KR101460693B1 - 치환된 아실아닐리드 및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 특히 근육 소모성 질환 및/또는 장애 또는 골-관련 질환 및/또는 장애를 포함하여 대상의 다양한 질환 또는 병태를 치료하는 치환된 아실아닐리드 화합물 및 그의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은, 특히 근육 소모성 질환 및/또는 장애 또는 골-관련 질환 및/또는 장애를 포함하여 대상의 다양한 질환 또는 병태를 치료하는 치환된 아실아닐리드 화합물 및 그의 용도를 제공한다.
핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리(nuclear hormone receptor superfamily)는 전사 인자의 가장 큰 분류 중의 하나로서 많은 생리학적 과정에 관련되어 있다. 이 패밀리의 48개 구성원은 3개 분류로 나누어지며, 분류 1은 안드로겐 수용체(AR), 에스트로겐 수용체(ER-α 및 ER-β), 글루코코르티코이드 수용체(GR), 프로게스테론 수용체(PR) 및 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)를 포함한다. 분류 2는 레티노이드, 티로이드 및 비타민 D의 수용체를 포함하고, 분류 3은 리간드가 아직 동정되지 않은 수용체(고아(orphan))를 포함한다. 핵 호르몬 수용체는 기능이 잘 알려지지 않은 N-말단 도메인(NTD: N-terminal domain), DNA 반응 요소(DNA response element)에 대한 수용체의 결합을 담당하는 DNA 결합 도메인(DBD: DNA binding domain), 핵 위치 신호(nuclear localization signal)를 포함하는 경첩부(hinge region), 및 리간드가 결합하여 수용체 작용을 활성화 또는 저해하는 리간드 결합 도메인(LBD: ligand binding domain)을 가지고 있다. 또한 2개의 활성화 기능 도메인이 있는데, 하나는 NTD(AF-1) 내에 있고 다른 하나는 LBD(AF-2) 내에 있다. DBD의 높은 아미노산 서열 동일성, LBD의 중간 정도의 동일성 및 유사한 2차 및 3차 구조 특질 및 스테로이드성 리간드의 공통적인 화학 특질로 인하여, 분류 I 수용체들은 종종 다른 분류 I 수용체의 리간드와 결합할 수 있다(즉, 교차 반응). 예를 들어, AR 및 ER에 관한 초기 연구들은, 스테로이드 A-환이 헬릭스-3에 접촉하고 D-환이 헬릭스-11에 접촉하는 LBD 내에서의 스테로이드 배치가 모든 스테로이드 호르몬 수용체에 있어서 일반적일 가능성을 제시한다.
안드로겐 수용체("AR")는 리간드-활성화 전사 조절 단백질로서, 남성 성 발달의 유도를 매개하며 내인성 안드로겐과의 작용에 의해 기능한다. 안드로겐은 남성 호르몬으로서 일반적으로 알려져 있다. 안드로겐 호르몬은 고환 및 부신 피질에 의해 체내에서 생산되거나 실험실에서 합성될 수 있는 스테로이드이다. 안드로겐 스테로이드는 여러 생리학적 과정, 예를 들어 근육 및 골의 양, 전립선 성장, 정자 형성 및 남성 발모 형태(male hair pattern)와 같은 남성 성징의 발달 및 유지에 있어서 중요한 역할을 담당한다(Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). 내인성 스테로이드 안드로겐은 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론("DHT")을 포함한다. 테스토스테론은 고환에 의해 분비되는 주요 스테로이드이며 남성의 혈장에서 발견되는 주요 순환성 안드로겐이다. 테스토스테론은 여 러 말초 조직에서 효소 5 알파-리덕타제(5 alpha-reductase)에 의해 DHT로 전환된다. 따라서 DHT는 대부분의 안드로겐 작용에 있어서 세포내 매개자의 역할을 담당하는 것으로 생각된다(Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). 다른 스테로이드 안드로겐은 테스토스테론의 에스테르, 예를 들어 사피오네이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 이소카포레이트, 에난테이트 및 데카노에이트 에스테르, 및 다른 합성 안드로겐, 예를 들어 7-메틸-노르테스토스테론("MENT": 7-Methyl-Nortestosterone) 및 그의 아세테이트 에스테르를 포함한다(Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205 (1993))("Sundaram"). AR은 남성 성 발달 및 기능에 관련되므로, AR은 남성 피임 또는 다른 형태의 호르몬 대체 요법의 표적이 될 수 있다.
인간 프로게스테론 수용체(PR)은 3개의 상이한 동형(isoform) PR-A, PR-B 및 PR-C로 존재하며(Kastner et al., EMBO J 9:1603-1614, 1990; Wei et al., Mol Endo 10:1379-1387, 1996), 이중에서 PR-A 및 PR-B가 가장 많다. 그러나 표적 조직간의 PR-A 대 PR-B 동형의 비율은 일정하지 않으며, 각 동형의 활성이 변동될 수 있으므로 이는 세포 반응을 변경할 수 있다.
광범위한 조건 하에서 부분적인 프로게스틴 활성을 나타내는 극소수의 화합물이 존재한다. 가장 일반적으로 사용되는 항프로게스틴인 RU-486은 선택된 조건 하에서만 부분적인 작용제 활성을 나타낸다. 부분적 작용제 활성을 가진 항프로게스틴 화합물은 다양한 프로게스틴-조절성 질환 및 병태의 치료에 있어서 유용하지 만, 공지된 소수의 항프로게스틴은 한정된 부분적 작용제 활성만을 가지므로, 광범위 부분적 작용제 활성을 가진 항프로게스틴에 대한 필요성이 당업계에 잔존한다.
전세계적인 인구 증가 및 가족 계획에 대한 사회적 인식은 피임에 관한 방대한 연구를 촉진하였다. 피임은 모든 상황에 있어서 어려운 문제이다. 이는 문화적 사회적 편견, 종교적 관련성, 및 가장 필연적으로 심각한 건강 문제를 내포한다. 문제의 초점을 남성 피임에 둘 경우에 이러한 상황은 더욱 악화될 뿐이다. 적합한 피임 기구가 이용 가능함에도 불구하고, 전통적으로 사회 관습상 피임의 결정 및 결과에 대한 책임은 여성이 담당해왔다. 성적으로 전염되는 질환에 대한 우려로 인하여, 안전하고 분별 있는 성 습관을 함양할 필요에 대한 남성의 인식이 높아졌지만, 피임에 관한 선택을 하는 것은 여전히 여성이다. 스펀지 및 질격막(diaphragm)과 같은 일시적인 기계적 기구로부터 살정제와 같은 일시적인 화학적 기구에 이르기까지, 여성은 다수의 선택을 할 수 있다. 여성은 또한, IUD 및 경부 캡(cervical cap)을 포함하는 물리적 기구와 더불어 경구 피임약 및 피하 임플란트(implant)와 같이 좀더 영구적인 화학적 처리를 포함하는 좀더 영구적인 선택을 임의로 할 수 있다. 그러나, 현재까지 남성에게 있어서 이용 가능한 선택은 콘돔 및 정관 절제술을 이용하는 것뿐이다. 그러나, 콘돔 사용은 성감을 저하시키고 성적 자연스러움을 저해하며 파손 및 오용으로 인한 임신의 가능성이 상당하기 때문에, 많은 남성들이 이를 선호하지 않는다. 정관 절제술 또한 선호되지 않는다. 남성에게 좀더 편리한 피임 방법, 특히 성행위 직전에 준비 행동이 필요하지 않은 장기적 방법이 이용 가능하다면, 이러한 방법은 남성이 피임에 대한 책임을 더 많이 담당할 가능성을 현 저하게 증가시킬 수 있을 것이다.
남성 성 스테로이드(예를 들어 테스토스테론 및 그의 유도체)의 투여는 고나도트로핀-억제 및 안드로겐-치환 특성을 겸비하므로, 이들 화합물은 상기 관점에 있어서 특히 유망하다(Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28:1320- 28 (1977)). 고용량의 테스토스테론을 장기적으로 투여하면 정자 생산이 완전히 폐지되거나(무정자증) 매우 낮은 수준으로 저하된다(정자 감소증). 불임을 유발하기 위해 필요한 정자 형성의 억제 정도는 정확하게 알려지지 않았다. 그러나 세계 보건 기구의 최근 보고에서는, 테스토스테론 에난테이트를 매주 근육내 주사하면 무정자증 또는 중증 정자 감소증(즉, ml당 3백만 정자 미만) 및 요법을 받은 남성의 98%에서 불임이 유발됨을 증명하였다(World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men," Fertility and Sterility 65:821-29 (1996)).
근육내 주사 후에 더욱 서서히 흡수되어 더 강력한 안드로겐 효과를 유발하는 테스토스테론 에스테르가 다양하게 개발되어왔다. 이들 에스테르 중에서 테스토스테론 에난테이트가 가장 널리 사용된다. 남성 피임을 위한 호르몬 제제의 실용 가능성 구축의 관점에서 테스토스테론 에난테이트가 유용하지만, 이는 주 1회 주사 가 필요하고 근육내 주사 직후에 테스토스테론 수준의 상위생리학적(supraphysiologic) 피크가 존재한다는 점을 포함하여 몇 가지 단점을 가지고 있다(Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65:626-36 (1996)).
남성 및 여성 모두에 있어서 골밀도(BMD: Bone mineral density)는 연령에 따라 감소한다. 골함량(BMC: bone mineral content) 및 BMD의 감소량은 골강도 감소에 관련되며 환자에게 있어서 골절의 소인이 된다.
골다공증은 전신 골격 질환으로서, 낮은 골량 및 골조직의 악화를 특징으로 하며, 결과적으로 골의 약화 및 골절에 대한 취약성을 증가시킨다. 미국 내에서 이 병태는, 2500만 명을 초과하는 사람들이 가지고 있으며, 연간 130만 건을 초과하는 골절을 유발하고, 이는 연간 척추 골절 500,000 건, 고관절 골절 250,000 건 및 손목 골절 240,000 건을 포함한다. 고관절 골절은 골다공증의 가장 심각한 예후로서, 환자의 5-20%가 1년 이내에 사망하고, 생존자의 50% 이상이 무력화된다. 골다공증의 위험은 고령자에게 있어서 가장 크므로, 인구의 고령화에 따라 이 문제는 현저하게 증가할 것으로 예상된다. 전세계적인 골절 발생률은 향후 60년 동안 3배 증가할 것으로 예측되며, 한 연구는 2050년에 전세계적인 고관절 골절이 450만 건에 이를 것으로 추산하였다.
남성 보다 여성에게 있어서 골다공증의 위험이 더 크다. 여성은 폐경 후 5년 동안 골 손실의 급격한 가속화를 경험한다. 위험을 증가시키는 다른 요인들은, 흡 연, 알콜 남용, 후천적 생활 습관 및 낮은 칼슘 섭취를 포함한다. 그러나, 골다공증은 남성에게도 빈번하게 발생한다. 남성의 골밀도가 연령에 따라 감소한다는 것은 잘 알려져 있다. 골함량 및 골밀도의 감소량은 골강도 감소에 관련되며 골절의 소인이 된다. 비생식 조직에서 성 호르몬의 다면발현적 효과의 분자적 기전은 현재 규명되기 시작했을 뿐이나, 생리적 농도의 안드로겐 및 에스트로겐이 생애 전반에 걸쳐 골 항상성 유지에 중요한 역할을 담당한다는 것은 분명하다. 결론적으로, 안드로겐 또는 에스트로겐이 박탈되면 재흡수 및 형성의 균형을 재흡수 쪽으로 편중시켜 전반적인 골량 손실에 기여하는 골 재구성의 속도가 증가한다. 남성에 있어서, 성숙기의 성 호르몬 자연 감쇄(안드로겐의 직접적 감쇄와 함께 안드로겐의 말초 방향화(peripheral aromatization)로부터 유래된 에스트로겐의 낮은 수준)는 골 약화에 연계된다. 이 효과는 거세된 남성에서도 관찰된다.
