이다. 물론, 본 발명의 화합물은 암에 대항하여 치료적 활성을 갖는 단클론성 항체와 또한 조합될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 선택적 티로신 키나제 저해제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 암 촉진 수용체의 촉매 부위를 억제하고, 그렇게 함으로써 종양 성장을 억제한다. 일 구현예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 성장 인자 신호전달을 조절한다. 일부 구현예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 EGFR (ERB B/HER) 패밀리 멤버를 표적으로 한다. 일 구현예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 BCR-ABL 티로신 키나제 저해제이다. 일 구현예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 저해제이다. 일 구현예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 혈관 내피 성장 인자 티로신 키나제 저해제이다. 일 구현예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 혈소판 유도된 성장 인자 (PDGF) 저해제이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 토포이소머라제 (topo) Ⅱ 저해제 와 함께 투여된다. Topo Ⅱ 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에토포사이드, 테니포사이드 및 타플루포사이드.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 튜불린 길항제와 함께 투여된다. 튜불린 길항제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 빈카 알카로이드 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈플루닌, 또는 빈카 부위 결합제 예컨대 크립토파이신 52, 할리콘드린, 돌라스타틴, 및 헤미아스테를린; 탁산 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀, 또는 탁산 부위 결합제 예컨대 에포틸론 및 디스코데르몰라이드; 및 콜히친 부위 결합제 예컨대 콜히친, 콤브레스타틴, 2-메톡시 에스트라디올, 메톡시 벤젠설폰아미드 (E7010), 및 ABT-751.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 암 백신과 함께 투여된다. 일 구현예에서, 암 백신은 치료적 백신이고, 따라서, 현존하는 암을 치료한다. 일부 구현예에서, 암 백신은 예방적 백신이고, 따라서, 암의 발달을 예방한다. 일 구현예에서, 2개의 유형의 백신은 암의 부하를 감소시키는 잠재성을 가지고 있다. 일 구현예에서, 치료 또는 치료적 백신은 암 환자에게 투여되고 이미 발달된 암에 대항하여 신체의 자연 방어를 강화하기 위해 설계된다. 일 구현예에서, 치료적 백신은 현존하는 암의 추가 성장을 예방하고, 치료된 암의 재발을 예방하거나, 전치료에 의해 사멸되지 않은 알 세포를 제거할 수 있다. 일부 구현예에서, 예방 또는 예방적 백신은 건강한 개인에게 투여되고 질환의 고위험에 있는 개신에서 암을 표적으로 하기 위해 설계된다. 일 구현예에서, 암 백신은 항원/아쥬반트 백신이다. 일 구현예에서, 암 백신은 전체의 세포 종양 백신이다. 일 구현예에서, 암 백신은 수지상 세포 백신이다. 일 구현예에서, 암 백신은 바이러스 벡터 및/또는 DNA 백신을 포함한다. 일 구현예에서, 암 백신은 이디오타입 백신이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 항-암 화학치료제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 항-암 화학치료제는 알킬화제, 예컨대 비제한적으로 사이클로포스프아마이드이다. 일 구현예에서, 항-암 화학치료제는 세포독성 항생제 예컨대 비제한적으로 독소루비신이다. 일 구현예에서, 항-암 화학치료제는 항대사물질, 예컨대 비제한적으로 메토트렉세이트이다. 일 구현예에서, 항-암 화학치료제는 빈카 알카로이드, 예컨대 비제한적으로 빈데신이다. 일부 구현예에서, 항-암 화학치료제는 백금 화합물 예컨대 비제한적으로 카보플라틴, 및 탁산 예컨대 도세탁셀을 포함한다. 일 구현예에서, 항-암 화학치료제는 방향화효소 저해제 예컨대 비제한적으로 아나스트라졸, 엑세메스탄, 또는 레트로졸이다. 일 구현예에서, 항-암 화학치료제는 하기이다: 튜불린 길항제, 예컨대 비제한적으로 빈카 알카로이드 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈플루닌, 또는 빈카 부위 결합제 예컨대 크립토파이신 52, 할리콘드린, 돌라스타틴, 및 헤미아스테를린; 탁산 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀, 또는 탁산 부위 결합제 예컨대 에포틸론, 및 디스코데르몰라이드; 및 콜히친 부위 결합제 예컨대 콜히친, 콤브레스타틴, 2-메톡시 에스트라디올, 메톡시 벤젠설폰아미드 (E7010), 및 ABT-751. 일 구현예에서, 항-암 화학치료제는 토포이소머라제 (topo) Ⅱ 저해제, 예컨대 비제한적으로 에토포사이드, 테니포사이드 및 타플루포사이드이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 Bax 활성 조절물질 예컨대 알리솔 B 아세테이트 와 함께 투여된다. 일 구현예에서, SARM 화합물은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 예컨대 로사르탄과 함께 투여된다. 일 구현예에서, SARM 화합물은 와 함께 투여된다 셀레늄, 녹차 카테킨, 톱 팔메토, 라이코펜, 비타민 D, 식이 대두, 게니스테인 또는 이소플라본이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 항신생물성 제제, 예컨대 알킬화제, 항생제, 호르몬 항신생물제 및 항대사물질과 함께 투여된다. 유용한 알킬화제의 예는 하기를 포함한다: 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조디아제파, 카보쿠온, 메투레데파 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸멜라민 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스 -포르아미드 및 트리메틸롤멜라민; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로마파진, 사이클로포스프아마이드, 에스트라무스틴, 이포스프아마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 및 우라신 머스타드; 니트로소 우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨 및 피포브로만. 더 많은 그와 같은 제제는 약효 화학 및 종양학 분야에서 기술을 갖는 사람들에게 공지될 것이다.
일부 구현예에서, SARM와의 조합에 적합한 다른 제제는 하기를 포함한다: 단백질 합성 저해제 예컨대 아브린, 아우린트리카복실산, 클로르암페니콜, 콜리신 E3, 사이클로헥시마이드, 디프테리아 독소, 에데인 A, 에메틴, 에리트로마이신, ethio9, 플루오라이드, 5-플루오로트립토판, 후시딘산, 구아닐릴 메틸렌 디포스포네이트 및 구아닐릴 이미도디포스페이트, 카나마이신, 카스가마이신, 키로마이신, 및 O-메틸 트레오닌, 모덱신, 네오마이신, 노르발린, 팍타마이신, 파로모마이신, 퓨로마이신, 리신, α-사르신, 시가 독소, 쇼도마이신, 스파르소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 티오스트렙톤 및 트리메토프림. 알킬화제 예컨대 디메틸 설페이트, 미토마이신 C, 질소 및 황 머스타드, MNNG 및 NMS를 포함하는 DNA 합성의 저해제; 개재 약물 예컨대 아크리딘 염료, 악티노마이신, 아드리아마이신, 안트라센, 벤조피렌, 에티듐 브로마이드, 프로피듐 디아이오다이드-결합, 및 제제 예컨대 디스타마이신 및 네트롭신은, 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물과 또한 조합될 수 있다. DNA 염기 유사체 예컨대 아사이클로비르, 아데닌, β-1-D-아라바이노사이드, 메토프테린, 아미노프테린, 2-아미노퓨린, 아파이디콜린, 8-아자구아닌, 아자세린, 6-아자우라실, 2'-아지도-2'-데옥시뉴클레오사이드, 5-브로모데옥시시티딘, 시토신, β-1-D-아라바이노사이드, 디아조옥시노르류신, 디데옥시뉴클레오사이드, 5-플루오로데옥시시티딘, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로우라실, 하이드록시우레아 및 6-머캅토퓨린은 또한, 본 발명의 화합물과의 병용 요법으로 사용될 수 있다. 토포이소머라제 저해제, 예컨대 코우메르마이신, 날리딕스산, 노보바이오신 및 옥솔린산, 콜세미드, 콜히친, 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 포함하는 세포 분열의 저해제; 및 악티노마이신 D, α-아마니틴 및 다른 진균 아마톡신을 포함하는 RNA 합성 저해제, 코디세핀 (3'-데옥시아데노신), 디클로로리보푸라노실 벤즈이미다졸, 리팜피신, 스트렙토바리신 및 스트렙톨리디긴은 또한 본 발명의 화합물과 조합되어 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 전립선암의 백신, 알리솔 B 아세테이트, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제, 또는 당해기술에서 공지된 기타 와 함께 투여된다. 일 구현예에서, SARM 화합물은 전립선 (양성 또는 악성) 비대를 감소시키는 제제, 예컨대, 셀레늄, 녹차 카테킨, 톱 팔메토, 라이코펜, 비타민 D, 식이 대두, 게니스테인 및 이소플라본 식품 및 기타 와 함께 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 면역조절제 와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 면역조절제는 면역억제성제이다. 일 구현예에서, 면역억제성 제제는 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로포스프아마이드, 타크롤리무스 또는 FK-506, 항-흉선세포 글로불린, 마이코페닐레이트 모에프틸, 또는 이들의 조합. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함한다.
일 구현예에서, 면역조절제는 면역자극성제이다. 일 구현예에서, 면역자극성제는 특이적 면역자극제이고, 따라서, 면역 반응 동안 항원 특이성을 제공하고, 그 예는 백신 또는 임의 항원이다. 일 구현예에서, 면역자극성제는 비-특이적 면역자극제이고, 따라서, 다른 항원의 면역 반응을 강화하거나 항원 특이성 없는 면역계의 성분을 자극하기 위해 항원 특이성과 무관하게 작용한다. 일 구현예에서, 비-특이적 면역자극제는 프로인트 완전 아주반트이다. 일 구현예에서, 비-특이적 면역자극제는 프로인트 불완전한 아쥬반트이다. 일 구현예에서, 비-특이적 면역자극제는 몬타나이드 ISA 아쥬반트이다. 일 구현예에서, 비-특이적 면역자극제는 리비 아쥬반트이다. 일 구현예에서, 비-특이적 면역자극제는 헌터 TiterMax이다. 일 구현예에서, 비-특이적 면역자극제는 알루미늄 염 아쥬반트이다. 일 구현예에서, 비-특이적 면역자극제는 니트로셀룰로오스-흡착된 단백질이다. 일 구현예에서, 비-특이적 면역자극제는 Gerbu 아쥬반트이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 골 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 골다공증, 골절, 등을 치료하는 제제와 함께 투여되고, 본 발명은 본원에서 기재된 SARM을, 단독으로 또는 다른 제제와 함께 투여하여 상기를 치료하는 방법을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에서 제공되고/거나 본원에서 제공된 조성물을 이용하는 방법은, 병소의 수, 병소의 크기, 또는 이들의 조합에 대한 것과 같이 골로의 전이를 감소시키는데 효과적이다. 본 발명의 이러한 측면에 따르면 그리고 일 구현예에서, 대상체에서 골로의 암 전이를 예방 또는 억제하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을, 토레미펜, 랄록시펜, 타목시펜 또는 유사체, 기능적 유도체, 대사물 또는 이들의 조합, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 그와 같은 대사물은 오스페미펜, 피스페미펜 또는 그것의 조합을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 암은 전립선암이다.
당해분야의 숙련가는 본원에서 제공된 방법에 따른 항신생물성 요법의 변화를 쉽게 인식하고, 본원에서 제공된 조성물이 그 중에서도, 기저 질환의 중증도, 기저 질환의 공급원, 환자의 통증의 정도 및 환자의 통증의 공급원, 뿐만 아니라 질환의 단계의 기능으로서 수행되고, 그것의 기능으로서 조정 또는 변할 수 있다는 것을 이용한다. 치료적 변화는 어떤 구현예에서, 투여 경로의 변화 (예를 들면 강내로, 동맥내로, 종양내로 등), 투여된 조성물의 형태 (예를 들면 정제, 엘릭시르, 서스펜션 등), 투여량의 변화 등을 포함할 수 있다. 각각의 이들 변화는 당해기술에서 잘 인식되고 본원에서 제공된 구현예에 의해 포함된다.
남성에서, 성숙된 성-호르몬의 자연적 쇠퇴 (안드로겐의 직접적인 쇠퇴뿐만 아니라 안드로겐의 말초 방향족화로부터 유도된 더 낮은 수준의 에스트로겐)는 골의 허약과 관련되어 있지만, 이러한 효과는 안드로겐 결핍 요법을 경험한 남성에서 더 확연하다.
병용 사용을 위한 그와 같은 제제는 하기를 포함할 수 있다: 본원에서 기재된 SERM, 비스포스포네이트, 예를 들면, 알렌드로네이트, 틸루드로에이트, 클로드로니에이트, 팔미드로네이트, 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 졸렌드로네이트, 시마드로네이트, 네리드로네이트, 미노드론산, 이반드로네이트, 리센드로네이트, 호모레시드로네이트, 칼시토닌, 예를 들면, 연어, 엘카토닌, SUN-8577, TJN-135; 비타민 D 또는 유도체 (ZK-156979 ); 비타민 D 수용체 리간드 또는 그것의 유사체, 예컨대 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299, DP-035, 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 또는 접합된 에스트로겐; 항에스트로겐, 프로게스틴, 합성 에스트로겐/프로게스틴; RANK 리간드 mAb, 예를 들면, 데노수맙 또는 AMG162 (Amgen); αβ3 인테그린 수용체 길항제; 파골세포 액포 ATPase 저해제; 파골세포 수용체에 결합하는 VEGF의 길항제; 칼슘 수용체 길항제; PTh (부갑상선 호르몬) 또는 그것의 유사체, PTHrP 유사체 (부갑상선 호르몬-관련된 펩타이드), 카텝신 K 저해제 (AAE581); 스트론튬 라넬레이트; Tibolone; HCT-1026, PSK3471; 갈륨 말톨레이트;뉴트로핀 AQ; 프로스타글란딘, p38 단백질 키나아제 저해제; 골형성 단백질; BMP 길항작용의 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제, 비타민 K 또는 유도체, 항흡수, 이프리플라본, 플루오라이드 염, 식이 칼슘 보충물, 오스테오프로테그린, 또는 이들의 임의 조합. 일 구현예에서, 본원에서 기재된 SARM, 오스테오프로테그린 및 부갑상선 호르몬의 병용 투여는 골의 임의 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 고려된다.
일 구현예에서, 면역조절제는 항-염증제이다. 일 구현예에서, 항-염증제는 비-스테로이드 항-염증제이다. 일 구현예에서, 비-스테로이드 항-염증제는 Cox-1 저해제이다. 일 구현예에서, 비-스테로이드 항-염증제는 Cox-2 저해제이다. 일 구현예에서, 비-스테로이드 항-염증제는 Cox-1 및 Cox-2 저해제이다. 일부 구현예에서, 비-스테로이드 항-염증제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아스피린, 살살레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 페나메이트, 케토프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토록락, 옥사프로진, 또는 셀레콕십. 일 구현예에서, 항-염증제는 스테로이드 항-염증제이다. 일 구현예에서, 스테로이드 항-염증제는 코르티코스테로이드이다.
일 구현예에서, 면역조절제는 항-류마티스성제이다. 일 구현예에서, 항-류마티스성제는 비-스테로이드 항-염증제이다. 일 구현예에서, 항-류마티스성제는 코르티코스테로이드이다. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손 또는 덱사메타존이다. 일 구현예에서, 항-류마티스성제는 질환 조절 항-류마티스성 약물이다. 일 구현예에서, 질환 조절 항-류마티스성 약물은 느린-작용 항-류마티스성 약물이다. 일 구현예에서, 질환 조절 항-류마티스성 약물은 항말라리아제이다. 일 구현예에서, 질환 조절 항-류마티스성 약물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, 설파살라진, 사이클로스포린, 아자티오프린, 사이클로포스프아마이드, 아자티오프린, 설파살라진, 페니실아민, 아루로티오글루코오스, 금 나트륨 티오말레이트, 또는 오라노핀. 일 구현예에서, 항-류마티스성제는 면역억제성 세포독성 약물. 일 구현예에서, 면역억제성 세포독성 약물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 메토트렉세이트, 메클로레타민, 사이클로포스프아마이드, 클로르암부실, 또는 아자티오프린.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 항당뇨제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 항당뇨제는 설포닐우레아이다. 일 구현예에서, 설포닐우레아는 비제한적으로 하기를 포함한다: 톨부타마이드, 아세토헥사마이드, 톨라자마이드, 클로르프로파마이드, 글리피자이드, 글리부라이드, 글리메피라이드, 또는 글리클라자이드. 일 구현예에서, 항당뇨제는 메글리티나이드이다. 일 구현예에서, 메글리티나이드는 비제한적으로 하기를 포함한다: 프란딘 또는 나테글리나이드. 일 구현예에서, 항당뇨제는 바이구아나이드이다. 일 구현예에서, 바이구아나이드는 비제한적으로 하기를 포함한다: 메트포르민. 일 구현예에서, 항당뇨제는 티아졸리딘디온이다. 일 구현예에서, 티아졸리딘디온는 비제한적으로 하기를 포함한다: 로시글리타존, 피오글리타존, 또는 트로글리타존. 일 구현예에서, 항당뇨제는 알파 글루코시다제 저해제이다. 일 구현예에서, 알파 글루코시다제 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 미글리톨 또는 아카르보스. 일 구현예에서, 항당뇨제는 PPARα/γ 리간드, 디펩티딜펩티다아제 4 (DPP-4) 저해제, SGLT (나트륨-의존적 글루코오스 수송체 1) 저해제, 또는 FBPase (푸룩토오스 1,6-비스포스파타제) 저해제이다. 일 구현예에서, 항당뇨제는 인슐린이다. 일 구현예에서, 인슐린는 빠른-작용 인슐린이다. 일 구현예에서, 인슐린는 단기작용 인슐린이다. 일 구현예에서, 인슐린는 중간-작용 인슐린이다. 일 구현예에서, 인슐린는 중간- 및 단기작용 인슐린 혼합물이다. 일 구현예에서, 인슐린는 지속성 인슐린. 일 구현예에서, 항당뇨제는 지방산 결합 단백질 (aP2)의 저해제 예컨대 U.S. 시리즈 번호 09/519,079 (2000년 3월 6일 출원)에서 개시된 것들, 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1), 및 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP4) 저해제 예컨대 참고로 편입되어 있는 WO 0168603에서 개시된 것들이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 신경계를 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 신경계를 치료하는 제제는 자율신경계를 치료하는 제제이다. 일 구현예에서, 자율신경계를 치료하는 제제는 아드레날린유사 약물이다. 일 구현예에서, 아드레날린유사 약물은 베타-아드레노셉터 작용제, 알파-아드레노셉터 작용제, 또는 이들의 조합이다. 일 구현예에서, 아드레날린유사 약물은 카테콜아민이다. 일 구현예에서, 아드레날린유사 약물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 이소프로테레놀, 노르에피네프린, 에피네프린, 암페타민, 에페드린, 또는 도파민. 일 구현예에서, 아드레날린유사 약물은 직접 작용 아드레날린유사 약물이다. 일부 구현예에서, 직접 작용 아드레날린유사 약물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 페닐에프린, 메타라미놀, 또는 메톡스아민.
일 구현예에서, 자율신경계를 치료하는 제제는 아드레노셉터 길항제이다. 일 구현예에서, 아드레노셉터 길항제는 할로알킬아민, 이미다졸린, 또는 퀴나졸린이다. 일 구현예에서, 할로알킬아민은 비제한적으로 하기를 포함한다: 페녹시벤자민. 일 구현예에서, 이미다졸린은 비제한적으로 하기를 포함한다: 펜톨아민 또는 톨라졸린. 일 구현예에서, 퀴나졸린은 비제한적으로 하기를 포함한다: 프라조신, 테라조신, 독사조신, 또는 트리마조신. 일 구현예에서, 아드레노셉터 길항제는 조합된 알파 및 베타 차단 활성을 갖는다. 일 구현예에서, 조합된 알파 및 베타 차단제는 라베탈롤, 부신돌롤, 카르베딜롤, 또는 메드록살롤이다.
일 구현예에서, 자율신경계를 치료하는 제제는 콜린자극성제이다. 일 구현예에서, 콜린자극성제는 직접 작용성 부교감신경작용 약물이다. 일 구현예에서, 직접 작용성 부교감신경작용 약물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 메타콜린, 필로카르핀, 카르바콜, 또는 베타네콜.
일 구현예에서, 자율신경계를 치료하는 제제는 콜린에스테라아제 저해제이다. 일 구현예에서, 콜린에스테라아제 저해제는 4차 암모늄 제제이다. 일 구현예에서, 4차 암모늄 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에드로포늄 또는 암베노늄. 일 구현예에서, 콜린에스테라아제 저해제는 카바메이트 예컨대 파이소스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민, 또는 리바스티그민이다. 일 구현예에서, 콜린에스테라아제 저해제는 오르가노포스페이트 제제이다. 일 구현예에서, 저해제는 중추신경계에서 아세틸콜린을 표적으로 하그 그 예는 타크린, 도네페질, 또는 갈란타민이다.
일 구현예에서, 자율신경계를 치료하는 제제는 무스카린성 차단제이다. 일 구현예에서, 무스카린성 차단제는 벨라돈나 알칼로이드 예컨대 아트로핀 또는 스모폴라민이다.
일 구현예에서, 자율신경계를 치료하는 제제는 신경절 차단제이다. 일 구현예에서, 신경절 차단제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 니코틴, 트리메타판, 또는 메카밀아민.
일 구현예에서, 신경계를 치료하는 제제는 중추신경계를 치료하는 제제이다. 일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 국소 마취제이다. 일 구현예에서, 국소 마취제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 프로카인, 부피바카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 또는 로피바카인. 일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 일반적인 마취제. 일 구현예에서, 일반적인 마취제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에스플루란, 세보플루란, 이소플루란, 할로탄, 엔플루란, 메톡시플루란, 크세논, 프로포폴, 에토미데이트, 메토헥시탈, 미다졸람, 디아제파모르, 케타민, 티오펜톤/티오펜탈, 또는 리도카인/프릴로카인.
일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 진통제이다. 일부 구현예에서, 진통제 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 파라세타몰 또는 비-스테로이드 항-염증제. 일부 구현예에서, 진통제 제제는 아편제 또는 모르핀유사작용제 예컨대 모르핀, 페티딘, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디아모르핀, 트라마돌, 또는 부프레노르핀을 포함한다. 일부 구현예에서, 2 이상의 조합 진통제가 바람직하다.
일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 근육 이완제 또는 혈관수축신경 제제이다. 일 구현예에서, 근육 이완제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 메토카바몰, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로로족사존, 사이클로벤자프린, 단트롤렌, 메탁살론, 오르페나드린, 아민 니트라이트, 판큐로늄, 티자니딘, 클로니딘, 또는 가바펜틴. 일 구현예에서, 혈관수축신경 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 항히스타민제, 아드레날린 디메틸아르기닌, 카페인, 칸나비스, 카테콜아민, 충혈제거제, 슈도에페드린스, 노르에피네프린, 테트라하이드로졸린, 또는 트롬복산.
일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 항구토제 약물이다. 일 구현예에서, 항구토제 약물은 5-HT3 수용체 길항제 예컨대 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 또는 트로피세트론이다. 일 구현예에서, 항구토제 약물은 도파민 길항제 예컨대 돔페리돈 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진, 또는 메토클로프라마이드이다. 일 구현예에서, 항구토제 약물은 항히스타민제 예컨대 사이클리진, 디펜히드라민, 디멘하이드리네이트, 또는 메클리진이다. 일 구현예에서, 항구토제 약물은 칸나비노이드 예컨대 칸나비스 또는 마리놀이다.
일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 진정제이다. 일 구현예에서, 진정제는 항우울제 예컨대 미타자핀 또는 트라조돈이다. 일 구현예에서, 진정제는 바르비투레이트 예컨대 세코바르비탈, 펜토바르비탈, 또는 아모바르비탈이다. 일 구현예에서, 진정제는 벤조디아제핀 예컨대 디아제팜, 클로나제팜, 알프라졸람, 테마제팜, 클로르디아제폭사이드, 플루니트라제팜, 로라제팜, 또는 클로르아제페이트이다. 일 구현예에서, 진정제는 이미다조피리딘 예컨대 졸피뎀 또는 알피뎀이다. 일 구현예에서, 진정제는 피라졸로피리미딘 예컨대 잘레플론이다. 일 구현예에서, 진정제는 항히스타민제 예컨대 디펜히드라민, 디멘하이드리네이트, 또는 독실아민이다. 일 구현예에서, 진정제는 항정신병 제제 예컨대 지프라시돈, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 클로자핀, 프로클로르퍼라진, 퍼펜아진, 록사핀, 트리플루페라진, 티오틱센, 할로페리돌, 또는 플루펜아진이다. 일 구현예에서, 진정제는 약초의 진정제 예컨대 쥐오줌풀 식물 맨드레이크, 또는 카바(kava)이다. 일부 구현예에서, 진정제는 에스조피클론, 라멜테온, 메타쿠알론, 에트클로르바이놀, 클로랄 수화물, 메프로바메이트, 글루테티마이드, 메티프릴론, 감마-하이드록시부티레이트, 에틸 알코올, 메틸 트리클로라이드, 조피클론, 또는 디에틸 에테르이다.
일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 신경퇴행성 장애 약물이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 장애 약물은 아세틸콜린에스테라제 저해제 예컨대 타크린, 도네페질, 갈란타민, 또는 리바스티그민이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 장애 약물은 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 길항제 예컨대 메만틴이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 장애 약물은 운동 뉴런에 대한 손상을 감소시키고, 그 예는 릴루졸이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 장애 약물은 질환의 질행을 일으키는 유전자를 침묵시킨다. 일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 항간질 약물 (AED)이다. 일부 구현예에서, 항간질 제제는 하기를 포함한다: 나트륨 통로 차단제, GABA 수용체 작용제, GABA 재흡수 저해제, GABA 아미노기전달효소 저해제, 잠재적인 GABA 작용 기전을 갖는 AED, 글루타메이트 차단제, 또는 다른 작용 기전을 갖는 AED. 일부 구현예에서, 항간질 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 카밤아제핀, 포스페나이토인, 옥스카르브아제핀, 라모트리진, 조니사마이드, 클로바잠, 클로나제팜, 페노바르비탈, 프리미돈, 티아가빈, 비가바트린, 가바펜틴, 발프로에이트, 펠바메이트, 토피라메이트, 레베티라세탐, 또는 프레가발린.
일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 항-중독 약물이다. 일 구현예에서, 항-중독제는 항-알코올중독 약물 예컨대 디설피람이다. 일 구현예에서, 항-중독 약물은 세로토닌 흡수 저해제, 도파민작용성 작용제, 또는 오피오이드 길항제이다.
일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 알츠하이머 질환을 치료하는 제제이다. 일부 구현예에서, 알츠하이머병을 치료하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 콜린에스테라아제 저해제, 감마 세크레타제 저해제, 또는 베타 저하 약물.
일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 경도 인지 손상을 치료하는 제제이다. 일부 구현예에서, 경도 인지 손상을 치료하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: AMPA 조절물질.
일 구현예에서, 중추신경계를 치료하는 제제는 파킨슨병을 치료하는 제제. 일부 구현예에서, 파킨슨병을 치료하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 도파민작용성 약물, 아만타딘, 벤즈트로핀, 바이페리덴, 브로모크립틴, 엔타카폰, 카비도파/레보도파, 셀레길린/데프레닐, 디펜히드라민, 페르골라이드, 프로사이클리딘, 셀레길린, 또는 트리헥시페니딜.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 알츠하이머병을 치료하는 제제, 예컨대 콜린에스테라아제 저해제, 감마 세크레타제 저해제, A-베타 저하 약물; 또는 경도 인지 손상 (MCI)-을 치료하는 제제 예컨대 AMPA 조절물질, 또는 파킨슨병을 치료하는 제제, 예컨대 도파민작용성 약물, 또는 주요 우울증을 치료하는 제제, 예컨대 SSRI's, SNRI's, 예를 들면, 둘록세틴, 또는 성적 기능이상을 치료하는 제제, 예컨대 PDE5 저해제와 함께 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 심혈관계를 치료하는 제제 와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 심혈관계를 치료하는 제제는 울혈성 심장기능상실을 치료한다. 일 구현예에서, 울혈성 심장기능상실을 치료하는 제제는 하기이다 안지오텐신 전환효소 (ACE) 저해제 예컨대 벤나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 또는 에날라프릴라트. 일 구현예에서, 울혈성 심장기능상실을 치료하는 제제는 하기이다: 베타-차단제 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 바이소프롤롤 푸마레이트, 카르테올롤 하이드로클로라이드, 카르베딜롤, 셀리프롤롤 하이드로클로라이드, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 레보부놀롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 메티프라놀롤, 나돌롤, 레비볼롤, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드, 핀돌롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 소탈롤 하이드로클로라이드, 또는 티몰롤 말레에이트. 일 구현예에서, 울혈성 심장기능상실을 치료하는 제제는 디곡신이다. 일 구현예에서, 울혈성 심장기능상실을 치료하는 제제는 이뇨제 예컨대 티아자이드 이뇨제, 루프 이뇨제, 칼륨-보전 이뇨제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 티아자이드 이뇨제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 벤드로플루아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 벤즈티아자이드, 클로로티아자이드, 클로르탈리돈, 사이클로펜티아자이드, Diucardin®, Diuril®, Enduron®, Esidrix®, Exna®, HCTZ, 하이드로클로로티아자이드, HydroDIURIL®, 하이드로플루메티아자이드, Hydromox®, Hygroton®, 인다파마이드, Lozol®, 메티클로티아자이드, 메톨라존, Mykrox®, Naqua®, Naturetin®, Oretic®, 폴리티아자이드, 퀴네타존, Renese®, 트리클로르메티아자이드, 자이파마이드, 또는 Zaroxolyn®. 일부 구현예에서, 루프 이뇨제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 푸로세마이드, 부메타나이드, 또는 토라세마이드. 일부 구현예에서, 칼륨-보전 이뇨제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아밀로라이드, 트리암테렌, 알도스테론 길항제, 또는 스피로노락톤.
일 구현예에서, 심혈관계를 치료하는 제제는 항부정맥제이다. 일 구현예에서, 항부정맥제는 나트륨 통로 차단제, 베타-아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제, 또는 재분극을 지속하는 제제이다. 일 구현예에서, 나트륨 통로 차단제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라마이드, 리도카인, 토카이나이드, 멕실레틴, 엔카이나이드, 또는 플레카인나이드. 일 구현예에서, 베타-아드레날린 차단제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 프로프라놀롤, 아세부톨롤, 에스몰롤, 또는 소탈롤. 일 구현예에서, 재분극을 지속하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 소탈롤 또는 아미오다론. 일 구현예에서, 칼슘 채널 차단제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 또는 메베프라딜. 일 구현예에서, 항부정맥제는 아데노신 또는 디곡신.
일 구현예에서, 심혈관계를 치료하는 제제는 항-협심증 제제이다. 일 구현예에서, 항-협심증 제제는 항콜혈소판제, 아드레노셉터 길항제, 칼슘 채널 차단제, 또는 혈관확장제이다. 일부 구현예에서, 아드레노셉터 길항제 및 칼슘 채널 차단제는 상기에서 기재된 바와 같은 제제를 포함한다. 일 구현예에서, 항콜혈소판제는 사이클로옥시게나제 저해제, ADP 저해제, 포스포디에스테라제 Ⅲ 저해제, 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 저해제, 또는 아데노신 재흡수 저해제이다. 일 구현예에서, 사이클로옥시게나제 저해제는 비제한적으로 아세틸살리실산 또는 아세틸살리실산을 디파이리디몰과 함께 포함한다. 일 구현예에서, ADP 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 클로피도그렐, CS-747, 또는 티클롭디핀. 일 구현예에서, 포스포디에스테라제 Ⅲ 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 클리오스타졸. 일 구현예에서, 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 압식시맙, 레오프로, 엡티파이바타이드, 인테그릴린, 티로피반, 또는 아그라스타트. 일 구현예에서, 아데노신 재흡수 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 디파이리디몰. 일 구현예에서, 혈관확장제 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 또는 니트로글리세린. 일 구현예에서, 심장 배당체 예컨대 디지탈리스 또는 우아바인은 SARM 화합물와 함께 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 심혈관계를 치료하는 제제는 승압제 또는 근육수축제이다. 일 구현예에서, 승압제 또는 근육수축제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 디곡신, 도파민, 도부타민, 하이드랄라진, 프라조신, 카르베딜롤, 니트로프루사이드, 니트로글리세린, 카프토프릴, 리시노프릴, 니페디핀, 딜티아젬, 하이드로클로로티아자이드, 푸로세마이드, 스피로노락톤, AT-1 수용체 길항제 (예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들면, 시탁스센탄, 아트라센탄 및 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에서 개시된 화합물), 이중 ET/AⅡ 길항제 (예를 들면, WO 00/01389에서 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 저해제, 바소펩티다제 저해제 (이중 NEP-ACE 저해제) (예를 들면, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트), 또는 니트레이트.
일 구현예에서, 심혈관계를 치료하는 제제는 항응고제이다. 일 구현예에서, 항응고제는 쿠마린 유도체 또는 미분획화 헤파린이다. 일 구현예에서, 쿠마린 유도체는 비제한적으로 와파린을 포함한다.
일 구현예에서, 심혈관계를 치료하는 제제는 섬유소용해 제제 예컨대 스트렙토키나아제, 우로키나제, 알테플라제, 아니스트레플라제, 프로우로키나아제, 레테플라제, 테넥테플라제, 라노테플라제, 스타필로키나아제, 뱀파이어, 또는 알피메프라제이다.
일 구현예에서, 심혈관계를 치료하는 제제는 고콜레스테롤성 제제 예컨대 니아신-로바스타틴, 콜레스티폴 HCl, 플루바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴 칼슘, 심바스타틴, 젬피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴 나트륨, 콜레스티라민, 콜레스티라민 라이트, 페노파이브레이트, 콜레세벨람 HCl, 또는 에제티마이브이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 위장관계를 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 위장 (GI)계를 치료하는 제제는 GI 운동성을 향상시키는 제제이다. 일 구현예에서, GI 운동성을 향상시키는 제제는 위장운동촉진제 예컨대 메토클로프라마이드, 시사프라이드, 테가세로드, 또는 에리트로마이신이다. 일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 GI 운동성을 감소시킨다. 일 구현예에서, GI 운동성을 감소시키는 제제는 오피오이드 예컨대 모르핀, 디페녹실레이트, 로페르아미드 하이드로클로라이드, 또는 아편이다.
일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 흡착제 또는 팽화제이다. 일 구현예에서, 흡착제는 카올린 또는 다른 수화된 알루미늄 실리케이트 점토이다. 일 구현예에서, 수화된 알루미늄 실리케이트 클레이는 펙틴과 추가로 조합된다. 일 구현예에서, 흡착제 또는 팽화제는 비스무트 서브살리실레이트, 메틸셀룰로오스, 사일륨 유도체, 또는 칼슘 폴리카보필을 포함한다.
일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 대변 연화제이다. 일 구현예에서, 대변 연화제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 미네랄 오일, 도쿠세이트 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 디옥틸 칼슘 설포석시네이트, 또는 디옥틸 칼륨 설포석시네이트.
일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 완하제이다. 일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 상기에서 기재된 바와 같은 벌크 형성 완하제이다. 일 구현예에서, 완하제는 삼투 완하제 예컨대 락툴로오스, 소르비톨, 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일 구현예에서, 완하제는 염수 완하제 예컨대 마그네시아, 마그네슘 시트레이트, 나트륨 포스페이트, 도쿠세이트 칼륨, 소르비톨, 나트륨 포스페이트-바이포스페이트, 또는 비시콜의 밀크이다.
일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 배변 자극제이다. 일 구현예에서, 배변 자극제는 안트라퀴논 유도체 예컨대 카스카라, 알로에, 센나, 또는 대황이다. 일 구현예에서, 배변 자극제는 페놀프탈레인, 피마자유, 또는 비스아코딜이다.
일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 구토제이다. 일 구현예에서, 구토제는 이페칵 또는 아포모르핀이다. 일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 항-구토제 예컨대 항히스타민제, 항-콜린성제, 벤조디아제핀, 칸나비노이드, 도파민 길항제, 페노티아진 유도체, 또는 5-HT3 길항제 예컨대 온단세트론 또는 그라니세트론이다.
일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 제산제이다. 일 구현예에서 제산제 약제학적 제제는 완충제 예컨대 나트륨 바이카보네이트, 탄산칼슘, 마그네슘 하이드록사이드, 또는 알루미늄 하이드록사이드를 포함한다.
일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 H2-수용체 길항제이다. 일부 구현예에서, H2-수용체 길항제는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 또는 니자티딘이다.
일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 양성자 펌프 저해제이다. 일부 구현예에서, 양성자 펌프 저해제는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 레베프라졸, 또는 에소메프라졸이다.
일 구현예에서, GI계를 치료하는 제제는 염증을 치료하는 제제이다. 일 구현예에서, 염증을 치료하는 제제는 5-아미노-살리실레이트, 코르티코스테로이드, 메트로니다졸, 시프로플록사신, 인픽시맙, 부데소니드, 또는 항-TNF 알파 항체이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 대사성 증후군을 의미하는 대사성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 제제는 특히, 하기를 포함한다: 췌장 리파제 저해제, 예컨대, 오를리스타트, 세틸리스타트; 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 예컨대 시부트라민; 인슐린-감작제 예컨대 바이구아나이드 (메트포르민) 또는 PPAR 작용제, 이중-작용 PPAR 작용제 (무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르), PPAR-델타 작용제 (GW-501516), DPP-IV 저해제 (빌다글립틴, 시타글립핀), 알파 글루코시다제 저해제 (아카르보스), 항-당뇨병성 조합 (ActoPlusMet®, AvandaMet®, 메트포르민/피오글리타존, 메트포르민/로시글리타존, Glucovance®, 등), 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체 (엑세나타이드, 리라글루타이드), 아밀린 유사체 (프람린타이드), 스타틴 (아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴), 콜레스테롤 흡수 저해제 (에제티마이브), 니코틴산 유도체 (즉시 방출 및 조절 방출 니아신, 니아슬로, 등), 항이상지질혈증 고정된 조합 (심바스타틴/에제티마이브, 로바스타틴/니코틴산, 아토르바스타틴/암로디핀, 아토르바스타틴/토르세트라핍, 심바스타틴/니코틴산 (ER) ), ACE 저해제 (라미프릴, 카프토프릴, 리시노프릴), AT-Ⅱ 수용체 길항제 (발사르탄, 텔미사르탄), 칸나비노이드 수용체 길항제 (리모나반트), 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 또는 CETP 저해제 (아나세트라핍, JTT-705, CETi-1), beta3 아드레날린 작용제, PPARα 리간드, 또는 이들의 조합.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 피부과 장애를 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코스테로이드 예컨대 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔, 디플로라손, 암시노나이드, 데속시메타손, 플루오시노나이드, 아클로메타손, 데소나이드 트리암시놀론, 플루티카손, 할로베타솔, 모메타손, 또는 하이드로코르티손이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 레티노이드 예컨대 이소트레티노인, 아시트레틴, 트레티노인, 아다팔렌, 타자로텐, 벡사로텐, 알리트레티노인, 또는 베타-카로텐이다.
일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 광화학요법제이다. 일 구현예에서, 광화학요법제는 PUVA 또는 소랄렌 예컨대 옥스소랄렌이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 광작용제 예컨대 포르피린이다.
일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 다스폰, 탈리도마이드, 항-말라리아제, 항미생물제, 또는 항진균제이다. 일 구현예에서, 항-말라리아제는 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸이다.
일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 항생제이다. 일 구현예에서, 항생제는 전신 항생제 예컨대 그리세오펄빈, 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 테르비나핀, 또는 칼륨 아이오다이드이다. 일 구현예에서, 항생제는 국소 항진균제이다. 일부 구현예에서, 국소 항진균제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 사이클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나프티핀, 옥시코나졸, 테르비나핀, 또는 톨나프테이트.
