JP6401702B2 - 炎症性肝疾患の診断のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年9月7日に出願された米国仮出願第61/698,412号、および2012年10月24日に出願された米国仮出願第61/718,134号の利益を主張し、これらの出願は、それらの全体において、参照により本明細書に組み込まれる。
「自己免疫性肝炎」または「AIH」とは、肝組織の寛容が失われたことが推測され、身体の免疫システムが肝臓細胞を攻撃している状態にある、慢性炎症性肝臓疾患を指す。この異常な免疫応答により肝臓に炎症が生じ、たとえば肝硬変等のさらなる合併症が発症しうる。AIHの病理は、男性より女性に多く、肝細胞への損傷に始まり、肝炎が生じ、白血球浸潤による段階的なネクローシスが付随し、最終的には、線維症および肝硬変が発生する。AIHは、抗核抗体(ANA)、抗平滑筋抗体(SMA)、肝/腎I型ミクロソーム抗体(抗LKM1)、可溶性肝/膵抗原抗体(抗SLA/LP)、核周辺部抗好中球細胞質抗体(pANCA)、肝臓特異的サイトゾルI型抗原抗体(抗LC1)、および抗アクチン抗体と関連する可能性がある(Manns, et al. Hepatology, 2010. 51(6): p. 2193-213; Czaja, eta l. Gastroenterology, 2010. 139(1): p. 58-72 e4)。これらの自己抗体は、AIH特異的ではなく、PBC、PSC、ウイルス性肝炎、薬物性肝炎、およびアルコール性肝炎を有する患者にも検出されうるため、国際自己免疫性肝炎研究グループは、以下のコード化されたパネルに示される、AIH診断のための診断アルゴリズムを提唱している。アルゴリズムは、4つのパラメーター(異なる自己抗体のレベル、IgGレベル、肝組織像、および公知のウイルスの非感染、を含む)に基づき、AIHを確定、AIHの疑い、またはAIHではないとの診断を容易にするものであり、以下に要約され、Lohse, et al. J. Hepatol. 2011. 55(1): p. 171-82に記述されている。
本発明により、自己免疫性肝炎(AIH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)のうちの1以上の肝疾患の診断を容易にする方法が提示される。診断には、対象が、AIH、PBCおよびPSCのうちの1以上の肝疾患を有しているかどうかを評価し、健常者から対象を鑑別することが含まれ得る。診断には、対象が、AIH、PBCおよびPSCのうちの1以上の肝疾患を有しているかどうかを評価し、HCVに感染した者から対象を鑑別することが含まれ得る。診断には、非PSC罹患者であることを対照として、および/または、AIHもしくはPBCのうちの1つ、または両方を有するものを対照として、個人がPSCを有しているかどうかを分析することが含まれ得る。診断には、非AIH罹患者であることを対照として、および/または、PBCもしくはPSCのうちの1つ、または両方の罹患者であることを対照として、個人がAIHを有しているかどうかを分析することが含まれ得る。
本発明には、患者の生体試料中のバイオマーカー(被分析物ともまた呼称される)の検出が含まれる。本発明には、生体試料中のエオタキシン3(E3;CCL26としても知られる)の検出が含まれる。本発明方法には、任意選択的に、E3の検出に加え、生体試料中のエオタキシン1(E1;CCL11としても知られる)の検出が含まれる。本発明方法にはさらに、任意選択的に、E3、E1および、マクロファージ由来ケモカイン(MDC;CCL22としても知られる)およびインターロイキン15(IL15)のうちの1つ、または両方の検出が含まれる。本発明方法にはさらに、他のバイオマーカーの検出が含まれ得る。
E3
「エオタキシンE3」または「E3」は、「Chemokine,CC Motif,Ligand 26」(CCL26);および、Small Inducible Cytokine Subfamily A、メンバー26(SCYA26)、としても知られるポリペプチドを指す。E3は、成熟型ポリペプチドを産生するために開裂されるシグナルペプチドを含有するプレポリペプチドとして、生成される。ヒトE3の例としては、アクセッション番号AB016542.1;NP_006063;Q9Y258;および、BAA84579のアミノ酸配列を含有するもの、ならびに、それらの天然型変異体が挙げられる。たとえば、AB016542.1のアミノ酸配列は、以下である(1〜23残基に、シグナルペプチドを有する):MMGLSLASAV LLASLLSLHL GTATRGSDIS KTCCFQYSHK PLPWTWVRSY EFTSNSCSQRAVIFTTKRGK KVCTHPRKKW VQKYISLLKT PKQL(配列番号1)。
「エオタキシン1」または「E1」は、Chemokine,CC Motif,Ligand 11(CCL11);Small Inducible Cytokine Subfamily A, Member 11(SCYA11);および、Small Inducible Cytokine A11としてもまた知られるポリペプチドを指す。E1は、成熟型ポリペプチドを産生するために開裂されるシグナルペプチドを含有するプレポリペプチドとして産生される。ヒトE1の例としては、アクセッション番号P51671;CAG33702.1;NP_002977、およびそれらの天然型変異体の酸配列を含有するものが挙げられる。
「マクロファージ由来ケモカイン」または「MDC」とは、Chemokine,CC Motif,Ligand 22(CCL22)およびSmall Inducible Cytokine Subfamily A,Member 22(SCYA22)としてもまた知られるポリペプチドを指す。MDCは、開裂されて成熟型ポリペプチドを産生するシグナルペプチドを含有するプレポリペプチドとして産生される。ヒトMDCの例としては、アクセッション番号NP_002981;O00626;EAW82918、およびそれらの天然変異型の酸配列を含有するものが挙げられる。