근육 소모는, 운동을 제어하는 골격근 또는 수의근, 심장을 제어하는 심근(심근증(cardiomyopathics)), 및 평활근을 포함하는 근육량의 점진적 손실 및/또는 근육의 점진적 약화 및 퇴화를 지칭한다. 만성 근육 소모는, 근육양의 점진적 손실, 근육의 약화 및 퇴화를 특징으로 하는 만성 병태(즉, 장기간에 걸쳐 지속되는)이다.
근육 소모 과정에서 발생하는 근육량의 손실은 이화작용에 의한 근육 단백질 분해로 특징지을 수 있다. 단백질 이화작용은, 비정상적으로 높은 속도의 단백질 분해, 비정상적으로 낮은 속도의 단백질 합성, 또는 이들의 조합으로 인해 발생한다. 높은 정도의 단백질 분해에 기인하든, 낮은 정도의 단백질 합성에 기인하든, 균육 단백질 이화작용은 근육량 감소 및 근육 소모를 유발한다.
근육 소모는 만성적, 신경학적, 유전적 또는 감염성의 병리, 질환, 질병 또는 병태에 연계된다. 이들은 근이영양증, 예를 들어 뒤시엔느 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy) 및 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy); 근위축(muscle atrophy), 예를 들어 소아마비 후 근위축(PPMA: post-polio muscle atrophy); 악액질, 예를 들어 심장 악액질(cardiac cachexia), 에이즈 악액질(aids cachexia) 및 암 악액질, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 암, 말기 신부전, 근육 감소증(sarcopenia), 폐기종(emphysema), 골연화증(osteomalacia), HIV 감염, AIDS 및 심근증을 포함한다.
또한, 다른 환경 및 병태도 근육 소모에 연결되어 이를 유발할 수 있다. 이들은 만성 요통, 고령, 중추신경계(CNS) 손상(injury), 말초신경 손상, 척수 손상, 화학적 손상, 중추신경계(CNS) 상해(damage), 말초신경 상해, 척수 상해, 화학적 상해, 화상, 사지 거동불능에 의해 발생하는 비활동성 탈조건화(disuse deconditioning), 질병 또는 손상에 의한 장기 입원, 및 알콜 중독을 포함한다.
온전한 안드로겐 수용체(AR) 신호전달 경로는 골격근의 적절한 발달에 있어서 결정적이다. 또한 온전한 AR-신호전달 경로는 순수 근육량(lean muscle mass), 근육 강도 및 근육 단백질 합성을 증가시킨다.
근육 소모를 방치하면 심각한 건강 문제를 야기할 수 있다. 예를 들어, 근육 소모 과정에서 발생하는 변화들은 개체의 건강에 해로운 신체적 상태의 약화를 유발하여 골절에 대한 취약성을 증가시키고 운동 수행 상태를 악화시킬 수 있다. 또 한 근육 소모는 악액질 및 AIDS를 앓는 환자에 있어서 질병률(morbidity) 및 사망률(mortality)의 강력한 예측인자이다.
a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 병태, 예를 들어 피로, 우울증, 성욕 감퇴, 성기능 부전, 발기 부전, 성선기능 저하증(hypogonadism), 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 근육 감소증, 골감소증(osteopenia), 골다공증, 양성 전립선 비대증, 기분(mood) 및 인지력(cognition)의 변화 및 전립선암과 같이 고령 남성의 안드로겐 결핍(ADAM: Androgen Decline in Aging Male)에 연계된 병태의 치료; c) ADIF와 연계된 병태, 예를 들어 성기능 부전, 성욕 감퇴, 성선기능 저하증, 근육 감소증, 골감소증, 골다공증, 인지력 및 기분의 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증(endometriosis), 유방암, 자궁암 및 난소암의 치료; d) 만성 근육 소모 또는 근육 감소증의 치료 및/또는 예방; e) 전립선암의 발생률 감소, 정지, 또는 복귀 유발; f) 경구 안드로겐 대체 및/또는 다른 임상적 치료 및/또는 진단 분야에 있어서 유용한 화합물의 개발을 위한 새로운 혁신적 접근방법이 기초 과학 및 임상적 수준 모두에서 시급히 필요하다.
성선기능 저하증 및 이화작용 효과는 다양한 질환 및/또는 병태, 예를 들어 신장 질환, 중추신경계 손상, 화상 및 만성 창상(chronic wound)에 영향을 미친다.
미국(US) 내에서, 신부전증의 발생률 및 유병률이 증가하고 있다. 말기 신질환(ESRD: end-stage renal disease) 노인 의료보험 출연 프로그램(Medicare-funded program)에 등록한 환자의 수는, 1973년 수혜자 약 10,000명에서 1983년에 86,354명으로, 2002년 12월 31일에는 431,284명으로 증가하였다. 2002년 한 해 동안, 100,359명의 환자가 미국 ESRD 프로그램에 가입하였다. 만성 신장 질환(CKD: chronic kidney disease)는 ESRD의 전단계로서, 체내의 노폐물을 신장이 원활하게 제거하지 못할 경우에 발생한다. CKD는 천천히 진행하는 질환이며, 합병증(co-morbid condition)으로서 당뇨병, 고혈압 및 빈혈증이 있을 수 있다.
이용 가능한 신기능의 양을 나타내는 단계화 시스템(단계 1 = 정상 신기능)을 사용하여 CKD를 진단하며, 환자는 대부분 초기 단계에서 증상을 나타내지 않는다. CKD의 단계 5는 ESRD로서, 이는 신장의 완전한 부전 또는 거의 완전한 부전이며, 신기능이 기준선의 10% 미만인 경우에 주로 발생한다.
ESRD에 연계되어 수반되는 증상은 성선기능 저하증, 비의도적 체중 감소, 피로 등을 포함한다.
화상은 테스토스테론 감소, 질소 수준 감소 및 골밀도(BMD) 감소를 유발하며, 이는 손상 후 1년까지도 지속될 수 있고, 창상 치유력의 약화(impaired wound healing), 감염 위험의 증가, 제지방 체중(lean body mass)의 감손, 재활 지체, 및 화상 생존자의 사회 복귀 지연과 연계된다. 화상의 결과로서 시작되는 이화작용 효과는 심각한 비의도적 체중 감소를 유발하여 문제를 더욱 악화시킨다.
척수 손상(SCI: spinal cord injuriy)은 중추 신경전달물질(central neurotransmitter)의 분비 또는 생산을 변화시킴으로써 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamus-pituitary-adrenal axis) 기능부전을 야기하여 테스토스테론 및 다른 호르몬 수준의 감소를 유발할 수 있다. SCI 또는 다른 급성 질병 또는 외상은 고조된 이화작용과 더불어 저하된 동화 활성을 특징적으로 포함하여 제지방 조직이 손실되는 경향이 있는 병태를 유발한다. 이화 과정이 중단되지 않는 한, 영양소 이용의 교란이 지속될 것이다. 제지방 체중 손실의 효과는 창상의 확장 및 치유 기전의 악화를 포함한다. 거동불능과 조합된 영양 및 단백질 결핍으로 인하여 척수 손상 환자의 욕창 위험이 높아진다.
만성 창상은 임의의 여러 병태, 예를 들어 당뇨병, 순환기 장애, 거동 불능 등에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어 당뇨병에 있어서 문제를 악화시키는 것은 족부 궤양의 위험을 높이는 신경병증(neuropathy)의 존재이다.
이들 병태에 대한 다수의 치료 및 요법이 있으나, 이상적인 것은 없다. 안드로겐 수용체(AR) 신호전달 경로가 순수 근육량, 근육 강도 및 근육 단백질 합성을 증가시키는 것으로 입증되었으며 성선기능 저하증이 이들 병태를 수반하므로, AR 신호전달 경로를 표적으로 하는 분자는 이들 질환 및/또는 병태의 치료에 유용할 수 있다.
발명의 요약
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 구조로 나타내는 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체(polymorph), 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 제공한다:
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 S-(I)의 구조로 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 S-이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 제공한다:
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 R-(I)의 구조로 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 R-이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 제공한다:
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 유도체, 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 한 구체예에서 조성물은 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물(racemic mixture)을 포함하거나, 한 구체예에서 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같이 S-이성체 또는 R-이성체를 단독으로 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM: selective androgen receptor modulator)이다. 한 구체예에서, SARM은 부분적 작용제이다. SARM은 한 구체예에서 조직-선택적 작용제이거나, 일부 구체예에서 조직-선택적 길항제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 다른 치료 약제를 추가로 포함하며, 이는 한 구체예에서, 항암제, 면역조절제, 당뇨병 치료제, 신경계 치료제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 피부 질환 또는 병태 치료제, 항감염제(anti-infective agent), 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 악기능 약제(stomatognathic agent), 비뇨생식기 약제, 행동-조절 약제, 호흡기계 치료제, 혈액계 치료제, 안 질환 치료제, 또는 그의 임의 조합이다.