일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 항바이러스제 예컨대 인터페론 알파이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 항옴제 예컨대 파이레트린 또는 피레트로이드이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 면역억제성제 예컨대 마이코페놀레이트 모테필 또는 6-티오구아닌이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 국소 면역억제성제 예컨대 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 이미퀴모드, 5-플루오로우라실, 또는 메클로레타민이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 항히스타민제 예컨대 독세핀이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 색소침착을 치료하는 제제 예컨대 하이드로퀴논 또는 모노벤존이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 단백질 또는 재조합 단백질 예컨대 베카플레르민, 에타네르셉트, 데닐류킨 디프티톡스, 또는 보툴리늄 독소이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 캡사이신, 안트랄린, 벤조일 퍼옥사이드, 또는 칼시포트리엔이다.
일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 각질용해제이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 셀레늄 설파이드이다. 일 구현예에서, 피부과 장애를 치료 또는 예방하는 제제는 자외선차단제. 일 구현예에서, 자외선차단제는 UVB, UVA, 또는 이들의 조합을 흡수한다.
일 구현예에서, 피부과 장애를 치료하는 제제는 하기일 수 있다: 성장 인자 예컨대 표피 성장 인자 (EGF), 형질전환 성장 인자-α (TGF-α), 혈소판 유도된 성장 인자 (PDGF), 산성 섬유아세포 성장 인자 (α-FGF) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자 (β-FGF)를 포함하는 섬유아세포 성장 인자 (FGFs), 형질전환 성장 인자-β (TGF-β) 및 인슐린 예컨대 성장 인자 (IGF-1 및 IGF-2), 또는 이들의 임의 조합.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 항-감염제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 항-감염제는 항생제이다. 일 구현예에서 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 일 구현예에서 베타-락탐 항생제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 페니실린, 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 아목시실린, 프로카인 페니실린, 디클록사실린, 아목시실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메티실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 티카실린, 메즐로실린, 피페라실린, 페녹시메틸페니실린, 코-암목시클라브, 세팔로스포린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클로르, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세프트리악손, 세포탁심, 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 모노박탐, 아즈트레오남, 또는 케바페넴.
일 구현예에서 항생제는 테트라사이클린 항생제이다. 일 구현예에서 테트라사이클린 항생제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 라임사이클린, 미노사이클린, 또는 옥시테트라사이클린.
일 구현예에서 항생제는 매크롤라이드 항생제이다. 일 구현예에서 매크롤라이드 항생제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에리트로마이신, 아지트로마이신, 옥시트로마이신, 디리트로마이신, 클라리트로마이신, 요사마이신, 올레안도마이신, 키타사마이신, 스피라마이신, 타일로신/타일로신, 트롤레안도마이신, 카보마이신, 세트로마이신, 또는 텔리트로마이신.
일 구현예에서 항생제는 아미노글리코사이드 항생제이다. 일 구현예에서, 아미노글리코사이드 항생제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 겐타마이신, 토브라마이신, 파로페넴, 이미페넴, 카나마이신, 네오마이신, 에르타페넴, 아프라마이신, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신, 또는 아미카신.
일 구현예에서 항생제는 퀴놀론 항생제이다. 일 구현예에서 퀴놀론 항생제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 시프로플록사신, 노르플록사신, 로메플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트로바플록사신, 또는 알라트로플록사신.
일 구현예에서 항생제는 사이클릭 펩타이드 항생제이다. 일 구현예에서 사이클릭 펩타이드 항생제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 반코마이신, 스트렙토그라민, 마이크로신 J25, 박테리오신 AS-48, RTD-1, 또는 폴리믹신.
일 구현예에서 항생제는 린코사마이드 항생제이다. 일 구현예에서 린코사마이드 항생제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 클린다마이신.
일 구현예에서, 항생제는 옥사졸리디논 항생제이다. 일 구현예에서 옥사졸리디논 항생제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 리네졸라이드, U-100592, DA-7867, AZD2563, 또는 U-100766.
일 구현예에서, 항생제는 설파 항생제이다. 일 구현예에서, 설파 항생제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 설피속사졸.
일 구현예에서, 항생제는 방부제이다. 일 구현예에서, 방부제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알코올, 클로르헥시딘, 염소, 헥사클로로펜, 아이오도포르스, 클로로자일레놀 (PCMX), 4차 암모늄 화합물, 또는 트라이클로산.
일 구현예에서, 항생제는 항-결핵제이다. 일 구현예에서 항-결핵 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에탐부톨, 리파부틴, 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 또는 리팜핀
일 구현예에서, 항생제는 항진균제이다. 일 구현예에서, 항진균제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 테르비나핀, 플루시토신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 카스포펀진, 마이카펀진, v-에치노칸딘, 암포테리신 B, 암포테리신 B 지질 복합물 (ABLC), 암포테리신 B 콜로이드성 분산 (ABCD), 리포좀 암포테리신 b (l-Amb), 리포좀 나이스타틴, 또는 그리세오펄빈.
일 구현예에서, 항생제는 항원충제이다. 일 구현예에서 항원충제는 항말라리아제이다. 일 구현예에서, 항말라리아제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 클로로퀸, 메플로퀸, 프로구아닐, 다프손을 갖는 피리메타민, 설파독신을 갖는 피리메타민, 퀴닌, 또는 프리마퀸. 일 구현예에서, 항원충제는 살아메바제이다. 일 구현예에서, 살아메바제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 메트로니다졸, 티니다졸, 또는 딜록사나이드 푸로에이트. 일 구현예에서, 항원충제는 항편모충 제제이다. 일 구현예에서, 항편모충 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 메트로니다졸, 티니다졸, 또는 메파크린. 일 구현예에서, 항원충제는 살레슈마니아제이다. 일 구현예에서, 살레슈마니아제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 나트륨 스티보글루코네이트. 일 구현예에서, 항생제는 항기생충제이다.
일 구현예에서, 항생제는 항바이러스제이다. 일 구현예에서, 항바이러스제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아바카비르, 아사이클로비르, 아만타딘, 디다노신, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 라미부딘, 네비라핀, 오셀타미비르, 리바비린, 리만타딘, 스타부딘, 발라시클로비르, 비다라빈, 잘시타빈, 또는 지도부딘. 일 구현예에서, 항바이러스제는 뉴클레오타이드 유사체 역전사효소 저해제. 일 구현예에서, 뉴클레오타이드 유사체 역전사효소 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 테노포비르 또는 아데포비르. 일 구현예에서, 항바이러스제는 프로테아제 저해제이다. 일 구현예에서, 프로테아제 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 포삼프레나비르, 또는 티프라나비르. 일 구현예에서, 항바이러스제는 융합 저해제 예컨대 엔푸비르타이드이다. 일 구현예에서, 항바이러스 또는 항레트로바이러스제의 조합이 바람직하다. 일 구현예에서, 항바이러스 또는 항레트로바이러스제 또는 이들의 조합은, 추가로, 하이드록시우레아, 레스베라트롤, 자몽, 리토나비르, 레플루노마이드, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 간을 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, SARM 화합물은 스타틴과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 스타틴은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 또는 로수바스타틴.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 담즙산 격리제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 담즙산 격리제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 콜레스티라민, 콜레스티폴, 또는 콜레세벨람.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 콜레스테롤 흡수 저해제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 콜레스테롤 흡수 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에제티마이브.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 니코틴산 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 니코틴산 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 니아신, 니아코르, 또는 slo-니아신.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 피브레이트와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 피브레이트는 비제한적으로 하기를 포함한다: 젬피브로질, 또는 페노파이브레이트.
일 구현예에서, 간을 치료하는 제제는 코르티손, 코르티솔 또는 코르티코스테론이다. 일부 구현예에서, 간을 치료하는 제제는 콜히친, 메토트렉세이트, 우르소데옥시콜산, 또는 페니실아민이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 신장을 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 신장을 치료하는 제제는 이뇨제. 일부 구현예에서, 이뇨제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 유기수은화합물, 에타크린산, 푸르세마이드, 부메타나이드, 피레타나이드, 무졸리민, 클로로티아자이드 및 티아자이드, 프탈이미딘, 클로르탈리돈, 클로렉솔론, 퀴나졸리논, 퀴네타존, 메톨라존 일렌젠설폰아마이드, 메프루사이드, 클로로벤즈아미드, 클로파마이드살리실아미드, 자이파마이드, 잔틴, 아미노파일린, 탄산탈수소효소 저해제, 아세타졸라미드 만니톨, 칼륨-보전 화합물, 알도스테론 길항제, 스피로노락톤 및 칸레노에이트, 프테리딘, 피라진, 카복사마이드-트리암테렌, 또는 아밀로라이드. 일 구현예에서, 신장을 치료하는 제제는 스테로이드.
일 구현예에서, 신장을 치료하는 제제는 에리트로포이에틴이다. 일 구현예에서, 에리트로포이에틴은 천연 공급원 (예를 들면, 소변의 에리트로포이에틴; 참고 미국 특허 3,865,801)에 의해 수득되거나, 증가된 당화 및/또는 유럽 특허 공개 No. EP 668351에서 기재된 것들 및 1-14개의 시알산 기를 갖는 고당화된 유사체와 같은 아미노산 서열의 변화 및 PCT 공개 No. WO 91/05867에서 기재된 아미노산 서열의 변화를 갖는 재조합으로 생산된 단백질 및 그것의 유사체 (예를 들면, 미국 특허 번호 5,441,868, 5,547,933, 5,618,698 및 5,621,080에서 기재됨)뿐만 아니라 인간 에리트로포이에틴 유사체이다. 일 구현예에서, 에리트로포이에틴-유사 폴리펩타이드는 SARM 화합물과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 에리트로포이에틴-유사 폴리펩타이드는 다베포에틴 (Amgen; 아라네스프로도 공지됨 및 신규 적혈구생성 자극 단백질 (NESP))을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 대사성 질환을 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 대사성 질환을 치료하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 비타민, 조효소 Q10, 글루코시다제 알파, 나트륨 바이카보네이트, 비스포스포네이트, 바이오틴, 알로퓨리놀, 레보도파, 디아제팜, 페노바르비탈, 할로페리돌, 엽산, 항산화제, 양이온 통로 합토글로빈의 활성제, 또는 카르니틴.
일 구현예에서, 대사성 질환을 치료하는 제제는 하기이다: 췌장 리파제 저해제 예컨대 오를리스타트 또는 세틸리스타트, 세로토닌 또는 노르에피네프린 재흡수 저해제 예컨대 시부트라민, 인슐린-감작제 예컨대 바이구아나이드, PPAR 작용제, 이중-작용 PPAR 작용제 예컨대 무라글리타자르, 테사글리타자르, 또는 나베글리타자르, PPAR-델타 작용제 예컨대 GW-501516, DPP-IV 저해제 예컨대 빌다글립틴 또는 시타글립핀, 알파 글루코시다제 저해제 예컨대 아카르보스, 항-당뇨병성 조합 예컨대 ActoPlusMet, AvandaMet, 메트포르민/피오글리타존, 메트포르민/로시글리타존, 또는 글루코반스, 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체 예컨대 엑세나타이드 또는 리라글루타이드, 아밀린 유사체 예컨대 프람린타이드, 스타틴 예컨대 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 또는 피타바스타틴, 콜레스테롤 흡수 저해제 예컨대 에제티마이브, 니코틴산 유도체 예컨대 니아신 또는 니아슬로, 항이상지질혈증 고정된 조합 예컨대 심바스타틴/에제티마이브, 로바스타틴/니코틴산, 아토르바스타틴/암로디핀, 또는 아토르바스타틴/토르세트라핍, 심바스타틴/니코틴산, ACE 저해제 예컨대 라미프릴, 카프토프릴, 또는 리시노프릴, AT-Ⅱ 수용체 길항제 예컨대 발사르탄 또는 텔미사르탄, 칸나비노이드 수용체 길항제 예컨대 리모나반트, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 저해제 예컨대 아나세트리핍, JTT-705, CETi-1, 또는 베타-3 아드레날린 작용제.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 소모성 질환을 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 소모성 질환을 치료하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 칸나비노이드, 메토클로프라마이드, 시사프라이드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 사이프로헵타딘, 하이드라진 설페이트, 펜톡시파일린, 탈리도마이드, 항사이토카인 항체, 사이토카인 저해제, 에이코사펜타에노산, 인도메타신, 이부프로펜, 멜라토닌, 인슐린, 성장 호르몬, 클렌부테롤, 돼지 췌장 추출물, IGF-1, IGF-1 유사체 및 분비촉진제, 마이오스타틴 유사체, 프로테아솜 저해제, 테스토스테론, 옥산드롤론, 에타네르셉트 (엔브렐 ®), 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 또는 이들의 조합.
일 구현예에서, 소모성 질환을 치료하는 제제는 그렐린 수용체 리간드, 성장 호르몬 유사체, 또는 분비촉진제이다. 일부 구현예에서, 그렐린 수용체 리간드, 성장 호르몬 유사체, 또는 분비촉진제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 프랄모렐린, 엑사모렐린, 타비모렐린, 카피모렐린, 카프로모렐린, 이파모렐린, EP-01572, EP-1572, 또는 JMV-1843.
일 구현예에서, 성장 촉진 제제 예컨대 비제한적으로 TRH, 디에틸스틸베스트롤, 테오필린, 엔케팔린, E 시리즈 프로스타글란딘, 미국 특허 번호 3,239,345에서 개시된 화합물, 예를 들면, 제라놀, 및 미국 특허 번호 4,036,979에서 개시된 화합물, 예를 들면, 미국 특허 번호 4,411,890에서 개시된 설베녹스 또는 펩타이드는 소모성 질환을 치료하는 제제로서 이용된다.
다른 구현예에서, 소모성 질환을 치료하는 제제는 성장 호르몬 분비촉진제 예컨대 GHRP-6, GHRP-1 (미국 특허 번호 4,411,890 및 공보 WO 89/07110 및 WO 89/07111에서 기재됨), GHRP-2 (WO 93/04081에서 기재됨), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) 및 B-HT920을 또는, 다른 구현예에서, 성장 호르몬 방출 인자 및 그것의 유사체 또는 성장 호르몬 및 그것의 유사체와 함께, 또는 알파-아드레날린 작용제, 예컨대 클로니딘 또는 세로티닌 5-HTD 작용제, 예컨대 수마트립탄, 또는 소마토스타틴 또는 그것의 방출을 억제하는 제제, 예컨대 파이소스티그민 및 피리도스티그민과 함께 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소모성 질환을 치료하는 제제는 부갑상선 호르몬, PTH(1-34) 또는 비스포스포네이트, 예컨대 MK-217 (알렌드로네이트)을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 소모성 질환을 치료하는 제제는 추가로, 에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질, 예컨대 타목시펜 또는 랄록시펜, 또는 다른 안드로겐 수용체 조절물질, 예컨대 Edwards, J. P. 등, Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) 및 Hamann, L. G. 등, J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)에서 개시된 것들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소모성 질환을 치료하는 제제는 추가로, 프로게스테론 수용체 작용제 ("PRA"), 예컨대 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 소모성 질환을 치료하는 제제는 영양 보충물, 예컨대 미국 특허 번호 5,179,080에서 기재된 것들을, 다른 구현예에서 are in 조합 with 유장 단백질 또는 카세인, 아미노산 (예컨대 류신, 분지형 아미노산 및 하이드록시메틸부티레이트), 트리글리세라이드, 비타민 (예를 들면, A, B6, B 12, 폴레이트, C, D 및 E), 미네랄 (예를 들면, 셀레늄, 마그네슘, 아연, 크로뮴, 칼슘 및 칼륨), 카미틴, 리포산, 크레아티닌, β-하이드록시-β-메틸부티레이트 (Juven) 및 조효소 Q와 함께 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 소모성 질환을 치료하는 제제 는 추가로, 하기를 포함할 수 있다: 항흡수 제제, 비타민 D 유사체, 원소 칼슘 및 칼슘 보충물, 카텝신 K 저해제, MMP 저해제, 빈트로넥틴 수용체 길항제, Src SH2 길항제, 공포-H+-ATPase 저해제, 이프리플라본, 플루오라이드, 티볼론, 프로스타노이드, 17-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 및 Src 키나아제 저해제.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 내분비계를 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 방사성 요오드, 항갑상선 제제, 갑상선 호르몬 보충물, 성장 호르몬, 카베르골린, 브로모크립틴, 티록신, 성선자극호르몬, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 유사체, 코르티코트로핀, 메티라폰, 아미노글루테티마이드, 미토탄, 케토코나졸, 미페프리스톤, 덱사메타존 소마토스타틴 유사체, 성선자극호르몬-방출 호르몬 유사체, 류프롤라이드, 고세렐린, 항이뇨 호르몬, 항이뇨 호르몬 유사체, 옥시토신, 칼슘 보충물, 비타민 D, 또는 이들의 조합.
일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 5-알파-환원효소 저해제이다. 일부 구현예에서, 5-알파-환원효소 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 피나스테라이드, 두타스테라이드, 또는 아이존스테라이드.
일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 SARM 화합물이다. 일부 구현예에서, SARM는 비제한적으로 하기를 포함한다: RU-58642, RU-56279, WS9761 A 및 B, RU-59063, RU-58841, 벡슬로스테라이드, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, 아르카린, 또는 ACP-105.
일 구현예에서, 추가 내분비계를 치료하는 제제는 SERM 화합물이다. 일부 구현예에서, SERM는 비제한적으로 하기를 포함한다: 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT (1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN, 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 게니스테인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, (N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, CT-101, CT-102, 또는 VG-101.
일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 성선자극호르몬-방출 호르몬 작용제 또는 길항제이다. 일부 구현예에서, 성선자극호르몬-방출 호르몬 작용제 또는 길항제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 류프롤라이드, 고세렐린, 트리프토렐린, 알파프로스톨, 히스트렐린, 데티렐릭스, 가니렐릭스, 안타이드 이투렐릭스, 세트로렐릭스, 라모렐릭스, 가니렐릭스, 안타렐릭스, 테베렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 수푸골릭스, 프라자렐릭스, 데가렐릭스, NBI-56418, TAK-810, 또는 아실린.
일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 황체형성 호르몬 작용제 또는 길항제이다. 일부 구현예에서, 황체형성 호르몬 작용제 또는 길항제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 레트로졸, 아나스트라졸, 아타메스탄, 파드로졸, 미나메스탄, 엑세메스탄, 플로메스탄, 리아로졸, NKS-01, 보로졸, YM-511, 핀로졸, 4-하이드록시안드로스테네디온, 아미노글루테티마이드, 또는 로글레티마이드. 일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 여포자극 호르몬 작용제 또는 길항제이다. 일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 또는 LHRH 유사체이다.
일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 스테로이드 또는 비스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 리간드이다. 일부 구현예에서, 비스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 리간드는 비제한적으로 하기를 포함한다: ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, 미페프리스톤, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, 세스퀴실린, CP-472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531, CP-409069, 또는 UGR-07.
일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 스테로이드 또는 비-스테로이드 프로게스테론 수용체 리간드이다. 일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 스테로이드 또는 비스테로이드 안드로겐 수용체 길항제이다. 일부 구현예에서, 스테로이드 또는 비스테로이드 안드로겐 수용체 길항제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 바이칼루타마이드, 닐루타마이드, 또는 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제.
일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 페록시솜 증식체-활성화된 수용체 리간드이다. 일부 구현예에서, 페록시솜 증식체-활성화된 수용체 리간드는 비제한적으로 하기를 포함한다: 베자피브레이트, 페노파이브레이트, 젬피브로질, 다르글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 리보글리타존, 네토글리타존, 나베글리타자르, 파르글리타자르, 테사글리타자르, 라가글리타자르, 옥세글리타자르, 또는 PN-2034.
일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 인간 성장 호르몬이다. 일부 구현예에서, 인간 성장 호르몬는 비제한적으로 하기를 포함한다: 소마토트로핀 또는 유사체.
일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 그렐린이다. 일부 구현예에서, 그렐린은 비제한적으로 하기를 포함한다: 인간 그렐린, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679, 또는 U-75799E.
일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 렙틴이다. 일부 구현예에서, 렙틴은 비제한적으로 하기를 포함한다: 메트렐렙틴 또는 페길화된 렙틴. 일 구현예에서, 내분비계를 치료하는 제제는 렙틴 수용체 작용제이다. 일부 구현예에서, 렙틴 수용체 작용제는 비제한적으로 하기를 포함한다: LEP(116-130), OB3, [D-Leu4]-OB3, rAAV-렙틴, AAV-hOB, 또는 rAAVhOB.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 안드로겐 생합성 경로에 관여된 효소의 저해제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 안드로겐 생합성 경로에 관여된 효소의 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 17-케토환원효소 저해제, 3-ΔH4,6-이소머라제 저해제, 3-ΔH4,5-이소머라제 저해제, 17,20 데스몰라제 저해제, p450c17 저해제, p450ssc 저해제, 또는 17,20-분해효소 저해제.
일 구현예에서, SARM 화합물은 골다공증을 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 골다공증은 알코올 및/또는 흡연에 의해 유도된다. 일부 구현예에서, 골다공증을 치료하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: SERM, 칼시토닌, 비타민 D, 비타민 D 유도체, 비타민 D 수용체 리간드, 비타민 D 수용체 리간드 유사체, 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 접합된 에스트로겐, 항에스트로겐, 프로게스틴, 합성 에스트로겐, 합성 프로게스틴, RANK 리간드 단클론성 항체, 인테그린 수용체 길항제, 파골세포 액포 ATPase 저해제, 파골세포 수용체에 결합하는 VEGF의 길항제, 칼슘 수용체 길항제, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 유사체, 부갑상선 호르몬-관련된 펩타이드, 카텝신 K 저해제, 스트론튬 라넬레이트, 티볼론, HCT-1026, PSK3471, 갈륨 말톨레이트, 뉴트로핀 AQ, 프로스타글란딘, p38 단백질 키나아제 저해제, 골형성 단백질 (BMP), BMP 길항작용의 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제, 비타민 K, 비타민 K 유도체, 이프리플라본, 플루오라이드 염, 식이 칼슘 보충물, 또는 오스테오프로테그린.
일 구현예에서, 골다공증을 치료하는 제제는 칼시토닌이다. 일부 구현예에서, 칼시토닌는 비제한적으로 하기를 포함한다: 연어, 엘카토닌, SUN-8577, 또는 TJN-135.
일 구현예에서, 골다공증을 치료하는 제제는 비타민 D 수용체 리간드 또는 유사체이다. 일부 구현예에서, 비타민 D 수용체 리간드 또는 유사체는 비제한적으로 하기를 포함한다: 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299, 또는 DP-035.
일 구현예에서, SARM 화합물은 약물요법 유도된 성기능저하 및/또는 골감소 및/또는 근육감소 상태를 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 약물요법 유도된 성기능저하 및/또는 골감소 및/또는 근육감소 상태를 치료하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 오피오이드, 마약, 아편제, 오피오이드, 메타돈, 카디안, D2 도파민 수용체 길항제, 조테핀, 할로페리돌, 아미설프라이드, 리스페리돈, 항-간질제, 발프로산, 카밤아제핀, 옥스카밤아제핀, 화학치료제, 메토트렉세이트, 사이클로포스프아마이드, 이포스파마이드, 아드리아마이신, 독소루비신, 글루코코르티코이드, 사이클로스포린, L-티록신, SERM, 방향화효소 저해제 (AI), 풀베스트란트, 성선자극호르몬-방출 호르몬 제제, 안드로겐 결핍제, 프로락틴혈증-유도제, 세로토닌성 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 모노아민 옥시다제 저해제, 트리사이클릭 항우울제, 혈압강하 제제, 메틸도파, 레세르핀, 클로니딘, 베라파밀, 항도파민작용성제, 항-구토제, 메토클로프라마이드, H2 수용체 길항제, 시메티딘, 라니티딘, 에스트로겐, 또는 암페타민.
일 구현예에서, SARM 화합물은 비타민과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 비타민은 비제한적으로 하기를 포함한다: 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B, 비타민 C, 또는 이들의 조합.
일 구현예에서, SARM 화합물은 행동-조절제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 행동-조절제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 항-불안제, 항정신병 제제, 항우울제, 베타-차단제, 베타-2 작용제, 항콜린성 기관지확장제, 테오필린, 아미노파일린, 네도크로밀 나트륨, 나트륨 크로모글리케이트, 류코트리엔 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, 거담제, 점질다당분해제, 항히스타민제, 슈도에페드린, 메틸페니데이트, 암페타민, 부스피론, 벤조디아제핀, 덱스트로암페타민, 트리사이클릭 항우울제, 세로토닌 재흡수 저해제, 페노티아진, 벤즈트로핀, 부프로피온, 프로프라놀롤, 리튬, 벤라팍신, 할로페리돌, 부스피론, 또는 뉴라미니다제 저해제.
일 구현예에서, 행동-조절제는 벤조디아제핀이다. 일 구현예에서, 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 또는 트리아졸람을 포함한다.
일 구현예에서, 행동-조절제는 페노티아진이다. 일 구현예에서, 페노티아진은 플루펜아진, 퍼펜아진, 티오리다진, 또는 트리플루페라진을 포함한다.
일 구현예에서, 행동-조절제는 트리사이클릭 항우울제 또는 세로토닌 재흡수 저해제이다. 일 구현예에서, 트리사이클릭 항우울제 또는 세로토닌 재흡수 저해제는 페노티아진, 프로트립틸린, 플루옥세틴, 파록세틴, 또는 세르트알린을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 결합 조직을 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 결합 조직을 치료하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 항-말라리아제, 세포독성 약물, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 낭창 약물, 이뮤란, 사이톡산, 항-류마티스성제, 코르티코스테로이드, 니페디핀, 아스피린, 콜히친, 카프토프릴, 페니실아민, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로포스프아마이드, 프레드니손, 니카르디핀, 또는 비-스테로이드 항-염증제.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 안과 질환을 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 안과 질환을 치료하는 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 베타간, 베티몰, 티몹틱, 베톱틱, 베톱틱, 오큐프레스, 옵티프라놀롤, 크살라탄, 알파간, 아좁트, 트루솝트, 코스포트, 필로카, 필라간, 프로핀, 옵티크롬, 아큘라, 리보스틴, 알로마이드, 에마딘, 파타놀, 알렉스, 폴리-프레드, 프레드-g, 덱사시딘, 에리트로마이신, 막시트롤, 토브라덱스, 블레파마이드, FML, 오큐펜, 볼타렌, 프로페날, 프레드 포르테, 에콘프레드 플러스, 에플론, 플라렉스, 인플라마세 포르테, 베타딘, 그라마이시딘, 프레드니솔론, 베탁솔롤, 휴모르솔, 프로파라카인, 베톱틱, 하이라르틴, 인플라마세 마일드, 로테막스, 플루르바이프로펜, 클로르암페니콜, 메타졸아미드, 티몰롤, 실록산, 테라마이신, 시프로플록사신, 미오스타트, 트리암시놀론, 미코나졸, 토브라마이신, 파이소스티민, 겐타마이신, 필로카르핀, 바시트라신, 고니오솔, 폴리믹신, 옥시테트라사이클린, 바이롭틱, 벡솔, 수프로펜, 셀루비스크, 폴리트림, 일로타이신, 실록산, 오큐플록스, 브린졸라마이드, 세파졸린, 토브렉스, 라타노프로스트, 인도사이카닌, 트리플루리딘, 페닐에프린, 데메카륨, 네오마이신, 트로피카마이드, 덱사메타존, 넵타잔, 디피베프린, 오큐플록스, 비다라빈, 도르졸라마이드, 오플록사신, 에피네프린, 아사이클로비르, 탄산탈수소효소 저해제, 항히스타민제 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 아연, 구리, 아트로핀, 또는 가라마이신.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 유전자 요법제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 유전자 요법 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 안티센스 제제, 또는 대체 유전자.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 폐를 치료하는 제제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, SARM 화합물은 테모졸로마이드, 파클리탁셀, 시스플라틴, 도세탁셀 또는 이들의 조합과 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 임의 본 발명의 조성물은 임의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 구현예의 식 I- XX의 화합물을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 임의 본 발명의 조성물은 임의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 구현예의 식 I-XX의 화합물로 이루어질 것이다. 일부 구현예에서, 임의 본 발명의 조성물은 임의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 구현예의 I- XX의 화합물로 본질적으로 이루어질 것이다. 일부 구현예에서, 용어 "포함하다"는, 약제학적 산업에서 공지된 바와 같이, 명시된 활성제, 예컨대 식 I- XX의 화합물의 포함, 뿐만 아니라 약제학적 산업에 공지된 바와 같은, 다른 활성제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 완화제, 안정제 등의 포함을 나타낸다. 일부 구현예에서, 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 유일한 활성 성분이 명시된 활성 성분인 조성물을 나타내지만, 제형의 안정화, 보존 등을 위한 것이지만 명시된 활성 성분의 치료 효과에 직접적으로 관여되지 않는 다른 화합물이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 활성 성분의 방출을 용이하게 하는 성분을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "이루어진"은 활성 성분 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 조합된 제제를 제공한다. 일 구현예에서, 용어 "조합된 제제"는 상기에서 정의된 바와 같은 조합 파트너가 구별된 양의 조합 파트너와 독립적으로 또는 상이한 고정된 조합물의 사용에 의해 즉, 동시에, 동반하여, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "부품들의 키트(kit of parts)"로 한정된다. 일부 구현예에서, 부품들의 키트의 부품들은 이때, 예를 들면, 동시에 또는 연대순으로 엇갈리게, 즉, 상이한 시점에서 및 부품들의 키트의 임의 부품에 대해 동일한 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합 파트너의 총량의 비율은, 일부 구현예에서, 조합된 제제로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 조합된 제제는, 예를 들면, 치료되는 환자 하위집단의 요구 또는 상이한 요구가 특정한 질환, 질환의 중증도, 연령, 성별 또는 체중에 기인할 수 있는 단일 환자의 요구를 다루기 위해 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 이루어질 수 있는 바와 같이 변화될 수 있다.
본 발명은, 당해분야의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이 적절한 것으로서, 임의 질환, 장애 또는 병태를 위한 본원에 기재된 조성물 및 조합된 요법에 관한 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 구현예를 나타내는, 특정 질환, 장애 및 병태를 위한 그와 같은 조성물 및 조합된 요법의 특정한 적용이 위에서 기재되었고, 본원에서 기재된 SARM을 단독으로 또는 병용 요법의 일부로서 투여하거나 본 발명의 조성물을 사용함으로써 대상체에서 그와 같은 질환, 장애 및 병태를 치료하는 방법이 본 발명의 추가의 구현예를 나타낸다.
선택적 안드로겐 조절물질 화합물의 생물학적 활성
본 발명의 SARM 화합물은, 일부 구현예에서, 특히: a) 환자가 암 요법을 받는, 암이 있는 환자에서 근육 소모; b) 환자가 암 요법을 받는, 비-소세포 폐암 (NSCLC)이 있는 환자에서 근육 소모; c) 환자가 탁산 요법을 받는, 비-소세포 폐암 (NSCLC)이 있는 환자에서 근육 소모; d) 환자가 암 요법을 받는, 전-악액질 또는 초기 악액질 (암 환자에서 근육 소모를 예방함)을 치료, 억제, 저해하거나 그것의 중증도를 감소시키거나 그것의 발생정도를 감소시키거나 그것의 발병을 감소시키거나 그것의 개시를 지연시키고; e) 암 또는 암 요법(방사선, 화학요법, 수술)으로 인한 신체 기능의 손실을 치료하고; f) 대상체가 암 요법을 받는, 대상체의 신체 기능을 증가시키고; g) 환자가 암 요법을 받는, 암 환자의 신체 기능을 증가시키고; h) 환자가 비-소세포 폐암, 결장직장 암, 비-호지킨 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 또는 유방암을 앓고 있고, 암 요법을 받는, 암 환자의 신체 기능을 증가시키고; i) 환자가 비-소세포 폐암을 앓고 있고, 탁산 요법을 받는, 암 환자의 신체 기능을 증가시키고; j) 환자가 암 요법을 받는, 환자에서 폐암을 치료, 억제, 저해, 그것의 중증도를 감소시키거나, 그것의 발생정도를 감소시키거나, 그것의 발병을 감소시키거나 그것의 개시를 지연시키고; k) 생존, 기능적 독립을 증가시키고 암 요법을 받는, 암을 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 증가시키고; l) 생존, 기능적 독립을 증가시키고, 탁산 요법을 받는, 비-소세포 폐암을 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 증가시키고; m) 암 또는 암 요법으로 인한 삶의 질의 저하를 예방 또는 치료하고; 및 본원에서 기재된 임의 SARM 및 임의로 화학치료제를 비제한적으로 포함하는 다른 치료제, 또는 이들을 포함하는 조성물의 투여를 통한 그와 관련된 질병, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 SARM은, 일부 구현예에서, 경구 테스토스테론 대체 요법에 유용할 수 있다. 다른 구현예에서, 적절하게 치환된 화합물은 a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬-관련된 병태, 예를 들면, ADAM과 관련된 병태, 예컨대 피로, 우울증, 감소된 성욕, 성적 기능이상, 발기 부전, 생식샘기능저하증, 골다공증, 탈모, 비만, 근육감소증, 골감소증, 양성 전립선 과다형성, 및 기분 및 인지 변화의 치료; c) ADIF와 관련된 병태, 예컨대 성적 기능이상, 감소된 성적 성욕, 생식샘기능저하증, 근육감소증, 골감소증, 골다공증, 인지 및 기분 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암 및 난소암의 치료; d) 만성적 근육 소모의 치료 및/또는 예방; e) 전립선암의 치료, 전립선암의 영상화; 전립선암의 발생정도 감소, 중지 또는 전립선암의 퇴행 유발; f) I형 당뇨병의 치료; g) Ⅱ형 당뇨병의 치료; h) 당뇨병의 억제 또는 저해 또는 발생정도의 감소; i) 포도당 과민증의 치료; j) 고인슐린혈증의 치료; k) 인슐린 내성의 치료; l) 당뇨병성 신병증의 치료; m) 당뇨병성 신경병증의 치료; n) 당뇨 망막병증의 치료; o) 지방간 병태의 치료; p) 악액질의 치료; q) 본원에 기재된 용어 "치료하는"에 포함되는 것의 임의 구현예를 포함하는, 경구 안드로겐 대체 및/또는 다른 임상 치료 및/또는 진단 분야에 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, SARM 화합물은 생체내 조직 선택적 안드로겐성 및 동화작용 활성을 가지며, 따라서 그것은 당해분야의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, 특정한 용도에 이용된다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 식 I- XX의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물 및/또는 상기 SARM 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 불순물 또는 결정, 또는 이들의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, a) 근육 소모 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법; b) 영양실조를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법; c) 대상체에서 골-관련된 장애를 치료하는 방법; d) 대상체에서 골량을 증가시키는 방법; e) 대상체에서 지질 프로파일을 향상시키는 방법; f) 죽상경화증 및 그것의 관련된 질환을 치료하는 방법; g) 대상체에서 기능력 및 운동을 향상시키는 방법; 대상체에서 기능력 및 운동을 향상시키는 방법; h) 왜소증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법; i) 월경통을 갖는 대상체를 치료하는 방법; j) 성교통(dysparunia)을 갖는 대상체를 치료하는 방법; k) 이상정자발생 불임(dysspermtogenic sterility)을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 SARM 및/또는 그것을 포함하는 조성물은 인지의 향상, 우울증의 감소 또는 치료, 또는 다른 신경보호성 효과가 바람직한 질환의 치료 및 적용에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 인간인 대상체에서 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 동물이다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 무척추동물이다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 척추동물이다.
일 구현예에서, 상기 대상체는 남성이다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 여성이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법이 남성 또는 여성을 치료하는데 유용할 수 있지만, 여성이 본원에 기재되고 예시된 바와 같이 특정 방법에 대한 특정 화합물의 투여에 더욱 유익하게 반응할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법이 남성 또는 여성을 치료하는데 유용할 수 있지만, 남성이 본원에 기재된 바와 같이 특정 방법에 대한 특정 화합물의 투여에 더욱 유익하게 반응할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 SARM 및/또는 조성물은 탈모, 탈모증, 안드로겐성 탈모증, 원형탈모증, 화학요법에 부수적인 탈모증, 방사선 요법에 부수적인 탈모증, 흉터에 의해 유발된 탈모증 또는 스트레스에 의해 유발된 탈모증의 치료 또는 적용에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, "탈모" 또는 "탈모증"은 매우 보편적인 유형의 남성-패턴 대머리에서와 같은 대머리를 나타낸다. 대머리는 전형적으로 두피에서의 패치 탈모로 시작되고 때때로 완전한 대머리로 진행되며 심지어 체모의 손실로 진행된다. 탈모는 남성 및 여성 모두에 영향을 준다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 SARM 및/또는 그것을 포함하는 조성물은 빈형을 갖는 대상체와 관련된 질환 또는 병태의 치료 및 적용에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, "빈혈"은 혈중 적혈구 수치가 정상 미만이거나 헤모글로빈 양이 정상 미만이거나 적혈구용적률이 감소되거나 평균 혈구 용적이 감소되거나 혈구 크기가 감소된 병태를 나타낸다. 빈혈에서는 혈액의 산소-운반 능력이 감소된다. 일부 구현예에서, 빈혈의 치료는 또한 본원에서 빈혈을 초래하는 기저 인자, 예컨대: a) 출혈 (블리딩); b) 용혈 (적혈구의 과도한 파괴); c) 적혈구의 생산 부족; 및 d) 충분하지 않은 정상 헤모글로빈을 치료하는 것을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에서 빈혈의 치료는 재생불량빈혈, 벤젠 중독, 판코니 빈혈, 신생아의 용혈성 질환, 선천성 구상적혈구증, 철 결핍 빈혈, 골다공증, 악성 빈혈, 겸상 적혈구 질환, 재생불량빈혈, 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 신장 빈혈, 지중해빈혈, 골수이형성 증후군, 및 다양한 골수 질환을 포함하는, 그것의 임의 형태를 치료하는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 SARM 및/또는 그것을 포함하는 조성물은 대상체의 성욕 문제, 또는 대상체에서의 발기 부전과 관련된 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 적용에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 용어 "발기"는 세우거나 직립하는 능력을 나타낸다. 발기 조직은 크게 확장되어 그것을 함유하는 수많은 혈관의 팽창에 의해 단단하게 될 수 있는 조직이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 환자의 안드로겐 수용체를 SARM 화합물 및/또는 본 발명의 비 스테로이드 작용제 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합과 SARM 화합물을 안드로겐 수용체에 결합시켜 안드로겐-의존적 병태에서 변화를 초래하는데 효과적인 양으로 접촉시킴을 포함하는 환자 (즉, 안드로겐-의존적 병태를 앓는 환자)에서 호르몬 요법을 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상체에서 본원에서 기재된 SARM 화합물 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합을 대상체에서 호르몬-의존적 병태에서의 변화를 초래하기 충분한 양으로 투여함을 포함하는 환자 (즉, 안드로겐-의존적 병태를 앓는 환자)에서 호르몬 대체 요법을 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 방법을 포함하여, 본원에서 기재된 화합물 및/또는 조성물로 치료될 수 있는 안드로겐-의존적 병태는 노화, 생식샘기능저하증, 근육감소증, 줄어든 적혈구생성, 골다공증, 및 낮은 안드로겐 (예를 들면, 테스토스테론) 또는 에스트로겐 수준에 의존적인 임의 다른 병태와 관련된 병태를 포함한다.