MARLQTALLV VLVLLAVALQ ATEAGPYGAN MEDSVCCRDY VRYRLPLRVV KHFYWTSDSC PRPGVVLLTF RDKEICADPR VPWVKMILNK LSQ(配列番号9)。
「インターロイキン15」または「IL−15」とは、インターロイキンファミリーのポリペプチドを指す。IL−15は、開裂されて成熟型ポリペプチドを産生するシグナルペプチドを含有するプレポリペプチドとして産生される。ヒトIL−15の例としては、アクセッション番号No. P40933; NP_000576; NP_751915、およびそれらの天然変異型の酸配列を含有するものが挙げられる。
「アルカリホスファターゼ」(または、「AP」もしくは「ALP」)は、ヒト身体全体にわたり、全ての組織に存在している(ただし、特に、肝臓、胆管、腎臓、骨、および胎盤に集中している)酵素を指す。ヒトは、以下のアルカリホスファターゼアイソザイムを含有している:ALPI(腸管に存在するアイソザイム);ALPL(主に肝臓、骨、および腎臓に存在する、組織非特異的なアイソザイム);および、ALPP(主に胎盤に存在するアイソザイム)。
本開示方法を用いて、任意の適切な対象における、肝臓疾患(たとえば、炎症性肝臓疾患(たとえば、AIH、PBC、およびPSCのうちの1以上))の診断を容易に行うことができる。ある特定の態様において、対象は、炎症性肝臓疾患を有している、または、炎症性肝臓疾患を有すると推測されている、または炎症性肝臓疾患を有するリスクがあり、AIH、PBC、およびPSCのうちの1以上の肝疾患を有する、または有すると推測されている、または有するリスクがある対象が含まれる。そのような対象としては、療法を受けている患者(たとえば、疑わしい炎症性肝臓疾患を治療するための療法、または診断された炎症性肝疾患を治療するための療法、または、炎症性肝疾患(たとえば、AIH、PBC、およびPSCのうちの1以上の肝疾患)のリスクがある対象を判別する療法を受けている患者)が含まれる。
本発明方法の使用に適した生体試料には、生体液(たとえば、血液試料(たとえば、全血、血液分画(たとえば、血清、血漿)))および他の生物学的起源の液体試料、ならびに、たとえば肝生検試料等の固形組織試料が含まれる。生体試料が血液試料である場合、当該血液試料は、採血されたばかりの血液、または保存血液(たとえば、血液バンクで保存)から得られたものであり得る。生体試料は、明確に本発明方法の分析のために得られた血液試料であっても良く、または、本発明方法の分析のために副次的に採取された、他の目的のために得られた血液試料であっても良い。
本発明方法と関連した分析のためのバイオマーカー(たとえば、E3、E1、MDC、IL−15および/またはAP)は、と特に関連深い定量分析および半定量分析に適切な方法で、様々な方法を用いて検出されても良い。分析は、検証されるバイオマーカーの形態に従い、選択されても良い(たとえば、核酸に対するポリペプチド等)。検出法の例としては、限定されないが、特定の結合パートナー(たとえば、抗体)への結合による、バイオマーカーポリペプチドの検出方法(たとえば、ELISA(たとえば、非マルチプレックス、マルチプレックス(たとえば、LUMINEX(登録商標)、MESO DISCOVERY(登録商標)))、フローサイトメトリー等)、質量分光法、質量分光光度法、HPLC、ガスクロマトグラフィー、サイトカイン/ケモカインアレイ(たとえば、核酸またはサイトカイン/ケモカイン結合パートナーを用いる)、NMR、TMAアッセイ、および、RNAの逆転写、核酸増幅(たとえば、PCR,定量リアルタイムPCR,核酸マイクロアレイ等)を包含する様々なアッセイが挙げられる。
本発明方法は、本発明方法は、バイオマーカーポリペプチド(たとえば、抗バイオマーカー抗体)に結合する結合試薬;バイオマーカーポリペプチドに対する受容体のリガンド結合部分を含有する結合試薬等を用いて実施されても良い。抗体が用いられる場合、そのような方法は通常、イムノアッセイと呼称され、様々な異なるフォーマットで実施することができ、その一部を以下の実施例に提示する。
本発明の方法は、他の検出技術により行われても良い。たとえば、質量分光アッセイを、生体試料中のバイオマーカー(複数含む)の検出に適用させても良い。質量分光法に基づいた方法は、バイオマーカーの質量における差異を活用し、検出を容易にするものである。質量分光法は、免疫アッセイと組み合わせても良く、たとえば、最初に特異的なバイオマーカー抗体免疫複合体を形成させ、質量分光法により特異的免疫複合体の有無を検出する。たとえば、抗バイオマーカー抗体を用いて、目的のバイオマーカー(たとえば、E3、E1、MDC、および/または、IL−15)を捕捉しても良い。抗バイオマーカー抗体は、たとえば、ビーズ、プレート、膜またはチップ等の支持体に固定されても良い。固定されなかった物質を洗い流した後、捕捉されたバイオマーカーを、質量分光法により検出しても良い。質量分光法の例としては、飛行時間、磁気セクタ、四重極型フィルター、イオントラップ、イオンサイクロトロン共鳴、静電セクタ分析器、およびこれらの組み合わせがある。
バイオマーカーの検出はまた、バイオマーカーをコードする核酸の検出を行い、バイオマーカーの発現レベルを評価することにより行われても良い。対象の標的配列の発現レベルの検出方法は当分野に公知であり、E1、E3、MDC、IL−15および/またはAPの検出発現レベルに、本発明方法に容易に適用することができる。