한 구체예에서, 다른 치료 약제는 항안드로겐, 항에스트로겐, 단클론 항체, 화학요법 약제, 면역억제제 또는 항염증제, 면역자극제, 설포닐우레아, 메글리티니드(meglitnide), 인슐린, 비구아니드, 티아졸리딘디온, 또는 알파-글루코시다제 저해제, 아드레날린 유사제(adrenomimetic agent), 아드레날린 수용체 길항제(adrenoceptor antagonist), 콜린 유사제(cholinomimetic agent), 무스카린 차단제(muscarinic blocker), 신경절 차단제(ganglionic blocker), 마취제, 진통제, 신경근육전달 치료제, 신경계 자극제, 진정제, 신경퇴행성 장애 약물, 항간질제, 항정신병제, 중독성 제거제(anti-addiction agent), 항부정맥제, 항협심증제, 혈관작용제, 칼슘 채널 차단제, 항고혈압제, 이뇨제, 항응고제 또는 혈전 용해제, 콜레스테롤 저하제(hypocholesterolemic agent), 오피오이드(opioid), 5-HT3 수용체 길항제, 흡착제, 팽화제(bulking agent), 변비약 또는 완하제(laxative agent), 하제(cathartic agent), 진토제, 구토제, 제산제, H2-수용체 길항제, 양성자 펌프 저해제, 5-아미노살리실레이트 약제, 프로스타글란딘, 글루코코르티코스테로이드, 레티노이드, 광화학요법 약제(photochemotherapeutic agent), 광역학 약제(photodynamic agent), 아미노레불린산, 답손, 피레트린, 피레트로이드, 탈리도마이드, 항말라리아제, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 설폰아미드, 트리메토프림 약제, 퀴놀론 약제, 옥사졸리디논 약제, 살균제, 베타-락탐 약제, 아미노글리코시드 약제, 테트라사이클린 약제, 클로람페니콜 약제, 마크롤리드 약제, 린코사미드 약제, 바시트라신 약제, 글리코펩티드 약제, 폴리믹신 약제, 항원충제, 구충제, 코르티손, 콜히친, 메토트렉세이트, 우르소데옥시콜린산, 페니실라민, 비타민, 글루코시다제 알파, 소듐 비카보네이트, 비스포스포네이트, 바이오틴, 알로퓨리놀, 레보도파, 디아제팜, 페노바비탈, 할로페리돌, 폴린산, 합토글로빈, 카르니틴, 스테로이드, 카나비노이드, 메토클로프라미드, 시사프리드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 시프로헵타딘, 하이드라진 설페이트, 펜톡시필린, 탈리도마이드, 항사이토카인 항체, 사이토카인 저해제, 아이코사펜타엔산, 인도메타신, 이부프로펜, 멜라토닌, 인슐린, 성장 호르몬, 클렌부테롤, 췌장 추출물, 카베르골린, 브로모크립틴, 티록신, 고나도트로핀, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 유사체, 코리티코트로핀, 메티라폰, 아미노글루테티미드, 미토탄, 케토코나졸, 미페프리스톤, 덱사메타손, 소마토스타틴 유사체, 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프롤리드, 고세렐린, 항이뇨 호르몬, 항이뇨 호르몬 유사체, 옥시토신, 에스트로겐, 프로게스틴, 특이적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM: specific estrogen receptor modulator), 자궁 수축제(uterine stimulant), 자궁 수축 억제제(uterine relaxant), 안드로겐, 항안드로겐, 프로스타글란딘, 도파민 수용체 작용제, 알파-아드레날린 수용체 차단제, 동화작용성 스테로이드, 항불안제, 항정신병제, 항우울제, 베타-2 작용제, 항콜린성 기관지 확장제, 테오필린, 아미노필린, 네도크로밀 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 류코트리엔 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, 거담제, 점액 용해제, 항히스타민제, 슈도에페드린, 뉴라미니다제 저해제, 베타간, 베티몰, 티몹틱, 베톱틱, 베톱틱, 오쿠프레스, 옵티프라놀롤, 잘라탄, 알파간, 아좁트, 트루솝트, 코솝트, 필로카르, 필라간, 프로핀, 옵티크롬, 아쿨라르, 리보스틴, 알로미드, 에마딘, 파타놀, 알렉스, 덱사시딘, 막시트롤, 토브라덱스, 블레파미드, 오쿠펜, 볼타렌, 프로페날, 프레드 포르테, 에콘프레드 플러스, 에플론, 플라렉스, 인플라마제 포르테, 인플라마제 마일드, 로테막스, 벡솔, 폴리트림, 일로타이신, 실록산, 오쿠플록스, 토브렉스, 또는 가라마이신, 또는 그의 임의 조합이다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을 안드로겐 수용체에 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 결합시키기에 효과적인 양으로 안드로겐 수용체에 접촉시키는 단계를 특징으로 하여, 안드로겐 수용체에 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 결합시키는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을 정자 생산을 억제하기에 효과적인 양으로 대상의 안드로겐 수용체에 접촉시키는 단계를 특징으로 하여, 대상의 정자 형성을 억제하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나:
한 구체예에서 본 발명은 화학식 R-(I)의 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물의 R-이성체를 제공한다:
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을 대상의 정자 생산을 억제하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하여 대상을 피임시키는 단계를 특징으로 하여, 남성 대상의 피임 방법을 제공한다.
한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을 안드로겐-의존성 병태에 변화를 일으키기에 효과적인 양으로 대상의 안드로겐 수용체에 접촉시키는 단계를 특징으로 하는, 호르몬 요법의 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을 대상의 전립선암을 치료하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 전립선암을 앓는 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을 대상의 전립선암의 진행을 지연시키기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 전립선암을 앓는 대상의 전립선암의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물의 유효량을 골-관련 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하여, 대상의 골-관련 장애를 치료하거나 대상의 골량을 증가시키거나 대상의 골 형성을 촉진하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
본 태양에 따라 한 구체예에서, 대상은 골다공증, 골감소증, 골 재흡수의 증가, 골절, 골 약화, 골밀도(BMD)의 손실, 또는 그의 임의 조합을 앓는다. 한 구체예에서, 본 방법은 상기 대상의 골강도를 증가시킨다. 한 구체예에서 본 화합물은 조골세포분화(osteoblastogenesis)를 자극 또는 증진하거나, 다른 구체예에서 본 화합물은 파골세포(osteoclast) 증식을 저해한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을 대상의 근육 소모성 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 근육 소모성 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 진행을 지연시키거나, 중증도를 감소시키거나, 연계된 증상을 완화하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
본 태양에 따라 한 구체예에서, 근육 소모성 장애는 병리, 질병, 질환 또는 병태에 기인한다. 한 구체예에서, 병리, 질병, 질환 또는 병태는 신경학적, 감염성, 만성 또는 유전적이다. 한 구체예에서, 병리, 질병, 질환 또는 병태는 근이영양증, 근위축, X-연관 척수구근 근위축(SBMA: X-linked spinal-bulbar muscular atrophy), 악액질, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 암, 말기 신부전, 근육 감소증, 폐기종, 골연화증, HIV 감염, AIDS, 또는 심근증이다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 근육 소모성 장애는 연령-연계성 근육 소모성 장애; 비활동성 탈조건화-연계성 근육 소모성 장애이거나; 근육 소모성 장애가 만성 요통; 화상; 중추신경계(CNS) 손상 또는 상해; 말초신경 손상 또는 상해; 척수 손상 또는 상해; 화학적 손상 또는 상해; 또는 알콜 중독에 기인한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여함을 특징으로 하여, 인간 대상의 당뇨병을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인(pathogenesis)을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 내당능 장애(glucose intolerance)를 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 인슐린 저항성(insulin resistance)을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 당뇨병에 연계된 질환을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 지방간 병태(fatty liver condition)를 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 심혈관 질환(cardiovascular disease)을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 악액질(cachexia)을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 안 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 안 질환 또는 병태는 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 또는 안구 건조증(xerophthalmia)을 포함한다.
한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 체지방량(fat mass)을 감소시키는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 제지방량(lean mass)을 증가시키는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 정자 형성의 억제; 남성 피임; 호르몬 요법; 전립선암 치료; 전립선암 진행의 지연; 대상의 골-관련 장애의 치료, 또는 대상의 골량 증가 및/또는 대상의 골 형성 촉진; 근육 소모성 장애의 치료, 발생률의 감소, 진행의 지연, 중증도의 감소, 또는 연계된 증상의 완화; 당뇨병의 치료, 중증도의 감소, 발생률의 감소, 발병의 지연, 또는 병인의 감소; 내당능 장애의 치료, 중증도의 감소, 발생률의 감소, 발병의 지연, 또는 병인의 감소; 고인슐린 혈증의 치료, 중증도의 감소, 발생률의 감소, 발병의 지연, 또는 병인의 감소; 인슐린 저항성의 치료, 중증도의 감소, 발생률의 감소, 발병의 지연, 또는 병인의 감소; 당뇨병에 연계된 질환의 치료, 중증도의 감소, 발생률의 감소, 발병의 지연, 또는 병인의 감소; 지방간 병태의 치료, 중증도의 감소, 발생률의 감소, 발병의 지연, 또는 병인의 감소; 심혈관 질환의 치료, 중증도의 감소, 발생률의 감소, 발병의 지연, 또는 병인의 감소; 악액질의 치료, 중증도의 감소, 발생률의 감소, 발병의 지연, 또는 병인의 감소; 안 질환 또는 병태의 치료; 체지방량의 감소; 또는 대상의 제지방량의 증가를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 태양에 따라, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 S-(I)의 구조를 가지거나, 한 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 R-(I)의 구조를 가진다.
발명의 상세한 설명
하기 상세한 설명 및 첨부 도면으로부터 본 발명이 더욱 완전하게 이해되고 인식될 것이다. 하기 상세한 설명에는 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위하여 다수의 특이적 사항들이 설명된다. 그러나 본 발명은 이들 특이적 사항이 없이도 실시될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 다른 경우에는 본 발명이 불명료해지지 않도록 하기 위하여, 주지의 방법, 절차 및 구성요소들을 상세히 기술하지 않았다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 I의 구조를 특징으로 하는 치환된 아크릴아닐리드를 제공한다. 한 구체예에서 화합물은 SARM이다. 한 구체예에서 화합물은, 특히 경구 테스토스테론 대체 요법, 남성 피임, 여성의 성욕 유지, 골다공증, 전립선암의 치료 및/또는 전립선암의 영상화(imaging)를 포함하여 다양한 병태 또는 질환의 치료에 있어서 유용하다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 AR의 비스테로이드성 리간드이며 안드로겐성 및/또는 동화작용성 활성을 나타낸다. 일부 구체예에서, 화합물은 조직 선택적 방법으로 부분적 작용제 또는 부분적 길항제이다. 일부 구체예에서, 화합물은 조직 선택적 방법으로 완전한 작용제 또는 완전한 길항제이며, 이들은 일부 구체예에서 조직-선택적 안드로겐성 및/또는 동화작용성 효과를 나타낸다. 본 명세서에 기술된 바와 같이 이들 약제는 단독으로, 또는 프로게스틴 또는 에스트로겐 또는 다른 약제와 조합하여 활성일 수 있다. 다른 구체예에서, 약제는 작용제, 길항제, 부분적 작용제 또는 부분적 길항제이다.
일부 구체예에서 본 발명은, a) 체성분의 개선; b) 골밀도(BMD)의 증가; c) 골량의 증가; d) 골강도의 증가; e) 골기능의 증가; f) 골절 위험의 감소; g) 근육 강도의 증가; h) 근육기능의 증가; i) 운동 능력(exercise tolerance)의 개선; j) 성욕 증진; k) 성기능 개선; 및/또는 l) 기분의 개선 및/또는 m) 인지력 개선에 있어서 유용한 안드로겐 대체 요법(ART: androgen replacement therapy)에 유용한 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서 본 발명은 본 발명의 SARM 화합물의 제조를 위한 합성 방법을 제공한다. 일부 구체예에서 본 발명은, 선택적 안드로겐 조절자 화합물을 포함하는 조성물, 또는 AR 결합, 정자 형성, 골 형성 및/또는 재흡수 조절, 근육 소모 또는 근육 소모에 연계된 질환의 치료, 전립선암의 치료, 및/또는 안드로겐-의존성 병태에 대한 호르몬 요법의 제공을 위한 그의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 구조로 나타내는 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 제공한다:
한 구체예에서 본 발명은 화학식 S-(I)의 구조로 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 S-이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 제공한다:
한 구체예에서 본 발명은 화학식 R-(I)의 구조로 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 R-이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 제공한다:
한 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 대사 산물을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 제품을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드를 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 다형체를 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 결정을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 불순물을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사 산물, 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드의 임의 조합을 제공한다.
일부 구체예에서, 용어 "이성체"는 광학 이성체 및 유사체, 구조 이성체 및 유사체, 입체구조 이성체(conformational isomer) 및 유사체 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 용어 "이성체"는 기술된 화합물의 광학 이성체를 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 비대칭 중심을 포함한다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 따라서 본 발명의 방법에 사용된 화합물은 광학-활성 또는 라세미 형태로 존재하며 분리될 수 있다. 일부 화합물은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미, 광학-활성, 다형성, 또는 입체 이성체 형태, 또는 그의 혼합물을 포함하며, 이러한 형태는 본 명세서에 기술된 안드로겐-관련 병태의 치료에 있어서 유용한 특성을 가진다는 점에 유의해야 한다. 한 구체예에서 화합물은 순수한 (R)-이성체이다. 다른 구체예에서 화합물은 순수한 (S)-이성체이다. 다른 구체예에서, SARM은 (R) 및 (S) 이성체의 혼합물이다. 다른 구체예에서, SARM은 동일한 양의 (R) 및 (S) 이성체를 포함하는 라세미 혼합물이다. 광학-활성 형태를 제조하는 방법(예를 들어 재결정 기술에 의한 라세미 형태의 분리, 광학-활성 출발 재료로부터의 합성, 비대칭 합성, 또는 비대칭 고정상을 사용하는 크로마토그라피 분리에 의해)은 당업계에 주지되어 있다.