본 발명의 방법을 포함하여, 본원에서 기재된 화합물 및/또는 조성물로 치료될 수 있는 안드로겐-의존적 병태는 당해분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 다모증, 불임, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막암종, 유방암, 남성 패턴 대머리, 전립선암, 고환암 등을 포함하는, 상승된 안드로겐 또는 에스트로겐 수준을 특징으로 하는 병태를 포함할 수 있다. 그와 같은 병태를 위해, 상기 대상체는, 당해분야의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, 본원에서 기재된 SARM을 단독으로 또는 또 하나의 치료제와 병용하여 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하거나, 대상체에서 암의 발생정도 또는 중증도 또는 발병을 감소시키거나, 대상체에서 암의 진행을 지연시키거나 암의 차도를 연장시키거나 암의 개시를 지연시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 화합물 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 그와 같은 암은 전립선, 난소, 유방, 자궁, 고환 등의 암과 같이 호르몬-의존적이거나 남성 또는 여성에서의 재생 조직과 관련된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 전암성 전구체 또는 병변을 치료하거나, 대상체에서 전암성 전구체 또는 병변의 발생정도를 감소시키기는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 화합물 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 그와 같은 전암성 전구체는 호르몬-반응성 조직에서 발견되거나, 예컨대 전립선, 난소, 유방, 자궁, 고환 등에서 남성 또는 여성에서의 재생 조직과 관련된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 전암성 전구체는, 예를 들면, 전립선, 자궁경부 등의 임의 국소 상피내 신조직형성을 포함한다. 일부 구현예에서, 그와 같은 방법은 남성 또는 여성에서 조직, 예컨대 재생 조직에서 신조직형성 또는 전-신조직형성(pre-neoplasia), 이형성증 또는 과다형성을 치료하는데 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물, 조성물 및/또는 양성 전립선 과다형성 (BPH)의 치료시 그것의 사용 방법을 제공한다. "BPH (양성 전립선 과다형성)"는 전립선의 비악성 확장이고, 임의 내부 기관에서 발견되는 가장 흔한 비-악성 증식성 비정상이며 성인 남성에서 이환의 주요 원인이다. BPH는 50세가 넘는 남성에서 75%가 넘게 발생하며, 90세까지 88%의 유병률에 도달한다. BPH는 빈번하게 전립선을 횡단하는 요도 (전립선 요도)의 일부를 점진적으로 압박한다. 이는 방광의 불완전한 배출 및 배뇨 절박으로 인해 환자가 빈번하게 소변보고 싶은 욕구를 경험하게 한다. 소변 흐름의 폐색은 또한, 소변의 폐색 및 소변 실패를 야기할 수 있는, 방광에서 소변을 비울 수 없고, 과다유출 요실금으로 알려진 상태 때문에 배뇨를 원할 때 개시하기 어려움, 뿐만 아니라 소변 흐름을 막기 어려움을 포함하는, 배뇨에 대한 일반적인 통제 결여를 야기할 수 있다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 대상체에서 양성 전립선 과다형성 (BPH)을 치료하는 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 화합물 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합을 상기 대상체에서 BPH를 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 전립선염을, 그와 같은 용어에 포함되는 모든 구현예를 포함하여, 치료하는 방법을 제공하며, 상기 발명은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 화합물 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합을 상기 대상체에서 전립선염을 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 악액질 및/또는 암과 관련된 악액질을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키거나 그것의 발병을 감소시키기 위한, 본원에서 기재된 SARM 화합물, 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다. 또 하나의 구현예에서, 암은 하기를 포함한다: 부신피질 암종, 항문암, 방광암, 뇌종양, 뇌간 신경아교종, 뇌종양, 소뇌 별아교세포종, 뇌 별아교세포종, 결장직장 암, 만성적 림프구성 백혈병, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽성, 송과체 종양, 시상하부 신경아교종, 유방암, 유암종, 암종, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막 암, 식도암, 간외 담도암, 종양의 유윙 패밀지 (Pnet), 두개외 생식세포 종양, 안암, 안구내 흑색종, 담낭암, 위암, 생식세포 종양, 고환외, 임신성 융모성 종양, 두경부 암, 하인두 암, 소도세포 암종, 후두 암, 백혈병, 급성 림프아구성, 백혈병, 구강 암, 간암, 폐암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 림프종, AIDS-관련된 림프종, 중추신경계 (일차), 림프종, 피부 T-세포, 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 질환, 악성 중피종, 흑색종, 머켈 세포 암종, 전이성 편평상피 암종, 다발성 골수종, 형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비인두 암, 신경교세포종, 구강인두 암, 골육종, 난소 상피성 암, 난소 생식세포 종양, 난소 저악성 잠재적 종양, 췌장암, 외분비, 췌장암, 소도세포 암종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종 암, 뇌하수체 암, 형질 세포 신생물, 전립선암, 횡문근육종, 직장암, 신장 세포 암, 타액샘 암, 세자리 증후군, 피부암, 피부 T-세포 림프종, 피부암, 카포시 육종, 피부암, 흑색종, 작은 창자 암, 연조직 육종, 연조직 육종, 고환암, 흉선종, 악성, 갑상선암, 요도 암, 자궁암, 육종, 소아기의 드문 암, 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, SARM은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅱ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, SARM은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅲ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, 상기 암 환자에게 암 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 암 환자에게 방사선 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 일 구현예에서 비-소세포 폐암인 폐암을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키거나 그것의 개시를 지연시키기 위한, 식 Ⅲ의 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 본원에서 기재된 SARM 화합물의 용도를 제공한다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 암 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 방사선 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 악액질 또는 일 구현예에서는 비-소세포 폐암이 있는 대상체에서 폐암의 결로서 생기는 다른 병태를 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키거나 그것의 개시를 지연시키기 위한, 식 Ⅲ의 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 본원에서 기재된 SARM 화합물의 용도를 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 암 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 방사선 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합.
일 구현예에서, 본 발명은 암이 있는 대상체에서 인간 대상체의 근육 소모 를 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅱ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅲ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 비-소세포 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 결장암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 유방암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 비-호지킨 림프종을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 만성적 림프구성 백혈병을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 암 환자에게 암 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 암 환자에게 방사선 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합.
일 구현예에서, 본 발명은 비-소세포 폐암이 있는 인간 대상체에서 근육 소모를 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅱ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅲ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, 비-소세포 폐암 환자에게 암 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 비-소세포 폐암 환자에게 방사선 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 비-소세포 폐암 환자에 대해 탁산 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 비-소세포 폐암 환자에 대해 탁산 및 백금 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 비-소세포 폐암 환자에 대해 백금 및 비-탁산 항-암 화학요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 비-소세포 폐암이 있는 인간 대상체에서 근육 소모를 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발명을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 Ⅱ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00028
식 중,
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
및
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
여기서 상기 대상체에게 암 요법이 적용된다.
또 하나의 구현예에서, Q는 CN이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 식 Ⅲ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00029
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 비-소세포 폐암이 있는 인간 대상체에서 근육 소모를 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체에 대해 암 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체에 대해 탁산 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 대상체에 대해 탁산 및 백금 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체에 대해 백금 및 비-탁산 항-암 화학요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 방사선 요법이다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 화학요법이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅱ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 상기에서 기재된 바와 같은 식 Ⅲ의 화합물이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 탁산을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 신체 기능을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 삶의 질을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 제지방량을 증가시킨다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 암이 있는 대상체에서 인간 대상체의 근육 소모를 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체에 대해 암 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 방사선 요법이다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 화학요법이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 탁산을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 신체 기능을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 삶의 질을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 대상체의 제지방량을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다. 또 하나의 구현예에서 상기 암은 결장암이다. 또 하나의 구현예에서 상기 암은 유방암이다. 또 하나의 구현예에서 상기 암은 비-호지킨 림프종이다. 또 하나의 구현예에서 상기 암은 만성적 림프구성 백혈병이다. 또 하나의 구현예에서 상기 암은 폐암이다.
일 구현예에서, 본 발명은 암이 있는 대상체에서 악액질, 전-악액질 또는 초기 악액질을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅱ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00030
식 중,
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3 이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
및
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
여기서 상기 대상체에게 암 요법이 적용된다.
또 하나의 구현예에서, Q는 CN이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 식 Ⅲ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00031
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 암이 있는 대상체에서 악액질, 전-악액질 또는 초기 악액질을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체에 대해 암 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 방사선 요법이다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 화학요법이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 탁산을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 신체 기능을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 삶의 질을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 대상체의 제지방량을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 생존을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 비-소세포 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 결장암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 유방암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 비-호지킨 림프종을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 만성적 림프구성 백혈병을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 폐암을 앓고 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체에서 전-악액질 또는 초기 악액질을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅱ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00032
식 중
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3 이고; R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
및
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
여기서 상기 대상체에게 암 요법이 적용된다.
또 하나의 구현예에서 Q는 CN이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅲ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00033
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 앓고 있는 대상체에서 전-악액질 또는 초기 악액질을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공한다 암을, 여기서 상기 대상체에 대해 암 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 방사선 요법이다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 화학요법이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 탁산을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 신체 기능을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 삶의 질을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체의 생존을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 대상체의 제지방량을 증가시킨다.
또 하나의 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다.
일 구현예에서, 용어 "삶의 질"은 웰빙의 의미; 대상체가 합리적인 신체적, 정서, 및 지적 기능을 유지하는 정도를 나타낸다. 또 하나의 구현예에서, 용어 "삶의 질"은 암 환자의 삶의 질을 향상시키고 예컨대 입원 기간(들)을 감소시키고, 근육량을 증가시키고, 신체 기능을 증가시키고, 전체 생존율을 증가시키고, 화학요법에 대한을 개선하고, 화학요법의 부작용을 감소시키는 상태를 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 폐암을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅱ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00034
식 중,
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3 이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
및
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
여기서 상기 대상체에게 암 요법이 적용된다.
또 하나의 구현예에서, Q는 CN이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 식 Ⅲ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00035
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 폐암을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체에 대해 암 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 방사선 요법이다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 화학요법이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 탁산을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 신체 기능을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 삶의 질을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 생존을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 대상체의 제지방량을 증가시킨다
또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 비-소세포 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 결장암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 유방암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 비-호지킨 림프종을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 만성적 림프구성 백혈병을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 폐암을 앓고 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 비-소세포 폐암을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅱ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00036
식 중,
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3 이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
및
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
여기서 상기 대상체에게 암 요법이 적용된다.
또 하나의 구현예에서, Q는 CN이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 식 Ⅲ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00037
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 비-소세포 폐암을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키고, 그것의 개시를 지연시키거나 그것의 발병을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체에 대해 암 요법이 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 방사선 요법이다. 또 하나의 구현예에서, 암 요법은 화학요법이다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 탁산을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 신체 기능을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 삶의 질을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 생존을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 대상체의 제지방량을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 비-소세포 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 결장암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 유방암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 비-호지킨 림프종을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 만성적 림프구성 백혈병을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 폐암을 앓고 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키거나 그것의 발병을 감소시키기 위한, 식 Ⅲ의 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 본원에서 기재된 SARM 화합물의 용도를 제공한다. 또 하나의 구현예에서, 암은 안드로겐 AR 의존적 종양 (악성 또는 양성) 예컨대 전립선암, 유방암 (남성 또는 여성, 작동가능한 또는 수술불가능한)을 포함한다. 또 하나의 구현예에서 SARM 화합물은 전립선암; 방광암; 뇌암; 골 종양, 결장암, 자궁내막 암, 간암, 폐암, 비-소세포 폐암, 림프 암, 신장암, 골육종 암, 난소암, 췌장 암, 음경 암, 피부암, 갑상선암; 및/또는 호르몬-의존적 암을 치료하기 위한 ADT에 부속되어 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 위한, 본원에서 기재된 SARM 화합물, 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다: a) 골 관련된 장애의 치료; b) 골 관련된 장애의 예방; c) 골 관련된 장애의 억제; d) 골 관련된 장애의 저해; e) 대상체의 골 강도 증가; f) 대상체의 골량 증가; g) 파골세포형성 저해를 위한 용도.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 위한, 식 I의 화합물의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 본원에서 기재된 SARM 화합물의 용도를 제공한다: a) 골 치유의 가속화; b) 골 장애의 치료; c) 골 밀도 감소의 치료; d) 낮은 골 무기질 밀도 (BMD)의 치료; e) 감소된 골량의 치료; f) 대사성 골 질환의 치료; g) 골 성장 또는 재생 촉진; h) 골 회복 촉진; i) 골절 치유 촉진; j) 골 재형성 촉진; k) 얼굴, 엉덩이 또는 관절을 포함하는 재건 수술 후 골 손상의 치료; l) 골 강도 및 기능 개선; m) 피질 골량 증가; n) 섬유주 연결성 증가.
일 구현예에서, 골 관련된 장애는 유전 장애이거나, 또 하나의 구현예에서, 주어진 질환에 대한 치료 레지멘의 결과로서 유도된다. 예를 들면, 일 구현예에서, 본원에서 기재된 SARM은 골로의 암 전그것의 결과로서, 또는 또 하나의 구현예에서, 예를 들면, 대상체에서 전립선 발암 현상에 대응하여 주어지는 안드로겐-결핍 요법의 결과로서 발생하는 골-관련된 장애를 치료하는데 유용하다.
일 구현예에서, 골-관련된 장애는 골다공증이다. 또 하나의 구현예에서, 골-관련된 장애는 골감소증이다. 또 하나의 구현예에서, 골-관련된 장애는 증가된 골 흡수이다. 또 하나의 구현예에서, 골-관련된 장애는 골절이다. 또 하나의 구현예에서, 골-관련된 장애는 골 약화이다.
또 하나의 구현예에서, 골-관련된 장애는 골 무기질 밀도 (BMD)의 감소이다. 또 하나의 구현예에서, 골-관련된 장애는 골다공증, 골감소증, 증가된 골 흡수, 골절, 골 약화 및 BMD의 감소의 임의 조합이다. 각각의 장애는 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
"골다공증"은, 일 구현예에서, 칼슘 및 골 단백질의 고갈로 인해 골량의 감소와 더불어 골이 가늘어짐을 나타낸다. 또 하나의 구현예에서, 골다공증은 골 취도 및 골절에 대한 감수성 증가의 결과로 낮은 골량 및 골 조직의 악화를 특징으로 하는, 전신 골격 질환이다. 골다공증 환자에서, 골 강도는 비정상이며, 일 구현예에서, 골절 위험 증가를 초래한다. 또 하나의 구현예에서, 골다공증은 골에서 일반적으로 관찰되는 칼슘 및 단백질 콜라겐 둘 모두를 고갈시켜, 일 구현예에서, 비정상 골질 또는 감소된 골 밀도를 초래한다. 또 하나의 구현예에서, 골다공증에 의해 영향을 받는 골은 단지 사소한 추락 또는 보통 골절을 유발하지 않는 손상에 의해 골절될 수 있다. 골절은, 일 구현예에서, (엉덩이 골절에서와 같이) 크래킹의 형태이거나 (척추의 압축 골절에서와 같이) 붕괘의 형태일 수 있다. 척추, 엉덩이 및 손목은, 골절이 또한 다른 골격 부위에서도 일어날 수 있더라도, 골다공증-유도된 골절의 공통 부위이다. 치료되지 않은 골다공증은, 또 하나의 구현예에서, 자세의 변화, 신체적 비정상, 및 감소된 기동성을 유발할 수 있다.
일 구현예에서, 골다공증은 안드로겐 결핍으로부터 초래된다. 또 하나의 구현예에서, 골다공증이 안드로겐 결핍에 뒤따른다. 또 하나의 구현예에서, 골다공증은 원발성 골다공증이다. 또 하나의 구현예에서, 골다공증은 속발성 골다공증이다. 또 하나의 구현예에서, 골다공증은 폐경후 골다공증이다. 또 하나의 구현예에서, 골다공증은 유년성 골다공증이다. 또 하나의 구현예에서, 골다공증은 특발성 골다공증이다. 또 하나의 구현예에서, 골다공증은 노인성 골다공증이다.
또 하나의 구현예에서, 원발성 골다공증은 I형 원발성 골다공증이다. 또 하나의 구현예에서, 원발성 골다공증은 Ⅱ형 원발성 골다공증이다. 각각의 유형의 골다공증은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면 그리고 일 구현예에서, 골-관련된 장애는 본원에서 기재된 SARM 화합물, 또는 이들의 조합으로 치료된다. 또 하나의 구현예에서, 다른 골-자극 화합물은 본원에서 기재된 SARM 또는 SARM들의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후 대상체에게 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 그와 같은 골 자극 화합물은 천연 또는 합성 물질을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 골 자극 화합물은, 당해분야의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, 골형성 단백질 (BMP), 성장 인자, 예컨대 표피 성장 인자 (EGF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 형질전환 성장 인자 (TGF, 인슐린 성장 인자 (IGF), 혈소판-유도된 성장 인자 (PDGF) 헤지혹 단백질 예컨대 소닉 (sonic), 인디안 (indian) 및 데저트 (desert) 헤지혹, 호르몬 예컨대 여포자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 관련된 펩타이드, 액티빈, 인히빈, 폴리스타틴, 프리즐레드 (frizzled), frzb 또는 프라즐레드 (frazzled) 단백질, BMP 결합 단백질 예컨대 코르딘 및 페투인, 사이토카인 예컨대 IL-3, IL-7, GM-CSF, 케모카인, 예컨대 에오탁신, 콜라겐, 오스테오칼신, 오스테오넥틴 등을 포함할 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 골 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물은 본원에서 기재된 SARM 또는 SARM들, 추가의 골 자극 화합물 또는 화합물들, 및 골형성 세포를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 골형성 세포는 골아세포로 유도되거나 분화시키킬 수 있는 줄기세포 또는 선조 세포일 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 세포는 골아세포일 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 골-자극 화합물을 인코딩하는 핵산은 대상체에게 투여될 수 있으며, 그것은 본 발명의 일부로 고려되어야 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 골다공증을 치료하기 위해 SARM 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 골다공증을 치료하기 위해 SERM과 함께 SARM 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, SERM은 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT (1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN, 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 게니스테인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, ( N , N -디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민 ), TSE -424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀 , 프리나베렐 , ERB -041, WAY-397, WAY-244, ERB -196, WAY-169122, MF-101, ERb -002, ERB -037, ERB -017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, CT-101, CT-102, 또는 VG-101이다.
일 구현예에서, 본 발명은 암이 있는 대상체에서 골격-관련된 사건 (SRE), 예컨대 골절, 골 수술, 골 방사선, 척수 압박, 새로운 골 전이, 골 손실, 또는 이들의 조합의 치료, 예방, 억제 또는 저해, 또는 그것의 발병 위험 감소를 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 특히 안드로겐 결핍 요법 (ADT)을 받고 있거나 받았던 전립선암이 있는 대상체에서 식 Ⅲ의 화합물에 의한 SRE의 치료에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본원에서 제공된 방법을 사용하고/하거나 본원에서 제공된 조성물을 이용하여 치료된 골격-관련된 사건은, 일 구현예에서, 병리적 골절, 비-외상성 골절, 척추 골절, 비-척추 골절, 형태적 골절, 또는 이들의 조합인 골절이다. 일부 구현예에서, 골절은 단순, 복합, 횡단, 약목(greenstick) 또는 분쇄 골절일 수 있다. 일 구현예에서, 골절은 신체 내의 임의 골일 수 있고, 일 구현예에서, 팔, 손목, 손, 손가락, 다리, 발목, 발, 발가락, 엉덩이 뼈, 쇄골, 또는 이들의 조합 중 어느 하나 이상에서의 골절이다.
또 하나의 구현예에서, 본원에서 제공된 방법 및/또는 조성물은 골격-관련된 사건 예컨대 병리적 골절, 척수 압박, 고칼슘혈증, 골-관련된 통증, 또는 그것의 조합의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 그것의 위험 감소에 효과적이다.
또 하나의 구현예에서, 본원에서 제공된 방법을 사용하고/하거나 본원에서 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련된 사건은 골 수술 및/또는 골 방사선에 대한 필요성을 포함하며, 일부 구현예에서, 그것은 일 구현예에서 골 손상 또는 신경 압박으로부터 야기되는 통증의 치료를 위한 것이다. 또 하나의 구현예에서, 본원에서 제공된 방법을 사용하고/하거나 본원에서 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련된 사건은 대상체에서 척수 압박, 또는 호르몬 요법에서의 변화를 포함하는 항신생물 요법에서의 변화에 대한 필요성을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 방법을 사용하고/하거나 본원에서 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련된 사건은 골 전이 또는 골 손실의 치료, 억제, 예방, 그것의 발생정도의 감소, 또는 그것의 진행 또는 중증도의 지연을 포함한다. 일 구현예에서, 골 손실은 골다공증, 골감소증 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 골격-관련된 사건은 본원에 열거된 구현예들의 임의 조합을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 골격-관련된 사건은 암 요법의 결과이다. 일 구현예에서, 골격-관련된 사건은 호르몬 결핍 요법의 결과이며, 한편 또 하나의 구현예에서, 골격-관련된 사건은 안드로겐 결핍 요법 (ADT)의 산물이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 골다공증을 치료하기 위해 하기와 함께, SARM 화합물을 투여하는 것을 포함한다: 비스포스포네이트 예컨대 알렌드로네이트, 틸루드로에이트, 클로드로니에이트, 팔미드로네이트, 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 졸렌드로네이트, 시마드로네이트, 네리드로네이트, 미노드론산, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 또는 호모레시드로네이트.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 골다공증을 치료하기 위해 하기와 함께, SARM 화합물을 투여하는 것을 포함한다: 칼시토닌 예컨대 연어, 엘카토닌,　SUN-8577 또는 TJN-135.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 골다공증의 치료 방법은 하기와 함께, SARM 화합물을 투여하는 것을 포함한다: a) 비타민 D 또는 유도체 예컨대 ZK-156979; b) 비타민 D 수용체 리간드 및 유사체 예컨대 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 또는 DP-035; c) 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 또는 접합된 에스트로겐; d) 항에스트로겐, 프로게스틴, 또는 합성 에스트로겐/프로게스틴; e) RANK 리간드 mAb 예컨대 데노수맙 예전에 AMG162 (Amgen); f) ανβ3 인테그린 수용체 길항제; g) 파골세포 액포 ATPase 저해제; h) 파골세포 수용체에 결합하는 VEGF의 길항제; i) 칼슘 수용체 길항제; j) PTh (부갑상선 호르몬) 및 유사체, PTHrP 유사체 (부갑상선 호르몬-관련된 펩타이드); k) 카텝신 K 저해제 (AAE581, 등); l) 스트론튬 라넬레이트; m) 티볼론; n) HCT-1026, PSK3471; o) 갈륨 말톨레이트; p) 뉴트로핀 AQ; q) 프로스타글란딘 (오스테오(osteo)에 대해); r) p38 단백질 키나아제 저해제; s) 골형성 단백질; t) BMP 길항작용의 저해제; u) HMG-CoA 환원효소 저해제; v)비타민 K 또는 유도체; w) 이프리플라본; x) 플루오라이드 염; y) 식이 칼슘 보충물, 및 z) 오스테오프로테게린.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 하기에 의해 야기되거나, 하기와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다: 호르몬 장애, 파괴 또는 불균형.
일 구현예에서, 호르몬 장애, 파괴 또는 불균형은 호르몬 과잉을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬 장애, 파괴 또는 불균형은 호르몬의 결핍을 포함한다. 일 구현예에서, 호르몬은 스테로이드 호르몬이다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬은 에스트로겐이다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬은 안드로겐이다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬은 글루코코르티코이드이다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬은 코르티코-스테로이드이다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬은 황체형성 호르몬 (LH)이다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬은 여포자극 호르몬 (FSH)이다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬은 당해기술에 공지된 임의 다른 호르몬이다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬 장애, 파괴 또는 불균형은 폐경과 관련된다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬 장애, 파괴 또는 불균형은 남성갱년기, 남성갱년기 혈관운동 증상, 남성갱년기 여성유방증, 근육 강도 및/또는 기능, 골 강도 및/또는 기능 및 분노와 관련된다. 또 하나의 구현예에서, 호르몬 결핍은 대상체에서 질환 또는 장애의 치료 부산물로서 특이적 조작의 결과이다. 예를 들면, 호르몬 결핍은 대상체에서 전립선암에 대한 요법과 같이 대상체에서 안드로겐 고갈의 결과일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
또 하나의 구현예에서 본 발명은 근육감소증 또는 악액질, 및 이와 관련된 병태, 예를 들면, 골의 질환 또는 장애를 치료하는 것에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 위한, 본원에서 기재된 SARM 화합물, 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다: 1) 근육 소모 장애의 치료; 2) 근육 소모 장애의 예방; 3) 근육 소모 장애로 인한 근육 감소의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 감소; 4) 근육 소모 장애로 인한 근육 소모의 치료, 예방, 저해, 감소 또는 억제; 및/또는 5) 근육 소모 장애로 인한 근육 단백질 이화의 치료, 예방, 저해, 감소 또는 억제; 및/또는 말기 신장 질환의 치료, 예방, 저해, 감소 또는 억제; 및/또는 6) 약화의 치료, 예방, 저해, 감소 또는 억제.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 골 질환 및/또는 흡수, 근육 소모 또는 근육 소모와 관련된 질환, 전립선암을 치료하고/하거나 안드로겐-의존적 병태, 및/또는 말기 신장 질환, 약화, 및/또는 골다공증을 위한 호르몬 요법을 제공하기 위한 식 Ⅲ의 화합물의 용도를 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 근육 소모 장애, 또는 본원에서 기재된 장애 중 어느 것을 갖는 대상체를 치료하기 위한 SARM 화합물의 용도는 본원에서 기재된 SARM 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 투여 단계는 상기 대상체에게 액체 형태의 상기 약제학적 조성물을 정맥내로, 동맥내로, 또는 근육내로 주사하는 것; 상기 대상체에서 상기 약제학적 조성물을 함유하는 펠렛을 피하에 이식하는 것; 상기 대상체에게 액체 또는 고체 형태의 상기 약제학적 조성물을 경구로 투여하는 것; 또는 상기 대상체의 피부 표면에 상기 약제학적 조성물을 국소로 도포하는 것을 포함한다.
근육은 주로 힘의 공급원으로 기능하는 신체 조직이다. 신체 내에는 3가지 유형의 근육이 있다: a) 골격 근육 - 신체의 사지 및 외부 영역의 움직임을 담당하는 근육; b) 심장 근육 - 심장의 근육; 및 c) 평활근 - 동맥 및 창자의 벽에 있는 근육.
소모성 병태 또는 장애는, 적어도 부분적으로, 신체, 장기 또는 조직 질량의 비정상, 진행성 손실을 특징으로 하는 병태 또는 장애로서 본원에 정의된다. 소모성 병태는 예를 들면, 암, 또는 감염과 같은 병리학의 결과로서 발생할 수 있거나, 예를 들면, 장기적인 침상 안정에 기인하거나 깁스에서와 같이 사지가 고정될 때 발생할 수 있는 불용 상태악화(disuse deconditioning)와 같은 생리적 또는 대사성 상태에 기인할 수 있다. 소모성 병태는 또한 노화와 관련될 수 있다. 소모성 병태 동안 발생하는 체질량 감소는 총 체중의 감소, 장기 중량의 감소 예컨대 조직 단백질의 감소로 인한 골 또는 근육량의 감소를 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 상호교환적으로 사용된 용어들 "근육 소모" 또는 "근육성 소모"는 운동을 조절하는 골격 또는 수의근, 심장을 조절하는 심장 근육, 및 평활근을 포함하는, 근육량의 진행성 손실 및/또는 근육의 진행성 약화 및 변성을 나타낸다. 일 구현예에서, 근육 소모 병태 또는 장애는 만성적 근육 소모 병태 또는 장애이다. "만성적 근육 소모"는 근육량의 만성적 (즉 장기간에 걸쳐 지속됨) 진행성 손실 및/또는 근육의 만성적 진행성 감소 및 변성으로 본원에 정의된다.
용어 악액질은 기저 질환(들)으로 인한 중증 체중, 지방 및 근육 감소 및 증가된 단백질 이화를 특징으로 하는 다인성 증후군으로 정의될 수 있다. 악액질은 그것이 환자의 이환율 및 사망률을 증가시키므로 임상적으로 관련된다. 악액질의 개시에 원인이 되는 인자는 식욕부진 및 대사성 변경, 즉 증가된 염증성 상태, 증가된 근육 단백질분해, 손상된 탄수화물, 단백질 및 지질 대사이다.
"전-악액질" 또는 "초기 악액질"은 하기 기준 중 일부 또는 모두의 존재를 기준으로 정의된다: (a) 기저 만성적 질환; (b) 지난 6 개월 동안 평상시 체중의 비의도적 체중 감소 <5%; (c) 만성적 또는 반복되는 전신 염증 반응; 및 (d) 식욕부진 또는 식욕부진-관련된 증상. 따라서, 전-악액질 또는 초기 악액질은 만성적 질환, 작은 체중 감소, 및 만성적 또는 반복되는 전신 염증 질환 및/또는 식욕부진이 있는 환자를 포함할 수 있다.
근육 소모는, 예를 들면, 말기 신부전과 같이 본 발명의 방법을 통해 치료되는 장애를 포함하는 병리학, 질환, 병태 또는 장애의 결과로서 발생할 수 있다.
근육 소모 동안 발생하는 근육량의 감소는 근육 단백질 파손 또는 분해, 근육 단백질 이화를 특징으로 할 수 있다. 단백질 이화는 유래 없이 높은 단백질 분해율, 유래 없이 낮은 단백질 합성율, 또는 이 둘의 조합으로 인해 발생한다. 단백질 이화 또는 고갈은, 높은 단백질 분해도 또는 낮은 단백질 합성도에 의해 야기되는지와 무관하게, 근육량의 감소 및 근육 소모를 야기한다. 용어 "이화"는 당해기술에서의 그것의 통상적으로 공지된 의미를 가지며, 구체적으로 대사의 에너지 연소 형태이다.
근육 소모는 병리학, 질환, 병태 또는 장애의 결과로서 발생할 수 있다. 일 구현예에서, 병리학, 병, 질환 또는 병태는 만성적이다. 또 하나의 구현예에서, 병리학, 병, 질환 또는 병태는 유전적이다. 또 하나의 구현예에서, 병리학, 병, 질환 또는 병태는 신경적이다. 또 하나의 구현예에서, 병리학, 병, 질환 또는 병태는 감염성이다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물이 투여되는 병리학, 질환, 병태 또는 장애는 근육량의 소모 (즉 감소)를 직접적으로 또는 간접적으로 야기하는 것들이며, 즉, 근육 소모 장애이다.
일 구현예에서, 대상체에서의 근육 소모는 근육 이영양증, 근위축, X-연결된 척수-연수 근육 위축증 (SBMA)을 갖는 대상체의 결과이다.
일부 구현예에서, 대상체에서의 근육 감소 또는 근육 소모 또는 악액질은 환자에서 감소된 단백질 저장량, 감소된 강도 및 기능적 수용력, 약화, 추락, 감소된 호기성 수용력, 감소된 에너지 요건 또는 증가된 사망률을 유발하며, 본 발명의 방법은 임의 구현예의 본원에 기재된 SARM 및/또는 조성물의 투여를 통해 마찬가지로 상기 대상체에서 이들 병태를 치료하는데 사용된다.
일부 구현예에서, 대상체에서 근육 감소 또는 근육 소모 또는 악액질은 증가된 식이 단백질 필요성, 염증 (가속화된 근육 단백질 파손), 운동 유닛의 손실 (노화 CNS), 감소된 근육 단백질 합성률 (식사후), 및/또는 내분비 기능 (테스토스테론, 에스트로겐, 성장 호르몬, 인슐린 내성)의 변화를 유발하며 본 발명의 방법은 임의 구현예의 본원에 기재된 SARM 및/또는 조성물의 투여를 통해 마찬가지로 상기 대상체에서 이들 병태를 치료하는데 사용된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 임의 구현예의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및/또는 조성물의 투여를 통해 근육감소증 및/또는 악액질을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및/또는 조성물에 의한 치료는 근육 단백질 합성률 증가, 근육 크기 및 강도 증가, 나이든 사람에서 기능적 상태 향상, 노인, 허약한 사람의 독립성 증가, 인슐린 민감성 증가를 제공할 수 있으며, 일부 구현예에서, 이로 인하여 그와 같은 투여가 본원에 기재된 바와 같은 악액질 및/또는 근육감소증 또는 다른 장애를 치료한다. 근육은 글루코오스 대사를 위한 일차 부위이며, 인슐린 내성은 주로, 근육 세포에서의 지질 증가, 총 지방 증가, 내장 지방 증가를 초래하는, 근육의 인슐린에 대한 내성의 문제이며, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 총 지방을 감소시켜, 본원에 기재된 바와 같이, 인슐린 민감성을 증가시키고/시키거나 당뇨병의 위험을 감소시키거나 당뇨병을 치료하는 등에 유용하다.
근육 이영양증은 운동을 조절하는 골격 또는 수의근의 진행성 약화 및 변성을 특징으로 하는 유전적 질환이다. 심장 근육 및 일부 다른 비수의근은 또한 일부 형태의 근육 이영양증에 영향을 받는다. 근육 이영양증 (MD)의 주요 형태는 하기와 같다: 뒤센(Duchenne) 근육 이영양증, 근긴장성 이영양증, 뒤센 근육 이영양증, 베커(Becker) 근육 이영양증, 사지 연결 근육 이영양증, 얼굴어깨팔 근육 이영양증, 선천성 근육 이영양증, 안구인두 근육 이영양증, 원위 근육 이영양증 및 에머리-드라이푸스(emery-dreifuss) 근육 이영양증.
근육 이영양증은 모든 연령의 사람에게 영향을 줄 수 있다. 일부 형태가 유아기 또는 소아기에 처음으로 분명해지더라도, 중년 이후까지 다른 형태가 나타나지 않을 수 있다. 뒤센 MD가 가장 흔한 형태이며, 전형적으로 소아에게 영향을 준다. 근긴장성 이영양증은 성인에서 이들 질병 중 가장 흔하다.
근위축 (MA)은 근육의 소모 또는 축소 및 근육량의 감소를 특징으로 한다. 예를 들면, 소아마비후 MA는 소아마비후 증후군 (PPS)의 일부로서 발생하는 근육 소모이다. 위축증은 약화, 근육 피로 및 통증을 포함한다.
또 하나의 유형의 MA는 X-연결된 척수-연수 근육 위축증 (SBMA - 케네디병으로도 공지됨)이다. 이러한 질환은 X 염색체 상의 안드로겐 수용체 유전자의 결합으로부터 발생하며, 남성에게만 영향을 미치고, 그것의 개시는 성인기이다. 일차 질환 원인이 안드로겐 수용체 돌연변이이기 때문에, 안드로겐 대체는 현재의 치료 전략이 아니다. 안드로겐 무감각을 극복하려고 안드로겐 수준을 증가시키고 아마 동화 효과를 제공하기 위해 외인성 테스토스테론 프로피오네이트가 제공되는 몇몇 조사 연구가 있다. 그러나 여전히, 보충을 위한 과생리적(supraphysiological) 수준의 테스토스테론의 사용은 제한을 가질 것이며 다른 잠재적으로 심각한 합병증을 가질 것이다.
근육감소증은 노인 및 만성적으로 아픈 환자를 괴롭히는 쇠약성 질환이며, 근육량 및 근육 기능의 감소를 특징으로 한다. 게다가, 증가된 제지방량은 어떤 근육-소모성 장애에 대한 이환율 및 사망률 감소와 관련된다. 또한, 다른 상황 및 상태는 근육 소모 장애와 관련되고 근육 소모 장애를 유발할 수 있다. 예를 들면, 만성적 하부 등통증의 중증 사례에서, 척추주위 근육 소모가 있다는 연구 결과를 보여준다.
근육 소모 및 다른 조직 소모는 또한 고령과 관련된다. 노인에서의 일반적인 약화는 근육 소모이 기인하는 것으로 여겨진다. 신체가 나이듬에 따라, 증가하는 비율의 골격 근육은 섬유질 조직으로 대체된다. 그 결과 근력, 근수행력 및 근지구력에서의 유의미한 감소를 나타낸다.
병 또는 부상으로 인한 장기간 입원, 또는 예를 들면, 사지가 고정될 때 발생하는 불용 상태악화도 근육 소모 또는 다른 조직의 소모를 유발할 수 있다. 장기간 동안 입원하는 부상, 만성적 병, 화상, 외상 또는 암을 앓는 환자에서 오래 지속되는 편측성 근육 소모가 나타나고 체질량이 감소된다는 연구 결과를 보여준다.
중추신경계 (CNS)에 대한 부상 또는 손상도 근육 소모 및 다른 소모성 장애와 관련된다. CNS에 대한 부상 또는 손상은, 예를 들면, 질환, 외상 또는 화학물질에 의해 야기될 수 있다. 그 예는 중심 신경 부상 또는 손상, 말초 신경 부상 또는 손상 및 척수 부상 또는 손상이다. 일 구현예에서 CNS 손상 또는 부상은 알츠하이머병 (AD); 분노 (기분); 식욕부진, 신경성 식욕부진, 노화와 관련된 식욕부진 및/또는 적극성 (기분)을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 근육 소모 또는 다른 조직 소모는 알코올중독의 결과일 수 있으며, 그것의 구현예들을 나타내는, 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 소모성 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 본원에 기재된 SARM 화합물 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 치료될 소모성 질환, 장애 또는 병태는 만성적 병과 관련된다.
본 발명은, 일부 구현예에서, 근육 소모, 체중 감소, 영양실조, 기아, 또는 조직 질량의 감소로 인한 임의 소모 또는 기능 상실에 반영될 수 있는 임의 소모성 장애를 치료하는 것에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 소모성 질환 또는 장애, 예컨대 악액질; 영양실조, 결핵, 나병, 당뇨병, 신장 질환, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 암, 말기 신부전, 근육감소증, 폐공기증, 골연화증 또는 심근병증은 치료될 병태에 대해 치료 효과를 제공하는 추가의 약물, 화합물 또는 제제의 존재 또는 부재 하에 본원에서 기재된 SARM 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물의 투여를 통한 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있다.
일부 구현예에서, 소모는 엔테로바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 대상포진, HIV, 트리파노솜, 인플루엔자, 콕사키, 리케차, 트리치넬라, 주혈흡충 또는 마이코박테리아에 의한 감염에 기인하며, 본 발명은, 일부 구현예에서, 이들의 치료 방법을 제공한다.
악액질은 질환에 의해 야기되거나 병의 부작용으로서의 약화 및 체중 감소이다. 심장 악액질, 즉, 심장 및 골격 근육 둘 모두의 근육 단백질 소모는 울혈성 심장기능상실의 특징이다. 암 악액질은 고형 종양 및 혈액 악성종양이 있는 환자에서 발생하고 지방 조직 및 순수 근육량 둘 모두의 엄청난 고갈에 따른 체중 감소로 발현되는 증후군이다.