本発明により、たとえば本発明方法の実施における使用の用途が見出される組成物が提示される。ある特定の態様において、組成物には、対照のバイオマーカーを検出するための剤(たとえば、E3、E1、MDC、IL−15またはAP検出剤)が含まれる。E3に関しては、たとえば、検出剤は、対照の試料中のE3検出に有用な任意の剤であっても良く、限定されないが、抗E3抗体、(たとえば、定量的PCRアッセイにおいて)E3をコードする核酸を増幅させるためのプライマー対、E3にハイブリダイズする検出可能な剤(たとえば、プローブ)等が挙げられる。ある特定の態様において、組成物には、対象の生体試料から抽出された核酸(たとえば、肝生検試料、末梢血単核細胞(PBMC)、末梢血リンパ球(PBL)、全血試料、血清または血漿からの核酸抽出物)が含まれる。そのような組成物には、たとえば、PCRアッセイ(たとえば、qPCRアッセイ)、転写調節増幅(TMA)アッセイ、または他の簡便な核酸増幅を基にしたバイオマーカー検出アッセイ、ならびに、液相または固相核酸ハイブリダイゼーションアッセイ(たとえば、核酸アレイを用いて)等の核酸増幅における用途が見いだされる。E3検出剤に加え、本発明の組成物には、対象の1以上の追加のバイオマーカーの検出に有用な1以上の検出剤が含まれ得る。そのような追加の検出剤に、限定されないが、エオタキシン1(E1)、マクロファージ由来ケモカイン(MDC)、インターロイキン15(IL−15)、アルカリホスファターゼ(AP)またはそれらの任意の組み合わせの検出のための1以上の剤(たとえば、抗体またはプライマー対)が含まれ得る。たとえば、組成物は、E3検出剤およびE1検出剤;または、E3検出剤、E1検出剤およびMDC検出剤;または、E3検出剤、E1検出剤、MDC検出剤およびIL−15検出剤;または、E3検出剤、E1検出剤、MDC検出剤、IL−15検出剤およびAP検出剤が含まれ得る。
本開示方法により、自己免疫性肝炎(AIH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)のうちの1以上の肝疾患の診断を容易にするための方法が提示される。以下に詳述されるように、診断には、1)対象がAIH、PBCおよびPSCのうちの1以上の肝疾患を有しているかどうかを評価すること、および、健常者またはHCV感染者から対象を鑑別すること;2)個人がPSCを有しているかどうかを評価すること(たとえば、AIHまたはPBCのうちの1つまたは両方の対照として);および/または3)個人がAIHを有しているかどうかを評価すること(たとえば、PBCまたはPSCのうちの1つまたは両方の対照として)、のうちの1以上が包含される。これらの方法を以下に詳述する。
本発明により、対照が、AIH、PBCおよびPSCのうちの1以上の肝疾患を有しているかどうかを評価する方法が提示される。概して、本方法には、患者由来の生体試料中のE3レベルの検出が含まれる。
本発明方法により、対象(たとえば、肝疾患を有すると推測される対象、標準的なメディカルスクリーニングを受けている、明らかに健常な対象、調査中の詳細不明な病的状態を有する対象、または、他の目的の対象)が、たとえば、AIHおよびPBCに対する鑑別診断として、対象由来の生体試料中のE3、E1、MDCおよびIL−15のレベルを評価することにより、PSCを有するかどうかを評価する方法が提示される。本発明方法はまた、対象由来の生体試料中のE3およびアルカリホスファターゼ(AP)のレベルを評価することにより、PSC(たとえば、AIHの診断およびPBCの診断がすでに除外されている場合)を有していると推測されている対象における、PSCの診断を容易にするための方法が提示される。これらの方法を、以下に詳述する。
本発明方法により、対象(たとえば、肝疾患を有すると推測される対象、標準的なメディカルスクリーニングを受けている、明らかに健常な対象、調査中の詳細不明な病的状態を有する対象、または、他の目的の対象)が、PSCを有しているかどうか(たとえば、AIHおよびPBCに対する鑑別診断として)を、対象由来の生体試料中のE3、E1およびMDCのレベルを評価することにより、評価する方法が提示される。そのような方法において、肝疾患を有すると推測されている対象におけるPSCの診断は、対象由来の生体試料中のE3のレベル、E1のレベル、およびMDCのレベルを検出することによりなされる。E1およびE3のレベルを用いて、E1とE3のレベルの比率を算出しても良い。アルゴリズムにおいて用いられるE1およびE3のレベルの比率は、E1/E3比、または(E3/E1x100)として算出されても良い。E3レベル、E1とE3のレベルの比率(E1/E3比率、または(E3/E1x100))、および、MDCのレベルを用いて、本方法により、PSCの診断が容易となる。本方法は、AIHおよびPBCの両方に対するPSCの鑑別診断、ならびに、HCV感染者および健常対照からのPSCの鑑別診断の実施に特に有用である。E3レベルが対象E3レベルよりも高く、および、E1/E3の比率がE1とE3の対照比率(対照E1/E3、または対照(E3/E1x100)値)よりも高く、および、MDCレベルが対照MDCレベルよりも高い場合には、肝疾患がPSCである(PBC、AIH、HCV感染または健常者ではない)可能性が高いことが示唆される。検証E1およびE3の値がE3/E1としてE1とE3の比率を算出するために用いられる場合、用いられる対照値は、対照E3/E1であり、検証E1およびE3の値が(E3/E1x100)としてE1とE3の比率を算出するために用いられる場合、用いられる対照値は、対照(E3/E1x100)値であることを理解されたい。参照しやすいように、E3/E1比率または対照E3/E1比率に対する基準は、限定を意図しておらず、むしろ、(E3/E1x100)または対照(E3/E1x100)値の別の用途を予期させるものであることを理解されたい。ゆえに、たとえば、E3/E1の比率に対する明細書の記載全体にわたる基準は、(E3/E1x100)値の別の用途もまた予期するものである。
E1およびE3レベルの対照比の値(E3/E1比閾値((E1/E3x100)閾値)またはE3/E1カットオフ値((E1/E3x100)カットオフ値)とも呼称される)は、本明細書に記述されるように、たとえば、統計分析を適用し、患者群におけるE3レベルとE1レベルを分析することにより測定されてもよく、それによって、対照E1レベルと対照MDCレベルとともにアルゴリズムに適用された際に、群内のPSC患者の少なくとも55%、少なくとも約60%、少なくとも70%、または少なくとも80%かそれ以上を特定するE1とE3のレベルの比率を特定することができる。
対照MDCレベルは、MDC閾値であっても良い。MDC閾値は、本明細書に記述されるように、たとえば、統計分析を適用し、患者群におけるMDCのレベルを分析することにより、決定することができ、それによって、AIHまたはPBCではなく、PSCを有する患者の少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%かそれ以上に現れるMDCのレベルを特定することができる。たとえば、アッセイがイムノアッセイであり、生体試料が血清である場合MDCの閾値は、約2,500〜3,000pg/ml血清、または約2,800pg/ml血清であっても良い。