다른 구체예에서, SARM은 (R) 및 (S) 이성체의 혼합물이다. 다른 구체예에서 혼합물은 60%의 (R) 이성체 및 40%의 (S) 이성체를 포함한다. 다른 구체예에서 혼합물은 40%의 (R) 이성체 및 60%의 (S) 이성체를 포함한다. 다른 구체예에서 혼합물은 70%의 (R) 이성체 및 30%의 (S) 이성체를 포함한다. 다른 구체예에서 혼합물은 30%의 (R) 이성체 및 70%의 (S) 이성체를 포함한다. 다른 구체예에서 혼합물은 80%의 (R) 이성체 및 20%의 (S) 이성체를 포함한다. 다른 구체예에서 혼합물은 20%의 (R) 이성체 및 80%의 (S) 이성체를 포함한다. 다른 구체예에서 혼합물은 90%의 (R) 이성체 및 10%의 (S) 이성체를 포함한다. 다른 구체예에서 혼합물은 10%의 (R) 이성체 및 90%의 (S) 이성체를 포함한다.
한 구체예에서 본 발명의 화합물은 SARM이다. 한 구체예에서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 글루코코르티코이드 수용체와 같은 핵 호르몬 수용체에 결합한다.
한 구체예에서 본 발명은 SARM 화합물의 다양한 광학 이성체의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 비대칭 중심을 포함한다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 따라서 본 발명의 방법에 사용된 화합물은 광학-활성 또는 라세미 형태로 존재하며 분리될 수 있다. 일부 화합물은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미, 광학-활성, 다형성, 또는 입체 이성체 형태, 또는 그의 혼합물을 포함하며, 이러한 형태는 본 명세서에 기술된 안드로겐-관련 병태의 치료에 있어서 유용한 특성을 가진다는 점에 유의해야 한다. 한 구체예에서 화합물은 순수한 (R)-이성체이다. 다른 구체예에서 화합물은 순수한 (S)-이성체이다. 다른 구체예에서, 화합물은 (R) 및 (S) 이성체의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 화합물은 동일한 양의 (R) 및 (S) 이성체를 포함하는 라세미 혼합물이다. 광학-활성 형태를 제조하는 방법(예를 들어 재결정 기술에 의한 라세미 형태의 분리, 광학-활성 출발 재료로부터의 합성, 비대칭 합성, 또는 비대칭 고정상을 사용하는 크로마토그라피 분리에 의해)은 당업계에 주지되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"을 포함하며, 이는 본 발명의 화합물을 산 또는 염기와 반응시킴으로써 생산할 수 있다.
화학식 I의 아민의 적합한 약제학적-허용 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 한 구체예에서, 아민의 무기염의 예는 비설페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트(하이드록시에탄설포네이트), 이오데이트, 이오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산(알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트이다.
한 구체예에서, 아민의 유기염의 예는 유기산의 지방족, 고리지방족(cycloaliphatic), 방향족, 방향지방족(araliphatic), 헤테로사이클릭, 카복실릭 및 설포닉 분류를 포함하며, 이들의 예는 아세테이트, 알기닌, 아스파테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알칸 카복실레이트, 치환된 알칸 카복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 부티레이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 카복실레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난투에이트, 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말리에이트, 하이드록시카복실산, 헥실레소르시네이트, 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 하이드로플루오레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄 설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설포네이트, 모노포타슘 말리에이트, 무케이트, 모노카복실레이트, 미트레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 납실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올리에이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서브아세테이트, 타르타레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드, 트리카복실레이트, 운데카노에이트 또는 발레레이트이다.
한 구체예에서, 카복실산 또는 페놀의 무기염의 예는 암모늄, 알칼리 금속, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘; 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 알루미늄; 아연, 바륨, 클로린 또는 4급 암모늄을 포함한다.
다른 구체예에서, 카복실산 또는 페놀의 유기염의 예는 알기닌, 유기 아민, 예를 들어 지방족 유기 아민, 지방족 고리 유기 아민, 방향족 유기 아민, 벤자틴, t-부틸아민, 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 디사이클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 하이드라바민, 이미다졸, 라이신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜린(picolies), 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민 또는 우레아를 포함한다.
한 구체예에서, 관용적 수단, 예를 들어 염이 불용성인 용매 또는 매질, 또는 진공 하에서 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있는 물과 같은 용매 내에서 산물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 적절한 산 또는 염기의 하나 이상의 균등물과 반응시키거나 기존의 염의 이온을 다른 이온으로 교환하거나 적합한 이온-교환 수지를 사용하여 염을 형성시킬 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 화합물의 아미노 치환기의 N-옥사이드를 포함한다. 또한, 지방족 및 방향족 카복실산으로 페놀성 화합물의 에스테르, 예를 들어 아세트산 및 벤조산 에스테르도 만들 수 있다.
한 구체예에서 "알킬" 그룹은 포화 지방족 탄화수소, 예를 들어 직쇄, 측쇄 및 고리형 알킬 그룹을 지칭한다. 한 구체예에서 알킬 그룹은 1-12개 탄소를 가진다. 다른 구체예에서 알킬 그룹은 1-7개 탄소를 가진다. 다른 구체예에서 알킬 그룹은 1-6개 탄소를 가진다. 다른 구체예에서 알킬 그룹은 1-4개 탄소를 가진다. 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오 및 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 알킬 그룹이 치환되거나 비치환될 수 있다. 한 구체예에서 알킬 그룹은 CH3이다.
다른 구체예에서 "알케닐"그룹은 불포환 탄화수소, 예를 들어 하나 이상의 이중 결합을 가진 직쇄, 측쇄 및 고리형 그룹을 지칭한다. 알케닐 그룹은 1개 이중 결합, 2개 이중 결합, 3개 이중 결합 등을 가질 수 있다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐 등이다. 한 구체예에서 알킬렌 그룹은 1-12개 탄소를 가진다. 다른 구체예에서 알킬렌 그룹은 1-7개 탄소를 가진다. 다른 구체예에서 알킬렌 그룹은 1-6개 탄소를 가진다. 다른 구체예에서 알킬렌 그룹은 1-4개 탄소를 가진다. 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오 및 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 알케닐 그룹이 치환되거나 비치환될 수 있다.
"할로알킬" 그룹은, 하나 이상의 할로겐 원자, 한 구체예에서는 F, 다른 구체예에서는 Cl, 다른 구체예에서는 Br, 다른 구체예에서는 I에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다.
"아릴" 그룹은, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 적어도 하나의 카보사이클릭 방향족 그룹 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹을 가진 방향족 그룹을 지칭한다. 아릴 환의 비한정적 예는 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이다. 한 구체예에서 아릴 그룹은 4-8원의 환이다. 다른 구체예에서 아릴 그룹은 4-12원의 환(들)이다. 다른 구체예에서 아릴 그룹은 6원의 환이다. 다른 구체예에서 아릴 그룹은 5원의 환이다. 다른 구체예에서 아릴 그룹은 2-4 융합된 환 시스템이다.
"하이드록실" 그룹은 OH 그룹을 지칭한다. T가 OR일 경우에 R은 OH가 아님을 당업자는 이해한다.
한 구체예에서 용어 "할로겐"은, 한 구체예에서는 F, 다른 구체예에서는 Cl, 다른 구체예에서는 Br, 다른 구체예에서는 I를 지칭한다. 다른 구체예에서 "아릴알킬" 그룹은 아릴에 결합된 알킬을 지칭하며, 여기에서 아킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 아릴알킬 그룹의 예는 벤질 그룹이다.
한 구체예에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는, 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물(prodrug), 다형체, 불순물 또는 결정 또는 그의 조합을 제공한다. 한 구체예에서 본 발명은 화합물의 유사체를 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 유도체를 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 이성체를 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 대사 산물을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 약제학적 제품을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 수화물을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 N-옥사이드를 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 전구약물을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 다형체를 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 결정을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 불순물을 제공한다. 본 발명은, 다른 구체예에서 본 명세서에 기술된 바와 같이 화합물을 포함하는 조성물 화합물을 제공하거나, 다른 구체예에서 본 발명의 화합물의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 불순물 또는 결정의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 화합물의 아미노 치환기의 N-옥사이드를 포함한다.
본 발명은 화합물의 유도체를 제공한다. 한 구체예에서 "유도체"는 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 에스테르 유도체 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물의 수화물을 추가로 포함한다.
한 구체예에서 "수화물"은 반수화물(hemihydrate), 1수화물, 2수화물 및 3수화물 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 대사 산물을 제공한다. 한 구체예에서 "대사 산물"은 대사작용 또는 대사작용성 과정에 의해 다른 물질로부터 생산된 임의의 물질을 의미한다.
다른 구체예에서 본 발명은 화합물의 약제학적 제품을 제공한다. 다른 구체예에서 용어 "약제학적 제품"은, 본 명세서에 기술된 바와 같이 예를 들어 약제학적 용도에 적합한 조성물(약제학적 조성물)을 지칭한다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 한 구체예에서 이러한 방법의 제1 단계는 하기 반응식의 단계를 포함한다:
도 1k 및 도 1l은 화학식 S-(I)의 화합물의 대규모 합성 제조 방법의 한 구체예를 제공한다.
한 구체예에서, 화학식 I의 SARM 화합물은 본 명세서에 예시되고 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 도 1 및 실시예 1에 나타낸 바와 같이 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
다른 구체예에서 본 발명은, a) 커플링(coupling) 시약의 존재 하에 화학식 17의 아민을 화학식 R-18의 카복실산과 커플링하여 화학식 R-19의 아미드를 생산하는 단계; 및 b) 화학식 R-19의 아미드를 화학식 20의 화합물과 반응시켜 화학식 S-(I)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 구조로 나타내는 화합물의 (S) 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다:
한 구체예에서는, 화학식 17의 화합물을 첨가하기 전에 단계 (a)의 화합물 R-18을 커플링 시약과 반응시킨다.
도 1a 및 실시예 1은 화학식 S-(I)의 화합물의 제조 방법의 한 구체예를 제공한다.
다른 구체예에서, 상기 약술한 방법의 단계 (b)의 조건은 임의로 전이 촉매, BTBAC(benzyltributylammonium chloride) 또는 다른 적합한 약제와 함께 2-프로파놀, THF 또는 메틸에틸케톤을 용매로 사용하며 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트 또는 세슘 카보네이트, 또는 본 반응에 적절한 다른 염기를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서 본 발명은, a) 커플링 시약의 존재 하에 화학식 17의 아민을 화학식 S-18의 카복실산과 커플링하여 화학식 S-19의 아미드를 생산하는 단계; 및 b) 화학식 S-19의 아미드를 화학식 20의 화합물과 반응시켜 R-(I)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하여, 화학식 R-(I)의 구조로 나타내는 화합물의 (R) 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다:
한 구체예에서는, 화학식 17의 화합물을 첨가하기 전에 단계 (a)의 화합물 S-18을 커플링 시약과 반응시킨다.
도 1b는 화학식 R-(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 한 구체예를 나타낸다.