악액질은 또한 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)에서 나타나며, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)-관련된 근병증 및/또는 근육 약화/소모가 AIDS의 비교적 공통 임상 징후이다. HIV-관련된 근병증 또는 근육 약화 또는 소모가 있는 개인은 전형적으로 유의미한 체중 감소, 일반화된 또는 근위 근육 약화, 압통, 및 근위축을 경험한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 감염을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 면역조절제, 항-감염제, 유전자 요법제, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 감염은 하기를 포함한다: 방선균증, 아나플라즈마증, 탄저병, 아스페르길루스증, 균혈증, 박테리아 마이코세스, 바르토넬라 감염, 보툴리눔독소증, 브루셀라증, 버크홀데리아 감염, 캄필로박터 감염, 캔디다증, 고양이 발톱 질환, 클라미디아 감염, 콜레라, 클로스트리듐 감염, 콕시디오이데스 진균증, 교차 감염, 효모균증, 피부진균증, 디프테리아, 에를리히아증, 에스케리치아 콜리 감염, 근막염, 괴사성, 푸소박테리움 감염, 가스 괴저병, 그람-음성 박테리아 감염, 그람-양성 박테리아 감염, 히스토플라마증, 농가진, 클렙시엘라 감염, 레지오넬라증, 나병, 렙토스피라병, 리스테리아 감염, 라임병, 마두라진균증, 멜리오이도시스, 마이코박테리움 감염, 마이코플라스마 감염, 마이코세스, 노카르디아 감염, 조갑진균증, 흑사병, 폐렴구균 감염, 슈도모나스 감염, 앵무새병, q 열병, 서교 열병, 재발성 열병, 류마티스성 열, 리케차 감염, 록키산 홍반열, 살모넬라 감염, 성홍열, 털진드기병, 패혈증, 성 매개성 질환, 포도상구균 감염, 연쇄상구균 감염, 테타누스독소증, 진드기 매개 질환, 결핵, 야토병, 장티푸스열, 티푸스, 이에 의한, 비브리오 감염, 매종, 예르시니아 감염, 동물원성 감염증, 접합균증, 후천성 면역결핍 증후군, 아데노비리다에 감염, 알파바이러스 감염, 아르보바이러스 감염, 보르나 질환, 부니아비리다에 감염, 칼리시비리다에 감염, 수두, 코로나비리다에 감염, 콕사키바이러스 감염, 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기열, DNA 바이러스 감염, 대농포진, 전염성, 뇌염, 아르보바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스 감염, 전염성 홍반, 한타바이러스 감염, 출혈열, 바이러스성 간염, 바이러스 인간 단순 포진, 대상포진, 귀 대상포진, 헤르레스비리다에 감염, 감염성 단핵증, 인간- 라사열, 홍역, 연성종양, 전염성, 볼거리, 파라믹소비리다에 감염, 플레보토무스 열병, 폴리오마바이러스 감염, 광견병, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 리프트밸리 열, RNA 바이러스 감염, 풍진, 지연성 바이러스 질환, 천연두, 아급성 경화 범뇌염, 종양 바이러스 감염, 사마귀, 웨스트 나일 열병, 바이러스 질환, 황열병, 아메바증, 고래회충유충증, 회충증, 바베스열원충증, 주머니배 호미니스 감염, 벌레 물림, 촌충류 감염, 샤가스 질환, 작은와포자충, 원포자충증, 낭충증, 디엔트아메비아시스, 열두조충증, 드라쿤쿨루스증, 포충증, 외부기생충 침입, 사상충증, 람블편모충증, 연충증, 구충 감염, 유충 이행증, 라이쉬마니증, 이 침입, 로아사상충증, 말라리아, 진드기 침입, 구더기증, 사상충증, 원생동물 감염, 옴, 주혈흡충증, 피부 질환, 기생충, 간충증, 조충증, 톡소카라증, 톡소플라스마증, 선모충증, 트리초모나스 감염, 트라파노소마증, 트라파노소마증, 아프리칸, 또는 편충 감염.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 근골격 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 중추신경계를 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 근골격 질환은 하기를 포함한다: 연골무형성, 획득된 골과다증 증후군, 뾰족머리손발가락붙음, 관절염, 관절 굽음증, 관절병증, 신경성 윤활낭염, 연골 질환, 쇄골두개 이형성증, 내반족, 구획 증후군, 두개안면 골형성부전, 두개유합증, 피부근염, 듀피트렌 구축, 왜소증, 엘리스 반 크레벨드 증후군, 골내연골종증, 호산구증가-근육통 증후군, 외골종증, 근막염, 피로 증후군, 섬유근육통, 골의 섬유형성이상, 섬유형성이상, 다골성, 편평족, 발 기형, 프라이베르그 질환, 깔때기 가슴, 골덴하 증후군, 통풍, 무지외번증, 엉덩이 탈구, 골과다증, 척추간 원판 변위, 카부키 메이크-업 증후군, 클리펠-페일 증후군, 랑거-기드온 증후군, 레그-페르테스 질환, 척추전만, 하악안면 골형성부전, 유선상과골증, 미토콘드리아 근병증, 근 경련, 근육 경직, 근육 이영양증, 근골격 비정상, 근골격 질환, 근염, 화골성 근염, 근관성 근병증, 골염 변형성, 골관절염, 골연골염, 골형성 부전, 골수염, 골괴사, 골석화증, 골다공증, 폴란드 증후군, 다연골염, 재발성, 류마티스성 다발근육통, 다발성근염, 횡문근변성, 류마티스성 질환, 러셀 실버 증후군, 슈어만 질환, 척주측만증, 세버 질환/종골 골단염, 척수 질환, 척수 골증식증, 척수 협착증, 척추염, 강직성, 척추전방전위증, 스프렝겔 기형, 윤활막염, 건병증, 테니스 엘보, 건초염, 치사성 이형성증, 또는 티에체 증후군.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 소화기계통 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 중추신경계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 항-감염제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 위장 질환은 하기를 포함한다: 선종성 결장 폴립증, 알라질 증후군, 항문 질환, 충수염, 바렛 식도, 담도성 폐쇄증, 담관 질환, 카롤리 질환, 소아지방변증, 담관염, 담낭염, 담석증, 대장염, 궤양성, 크론병, 연하 장애, 십이지장 궤양, 이질, 장염, 가막성, 식도 이완불능증, 식도 폐쇄증, 식도염, 외분비 췌장 결손, 지방간, 대변실금, 위염, 위염, 비대성, 위장염, 위식도 역류, 위마비, 치질, 간 정맥 혈전증, 간염, 간염, 만성적, 탈장, 횡격막, 탈장, 열공, 히르쉬스프룽 질환, 고혈압, 관문, 염증성 장 질환, 창자 질환, 창자 신생물, 창자 뉴런의 이형성증, 창자 폐색, 과민성 장 증후군, 락토오스 불내성, 간경변증, 간 질환, 메켈 게실, 췌장 질환, 췌장 신생물, 췌장염, 위궤양, 포이츠-제거스 증후군, 직장염증, 직장 질환, 직장 탈출증, 단장 증후군, 기관식도 누관, 위플 질환, 또는 졸링거-엘리슨 증후군.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 구강하악 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항-감염제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 구강하악 질환은 하기를 포함한다: 설유착증, 이갈이, 구강 작열감 증후군, 구순염, 천사얼굴증, 구순열, 치성 낭포, 치은염, 설염, 양성 이동성, 구순 포진, 루드윅 협심증, 거설증, 멜커슨-로젠탈 증후군, 치주 질환, 피에르 로빈 증후군, 주걱턱, 타액샘 질환, 타액과다, 구내염, 아프타성, 턱관절 관절 장애, 턱관절 관절 기능이상 증후군, 또는 구강건조증.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 기도 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 중추신경계를 치료하는 제제, 심혈관계를 치료하는 제제, 항-감염제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 기도 질환은 하기를 포함한다: 기도 폐색, 무호흡, 석면증, 천식, 폐확장부전, 베릴륨증, 기관지 질환, 기관지 확장증, 세기관지염, 폐쇄 세기관지염 기질화 폐렴, 기관지염, 기관지폐 이형성증, 보통 감기, 기침, 축농증, 늑막, 후두염, 객혈, 고혈압, 폐, 과호흡, 카르타게너 증후군, 폐 농양, 폐 질환, 태변 흡인 증후군, 늑막 삼출, 늑막염, 폐렴, 공기가슴증, 폐 폐포 단백질증, 폐 질환, 만성적 폐쇄성, 폐 부종, 폐 색전증, 폐 폐공기증, 폐 섬유증, 호흡기 곤란 증후군, 신생-호흡기 과민증, 기도 감염, 코경화증, 시미타 증후군, 중증 급성 호흡기 증후군, 규폐증, 수면 무호흡, 중심 협착음, 기관 협착증, 베게너 육아종증, 또는 백일해.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 이비인후과 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항-감염제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 이비인후과 질환은 하기를 포함한다: 진주종, 중이, 크룹, 난청, 비출혈, 청력 상실, 청각과민증, 미로염, 후두염, 후두연화증, 후두협착증, 유양돌기염, 메니에르 질환, 코 폐색, 코 용종, 귀염증, 이비인후과 질환, 귀경화증, 인두염, 노인성 난청, 인두후방 농양, 비염, 부비강염, 이명, 편도염, 고막 천공, 전정 신경염, 성대 마비, 또는 음성 장애.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 신경계 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 중추신경계를 치료하는 제제, 항-감염제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 신경계 질환은 하기를 포함한다: 자율신경계 질환, 중추신경계 질환, 뇌신경 질환, 탈수초 질환, 신경계 기형, 신경 징후, 또는 신경근육 질환.
일부 구현예에서, 자율신경계 질환은 하기를 포함한다: 작열통, 또는 반사성 교감신경 이영양증.
일부 구현예에서, 중추신경계 질환은 하기를 포함한다: 알츠하이머병, 거미막염, 뇌 농양, 뇌 허혈, 중추신경계 감염, 뇌성 마비, 뇌혈관 장애, 피질기저 신경절 변성 (CBGD), 크로이펠츠-야곱 증후군, 댄디-워커 증후군, 치매, 뇌염, 뇌척수염, 간질, 간질 유도된 성기능저하 및/또는 과대사성 상태, 본태 떨림, 프리드리히 운동실조증, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커 질환, 할러포르덴-슈파츠 증후군, 헌팅턴 질환, 수두증, 저산소증, 불면증, 허혈 발작, 쿠루(Kuru), 란다우-클레프너 증후군, 루이체 질환, 마카도-조셉병, 메이지 증후군, 수막염, 박테리아 수막염, 바이러스, 편두통 장애, 운동 장애, 다계통 위축증, 척수염, 올리브다리소뇌 위축증, 파킨슨병, 파킨슨 장애, 회백수염, 후회백수염 증후군, 프리온병, 가성뇌종양, 샤이-드레이가 증후군, 경련, 유아의, 척수 질환, 핵상 마비, 척수구멍증, 시상 질환, 틱 장애, 투렛 증후군, 또는 혈액흉막폐렴 증후군. 일부 구현예에서, 중추신경계 질환은 낭포성 섬유증 유도된 성기능저하 상태.
일부 구현예에서, 뇌신경 질환은 하기를 포함한다: 벨 마비, 뇌신경 질환, 얼굴 반위축증, 얼굴 신경통, 설인두 신경 질환, 뫼비우스 증후군, 또는 삼차 신경통.
일부 구현예에서, 중추신경계 질환은 중추신경계 (CNS)에 대한 부상 또는 손상을 포함한다. 일부 구현예에서, CNS에 대한 부상 또는 손상은 근육 소모 장애와 관련될 수 있다. CNS에 대한 부상 또는 손상은, 예를 들면, 질환, 외상 또는 화학물질에 의해 야기될 수 있다. 그 예는 중심 신경 부상 또는 손상, 말초 신경 부상 또는 손상 및 척수 부상 또는 손상이다.
척수 손상 (SCI)이 있는 환자를 수반하는 연구는, 중심 신경전달물질이 SCI 후 변경되어 파괴시 테스토스테론 및 다른 호르몬 수준에서 유의미한 감소를 야기하는 시상하부-뇌하수체-부신 축 기능이상을 유발할 수 있음을 보여준다. SCI 또는 다른 급성 병 또는 외상은 특징적으로, 종종 영양소 이용 방해가 동반된, 지방이 적은 신체 조직을 소실시키기 쉬운 병태를 초래하는, 낮아진 동화작용 활성과 함께 고조된 이화작용을 포함한다. 제지방량 손실 효과는 상처 발생 및 손상된 치유 기전을 포함하며, 추가로 문제를 악화시킨다. 부동화(immobilization)와 조합된 좋지 못한 영양 및 단백질로 인해, 척수 손상이 있는 환자는 욕창의 위험이 높다.
일 구현예에서, CNS의 다양한 손상은 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있다. CNS 손상은, 일 구현예에서, 신경 세포 막의 파손, 또는 또 하나의 구현예에서, 신경 자극을 생성하고 전파하는데 신경의 무능, 또는 또 하나의 구현예에서, 세포의 사망을 나타낼 수 있다. 손상은 CNS의 정상 기능에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치는 손상을 포함한다. 손상은 구조적, 물리적, 또는 기계적 손상일 수 있고 신경 섬유의 압착, 압축 또는 스트레칭의 경우에서와 같이, 물리적 영향에 의해 유발될 수 있다. 대안적으로, 세포막은 병, 화학적 불균형, 또는 생리적 기능이상 예컨대 무산소증 (예를 들면, 뇌졸중), 동맥류, 또는 재관류에 의해 파괴되거나 악화될 수 있다. CNS 손상은, 예를 들면, 및 비제한적으로, 망막 신경절 세포에 대한 손상, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중-관련된 손상, 뇌 동맥류-관련된 손상, 부분마비, 양측마비, 대마비, 편마비 및 사지마비를 포함하는 척수 손상, 신경증식성 장애 또는 신경병성 통증 증후군을 포함한다.
포유동물의 척수 손상의 경우, 척수의 신경들간의 연결이 깨진다. 그와 같은 손상은 손상에 의해 영향을 받는 신경 트랙에 대해 신경 자극의 흐름이 차단되어 그 결과 감각 및 운동 기능 둘 다가 손상된다. 척수에 대한 손상은 척수의 압박 또는 다른 타박상, 또는 척수의 압착 또는 단절로부터 발생할 수 있다. 본원에서 "횡절단"으로도 칭해지는, 척수의 단절은 완전한 단절일 수 있거나 척수의 불완전한 단절일 수 있다.
일부 구현예에서, CNS 손상 또는, 다른 구현예에서, 척수 손상을 앓고 있는 대상체의 치료 방법은, 예를 들면, 미국 특허 출원 공개 번호 20040214790A1에 기재된 바와 같이 손상된 부위의 전기적 자극 및 퓨린 뉴클레오사이드, 또는 그것의 유사체의 투여에 의한 상기 대상체의 치료가 동반될 수 있다.
일부 구현예에서, 탈수초 질환은 하기를 포함한다: 부신백질이영양증, 알렉산더 질환, 카나반병, 탈수초 질환, 쉴더의 확산 뇌 경화증, 백질이영양증-구형체 세포, 백질이영양증-변성염색성, 다발성 경화증, 또는 시속신경 수염.
일부 구현예에서, 신경계 기형은 하기를 포함한다: 아놀드-키아리 기형, 샤르코-마리-투스 질환, 뇌낭류, 선천성 운동 및 감각 신경병증, 중격-시신경 이형성증, 잠재성 척추 피열, 또는 척수 파열증.
일부 구현예에서, 신경 징후는 하기를 포함한다: 인식불능증, 기억상실증, 명칭실어증, 언어상실증, 행위상실증, 등통증, 브라운-세커드 증후군, 소뇌 운동실조증, 무도병, 의사소통 장애, 혼란, 현기증, 난독증, 긴장이상, 얼굴 마비, 발수축, 보행 장애, 신경-두통, 편마비, 기억 장애, 정신 지체, 무언증, 간대성근경련, 목 통증, 비언어성 학습 장애, 후각 장애, 통증, 마비, 환각지, 상모실인증, 사지마비, 발작, 경련, 말 장애, 공감각 자발성 운동장애, 맛 장애, 사경, 떨림, 입벌림장애, 의식불명, 또는 현기증.
일부 구현예에서, 신경근육 질환은 하기를 포함한다: 근위축 측삭 경화증, 팔신경총 신경염, 팔신경총 신경병증, 연수 마비, 손목골 증후군, 수근관 증후군, 당뇨병성 신경병증, 자율신경이상증, 길랑, 바레 증후군, 선천성 감각 및 자율신경병증, 밀러 피셔 증후군, 운동 뉴런 질환, 근육 위축증, 척수, 중증 근무력증, 근병증, 구조적, 선천성, 신경 압축 증후군, 신경통, 신경근육 질환, 마비, 가족성 주기적, 말초 신경계 질환, 포엠스 증후군, 다발성신경병증, 다발성신경근병, 레프섬 질환, 엉덩뼈신경통, 소아기의 척수 근육 위축증, 강직-인간 증후군, 흉부 유출구 증후군, 또는 척골 신경 압축 증후군.
일 구현예에서, 신경계 질환이 있는 대상체를 치료하는 방법은, 일부가 본원에 기재되어 있는 신경계 질환을 갖는 상기 대상체로 인해 생기는, 상기 대상체에서 임의 2차 병태를 치료하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 안과 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 심혈관계를 치료하는 제제, 항-감염제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서 안과 질환은 하기를 포함한다: 급성 대상 잠재성 외부 망막증, 아디 증후군, 백피증, 안구-일과성, 흑내장, 약시, 무홍채증, 동공부등, 무안구증, 무수정체증, 난시, 눈꺼풀염, 눈꺼풀 처짐, 눈꺼풀 연축, 시각상실, 백내장, 선립종안검맥립종, 맥락망막염, 맥락막결여, 결손증, 색각 결함, 결막염, 각막 질환, 각막 이영양증, 각막 부종, 각막 궤양, 당뇨 망막병증, 복시, 첨모중생, 안구 건조 증후군, 듀안 안구후퇴 증후군, 안검외반, 안검내반증, 내사시, 탈락성 증후군, 외사시, 눈 출혈, 눈 신생물, 눈꺼풀 질환, 부유물, 일반적인 섬유증 증후군, 녹내장, 회전성 위축증, 반맹, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 맥립종, 호머 증후군, 원시, 전방출혈, 홍채염, 컨스-세이어 증후군, 각막염, 원뿔각막, 눈물 장치 질환, 누관 폐색, 수정체 질환, 황반 변성, 수안구증, 근시, 안진, 병리적, 안구 운동성 장애, 동안 시경 질환, 눈근육마비, 시신경 위축증, 시신경 질환, 시각 신경염, 시신경병증, 궤도 연조직염, 유두부종, 피터 기형, 노안, 익상편, 동공 장애, 굴절 이상, 망막 탈착, 망막 질환, 망막 정맥 폐색, 색소성 망막염, 미숙아 망막증, 망막층간분리, 공막염, 암점, 사시, 타이거슨 표층 점상 각막염, 트라코마, 포도막염, 백색 점 증후군, 시력 장애, 또는 유리체 장애
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 비뇨기 및/또는 남성 생식기 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 위장관계를 치료하는 제제, 항-감염제, 신장을 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 비뇨기 및/또는 남성 생식기 질환은 하기를 포함한다: 항-사구체 기저막 질환, 귀두염, 방광번짐증, 방광 신생물, 잠복 고환, 방광염, 간질, 요붕증, 신원발성, 부고환염, 회음부 괴저, 사구체신염, 굿파스튜어 증후군, 혈정액증, 혈뇨, 용혈성-요독증 증후군, 수신증, 요도하열, 발기불능, 불임, 신장 결석, 신부전, 급성, 신부전, 만성적, 신장 세뇨관 괴사, 급성, 수질성 해면 신장, 다중낭포성 형성이상 신장, 신염, 선천성, 신장증, 신장 증후군, 야뇨증, 소변감소증, 음경 질환, 음경 경결, 음경 신생물, 포경, 지속발기증, 전립선 질환, 양성 전립선 과다형성, 전립선 신생물, 단백뇨, 신우신염, 라이터 질환, 신장 동맥 폐색, 정삭 염전, 고환 질환, 요도 협착, 요도염, 요폐, 요로 감염, 배뇨 장애, 비뇨기 및 남성 생식기 질환, 비뇨기 질환, 정계정맥류, 방광, 또는 요관 역류.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 피부과 장애를 치료하거나, 발생정도를 감소시키거나, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소시키고/시키거나 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 항-감염제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 피부과 장애는 하기를 포함한다: 여드름, 광선각화증, 탈모증, 안드로겐성 탈모증, 원형탈모증, 화학요법에 부수적인 탈모증, 방사선 요법에 부수적인 탈모증, 흉터에 의해 유도된 탈모증, 스트레스에 의해 유도된 탈모증, 혈관종, 무좀, 수인성 가려움증, 아토피 피부염, 대머리, 기저 세포 암종, 욕창, 베체트병, 눈꺼풀염, 종기, 보웬병, 수포성 유천포창, 구내염, 큰 종기, 연조직염, 염소여드름, 수족의 만성적 피부염, 발한이상, 입술 발진, 접촉 피부염, 포복성 발진, 비듬, 피부염, 포진성 피부염, 피부섬유종, 기저귀 발진, 습진, 표피 수포증, 단독, 홍피증, 마찰 수포, 생식기 사마귀, 땀샘염, 화농성, 두드러기, 다한증, 어린선, 농가진, 완선, 카포시 육종, 켈로이드, 각화극세포종, 각화증 태선, 이 감염, 편평 태선, 만성 단순 태선, 지방종, 림프절염, 악성 흑색종, 흑피종, 땀띠, 전염성 연속종, 화폐상 피부염, 유두의 파제트병, 이감염증, 천포창, 입주위 피부염, 광알러지, 광민감성, 장미색 비강진, 모공성 홍색 비강진, 건선, 레이노병, 백선, 주사비, 옴, 경피증, 피지 낭포, 지루성 각화증, 지루성 피부염, 대상포진, 피부암, 쥐젓, 거미 정맥, 편평상피 세포 암종, 정체 피부염, 좀진드기, 백선성 모창, 두부 백선, 체부 백선, 샅 백선, 족부백선, 손톱 백선, 어우러기, 버짐, 퉁기아증, 백반증, 또는 사마귀.
일 구현예에서, 피부과 장애는 상처 또는 화상이다. 일부 구현예에서, 상처 및/또는 궤양은 피부로부터 또는 점막 표면 위의 돌출이 발견되며 장기에서의 경색 결과이다. 상처는 연조직 결함 또는 병변 또는 기저 병태의 결과일 수 있다. 일 구현예에서, 용어 "상처"는 조직 구조의 정상적인 완전성의 파괴로 인한 신체 손상을 나타낸다. 상기 용어는 또한 용어들 "소어(sore)", "병변", "괴사" 및 "궤양"을 포함하는 것으로 의도된다. 일 구현예에서, 용어 "소어"는 피부 또는 점막의 임의 병변을 나타내고 용어 "궤양"은 장기 또는 조직의 표면의 국소적 결함 또는 함몰을 나타내며, 이는 괴저성 조직의 피부박리(sloughing)에 의해 생성된다. 병변은 일반적으로 임의 조직 결함에 관한 것이다. 괴사는 감염, 손상, 염증 또는 경색으로부터 야기되는 죽은 조직과 관련된다. 이들 모두는 용어 "상처"에 포함되며, 이는 임의 치유가 개시되기 전 또는 심지어 수술 절개와 같이 특정 상처가 만들어지기 (예방적 치료) 전 단계를 포함하는 치유 과정 중 임의 특정 단계에서의 임의 상처를 나타낸다.
본 발명에 따라 예방 및/또는 치료될 수 있는 상처의 예는, 예를 들면, 무균성 상처, 좌상, 벤 상처, 찢긴 상처, 비-관통 상처(즉 피부의 파괴는 없지만 기저 구조의 손상이 있는 상처), 개방 상처, 관통 상처, 천공 상처, 찔린 상처, 패혈성 상처, 피하 상처 등이다. 소어의 예는 욕창, 구내염, 크롬 궤양, 입술 발진, 압박 궤양 등이다. 궤양의 예는, 예를 들면, 소화 궤양, 십이지장 궤양, 위궤양, 통풍성 궤양, 당뇨병성 궤양, 고혈압 허혈성 궤양, 정체 궤양, 하퇴 궤양 (정맥 궤양), 설하 궤양, 점막하 궤양, 증상 궤양, 영양성 궤양, 열대 궤양, 성병 궤양, 예를 들면, 임질에 의해 야기되는 성병 궤양 (요도염, 자궁경내막염 및 직장염증 포함)이다. 본 발명에 따라 성공적으로 치료될 수 있는 상처 또는 소어와 관련된 병태는 화상, 탄저병, 테타누스독소증, 가스 괴저병, 성홍열, 단독, 고름물집 모낭염, 모낭염, 전염성 농가진, 또는 수포성 농가진 등이다. 용어들 "상처"와 "궤양" 및 "상처"와 "소어"의 사용 간에는 종종 어떤 중첩이 있으며, 더욱이, 상기 용어들은 종종 랜덤으로 사용된다. 따라서 상기에서 언급된 바와 같이, 본 맥락에서 용어 "상처"는 "궤양", "병변", "소어" 및 "경색"을 포함하며, 상기 용어들은 다르게 명시되지 않으면 차별 없이 사용된다.
본 발명에 따라 치료될 상처의 종류는 또한 하기를 포함한다: i) 일반적인 상처, 예를 들면, 수술, 외상성, 감염성, 허혈성, 열적, 화학적 및 수포성 상처; ii) 구강에 특이적인 상처, 예를 들면, 후-추출 상처, 치내요법 상처, 특히 낭포 및 농양의 치료와 관련된 치내요법 상처, 박테리아, 바이러스 또는 자가면역 기원의 궤양 및 병변, 기계적, 화학적, 열적, 감염성 및 태선상 상처; 헤르페스 궤양, 아프타성 구내염, 급성 괴사성 궤양성 치은염 및 구강 작열감 증후군이 구체적인 예임; 및 iii) 피부 상의 상처, 예를 들면, 신생물, 화상 (예를 들면, 화학적, 열적), 병변 (박테리아, 바이러스, 자가면역성), 교상 및 수술 절개. 상처를 분류하는 또 하나의 방식은 i) 수술 절개, 사소한 찰과성 및 사소한 교상으로 인한 작은 조직 손실, 또는 ii) 유의미한 조직 손실과 같다. 후자 그룹은 허혈성 궤양, 압박 궤양, 누공, 열상, 중증 교상, 열적 화상 및 제공 부위 상처 (연질 및 경질 조직에서) 및 경색을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 예방되고/되거나 치료되는 상처는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 무균성 상처, 경색, 좌상, 벤 상처, 찢긴 상처, 비-관통 상처, 개방 상처, 관통 상처, 천공 상처, 찔린 상처, 패혈성 상처 및 피하 상처.
본 발명과 관련하여 중요한 기타 상처는 허혈성 궤양, 압박 궤양, 누공, 중증 교상, 열적 화상 및 제공 부위 상처와 같은 상처이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 SARM 화합물 및/또는 조성물의 용도는 물리적 요법/재활에 대한 보조물로서, 동화작용 제제로서 상처 치유에 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 전십자인대 (ACL) 또는 내측 십자인대 (MCL) 손상의 치유를 촉진시키거나 ACL 또는 MCL 수술 후 회복을 가속화시키는데 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 운동 성능을 개선시키는데 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 화상을 치료하는데 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 자극 연골 재생에 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 장기적인 중대 질병, 폐 기능이상, 인공호흡기 의존, 노화, AIDS, 외상, 수술, 울혈성 심장기능상실, 심장 근병증, 화상, 암, COPD와 관련된 이화작용의 예방, 치료 또는 역전에 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 외상으로 인한 단백질 이화작용의 예방 또는 역전에 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 a) 상처 치유를 촉진시키는 수술에서 사용된 바와 같이 소작 요법 (레이저 또는 방사선)에 대한 보조물로서, b) 상처 치유를 촉진시키는 한랭요법에 대한 보조물로서, c) 부작용 예컨대 탈모증, 생식샘기능저하증, 근육 소모, 골감소증, 골다공증, 근육감소증, 증가된 LDL, TG 또는 총 콜레스테롤, 감소된 HDL을 예방하기 위한 화학요법에 대한 보조물로서 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 만성적 이화작용 상태 (코마, 소모성 병태, 기아, 섭식 장애); 수반되는 골절 및 근육 손상; 근육 또는 골 소모가 분명한 중대 질병; 및/또는 결합 조직 질환 및 장애에 유용하다.
허혈성 궤양 및 압박 궤양은 보통 단지 매우 서서히 치유되는 상처이며 특히 그와 같은 경우에 향상된 더욱 빠른 치유가 물론 환자에게 매우 중요하다. 더욱이, 그와 같은 상처를 앓고 있는 환자의 치료와 관련된 비용은 치유가 향상되고 더욱 빠르게 일어날 때 현저하게 감소된다.
제공 부위 상처는 예를 들면, 이식과 관련하여 신체의 일부로부터 신체의 또 하나의 부위로의 경질 조직의 제거와 관련하여 발생하는 상처이다. 그와 같은 조작으로부터 초래된 상처는 매우 고통스러으므로 향상된 치유가 매우 가치있다.
용어 "피부"는 피부의 표피층 및 피부 표면이 다소 손상된 경우에 또한 피부의 진피층을 포괄하는 매우 광범위한 의미로 사용된다. 각질층을 제외하고는, 피부의 표피층은 외부 (상피성) 층이고 피부의 심부 결합 조직 층은 진피로 불린다.
일부 구현예에서, 본 발명은 전십자인대 (ACL) 또는 내측 십자인대 (MCL) 손상의 치유를 촉진시키거나 ACL 또는 MCL 수술 후 회복을 가속화시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화상은 감소된 테스토스테론 수준과 관련되며, 생식샘기능저하증은 지연된 상처 치유와 관련된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 상처 또는 화상을 앓고 있는 대상체의 치료를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 내분비 장애를 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 신장을 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 내분비 장애는 하기를 포함한다: 말단비대증, 애디슨 질환, 부신 질환, 부신 과다형성, 선천성, 안드로겐-무감각 증후군, 선천성 갑상선기능저하증, 쿠싱 증후군, 요붕증, 진성 당뇨병, 진성 당뇨병-1형, 진성 당뇨병-2형, 당뇨병성, 케톤산증, 공터 키안 증후군, 내분비샘 신생물, 내분비계 질환, 거대증, 생식샘 장애, 그레이브스 질환, 자웅동체, 고알도스테론증, 고혈당 고삼투압성 비케톤성 코마, 뇌하수체항진증, 하이퍼프로락틴혈증, 갑상선기능항진증, 생식샘기능저하증, 뇌하수체저하증, 갑상선기능저하증, 칼만 증후군, 넬슨 증후군, 부갑상선 질환, 뇌하수체 질환, 다발성내분비병, 자가면역, 사춘기, 지연된, 사춘기, 조숙한, 신장 골이영양증, 갑상선 질환, 갑상선 호르몬 내성 증후군, 갑상선 신생물, 갑상선 결절, 갑상선염, 갑상선염, 자가면역, 갑상선염, 아급성, 또는 볼프람 증후군.
일 구현예에서, "생식샘기능저하증"은 성장 및 성적 발달의 지연과 함께 생식샘의 비정상적으로 감소된 기능적 활성으로부터 생기거나 그것을 특징으로 하는 병태이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 비뇨생식기 질환 및/또는 생식능력을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항-감염제, 신장을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 비뇨생식기 질환 및/또는 생식능력 질환은 하기를 포함한다: 낙태, 자발적인-부착s-골반, 캔디다증, 외음부질, 우울증-산후, 당뇨병, 임신성, 성교통증, 난산, 자간증, 자궁내막증, 태아 사망, 태아 성장 지연, 태아 막, 미성숙한 파열, 생식기 질환, 암컷, 생식기 신생물, 암컷, 포상기태, 임신오조, 불임, 난소 낭포, 난소 염전, 골반 염증성 질환, 태반 질환, 태반 결손, 다낭성 난소 증후군, 양수과다증, 산후 출혈, 임신 합병증, 임신, 이소성, 외음부 소양증, 산욕 장애, 산욕 감염, 난관염, 융모성 신생물, 자궁경부 무력증, 자궁 역전, 자궁 탈출, 질 질환, 외음부 질환, 외음부 태선 경화증.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 혈액성 및/또는 림프 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 신장을 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 혈액성 및/또는 림프 질환은 하기를 포함한다: 무피브리노겐혈증, 빈혈, 재생불량빈혈, 용혈성 빈혈, 선천성 비구상적혈구 빈혈, 거대적모구 빈혈, 악성 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 호산구증가를 갖는 혈관림프모양 과다형성, 항트롬빈 Ⅲ 결핍, 버나드-술리에 증후군, 혈액 응고 장애, 혈소판 장애, 청색 고무 수포 모반 증후군, 체디아크-히가시 증후군, 한성글로불린혈증, 파종성 혈관내 응고, 호산구증가, 에드하임-체스터 질환, 적아구증, 태아, 에반스 증후군, 인자 V 결핍, 인자 VⅡ 결핍, 인자 X 결핍, 인자 XI 결핍, 인자 XⅡ 결핍, 판코니 빈혈, 거대 림프절 과다형성, 혈액 질환, 이상혈색소증, 혈색소뇨증, 발작성, 혈우병 a, 혈우병 b, 신생의 출혈성 질환, 조직구증, 조직구증, 랑게르한스-세포, 조직구증, 비-랑게르한스-세포, 잡스 증후군, 백혈구감소증, 림프절염, 림프관평활근종증, 림프부종, 메트헤모글로빈혈증, 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 골수 화생, 골수증식성 장애, 호중구감소증, 파라프로테인혈증, 혈소판 저장 풀 결핍, 진성 적혈구증가증, 단백질 c 결핍, 단백질 s 결핍, 자반병, 혈소판감소성, 자반병, 혈전성 혈소판감소성, RH-이소면역화, 유육종증, 유육종증, 구상적혈구증, 비장 파열, 지중해빈혈, 혈소판무력증, 혈소판감소증, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 또는 폰빌레브란트 질환.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 선천성, 선천성, 또는 신생아 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 신장을 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 선천성, 선천성, 및 신생아 질환은 하기를 포함한다: 에이카르디 증후군, 양막띠 증후군, 무뇌증, 엔젤만 증후군, 혈관확장성 운동실조증, 바나얀-조안나 증후군, 바쓰 증후군, 기저 세포 모반 증후군, 베크위트-비데만 증후군, 불룸 증후군, 아가미-귀-신장 증후군, 묘안 증후군, 뇌 거대증-차지 증후군, 염색체 16 비정상, 염색체 18 비정상, 염색체 20 비정상, 염색체 22 비정상, 코스텔로 증후군, 크리-두-샤 증후군, 큐라리노 증후군, 낭포성 섬유증, 드-랑게 증후군, 원위 세염색체증 10q, 다운 증후군, 외배엽성 이형성증, 태아 알코올 증후군, 태아 질환, 쌍태아 수혈, 취약 X 증후군, 프리만-쉘던 증후군, 위벽열구, 유전적 질환, 선천적인, 탈장, 배?, 통앞뇌증, 색소 실조증, 무비 증후군, 야콥센 증후군, 황달, 클라인펠터 증후군, 라슨 증후군, 로렌스-문 증후군, 뇌회결손, 소두증, 단염색체성 9p, 손톱-무릎뼈 증후군, 신경섬유종증, 신경 세로이드-지질갈색소증, 누난 증후군, 오초아 증후군 (우로페이셜 증후군, 기이한 얼굴 표정을 갖는 수신증), 눈뇌신장 증후군, 팔리스터-킬리안 증후군, 프라다-윌리 증후군, 프로테우스 증후군, 말린 자두 증후군, 레트 증후군, 로비노 증후군, 루빈스타인-테이비 증후군, 열두, 역위증, 스미스-렘리-오피쯔 증후군, 스미스-마제니스 증후군, 스터지-웨버 증후군, 매독, 선천성, 모방유황이영양증, 삼중-x 여성, 세염색체증 13 (파타우 증후군), 세염색체증 9, 터너 증후군, 트윈스, 연합된, 어셔 증후군, 와덴버그 증후군, 워너 증후군, 또는 울프-허쉬호른 증후군.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 결합 조직 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 항-감염제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 결합 조직 질환은 하기를 포함한다: 강직 척추염, 엘러스-단로스 증후군, 헨노흐-숀라인 자반병, 가와사키병, 마르판 증후군, 결절성 다발동맥염, 다발성근염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스성 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 스틸 질환, 전신 홍반성 낭창, 타까야수 질환, 또는 베게너 육아종증.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 대사성 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항당뇨제, 위장관계를 치료하는 제제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 신장을 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 대사성 질환은 하기를 포함한다: 산-염기 불균형, 산증, 알칼리혈증, 알캅톤뇨, 알파-만노시도시스, 아미노산 대사 선천성 이상, 아밀로이드증, 철-결핍 빈혈, 아스코르브산 결핍, 비타민결핍증, 각기, 바이오티니다제 결핍, 탄수화물-결핍된 당단백질 증후군, 카르니틴 장애, 시스틴증, 시스틴뇨증, 탈수, 파브리병, 지방산 산화 장애, 푸코사이드축적증, 갈락토오스혈증, 고셔병, 길버트 질환, 글루코오스포스페이트 탈수소효소 결핍, 글루타르 산혈증, 글리코겐 축적 질환, 하아트눕 질환, 혈색소침착증, 혈청증, 간렌즈핵 변성, 히스티딘혈증, 호모시스틴뇨증, 과빌리루빈혈증, 고칼슘혈증, 과인슐린증, 고칼륨혈증, 고지혈증, 수산과잉뇨증, 비타민 A 과다증, 저칼슐혈증, 저혈당증, 저칼슐혈증, 저나트륨혈증, 저포스파타제증, 인슐린 내성, 요오드 결핍, 철분 과부하, 황달, 만성적 특발성, 라이 질환, 레쉬-니한 증후군, 류신 대사 장애, 리소좀 축적 질환, 마그네슘 결핍, 단풍나무 시럽 소변 질환, 멜라스 증후군, 멘케스 꼬인 모발 증후군, 대사성 질환, 대사성 증후군 x, 대사, 선천성 이상, 미토콘드리아 질환, 뮤코지질증, 뮤코다당체침착증, 니만-피크병, 비만, 오르니틴 카바모일전달효소 결핍 질환, 골연화증, 펠라그라, 페록시솜 장애, 페닐케톤뇨증, 포르피린증, 적혈구생성, 포르피린증, 조로증, 슈도,고셔병, 레프섬 질환, 라이 증후군, 구루병, 샌드호프병, 기아, 탄지에르 질환, 테이-삭스 질환, 테트라하이드로바이오프테린 결핍, 트리메틸아민뇨증, 티로신혈증, 요소 대사 장애, 물-전해질 불균형, 베르니케 뇌병증, 비타민 A 결핍, 비타민 B12 결핍, 비타민 B 결핍, 울만 질환, 또는 젤베거 증후군.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 환경 기원 장애를 치료하거나, 그것의 발생정도를 감소시키거나, 그것의 개시 또는 진행을 지연시키거나, 그것과 관련된 증상을 감소시키고/시키거나 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 신장을 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 환경 기원 장애는 압력손상, 교상 및 찔림, 뇌진탕, 화상, 중심 척수 증후군, 두개뇌 외상, 전기 손상, 골절, 골, 동상, 열 스트레스 장애, 멀미, 직업적 질환, 중독, 흔들린 아이 증후군, 어깨 손상, 공간 멀미, 척수 손상, 진드기독마비, 또는 상처 (관통 및 비-관통)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 행동 기전을 치료하거나, 그것의 발생정도를 감소시키거나, 그것의 개시 또는 진행을 지연시키거나, 그것과 관련된 증상을 감소시키고/시키거나 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 심혈관계를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 행동 기전은 공격, 죽음에 대한 태도, 상호의존, 자해 행동, 성적 행동, 또는 사회적 행동을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 정신 장애를 치료하거나, 그것의 발생정도를 감소시키거나, 그것의 개시 또는 진행을 지연하시키거나, 그것과 관련된 증상을 감소시키고/시키거나 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 중추신경계를 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 정신적 장애는 하기를 포함한다: 아스퍼거 증후군, 과잉행동을 갖는 주의력 결핍 장애, 자폐 장애, 양극성 장애, 경계선 인격 장애, 카그라스 증후군, 어린이 행동 장애, 전투 장애, 순환성 장애, 의존적 인격 장애, 우울 장애, 해리 장애, 기분부전 장애, 섭식 장애, 방화 행동, 건강염려증, 충동 조절 장애, 클라인-레빈 증후군, 정신적 장애, 소아기에 진단된 정신적 장애, 다중 인격 장애, 뮌하우젠 증후군, 뮌히하우젠 증후군, 자기애적 인격 장애, 기면증, 강박 장애, 성도착, 공포 장애, 정신병적 장애, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 계절성 정서적 장애, 성적 및 성별 장애, 성적 기능이상, 심리적, 수면 장애, 신체형 장애, 스트레스 장애, 외상후, 물질-관련된 장애, 자살 행동, 또는 발모벽.
일 구현예에서, "우울증"은 사람이 먹고 잠자는 방식 및 사람이 자신에 대해 느끼고 사물에 대해 생각하는 방식에 영향을 주는 신체, 기분 및 생각을 수반하는 병을 나타낸다. 우울증의 징후 및 증상은 활동의 흥미 상실, 식욕 상실 또는 과식, 정서 표현 상실, 공허한 기분, 절망적 기분, 비관주의, 죄책감 또는 무력감, 사회적 위축, 피로, 수면 방해, 집중하거나, 기억하거나 결정을 내리기 어려움, 차분하지 못함, 자극감수성, 두통, 소화의 장애 또는 만성적 통증을 포함한다.