E3、E1およびMDCの検証値の分析のためのアルゴリズムは、上述の対照値のいずかを用いてもよく、以下に概略的に記述されうる:
本発明により、PSCを有すると推測される対象におけるPSCの診断を容易にする方法が提示される。そのような対象とは、ウイルス性肝炎の診断、AIHの診断およびPBCの診断が除外されている者である。そのような診断方法には、対象由来の生体試料中のE3のレベルおよびアルカリホスファターゼ(AP)のレベルを評価することが含まれる。概して、対象が、対照E3レベルを超えるE3を有する、または対照APレベルを超えるAPレベルを有している場合、肝疾患がPSCである可能性が高くなる。
本発明方法における用途のためのAPレベルは、市販されているキットを用いて分析されても良く、および、AP酵素活性のレベルを分析することにより間接的に、または、APタンパク質の検出により直接的に、APのレベルを分析することを含んでも良い。たとえば、APレベルが血清中のAP酵素活性の検出により測定される場合、対照APレベル(すなわち、正常APレベル)は、約30〜130IU/血清リットルであり、約40〜129IU/リットルの範囲にあるAPレベルは、男性の正常範囲と見なされ、および、約35〜104IU/リットルの範囲にあるAPレベルは、女性の正常範囲と見なされる。ゆえに、たとえば、約129IU/血清リットルを超えるAP酵素活性レベル。
E3、E1およびMDCの検証値の分析のためのアルゴリズムは、上述の対照値のうちの任意のものを用いても良く、以下に概略的に記述される:
本発明方法には、対象がAIHを有しているかどうかを評価する方法が含まれる。そのような方法には通常、対象由来の生体試料中のE3のレベルを検出すること、E1のレベルを検出すること、MDCのレベルを検出すること、および、IL−15のレベルを検出すること、が含まれる。次いで、E3レベル、E1/E3比(または、対照(E3/E1x100)値)、MDCレベルおよびIL−15レベルを用いて、PSC、PBC、ならびに、HCV感染者および健常者に対する、AIHの鑑別診断を容易に行うことができる。そのような方法を以下に詳述する。
概して、本発明の方法には、対象の生体試料中のE3、E1、MDC、IL−15およびAPのうちの1、2、3、4またはそれ以上を検出することが含まれる。一般に、当該方法には、E3を検出すること、ならびに、E1、MDC、およびAPの内の少なくとも1、2、3またはそれ以上を検出することが含まれる。従って、本発明により、E3の検出のためのバイオマーカーのパネル、ならびに、E1、MDCおよびAPのうちの少なくとも1、2、3またはそれ以上に対するバイオマーカーのパネルを用いた方法が予期され、ならびに、そのようなマーカーの検出に有用な組成物(たとえば、マーカーポリペプチドの検出のためのアレイ;マーカーポリペプチドの検出のための試薬を備えたキット等)が予期される。
本発明方法は、本方法の結果を示す報告書を作成すること、および、対象のケアに対して、どのように結果を適用するべきかのガイダンスを提示すること、が含まれ得る。本明細書において、「報告書」とは通常、電子的書面またはファイル(たとえば、pdfファイル、モニターディスプレイ等)、ならびに、有形書面(たとえば、紙の報告書)を指す。当該報告書は、完全に電子的に、または部分的に電子的に作成されてもよい(たとえば、コンピューターモニター等の電子的ディスプレイ上に表示される)。
本発明方法は、コンピューターにより行われても良く、それにより、方法の ステップ(たとえば、分析、比較、算出等)が、全体的に、または部分的に自動化される。従って、本発明により、AIH、PBCおよびPSCのうちの少なくとも1つの肝疾患の診断を容易にする、コンピューターにより行われる方法に関連した、方法、コンピューターシステム、デバイス等が提示される。
本発明方法の実行を促進するためのプログラムが実行されうるコンピューター化された環境の一般的な例を図1に示し、当該図は、バスまたはバス群110を介して連結されている、少なくとも1つのプロセッサ102、またはプロセッシングユニットもしくは複数のプロセッサ、メモリー104、少なくとも1つのインプットデバイス106、および、少なくとも1つのアウトプットデバイス108、を通常含有するプロセッシングシステム100を図示する。ある特定の実施形態において、インプットデバイス106およびアウトプットデバイス108は、同じデバイスであっても良い。また、インターフェース112が、プロセッシングシステム100を1以上の末端デバイスへの連結のために備えられていても良く、たとえば、インターフェース112は、PCIカードまたはPCカードであっても良い。少なくとも1つのデータベース116を収めている少なくとも1つの保存デバイス114が備えられていても良い。
本発明により、たとえば図3に関連して上に記載したプログラム化可能なコンピューター上で実行された際に、本発明方法を実行することができるコンピュータープログラム製品が開示される。上述のように、本明細書に記述される主題は、所望される構成に依存するシステム、装置、方法、および/または、品物において具現化され得る。これらの様々な実現形態には、少なくとも1つのプログラム化可能なプロセッサ(それらは、特殊用途または汎用用途であっても良く、ならびに、少なくとも1つのインプットデバイス(たとえば、ビデオカメラ、マイクロホン、ジョイスティック、キーボードおよび/またはマウス)、および少なくとも1つのアウトプットデバイス(たとえば、ディスプレイモニター、プリンター等)での、保存システムからのデータおよび指示の受け取り、およびデータおよび指示を移転するために連結されてもよい)を含む、プログラム化可能なシステム上での実行および/または解釈が可能である、1つ以上のコンピュータープログラムにおける実現形態が含まれ得る。
本発明方法により、対照のケアに関しての決定を促進するために適用することができる、結果が提示される。以下に例を示す。