다른 구체예에서, 상기 약술한 방법의 단계 (b)의 조건은 임의로 전이 촉매, BTBAC(benzyltributylammonium chloride) 또는 다른 적합한 약제와 함께 2-프로파놀, THF 또는 메틸에틸케톤을 용매로 사용하며 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트 또는 세슘 카보네이트, 또는 본 반응에 적절한 다른 염기를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서 본 발명은, a) 커플링 시약의 존재 하에 화학식 17의 아민을 화학식 R-18의 카복실산과 커플링하여 화학식 R-19의 아미드를 생산하는 단계; b) 화학식 R-19의 아미드를 염기와 반응시켜 옥시란 S-21을 형성시키는 단계; 및 c) 화학식 S-21의 옥시란을 화학식 20의 화합물과 반응시켜 S-(I)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하여, 화학식 S-(I)의 구조로 나타내는 화합물의 (S) 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다:
한 구체예에서는, 화학식 17의 화합물을 첨가하기 전에 단계 (a)의 화합물 R-18을 커플링 시약과 반응시킨다.
도 1c는 화학식 S-(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 구체예를 나타낸다.
다른 구체예에서 본 발명은, a) 커플링 시약의 존재 하에 화학식 17의 아민을 화학식 S-18의 카복실산과 커플링하여 화학식 S-19의 아미드를 생산하는 단계; b) 화학식 S-19의 아미드를 염기와 반응시켜 옥시란 R-21을 형성시키는 단계; 및 c) 화학식 R-21의 옥시란을 화학식 20의 화합물과 반응시켜 R-(I)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하여, 화학식 R-(I)의 구조로 나타내는 화합물의 (R) 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다:
한 구체예에서는, 화학식 17의 화합물을 첨가하기 전에 단계 (a)의 화합물 S-18을 커플링 시약과 반응시킨다.
도 1d는 화학식 R-(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 구체예를 나타낸다.
다른 구체예에서 본 발명은, a) 화학식 S-22의 환을 20의 화합물과 반응시켜 화학식 R-23의 화합물을 생산하는 단계; a) 화학식 R-23의 화합물을 개환하여 화학식 S-24의 화합물을 생산하는 단계; 및 화학식 S-24의 화합물의 카복실산을 화학식 17의 아민과 커플링하여 화학식 S-(I)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하여, 화학식 S-(I)의 구조로 나타내는 화합물의 (S) 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다:
도 1e는 화학식 S-(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 구체예를 나타낸다.
다른 구체예에서 본 발명은, a) 화학식 R-22의 환을 20의 화합물과 반응시켜 화학식 S-23의 화합물을 생산하는 단계; b) 화학식 S-23의 화합물을 개환하여 화학식 R-24의 화합물을 생산하는 단계; 및 화학식 R-24의 화합물의 카복실산을 화학식 17의 아민과 커플링하여 화학식 R-(I)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하여, 화학식 R-(I)의 구조로 나타내는 화합물의 (R) 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다:
도 1f는 화학식 R-(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 구체예를 나타낸다.
다른 구체예에서 본 발명은, a) 화학식 R-18의 카복실산을 트리브로모아세트알데히드와 반응시켜 화학식 R-25의 화합물을 생산하는 단계; 디옥살란 유도체 R-25를 화학식 20의 화합물과 반응시켜 화학식 R-26의 화합물을 생산하는 단계; b) 화학식 R-26의 화합물을 개환하여 화학식 S-24의 화합물을 생산하는 단계; 및 화학식 S-24의 화합물의 카복실산을 화학식 17의 아민과 커플링하여 화학식 S-(I)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하여, 화학식 S-(I)의 구조로 나타내는 화합물의 (S) 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다:
도 1g는 화학식 S-(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 구체예를 나타낸다.
다른 구체예에서 본 발명은, a) 화학식 S-18의 카복실산을 트리브로모아세트알데히드와 반응시켜 화학식 S-25의 화합물을 생산하는 단계; 디옥살란 유도체 S-25를 화학식 30의 화합물과 반응시켜 화학식 S-26의 화합물을 생산하는 단계; 화학식 S-26의 화합물을 개환하여 화학식 R-24의 화합물을 생산하는 단계; 및 화학식 R-24의 화합물의 카복실산을 화학식 17의 아민과 커플링하여 화학식 R-(I)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하여, 화학식 R-(I)의 구조로 나타내는 화합물의 (R) 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다:
도 1h는 화학식 R-(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 구체예를 나타낸다.
다른 구체예에서 본 발명은, a) 화학식 24의 화합물을 화학식 27의 화합물과 반응시키고, 여기에서 P가 이소시아네이트(NCO) 또는 이소티오시아네이트(NCS)로부터 선택됨으로써, 각각 화학식 28a 또는 28b의 화합물을 생산하는 단계; b) 화학식 28a 또는 28b의 옥사졸리딘디온 또는 2-티옥소옥사졸리드-4-온 환을 염기의 존재 하에 개환하여 화학식 (I)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 구조로 나타내는 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다:
도 1i는 화학식 (I)의 라세미 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 구체예를 나타낸다.
다른 구체예에서 본 발명은, a) 메타크릴산을 염소화시키는 단계; b) 화학식 17의 3-시아노 4-트리플루오로메틸 아닐린을 메타크릴로일 클로라이드와 커플링하여 화학식 29의 아미드를 생산하는 단계; c) 화학식 29의 아미드를 산화시켜 화학식 21의 옥시란을 생산하는 단계; 및 d) 화학식 21의 옥시란을 화학식 20의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 구조로 나타내는 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다:
다른 구체예에서, 단계 (c)의 화학식 29의 아미드를 산화시키는 단계는 오존을 포함한다. 다른 구체예에서 산화제는 과산화산(peroxyacid), 예를 들어 과산화 아세트산(CH3COOOH)이다. 다른 구체예에서 산화제는 과산화 메타-클로로벤조산(m-CPBA: meta-chloroperbenzoic acid)이다. 다른 구체예에서 산화제는 과산화 마그네슘 모노프탈산(MMPP: Magnesium MonoPeroxyPthalic Acid)이다. 다른 구체예에서 산화제는 촉매량(1.0-0.1 mol %)의 망간(2+) 염을 함유하는 과산화수소이다.
도 1j는 화학식 (I)의 라세미 화합물을 제조하기 위한 방법의 구체예를 나타낸다.
한 구체예에서 본 발명은 , a) 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 단계; 및 b) 본 발명의 순수 화합물을 그의 라세미 혼합물로부터 분리하는 단계를 포함하여 본 발명의 화합물의 순수 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명의 라세미 화합물로부터 광학-활성 (R) 이성체 또는 (S) 에난티오머를 분리하는 단계는 결정화 기술을 포함한다. 다른 구체예에서, 결정화 기술은 에난티오머의 분별 결정화(differential crystallization)를 포함한다. 다른 구체예에서, 결정화 기술은 디아스테레오머 염(타르타르 염 또는 퀴닌 염)의 분별 결정화를 포함한다. 다른 구체예에서, 결정화 기술은 비대칭 보조 유도체(chiral auxillary derivative)(멘톨 에스테르 등)의 분별 결정화를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 라세미 화합물로부터 광학-활성 (R) 이성체 또는 (S) 에난티오머를 분리하는 단계는, 라세미 혼합물을 다른 비대칭 그룹과 반응시켜 디아스테레오머 혼합물을 형성 시킨 후 디아스테레오머를 분리하고 부가적 비대칭 그룹을 제거하여 순수한 에난티오머를 수득하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물로부터 광학-활성 (R) 이성체 또는 (S) 에난티오머를 분리하는 단계는, 비대칭 합성을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물로부터 광학-활성 (R) 이성체 또는 (S) 에난티오머를 분리하는 단계는, 생물학적 분리를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물로부터 광학-활성 (R) 이성체 또는 (S) 에난티오머를 분리하는 단계는, 효소적 분리를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물로부터 광학-활성 (R) 이성체 또는 (S) 에난티오머를 분리하는 단계는, 비대칭 고정상을 사용하는 크로마토그라피 분리를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물로부터 광학-활성 (R) 이성체 또는 (S) 에난티오머를 분리하는 단계는, 친화성 크로마토그라피를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물로부터 광학-활성 (R) 이성체 또는 (S) 에난티오머를 분리하는 단계는, 모세관 전기영동을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물로부터 광학-활성 (R) 이성체 또는 (S) 에난티오머를 분리하는 단계는, 비대칭 탄소의 하이드록시 그룹과 광학-활성 산, 예를 들어 (-)-캄판산((-)-camphanic acid)의 에스테르 그룹을 형성시키고, 이렇게 수득된 디아스테레오머 에스테르를 분획 결정화(fractional crystallization), 또는 바람직하게는 속성 크로마토그라피(flash-chromatography)에 의해 분리한 후, 각각의 분리된 에스테르를 알콜로 가수분해하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법 또는 본 발명의 라세미 혼합물의 비대칭 분리에 의해 수득된 에난티오머의 선택성 및 순도는 HPLC 분석에 의해 결정할 수 있다.
다른 구체예에서 본 방법은, 화학식 I의 화합물을 그의 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합으로 전환하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 태양에 따라 한 구체예에서, 아미드 유도체를 반응시키기 위해 사용되는 시약, 예를 들어 화학식 19의 화합물 및 예를 들어 20과 같은 페놀 유도체는 염기의 존재 하에 실행된다. -XH 부위(예를 들어 X가 O일 경우 페놀 부위)의 수소를 탈양성자화(deprotonate)하여 커플링이 일어나도록 하는 임의의 적합한 염기가 사용될 수 있다. 염기의 비한정적 예는 알칼리 카보네이트와 같은 카보네이트, 예를 들어 소듐 카보네이트(Na2CO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3) 및 세슘 카보네이트(Cs2CO3); 알칼리 금속 비카보네이트와 같은 비카보네이트, 예를 들어 소듐 비카보네이트(NaHCO3), 포타슘 비카보네이트(KHCO3), 알칼리 금속 하이드라이드, 예를 들어 소듐 하이드라이드(NaH), 포타슘 하이드라이드(KH) 및 리튬 하이드라이드(LiH) 등이다.
본 태양에 따라 한 구체예에서 이탈기 L은, 당업자에게 공지되고 화학 반응에서 통상적으로 고려되는 임의의 제거가능 그룹을 포함할 수 있다. 적합한 이탈기는 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br 및 I; R이 알킬 그룹인 알킬 설포네이트 에스테르(-OSO2R), 예를 들어 메탄설포네이트(메실레이트), 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2,2,2-트리플루오로에탄설포네이트, 퍼플루오로 부탄설포네이트; Ar이 아릴 그룹인 아릴 설포네이트 에스테르(-OSO2Ar), 예를 들어 메틸, 염소, 브롬, 니트로 등으로 치환되거나 비치환될 수 있는 벤젠설포네이트, p-톨루오일설포네이트(토실레이트); NO3, NO2, 또는 설페이트, 설파이트, 포스페이트, 포스파이트, 카복실레이트, 이미노 에스테르, N2 또는 카바메이트이다.
본 발명의 태양에 따라 한 구체예에서, 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 2-프로파놀, 피리딘과 같은 방향족 아민; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 지방족 및 방향족 탄화수소; 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 및 디메틸아세트아미드(DMAC) 내에서 반응이 실행된다. 한 구체예에서는 상기의 적합한 불활성 용매 또는 희석제 내에서, 적합하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 상기와 같은 범위의 온도에서 반응이 실행된다. 한 구체예에서는 당업자에게 공지된 적절한 온도, 예를 들어 -20 내지 120 ℃의 범위에서, 또는 예를 들어 주위 온도 또는 그 부근에서 반응이 실행될 수 있다.