일 구현예에서, "인지"는 이해하는 과정, 구체적으로 인식하고, 이해하고, 생각하고, 학습하고 판단하는 과정을 나타낸다. 인지는 심리학, 언어학, 컴퓨터 과학, 신경과학, 수학, 인성학 및 철학 분야와 관련된다. 일 구현예에서, "기분"은 기질 또는 마음의 상태를 나타낸다. 본원에서 고려된 바와 같이, 변경은 인지 및/또는 기분에서 긍정적 또는 부정적에 대한 임의 변화를 의미한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 간 질환을 치료하거나, 그것의 발생정도를 감소시키거나, 그것의 개시 또는 진행을 지연시키거나, 그것과 관련된 증상을 감소시키고/시키거나 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 위장관계를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 간 질환은 하기를 포함한다: 간암, 원발성 담도성 간경변증, 자가면역 간염, 만성적 간 질환, 간경변, 간염, 바이러스성 간염 (A형 간염, B형 간염, 만성적 B형 간염, C형 간염, 만성적 C형 간염, D형 간염, E형 간염, x형 간염), 간부전, 황달, 신생아 황달, 간종양, 간암, 간 농양, 알코올성 간 질환, 혈색소침착증, 윌슨병, 관문 고혈압, 원발성 경화 담관염, 유육종증, 촌충, 포상 포충 질환, 간질증, 주혈흡충증, 고셔병, 젤베거 증후군, 알코올중독, 식중독, 폐렴구균 폐렴' 또는 비브리오 불니피쿠스.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 신장 질환을 치료하거나, 그것의 발생정도를 감소시키거나, 개시 또는 진행을 지연시키거나, 그것과 관련된 증상을 감소시키고/시키거나 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 위장관계를 치료하는 제제, 항-감염제, 신장을 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 신장 질환은 하기를 포함한다: 말단비대증, 급성 신부전 (ARF) 아밀로이드증, 상염색체 지배적인 다낭성 신장 질환, 신장결석, 신장 낭포, 상염색체 열성 다낭성 신장 질환, 만성적 신부전 (CRF), 만성적 신장 질환, 만성적 신장 질환 (CKD), 코핀-로우리 증후군, 폐심장, 한성글로불린혈증, 당뇨병성 신병증, 이상지질혈증, 고셔병, 사구체신염, 굿파스튜어 증후군, 용혈성 요독 증후군, 간염, 신장암, 신장결석, 백혈병, 지질단백혈증, 낭창, 다발성 골수종, 신염, 다발성신동맥 낭포, 후 연쇄상구균 사구체신염, 사구체신염, 신장 통증, 자간전증, 신장 결핵, 신우신염, 신세뇨관성 산증 신장 질환, 연쇄상구균 독소 충격 증후군, 혈전색전증, 톡소플라스마증, 요로 감염, 요독증, 방광요관 역류, 또는 윌리암스 증후군. 일부 구현예에서, 치료될 신장 질환은 신장 대사성 증후군을 포함한다.
일 구현예에서, 신장 질환 또는 장애는 급성이거나, 또는 또 하나의 구현예에서, 만성이다. 일 구현예에서, (상기 치료 방법이 유용할 수 있는) 신장 질환 또는 장애의 임상 징후는 뇨원주(urinary cast), 측정된 GFR 또는 신장 기능의 다른 마커를 포함한다.
일 구현예에서, 신장 질환 또는 장애는 만성적 신장 질환 (CKD)이다. 일부 구현예에서 CKD 환자의 치료는 진전된 질환 (요독증)이 있는 환자의 치료를 포함하고, 근육 소모, 반복적인 이화 자극 (만성적 감염, 투석), 식욕부진, 또는 다른 관련된 병태를 치료하는 것을 포함할 수 있으며, 그것은 질환을 치료하는 것으로 의도되는 것을 포함할 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 대상체에서 근육 및 신체 활동을 증가시키고, 일부 구현예에서, 환자의 삶의 질을 향상시키고, 이환율 및/또는 사망률을 감소시키고, 인슐린 내성 및 다른 관련된 병태를 향상시켜 본원에 기재된 바와 같은 장애로 괴로워 하는 대상체를 치료하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물/조성물의 사용은 대상체에서 기능적 손상, 특히 신체 활동의 감소, 매일 활동을 수행할 수 없음, 근육 강도의 감소, 운동 능력의 감소, 약화의 증가 및/또는 삶의 질 감소를 초래하는 기능적 손상을 치료하거나 향상시킨다.
일 구현예에서, CKD는 대상체에서 기능적 손상을 유발시키고, 그것은 결국 만성적 염증성 상태, 국소 및 전신 염증 효과, 증가된 지방과다 (예를 들면, 내장 지방 조직), 감소된 LBM 및/또는 지방 조직의 임의 역효과의 존재를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 동화작용 호르몬의 투여와 같은 종래의 요법은 동화작용 호르몬에 대한 내성의 결과로서 그와 같은 대상체에서 효능을 감소시켜 감소된 작용 수준 및 작용에 대한 내성 (예를 들면, 요독증 독소에 기인함)을 야기하지만, 본 발명의 화합물/조성물은 일부 구현예에서 그와 같은 시나리오에 효과적일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 Ⅲ 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은, 특히, 및 일부 구현예에서, 제지방량 (LBM)을 증가시키고/시키거나, 신체 활동을 향상시키고/시키거나, 삶의 질을 증가시키고/시키거나, 지방과다를 감소시키고/시키거나, 신체 활동을 향상시키고/시키거나, 근육 이화를 감소시키고/시키거나, 신장 대사성 증후군을 향상 또는 치료하고/하거나, 인슐린 내성의 발생 위험을 감소시키고/시키거나 심장병 위험을 감소시킴으로써 단계 3 및 4 CKD를 향상시키는데 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 말기 신장 질환 (투석) 환자 또는 만성적 신장 질환이 있는 환자에서 근육 소모 및 신체 활동을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 요독증 악액질 및/또는 합병증, 이와 관련된 질환 및/또는 병태를 치료하는데 유용하다.
일부 구현예에서, 상기 징후를 위한 SARM 화합물의 투여는 매일 1 또는 3 mg의 용량이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 신장 질환 또는 장애에 취약한 대상체에 유용하다. 일 구현예에서, 대상체와 관련하여 어구 "신장 질환 또는 장애에 취약한"은 어구 "위험에 있는 대상체"와 동의어이며, 상기 대상체가 네프론 단위의 진행성 기능 감소와 관련된 신장 기능의 진행성 감소를 앓는 것으로 합리적으로 기대되는 경우, 급성 또는 만성적 신부전의 위험에 있거나 신장 대체 요법에 대한 필요성 위험에 있는 대상체를 포함한다. 특정한 대상체가 위험에 있는지 여부는 관련된 의료 또는 수의학 분야의 숙련가에 의해 일상적으로 이루어질 수 있는 결정이다.
일 구현예에서, 신장 질환이 있는 대상체, 특히 말기 신장 질환 (ESRD)이 있는 남성 대상체는 생식샘기능저하증을 앓고 있으며, 이중 몇몇은 보통 내지 중증 단백질-에너지 영양실조 (PEM)가 수반되고, 그것은 더 높은 EPO의 필요 용량, 더 낮은 QoL 스코어 및 더 높은 사망률을 야기한다. 다수가 피로, 식욕 부진, 근육 약화 등을 포함하는, 생식샘기능저하증과 관련된 다른 증상을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 대상체에서 신장 질환 또는 장애에 의해 발생되는, 또 하나의 구현예에서, 대상체에서 여성의 안드로겐 결핍 (ADIF); 피로, 우울증, 감소된 성욕, 발기 부전, 감소된 인지, 감소된 기분; 안드로겐 결손 (남성 또는 여성), 안드로겐 결핍 (남성 또는 여성)을 포함하는 노령 남성의 안드로겐 결핍 (ADAM)에 의해 발생되는, 생식샘기능저하증과 관련된 증상을 치료하는데 유용하다.
고혈압은 신장 질환에 대한 또 하나의 동반이환 인자이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 신장 질환의 치료는 SARM 및 고혈압을 치료하는 제제에 의해 수반되는 치료를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 소모성 질환을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 소모성 질환은 하기를 포함한다: 근육 손상, 침상 안정, 부동성, 신경 손상, 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 알코올성 신경병증, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 악액질과 관련된 식욕부진, 노화와 관련된 식욕부진, 척수의 아급성 연합 변성, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 운동 뉴런 질환, 뒤센 근육 이영양증, 손목골 증후군, 만성적 감염, 결핵, 애디슨병, 성인 sma, 팔다리 근위축, 등 종양, 피부근염, 엉덩이 암, 봉입체 근염, 색소 실조증, 늑골간 신경통, 소아 류마티스성 관절염, 레그-칼베-페르테스 질환, 근위축, 다초점 운동 신경병증, 신장 증후군, 골형성 부전, 소아마비후 증후군, 늑골 종양, 척수성 근육 위축증, 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 또는 테이-삭스.
일부 구현예에서, 본 발명은 스타틴 유도된 횡문근변성의 예방 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 스타틴 유도된 횡문근변성, 장기 부전 또는 결손의 예방 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 스타틴 유도된 신장 또는 간부전 또는 결손의 예방 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 스타틴.
일 구현예에서, 소모성 질환은 대상체에서 악액질 또는 비자발적인 체중 감소이다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명은 신장 질환을 앓고 있는 대상체 근육 소모 를 치료, 예방, 저해, 감소 또는 억제하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 신장 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체 단백질 이화 를 치료, 예방, 저해, 감소 또는 억제하는 방법을 제공한다.
악액질은 질환에 의해 야기되거나 병의 부작용으로서 체중의 약화 및 손실이다. 병 또는 손상, 또는, 예를 들면, 팔다리가 고정될 때 일어나는 불용 탈조건부로 인한 장기간 입원으로, 근육 소모가 또한 일어날 수 있다. 연구는, 입원된 장기간 동안 입원된, 손상, 만성적 병, 화상, 외상 또는 암을 앓고 있는 환자에서, 체질량의 결과적인 감소와 함께 오래 지속되는 편측성 근육 소모가 있다는 것을 보여주었다. 신경계 손상, 예를 들면, 척수 손상은, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 또한 원인이 되는 인자일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 소모성 질환 또는 장애를 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 또 하나의 구현예에서, 소모성 질환 및 장애는 그 중에서도 하기를 포함한다: a) 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 소모성; b) 침상 안정과 관련된 소모성; c) 게걸증, 및/또는 게걸증과 관련된 소모성; c) 악액질; d) 암 악액질; e) HIV 소모성; f) 장기적인 중대 질병, 폐 기능이상, 인공호흡기 의존, 노화, AIDS, 외상, 수술, 울혈성 심장기능상실, 심장 근병증, 화상, 암, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 섭식 장애 예컨대 게걸증, 신경성 식욕부진, 식욕 상실, 기아, 및/또는 우울증으로 인한 악액질 및 단백질 손실 감소.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 병약 또는 약화된 상태를 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 병약 상태는 소아마비후 증후군이다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 성기능저하 상태를 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 약물요법 유도된 성기능저하 상태를 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 생식샘기능저하증은 여성 및 남성 둘 모두에서 생식선으로부터 호르몬의 분비를 변경하는 치료에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 생식샘기능저하증은 "일차" 또는 "중추"일 수 있다. 일차 생식샘기능저하증에서, 난소 또는 시험 자체는 적절하게 기능하지 않는다. 일부 구현예에서, 생식샘기능저하증은 수술, 방사선, 유전적 및 발달 장애, 간 및 신장 질환, 감염, 또는 어떤 자가면역 장애에 의해 유도될 수 있다. 일부 구현예에서, 폐경은 생식샘기능저하증의 형태이다. 폐경은, 일부 구현예에서, 여성의 에스트로겐 수준 저하로 인한로 인한 무월경, 열감, 질 건조, 또는 자극감수성을 야기할 수 있다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 신장을 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 골감소 상태를 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 약물요법 유도된 골감소 상태를 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 골감소증은 골량의 경도 취약이다. 일부 구현예에서, 골감소증은 골다공증에 대해 앞선다. 일부 구현예에서 골감소증은 정상 청소년의 골 밀도 미만인, 1 표준 편차 (SD) 및 2.5 SD 사이의 골 밀도로서 정의된다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 신장을 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 근육감소 상태를 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 약물요법 유도된 근육감소 상태를 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 근육감소증은 근육량의 유의미한 손실이다. 일 구현예에서, 근육감소증 정의는 정상 청소년에 대해 평균 미만의 제지방량 2 미만의 표준 편차를 가지고 있다. 일부 구현예에서, 근육감소증은 하기에 의해 야기된다: 유전적 인자, 변경된 순환, 모세관:근육 섬유 비의 감소, 변경된 운동 뉴런, 신경제거, 운동종판의 악화, I형 섬유의 선택적 재신경분포, 근육 손상을 야기하는 염증성 반응, 운동 감소, 영양실조, 낮은 식이 단백질 섭취, 비타민 D 결핍, 비타민 D의 연령 관련 감소, 산화적 스트레스, 근육 미토콘드리아 돌연변이, 특이적 유형의 근육 섬유의 변화, 근육 단백질의 감소, 무기력 질환, 발작, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골다공증, 죽상경화증, 진성 당뇨병, 고인슐린혈증, 신부전, 또는 생식샘기능저하증. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 신장을 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 본 발명은 상기에서 기재된 바와 같은 대상체에서 질환 및/또는 장애의 조합을 치료하고, 발생정도를 감소시키고, 개시 또는 진행을 지연하거나, 그것과 관련된 증상을 감소 또는 없애는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 신장을 치료하는 제제, 비타민, 또는 이들의 조합. 또 하나의 구현예에서, 항암제는 상기에서 기재된 바와 같은 화학치료제이다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 일 구현예에서, 질환 및/또는 장애의 조합은 암과 악액질의 조합을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 암은 폐암이다. 또 하나의 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 임의 방법은 명시된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에서 본원에서 기재된 SARM 화합물, 또는 이들을 포함하는 조성물의 투여를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 기재된 방법 각각 및/또는 모두는 본원에 기재되고 당해분야의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 우유, 정자 또는 달걀과 같이 증대된 생산을 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 살코기 또는 달걀의 증대된 생산 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 급식 또는 스터드 가축의 증가된 생산성, 예를 들면, 증가된 정자 수, 향상된 정자의 형태학 등을 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 농장 동물, 예를 들면, 산란 암탉, 젖소 등의 생산 연령의 연장 및/또는 증대된 가축집단 건강, 예를 들면, 향상된 면역 청소능, 더 강한 동물을 위한 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다: SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨제, 심혈관계를 치료하는 제제, 위장관계를 치료하는 제제, 중추신경계를 치료하는 제제, 대사성 질환을 치료하는 제제, 소모성 질환을 치료하는 제제, 유전자 요법제, 내분비계를 치료하는 제제, 피부과 장애를 치료하는 제제, 항-감염제, 간을 치료하는 제제, 신장을 치료하는 제제, 비타민, 영양 첨가제, 호르몬 (각각 및/또는 모두 본원에서 기재된 바와 같음), 또는 본원에서 기재된 임의 다른 치료제, 또는 이들의 조합. 또 하나의 구현예에서, 항암제는 상기에서 기재된 바와 같은 화학치료제이다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 벤다무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 낭포성 섬유증 및 그것의 결과로서 유도된 성기능저하 상태, 간질 및 유도된 성기능저하 및/또는 그것의 결과로서 과대사성 상태, 선천성 맥관부종, 홍반성 낭창 및 그것의 결과로서 감소된 BMD, 알코올 및 흡연 유도된 골다공증을 치료하는 방법을 제공하고 상기 방법은 본원에서 기재된 SARM을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 소아마비 및 소아마비후 증후군 및 다른 병약 상태, 스타틴 유도된 횡문근변성, 스타틴-유도된 근육 약화, 스타틴-유도된 장기 부전 또는 결손의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에서 기재된 SARM을, 임의로 당해분야의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이 적절한 것으로서 스타틴과 함께, 및/또는 임의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 오피오이드 유도된 안드로겐 결핍 (OPIAD)을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM, 및 임의로 아편제, 오피오이드, 마약 등, 메타돈, 지속성 아편제/오피오이드 예컨대 카디안(Kadian ®), 연장 방출 모르핀, FDA에 의해 승인된 모든 아편제/오피오이드/마약 제제, 헤로인 중독의 치료에서 사용된 아편제/오피오이드, 악성종양의 만성적 통증의 치료에 사용된 아편제/오피오이드, 비-악성의 만성적 통증 증후군의 치료에서 사용된 아편제/오피오이드를 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 신경계 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM, 및 임의로 항정신병약, 예를 들면, 조테핀, 할로페리돌, 아미설프라이드, 리스페리돈, 다른 D2 도파민 수용체 길항제; 항-간질약, 예컨대 발프로산, 카밤아제핀, 옥스카밤아제핀 등 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 호르몬 의존적 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM, 및 임의로 화학치료제 제제 및 요법 (메토트렉세이트, 사이클로포스프아마이드, 이포스파마이드, 아드리아마이신, 독소루비신, 글루코코르티코이드, 사이클로스포린, L-티록신, SERM, AI, 풀베스트란트, GnRH 제제, ADT, 호르몬 대체 요법의 불연속, 두개 조사, 말초 조사 등; 프로락틴혈증-유도 약물치료학 (5HT2 수용체를 통해 작용하는 세로토닌성 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 모노아민 옥시다제 저해제, 트리사이클릭 항우울제, 혈압강하제 예컨대 메틸도파, 레세르핀, 클로니딘 및 베라파밀; 항도파민작용성 항-구토제 예컨대 메토클로프라마이드, H2 수용체 길항제 예컨대 시메티딘 및 라니티딘, 에스트로겐, 암페타민, AR 부분 길항제 (케토코나졸, 스피로노락톤, 에플레레논)를 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, SARM 및 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 수술 과정 후 회복을 촉진 또는 진척시키는데 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 지방량을 감소시키기 위한 본원에 기재된 SARM 화합물의 용도를 제공한다. 또 하나의 구현예에서 본 발명은 본원에 기재된 SARM 화합물 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합, 또는 이들을 포함하는 조성물의 그와 같은 사용 방법을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 복부 지방 축적을 치료하고; 신체 조성을 향상시키고; 체지방 함량을 저하시키고; 지방량을 저하시키고; 혈중 지질 프로파일을 향상시키고, 근육량/강도/기능을 증가시키고; 골량/BMD/강도/기능을 증가시키고; 체지방, 선천성 고인슐린혈증, 쿠싱병 (코르티졸과다분비증), 대상체에서 대사성 증후군과 관련된 비만 또는 당뇨병을 저하시키기 위한, 본원에 기재된 SARM 화합물 또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 이들의 임의 조합의 용도를 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 호르몬 불균형, 장애 또는 질환을 갖는다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 폐경 상태이다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 제지방 체중을 증가시키기 위한 본원에 기재된 SARM 화합물의 용도를 제공한다. 또 하나의 구현예에서 그와 같은 용도는 본원에 기재된 SARM 화합물 또는 그것의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합의 투여를 포함한다.
실시예 2는 식 Ⅲ의 화합물이 동화작용적이지만 최소로 안드로겐성이어서, 그와 같은 화합물은 과거에 안드로겐이 사용금지된 환자 그룹을 치료하는데 유용할 수 있음을 실증한다. 식 Ⅲ의 화합물은 테스토스테론이 존재하든 부재하든 근육 성장을 자극하는 한편, 전립선에 대해 항-증식성 효과를 발휘하는 것으로 나타났으므로, 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 근육감소증 또는 악액질이 있는 환자에서 감소된 근육량의 회복을 제공한다.
일 구현예에서, 본원에서 기재된 SARM 화합물은 대상체에서 렙틴 수준을 변경시킨다. 또 하나의 구현예에서, 본원에서 기재된 SARM 화합물은 렙틴 수준을 감소시킨다. 또 하나의 구현예에서, 본원에서 기재된 SARM 화합물은 대상체에서 렙틴 수준을 증가시킨다. 렙틴은 비만 마우스의 체중 감소에서 식욕에 대한 효과를 가지므로 비만에 연루된 것으로 알려졌다.
본원에서 기재된 SARM 화합물은, 일 구현예에서, 순환, 또는 또 하나의 구현예에서, 조직 수준의 렙틴에 영향을 준다. 일 구현예에서, 용어 '렙틴의 수준/s는 혈청 수준의 렙틴을 나타낸다. 본원에 고려된 바와 같이, 본 발명의 SARM 화합물은 시험관내 및 생체내에서 렙틴에 대한 효과를 갖는다. 렙틴 수준은, 예를 들면, 상업적으로 이용가능한 ELISA 키트에 의해 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 또한, 렙틴 수준은 당해분야의 숙련가에게 공지된 임의 방법에 의해 시험관내 검정 또는 생체내 검정으로 결정될 수 있다.
렙틴이 식욕, 체중 감소, 음식 섭취, 및 에너지 소모를 조절하는데 연루되어 있기 때문에, 렙틴 수준의 조절 및/또는 제어는 비만을 앓고 있는 대상체에서 비만의 치료, 예방, 저해 또는 그것의 발생정도의 감소에 유용한 치료적 접근법이다. 렙틴 수준의 조절은 대상체에서 식욕 상실, 음식 섭취 감소 및 에너지 소모 증가를 유발할 수 있으며, 따라서 비만의 제어 및 치료에 기여할 수 있다.
용어 "비만"은, 일 구현예에서, 체내 지방의 과도한 축적 결과로서 골격 및 물리적 요건의 제한을 넘어선 체중의 증가로서 정의된다.
용어 "비만-관련된 대사성 장애"는, 일 구현예에서, 비만으로부터 초래되거나, 비만의 결과이거나, 비만에 의해 악화되거나 비만에 부차적인 장애를 나타낸다. 그와 같은 장애의 비-제한적인 예는 골관절염, Ⅱ형 진성 당뇨병, 증가된 혈압, 뇌졸중 및 심장병이다.
콜레스테롤, 트리아실글리세롤 및 다른 지질은 그것의 밀도에 따라서, 예를 들면, 초저밀도 지질단백질 (VLDL), 중간 밀도 지질단백질 (IDL), 저밀도 지질단백질 (LDL) 및 고밀도 지질단백질 (HDL)로 분류될 수 있는 지질단백질에 의해 체액 내로 수송된다.
혈중 높은 수준의 LDL- 콜레스테롤은 부분적으로 동맥, 특히 관상동맥의 내벽에 지질의 침강을 특징으로 하는 진행성 질환인 죽상경화증과 관련되는 것으로 나타났다. 또한, LDL- 콜레스테롤의 높은 혈중 수준은 관상동맥 심장병과 관련되는 것으로 나타났다. 또한, 음의 상관관계가 HDL 콜레스테롤의 혈중 수준 및 관상동맥 심장병 사이에 존재한다.
HDL- 콜레스테롤, LDL- 콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤 및 카일로마이크론- 콜레스테롤의 합계인 혈중 총 콜레스테롤의 수준은 관상동맥 심장병 및 죽상경화증의 위험을 필연적으로 예측하지 못한다.
그러나, 죽상경화증 및 LDL 콜레스테롤 수준 사그것의 상관관계가 죽상경화증 및 총 혈청 콜레스테롤 수준 사그것의 유사한 상관관계보다 훨씬 더 높다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 지질 프로파일을 개선시키고/시키거나 순환 지질 수준을 감소시키기 위한 본원에서 기재된 SARM 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 대상체는 죽상경화증 및 그것의 관련된 질환, 조로, 알츠하이머병, 뇌졸중, 독성 간염, 바이러스성 간염, 말초혈관 결손, 신장 질환, 및/또는 고혈당증을 포함하는 하나 이상의 병태를 앓고 있고, 본 발명은, 일부 구현예에서 대상체에서 지질 프로파일에 긍정적으로 영향을 주는, 본원에서 기재된 바와 같은 SARM 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 투여를 제공하며, 그것은 본 발명이 명시된 질환, 장애 및 병태의 치료에 유용한 하나의 수단이다.
일 구현예에서 본 발명은 죽상경화증 및 그것의 관련된 질환, 예컨대, 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애, 창자 혈관 장애, 또는 이들의 조합의 치료를 제공한다.
일 구현예에서 심혈관 장애는 고혈압 (HTN), 관상동맥 질환 (CAD) 또는 심근 관류를 포함한다. 또 하나의 구현예에서 본 발명은 대동맥 평활근 세포 증식을 촉진시키기 위한 본원에서 기재된 조성물의 사용 방법을 제공한다. 또 하나의 구현예에서 본 발명은 동맥경화증의 치료를 위한 본원에서 기재된 조성물의 사용 방법을 제공한다. 또 하나의 구현예에서 본 발명은 혈압의 저하를 위한 본원에서 기재된 조성물의 사용 방법을 제공한다. 또 하나의 구현예에서 본 발명은 심근병증, 심장 기능이상 예컨대, 심근경색증, 심장 비대증 및 인지 심부전을 포함하는 심장 질환 및 장애의 치료를 위한 본원에서 기재된 조성물의 사용 방법을 제공한다. 또 하나의 구현예에서 본 발명은 인슐린 내성에서의 심장보호를 포함하는 심장보호; I형 당뇨병 및 Ⅱ형 당뇨병, 대사성 증후군, 증후군 X 및/또는 높은 혈압의 치료를 위한 본원에서 기재된 조성물의 사용 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 심혈관 및/또는 뇌혈관 질환의 치료, 예방, 이로부터 사망 위험의 감소 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 (I- XX)의 화합물 또는 그것의 전구약물, 에스테르, 유사체, 이성질체, 대사물, 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 이들의 임의 조합, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, SARM 화합물은 식 Ⅲ의 구조식을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 식 I- XX의 화합물은 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시키고, 일 구현예에서 식 Ⅲ의 SARM 화합물은 대상체에서 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시킨다.
또 하나의 구현예에서, 식 I- XX의 화합물은 HDL-상승 제제와 공-투여된다. 또 하나의 구현예에서, 식 Ⅲ의 화합물은 HDL-상승 제제와 공-투여된다. 또 하나의 구현예에서, HDL-상승 제제는 니아신을 포함한다. 또 하나의 구현예에서 HDL-상승 제제는 젬피브로질 (Lopid), 티오우레아 기반 젬피브로질 유사체, 및 페노파이브레이트 (TriCor)를 포함하는 피브레이트를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, HDL-상승 제제는 스타틴이다. 또 하나의 구현예에서, HDL-상승 제제는 아나세트리핍을 포함하는 콜레스테릴 에스테르 전달효소 단백질 (CETP) 저해제를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, HDL-상승 제제는 1-하이드록시알킬-3-페닐티오우레아, 및 그것의 유사체를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 순환 지질 수준을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 I- XX의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 죽상경화증 및 그것의 관련된 질환, 조로, 알츠하이머병, 뇌졸중, 독성 간염, 바이러스성 간염, 말초혈관 결손, 신장 질환, 고혈당증, 또는 이들의 임의 조합을 앓고 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 죽상경화증 및 그것의 관련된 질환, 예를 들면, 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애, 또는 창자 혈관 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 식 I- XX의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 추가로 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애, 또는 창자 혈관 장애의 치료에 유용한 것으로 공지된 제제 또는 제제들과의 공-투여, 그것의 차후 투여 또는 이전 투여를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은, 예를 들면, 대상체에서 관절염을 치료하여 대상체에서 기능력 및 움직임을 향상시키는 방법을 제공한다.
용어 "관절염"은, 또 하나의 구현예에서, 관절 연골의 변성, 골 및 가장자리(margin)의 비대, 활막에서의 변화 등을 특징으로 하는, 주로 노인에게 발생하는 비-염증성 퇴행성 관절병을 나타낸다. 그것은, 다른 구현예에서, 특히 장기적인 활동 후 통증 및 경직이 동반된다.
용어 "당뇨병"은, 일 구현예에서, 조절되지 않은 탄수화물 대사를 야기하는 인슐린의 상대적 또는 절대적 결핍을 나타낸다. 대부분의 환자는 인슐린-의존적 진성 당뇨병 (IDDM 또는 I형 당뇨병) 또는 비-인슐린-의존적 진성 당뇨병 (NIDDM 또는 Ⅱ형 당뇨병)을 갖는 것으로 임상적으로 분류될 수 있다.
용어 "증가된 혈압" 또는 "고혈압"은, 다른 구현예에서, 90 mmHg을 거쳐 140 mmHg을 초과하는 반복적으로 높은 혈압을 나타낸다. 만성적으로-상승된 혈압은 안구 뒤쪽에서의 혈관 변화, 심장 근육의 비후, 신부전 및 뇌 손상을 유발할 수 있다.
용어 "뇌졸중"은, 다른 구현예에서, 흔히 혈관의 파열 또는 응혈에 의해 유발된 불충분한 혈액 공급으로 인한 뇌의 신경 세포 손상을 나타낸다. 용어 "심장병"은, 다른 구현예에서, 심부전을 포함하는, 심장 정상 기능 및 활성에서의 기능이상을 나타낸다.
또한, 안드로겐은 최근에 간엽 만능 세포의 근원성 계통으로의 연루에 관여되고 지방생성 계통으로의 분화를 차단하는 것으로 밝혀졌다 (Singh et al., Endocrinology, 2003, Jul 24). 따라서, SARM 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 지방생성을 차단하고/하거나 줄기세포 분화를 변경하는 방법에 유용할 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 체중 감소를 촉진, 증가 또는 용이하게 하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 이들의 임의 조합을, 상기 대상체에서 체중 감소를 촉진, 증가 또는 용이하게 하데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 식욕을 감소, 억제, 저해 또는 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 이들의 임의 조합을, 상기 대상체에서 식욕을 줄이고, 저하, 억제 또는 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체의 신체 조성을 변경하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 이들의 임의 조합을, 상기 대상체의 신체 조성을 변경하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 신체 조성의 변경은 상기 대상체의 제지방량, 제지방 체중, 또는 이들의 조합을 변경하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체의 제지방량 또는 제지방 체중을 변경하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 이들의 임의 조합을, 상기 대상체에서 상기 대상체의 제지방량 또는 제지방 체중을 변경하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 지방을 순수 근육으로 전환시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 이들의 임의 조합을, 상기 대상체에서 지방을 순수 근육으로 전환하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 비만-관련된 대사성 장애을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 이들의 임의 조합을, 상기 대상체에서 비만-관련된 대사성 장애를 치료 하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 비만-관련된 대사성 장애를 예방, 억제, 저해 또는 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 이들의 임의 조합을, 상기 대상체에서 비만-관련된 대사성 장애를 예방, 억제, 저해 또는 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 비만-관련된 대사성 장애는 고혈압이다. 또 하나의 구현예에서, 장애는 골관절염이다. 또 하나의 구현예에서, 장애는 Ⅱ형 진성 당뇨병이다. 또 하나의 구현예에서, 장애는 증가된 혈압. 또 하나의 구현예에서, 장애는 뇌졸중이다. 또 하나의 구현예에서, 장애는 심장병이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 지방생성을 감소, 억제, 저해 또는 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 이들의 임의 조합을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 줄기세포 분화를 변경하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 SARM 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 이들의 임의 조합을, 상기 대상체에서 줄기세포 분화를 변경하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 SARM은 a) 비만을 치료, 예방, 억제, 저해 또는 감소시키고/시키거나; b) 체중 감소를 촉진, 증가 또는 용이하게 하고/하거나; c) 식욕을 감소, 억제, 억지 또는 감소시키고/시키거나; d) 신체 조성을 변경시키고/시키거나; e) 제지방량 또는 제지방 체중을 변경시키고/시키거나; f) 지방을 순수 근육으로 전환시키고/시키거나; g) 비만-관련된 대사성 장애, 예를 들면, 고혈압, 골관절염, 진성 당뇨병, 청소년의 성숙기 당뇨병 (MODY), 증가된 혈압, 뇌졸중, 또는 심장병을 치료, 예방, 억제, 저해 또는 감소시키고/시키거나; h) 지방생성을 감소, 억제, 저해 또는 감소시키고/시키거나; i) 줄기세포 분화를 변경시키고/시키거나 j) 렙틴 수준을 변경시키는데 유용하다.
일 구현예에서, 본원에서 기재된 SARM은 당뇨병을 치료하거나 그것의 진행을 중지시키거나 그것의 증상을 치료하는데 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 본원에서 기재된 SARM은 당뇨병과 관련된 동반이환을 치료하는데 유용하다. 이들 병태는 하기를 포함한다: 고혈압, 뇌혈관 질환, 죽상경화성 관상동맥 질환, 황반 변성, 당뇨 망막병증 (안구 질환) 및 시각상실, 백내장--전신 염증 (염증성 마커 예컨대 적혈구 침강률 또는 C-반응성 단백질의 상승을 특징으로 함), 선천적 기형, 임신 관련된 당뇨병, 임신중 전-자간증 및 고혈압, 신장 질환 (신장 기능부전, 신부전 등), 신경 질환 (당뇨병성 신경병증), 표층 및 전신 진균 감염, 울혈성 심장기능상실, 통풍/고요산혈증, 비만, 초고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환 (비-알코올성 지방간염, 또는 NASH), 및 당뇨병-관련된 피부 질환 예컨대 당뇨병성 리포이드류 괴사증 (NLD), 당뇨병의 수포 (당뇨병성 물집), 발진성 황색종증, 디지털 경화증, 파종성 고리 육아종 및 흑색가시세포증.
일 구현예에서 본 발명은 인간 대상체에서 (a) I형 당뇨병; (b) Ⅱ형 당뇨병; (c) 포도당 과민증; (d) 고인슐린혈증; (e) 인슐린 내성; (f) 신병증; (g) 당뇨병성 신경병증; (h) 당뇨 망막병증; (i) 지방간 병태; (j) MODY; 및 (k) 심혈관 질환의 치료, 억제, 저해 또는 그것의 발생정도 감소 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 식 I- XX의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 SARM 및/또는 그것을 포함하는 조성물은 당뇨병을 갖는 대상체와 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 적용에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법을 통한 치료가 추구되는 대상체는 I형 당뇨병이 있는 대상체이다. I형 당뇨병은 췌장 베타-세포의 자가면역 파괴를 특징으로 한다. 베타-세포의 면역 파괴의 마커는 90%의 개인에서 진단시 존재하며 소도세포 (ICAs), 글루탐산 탈탄산효소 (GAD) 및 인슐린 (IAAs)에 대한 항체를 포함한다. 이러한 형태의 당뇨병은 보통 소아 및 청소년에서 발생하지만, 그것은 임의 연령에서 발생할 수 있다. 어린 개인은 전형적으로 빠른 베타-세포 파괴 속도를 가지며 케톤산증과 함께 나타나지만, 성인은 종종 여러 해 동안 케톤산증을 예방하기에 충분한 인슐린 분비를 유지한다. 결국, 모든 I형 당뇨 환자는 정상혈당을 유지하기 위해 인슐린 요법을 필요로 한다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ⅱ형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. Ⅱ형 당뇨병은 인슐린 내성, 및 질환의 발병의 몇몇 단계에서, 인슐린 분비의 상대적 결핍을 특징으로 한다. 절대적인 용어들에서, 혈장 인슐린 농도 (공복 및 식사-자극된 혈장 인슐린 농도 둘 모두)가 보통 상승되지만, 인슐린 내성의 중증도에 "비해", 혈장 인슐린 농도는 정상 글루코오스 항상성을 유지하는데 불충분하다. 그러나, 시간이 지남에 따라, 진행성 베타 세포 실패가 나타나고 절대적인 인슐린 결핍이 잇따라 일어난다. Ⅱ형 당뇨병이 있는 대부분의 개인은 복부내 (내장) 비만, 지방간을 나타내며, 이는 인슐린 내성의 존재와 밀접하게 관련된다. 환자의 간은 인슐린 내성이고 글리코겐 파손은 조절되지 않으며 혈류로의 증가되고 반생리적(unphysiological) 글루코오스 전달을 초래한다. 콜레스테롤 및 VLDL 입자의 간 생성도 조절되지 않는다. 또한, 고혈압, 이상지질혈증 (높은 트리글리세라이드 및 낮은 HDL- 콜레스테롤 수준; 식후의 고지방혈증), 및 상승된 PAI-1 수준도 흔히 이들 개인에서 나타난다. 이러한 비정상의 클러스터링은 "인슐린 내성 증후군", 또는 "대사성 증후군" 또는 비만 관련된 장애로 불린다. 이들 비정상 때문에, Ⅱ형 당뇨병이 있는 환자는 거대혈관 합병증 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중이 발생할 위험이 증가한다.
일 구현예에서, 본 발명은 당뇨병성 신병증을 치료하는 방법을 제공한다. 당뇨병성 신병증은 전형적으로 당뇨병의 임상 진단이 이루어지기 전에 조기에 전개되는 당뇨병 합병증이다. 신병증의 초기 임상 증거는 소변에서 낮지만 비정상 수준 (＞30 mg/1일 또는 20 μg/min)의 알부민의 출현이며, 그 다음 10-15 년의 기간에 걸쳐 발생하는 단백뇨증 (＞300 mg/24 h 또는 200 μg/min)이다. 1형 당뇨병이 있는 환자에서, 당뇨병성 고혈압은 전형적으로 환자가 미세알부민뇨를 나타낼 때에 조기에, 환자가 미세알부민뇨를 나타낼 때까지 나타난다. 현성 신병증이 발생하면, 사구체 여과율 (GFR)이 몇 년 일 수 있는 시간 기간에 걸쳐 떨어져 당뇨병 개인에서 말기 신장 질환 (ESRD)을 야기한다.
일 구현예에서, 본 발명은 당뇨병성 신경병증을 치료하는 방법을 제공한다. 당뇨병성 신경병증은 당뇨병에 의해 유발된 신경 장애의 패밀리이다. 당뇨병성 신경병증은 손, 팔, 발 및 다리의 저림 및 때때로 통증 및 약화를 유발한다. 당뇨병에서의 신경 문제는 소화관, 심장, 및 생식기를 포함하는 모든 기관계에서 발생할 수 있다. 당뇨병성 신경병증은 말초, 자율신경, 근위, 및 초점으로 분류된다. 말초 신경병증은 발가락, 발, 다리, 손 및 팔에서 통증 또는 감각의 상실을 유발한다. 자율신경병증은 소화, 창자 및 방광 기능, 성적 반응 및 발한의 변화를 유발하며 또한 심장을 서브(serve)하고 혈압을 조절하는 신경에 영향을 줄 수 있다. 근위 신경병증은 허벅지, 엉덩이 또는 둔부에 통증을 유발하고 다리의 약화를 야기한다. 초점 신경병증은 근육 약화 또는 통증을 유발하는 하나의 신경, 또는 신경 그룹의 갑작스러운 약화를 초래한다. 신체의 임의 신경이 영향을 받을 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 당뇨 망막병증을 치료하는 방법을 제공한다. 눈에 대한 당뇨병의 효과는 당뇨 망막병증으로 불린다. 당뇨병이 있는 환자는 눈 문제 예컨대 백내장 및 녹내장이 발생할 가능성이 더 높다. 시력에 대한 당뇨 망막병증의 영향은 질환의 단계에 따라 광범위하게 다양하다. 당뇨 망막병증의 몇몇 공통 증상은 흐릿한 시력 (이것은 흔히 혈당 수준과 관련됨), 부유물 및 플래시 및 갑작스러운 시력 감소이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법을 통한 치료가 추구되는 대상체는 포도당 과민증이 있는 대상체이다. 포도당 과민증은 혈액 글루코오스가 정상보다 더 높지만 당뇨병의 진단을 확언하기에 충분히 높지 않은 전-당뇨병성 상태이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법을 통한 치료가 추구되는 대상체는 고인슐린혈증이 있는 대상체이다. 고인슐린혈증은 췌장이 과도한 양의 인슐린을 분비하게 하는 기저 문제 징후이다. 고인슐린혈증의 가장 흔한 원인은, 신체가 인슐린의 효과에 내성이고 췌장이 더 많은 인슐린을 제조함으로써 보상하려고 하는 상태인, 인슐린 내성이다. 고인슐린혈증은 Ⅱ형 당뇨병과 관련된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법을 통한 치료가 추구되는 대상체는 인슐린 내성이 있는 대상체이다. 인슐린 내성은 정상적인 양의 인슐린이 지방, 근육 및 간 세포로부터 정상 인슐린 반응을 생성하기에 불충분한 상태이다. 지방 세포에서의 인슐린 내성은 저장된 트리글리세라이드의 가수분해를 야기하며, 이는 혈장에서 유리 지방산을 상승시킨다. 근육에서의 인슐린 내성은 글루코오스 흡수를 감소시키며, 반면에 간에서의 인슐린 내성은 글루코오스 저장을 감소시키고, 둘 모두의 효과는 혈당을 상승시키는 역할을 한다. 인슐린 내성으로 인한 고 혈장 수준의 인슐린 및 글루코오스는 흔히 대사성 증후군 및 Ⅱ형 당뇨병을 야기한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에서 기재된 임의 SARM 및 임의로 다른 치료제, 또는 이들을 포함하는 조성물의 투여를 통해, 특히: (a) 당뇨병; (b) 포도당 과민증; (c) 고인슐린혈증; (d) 인슐린 내성; (e) 당뇨병성 신병증; (f) 당뇨병성 신경병증; (g) 지방간 병태, (h) 심혈관 질환; (i) 악액질을 치료, 억제, 저해하거나, 그것의 중증도를 감소시키거나, 그것의 발생정도를 감소시키거나, 그것의 발병을 감소시키거나, 그것의 개시를 지연시키는 방법을 제공한다.