本発明方法は、臨床医による対象の治療方針の決定(たとえば、本方法の結果が、対象がAIH、PSC、またはPBCの炎症性肝疾患の治療に対する治療的介入から利益を得られるかどうか)を容易にさせることができる。たとえば、本方法の結果に基づき、対象が、AIH、PBCおよびPSCのうちの1つ以上の炎症性肝疾患を有しているか、もしくはリスクがあるか、または、AIH、PBCおよびPSCのうちの1以上の肝疾患を有しているか、もしくはリスクがあるか、または、AIHを有しているか、もしくはリスクがあるか、または、PBCを有しているか、もしくはリスクがあるか、または、PSCを有しているか、もしくはリスクがあるか、の可能性に基づいて、当該対象に対する治療を選択することができる。臨床兆候、症状、および、たとえばウイルス性肝炎(たとえば、HVC)の有無等の他の因子もまた、治療選択を容易にするとみなされうる。
本発明方法には、対象が、AIH、PBCまたはPSCのうちの1以上を有する可能性に基づいた、臨床試験への参加または除外に適した対象の特定における用途が見出される。たとえば、本発明方法を用いて、PSC、PBCまたはAIHのうちの1以上の治療に対する薬剤の有効性を評価するための臨床試験への参加に適した対象を特定してもよく、それにより、これらの疾患を1つも有していない対象が除外される。他の例において、本発明方法を用いて、PSC、PBCまたはAIHのうちの1つ以上を有する対象を特定し、そのような対象を臨床試験から除外しても良い(たとえば、臨床試験がPSC,PBCまたはAIH以外の疾患に対する薬剤の有効性を評価するためのものである場合)。他の例において、本発明方法を用いて、PBCの治療に対する薬剤の有効性を評価するための臨床試験への参加に適した対象を特定してもよく、それにより、AIHまたはPSCを有する対象が除外される。後者の実施形態において、PBCの診断は、他の方法によりさらに確認されてもよい(たとえば、患者群がPBCを有していない可能性が高い、他の炎症性肝疾患の除外等による)。そのような方法により、AIH、PSCまたはPBCのうちの1以上の治療に対する薬剤または他の療法の特定が促進されうる。
本発明のキットには、E3、E1、MDCおよび/またはIL−15のそれぞれに対する1以上、2以上、3以上の結合試薬(複数含む)が含まれ得る。結合試薬は、たとえば、バイオマーカーに特異的に結合する抗体(たとえば、抗E3抗体、抗E1抗体、および抗MDC抗体、抗IL−15抗体)であっても良い。いくつかの実施形態において、キットには、E3に対する結合試薬およびAPの検出のための試薬(複数含む)が含まれる。APの検出のための試薬(複数含む)は、APの酵素活性、または結合試薬(たとえば、抗AP抗体)を検出するための試薬(複数含む)であっても良い。本明細書において「結合試薬」とは、捕捉試薬および検出試薬の療法を包含する。「捕捉試薬」とは、たとえば、各バイオマーカーに対する試料の富化における使用に適したバイオマーカーに対する結合パートナーを指す(たとえば、抗バイオマーカー抗体)。捕捉試薬に抗体が含有される場合、当該抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であっても良い。「検出試薬」とは、固定されたバイオマーカーの検出における使用に適したバイオマーカーに対する結合パートナーを指し(たとえば、抗バイオマーカー抗体)、任意選択的に、検出可能に標識される。検出試薬に抗体が含有される場合、当該抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であっても良い。キットはさらに、検出試薬の結合の検出のための1以上の試薬を含んでも良い(たとえば、抗バイオマーカー結合試薬/バイオマーカー複合体に結合する場合等の、抗バイオマーカー抗体の検出)。
本発明は、E3のアンタゴニストおよび/またはE3受容体のアンタゴニストの有効量を、その必要のある対象に対し投与することによる、AIH、PBCおよびPSCを治療する方法を提示する。また、E1のアンタゴニストおよび/またはE1受容体のアンタゴニストの有効量を(任意選択的に、E3のアンタゴニストおよび/またはE3受容体のアンタゴニストと組み合わせて)、その必要のある対象に投与することによる、PSCの治療方法が提示される。本発明はまた、IL−15のアンタゴニストおよび/またはIL−15受容体のアンタゴニストの有効量を(任意選択的に、E3のアンタゴニストおよび/またはE3受容体のアンタゴニストと組み合わせて)、その必要のある対象に投与することによる、AIHの治療方法が提示される。
血清試料は、健常者およびHCV、AIH、PBCまたはPSCと診断された患者から採取し、サイトカイン/ケモカインのレベルに対して評価した。
実施例1から得られたデータを、統計分析に供した。選択された条件間(たとえば、対照(たとえば、健常者またはHCV感染者)と少なくともAIH、PBCおよび/またはPSCである肝疾患の間)を区別するために、異なる閾値を選択した。
実施例1から得たデータを、Prism(GraphPad Prism Version 5.00, Prism Software Corporation, Irvine, CA, USA)を用いた分析に供し、受信者−操作者曲線(ROC)を作成した。ROC曲線は、特定のテストに対する感度と特異度の間の関連性を示す標準的な方法であり、たとえば、正常と異常由来の値を比較する際等の、所望される感度および特異度の値に関するガイダンスを提示する。Prismを用いて、健常対照(図9〜13のそれぞれの左側)に対する、PBCおよびAIHの様々なカットオフでの、ならびに、HCV(図9〜13のそれぞれの右側)に対する、PSC、PBCおよびAIHの様々なカットオフでの、HCV、PSC、E3、E1、MDCおよびIL−15のそれぞれの感度および特異度に対するROC曲線を作成した。Prismは、カットオフ値としてのデータ表中の各値を用いて、感度および特異度の多くの対を自動的に算出する。我々の計算における、可能性のある各カットオフに対する信頼区間は95%である。