상기 정의된 커플링 시약은 화학식 24 또는 18의 카복실산/티오카복실산을 그의 반응성 유도체로 전환시켜, 각각의 아민과 커플링하여 아미드/티오아미드 결합을 형성하도록 할 수 있는 시약이다. 카복실산/티오카복실산의 적합한 반응성 유도체는, 예를 들어 아실 할라이드/ 티오아실 할라이드, 예를 들어 산/티오산 및 무기산 클로라이드의 반응에 의해 형성되는 아실/티오아실 클로라이드, 예를 들어 티오닐 클로라이드; 혼합 안하이드라이드, 예를 들어 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트와 산의 반응에 의해 형성되는 안하이드라이드; 활성 에스테르/티오에스테르, 예를 들어 펜타플루오로페놀과 같은 페놀과 산의 반응에 의해 형성되는 에스테르, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-하이드록시벤조트리아졸과 같은 알콜; 아실/티오아실 아지드, 예를 들어 디페닐포스포릴 아지드와 같은 아지드와 산/티오산의 반응에 의해 형성되는 아지드; 아실 시아나이드/티오아실 시아나이드, 예를 들어 디에틸포스포릴 시아니이드와 같은 시아나이드와 산의 반응에 의해 형성되는 시아나이드; 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드와 산/티오산의 반응 산물이다.
당업자가 인식할 수 있고, 상응하는 화학식의 화합물을 생산하기에 적절한, 본 명세서에 기술된 임의의 구체예가 본 방법에 포함됨을 유의해야 한다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 좀더 낮은 산성 조건 하에서의 개환을 포함할 수 있으며, 이는 다른 구체예에서 화합물 혼합물을 수득할 가능성을 감소시키고, 관심의 대상인 화합물의 보다 높은 수율 및 순도를 제공한다. 한 구체예에서, 화학식 18의 카복실산을 생산하기 위한 본 명세서에 기술된 방법의 개환은 HBr의 존재 하에 실행되며, 이는 한 구체예에서 30% 이하이거나, 다른 구체예에서 40% 이하이거나, 다른 구체예에서 25% 이하이거나, 다른 구체예에서 23% 이하이거나, 다른 구체예에서 20-25% 이하의 농도이다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대규모 합성을 통해 생산되어 높은 순도의 산물을 높은 수율로 제공할 수 있다.
한 구체예에서, 상기와 같이 적합한 불활성 용매 또는 희석제 내에서, 적합하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 상기와 같은 범위의 온도에서 반응이 실행될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 근육 소모성 장애, 골 관련 장애, 및 당뇨병 관련 장애의 예방 및 치료에 있어서 유용하다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 단독으로 또는 조합하여 남성 및 여성에 있어서 다양한 호르몬-관련 병태, 예를 들어 성선기능 저하증, 근육 감소증, 발기 부전, 성욕 부진, 골다공증 및 임성(fertility)의 치료에 있어서 유용하다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 다양한 과정의 기능을 자극 또는 촉진 또는 회복시킴에 있어서 유용하며, 이는 예를 들어 특히, 골 형성, 근육 성장, 글루코즈 흡수, 인슐린 분비, 적혈구 생성의 촉진, 및/또는 혈액 응고, 인슐린 저항성, 동맥경화, 파골세포 활성, 지질 형성(lipidogenesis)의 방지를 포함하여 본 명세서에 기술된 병태의 치료를 유발한다.
한 구체예에서 본 발명의 방법은, 수용체에 접촉 또는 결합함으로써 기술된 효과를 매개하는 기술된 화합물을 이용한다. 일부 구체예에서 수용체는 핵 수용체이며, 이는 한 구체예에서 안드로겐 수용체이거나, 다른 구체예에서 에스트로겐 수용체이거나, 다른 구체예에서 프로게스테론 수용체이거나, 다른 구체예에서 글루코코르티코이드 수용체이다. 일부 구체예에서는 대상의 다양한 수용체에 대한 결합의 작용으로서 다수의 효과가 동시에 일어날 수 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물의 조직 선택적 효과는 상이한 표적 기관에 동시 작용할 수 있다.
약제학적 조성물
일부 구체예에서 본 발명은, 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 투여를 포함하는 사용 방법을 제공한다. 본 명세서에서 "약제학적 조성물"은, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분, 즉, 화학식 I의 화합물의 "치료적 유효량"을 의미한다. 본 명세서에서 "치료적 유효량"은 주어진 병태 및 투여 처방계획에 있어서 치료적 효과를 제공하는 양을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "투여"는 대상을 본 발명의 화합물에 접촉시킴을 지칭한다. 본 명세서에서 투여는 시험관내, 즉, 시험관 안에서, 또는 생체내, 즉, 생존 유기체, 예를 들어 인간의 세포 또는 조직 안에서 이루어질 수 있다. 한 구체예에서 본 발명은 본 발명의 화합물을 대상에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들어 경구, 비경구, 혈관내, 암 주변부(paracancerally), 경점막, 경피, 근육내, 비내, 정맥내, 피내, 피하, 설하, 복강내, 뇌실내(intraventricularly), 두개강내(intracranially), 질내, 흡입, 직장, 종양내, 또는 재조합 바이러스/조성물을 조직에 전달할 수 있는 임의의 수단(예를 들어 바늘 또는 카테터(catheter))에 의해 대상에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 점막 세포, 피부 또는 눈에 적용함에 있어서는 국소 투여가 바람직할 수 있다.
한 구체예에서 약제학적 조성물은 경구적으로 투여되며, 따라서 경구 투여에 적합한 형태, 즉, 고체 또는 액체 제제로 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 입제, 펠렛, 산제 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 유탁액, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, SARM 화합물은 캡슐 내에 제형화된다. 이 구체예에 따라 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제에 부가하여, 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
한 구체예에서 미소화(micronized) 캡슐은 본 발명의 화합물을 함유하는 입자를 포함하며, 여기에서 본 명세서에 사용되는 용어 "미소화"는 100 미크론 미만, 또는 다른 구체예에서 60 미크론 미만, 또는 다른 구체예에서 36 미크론 미만, 또는 다른 구체예에서 16 미크론 미만, 또는 다른 구체예에서 10 미크론 미만, 또는 다른 구체예에서 6 미크론 미만의 입자 크기를 가지는 입자를 지칭한다.
또한, 다른 구체예에서 약제학적 조성물은 액체 제제의 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 적합한 액체 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 유탁액, 오일 등을 포함한다. 한 구체예에서 약제학적 조성물은 정맥내 투여되며, 따라서 정맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 구체예에서 약제학적 조성물은 동맥내 투여되며, 따라서 동맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 구체예에서 약제학적 조성물은 근육내 투여되며, 따라서 근육내 투여에 적합한 형태로 제형화된다.
또한, 다른 구체예에서 약제학적 조성물은 신체 표면에 국소적으로 투여되며, 따라서 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 점적액 등을 포함한다. 국소 투여에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 생리적 용인성 유도체, 예를 들어 염, 에스테르, N-옥사이드 등을 제조하여 약제학적 담체의 존재 또는 부재하에 생리적으로 허용되는 희석제 내의 용액, 현탁액 또는 유탁액으로서 적용한다.
또한, 다른 구체예에서 약제학적 조성물은 좌제, 예를 들어 직장 좌제(rectal suppository) 또는 요도 좌제(urethral suppository)로서 투여된다. 또한 다른 구체예에서 약제학적 조성물은 펠렛의 피하 임플란트에 의해 투여된다. 추가의 구체예에서 펠렛은 본 명세서에 기술된 화합물의 장기간에 걸친 조절된 방출을 제공한다. 추가의 구체예에서, 약제학적 조성물은 질내 투여된다.
다른 구체예에서는 활성 화합물을 베시클(vesicle), 특히 리포좀(liposome) 내에서 전달할 수 있다(Langer, Science 249:1627-1633 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 363-366 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 일반적으로 동일 서적 참조).
본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 당업자에게 주지되어 있다. 담체 또는 희석제는, 고체 제형에 있어서 고체 담체 또는 희석제, 액체 제형에 있어서 액체 담체 또는 희석제, 또는 그의 혼합물일 수 있다.
고체 담체/희석제는 검(gum), 전분(예를 들어 옥수수 전분, 호화 전분(pregeletanized starch)), 당(예를 들어 락토즈, 만니톨, 수크로즈, 덱스트로즈), 셀루로즈성 재료(예를 들어 미세결정성 셀룰로즈), 아크릴레이트(예를 들어 폴리메틸아크릴레이트), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 활석, 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 임의 조합과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 "본 발명의 화합물"이라고 지칭되는, 본 명세서에 기술된 화합물의 모든 구체예가 본 발명에 포함됨을 유의하여야 한다.
본 발명의 구체예에 따라 적합한 부형제 및 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 그 유형은 사용되는 투여 유형에 기초하여 일반적으로 선택된다. 조성물을 전달하기 위하여 리포좀 또한 사용할 수 있다. 적합한 고체 담체의 예는 락토즈, 수크로즈, 젤라틴 및 아가를 포함한다. 경구용 투여형은 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향료, 유동성-유도제(flow-inducing agent) 및 용융제(melting agent)를 포함할 수 있다. 액체 투여형은 예를 들어 적합한 용매, 방부제, 유탁화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 증점제(thickener) 및 용융제를 함유할 수 있다. 비경구 및 정맥내 형태는 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형에 적합하도록 무기염류 및 다른 재료를 또한 포함해야 한다. 물론 다른 부형제도 사용될 수 있다.
액체 제형에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 유탁액 또는 오일일 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 에틸 올리에이트와 같은 주사용 유기 에스테르이다. 수성 담체는 물, 알콜성/수성 용액, 사이클로덱스트린, 유탁액 또는 현탁액, 예를 들어 식염수 및 완충 매질을 포함한다. 오일의 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 낙화생유, 대두유, 광유, 올리브유, 해바라기유 및 생선 간유(fish-liver oil)이다.
비경구 비히클(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사를 위한)은 소듐 클로라이드 용액, 링거 덱스트로즈(Ringer's dextrose), 덱스트로즈 및 소듐 클로라이드, 락테이트 링거(lactated Ringer's) 및 고정유(fixed oil)를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 링거 덱스트로즈를 기제로 하는 것 등을 포함한다. 예로서 계면활성제 및 약제학적으로 허용되는 다른 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은 물 및 오일과 같은 멸균 액체를 들 수 있다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로즈 및 관련된 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 특히 주사용 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다. 오일의 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 낙화생유, 대두유, 광유, 올리브유, 해바라기유 및 간유이다.
또한, 조성물은 결합제(예를 들어 아카시아, 옥수수수 전분, 젤라틴, 카보머, 에틸 셀룰로즈, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 포비돈), 붕해제(예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로즈 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 소듐 전분 글리콜레이트), 다양한 pH 및 이온 세기의 완충제(예를 들어 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 표면 흡착을 방지하기 위한 젤라틴 또는 알부민과 같은 첨가제, 세제(예를 들어 트윈 20, 트윈 80, 플루로닉 F8, 담즙산염(bile acid salts), 단백질 분해효소 저해제, 계면활성제(예를 들어 소듐 라우릴 설페이트), 투과 증진제(permeation enhancer), 가용화제(예를 들어 크레모퍼(cremophor), 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤, 벤즐코늄 클로라이드(benzlkonium chloride), 벤질 벤조에이트, 사이클로덱스트린, 소비탄 에스테르, 스테아르산), 항산화제(예를 들어 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트, 부틸화된 하이드록시아니솔), 안정화제(예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈), 점도 증진제(예를 들어 카보머, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 에틸 셀룰로즈, 구아 검), 감미료(예를 들어 아스파탐, 시트르산), 방부제(예를 들어 티메로살, 벤질 알콜, 파라벤), 착색제, 윤활제(예를 들어 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 유동성 보조제(flow-aids)(예를 들어 콜로이드성 실리콘 디옥사이드), 가소제(예를 들어 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예를 들어 카보머, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 소듐 라우릴 설페이트), 중합체 코팅(예를 들어 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성 약제(예를 들어 에틸 셀룰로즈, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트), 및/또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 방출 조절형 조성물, 즉, 본 발명의 조성물이 투여 후에 장기간에 걸쳐 방출되는 조성물이다. 방출 조절형 또는 서방형 조성물은 친유성 저장소(lipophilic depots)(예를 들어, 지방산, 왁스, 오일) 내의 제형을 포함한다. 다른 구체예에서 조성물은 즉시 방출 조성물(immediate release composition), 즉, 화합물의 전부가 투여 후에 즉시 방출되는 조성물이다.