당뇨병 및 간 비만은 전형적으로 표적 조직에서 지질 축적 및 인슐린 내성을 촉진시키는 상승된 수준의 유리 지방산 (FFAs), 즉 주로 골격 근육 및 간에서 감소된 인슐린 작용과 관련된다. 인슐린의 두드러진 역할은 간으로부터 글루코오스 산출을 감소시키기 위한 것이다. FFAs는, "간 자가조절"로 불리는 보상성 과정인, 간 글리코겐분해에서 감소가 병행되지 않는 한 그 자체로 간 글루코오스 산출을 증가시키지 못하는 간 글루코네오제네시스를 자극한다. FFAs는 인슐린 분비를 자극하고 인슐린은 부분적으로 글리코겐분해 유발제인 글루카곤의 분비를 저해하여 글리코겐분해를 차단한다. 그러나, 장기간 상승된 수준의 FFAs는 간 인슐린 내성을 야기하므로 간 자가조절을 파손하고, 증가된 간 글루코오스 생산 및 Ⅱ형 당뇨병의 발생을 초래한다. 지방간 및 간 인슐린 내성은 고혈당증 및 Ⅱ형 당뇨병 배후의 주요 추진력이다.
일 구현예에서, 본 발명은 간에서 인슐린 내성이 저해됨 (향상됨)을 야기하는, 지방간을 저해하는 (향상시키는) 방법을 제공하며, 그렇게 함으로써 Ⅱ형 당뇨병에서 기본적인 문제를 해결한다. 일 구현예에서, 본 발명은 당뇨병을 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 하나의 구현예에서, 당뇨병은 I형 당뇨병이다. 또 하나의 구현예에서, 당뇨병은 Ⅱ형 당뇨병이다. 일 구현예에서, 본 발명은 포도당 과민증을 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 인간 대상체에서 고인슐린혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 인간 대상체에서 인슐린 내성을 치료하는 방법을 제공한다. 또 하나의 구현예에서, 인슐린 내성의 치료는 실시예 6에 예시된다. 일 구현예에서, 본 발명은 인간 대상체에서 당뇨병성 신병증을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 인간 대상체에서 당뇨병성 신경병증을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 인간 대상체에서 당뇨 망막병증을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 인간 대상체에서 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 대상체에게 식 Ⅲ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 화합물:
또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서 본 발명은 a) 죽상경화증의 치료, 예방, 억제, 저해; b) 지방 축적으로 인한 간 손상의 치료, 예방, 억제, 저해를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에 기재된 SARM 및/또는 그것의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 이들의 임의 조합, 또는 이들을 포함하는 조성물을 죽상경화증 및 지방 축적으로 인한 간 손상을 치료, 예방 또는 저해하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서 죽상경화증은 동맥의 최내층에 손상으로 개시될 수 있는 느린, 복합성 질환을 나타낸다. 또 하나의 구현예에서　동맥 벽에 손상의 원인은 하기를 포함할 수 있다: a) 혈중 상승된 콜레스테롤 수준; b) 높은 혈압; c) 담배 연기; d) 당뇨병. 또 하나의 구현예에서, 상기 병태는, 담배 연기가 죽상경화증을 크게 악화시키고 관상동맥, 대동맥 및 다리의 동맥에서 그것의 성장을 과속화시킬 수 있다는 사실에도 불구하고, 흡연자에서 치료가능하다. 유사하게, 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 죽상경화증의 위험이 증가된, 미성숙한 심혈관 질환의 가족력이 있는 대상체를 치료하는데 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 지방 축적으로 인한 간 손상은 간의 염증과 관련되거나 그것을 유발할 수 있는 지방간을 형성하는 간 세포에서의 지방의 빌드-업을 나타낸다. 이것은 간에 흉터를 유발하고 간을 경화시킬 수 있다. 흉터가 광범위한 경우, 그것을 간경변이라 부른다.
또 하나의 구현예에서 비만과 같이 지방은 간에 축적된다. 또 하나의 구현예에서 지방간은 또한 진성 당뇨병, 고 혈중 트리글리세라이드 및 알코올의 과다 복용과 관련된다. 또 하나의 구현예에서 지방간은 어떤 병 예컨대 결핵 및 영양실조, 비만을 위한 창자 바이패스 수술, 체내 과잉의 비타민 A, 또는 어떤 약물 예컨대 발프로산 (상표명: Depakene/Depakote) 및 코르티코스테로이드 (코르티손, 프레드니손)의 사용에 의해 발생할 수 있다. 때때로 지방간은 임신 합병증으로서 발생한다.
본 발명의 방법을 포함하는, 본원에서 기재된 화합물 및/또는 조성물로 처리될 수 있는 안드로겐-의존적 병태는 노화와 관련된 병태를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 SARM은 a) 연령 관련 기능 감퇴 (ARFD); b) ARFD의 반전 또는 예방; c) 노인에서 ARFD의 반전 또는 예방; d) ARFD-유도된 근육감소증 또는 골감소증의 반전 또는 예방; e) 남성갱년기, 남성갱년기 혈관운동 증상, f) 남성갱년기 여성유방증, 근육 강도/기능; g) 골 강도/기능; h) 분노; i) 무력증; j) 만성적 피로 증후군; k) 인지 손상; 및/또는 l) 인지 기능의 향상에 유용하다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 SARM 화합물은 하기와 같은 염증 및 관련된 장애의 치료에 유용하다: a) 관절염의 예방, 치료, 또는 반전; b) 관절염 병태 예컨대 베체트병 (자가면역 혈관염), 윤활낭염, 칼슘 파이로포스페이트 디히드레이트 결정 (CPPD), 침착 질환 (또는 가성통풍), 손목굴 증후군, 결합 조직 장애, 크론 질환, 엘러스-단로스 증후군 (Ehlers-Danlos syndrome: EDS), 섬유근육통, 통풍, 감염성 관절염, 염증성 장 질환 (IBD), 소아 관절염, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 라임 질환(Lyme's disease), 마르판 증후군(Marfan syndrome), 근염, 골관절염, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근육통, 건선, 건선성 관절염, 레이노 증후군 현상(Raynaud's phenomenon), 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 류마티스성 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군(Sjogrens' syndrome), 건염 또는 궤양성 대장염의 예방, 치료, 또는 반전; c) 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 역전.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 급성 피로 증후군 (후-수술) 또는 안드로겐-결핍 요법 (ADT) 유도된 부작용 예컨대 감소된 근육량, 감소된 근육 강도, 약화, 생식샘기능저하증, 골다공증, 골감소증, 감소된 BMD 및/또는 감소된 골량을 포함하는 의원성 질환의 예방에서 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 유일한 활성 성분으로서 SARM 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 그러나, SARM 화합물을 하나 이상의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 및 관련된 장애, 호르몬 요법, 안구 건조, 비만, 전립선암의 치료, 전립선암의 진행 지연, 및 전립선암의 재발의 예방 및/또는 치료, 남성 피임; 골다공증의 치료, ADIF와 관련된 병태의 치료 및 만성적 근육 소모의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이들 제제들은, 비제한적으로 하기를 포함한다: LHRH 유사체, 가역적 안티안드로겐, 항에스트로겐, 항암 약물, 5-알파 환원효소 저해제, 방향화효소 저해제, 프로게스틴, 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERM), 프로게스테론, 에스트로겐, PDE5 저해제, 아포모르핀, 비스포스포네이트, 및 하나 이상의 추가의 SARMS.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은 SARM 화합물을 당뇨병 약물 예컨대 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 LHRH 유사체와 함께 SARM 화합물을 투여하는 것을 포함한다 . 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 가역적 안티안드로겐과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 항에스트로겐과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 항암 약물과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 화학치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 벤다무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 5-알파 환원효소 저해제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 방향화효소 저해제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 프로게스틴과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 제제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERM)과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 프로게스테론과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 에스트로겐과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, PDE5 저해제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 아포모르핀과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 비스포스포네이트와 함께 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을, 하나 이상의 추가의 SARMS와 함께 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물 및 상기에서 기재된 바와 같은 제제를 포함하는 조합된 제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합된 제제는, 예를 들면, 치료될 환자 하위집단의 요구 또는 상이한 요구가 특정한 질환, 질환의 중증도, 연령, 성별 또는 체중에 기인할 수 있는 단일 환자의 요구를 다루기 위해 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있는 바와 같이 변화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 단일 환자의 요구를 치료하는 개인화된 의약(personalized medicine) 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 상이한 요구는 특정한 질환, 질환의 중증도, 환자의 전반적인 의료 상태 또는 환자의 연령에 기인할 수 있다. 일부 구현예에서, 개인화된 의약은 의료 중재의 전달을 더 우수하게 표적화하기 위한 게놈 데이타의 적용이다. 개인화된 의약 방법은, 일부 구현예에서, 본 발명의 신규 생성물의 발견 및 임상 시험에서의 툴로 사용된다. 일 구현예에서, 개인화된 의약은 특정한 질환 또는 병태에 대한 환자의 소인을 결정하는데 도움을 줄 수 있는 임상적으로 유용한 진단 툴의 적용을 수반한다. 일부 구현예에서, 개인화된 의약은 의약품 및 진단의 발견 및 개발의 모든 단계 전체에 걸친 결정을 가이드하기 위해 환자 및 건강한 개인 둘 모두의 분자 분석을 이용하고; 향상된 예방, 진단, 치료, 및 모니터링 방법을 통해 정확하고 양질의 건강관리법의 더 효율적인 전달을 위해 임상 실시에서 이러한 지식을 적용하는 포괄적인 접근법이다.
연령 및 건강 관련된 병태는 신체 기능 및 건강-관련된 삶의 질의 악화와 관련된다. 신체 기능 저하는 삶의 질에 영향을 줄 수 있다. 신체 기능은 삶의 질과 관련된다.
일 구현예에서, 용어 "신체 기능"은 신체 활동, 및 생리적 수용력을 의미하는데, 이것은 "기본적 세포 및 해부 기능 예컨대 심장 박출률, 신경 전도 속도, 또는 단면적 당 근육 강도를 참조한다. 신체 활동은 최적의 신체 기능을 달성하기 위해 이들 생리 시스템을 공동작용의, 효율적인 운동으로 통합하기 위한 능력이다. 또 하나의 구현예에서, 신체 기능은 이동 과제, 일상 생활 활동, 및 독립적인 생존 상태를 달성 및 유지하는데 중요한 수단적 일상 생활 활동을 수행하는 능력으로서 또한 정의될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 대상체의 신체 기능은 활동 (기능)이 수행되는 시간 (속도)에 의해 및/또는 상기 대상체가 활성을 수행하기 위해 사용되는 파워(에너지) 또는 작업에 의해 분석될 수 있다. 상이한 신체 기능은 하기를 포함한다: 걷기, 달리기, 계단 보행, 역도, 악력, 등 또 하나의 구현예에서, 신체 기능은 실시예 4에서 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 신체 기능의 손실을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키거나, 그것의 개시를 지연시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅱ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00039
식 중,
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고; 그리고
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
여기서 상기 대상체에게 암 요법이 적용된다.
또 하나의 구현예에서, Q는 CN이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅲ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00040
일 구현예에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체에서 신체 기능의 손실을 치료하고, 그것의 중증도를 감소시키고, 그것의 발생정도를 감소시키거나, 그것의 개시를 지연시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅱ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00041
식 중,
X는 O이고;
Z는 수소 결합 수용체, NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 지질 가용성 기, 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
여기서 상기 대상체에게 암 요법이 적용된다.
또 하나의 구현예에서, Q는 CN이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅲ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00042
또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 비-소세포 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 결장암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 유방암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 비-호지킨 림프종을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 만성적 림프구성 백혈병을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 암 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 방사선 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 탁산을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 생존을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 대상체의 제지방량을 증가시킨다.
또 하나의 구현예에서 신체 기능의 손실은 암 또는 암 요법 (방사선, 화학요법, 수술)에 의한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체의 신체 기능을 증가시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅱ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00043
식 중,
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고; 그리고
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
여기서 상기 대상체에게 암 요법이 적용된다.
또 하나의 구현예에서, Q는 CN이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅲ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00044
또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 비-소세포 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 결장암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 유방암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 비-호지킨 림프종을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 만성적 림프구성 백혈병을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 암 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 방사선 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 탁산을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 삶의 질을 향상시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 생존을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 대상체의 제지방량을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 향상시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅱ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00045
식 중,
X는 O이고;
Z는 NO2, CN, COR, 또는 CONHR이고;
Y는 알킬, CF3, CH3, 포르밀, 알콕시, H, F, I, Br, Cl, 또는 Sn(R)3이고;
R은 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로겐 또는 OH이고; 그리고
Q는 알킬, 할로겐, N(R)2, CN, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR, 아세트아미도-, 트리플루로아세트아미도-, 알킬아민, 에테르, 알킬, N-설포닐, O-설포닐, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 케톤이고;
여기서 상기 대상체에게 암 요법이 적용된다.
또 하나의 구현예에서, Q는 CN이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅲ의 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00046
또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 비-소세포 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 결장암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 유방암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 비-호지킨 림프종을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 만성적 림프구성 백혈병을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 암 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 방사선 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 본 화합물은 화학치료제와 함께 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 상기 화학치료제는 하기를 포함한다: 무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 비노렐빈 또는 이들의 임의 조합. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 탁산을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 화학치료제는 백금 및 비-탁산 항-암 화학치료제를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 생존을 증가시킨다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 대상체의 제지방량을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 발명은 실시예 11, 12, 15 및 도 19, 35 및 36에서 개시된 바와 같이 암을 앓고 있는 대상체의 신체 기능을 증가시키고 상기 대상체의 삶의 질을 증가시키는 것을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체의 신체 기능을 증가시키는 방법을 제공한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 대상체의 삶의 질의 증가를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 비-소세포 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 결장암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 유방암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 비-호지킨 림프종을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 만성적 림프구성 백혈병을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 암 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 폐암 환자에게 방사선 요법을 적용한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 암이 있는 상기 대상체의 생존을 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체의 생존을 증가시키는 것에 관한 것이다.
용어 "생존을 증가시킨다"는, 질환 진행 또는 사망률 없이 더 긴 지속시간을 포함할 수 있는, 질환에 대한 진단 또는 요법 다음에 환자가 살아있는 기간 또는 지속시간의 증가를 의미한다.
또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 비-소세포 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 결장암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 유방암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 비-호지킨 림프종을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 만성적 림프구성 백혈병을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서 상기 대상체는 폐암을 앓고 있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅱ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 화학치료제와 함께 식 Ⅱ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 방사선 요법과 함께 식 Ⅱ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 식 Ⅲ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 화학치료제 와 함께 식 Ⅲ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 탁산 및 백금과 함께 식 Ⅲ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 백금 및 비-탁산 항암제와 함께 식 Ⅲ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 방법은 방사선 요법과 함께 식 Ⅲ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 및/또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 및/또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 적어도 하나의 화학치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 기재된 SARM 중 임의 것의 임의 용도는 본원에 기재된 바와 같은 임의 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 임의로 사용될 수 있고 본 발명의 구현예를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 더 완전히 설명하기 위해 제공된다. 그러나 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되서는 안 된다.
실시예
실시예 1 :
식 Ⅲ의 화합물의 ( S ) 거울상이성질체의 합성
Figure pct00047
(2 R )-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2- 카복실산 . D-프롤린, 14.93 g, 0.13 mol)을 71 mL의 2 N NaOH에서 용해시키고 빙욕에서 냉각하고; 수득한 알칼리성 용액을 아세톤 (71 mL)로 희석했다. 메트아크릴롤리 클로라이드 (13.56 g, 0.13 mol)의 아세톤 용액 (71 mL) 및 2N NaOH 용액 (71 mL)을 동시에 40 분에 걸쳐 D-프롤린의 수용액에 빙욕에서 부가했다. 혼합물의 pH를 메트아크릴롤리 클로라이드의 부가 동안 10-11 ℃에서 유지했다. (3 h, 실온) 교반 후, 혼합물을 35-45 ℃의 온도에서 진공에서 증발시켜 아세톤을 제거했다. 수득한 용액을 에틸 에테르로 세정하고 농축된 HCl로 pH 2로 산성화했다. 산성 혼합물을 NaCl와 함께 포화시키고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 및 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 에틸 에테르 및 헥산으로부터 오일을 재결정화하여 16.2 (68%)의 원하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 102-103 ℃ (lit. [214] mp 102.5-103.5 ℃); 이러한 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 2종의 회전이성질체의 존재를 실증했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.28 (s) 및 5.15 (s) (제1 회전이성질체), 5.15 (s) 및 5.03 (s) (제2 회전이성질체) (완전히 2H for 둘 모두 회전이성질체, 비닐 CH2), 4.48-4.44 (제1 회전이성질체), 4.24-4.20 (m) (제2 회전이성질체) (둘 모두 회전이성질체에 대해 완전히 1H, 키랄 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 다량의 회전이성질체에 대해 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 소량의 회전이성질체에 대해 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1; [α]D 26 +80.8˚ (c = 1, MeOH); 분석 C9H13NO3 에 대한 계산치: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 실측치; C 59.13, H 7.19, N 7.61.
Figure pct00048
( 3 R ,8a R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로 - 피롤로[2,1- c ][1,4]옥사진 -1,4- 디온 . 100 mL의 DMF 중 NBS (23.5g, 0.132 mol)의 용액을 70 mL의 DMF 중 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘 (16.1g, 88 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에서 실온에서 적가하고, 수득한 혼합물을 3 일 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 및 황색 고형물은 침전되었다. 고형물을 물에서 현탁시키고, 밤새 교반하고 실온에서, 여과하고, 건조하여 to give 18.6 (81%) (건조될 때 더 작은 중량 ~ 34%)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다: mp 152-154 ℃ (lit. [214] mp 107-109 ℃, S-이성질체에 대해); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, CH, 키랄 중심에서), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062cm-1; [α]D 26 +124.5 ˚ (c = 1.3, 클로로포름); 분석 C9H12BrNO3에 대한 계산치: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 실측치; C 41.46, H 4.64, N 5.32.
Figure pct00049
(2 R )-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2- 메틸프로판산 . 300 mL의 24% HBr 중 브로모락톤 (18.5g, 71 mmol)의 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열했다. 수득한 용액을 염수 (200 mL) 로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출했다. 조합된 추출물을 포화된 NaHCO3 (100 mL x 4) 으로 세정했다. 수용액을 농축된 HCl로 pH = 1로 산성화하고, 결국, 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 및 진공에서 증발 건조시켰다. 톨루엔으로부터 재결정화하여 10.2 g (86%)의 원하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 107-109 ℃ (lit. [214] mp 109-113 ℃, S-이성질체에 대해); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm-1; [α]D 26 +10.5˚ (c = 2.6, MeOH); 분석 C4H7BrO3 에 대한 계산치: C 26.25, H 3.86. 실측치; C 26.28, H 3.75.
Figure pct00050
(2 R )-3- 브로모 - N -[4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐]-2- 하이드록시 -2- 메틸프로판아미드의 합성. 티오닐 클로라이드 (46.02 g, 0.39 mol)을 300 mL의 THF 중 R-131 (51.13 g, 0.28 mol)의 냉각된 용액 (4 ℃ 미만)에 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 수득한 혼합물을 3 시간 동안 동일한 조건 하에서 교반했다. 이것에 Et3N (39.14 g, 0.39 mol)을 부가하고 20 분 동안 동일한 조건 하에서 교반했다. 20 분 후, 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드 (40.0 g, 0.21 mol), 400 mL의 THF 을 부가하고 그 다음 혼합물을 밤새 실온에서 교반되도록 했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 고형물을 얻었고, 이것을 300 mL의 H2O 으로 처리하고, EtOAc (2 X 400 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 용액 (2 X 300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 고형물을 얻었고, 이것을 CH2Cl2/EtOAc (80:20) 를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고형물을 얻었다. 이러한 고형물을 CH2Cl2/헥산 로부터 재결정화하여 55.8 g (73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 밝은-황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH 3 ), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2 ), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2 ), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124-126 ℃.
Figure pct00051
( S )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 시아노페녹시 )-2- 하이드록시 -2-메틸프로판아미드의 합성. 500 mL의 2-프로판올 중 브로모아미드 ((2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드, 50 g, 0.14 mol), 무수 K2CO3 (59.04 g, 0.43 mol), 4-시아노페놀 (25.44 g, 0.21 mol)의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하고 그 다음 감압 하에서 농축하여 to give 고형물을 얻었다. 수득한 잔류물을 500 mL의 H2O 으로 처리하고 그 다음 EtOAc (2 X 300 mL)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 10% NaOH (4 X 200 mL) 및 염수로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 그 다음 감압 하에서 농축하여 오일을 얻었고, 이것을 300 mL의 에탄올 및 활성탄으로 처리했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하고 그 다음 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 오일을 얻었다. 이러한 오일을 CH2Cl2/EtOAc (80:20) 을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었고, 이것을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 33.2 g (59.9%)의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 무색 고형물 (면 형태)로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.63 (s, 3H, CH 3 ), 3.35 (s, 1H,OH), 4.07 (d, J = 9.04 Hz, 1H, CH), 4.51 (d, J = 9.04 Hz, 1H, CH), 6.97 - 6.99 (m, 2H, ArH), 7.57-7.60 (m, 2H, ArH), 7.81 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dd, J = 1.95, 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 1.95 Hz, 1H, ArH), 9.13 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 389.10, [M-H]- 388.1. Mp: 92-94 ℃.
실시예 2
온전한 및 정소제거된 ( ORX ) 랫트 대상체에서 식 Ⅲ의 화합물(화합물 Ⅲ)의 안드로겐 & 동화작용 활성
물질 및 방법:
대략 200g으로 칭량되는 수컷 스프래그-다우리 랫트를 업자(Harlan Bioproducts for Science(인디애나주 인디애나폴리스 소재))로부터 구입하였다. 동물을 12시간의 명/암 사이클에 사료(7012C LM-485 마우스/랫트 멸균가능한 다이어트, 업자: Harlan Teklad, 위스콘신주 매디슨 소재) 및 물을 임의로 이용가능하도록 하면서 유지시켰다. 동물 프로토콜은 테네시 대학(University of Tennesee)의 동물실험윤리위원회에 의해 검토된 및 승인되었다. 온전한 동물에서 식 Ⅲ의 화합물(화합물 Ⅲ)의 동화작용 및 안드로겐 활성을 평가하고 또한 옥산드롤론과 비교하였으며, 급성으로 정소제거된(ORX) 동물에서 용량 반응을 또한 평가하였다. 만성적으로(9 일) ORX 랫트에서 화합물 Ⅲ의 재생 효과를 또한 평가하였다.
화합물을 칭량하고 적절한 투여량 농도의 제조를 위해 PEG 300(업자: Acros Organics, 뉴저지주 소재)으로 희석시킨 10% DMSO(업자: Fisher) 속에 용해시켰다. 동물을 케이지 당 2 내지 3마리의 동물의 그룹으로 수용하였다. 온전한 및 ORX 동물을 그룹 당 4 내지 5마리의 동물로 이루어진 7개 그룹 중 하나에 무작위로 배정하였다. 대조군 그룹(온전한 및 ORX)에게는 매일 비히클을 투여하였다. 화합물 Ⅲ을 경구 위관영양법을 통해 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1mg/1일의 용량으로 온전한 및 ORX 그룹 둘 다에 투여하였다.
거세된 동물(연구 1일째)을 용량-반응 평가를 위해 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1mg/1일의 용량 그룹 (4-5 동물/그룹)에 무작위로 배정하였다. 투여를 ORX 후 9일째에 개시하고 매일 경구 위관영양법을 통해 14일 동안 투여하였다. 동물을 14-일 투여 요법 후 마취(케타민/크시알진, 87:13mg/kg) 하에 희생시키고, 체중을 기록하였다. 또한, 복부 전립선, 정낭, 및 항문거근 근육을 제거하여, 개별적으로 칭량하고, 체중에 대해 정규화하고, 온전한 대조군의 백분율로 표현하였다. 스튜던트 T-시험을 사용하여 개별적인 용량 그룹을 온전한 대조군 그룹과 비교하였다. 유의성은 P-값 < 0.05로서 선험적으로 정의되었다. 안드로겐 활성의 척도로서, 복부 전립선 및 정낭 중량을 평가한 반면에, 항문거근 근육 중량은 동화작용 활성의척도로서 평가하였다. 혈액을 복부 대동맥으로부터 수집하고, 원심분리하며, 혈청을 혈청 호르몬 수준의 걸졍 전에 -80℃에서 동결시켰다. 혈청 황체화 호르몬(LH) 및 여포자극 호르몬(FSH) 농도를 결정하였다.
결과:
식 Ⅲ의 화합물(화합물 Ⅲ) 치료 후 온전한 랫트의 전립선 중량은 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1mg/1일의 용량 후 각각 온전한 대조군의 111% ± 21%, 88% ±15%, 77% ± 17%, 71% ± 16%, 71% ±10%, 및 87% ± 13%이었다(도 1). 유사하게, 화합물 Ⅲ 치료 후 온전한 랫트 랫트의 정낭 중량은 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1mg/1일의 용량 후 각각 온전한 대조군의 94% ±9%, 77% ±11%, 80% ±9%, 73% ±12%, 77% ±10%, 및 88% ±14%로 감소되었다(도 1). 그러나, 온전한 대조군과 비교하는 경우, 모든 용량 그룹에서, 유의미한 증가가 샴 동물(sham animal)의 항문거근 근육 중량에서 관찰되었다. 화합물 Ⅲ 치료 후 온전한 랫트에서 항문거근은 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1.0mg/1일 용량에 대해 각각 온전한 대조군의 120% ±12%, 116% ±7%, 128% ±7%, 134% ±7%, 125% ±9%, 및 146% ±17%이었다(도 1).
화합물 Ⅲ은 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1mg/1일의 용량 후 각각 7.56, 4.28, 2.21, 2.19, 1.57 및 1.75의 거세된 랫트에서 동화작용 근육/전립선 비를 나타내었다.
화합물 Ⅲ은 고환절제술 후 전립선 중량을 부분적으로 유지하였다. 비히클 처리된-ORX 대조군에서 전립선 중량은 온전한 대조군의 5% ± 1%로 감소하였다. 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1.0mg/1일의 용량에서, 화합물 Ⅲ은 각각 온전한 대조군의 8% ± 2%, 20% ± 5%, 51% ± 19%, 56% ± 9%, 80% ± 28%, 및 74 ± 12.5%에서 전립선 중량을 유지하였다(도 2).
화합물 Ⅲ은 또한 ORX 동물에서 정낭 중량을 부분적으로 유지하였다. 거세된 대조군에서, 정낭 중량은 온전한 대조군의 13%±2%로 감소하였지만, 화합물 Ⅲ 처리된 동물 중량은 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1.0mg/1일의 용량 후, 각각 온전한 대조군의 12%±4%, 17%±5%, 35%±10%, 61%±15%, 70%±14%, 및 80%±6%이었다(도2).
ORX 대조군에서, 항문거근 근육 중량은 온전한 대조군의 55%±7%로 감소된 반면, 화합물 Ⅲ 처리된 동물은 완전히 유지되었고 항문거근 근육 중량은 > 0.1mg/1일의 용량에서 증가되었으며, 관찰된 근육 중량은 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1.0mg/1일 용량 그룹에 대해, 각각 온전한 대조군 중량의 59%±6%, 85%±9%, 112%±10%, 122%±16%, 127±12%, 및 130±2%이었다(도 2).
1mg/1일의 화합물 Ⅲ 후 약리학 결과는, 전립선 중량이 온전한 대조군의 87%±13%이었으며 항문거근 근육 중량은 온전한 대조군의 146%±17%이었음을 나타내었다. 1mg/1일에서 화합물 Ⅲ은 고환절제술 후 전립선 중량을 온전한 대조군의 74±12.5%에서 유지하였고 항문거근 근육 중량은 온전한 대조군의 130±2%를 유지하였다. 0.1mg/1일의 화합물 Ⅲ은 항문거근 근육 중량의 112%를 회복시킨 반면, 전립선 중량의 51±20%가 회복되었다.
ORX 동물의 옥산드롤론 치료는 화합물 Ⅲ보다 덜 동화작용이었으며, 항문거근 중량은 온전한 대조군의 50%이었고, 0.1 내지 1mg/1일에서 투여된 경우 투여량 의존적이지 않았다(도 3).
Emax 및 ED50을 각각의 조직에서 WinNonlin®에 있어서 비선형회귀 분석으로 측정하고 도 4에 나타내었다. ED50은 화합물 Ⅲ의 용량을 나타내며 Emax인 최대 반응의 50%를 생성하였다. Emax 값은 전립선, 정낭, 및 항문거근 각각에 대해 83%±25%, 85%±11%, 및 131%±2%이었다. 전립선, 정낭, 및 항문거근에서 ED50은 각각 0.09±0.07, 0.17±0.05, 및 0.02±0.01mg/1일이었다.
혈청 호르몬 분석
동물에 대한 혈청 LH 및 FSH 농도는 표 1에 나타낸다. LH는 화합물 처리의 함수로서, 온전한 및 거세된 동물 둘 다에서 용량-의존 방식으로 감소하였다. > 0.1mg/1일의 용량 후, LH 수준은 정량화 한계(0.07ng/mL) 이하이었다. ORX 동물에서 0.1mg/1일 용량은 LH 수준을 온전한 대조군에서 보여진 것들로 다시 회복시켰다. 유사한 효과가 FSH로 관측되었다. 온전한 동물에서, FSH 수준에 있어 유의미한 감소가 0.75 및 1mg/1일 용량에서 관찰되었다. ORX 동물에서, FSH 수준에 있어서 용량-의존적 감소가 관측되었다. ORX 동물에서 > 0.1mg/1일의 화합물 Ⅲ 용량은 FSH 수준을 온전한 대조군의 것들로 회복시켰다.
표 1: 아암 1 및 아암 2에서의 동물로부터 혈청 LH 및 FSH 수준. a온전한 대조군에 대한 P<0.05. ORX 대조군에 대한 bP<0.05.
Figure pct00052
지연된 투여 후 안드로겐 및 동화작용 활성
고환절제술에 이어 9일의 지연 후(만성적으로 거세된 랫트), 화합물 Ⅲ은 ORX 동물에서 전립선 및 정낭 중량 둘 다를 부분적으로 회복시켰다. 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1.0mg/1일 용량 그룹에 대해 전립선 중량은 각각 온전한 그룹의 9%±3%, 11%±3%, 23%±5%, 50%±13%, 62%±12%, 및 71%±5%로 회복된 반면, 정낭 중량은 각각 온전한 그룹의 7%±1%, 9%±1%, 23%±8%, 49%±5%, 67%±12%, 및 67%±11%로 회복되었다. 화합물 Ⅲ은 항문거근 근육 중량을 > 0.1mg/1일의 용량에서 완전히 회복시켰다. 항문거근 근육 중량은 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1.0mg/1일의 용량에 대해 상응하는 각각 56%±7%, 82%±9%, 103%±11%, 113%±11%, 121%±7%, 및 120%±7%로 회복시켰다. 결과는 도 5에서 그래프로 나타낸다. Emax 및 ED50 값은 각각의 조직에서 WinNonlin®에 있어서 비선형회귀 분석으로 측정하여 도 6에 나타내었다. Emax 값은 전립선, 정낭, 및 항문거근에 대해 각각 75%±8%, 73%±3%, 및 126%±4%이었다. 전립선, 정낭, 및 항문거근에서 ED50은 각각 0.22±0.05, 0.21±0.02, 및 0.013±0.01mg/1일이었다.
실시예 3
콜레스테롤 수준의 SARM 감소
물질 및 방법:
100마리의 스프래그 다우리 랫트(50마리의 수컷 및 50마리의 암컷)을 비히클 만(PEG300:40% Cavasol®[75/25 (v/v)]), 및 화합물 Ⅲ의 4개의 용량 그룹을 나타내는, 5개의 그룹(성별 및 그룹 당 n=10)으로 분할하였다. 동물에게 화합물 Ⅲ을 1일 1회 경구 위관영양법에 의해 이들 대부분의 최근 체중에 따라 0, 3, 10, 30 또는 100mg/kg의 용량으로 투여하였다. 연구 기간 동안, 랫트는 물 및 Harlan Taklad 설치류 사료의 표준 실험실 식이를 임의로 접근하도록 하였다. 28의 연속일의 투여 후, 동물을 밤새 단식시키고, 혈액 샘플을 수집하여 혈청을 수득하였다. 총 콜레스테롤의 혈청 수준을 자동화된 실험실 검정 방법을 사용하여 측정하였다.
결과:
비히클 만의 그룹(0mg/kg)에서 수컷 및 암컷 랫트는, 혈청 총 콜레스테롤 값이 각각 92±3.5 및 102±3mg/dL이었다. 이들 값은 시험 실험실에 대한 정상적인 역대 범위내인 것으로 고려된다. 3mg/kg 이상의 화합물 Ⅲ의 매일 경구 용량은 수컷 및 암컷 랫트 둘 다에서 총 콜레스테롤 수준에 있어 유의미한 감소를 야기시켰다. 3mg/kg에서, 비히클 대조군 동물과 비교하여, 총 콜레스테롤에 있어서 약 30% 감소가 주목되었으며, 여기서 수컷 및 암컷은 각각 63±7.4 및 74±4.2mg/dL을 가졌다. 약간 더 큰 효과가 최고 용량 그룹(100mg/kg/1일)에서 주목되었지만, 일반적으로, 용량-반응 관계는 스프래그 다우리 랫트에 있어서 총 콜레스테롤 수준의 감소에서 관찰되지 않았다. 결과는 도 7에서 그래프로 나타낸다.
실시예 4
인간 임상시험에서 제지방 체중의 SARM 촉진 및 지방량의 감소
60명의 노인 남성(연령 >60) 및 60명의 폐경후 여성(성기능저하 없음, 골다공증 없음, 운동 프로그램 없음, 조절된 식이 없음)의 그룹(12명의 남성 및 12명의 여성) 당 24명의 인간 대상체의 5개 그룹에게 무작위의, 이중맹검 연구 설계로 각각 투여하였다. 각각의 대상체는 용액 또는 실험적인 캡슐 중 0.1mg, 0.3mg, 1mg, 또는 3mg의 화합물 Ⅲ(또는 동등 용적의 위약)을 90일 치료 동안 제공받았다. 총 제지방량(DEXA=이중 에너지 x-선 흡광분석법), 지방량 및 성능을 분석하였다.
결과:
총 제지방 체중(DEXA) 효과
모든 대상체(평균 연령 = 64세)(n=114)는 0.1mg, 0.3mg, 1mg 및 3mg의 화합물 Ⅲ를 사용한 치료 후 제지방량(LBM)에 있어서 용량-의존적 증가를 나타내었다(도 8).
3mg의 화합물 Ⅲ을 사용한 치료는 p < 0.0001(ANOVA)를 사용한 기준선과 비교하여 약 3.1±3.4%의 LBM 증가를 나타내었다. 1mg 용량의 화합물 Ⅲ는 p = 0.020 (ANOVA)를 사용한 기준선과 비교하여 1.3±2.7%의 증가를 나타내었다(표 2).
표 2:
Figure pct00053
여성(평균 연령 63세)(n=56)은 3mg 용량의 화합물 Ⅲ을 투여하는 경우 LBM에 있어서 용량-의존적 증가를 나타내었으며, 기준선과 비교하여 1.7kg이 증가하였고 위약과 비교하여 1.4kg 증가하였고 p는 0.02(ANOVA)이었다. 1mg 용량의 화합물 Ⅲ가 투여된 여성은 기준선과 비교하여 0.4kg 증가를 나타내었고 위약과 비교하여 변화는 없었으며 p는 0.884(ANOVA)이었다.
남성(평균 연령 66세)(n=58)은 1mg 용량의 화합물 Ⅲ를 투여하는 경우 LBM에 있어서 용량-의존적 증가를 나타내었고, 기준선과 비교하여 0.7kg이 증가하였고 위약과 비교하여 1.2kg이 증가하였으며 p는 0.03(ANOVA)이었다. 3mg 용량의 화합물 Ⅲ이 투여된 남성은 기준선과 비교하여 1kg의 증가를 나타내었고 위약과 비교하여 1.4kg의 증가를 나타내었으며 p는 0.005(ANOVA)이었다.
지방량(DEXA) 효과
모든 대상체는 0.3mg, 1mg 및 3mg 용량의 화합물 Ⅲ에 대해 총 지방에 있어서 용량-의존적 증가를 나타내었으며 p는 각각 0.242, 0.085 및 0.049이었다. 모든 대상체는 0.1mg에 대해 지방량에 있어서 증가를 나타내었다(도 9). 3mg에서, 위약과 비교하여 0.6kg 손실되었고 기준선으로부터 0.3kg(0.4%) 손실되었으며 p는 0.049이었다(표 3).
표 3:
Figure pct00054
남성 및 여성 중에서 지방 손실 부위는 상이하였다. 남성은 옆구리/복부로부터 3mg의 용량으로 위약과 비교하여 약 1.4kg(및 기준선으로부터 0.5kg)(p=0.237) 및 1mg(p=0.810)의 용량으로 위약과 비교하여 1.7 kg(및 기준선으로부터 0.8kg)이 손실되는 경향을 보였다. 암컷은 허벅지 및 다리로부터 1mg(p=0.038) 및 3mg(p=0.212)의 용량으로 위약과 비교하여 약 1kg(및 기준선으로부터 0.5kg)이 손실되는 경향을 보였다(표 4).
표 4:
Figure pct00055
순수 근육량에 대해 총 조직 지방 백분율은 모든 대상체에 대해 용량-의존 방식으로, 1mg 용량에서 p=0.02(ANOVA)를 달성하고 3mg에서 p=0.006(ANOVA)를 달성하면서 감소하였다. 1mg의 화합물 Ⅲ 투여와 비교하여, 및 동일한 용량이 투여된 남성과 비교하여, 3mg을 투여받은 여성에서 여성에서 조직내 지방 백분율에 있어서의 감소가 최고였다.
성능 효과
물리적 성능(이는 품질 LBM의 획득을 반영한다)을 분석하기 위하여, 계단 보행(시간 및 힘) 연구를 수행하였다. 대상체는 12 층을 올라갔으며 데이타는 시간(속도) 및 힘의 함수로서 수집하였다.
속도: 12층을 오르는데 필요한 시간에 있어서 용량-의존적인 감소가 3mg 용량의 화합물 Ⅲ로 관찰되었으며, 이는 시간에 있어서 15.5% 감소를 나타낸다(p=0.006, ANOVA).