診断テストの精度の評価は、本テストの質および実用性を表すことができる特性のうちの1つである。本目的に対するまさに普遍的な2つのツールとしての感度と特異度に加え、精度を、陽性予測値および陰性予測値(PPVおよびNPV)、または、陽性診断および陰性診断の尤度比(PDLRおよびNDLR、または短くPLRおよびNLR)を通して、表すことができる。これらのツールは、新しい診断が提供された際に、臨床医が尋ねうる普遍的な疑問に答えることができるものである。それらの疑問は、1)陽性または陰性テストの場合において、疾患の存在の有無の可能性はそれぞれどのくらいか?;および、2)本テストが、どのようにして、さらなる診断評価を減らすために、診療または他のテストに基づいた診断のテスト前確率を上げるか、である。
血清中のアルカリホスファターゼ(AP)のレベルの測定は、多くの場合、肝疾患の症状を示す患者に対する初期精密検査パネルに含まれている。APレベルは、疾患全体で一定して上昇しているわけではないが、APレベルは通常、肝疾患の胆汁うっ滞型の指標である。ゆえに、APレベルの単独検出は通常、たとえばPSC等の疾患の確定診断には不十分である。E3レベルが、慢性C型肝炎(CHC)患者および健常対照(HCs)と比較して、PSC患者において有意に上昇していることが示されたことから、実験は、E3およびAPの検出が、PSCの診断をさらに促進するかどうかを決定するために行われた。
Claims (56)
- 対象における自己免疫性肝炎(AIH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、および原発
性胆汁性肝硬変(PBC)のうち少なくとも1つの肝疾患の診断を促進する方法であって
、
自己免疫性肝炎(AIH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、および原発性胆汁性肝硬
変(PBC)のうち少なくとも1つの肝疾患を有する疑いのある対象からの生体試料にお
けるエオタキシン‐3(E3)のレベルを検出することを含む、方法。 - 前記対象の生体試料におけるエオタキシン‐1(E1)のレベルを検出することを含む
、請求項1の方法。 - 前記対象の生体試料におけるマクロファージ由来ケモカイン(MDC)のレベルを検出
することを含む、請求項2の方法。 - 前記対象の生体試料におけるインターロイキン‐15(IL‐15)のレベルを検出す
ることを含む、請求項3の方法。 - 前記対象の生体試料におけるアルカリホスファターゼ(AP)のレベルを検出すること
を含む、請求項1から4のいずれか1つの方法。 - 対象における自己免疫性肝炎(AIH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、および原発
性胆汁性肝硬変(PBC)のうち少なくとも1つの炎症性肝疾患の診断を促進する方法で
あって、
肝疾患を有する疑いのある対象からの生体試料におけるエオタキシン‐3(E3)のレ
ベルを分析することと、
E3のレベルを対照E3レベルと比較することと、
前記E3のレベルの前記対照E3レベルに対する前記比較の結果に基づいて、前記対象
における炎症性肝疾患の尤度を示すレポートを生成することとを含み、
前記対照E3レベルより高いE3レベルは、前記対象における自己免疫性肝炎(AIH
)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、および原発性胆汁性肝硬変(PBC)のうち少なく
とも1つの炎症性肝疾患の増大した尤度を示す、方法。 - 前記対象からの生体試料におけるエオタキシン‐1(E1)のレベルを分析することと
、
前記E1のレベルおよび前記E3のレベルを用いて、E1とE3レベルの比率を算出す
ることと、
前記E1とE3レベルの比率をE1とE3レベルの対照の比率と比較することと、
前記対象からの生体試料におけるマクロファージ由来ケモカイン(MDC)のレベルを
分析することと、
前記MDCレベルを対照MDCレベルと比較することと、
前記レポートに、前記E1とE3レベルの比率およびMDCレベルを含み、前記E3レ
ベル、前記E1とE3レベルの比率、および前記MDCレベルを用いて、前記対象におけ
るAIH、PSC、およびPBCのうちの少なくとも1つの前記肝疾患の前記尤度を示す
こととを含み、
対照E3レベルよりも高いE3レベル、E1とE3レベルの対照の比率よりも高いE1
とE3レベルの比率、および前記対照MDCレベルよりも高いMDCレベルが、前記対象
におけるPSCの増大した尤度を示す、請求項6の方法。 - 前記対象からの生体試料におけるインターロイキン‐15(IL‐15)のレベルを分
析することと、
前記IL‐15レベルを対照IL‐15レベルと比較することと、
前記レポートに前記IL‐15レベルを含み、前記IL‐15レベルを用いて前記対象
におけるAIHの前記尤度を示すこととを含み、
対照E3レベルよりも高いE3レベル、E1とE3レベルの対照の比率よりも高いE1
とE3レベルの比率、前記対照MDCレベルよりも高いMDCレベル、および前記対照I
L‐15レベルよりも高いIL‐15レベルが、前記対象におけるAIHの増大した尤度
を示す、請求項7の方法。 - 前記対象が、PSCを有する疑いがあり、
前記方法が、前記対象の生体試料におけるアルカリホスファターゼ(AP)のレベルを
分析することと、
前記APレベルを対照APレベルと比較することとを含み、
PSCを有する疑いのある対象における、対照E3レベルよりも高いE3レベルおよび
/または対照APレベルよりも高いAPレベルが、前記対象におけるPSCの増大した尤
度を示す、請求項6から8のいずれか1つの方法。 - 前記生体試料が、血液または血液製剤である、請求項6から9のいずれか1つの方法。
- 前記血液製剤が、血清または血漿である、請求項10の方法。
- 前記対照E3レベルが、18〜45pg/mlの血清におけるE3のレベルである、請
求項6から9のいずれか1つの方法。 - 前記対照E3レベルが、約25pg/ml血清である、請求項6から9のいずれか1つ
の方法。 - 前記対照E3レベルが、約28pg/ml血清である、請求項6から9のいずれか1つ
の方法。 - 前記E1とE3レベルの比率が、血清におけるE1およびE3レベルに基づいて10〜
20の対照E1/E3比率である、請求項7から14のいずれか1つの方法。 - 前記対照E1/E3比率が、血清におけるE1およびE3レベルに基づいて約15であ