또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 조절형 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입(infusion), 매식형 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 양식을 사용하여 약제를 투여할 수 있다. 한 구체예에서는 펌프를 사용할 수 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:607 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:674 (1989)). 다른 구체예에서는 중합체성 재료를 사용할 수 있다. 또 다른 구체예에서는, 조절형 방출 시스템을 치료 표적, 즉, 뇌에 인접하여 배치함으로써 전신 용량의 일부만을 필요로 하게 할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 116-138 (1984) 참조). 다른 조절형 방출 시스템은 개관논문(Langer, Science 249:1627-1633 (1990))에 논의되어 있다.
조성물은 또한 폴리락트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등과 같은 중합체성 화합물의 입자성 제제 상에 또는 그 내부에, 또는 리포좀, 미세유탁액(microemulsion), 마이셀(micelle), 유니라멜라(unilamellar) 또는 멀티라멜라(multilamellar) 베시클(vesicle), 적혈구 고스트(ghost) 또는 스페로플라스트(spheroplast) 상에 활성 재료의 혼입을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거율(clearance)에 영향을 미칠 것이다.
본 발명은 또한, 중합체(예를 들어 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 입자성 조성물, 및 조직 특이적 수용체, 리간드 또는 항원에 대해 유도된 항체에 접합된 화합물, 또는 조직 특이적 수용체의 리간드에 접합된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로즈, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린과 같은 수용성 중합체의 공유적 부착에 의해 개질된 화합물을 포함한다. 개질된 화합물은 상응하는 비개질 화합물에 비해 정맥내 주사 후의 혈중 반감기가 실질적으로 더 길게 나타나는 것으로 알려져 있다(Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987). 이러한 개질은 또한, 수용액 내에서의 화합물의 용해도를 증가시키고, 응집을 제거하며, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 증진하고, 화합물의 면역원성 및 반응성을 대폭 감소시킬 수 있다. 결과적으로 이러한 중합체-화합물 부가물을 비개질 화합물의 경우에 비해 더 낮은 빈도 또는 더 낮은 용량으로 투여하여 목적하는 생체내 생물학적 활성을 달성할 수 있다.
활성 구성성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제조는 당업계에 주지되어 있으며, 예로서 혼합, 과립화 또는 정제-형성 공정을 들 수 있다. 활성 치료 성분은 종종, 약제학적으로 허용되며 활성 성분에 적합성을 가진 부형제와 혼합된다. 경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적 용인성 유도체, 예를 들어 염, 에스테르, N-옥사이드 등은 이 목적에 있어서 관용적인 첨가제, 예를 들어 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되며, 관용적 방법에 의해 적합한 투여 형태, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액으로 전환된다. 비경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적 용인성 유도체, 예를 들어 염, 에스테르, N-옥사이드 등은, 필요한 경우에 이 목적에 적합하고 관용적인 물질, 예를 들어 가용화제 등과 함께 용액, 현탁액 또는 유탁액으로 전환된다.
활성 구성성분은 중화된 약제학적으로 허용되는 염 형태로서 조성물 내에 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염(폴리펩티드 또는 항체 분자의 유리 아미노 그룹과 함께 형성됨)을 포함하며, 이는 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 유리 카복실 그룹으로부터 형성된 염은 또한 예를 들어 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘 또는 수산화 제이철과 같은 무기염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.
의약품으로 사용하기 위해서는 화합물의 염이 약제학적으로 허용되는 염이어야 한다. 그러나 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 있어서 다른 염들도 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같이 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다.
한 구체예에서 본 발명은, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 구체예에서 이러한 조성물은 경구 테스토스테론 대체 요법에 있어서 유용하다.
한 구체예에서 본 발명은 또한, 2개 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 다형체, 이성체, 수화물, 염, N-옥사이드 등을 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 프로게스틴 또는 에스트로겐과의 조합으로, 또는 다른 구체예에서 화학요법 화합물, 골 형성 또는 근육 형성(myogenic) 화합물, 또는 본 명세서에 기술된 적용에 있어서 적합한 다른 약제와의 조합으로 함유하는 약제학적 조성물 또는 조성물에 관한 것이다. 한 구체예에서 본 발명의 조성물은 적합한 담체, 희석제 또는 염을 함유할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 다양한 투여량으로 투여함을 포함할 수 있다. 한 구체예에서 본 발명의 화합물은 일당 0.1 - 200 mg의 투여량으로 투여된다. 한 구체예에서 본 발명의 화합물은 일당 0.1 - 10 mg, 또는 다른 구체예에서 0.1 - 26 mg, 또는 다른 구체예에서 0.1 - 60 mg, 또는 다른 구체예에서 0.3 - 16 mg, 또는 다른 구체예에서 0.3 - 30 mg, 또는 다른 구체예에서 0.6 - 26 mg, 또는 다른 구체예에서 0.6 - 60 mg, 또는 다른 구체예에서 0.76 - 16 mg, 또는 다른 구체예에서 0.76 - 60 mg, 또는 다른 구체예에서 1 - 6 mg, 또는 다른 구체예에서 1 - 20 mg, 또는 다른 구체예에서 3 - 16 mg, 또는 다른 구체예에서 30 - 60 mg, 또는 다른 구체예에서 30 - 76 mg, 또는 다른 구체예에서 100 - 2000 mg의 용량으로 투여된다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 다양한 투여량으로 투여함을 포함할 수 있다. 한 구체예에서 본 발명의 화합물은 1 mg의 투여량으로 투여된다. 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 3 mg, 6 mg, 10 mg, 16 mg, 20 mg, 26 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg, 46 mg, 50 mg, 56 mg, 60 mg, 66 mg, 70 mg, 76 mg, 80 mg, 86 mg, 90 mg, 96 mg 또는 100 mg의 투여량으로 투여된다.
한 구체예에서 본 발명은, a) 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 구체예; 및 b) 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하며; 본 명세서에 기술된 화합물의 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 포함하는 것으로 인정되고, 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있는 약제학적 조성물의 투여를 특징으로 하는 사용 방법을 제공한다.
일부 구체예에서 본 발명은, a) 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 구체예; b) 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제; c) 유동성 보조제; 및 d) 윤활제를 함유하는 약제학적 조성물의 사용 방법을 제공한다.
다른 구체예에서 본 발명은, a) 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합을 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 구체예; b) 락토즈 1수화물; c) 미세결정성 셀룰로즈; d) 마그네슘 스테아레이트; 및 e) 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 함유하는 약제학적 조성물의 사용 방법을 제공한다.
일부 구체예에서 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 이용하며, 이는 본 화합물들이 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드로서 생체내에서 동화작용성 활성을 나타낸다는 장점을 제공한다. 본 태양에 따라, 이러한 화합물은 심각한 부작용을 수반하지 않으며, 편리한 투여 양식 및 낮은 제조 원가를 제공하고, 경구적으로 생체이용가능하며, 바람직하지 않은 다른 스테로이드 수용체와의 현저한 교차-반응성이 없고, 긴 생물학적 반감기를 가질 수 있다.
포유류, 특히 인간에게 투여하기 위해서는, 개체에게 가장 적합하고 특정 개체의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화하는 실제 투여량 및 치료의 지속기간을 의사가 결정할 것이다.
한 구체예에서, 투여를 위한 조성물은 멸균 용액, 또는 다른 구체예에서 수성 또는 비수성의 현탁액 또는 유탁액일 수 있다. 한 구체예에서 조성물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 주사용 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트, 또는 사이클로 덱스트린을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 또한 습윤제, 유탁화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 또한 멸균수 또는 다른 임의의 멸균 주사용 매질을 함유할 수 있다.
한 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 임의의 구체예를 포함하여 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그를 함유하는 조성물의 사용은, 당업자가 이해하는 바와 같이, 대상의 목적하는 반응을 저해, 억제, 증진 또는 자극함에 있어서 유용할 것이다. 다른 구체예에서 조성물은 부가적 활성 성분을 추가로 함유할 수 있으며, 그의 활성은 본 발명의 화합물이 투여되는 특정 적용에 있어서 유용하다.
일부 구체예에서 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 이용하며, 이는 본 화합물들이 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드로서 생체내에서 동화작용성 활성을 나타낸다는 장점을 제공한다. 본 태양에 따라, 이러한 화합물은 심각한 부작용을 수반하지 않으며, 편리한 투여 양식 및 낮은 제조 원가를 제공하고, 경구적으로 생체이용가능하며, 바람직하지 않은 다른 스테로이드 수용체와의 현저한 교차-반응성이 없고, 긴 생물학적 반감기를 가질 수 있다.
포유류, 특히 인간에게 투여하기 위해서는, 개체에게 가장 적합하고 특정 개체의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화하는 실제 투여량 및 치료의 지속기간을 의사가 결정할 것이다.
한 구체예에서, 투여를 위한 조성물은 멸균 용액, 또는 다른 구체예에서 수성 또는 비수성의 현탁액 또는 유탁액일 수 있다. 한 구체예에서 조성물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 주사용 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트, 또는 사이클로 덱스트린을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 또한 습윤제, 유탁화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 또한 멸균수 또는 다른 임의의 멸균 주사용 매질을 함유할 수 있다.
한 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 임의의 구체예를 포함하여 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그를 함유하는 조성물의 사용은, 당업자가 이해하는 바와 같이, 대상의 목적하는 반응을 저해, 억제, 증진 또는 자극함에 있어서 유용할 것이다. 다른 구체예에서 조성물은 부가적 활성 성분을 추가로 함유할 수 있으며, 그의 활성은 본 발명의 화합물이 투여되는 특정 적용에 있어서 유용하다.