발휘된 힘: 힘에 있어서 용량-의존적인 증가가 관측되었다. 3mg 용량의 화합물 Ⅲ을 사용한 대상체에서, 위약 그룹에서 보다 25.5% 이상의 힘이 관측되었다(p=0.005, ANOVA). 62 와트의 증가는 나이든 비-운동 선수에 대해 중년에서 임상적으로 유의미한 것으로 고려되는 것인 대략 8배였다.
따라서, 화합물 Ⅲ는 남성 및 여성 둘 다에서 제지방량을 설정하고 체지방백분율을 저하시켰다. 이러한 제지방량 향상은 계단 보행에 있어서 향상된 성능 및 힘으로 해석되며, 이는 특히, 화합물 Ⅲ이, 노인 및, 병태 예컨대 암 또는 만성적 신장 질환이 야기되거나 근육 소모가 유발될 수 있는 개인에서 강도를 증가시키고 임상 이득을 제공함을 나타낸다.
골량 효과
골 무기질 밀도(BMD)(DEXA): 처리된 환자에서 BMD 측정은 기준선 또는 위약과 상이하지 않았다. 이는, 90일의 투여 및 측정이 BMD에서 유의미한 변화를 관찰하기에 불충분한 시간이므로 예측하지 못했던 것이다.
골 흡수 및 턴오버 마커: 시험된 골다공증의 전임상 시험관내 및 생체내 모델에서, 화합물 Ⅲ은 골아세포 및 파골세포 둘 다에 영향을 미치는 동화작용 및 항흡수 활성을 입증하였다.
안전성
이상 반응( AE ) 및 중증 이상 반응( SAE )- 화합물 Ⅲ은 안전하고 잘 용인되는 것으로 밝혀졌다. AE에 있어서 경향성이 없었으며 90일의 연구 기간 동안 보고된 SAE는 없었다.
간 효과
천연 단백동화 스테로이드 및 합성 단백동화 스테로이드가 간 아미노기전달효소, 특히 ALT 및 AST의 상승을 유도한다는 것은 잘 알려져 있다. 반면에, 화합물 Ⅲ은 ALT 및 AST 수준에 있어서 최소한으로 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 평가된 120명의 환자 중에서, 1명의 여성 환자는 알칼리성 포스파타제, GTT, 및 총 빌리루빈 수준에 있어서의 무 변화를 포함하는, 다른 임상적으로 유의미한 변화 없이 단리된 ALT 상승을 나타내었다. 시험이 완료된 114명의 환자 중에서, 개시 후 3개월째에 ALT, AST, 알칼리성 포스파타제, GGT, 또는 빌리루빈 수준에 있어서 임상적으로 유의미한 변화는 없었다.
지질 프로파일 효과
순환하는 콜레스테롤, LDL, VLDL, 트리글리세라이드 및 HDL 수준을 분석하였다: 고용량 테스토스테론 및 다른 단백동화 스테로이드는 콜레스테롤을 감소시키고 HDL을 크게 감소시키는(60-80%) 능력을 가지고 있다. 화합물 Ⅲ은 총 콜레스테롤, LDL, VLDL, 및 트리글리세라이드를 용량-의존 방식으로 감소시켰다. HDL에 있어서 용량-의존적 감소가 또한 관찰되었으나, 다른 경구로 투여된 동화작용 제제의 크기는 아니었다. 심혈관 위험을 확인하기 위해 잘 확립된 방식인, LDL/HDL 비는, 화합물 Ⅲ이 처리된 대상체 및 위약 그룹이 모든 용량에서 심혈관 위험 카테고리 보다 낮거나 이의 이하였음을 나타내었다.
체중 효과
모든 대상체 총 체중을 화합물 Ⅲ의 투여 후에 측정하였다. 0.1mg, 0.3mg, 1mg 및 3mg 용량의 화합물 Ⅲ가 제공된 모든 대상체의 총 체중에 있어서 용량-의존적 변화가 관찰되었다. 0.3mg 또는 3mg 화합물 Ⅲ를 사용한 치료는 위약과 비교하여 1kg(및 기준선으로부터 0.9kg)의 증가를 나타내었으며, 각각의 p는 0.196 및 0.178이었다(ANOVA)(표 5).
표 5:
Figure pct00056
3mg 용량의 화합물 Ⅲ이 제공된 여성의 총 체중에 있어서 용량-의존적 변화가 위약과 비교하여 0.8kg의 증가(및 기준선으로부터 1.63kg; 표 6)와 함께 관측되었으며 p는 0.279(ANOVA)이었고 1mg 용량으로 위약과 비교하여 0.9kg 감소가 관측되었고 p는 0.215(ANOVA)이었다.
3mg 용량의 화합물 Ⅲ를 사용한 남성의 총 체중에 있어서 용량-의존적 변화가 위약과 비교하여 0.7kg의 증가와 p= 0.277(ANOVA) 및 1mg 용량의 사용으로 위약과 비교하여 1kg의 증가와 p=0.193가 관측되었다(ANOVA).
표 6:
Figure pct00057
호르몬 효과
테스토스테론 및 다른 단백동화 스테로이드 제제는 뇌하수체 상에서 피드백 저해에 의해 LH 분비를 억제한다. LH가 적을 수록 내인성으로 생산된 테스토스테론이 적다. LH 수준(U/L)는 화합물 Ⅲ을 사용한 치료의 함수로서, 위약 그룹에 대해 상대적으로 변하였다.
여성에게 0.1mg의 투여는 LH에 있어서 1.2±1.14 U/L 증가(p = 0.01), 및 남성에서 0.8±1.14 U/L 감소(p=0.466)를 초래하였다.
여성에게 0.3mg의 투여는 LH에 있어서 1.8±1.09 U/L 감소(p=0.403), 및 남성에 있어서 0.1±1.19 U/L 증가(p=0.834)를 초래하였다.
여성에게 1mg의 투여는 LH에 있어서 2.6±1.19 U/L 감소(p=0.780), 및 남성에 있어서 0.7±1.14 U/L 감소(p=0.476)를 초래하였다.
여성에게 3mg의 투여는 LH에 있어서 6.4±1.14 U/L 감소(p=0.039), 및 남성에서 0.5±1.09 U/L 감소(p=0.543)를 초래하였다(표 7).
표 7:
Figure pct00058
SHBG는 동화작용 활성의 민감성 마커이다. 동화작용 제제는 SHBG 수준을 저하시킨다. 이러한 연구에서, 이의 동화작용 활성과 일치하여, 화합물 Ⅲ은 용량-의존적으로, SHBG 수준의 현저한 감소를 나타내었다. 0.1mg, 0.3mg, 1mg 또는 3mg의 화합물 Ⅲ의 투여는 남성 및 여성에서 SHBG 수준의 감소를 생성하였다(표 8).
표 8:
Figure pct00059
내인성 유리 테스토스테론 수준은 여성에게 0.1mg, 0.3mg 또는 1mg의 투여 후 위약 그룹과 비교하여 감소하였으며, 3mg의 화합물 Ⅲ의 투여 후 위약과 비교하여 변화가 없었다(표 9).
남성에 있어서 유리 테스토스테론 수준은 0.1mg, 0.3 또는 3mg의 화합물 Ⅲ의 투여 후 위약 그룹과 비교하여 증가하였으며 1mg의 화합물 Ⅲ의 투여 후 위약 그룹과 비교하여 변화가 거의 없었다.
표 9:
Figure pct00060
테스토스테론 및 다른 안드로겐 단백동화 스테로이드의 잠재적 부작용은 전립선의 자극이다. 혈청 PSA의 측정은 전립선의 자극의 민감성 척도이다. 화합물 Ⅲ은 시험된 임의 용량에서 혈청 PSA 수준에 있어 효과가 없었다.
안드로겐 스테로이드는 피지 및 모발을 생산하는데 기여하는 피지샘을 자극한다. 화합물 Ⅲ은 여성에서 모발 성장에 있어 임의 유의미한 변화를 나타내지 않았다. 증가된 피지 생산은 여드름 및 오일성 피부, 원치않는 부작용을 초래할 수 있다. 피지 생산은 남성 및 여성 둘 다에서 측정되었다. 화합물 Ⅲ은 위약과 비교하여 남성 또는 여성에서 피지 생산에 영향을 미치지 않았고, 남성화 효과(virilization effect)가 없었으며 남성 및 여성에서 여드름을 유발하지 않았다.
화합물 Ⅲ: a) 남성 및 여성 둘 다에서 제지방량을 설정하고 체지방 백분율를 저하시킴, b) 계단 보행에 있어서 향상된 성능 및 힘, 따라서 노인 및 병태, 예컨대 암 또는 만성적 신장 질환이 야기되거나 근육 소모가 유발될 수 있는 상태의 사람에서 임상적 이득을 제공함, c)는 최소로 안드로겐성이므로 비-특이적 안드로겐 제제와 현재 관련된 히르시티즘(hirsitism) 및 전립선암의 위험을 감소시킴, 및 d)보고된 심각한 이상 반응없이 잘 용인됨.
또한, 총 콜레스테롤, LDL 및 HDL 수준에 있어서 감소가 존재하였다. 연구에서 측정된 바와 같은 AE 또는 다른 심혈관 위험 인자에 있어서 해로운 변화(예컨대 혈압, 인슐린 민감성)가 없었다. 데이타는, HDL에 있어서 20% 감소가 있으나, LDL, 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤은 증가된 근육 및 감소된 체지방의 존재하에서 저하됨을 보여준다.
제지방량에 있어서 1.5kg(3.3lb) 향상은 임상적으로 유의미하며 다른 동화작용 제제로 관찰된 것과 일치한다. 남성이 매년 ½lb를 감량할 경우, 이는 3개월내 7년의 근육 손실을 반전시킴을 나타낸다. 제지방량 향상은 기능 및 근육력에 있어서의 향상으로 해석된다. 이러한 향상은 근육량을 향상시킨 동일한 용량에서 남성 및 여성 둘 다에서 보여졌다. 이는, 식 Ⅲ의 SARM 화합물이 노인 집단 또는 근육 소모를 가속화시키는 상태로 고생하는 사람들에서 동일한 제지방량 향상을 전달하는 경우, 이는 기능적 이점 및 향상된 삶의 질을 또한 제공할 수 있음을 나타낸다.
실시예 5
글루코오스 및 인슐린 수준의 화합물 Ⅲ-매개된 감소
60세의 남성(연령: >60) 및 60세의 폐경후 여성(성기능저하 없음, 골다공증 없음, 운동 프로그램 없음, 조절된 식이 없음)의 그룹당 24명의 인간 대상체의 5개 그룹(12명의 남성 및 12명의 여성)에게 무작위의, 이중맹검 연구 설계를 각각 투여하였다. 각각의 대상체는 용액 중 또는 실험적인 캡슐 중 0.1mg, 0.3mg, 1mg, 및 3mg의 화합물 Ⅲ(또는 동등한 용적의 위약)을 90일 치료 동안 제공받았다. 글루코오스 및 인슐린 수준을 분석하였다.
결과:
대상체는 모든 대상체(모든 공복 대상체)에 대해 0.3mg, 1mg 또는 3mg의 화합물 Ⅲ의 투여 후 총 순환하는 인슐린 수준에 있어서 용량-의존적 감소를 나타내었다. 3mg의 화합물 Ⅲ을 사용한 치료는 기준선과 비교하여 약 17.6±43.5pmol/L의 인슐린 수준에 있어서의 감소를 나타내었고 p는 0.043(ANOVA)이었다. 1mg 용량의 화합물 Ⅲ은 기준선과 비교하여 5.43±6.7 pmol/L의 감소를 나타내었고 p는 0.143(ANOVA)이었다(표 10).
표 10:
Figure pct00061
모든 대상체(모두 공복)는 0.3mg, 1mg 또는 3mg의 화합물 Ⅲ의 투여 후 총 글루코오스 수준에 있어서 용량-의존적 감소를 나타내었다. 3mg의 화합물 Ⅲ을 사용한 치료는 기준선과 비교하여 11.1±7.4%의 글루코오스 수준에 있어서의 감소를 나타내었다. 1mg 용량의 화합물 Ⅲ은 기준선과 비교하여 3.5±6.3%의 감소를 나타내었으며 p는 0.764(ANOVA)이었다(표 11).
표 11:
Figure pct00062
여성은 1mg 또는 3mg의 화합물 Ⅲ의 투여 후 총 글루코오스 수준에 있어서 용량-의존적 감소를 나타내었으며, 1mg 용량으로 p = 0.343(ANOVA)을 달성하였고 3mg으로 p = 0.012(ANOVA)를 달성하였다. 남성은 1mg 또는 3mg의 화합물 Ⅲ의 투여 후 총 글루코오스 수준에 있어서 용량-의존적 감소를 나타내었으며, 1mg의 용량으로 p = 0.998(ANOVA)를 달성하였고 3mg의 용량으로 p = 0.247(ANOVA)를 달성하였다(표 12).
표 12:
Figure pct00063
화합물 Ⅲ의 투여 후 여성에서 글루코오스의 농도에 있어서의 감소는 남성에서의 농도보다 2배 더 높았다.
실시예 6
인슐린 내성의 화합물 Ⅲ-매개된 감소(HOMA-IR)
60세의 남성(연령: >60) 및 60세의 폐경후 여성(성기능저하 없음, 골다공증 없음, 운동 프로그램 없음, 조절된 식이 없음)의 그룹 당 24명의 인간 대상체의 5개 그룹(12명의 남성 및 12명의 여성)에게 무작위의, 이중맹검 연구 설계를 각각 투여하였다. 각각의 대상체에게 용액 중 또는 실험적인 캡슐 중 0.1mg, 0.3mg, 1mg, 및 3mg의 화합물 Ⅲ(또는 동등 용적의 위약)을 90일의 치료 동안 제공하였다. 인슐린 내성을 분석하고, 평균 공복 혈당 및 인슐린 수준으로부터 계산하였다.
결과:
대상체(모두 공복 대상체)는 모든 대상체에 대해 0.3mg, 1mg 또는 3mg의 화합물 Ⅲ의 투여 후 86일 후에 인슐린 내성 수준에 있어서 용량-의존적 감소를 나타내었다. 3mg의 화합물 Ⅲ를 사용한 치료는 기준선과 비교하여 약 27%의 인슐린 내성 수준을 나타내었다(표 13).
표 13:
Figure pct00064
Avandia®, 글리피자이드 및 화합물 Ⅲ의 투여 후 공복 혈장 글루코스(FPG), 인슐린 및 항상성 인슐린 내성(HOMA-IR)의 수준은 화합물 Ⅲ을 사용한 기준선으로부터 최고의 평균 변화%를 나타내었다. 화합물 Ⅲ은, 도 10에 나타낸 바와 같이, HOMA-IR의 기준선으로부터 -40% 평균 변화, 인슐린의 기준선으로부터 -30% 평균 변화 및 FPG의 기준선으로부터 -17% 평균 변화를 나타내었다.
실시예 7
랫트에서 비장근 강도를 향상시키는 화합물 Ⅲ
물질 및 방법
암컷 스프래그 다우리 랫트를 샴(비히클) 처리된, 난소적출되고(OVX), 샴 처리된, 및 3mg/1일 화합물 Ⅲ을 제공받은 OVX 동물의 3개의 그룹으로 분할하였다. 화합물 Ⅲ 및 비히클을 1일 1회 경구 위관영양법으로 투여하였다. 42일의 연속적인 투여일 후, 동물을 희생시키고, 왼쪽 뒷다리 비장근 근육을 해부하여 강도 분석에 대해 시험하였다. 피크 거대 긴장(peak titanic tension, N)인 P0와 교차 단면적(cm2)인, CSA 사이의 비를 측정하였다.
결과:
암컷 랫트는 비장근 강도에 있어서 향상을 나타내었다. 샴 처리된 및 난소적출되고(OVX) 샴 처리된 동물은 약 30 N/cm2의 강도를 나타낸 반면, OVX-화합물 Ⅲ 처리된 동물은 약 40 N/cm2의 강도를 나타내었다. 결과는 도 11에서 그래프로 나타내었다.
실시예 8
단독 및 항-재흡수제, 알렌드로네이트와 조합된 SARM의 골 효과
물질 및 방법:
60 마리의 암컷의, 수처녀인, 온전한 스프래그-다우리 랫트를 챨스 리버 실험실(Charles River Laboratories, 매사츄세츠주 윌밍톤 소재)로부터 입수하였으며 23주령이었다. 동물을 케이지당 2 내지 3마리로 가두고 12시간의 명/암 사이클에 적응시켰다. 사료(7012C LM-485 마우스/랫트 멸균가능한 다이어트, 업자: Harlan Teklad, 위스콘신주 매디슨 소재) 및 물을 임의로 제공하였다. 테네시 대학의 동물실험윤리위원회가 본 연구용 동물 프로토콜을 검토하고 승인하였다.
샴 수술 또는 난소절제를 0 일째에 수행하였다. 연구는 하기와 같은 8개의 치료 그룹을 포함하였다: (1) 온전한 + 비히클, (2) 온전한 + 화합물 Ⅲ, (3) OVX+비히클 (4) OVX + 화합물 Ⅲ, (5) OVX + DHT, (6) OVX + E2, (7) OVX + 알렌드로네이트, (8) OVX + 알렌드로네이트 + 화합물 Ⅲ. 용량을 DMSO:PEG300(10:90)의 비히클 중 경구 위관영양법으로 1일째에 개시하여 매일 투여하였다. 동물을 연구 45일째에 희생시켰다. 대퇴골을 제거하고, 연조직을 세정하고, 염수에 담근 거즈 속에 분석할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 9마리의 동물이 연구 과정 동안 죽었다. 이들 사망은 난소제거로부터 발생한 수술 합병증 및 경구 투여 동안의 기술적 실수(즉, 폐내로 전달된 투여 용액)에 기인하였다. 용량 그룹을 표 14에 나열한다:
표 14:
Figure pct00065
왼쪽 대퇴골을 업자(SkeleTech Inc.(워싱톤주 보텔 소재))에게 생물기계적 강도(3점 굽힘) 및 pQCT 분석을 위해 보냈다. Stratec XCT RM 및 관련된 소프트웨어(업자: Stratec Medizintechnik GmbH, 독일 포르짜임 소재, 소프트웨어 버전 5.40 C)을 pQCT 분석을 위해 사용하였다. 대퇴골을 중간-축(mid-shaft) 및 원위 영역 둘 다에서 분석하였다. 중간-축 분석은 대퇴골의 길이의 50%의 영역에서 수행하였다. 원위 분석은 원위 말단에서 출발하여 대퇴골의 길이의 20%의 영역에서 수행하였다. 대퇴골의 장축에 대해 수직인 1개의 0.5mm 슬라이스를 분석에 사용하였다. 총 골 무기질 함량, 총 골 영역, 총 골 무기질 밀도, 피질 골 무기질 함량, 피질 골 영역, 피질 골 무기질 밀도, 피질 두께, 골막 주변 (둘레) 및 골내막 주변을 대퇴골의 중간-축에서 측정하였다. 원위 대퇴골에서, 총 골 무기질 함량, 총 골 영역, 총 골 무기질 밀도, 섬유주 골 무기질 함량, 섬유주 골 영역 및 섬유주 골 무기질 밀도를 측정하였다. pQCT 분석에 이어서, 대퇴 강도를 3-점 굽힘 시험으로 측정하였다. 대퇴부의 중간점에서 후측 직경(APD)(단위: mm)에 대한 전측을 전자 캘리퍼스로 측정하였다. 대퇴골을 Instron Mechanical Testing Machine(5500으로 새로 장착된 Instron 4465)(매사츄세츠주 칸톤 소재) 속에서 하향으로 접한 대퇴골의 전측 면과 3-점 굽힘 고정부의 하부 지지대에 두었다. 하부 지지체 사이의 길이(L)는 14mm로 설정하였다. 상부 로딩 디바이스를 대퇴골 축의 중심에 대해 정렬하였다. 로드를 대퇴골이 부러질 때까지 6mm/분의 일정한 대체 속도로 적용하였다. 기계적 시험 기계는 최대 로드(Fu)(단위: N), 강성도(S)(단위: N/mm), 및 에너지 흡수된(W)(단위:mJ)를 직접적으로 측정하였다. 관성의 축 영역 모멘트(I)(단위: mm4)을 대퇴골 중-축의 pQCT 분석 동안 소프트웨어로 계산하였다. 응력(δ)(단위: N/mm2), 탄성 모듈러스(E)(단위: Mpa), 및 인성(T)(단위: mJ/m3)를 하기 식으로 계산하였다:
응력: δ = (Fu * L *(a/2)) / (4* I); 탄성 모듈러스: E = S*L3/(48*I); 및 인성: T = 3*W*(APD/2)2/(L*I).
통계적인 분석을 스튜던트 T-시험으로 수행하였다. 0.05 미만의 P-값은 통계적으로 유의미한 차이인 것으로 고려하였다.
수컷 랫트를 고환절제술(ORX)에 적용시키고, 및 1 내지 119일째에 위관영양법에 의해, 비히클, 상이한 용량의 화합물 Ⅲ(0.1, 1, 및 3mg/d)을, 알렌드로네이트(1mg/d)와 함께 또는 부재하에, 및 알렌드로네이트 단독으로 경구 투여하였다. 명시된 시점에 희생시킨 후, 마우스를 희생시켜, 대퇴골을 제거하고 pQCT 분석 및 3-점 굽힘 검정에 적용시켰다. 척추골을 또한 수확하고, L5의 파쇄 검정을 수행하였다. 경골을 정적 및 역학적 조직형태계측(칼세인)에 적용시켰다.
결과:
섬유주 골 무기질 밀도를 원위 대퇴골에서 pQCT로 분석하였다. 결과는 도 12a에 나타낸다. 유의미한 섬유주 골 손실을 OVX후 관측하였다. 섬유주 골 밀도는 온전한 및 OVX 비히클 대조군 그룹에서, 각각 379로부터 215mg/mm3로 감소하였다. 화합물 Ⅲ으로 처리한 온전한 동물에서, 398mg/mm3 까지의 섬유주 골 밀도에 있어서 약간의 증가가 관측되었다. 화합물 Ⅲ으로 처리한 OVX 동물에서, 유의미한 증가가 OVX 비히클 대조군 그룹에 걸쳐 406mg/mm3까지 관측되었다. DHT는 OVX 비히클 대조군 그룹에 걸쳐 섬유주 골 밀도를 360mg/mm3 까지 증가시키고 에스트라디올(E2)은 섬유주 골 밀도를 415mg/mm3 까지 증가시켰다. 알렌드로네이트는 섬유주 골 밀도를 480mg/mm3 까지 증가시켰다. 알렌드로네이트 및 화합물 Ⅲ의 병용 요법은 섬유주 골 밀도를 552mg/mm3 까지 증가시키는 부가적 효과를 나타내었다.
랫트 원위 대퇴골 대표적인 재건을 표준 방법론으로 제조하였다. 도 12b에서 관찰되는 바와 같이, OVX 동물은 정상 구조(패널 B)의 확연한 손실을 나타는 반면, OVX 화합물 Ⅲ-처리된 동물은 온전한 대조군과 비교할 만한 구조를 제공하였다(패널 D).
난소적출된 동물은 ADIF로 고생하는 암컷에 대한 모델로 제공할 수 있으며, 이로써, 본 발명의 하나의 구현예는 예를 들면, 본원에 예시된 바와 같은 화합물Ⅲ의 투여를 통한 이의 치료이다.
도 12c(BV/TV) 및 12d(섬유주 수)로부터 명백한 바와 같이, 화합물 Ⅲ은 수컷에서 또한 섬유주 골내 생식샘제거-유도된 손실을 예방하였다.
실시예 9
화합물 Ⅲ의 약동학
화합물 Ⅲ의 약동학을 측정하기 위하여, 화합물을 비이글 개에게 경구로 투여하고, 순환하는 혈장 수준, Cmax, tmax, t1/2, AUC 및 F%(각각 도 13 및 하기 표 15)을 측정하였다. 화합물 Ⅲ은 빠르고 완전하게 흡수되었다.
표 15:
Figure pct00066
실시예 10
AR 결합 부위의 맵핑
물질 및 방법
시약
AR 및 SHC-1 항체를 업자(Upstate Biotechnology(뉴저지주 레이크 플래시드 소재))로부터 구입하고, SRC-1 항체를 업자(Santacruz Biotechnology(캘리포니아주 산타 크루즈 소재))로부터 구입하였다. 단백질 A 세파로오스를 업자(Amersham Pharmacia(뉴저지주 피츠카타웨이 소재))로부터 구입하였다. WTS 시약은 업자(Roche(뉴저지주 뉴틀리 소재))로부터 구입하였다. 모든 세포 배양 배지는 업자(Invitrogen(캘리포니아주 칼스바드 소재))로부터 구입하고 세포 배양용 혈청은 업자(Atlanta Biologicals(조지아주 아틀란타 소재))로부터 구입하였다. 사용된 모든 다른 시약은 분석 등급이었다.
세포 배양
LNCaP, 전립선암 세포를 ATCC(버지니아주 마나사스 소재)로부터 입수하였다. 세포를 10% 우태 혈청(FBS)이 보강된 RPMI 1640(2 mM L-글루타민, 10 mM HEPES, 1 mM 나트륨 피루베이트, 페니실린 및 스트렙토마이신 함유) 속에서 성장시켰다. ChIP 검정을 위해, 세포를 150mm 디쉬 속에 1% 목탄 스트리핑된 FBS(charcoal stripped FBS)로 보강된 RPMI 1640 속에서 디쉬당 1천만개의 세포로 플레이팅(plating)하였다. 세포를 1% csFBS 속에서 6일 동안 유지시켜 1일 및 3일째에 및, 6일째에 처리 전에 변화된 배지를 사용하여 프로모터의 기저 점유를 감소시켰다.
염색질 면역침강 검정(ChIP)
ChIP 검정을 앞서 기재된 바와 같이(참고: Narayanan, R. et al., 2005) 수행하였다. 단백질을 1% 포름알데하이드(최종 농도)와 함께 37℃에서 10분 동안 항온처리하여 가교-결합시켰다. 세포를 1xPBS로 2회 세척하고, 프로테아제 저해제 ([1mg 각각의 아프로티닌, 류펩틴, 항통증, 벤즈아미딘 HCl, 및 펩스타틴/ml], 0.2 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 및 1 mM 나트륨 바나데이트)를 함유하는 1mL의 PBS 속에서 긁어내고, 펠렛화하고, SDS 세포용해 버퍼(1% SDS, 10 mM EDTA, 50 mM 트리스-HCl [pH 8.1]) 속에 재현탁시켰다. 빙상에서 10분 동안 분해 후, 세포 추출물을 냉장실 속에서 3의 출력 및 매 초음파 후 빙상에서 항온처리의 일정한 업무 사이클로 각각 10초 동안 8회 초음파처리(Branson sonifier 250)하였다. 잔해를 13,000rpm에서 10분 동안 4℃에서 펠렛화하고, 상청액을 ChIP 희석 버퍼(0.01% SDS, 1.1% 트리톤 X-100, 1.2mM EDTA, 16.7mM 트리스 HCl [pH 8.1], 167mM NaCl)로 10-배 희석시켰다. 단백질을 TE 중 50μl의 1:1 단백질 A-세파로오스 비드로 예비투명화시키고, 300μl를 투입물로서 보존하고, 나머지를 4℃에서 밤새 회전하는 5㎍의 AR 또는 SRC-1 항체 또는 IgG(음성 대조군) 및 2㎍의 전단된 연어 정자 DNA(업자; Stratagene, 캘리포니아주 라 졸라 소재)와 함께 항온처리하였다. 단백질-DNA-항체 복합체를 100μl의 1:1 단백질 A-세파로오스 비드 및 2㎍의 연어 정자 DNA와 함께 4℃에서 2시간 동안 인큐베이팅하여 침전시켰다. 비드를 펠렛화하고 저-염 세척 버퍼(0.1% 나트륨 도데실 설페이트 [SDS], 1% 트리톤 X-100, 2mM EDTA, 20mM 트리스 HCl [pH 8.1], 0.15M NaCl)로 3회, 및 1x TE(10mM 트리스 HCl, 1mM EDTA; pH 8.0)로 2회 세척하였다. DNA-단백질 복합체를, 비드를 50μl의 새롭게 제조된 추출 버퍼(1% SDS, 0.1M NaHCO3)로 3회 추출하여 수득하였다. DNA 단백질 복합체의 가교결합을 65℃에서 6시간 동안 인큐베이팅하여 역전시켰다. DNA를 QIAquick PCR 정제 키트(업자: QIAGEN, 캘리포니아주 발렌시아 소재)를 사용하여 25μl의 최종 용적의 TE 속에서 추출하였다.
실시간 PCR
실시간 PCR을 ABI 7300(업자: Applied Biosystems) 상에서 TaqMan PCR 마스터 혼합물을 사용하여 보편적인 조건하에 수행하였다. ChIP 검정 결과의 y 축 상의 수는 각각의 샘플에 대해 수득된 임의 정량적 PCR 수를 각각의 투입물로 나누어 수득하였다. 모든 프로모터 어레이 결과는 하기 표 16에 제공된 프라이머 및 태크만 프로브(taqman probe)(업자: Biocource, CO)를 사용하여 입증하였다.
표 16:
ChIP 검정용 실시간 PCR 프라이머
Figure pct00067
프로모터 어레이
업자(AVIVA system biology)(캘리포니아주 샌 디에고 소재)로부터의 H20K 프로모터 어레이를 이들 실험에 사용하였다. 어레이는 약 19,600개의 독특한 근위 프로모터 영역에 맵핑된 20,000개의 프로브 쌍으로 이루어져 있다. -1.0 KB 내지 +300 bp 사이의 근위 프로모터 영역을 이러한 어레이 상에서 스폿팅하였다. 혼성화하기 전에, ChIP 검정의 효율을 PSA 인핸서 상에서 정량적 PCR을 사용하여 시험하였다. 제조자의 프로토콜을 혼성화를 위해 면역침강된 샘플용 Cy5 라벨 및 총 투입물 DNA용 Cy3 라벨을 사용하여 수행하였다. 혼성화된 슬라이드를 Gene Pix 4 스캐너를 사용하여 스캐닝하였다. Cy3 및 Cy5 채널 둘 다에 대해 생성되는 배경이 공제된 중앙 세기를 사용하여 정규화된 log2(Cy5/Cy3) 또는 R 통계적인 언어를 위해 개발된 림마GUI42 패키지내 M 값을 계산하였다. 림마GUI에서, 배경 감산을 최소로 설정하여 혼란스러운 음성 또는 0 강도를 극소의 양성 수로 교체하였다. 디폴트 셋팅(default setting)을 스폿 품질 중량화를 위해 사용하였고 모든 어레이는 세계적인-황토 기능(global-loess function)을 사용하여 정규화된 어레이내 및 필요할 경우 정규화 방법(aquantile method)을 사용하여 정규화된 어레이-사이에 존재하였다. 일방 스튜던츠 t-시험(one-tailed students t-test)을 사용하여 비히클 대조군에 대한 치료 혼성화의 유의성(P<.05)을 측정하였으며, 여기서 복제물 정규분포된 M-값의 평균은 대조군에서 보다 치료군에서 더 컸다.
유전자 존재론(Gene Ontology: GO) 기능적 분석
소프트웨어 패키지 ErmineJ43을 사용하여 각각의 실험 그룹으로부터 통계적으로 과표시된 GO 용어들을 고려하도록 하고 이들의 GO 주석에 대한 어레이 표적의 80%를 성공적으로 맵핑하였다. 수용기 오퍼레이터 특징적인(ROC) 방법의 이행을, 동원을 나타내어 윌콕슨 랭크 합계 시험(wilcoxon rank sum test)을 수행하는 모든 유전자의 -log(p-값)(NLP)을 순위를 매기는데 사용하여 순위가 모든 유전자 세트 중에 무작위로 분배되는 경우 기대될 수 있는 것보다 보다 큰 수의 고 순위 유전자를 함유하는 GO 용어들과 관련된 유전자 세트(최소 크기 20)의 유의성을 시험하였다. 각각의 어레이내에서 복제물의 가장 유의미한 NLP 만이 고려되었다. p < .05(다중 비교를 위해 수정되지 않음)이 보고되었다. 유전자 생성물: 사용된 Go 용어 회합을 SOUCE 및 GO 데이타베이스(참고: Ashburner, M. et al., 2000)를 사용하여 검색하였다.
이종상동성 프로모터 결정 및 회수
인간-마우스 오쏘로그(ortholog)를 NCBI's Homologene44를 사용하여 측정하였다. 이종상동성 참조 서열(RefSeq) 만을 사용하여, 전사 개시 부위(TSS)의 5000개의 염기쌍 업스트림 및 2000 염기쌍 다운 스트림을 UCSC's 게놈 브라우저를 사용하여 검색하였다(참고: H. Sapiens and M. musculus NCBI Build 35). 목적한 유전자의 50 내지 60%(712개 유전자)가 기술된 완료된 표기법을 함유하였고 검색되었다.
동물 실험
업자(Harlan, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)로부터 그룹당 5마리의 수컷 스프래그 다우리 랫트(300 g)를 캐이지당 3마리의 동물로 수용하고 수돗물 및 상업적인 랫트 사료(Harlan Teklad 22/5 설치류 식이 - 8640)에 자유로이 접근하도록 하였다. 연구 과정 동안에, 동물을 12시간의 명:암 사이클에 유지시켰다. 이러한 연구는 테네시 대학의 실험동물운영위원회(Institutional Laboratory Care and Use committee)에 의해 검토되고 승인되었다. 동물에게 15일 동안 3mg/1일의 SARM 또는 DHT 또는 비히클(폴리에틸렌 글리콜)을 매일 투여하였다. 투여 용액은 약물을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 속에 용해하고 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG 300) 속에 희석시켜 매일 제조하였다. 15일의 말기에, 동물을 희생시키고 전립선 및 항문거근의 중량을 측정하였다.
골수 배양
세포 배양 물질을 업자(Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재)로부터 입수하였다. 대퇴골을 70% 에탄올로 먼저 세정한 다음 5ml의 각각의 페니실린 및 스트렙토마이신으로 3회 세척하였다. 대퇴골 말단 양쪽을 스냅핑(snapping)하고 골수 세포를 15mL의 MEM과 페니실린, 스트렙토마이신 및 펀지존으로 50ml의 원뿔형 튜브내에 플러싱하고 빙상에 보관하였다. 골수 세포를 풀링시키고 1000rpm에서 5분 동안 임상 원심분리기 속에서 원심분리하였다. 세포를 10% 목탄-스트리핑된 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 펀지존이 보강된 페놀 레드가 없는 MEM 속에 재현탁시켰다. 세포를 22g 바늘을 통해 분쇄하고, 현미경 하에 계수하고, 15% 목탄-스트리핑된 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 300ng/ml 펀지존, 0.28mM 아스코르브산, 및 10mM β-글리세로포스페이트가 보강된 페놀 레드가 없는 MEM 속에서 150만개의 세포/웰의 6개 웰 플레이트에 플레이팅하여 섬유아세포/골아세포 계통에 대해 구별하였다. 별개의 웰들에서, 250만개의 세포/웰을 10% 목탄 스트리핑된 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 및 300ng/ml 펀지존이 보강된 페놀 레드가 없는 MEM 속에서 24 웰 플레이트에 플레이팅하여 파골세포 계통에 대해 구별하였다. 배지를 2일마다 교환하고 세포를 목적한 화합물로 처리하였다. 파골세포 배양을 RANK 리간드(50 ng) 및 GM-CSF(10ng)의 존재하에 수행하여 파골세포형성을 유도하였다. 배지를 파골세포 배양을 위해 매 3일마다 완전 교환하였다. 섬유아세포 배양물의 경우, 배양 배지의 1/2을 매 3일마다 교환하여 세포에 의해 분비된 성장 인자를 남겼다.
세포의 염색
12일의 말기에, 세포를 섬유아세포 배양을 위해 10% 완충된 포르말린 속에 및 파골 세포 배양을 위해 PBS 중 4% 포름알데하이드 속에 고정시켰다. 섬유아세포를 알칼리성 포스파타제 활성을 위해 염색하고 405nm에서 O.D.를 앞서 기재한 바와 같이 분광측정기를 사용하여 측정하였다. 파골세포를 타르타레이트 내성 산 포스파타제 활성(TRAP)을 위해 염색하고 2개 이상의 핵을 가진 세포를 현미경 하에 계수하였다.
RNA 분석 및 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응
LNCaP 세포를 1% csFBS 또는 완전한 혈청이 보강된 RPMI 속에서 또는 완전한 혈청 속에서 700,000 세포/6웰 플레이트의 웰로 플레이팅하였다. 세포를 3일 동안 유지시키고 비히클, DHT 또는 SARM으로 처리하였다. RNA를 트리졸(업자: Invitrogen)을 사용하여 단리하고 다양한 유전자의 발현을 ABI 7300 실시간 PCR 기계 상에서 1단계 rtPCR 마스터 혼합물을 사용하는 업자(Applied Biosystem)로부터의 태크만 프라이머 프로브 혼합물을 사용하여 측정하였다. 개별적인 유전자의 발현을 18S rRNA 수준에 대해 정규화한다.
성장 검정
LNCaP 세포를 1% csFBS가 보강된 RPMI 속에서 10,000 세포/웰의 96 웰 플레이트의 웰에서 플레이팅하였다. 세포를 72 시간 동안 명시된 농도의 DHT 또는 SARM으로 처리하였다. 72 시간 말기에 세포 생존력을 WTS 검정 시약을 사용하여 측정하였다.
동시-면역침강
LNCaP 세포를 1% csFBS가 보강된 RPMI 속에서 10cm 디쉬당 4 백만개의 세포에서 플레이팅하였다. 세포를 배지를 함유하는 1% csFBS 속에서 2일 동안 유지시켰다. 배지를 교환하고 비히클, 100nM DHT 또는 SARM으로 1 시간 동안 처리하였다. 단백질을 균질화 버퍼((0.05M 칼륨 포스페이트, 10mM 나트륨 몰리브데이트, 50mM 나트륨 플루오라이드, 2mM EDTA, 2mM EGTA, 및 0.4M NaCl 및 상기 언급된 프로테아제 저해제를 함유하는 0.05% 모노티오글리세롤[pH 7.4])로 드라이 아이스 에탄올 욕 속에서 3회의 해동 동결 사이클에 의해 추출하였다. 동등량의 단백질(100μg)을 SHC-1 항체 또는 IgG로 4℃에서 밤새 회전시켜 면역침전시켰다. 단백질 항체 복합체를 2시간 동안 단백질 아세파로즈의 첨가로 침전시켰다. 비드(bead)를 펠렛화하고 저 염 세척 버퍼로 3회 세척하고 TE로 2회 세척하였다. 단백질을 비드로부터 10분 동안 2x 램믈리(Laemmli) 버퍼와 함께 비등시켜 추출하였다. 단백질 추출물을 6.5% SDS-PAGE 상에서 분획화하고, 니트로셀룰로오스로 이동시켜 SRC-1 항체로 웨스턴 블랏팅하였다.