る、請求項7から14のいずれか1つの方法。 - 前記対照MDCレベルが、約1870〜3000pg/ml血清である、請求項7から
16のいずれか1つの方法。 - 前記対照MDCレベルが、約2800pg/ml血清である、請求項7から16のいず
れか1つの方法。 - 前記対照MDCレベルが、約1870pg/ml血清である、請求項7から16のいず
れか1つの方法。 - 前記対照IL‐15レベルが、約2〜3pg/ml血清である、請求項8から19のい
ずれか1つの方法。 - 前記対照IL‐15レベルが、約2.4pg/ml血清である、請求項8から19のい
ずれか1つの方法。 - 前記対照IL‐15レベルが、約2.5pg/ml血清である、請求項8から19のい
ずれか1つの方法。 - 原発性硬化性胆管炎(PSC)を有する疑いのある対象の診断を促進する方法であって
、
前記対象から得られた血清サンプルにおけるエオタキシン‐3(E3)のレベルを分析
することと、
前記対象から得られた血清サンプルにおけるアルカリホスファターゼ(AP)のレベル
を分析することと、
前記対象が原発性硬化性胆管炎(PSC)を有する尤度を決定するために、E3レベル
およびAPレベルを用いることとを含み、
前記決定は、
前記E3レベルを対照E3レベルと比較することと、
前記APレベルを対照APレベルと比較することとを含み、
前記対照E3レベルよりも高いE3レベルおよび/または対照APレベルよりも高いA
Pレベルが、前記対象におけるPSCの増大した尤度を示し、
前記対象における前記E3レベルおよびAPレベルのうちの少なくとも1つに基づいて
、PSCを有する前記対象の尤度を示すレポートを生成することを含む、方法。 - 対象における自己免疫性肝炎(AIH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、および原発
性胆汁性肝硬変(PBC)のうち少なくとも1つの肝疾患の診断を促進する方法であって
、
前記対象から得られた血清サンプルにおけるエオタキシン‐3(E3)のレベルを分析
することと、
前記対象から得られた血清サンプルにおけるエオタキシン‐1(E1)のレベルを分析
することと、
前記対象から得られた血清サンプルにおけるマクロファージ由来ケモカイン(MDC)
のレベルを分析することと、
前記対象がAIH、PSC、およびPBCのうちの少なくとも1つの肝疾患を有する前
記尤度を決定することにおいて、前記E3レベル、E1レベル、およびMDCレベルを用
いることとを含み、
前記決定は、
前記E3レベルを対照E3レベルと比較することと、
前記E1レベルとE3レベルの比率(E1/E3比率)を、対照E1/E3比率と比較
することと、
前記MDCレベルを対照MDCレベルと比較することとを含み、
i)前記対照E3レベルよりも高いE3レベルが、前記対象におけるAIH、PSC、
およびPBCのうちの少なくとも1つの肝疾患の増大した尤度示し、
ii)前記対照E3レベルよりも高いE3レベル、E1とE3レベルの対照の比率と異
なるE1とE3レベルの比率、および前記対照MDCレベルよりも高いMDCレベルが、
前記対象におけるPSCの増大した尤度を示し、
前記対象における前記E3レベル、前記E1とE3レベルの比率、および前記MDCレ
ベルに基づいて、前記対象における、AIH、PSC、およびPBCのうちの少なくとも
1つの肝疾患の尤度、並びに/またはPSCの尤度を示すレポートを生成することを含む
、方法。 - 前記対照E3レベルが、約18pg/mlから45pg/ml血清である、請求項23
または24の方法。 - 前記対照E3レベルが、約25pg/ml血清である、請求項23または24の方法。
- 前記対照E3レベルが、約28pg/ml血清である、請求項23または24の方法。
- 前記E1とE3レベルの比率が、血清におけるE1およびE3レベルに基づいて10〜
20の対照E1/E3比率である、請求項24から27のいずれか1つの方法。 - 前記対照E1/E3比率が、血清におけるE1およびE3レベルに基づいて約15であ
る、請求項24から27のいずれか1つの方法。 - 前記対照MDCレベルが、約1870〜3000pg/ml血清である、請求項24か
ら27のいずれか1つの方法。 - 前記対照MDCレベルが、約2800pg/ml血清である、請求項24から27のい
ずれか1つの方法。 - 対象における肝疾患の診断を促進する方法であって、
前記対象から得られた血清サンプルにおけるエオタキシン‐3(E3)のレベルを分析
することと、
前記対象から得られた血清サンプルにおけるエオタキシン‐1(E1)のレベルを分析
することと、
前記対象から得られた血清サンプルにおけるマクロファージ由来ケモカイン(MDC)
のレベルを分析することと、
前記対象から得られた血清サンプルにおけるインターロイキン‐15(IL‐15)の
レベルを分析することと、
前記対象が、自己免疫性肝炎(AIH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、および原発
性胆汁性肝硬変(PBC)のうちの少なくとも1つの肝疾患を有する前記尤度を決定する
ことにおいて前記E3レベル、E1レベル、MDCレベル、およびIL‐15レベルを用
いることとを含み、
前記決定は、
前記E3レベルを対照E3レベルと比較することと、
前記E1レベルとE3レベルの比率(E1/E3比率)を対照E1/E3比率と比較す
ることと、
前記MDCレベルを対照MDCレベルと比較することと、
前記IL‐15レベルを対照IL‐15レベルと比較することとを含み、
i)前記対照E3レベルよりも高いE3レベルが、前記対象におけるAIH、PSC、
およびPBCのうちの少なくとも1つの肝疾患の増大した尤度を示し、
ii)前記対照E3レベルよりも高いE3レベル、前記対照E1/E3比率よりも高い
E1/E3比率、前記対照MDCレベルよりも高いMDCレベル、および前記対照IL‐
15レベルよりも高いIL‐15レベルが、前記対象におけるAIHの増大した尤度を示
し、
前記対象における前記E3レベル、前記E1/E3比率、前記MDCレベル、および前
記IL‐15レベルに基づいて、前記対象における、AIH、PSC、およびPBCのう
ちの少なくとも1つの肝疾患の尤度並びに/またはAIHの尤度を示すレポートを生成す
ることを含む、方法。 - 前記対照E3レベルが、約18pg/mlから45pg/ml血清である、請求項32
の方法。 - 前記対照E3レベルが、約25pg/ml血清である、請求項32の方法。
- 前記対照E3レベルが、約28pg/ml血清である、請求項32の方法。
- 前記E1とE3レベルの比率が、血清におけるE1およびE3レベルに基づいて10〜
20の対照E1/E3比率である、請求項32から35のいずれか1つの方法。 - 前記対照E1/E3比率が、血清におけるE1およびE3レベルに基づいて約15であ
る、請求項32から35のいずれか1つの方法。 - 前記対照MDCレベルが、約1870〜3000pg/ml血清である、請求項32か
ら35のいずれか1つの方法。 - 前記対照MDCレベルが、約2800pg/ml血清である、請求項32から35のい
ずれか1つの方法。 - 前記対照MDCレベルが、約1870pg/ml血清である、請求項32から35のい
ずれか1つの方法。 - 前記対照IL‐15レベルが、約2〜3pg/ml血清である、請求項32から40の
いずれか1つの方法。 - 前記対照IL‐15レベルが、約2.4pg/ml血清である、請求項32から40の
いずれか1つの方法。 - 前記対照IL‐15レベルが、約2.5pg/ml血清である、請求項32から40の
いずれか1つの方法。 - 前記レポートが、前記肝疾患の前記尤度に基づく、前記対象のための治療の推奨に関す
る臨床医へのガイダンスを含む、請求項6から43のいずれか1つの方法。 - 前記比較および算出のステップを行うためのアルゴリズムを実行するようにプログラム
されたコンピューターに、前記E3レベル、前記E1レベル、前記MDCレベル、および
/またはIL‐15レベルを入力することを含み、前記入力がレポートの結果を生成する
、請求項1から44のいずれか1つの方法。 - 前記レポートを生成することがコンピューターにより行われる、請求項45の方法。
- 前記レポートが、前記コンピューターから離れた位置で出力装置に表示される、請求項
45または46の方法。 - エオタキシン(eotaxin)‐3(E3)についての特異的結合剤と、
任意に、アルカリホスファターゼ(AP)の検出のための1またはそれ以上の特異的試薬と、
エオタキシン(eotaxin)‐1(E1)についての特異的結合剤と、
マクロファージ由来ケモカイン(MDC)についての特異的結合剤と、
IL‐15(IL‐15)についての特異的結合剤とを含む、自己免疫性肝炎(AIH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、および原発性胆汁性肝硬変(PBC)のうち少なくとも1つの肝疾患の診断用キット。 - 前記E3についての結合剤、前記E1についての結合剤、前記MDCについての結合剤
、および前記IL‐15についての結合剤が、抗体、または少なくともレセプターのリガ
ンド結合部分から独立して選択される、請求項48のキット。 - 前記キットが、対照分析物についての結合剤を含む、請求項48または49のキット。
- プロセッサと、
前記プロセッサに動作可能に連結するメモリーとを含み、
前記メモリーが、肝疾患を有する疑いのある患者における肝疾患を診断するためにそ
こに保存された命令を含み、
前記プロセッサにより実行される場合に、前記命令が、前記プロセッサに、
患者の生体試料におけるエオタキシン‐3(E3)のレベルを含む分析データを受信
させ、
前記E3のレベルを対照E3レベルと比較させ、
前記患者における、前記E3レベルを含み、AIH、PSC、およびPBCのうちの
少なくとも1つの肝疾患の尤度を示すレポートを生成させ、
前記対照E3レベルよりも高いE3レベルが、前記患者における肝疾患の増大した尤
度を示す、コンピューターシステム。 - 前記肝疾患が、AIH、PSC、およびPBCのうちの少なくとも1つである、請求
項51のコンピューターシステム。 - 前記命令が、さらに、前記プロセッサに、
患者の生体試料におけるアルカリホスファターゼ(AP)のレベルを含む分析データ
を受信させ、
前記APレベルを対照APレベルと比較させ、
PSCを有する疑いのある対象において、前記対照E3レベルよりも高いE3レベル
および/または前記対照APレベルよりも高いAPレベルが、前記対象におけるPSCの
増大した尤度を示す、請求項51または52のコンピューターシステム。 - 前記命令が、さらに、前記プロセッサに、
患者の生体試料におけるマクロファージ由来ケモカイン(MDC)のレベルおよびエ
オタキシン‐1(E1)のレベルを含む分析データを受信させ、
前記E1のレベルおよび前記E3のレベルを用いて、E1およびE3レベルの比率を
算出させ、
前記E1とE3レベルの比率をE1とE3レベルの対照の比率と比較させ、
前記MDCレベルを対照MDCレベルと比較させ、
前記対照E3レベルよりも高いE3レベル、対照の比率よりも高いE1とE3レベル
の比率、および前記対照MDCレベルよりも高いMDCレベルが、前記対象におけるPS
Cの増大した尤度を示す、請求項51から53のいずれか1つのコンピューターシステム
。 - 前記命令が、さらに、前記プロセッサに、
前記対象からの生体試料におけるインターロイキン‐15(IL‐15)のレベルを
含む分析データを受信させ、
前記IL‐15レベルを対照IL‐15レベルと比較させ、
前記対照IL‐15レベルよりも高いIL‐15レベル、前記対照MDCレベルより
も高いMDCレベル、前記対照E3レベルよりも高いE3レベル、および対照の比率より
も高いE1とE3レベルの比率が、前記対象におけるAIHの増大した尤度を示す、請求
項54のコンピューターシステム。 - ネットワーク上で前記レポートを伝達するための通信モジュールを含み、前記通信モ
ジュールが、動作可能に前記プロセッサに連結され、
前記プロセッサにより実行される場合に、前記プロセッサに、前記通信モジュールを
介して前記レポートを伝達させる命令を、前記メモリーが含む、請求項51から55のい
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