결과
DHT 및 SARM에 대한 반응에 있어서 AR 결합 부위의 맵핑
염색질 면역침강 검정(ChIP) 검정을 DNA 마이크로어레이와 커플링시켜 다양한 근위 프로모터 영역에 대한 AR의 전 게놈-결합을 측정하였다. LNCaP 세포를 DHT 또는 SARM으로 처리하고, 동등량의 DNA를 전사 인자 프로모터 어레이에 대해 혼성화하였다. AR은 DHT 또는 SARM의 존재하에 공지된 단백질-코딩 유전자에 대한 프로모터 영역의 1303과 유의미하게 관련되었다(도 14a). 프로모터의 거의 6.5%에 결합된 AR이 어레이 상에 스폿팅되었다. DHT 및 SARM이 유사한 수의 유전자 프로모터에 대한 AR의 동원을 자극하였지만, 1303개의 프로모터 중 118개 만이 공유되었다. DHT에 대한 반응시, 626 프로모터가 독특하게 점거되었지만, SARM에 대한 반응시, 559개의 프로모터가 AR에 의해 독특하게 점거되었다. 유전자의 기능적 분석은 이들 유전자의 기능적 활성에 있어서의 차이를 드러낸다(도 14b). 유전자의 71% 및 63%에 대한 AR의 DHT 촉진된 동원은 세포 성장 및 세포외 매트릭스 각각과 관련되었지만, 이들 프로모터의 각각 29% 및 31% 만이 SARM에 대한 반응시 AR에 의해 점거되었다. 그에 반해서, 유전자의 63%에 대한 AR의 SARM 자극된 동원은 외부 자극(예를 들면, 세포내 신호전달 경로)와 관련되었다. 세포골격, 재생산, 발달, 전사 및 대사와 관련된 유전자는 DHT 및 SARM 치료와 거의 동등하게 관련되었다. 비교 유전체학 조사를 사용하여 1303개의 유전자 프로모터내 ARE의 존재를 확인하였다. 전체적으로 1303개의 유전자 프로모터 중 712개가 이러한 조사를 위해 인간 및 마우스 데이타베이스에서 충분히 주석이 달려있었다. DHT에 대한 반응시 AR를 동원하는 350개의 검색된 프로모터 중 78개는 ARE를 함유한 반면, 277개의 SARM-반응성 프로모터 중 69개는 ARE 양성으로 분류되었다(도 14c).
DHT 및 SARM에 대한 반응시 SRC-1 결합 부위의 맵핑
SRC-1을 DHT 및 SARM의 존재하에 효율적으로 동원시켰다(도 15a). AR에 대해 사용된 프로모터 어레이 및 동일한 조건을 사용하여, 본 발명자들은 285개 프로모터에 대한 SRC-1 결합을 맵핑하였다(도 15b). DHT는 498개 프로모터에 대한 SRC-1을 동원하였고, SARM은 640개 프로모터에 대해 SRC-1을 동원하였으며 DHT 또는 SARM은 147개의 프로모터에 대해 SRC-1을 통상적으로 동원하였다. 유전자의 기능적 분석은 이들 유전자의 기능적 활성에 있어서 일부 유의미한 차이를 드러내었다(도 15c). DHT는 각각 재생 및 세포골격과 관련된 유전자의 67% 및 28%에 대해 SRC-1의 동원을 촉진한 반면, 프로모터의 33% 및 55% 각각은 SARM에 대한 반응시 SRC-1에 의해 점유되었다. 다른 클래스와 관련된 유전자는 DHT 및 SARM과 동일하게 관련되었다. AR로 수행된 것과 유사한 비교 유전체학 조사를 SRC-1에 의해 검거된 프로모터의 목록으로 수행하여 ARE의 존재를 확인하였다. 도 15d는, DHT에 대한 반응시 SRC-1을 보완하는 269개의 조사된 프로모터 중 77개가 ARE를 함유한 반면, 317개의 SARM-반응성 프로모터 중 66개는 ARE 양성으로서 분류됨을 나타낸다. 어레이 결과는 SRC-1 항체를 사용한 LNCaP 세포 속에서 ChIP 실험으로부터 수득된 DNA 혼주물 상에서 실시간 PCR을 수행함으로써 입증되었다.
본 발명의 화합물의 조직 선택적 반응은 조직 발현의 기능으로서, 또는 일부 구현예에서 특수한 화합물의 조직 분포의 기능으로서, 또는 이의 대사물의 조직 분포의 기능으로서, 또는 화합물과 5α-환원효소의 상호작용의 기능으로서, 또는 임의 다른 기전에 의한, 이들의 특수한 안드로겐 수용체 아형과의 상호작용의 결과일 수 있다.
일부 구현예에서, 조직 선택성은 리간드 친화성, 또는 일부 구현예에서, 예를 들면, 리간드-유도된 수용체 형태적 변화의 측면에서, 화합물의 고유 활성의 기능이다. 일부 구현예에서, 조직 선택성은 유전자 발현, 조절물질 동원, 전사 기계류, 또는 기타의 것들의 성분과의 상호작용의 측면에서 반응을 유발하는데 있어 화합물의 효능의 기능이다.
이러한 맥락에서, 화합물 Ⅲ은 본원에서 안드로겐 수용체(K i = 10.5nM) 뿐만 아니라, 세로토닌 수송체(K i = 2.55μM)에도 결합하는 것으로 밝혀졌다.
프로모터 어레이의 검증
어레이 결과를 입증하기 위해, ChIP 검정을 LNCaP 세포내에서 AR이 DHT (MSX-1), DHT 및 SARM(APIG1, AXIN1) 또는 SARM(NFkB1E)의 존재하에서 동원된 대표적인 유전자의 프로모터와 측접하는 프라이머를 사용하여 수행하였다. 도 16a는 어레이 결과의 성공적인 검증을 나타낸다.
안드로겐 수용체(AR)는 유전자 활성화 및 억압 둘다에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, AR이 동원된 유전자의 전사 상태를 실험하였다. 비히클, DHT 또는 SARM으로 처리된 LNCaP 세포로부터의 RNA를 rtPCR을 사용하여 정량화하였다. 도 16b는 몇 개(SHC-1, MSX-1, AXIN1, NFkB1E 및 GAS7)의 전사를 나타낸다.
실시예 11
암 환자에서 근육 소모 및 신체 기능에 있어서 화합물 Ⅲ의 효과
물질 및 방법
환자
자격있는 환자는 비-비만이고, 체질량 지수(BMI)≤35 kg/m2로서 정의된 45세 초과의 남성 및 폐경후 여성이었다. 추가의 봉입체 기준은 스크리닝 전 6개월내 ≥2% 체중 감소, 기대 수명 >6 개월, 및 동부 종양학 협동 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group:ECOG) 스코어 ≤1을 포함하였다. 환자는 비-소세포 폐암(2, 3, 또는 4기), 결직장 암(2, 3, 또는 4기), 비-호지킨 림프종, 만성적 림프구성 백혈병, 또는 유방암(3 또는 4기)로 진단되어야 했으며, 화학요법을 아직 시작하지 않았거나 화학요법 사이클 사이에 있었다. 주요 배제 기준은 활성/조절되지 않는 울혈성 심장기능상실, 고혈압, 만성적 간염, 간 간경변, 또는 인간 면역결핍 바이러스 또는 A형, B, 또는 C형 간염의 병력을 포함하였다. 아스파르테이트 아미노기전달효소/알라닌 아미노기전달효소(ALT) 수준이 정상의 상한치(ULN)의 >3x이거나 총 빌리루빈 수준이 >2mg/dL인 환자는 제외하였다. 과거 30일(또는 장기간 저장의 경우 6개월) 내에 테스토스테론, 옥산드롤론, 또는 테스토스테론-유사 제제(예를 들면, 약초를 포함하는, 데하이드로에피안드로스테론, 안드로스테네디온 및 다른 안드로겐 화합물)을 현재 섭취하고 있거나, 식욕을 증가시키거나 의도되지 않은 체중 감소를 치료하도록 의도된, 메게스트롤 아세테이트, 드로나비놀, 또는 임의 처방 약물을 현재 섭취하고 있는 환자를 또한 제외시켰다.
연구 설계
암 환자에서 화합물 Ⅲ의 무작위의, 이중맹검, 위약 대조된, 다중심 효능 및 안전성 연구를 수행하였다. 자격있는 환자를 1:1:1 비로 무작위로 나누어 화합물 Ⅲ을 1 또는 3mg 또는 일치하는 위약을 경구로 1일 1회 최대 113일 동안 제공하였다. 무작위화를 계층화하여 암 진단에 의한 치료 그룹을 균형을 맞추었다.
결과
환자 성향 및 인구통계
총 159명의 환자를 무작위로 나누어 ≥1 용량의 연구 약물(위약, n=52; 화합물 Ⅲ 1mg, n=53; 또는 화합물 Ⅲ 3mg, n=54)을 제공하였다. 치료 목적(ITT)/안전성 집단 (N=159)의 이들 환자 중, 53명은 치료를 중단하였다. 중단의 가장 일반적인 이유는 AE(n=18; 11.3%)의 발생이었다. 중단의 비 또는 이유에 있어서 그룹 사이에 유의미한 차이는 없었다. 연구중(on-study) DXA 스캔을 받고 개질된 ITT(MITT) 집단(n=114)에 포함된 환자의 백분율은 위약(73.1%)과 화합물 Ⅲ 3mg(75.9%) 그룹 사이에 유사하였으나, 화합물 Ⅲ 1-mg 그룹(66.0%)에서 약간 더 낮았다.
기준선 인구학적 및 임상 특성은 치료 그룹에 걸쳐 일반적으로 유사하였다(표 17). 안전성 집단내 환자 중에서, 평균 연령은 65.9세이었고 대부분의 환자는 남성(64.8%) 및 백인(89.9%)이었다. 기준선에서, 스크리닝 전 6개월내 평균 체중 감소는 모든 치료 그룹에서 실질적(~9%)이었다. 안전성 및 MITT 집단 둘 다에서, 이전의 6 개월내 체중 감소의 백분율, 총 LBM, 또는 화합물 Ⅲ 1- 또는 3-mg 치료 그룹에서의 악력 강도에 있어서 위약으로부터의 통계적으로 유의미한 차이는 없었다(표 17).
표 17: 환자 인구학적 및 임상 특성
Figure pct00068
약어: BMI, 체질량 지수; LBM, 제지방량; MITT, 개질된 치료 목적; NSCLC, 비-소세포 폐암; nd, 측정되지 않음.
a비-호지킨 림프종, 만성적 림프구성 백혈병, 및 유방암을 포함한다.
효능
화합물 Ⅲ 1mg(P<0.001) 및 화합물 Ⅲ 3mg(P=0.046)을 제공받은 환자에서 총 LBM에 있어서 기준선으로부터 113/EOS까지 통계적으로 유의미한 증가가 존재하였지만, 위약을 제공받은 환자들 중에서는 그렇지 않았다(표 18). 화합물 Ⅲ 3-mg 그룹과 위약 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의미(평균 변화, P=0.041; 백분율 변화, P=0.023)하였다. 화합물 Ⅲ 1mg을 제공받은 환자는 또한 위약을 제공받은 환자와 비교하여 총 LBM에 있어서 증가되었으나, 이러한 차이는 통계적으로 유의미하지 않았다. DXA 스캔의 사전-명시된 국소 판독 외에, DXA 스캔의 사후 분석이 또한 중심 방사선과학 그룹에 의해 수행되었다. 이들 결과는 일차 국소 판독물의 것과 일치하였다(데이타 도시되지 않음).
표 18: 총 제지방량에 있어서의 변화: MITT 집단
Figure pct00069
약어: EOS, 연구 말기; MITT, 개질된 치료 목적.
* P 값은 단일 암 진단내 분석을 제외하고는, 계층으로서 암 유형을 사용한 엄밀한 윌콕슨 순위합 시험(Exact Wilcoxon rank-sum test)으로부터 수득하였다.
†값은 정확한 윌콕슨 부호위수 시험(Exact Wilcoxon signed rank test)으로부터 수득하였다.
MITT 집단에서, 규모 중량에 있어서의 증가(~1 kg)가 모든 치료 그룹(기준선으로부터 1.2% 내지 1.5% 변화)에서 113일/EOS까지 관측되었다. 위약과 비교하여, 화합물 Ⅲ 1 또는 3　mg을 제공받은 환자는 29일(0.49 kg에 대해 각각 0.59 및 0.88 kg) 및 57일(0.5 kg에 대해 각각 1.17 및 1.31 kg)까지 체중 규모에 있어서 수치적으로 보다 큰 획득을 가졌다. 이들 데이타는 이들 치료 그룹에서 총 LBM에서 보여진 변화와 일치한다.
화합물 Ⅲ 1 또는 3mg(P=0.002, 1 내지 12층)을 제공받은 환자중에서 계단 보행력에 있어서 113일/EOS까지 기준선으로부터 유의미한 증가가 있었으나, 위약을 제공받은 환자에서는 그렇지 않았다(도 17). 이러한 증가는 화합물 Ⅲ 1-mg 그룹 (P=0.034)에서 위약과는 유의미하게 상이하였으나, 화합물 Ⅲ 3-mg 그룹(P=0.058)에서는 그렇지 않았다. 유사한 추세가 각각의 계단 세트에 대해 관측되었으며, 1내지 4층, 4 내지 8층, 및 8 내지 12층에 대해 화합물 Ⅲ 1-mg과 위약 그룹 사이에 유의미한 차이가 있었다(모든 비교에 대해 P=0.036). 모든 12층을 보행하는데 요구되는 시간은 기준선으로뿌터 113일/EOS까지 위약을 제공받은 환자에서 약간 증가하였으나, 화합물 Ⅲ 치료 그룹 둘다에서는 유의미하게 감소하였다(P=0.008)(도 18). 이들 변화는 화합물 Ⅲ 1-mg (P=0.007) 및 화합물 Ⅲ 3-mg(P=0.028) 치료 그룹에서 위약과 비교하여 유의미하게 상이하였다.
악력(양쪽 손)에 있어서 기준선으로부터 113일/EOS까지 백분율 변화는 화합물 Ⅲ 치료 그룹(1mg, 15.06%; 3mg, 4.93%) 둘 다에서 증가하였다. 위약 그룹내 환자는 악력에 있어서의 감소(기준선으로부터 113일/EOS까지 -1.07%)를 경험하였다. 위약과 비교하여, 화합물 Ⅲ 1-mg 그룹에서 기준선으로부터 변화 백분율에 있어서 유의미한 차이가 있었다(P=0.05).
사후 분석은 이러한 향상을 나타내지 않았던 환자와 비교하여 계단 보행 시간에 있어서 ≥1-초 향상을 나타낸 환자에서 QoL 파라미터에 있어서 유의미한 및 임상적으로 유의미한 향상을 입증하였다(P=0.028). 기준선으로부터　113일/EOS까지 QoL 측정에 있어서 유사한 통계적으로 유의미한 향상은 이러한 변화가 없는 환자와 비교하여 >9.8 와트의 계단 보행력에 있어 증가된 환자에서 관찰되었다(P=0.016).
화합물 Ⅲ은 암 악액질 환자에서 잘 용인되고 안전하며 LBM에 있어서 유의미한 증가 및 신체 기능에 있어서 향상을 초래하였다. 중요하게도, 이러한 연구는 화합물 Ⅲ 치료를 사용하여 신체 기능에 있어서 향상(계단 보행력에 의해 평가된 바와 같음)을 경험한 환자 중에서 QoL에 있어서 임상적으로 유의미한 향상의 증거를 제공한다. 질환의 초기 단계에서, 가능하게는 1차 치료로서 화합물 Ⅲ의 사용은 더 큰 임상적 이득을 허용할 수 있다.
실시예 12
비소세포 폐암(NSCLC) 환자에서 신체 기능에 있어서 화합물 Ⅲ의 효과
이러한 무작위의, 이중맹검, 위약 대조된, 다중심 Ⅱ상 시험은 근육 소모된 암 환자에서 화합물 Ⅲ, 선택적 안드로겐 수용체 조절물질의 효능 및 안전성을 평가하였다.
환자 및 방법: 자격있는 환자는 암(결직장, NSCLC, 비-호지킨 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 및 유방암)을 지니고 이전 6개월내 ≥2% 체중 감소된 >45세의 비-비만인 남성 또는 폐경후 여성이었다. 환자(N=159)에게 화합물 Ⅲ 1mg, 3mg, 또는 위약을 경구로 1일 1회로 최대 113일 동안 제공하였다. 총 LBM는 이중 에너지 x-선 흡광분석법을 사용하여 일차 종료점으로 평가하였다. 일차 종료점은 이중 에너지 x-선 흡광분석법에 의해 측정된 제지방량에 있어서의 변화였다. 2차 종료점은 계단 보행력에 의해 평가된 신체 기능에 있어서 10% 향상으로 정의된 임상 이득을 을 갖는 QoL 및 신체 기능을 포함하였다(반응군 분석). LBM, 신체 기능 및 QoL은 NSCLC 대상체의 서브셋에서 추가로 평가하였다(N=61).
결과: NSCLC 대상체 중에서, 28명이 신체 기능 분석(MITT)에 포함되었다. 총 LBM 및 계단 보행력이 화합물 Ⅲ 처리된 대상체에서 기준선과 비교하여 증가되었다(표 19). LBM는 화합물 Ⅲ을 사용하여 기준선으로부터 113일/연구 말기까지 0.99%의 중앙(median)까지 향상되었고(N=21, MITT; P=0.272) 위약에서 0.83% 감소(N=10, MITT)하였다. 계단 보행력은 기준선과 비교하여 화합물 Ⅲ 처리된 대상체에서 중앙 15.15%(N=18, MITT; P=0.076)까지 증가하였고 위약 대상체에서 1.14%(N=10, MITT) 증가하였다.
화합물 Ⅲ으로 처리된 NSCLC 환자의 78%는 위약 처리된 30%와 비교하여, 계단 보행력에 있어서 10% 향상으로 정의된 것으로서, 반응하였다(P=0.02). 신체 기능은 임상적 이득을 추가로 입증하는 식욕부진/악액질 요법(FAACT) 설문지에 의해 평가된 것으로서 QoL과 양성으로 상관관계가 있었다(스피어맨(Spearman) 상관관계 계수 = 0.60, P=0.001)(도 19).
표 19:
Figure pct00070
실시예 13
암 악액질 환자에서 전체 생존율에 있어서 화합물 Ⅲ의 효과
대상체(n=159)를 경구 화합물 Ⅲ(1 또는 3mg) 또는 위약(pbo)으로 매일 16주 동안 무작위화하였다. 대상체는 >45세의 남성 및 폐경후 여성이었으며, 무작위화 전 6개월내 ≥2% 체중 감소를 경험하였고, 체질량 지수(BMI)가 <35이었으며 NSCLC, 결직장 암, 비-호지킨 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 또는 유방암을 지녔다.
치료할 의도가 있는(ITT) 집단에서 위약(pbo) 대상체에 있어서, 전체적인 생존은 ≤8% 체중 감소된 대상체와 비교하여 >8% 체중 감소된 대상체에서 유의미하게 (P=0.003, 로그 랭크) 감소되었다. NSCLC 대상체(n=61) 중에서 >8% 체중 감소된 pbo 대상체는 유사한 생존 단점(P=0.04)을 실증하였으며; 4 개월 카플란-마이어(Kaplan-Meier)는 100% 대 49%±14.8%로 평가한다. ITT 및 NSCLC 그룹 둘 다에서 화합물 Ⅲ으로 치료된 대상체에 있어, 증가된 체중 감소는 생존에 부정적으로 영향을 미치지 않았다.
화합물 Ⅲ으로 치료되지 않은 NSCLC 환자 중에서 이전의 체중 감소는 감소된 전체 생존율의 예측이다. 이러한 16주 연구에서, 기준선에서 >8% 체중 감소된 위약에 대해 무작위화된 NSCLC 대상체는 ≤8% 체중 감소된 대상체보다 2배 더 사망하는 경향이 있었다. 화합물 Ⅲ의 그룹에서 체중 감소는 전체 생존률의 예측이 아니었다. 이들 데이타는, 화합물 Ⅲ의 치료가 >8% 체중 감소의 부정적인 예후 효과를 극복할 수 있음을 제안한다.
실시예 14
암 악액질 임상시험, 화학요법제 분류에 따른 분포에 대한 화합물 Ⅲ과 조합하여 제공된 화학치료제
표 20
Figure pct00071
1정밀 피어슨 카이-제곱 시험(Exact Pearson's chi-square test)
백분율은 최대근접한 전체 백분율을 아우른다.
식 Ⅲ의 화합물을 제공받은 대상체에게 투여된 구체적인 화학치료제는 하기를 포함한다: 벤다무스틴, 베바시주맙, 블레오마이신, 칼슘 폴리네이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스프아마이드, 사이타라빈, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 라파티닙, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파니투무맙, 페메트렉세드, 리툭시맙, 트라스투주맙, 빈크리스틴, 및 비노렐빈.
실시예 15
화합물 Ⅲ과 백금 및 탁산의 병용 치료(연구 A) 및 화합물 Ⅲ과 백금 및 비- 탁산의 병용 치료(연구 B)
방법
3mg 용량의 화합물 Ⅲ을 2개의 3상 임상시험(연구 A 및 연구 B)에서 연구하여 비-소세포 폐암(NSCLC)이 있는 환자에서 근육 소모를 예방하고 치료하였다. 이들 위약 대조된, 이중맹검의, 애드-온(add-on) 임상시험 각각에서, Ⅲ기 또는 IV기 NSCLC인 대략 325명의 환자를 처방된 화학요법 레지멘(regimen)을 기반으로 1차 화학요법의 개시때에 위약 또는 화합물 Ⅲ 3mg; 백금+탁산(연구 A, n=321) 또는 백금+비-탁산 (연구 B, n=320)의 경구 1일 용량으로 무작위화하였다. 환자(ECOG 1을 지닌 30세의 남성 및 폐경후 여성)에게 화합물 Ⅲ 3mg 병용 요법 또는 위약을 5개월 동안 제공하였다. 사용된 백금은 시스플라틴 또는 카보플라틴이었다. 사용된 탁산은 도세탁셀 또는 파클리탁셀이었다. 사용된 비-탁산은 젬시타빈, 페메트렉세드 또는 비노렐빈이었다.
제지방량(LBM)을 이중-에너지 X-선 흡광분석법(DXA)으로 측정하고 신체 기능의 향상을 84일(일차 종료점) 및 147일(2차 종료점) 째에 계단 보행력(SCP)으로 평가하였다. 계단 보행력은 하기 방정식에 따라 측정하였다: 계단 보행력 = 9.8m/s2 x 계단 높이 [m] x 중량 [kg]/계단 보행 시간[s].
2차 종료점은 또한 화합물 Ⅲ-치료된 환자가 위약과 비교하여 향상된 삶의 질 및 감소된 건강관리 자원 이용을 가졌는지의 평가를 포함하였다.
전체 생존률은 추가의 안전성 종료점으로서 평가한다.
표 21은 연구 A(화합물 Ⅲ, 백금 및 탁산의 병용 치료 대 백금 및 탁산의 조합의 위약) 및 연구 B(화합물 Ⅲ, 백금 및 비-탁산의 병용 치료 대 백금 및 비-탁산의 위약)의 기준선 특성을 제공한다.
표 21: 기준선 특성
Figure pct00072
연구 A 및 연구 B에 대한 기준선 인구통계
Figure pct00073
*각각의 조직으로 전이된 대상체의 백분율 참조
결과:
화합물 Ⅲ 3mg 1일 1회는 연구 둘 다에서 84일 및 147일 전체에서 LBM에 있어 유의미한 효과를 가졌다.
연구 A: 표 22B 및 도 20에 나타낸 바와 같이 p=0.0003(84일) 및 <0.0001(147일);
연구 B: p=0.0227(84일) 및 0.0036(147일), 계속되는 가변 분석을 사용한, 표 23B 및 도 23에 나타낸 바와 같음.
반응군* 분석에 의하여, 위약과 비교하여, 화합물 Ⅲ를 제공받은 환자의 보다 큰 비율이 연구 둘 다(연구 A: p=0.036(표 22a) 및 0.026(표 22c); 연구 B: p=0.113(표 23a) 및 0.013(표 23c))에서 84일 및 147일째에 LBM를 유지하거나 증가시켰다.
*기준선과 비교하여 84일째에 LBM에 있어서 증가를 유지하거나 입증한, 및 기준선과 비교하여 84일째에 계단 보행력[와트]에서 10% 이상의 증가를 입증한 대상체로 정의된 경우의 반응군.
비-반응군은 반응의 정의를 충족하지 않거나 84일째 평가를 갖지 않는 대상체이다. 반응군 분석에 있어서의 변화는 표 22c 내지 22f(연구 A) 및 표 23c 내지 23f(연구 B)에 나타낸다.
연구 A(화합물 Ⅲ, 백금 및 탁산의 병용 치료)의 결과
표 22A: 반응군 분석
Figure pct00074
표 22B: 혼합된-효과 모델 반복된 측정( MMRM ) 분석
Figure pct00075
표 22C: 계단 보행력에 있어서 5% 및 10% 증가율에 대한 결과
Figure pct00076
연구 A에서 화합물 Ⅲ 치료된 환자는 84일 전체에서 SCP에 있어 일차 종료점(p= 0.0185) 및 147일째 전체에서 SCP의 2차 종료점(p=0.0486)을 달성하였다(상기 표 22b 및 도 22).
연구 A에서 LBM에 있어서의 효과는 체중의 감소에도 불구하도 달성되었다(도 21).
표 22D: 84일 및 147일 반응을 지닌 대상체(연구 A의)의 백분율
Figure pct00077
LBM 및 SCP 반응군 ( % ) 둘 다(민감성 분석)
표 22E: LBM가 유지되거나 증가되고 SCP가 ≥10% 증가된 백분율(연구 A)
Figure pct00078
표 22F: LBM가 유지되거나 증가되고 SCP가 유지되거나 증가된 백분율(연구 A)
Figure pct00079
연구 B(화합물 Ⅲ, 백금 및 비-탁산의 병용 치료)
효능 종료점
표 23A: 반응군 분석
Figure pct00080
표 23B: MMRM 분석
Figure pct00081
표 23C:
Figure pct00082
표 23D: 84일 및 147일 반응을 가진 대상체의 백분율
Figure pct00083
표 23E: LBM가 유지되거나 증가되고 SCP : ≥10% 증가된 백분율(연구 B)
Figure pct00084
표 23F: LBM가 유지되거나 증가되고 SCP가 유지되거나 증가된 백분율(연구 B)
Figure pct00085
연구 B에서 LBM에 있어서의 효과는 체중의 감소에도 불구하고 달성되었다(도 24).
사후 분석에서, 치료와 무관하게, LBM에 있어서 >1kg 증가된 환자는 LBM에 있어서 ≥1kg 증가되지 않은 환자와 비교하여 SCP에 있어서 적어도 10% 증가를 입증하였다(연구 A: 43.7% 대 29.3%, p=0.0250; 및 연구 B: 40.5% 대 26.5%, p=0.0321)(도 35 및 36). 기준선으로부터 84일까지 SCP에 있어서 향상 백분율은 LBM에 있어서 1kg 증가된 환자와 증가되지 않은 환자 사이에서 유의미하게 상이하였다: 연구 A에서 9.1% 대 -1.0%(p=0.0022) 및 연구 B에서 7.7% 대 -.0.6%(p=0.0046).
중요하게는, LBM에 있어서 1kg 이상 증가된, 화합물 Ⅲ 치료된 환자의 보다 큰 비율은 SCP에 있어서 적어도 10% 증가를 입증하였으나(연구 A: p=0.0698, >1kg 46.4%, <1kg 29.6%; 및 연구 B: p=0.0335, >1kg 39.6%, <1kg 20.4%), 이러한 동일한 추세는 위약 치료된 환자에서 관측되지 않았다(연구 A: p=0.3149, >1kg 38.7%, <1kg 29.0%; 및 연구 B: p=0.2852, >1kg 41.5%, <1kg 31.3%)(도 36). 이러한 관찰은, 시험 둘 다에서 SCP 향상이 LBM에서 화합물 Ⅲ 의존적 증가와 관련될 수 있음을 제안한다.
84일째에 사후 랜드마크 생존 분석은 치료와 무관하에, 임상시험 둘 다에서 LBM가 유지되거나 증가된 환자에서 향상된 생존을 제안한다(도 31). 공개된 연구는, 근육의 손실이 암 환자에서 더 짧은 생존과 관련됨을 보고하고 있다. 연구 A 및 B는 진전된 폐암 환자에서 LBM과 전체 생존률 사이의 관계의 예측된 평가를 지닌 이들 주요 후향 분석을 지지한다(도 32-34).
요약 및 결론
표 24: 진전된 NSCLC 환자에서 근육 소모의 예방 및 치료를 위한 화합물 Ⅲ 에 대 한 적절한, 잘 조절된 임상 연구의 요약
Figure pct00086
1차 백금 이중항 화학요법에서 NSCLC 환자는 진행성 체중 감소의 배경하에 가속화된 근육 감소 및 신체 기능 저하를 갖는다. 화합물 Ⅲ은 근육량을 유지하거나 향상시키는 반면 화학요법만을 받은 대상체는 비교적 단기간(3개월)에 걸쳐 근육량 감소가 지속되었다. 화합물 Ⅲ은 신체 기능 감소를 정지시켰지만, 화학요법 만을 받은 대상체는 신체 기능 감소가 지속되었다. 근육 감소의 예방 및 치료는 연구 A 및 연구 B 임상시험 둘 다에서 입증되었다.
제지방량은 화학요법 및 화학요법과 화합물 Ⅲ NSCLC 환자 둘 다에서 증가된 생존에 대한 중요한 예후 인디케이터인 것으로 관찰되었다. 화합물 Ⅲ은 화학요법 단독보다 더 나은 근육을 유지하고 고정시켰다.
연구 A 및 연구 B에서, 제지방량 및 계단 보행력 둘 다에 있어서의 감소는 위약 그룹에서 관찰되었다.
화합물 Ⅲ(연구 A) 및 위약 둘 다에서 통계적으로 및 임상적으로 유의미한 차이는 제지방량(근육) 및 계단 보행 시험(신체 기능) 둘 다에 대해 관찰되었다.
화합물 Ⅲ(연구 B)과 위약 사이에서 통계적으로 및 임상적으로 유의미한 차이가 제지방량(근육)에 대해 관찰되었다.
연구 A 및 연구 B에서 LBM에 대한 효과는 체중 감소에도 불구하고 달성되었다(도 21 및 24).
연구 B에서 상이한 집단 및 화학요법 부작용(빈혈 & 구토(참고: 실시예 16))은 신체 기능 반응을 설명하는 것으로 여겨진다. 증거는, 요법의 더 긴 지속시간을 제안하거나 또는 증가하는 화합물 Ⅲ 용량이 화학요법의 이들 부작용을 극복할 수 있음을 제안한다.
화합물 Ⅲ은 연구 A 및 연구 B 둘 다에서 매우 잘 용인되었다. 일반적으로, LBM가 유지되거나 증가된 환자는 SCP에 있어 보다 큰 증가를 가졌으며 더 길게 생존하였다.
실시예 16
연구 A 및 연구 B의 이상 반응
표 24는 화합물 Ⅲ, 백금 및 탁산의 조합(연구 A)으로 치료한 대상체 및 화합물 Ⅲ, 백금 및 비-탁산(연구 B)으로 치료한 대상체의 치료 관련 이상 반응을 제공한다.
당해 결과를 기반으로, 이상 반응이 위약과 화합물 Ⅲ 사이에 ≥ 2%의 차이로 ≥5% 대상체에서 관찰되었다.
표 25: 연구들 사이에서 선택된 AE에 있어서의 차이
Figure pct00087
비 반응군은 또한 도 26 및 27에서 실증된 바와 같은 부작용을 가졌다.
도 26은, 화합물 Ⅲ의 혈장 농도가 연구 B LBM 비반응군에서 더 낮았음을 입증한다. 도 27(좌측 패널)은, 메스꺼움 및 구토를 보고한 LBM 비반응군이 연구 B에서 더 작은 화합물 Ⅲ 수준을 가졌음을 입증한다. 도 27(우측 패널)은, 화합물 Ⅲ이 메스꺼움 및 구토를 보고하지 않은 LBM 반응군 및 비-반응군에서 유사하였음을 입증한다.
이상 반응에서 단지 약간의 차이만이 연구 A 및 연구 B에서 화합물 Ⅲ 3mg 및 위약으로 치료한 그룹 사이에서 관찰되었으나, 연구 2(백금 및 비-탁산) 임상 시험에서 더 우세한 빈혈 및 다른 혈액 독성을 지닌 연구 사이에 이상 반응 프로파일에서 주목할 만한 차이가 있었다.
실시예 17
연구 A 및 연구 B에 이은 헤모글로빈 농도
도 28은, 연구 B(백금+비탁산) 대상체가 보다 낮은 헤모글로빈 수준을 가짐을 나타낸다. 그러나, 헤모글로빈 수준은 LBM 반응에 영향을 미치지 않았다(표 26 및 도 29). LBM을 고정시키거나 유지하는 화합물 Ⅲ의 능력에 대한 현재의 이해는 근육 산소화 및 호흡을 위한 충분한 헤모글로빈에 의존하는 것으로 고려되지 않는다.
표 26: 반응군 분석: 제지방량 ( LBM ) 유지 또는 증가
Figure pct00088
그러나, 헤모글로빈 수준은 계단 보행 시험 이점을 갖기 위한 LBM 반응군의 능력과 관련되었다(표 27 및 도 30). 헤모글로빈에 있어서의 감소로서 이 경우에 나타나는 빈혈은 유지되거나 증가된 LBM에 대한 반응시 SCP와 같은 기능적 종점의 결과에 영향을 미칠 수 있는 생리적 기능의 약화, 피로, 상태악화, 및 신체 기능의 손실의 잘-확립된 원인이다. 연구 A에 대해 상대적인 연구 B에서 전반적인 보다 낮은 헤모글로빈 수준은, 연구 B에서 LBM 반응군이 약물 매개된 LBM 효과를 SCP 성능으로 해석하기에 충분한 헤모글로빈을 결여할 수 있음을 제안한다.
표 27: 반응군 분석: 계단 보행력 ( SCP ) ≥10% 증가율
Figure pct00089
본 발명은 위에서 특별히 나타내고 기재된 것에 의해 한정되지 않음이 당해분야의 숙련가에 의해 인정될 것이다. 오히려, 본 발명의 범위는 다음의 특허청구범위에 의해 정의된다.
SEQUENCE LISTING <110> University of Tennessee Research Foundation DALTON, James T. Hesselberg, Jeffrey G. Hancock, Michael L. STEINER, Mitchell . S Johnston , Mary Ann <120> SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATOR AND SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATOR AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENT FOR TREATING MUSCLE WASTING IN CANCER PATIENTS <130> P-7872-PC3 <150> 13/557,885 <151> 2013-10-24 <160> 23 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MSX-1 Forward Primer <400> 1 aacccagcca cagactaaag a 21 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MSX-1 Reverse Primer <400> 2 tcccttgttc tcgttccttc 20 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MSX-1 TaqMan Probe <400> 3 aaagaggagc ggaaaagagg gctg 24 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> APIG1 Forward Primer <400> 4 gggtccgagt tcttggataa 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> APIG1 reverse Primer <400> 5 atcctgagga aggagggagt 20 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> APIG1 TaqMan Probe <400> 6 ggacagggag cgaagtttcc tcaa 24 <210> 7 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> AXIN-1 Forward Primer <400> 7 attccaagga cctgcaacg 19 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> AXIN-1 Reverse Primer <400> 8 gagagggcgt ggtcagtg 18 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> AXIN-1 TaqMan Probe <400> 9 cgcctctccc actccgctct 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BATF-1 Forward Primer <400> 10 ctggacttaa ggggtgagga 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BATF-1 Reverse Primer <400> 11 ggagaggaca accaggaaaa 20 <210> 12 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BATF-1 TaqMan Probe <400> 12 tgagcagctg ctttcggctg aa 22 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SHC-1 Forward Primer <400> 13 taactcggga aagtgggaag 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SHC-1 Reverse Primer <400> 14 agcttaggtt accgctccaa 20 <210> 15 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SHC-1 TaqMan Probe <400> 15 aataaagttt ctccagggag gcaggg 26 <210> 16 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NFkB1 Forward Primer <400> 16 ctcgagagag tatggaccgc atgactctat ca 32 <210> 17 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NFkB1 Reverse Primer <400> 17 acgcgtagag agagcataca gacagacgga ca 32 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCBP2 Forward Primer <400> 18 agatgatggg aggtttggag 20 <210> 19 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCBP2 Reverse Primer <400> 19 gcctaaacca gaaaccaagg 20 <210> 20 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCBP2 TaqMan Probe <400> 20 atttggggta agggaggtga aggagg 26 <210> 21 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSA Forward Primer <400> 21 gcctggatct gagagagata tcatc 25 <210> 22 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSA Reverse Primer <400> 22 acaccttttt ttttctggat tgttg 25 <210> 23 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSA TaqMan Probe <400> 23 tgcaaggatg cctgctttac aaacatcc 28

Claims (34)

  1. 식 (Ⅲ)의 화합물:
    Figure pct00090

    또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 및 항암화학치료제를 포함하는 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 항암화학치료제는 백금 화합물을 포함하는, 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 항암화학치료제는 백금 화합물과 탁산의 조합물인, 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인, 조성물.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 항암화학치료제는 백금 화합물과 비-탁산 항암제의 조합물인, 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 비-탁산 항암제는 젬시타빈, 페메트렉세드 또는 비노렐빈인, 조성물.
  7. 청구항 2에 있어서, 상기 백금 화합물은 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴인, 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 펠렛, 정제, 캡슐, 용액, 현탁제, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구 제형의 형태인, 조성물.
  9. 비-소세포 폐암이 있는 인간 대상체에서 근육 소모를 치료하거나, 상기 근육 소모의 중증도를 감소시키거나, 상기 근육 소모의 발생정도를 감소시키거나, 상기 근육 소모의 개시를 지연시키거나 상기 근육 소모의 발병을 감소시키는 방법으로서,
    하기 식 (Ⅲ)의 화합물:
    Figure pct00091

    또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 및 항암화학치료제를 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 항암화학치료제는 백금 화합물을 포함하는, 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 항암화학치료제는 백금 화합물과 탁산의 조합물인, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인, 방법.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 항암화학치료제는 백금 화합물과 비-탁산 항암제의 조합물인, 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 비-탁산 항암제는 젬시타빈, 페메트렉세드 또는 비노렐빈인, 방법.
  15. 청구항 10에 있어서, 상기 백금 화합물은 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴인, 방법.
  16. 청구항 11에 있어서, 상기 비-소세포 폐암은 Ⅲ기 또는 IV기의 비-소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
  17. 청구항 11에 있어서, 상기 방법은 추가로, LBM을 증가시키고 상기 대상체의 신체 기능을 향상시키는, 방법.
  18. 청구항 13에 있어서, 상기 방법은 추가로, LBM을 증가시키는, 방법.
  19. 암이 있는 인간 대상체에서 신체 기능의 손실을 치료하거나, 상기 신체 기능의 손실의 중증도를 감소시키거나, 상기 신체 기능의 손실의 발생정도를 감소시키거나, 상기 신체 기능의 손실의 개시를 지연시키는 방법으로서, 하기
    하기 식 (Ⅲ)의 화합물:
    Figure pct00092

    또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 백금 화합물 및 탁산을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인, 방법.
  21. 청구항 19에 있어서, 상기 백금 화합물은 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴인, 방법.
  22. 청구항 19에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 비-소세포 폐암은 Ⅲ기 또는 IV기의 비-소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
  24. 청구항 19에 있어서, 상기 방법은 추가로, LBM을 증가시키는, 방법.
  25. 비-소세포 폐암이 있는 인간 대상체의 생존을 증가시키는 방법으로서,
    하기 식 (Ⅲ)의 화합물:
    Figure pct00093

    또는 그것의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 의약품, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합; 및 항암화학치료제를 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 항암화학치료제는 백금 화합물을 포함하는, 방법.
  27. 청구항 25에 있어서, 상기 항암화학치료제는 백금 화합물과 탁산의 조합물인, 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인, 방법.
  29. 청구항 26에 있어서, 상기 항암화학치료제는 백금 화합물과 비-탁산 항암제의 조합물인, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 비-탁산 항암제는 젬시타빈, 페메트렉세드 또는 비노렐빈인, 방법.
  31. 청구항 26에 있어서, 상기 백금 화합물은 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴인, 방법.
  32. 청구항 25에 있어서, 상기 비-소세포 폐암은 Ⅲ기 또는 IV기의 비-소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
  33. 청구항 27에 있어서, 상기 방법은 추가로, LBM을 증가시키고 상기 대상체의 신체 기능을 향상시키는, 방법.
  34. 청구항 29에 있어서, 상기 방법은 추가로, LBM을 증가시키는, 방법.
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