일부 구체예에서 조성물은 5알파-리덕타제 저해제(5ARI: 5alpha-reductase inhibitor), SARM 또는 SARM들, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM: selective estrogen receptor modulator), 아나스트라졸, 엑스메스탄 또는 레트로졸을 포함하나 이에 한정되지 않는 아로마타제 저해제; GnRH 작용제 또는 길항제, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 GR 리간드, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 PR 리간드, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 AR 길항제, 17-알도케토리덕타제 저해제 또는 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 이러한 조성물은, 예를 들어 불임과 같은 호르몬 의존성 병태, 호르몬-반응성 암의 종양 형성, 예를 들어 생식선암(gonadal cancer) 또는 비뇨생식기암의 치료에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 특히 5ARI, 예를 들어 피나스테리드, 두타스테리드, 이존스테리드; 다른 SARM, 예를 들어 RU-58642, RU-56279, WS9761 A 및 B, RU-59063, RU-58841, 벡슬로스테리드, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, 아르카린, ACP-105; SERM, 예를 들어 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT(1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN(디아릴프로피오니트릴), 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 제니스타인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, (N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, 반 지 리안(Ban zhi lian), CT-101, CT-102, VG-101; GnRH 작용제 또는 길항제, 예를 들어 류프롤리드, 고세렐린, 트리프토렐린, 알파프로스톨, 히스트렐린, 데티렐릭스, 가니렐릭스, 안티드 이투렐릭스, 세트로렐릭스, 라모렐릭스, 가니렐릭스, 안타렐릭스, 테베렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 서푸골릭스, 프라자렐릭스, 데가렐릭스, NBI-56418, TAK-810, 아실린; FSH 작용제/길항제, LH 작용제/길항제, 아로마타제 저해제, 예를 들어, 레트로졸, 아나스트라졸, 아타메스탄, 파드로졸, 미나메스탄, 엑스메스탄, 플로메스탄, 리아로졸, NKS-01, 보로졸, YM-511, 핀로졸, 4-하이드록시안드로스텐디온, 아미노글루에티미드, 로글레티미드; 스테로이드성 또는 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 리간드, 예를 들어 ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, 미페프리스톤, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, 세스퀴실린, CP-472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531 , CP-409069, UGR-07; 스테로이드성 또는 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 리간드; 스테로이드성 또는 비스테로이드성 AR 길항제, 예를 들어 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제, PPARα 리간드, 예를 들어 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질; PPARγ 리간드, 예를 들어 다르글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 리보글리타존, 네토글리타존; 이중 작용 PPAR 리간드, 예를 들어 나베글리타자르, 파르글리타자르, 테사글리타자르, 라가글리타자르, 옥세글리타자르, PN-2034, PPAR δ; 17-케토리덕타제 저해제, 3β-DHΔ4,6-이소머라제 저해제, 3β-DHΔ4,5-이소머라제 저해제, 17,20 데몰라제 저해제, p450c17 저해제, p450ssc 저해제, 17,20-리아제 저해제, 또는 그들의 조합을 포함하는 다른 치료 화합물과 함께 본 명세서에 기술된 화합물을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 조성물은, 그렐린 수용체 리간드 또는 성장 호르몬 유사체 및 분비촉진제(secretagogue), IGF-1, IGF-1 유사체 및 분비촉진제, 미오스타틴 유사체, 프로테아좀 저해제, 안드로겐성/동화작용성 스테로이드, 엔브렐, 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 인슐린, 또는 그의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 조성물은 근육 감소증 또는 근골격 병태의 치료에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 특히 그렐린 수용체 리간드 또는 성장 호르몬 유사체 및 분비촉진제, 예를 들어 프랄모렐린, 엑사모렐린, 타비모렐린, 카피모렐린, 카프로모렐린, 이파모렐린, ep-01572, ep-1572, jmv-1843, 안드로겐성/동화작용성 스테로이드, 예를 들어 테스토스테론/옥산드롤론; 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 예를 들어 브레멜라노티드, 그렐린 또는 그의 유사체, 예를 들어 인간 그렐린, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679, U-75799E), 렙틴(메트레렙틴, 페길화 렙틴; 렙틴 수용체 작용제, 예를 들어 LEP(116-130), OB3, [D-Leu4]-OB3, rAAV-렙틴, AAV-hOB, rAAVhOB; 인슐린(단기-, 중간-, 및 장기 작용 제형; 코르티솔 또는 크로티코스테로이드, 또는 그들의 조합을 포함하는 다른 치료 화합물과 함께 본 명세서에 기술된 화합물을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 본 발명은, 투여 경로에 적절하도록 제형화되어 유사하거나 대안적인 경로에 의해 독립적으로 투여되는 개별적인 약제들을 포함하는 조성물의 투여를 고찰한다. 일부 구체예에서 본 발명은, 동일한 제형 내에서 투여되는 개별적인 약제들을 포함하는 조성물의 투여를 고찰한다. 일부 구체예에서 본 발명은, 시간 경로에 걸쳐 있으나 대상 내에서 그 효과가 상승적인 다양한 약제 투여의 교대 투여(staggered administration), 병용 투여(concurrent administration)를 고찰한다.
2개 이상의 약제 투여의 임의의 상기 수단, 시기, 경로, 또는 그의 조합은 본 명세서의 어구 "조합으로 투여된"에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
한 구체예에서 본 발명의 화합물은 항암제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 항암제는 단클론 항체이다. 일부 구체예에서, 단클론 항체는 암의 진단, 감시 또는 치료에 사용된다. 한 구체예에서, 단클론 항체는 암세포 상에서 특이적 항원에 대해 반응한다. 한 구체예에서, 단클론 항체는 암세포 수용체 작용제로서 작용한다. 한 구체예에서, 단클론 항체는 환자의 면역 반응을 증진한다. 한 구체예에서, 단클론 항체는 세포 성장인자에 대하여 작용함으로써 암세포 성장을 차단한다. 한 구체예에서 항암 단클론 항체는 항암 약물, 방사성 동위원소, 다른 생체반응 조절제(biologic response modifier), 다른 독소, 또는 그의 조합에 접합 또는 연결된다. 한 구체예에서, 항암 단클론 항체는 본 명세서에 상기한 바와 같은 SARM 화합물에 접합 또는 연결된다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 발명의 화합물이 단클론 항체(예를 들어 쥐과 또는 인간화 단클론 항체)와 같은 표적화 약제에 조합되거나 공유적으로 결합된 화합물 및 조성물을 포함한다. 한 구체예에서, 표적화 약제에 결합된 약제는 세포독성 약제이다. 후자의 조합에서는 세포독성 약제를 예를 들어 암세포 내에 매우 특이적으로 도입할 수 있다. 따라서, 항체에 의해 표적화된 세포 내에만 세포독성 약제의 활성 형태(즉, 유리 형태)가 존재할 것이다. 물론, 본 발명의 화합물은 암에 대한 치료 활성을 가진 단클론 항체와도 조합될 수 있다.
한 구체예에서, 화합물은 선택적 티로신 키나제 저해제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 암 촉진 수용체(cancer promoting receptor)의 촉매 부위를 저해하여 종양 성장을 저해한다. 한 구체예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 성장인자 신호전달을 조절한다. 일부 구체예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 EGFR(ERB B/HER) 계열 구성원을 표적화한다. 한 구체예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 BCR-ABL 티로신 키나제 저해제이다. 한 구체예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나제 저해제이다. 한 구체예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 혈관 내피세포 성장인자(VEGF: vascular endothelial growth factor) 티로신 키나제 저해제이다. 한 구체예에서, 선택적 티로신 키나제 저해제는 혈소판 유래 성장인자(PDGF: Platelet Derived Growth Factor) 저해제이다.
한 구체예에서, 화합물은 암 백신과 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 암 백신은 치료 백신으로서, 기존의 암을 치료한다. 일부 구체예에서, 암 백신은 예방적 백신으로서, 암의 발병을 예방한다. 한 구체예에서, 두 가지 유형의 백신은 모두 암의 부담을 감소시킬 잠재력을 가진다. 한 구체예에서, 치료 또는 치료적 백신은 암 환자에게 투여되며, 이미 발병한 암에 대한 신체의 자연적 방어를 강화하도록 설계된다. 한 구체예에서, 치료적 백신은 기존의 암의 추가 성장을 방지하거나, 치료된 암의 재발을 방지하거나, 선행 치료에 의해 살해되지 않은 암세포를 제거할 수 있다. 일부 구체예에서, 예방 또는 예방적 백신은 건강한 개체에게 투여되며, 질환에 대한 고위험을 나타내는 개체의 암을 표적화하도록 설계된다. 한 구체예에서, 암 백신은 항원/보조제 백신이다. 한 구체예에서, 암 백신은 전체 세포 종양 백신(whole cell tumor vaccine)이다. 한 구체예에서, 암 백신은 수지상 세포(dendritic cell) 백신이다. 한 구체예에서, 암 백신은 바이러스 벡터 및/또는 DNA 백신을 포함한다. 한 구체예에서, 암 백신은 이디오타입(idiotype) 백신이다.
한 구체예에서, 화합물은 항암 화학요법 약제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 항암 화학요법 약제는 사이클로포스파미드를 포함하나 이에 한정되지 않는 알킬화 약제이다. 한 구체예에서, 항암 화학요법 약제는 독소루비신을 포함하나 이에 한정되지 않는 세포독성 항생제이다. 한 구체예에서, 항암 화학요법 약제는 메토트렉세이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 대사길항제(antimetabolite)이다. 한 구체예에서, 항암 화학요법 약제는 빈데신을 포함하나 이에 한정되지 않는 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 구체예에서, 항암 화학요법 약제는 카보플라틴을 포함하나 이에 한정되지 않는 백금 화합물, 및 도세탁셀과 같은 탁산을 포함한다. 한 구체예에서, 항암 화학요법 약제는 아나스트라졸, 엑스메스탄 또는 레트로졸을 포함하나 이에 한정되지 않는 아로마타제 저해제이다.
한 구체예에서, 화합물은 알리졸 B 아세테이트와 같은 Bax 활성 조절자와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 로사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 차단제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 셀레늄, 녹차 카켁신(green tea cachecin), 톱야자(saw palmetto), 리코펜, 비타민 D, 대두 식이(dietary soy), 제니스타인 또는 이소플라본과 조합하여 투여된다.
한 구체예에서, 화합물은 항종양제, 예를 들어 알킬화 약제, 항생제, 호르몬성 항종양제 및 대사길항제와 조합하여 투여된다. 유용한 알킬화 약제의 예는 알킬 설포네이트, 예를 들어 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어 벤조디제파, 카보쿠온, 메투레데파 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올멜라민; 질소 머스터드, 예를 들어 클로람부실, 클로마파진, 사이클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드 및 우라실 머스터드; 니트로소 우레아, 예를 들어 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨 및 피포브로만을 포함한다. 더 많은 이러한 약제가 의약 화학 및 종양학 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물과 조합하기에 적합한 다른 약제는 단백질 합성 저해제, 예를 들어 아브린, 아우린트리카복실산, 클로람페니콜, 콜히친 E3, 사이클로헥시미드, 디프테리아 독소, 에데인 A, 에메틴, 에리트로마이신, 에티오닌, 플루오라이드, 5-플루오로트립토판, 푸시딘산, 구아닐릴 메틸렌 디포스포네이트 및 구아닐릴 이미도디포스페이트, 가나마이신, 가스가마이신, 키로마이신 및 O-메틸 트레오닌, 모데신, 네오마이신, 노르발린, 팍타마이신, 파로모마이신, 퓨로마이신, 리신, α-사르신, 시가 독소, 쇼우도마이신, 스파르소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 티오스트렙톤 및 트리메토프림을 포함한다. 알킬화 약제, 예를 들어 디메틸 설페이트, 미토마이신 C, 질소 및 황 머스터드, MNNG 및 NMS; 삽입성 약제(intercalating agent), 예를 들어 아크리딘 염료, 악티노마이신, 아드리아마이신, 안트라센, 벤조피렌, 에티듐 브로마이드, 프로피디움 디이오다이드-인터트위닝(propidium diiodide-intertwining), 및 디스타마이신 및 네트롭신과 같은 약제를 포함하는 DNA 합성 저해제 또한 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. DNA 염기 유사체, 예를 들어 아시클로비어, 아데닌, β-1-D-아라비노시드, 아메토프테린, 아미노프테린, 2-아미노퓨린, 아피디콜린, 8-아자구아닌, 아자세린, 6-아자우라실, 2'-아지도-2'-데옥시뉴클리오시드, 5-브로모데옥시시티딘, 시토신, β-1-D-아라비노시드, 디아조옥시노르류신, 디데옥시뉴클레오시드, 5-플루오로데옥시시티딘, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로우라실, 하이드록시우레아 및 6-머캅토퓨린 또한 본 발명의 화합물과의 조합 요법에 사용될 수 있다. 토포이소머라제 저해제, 예를 들어 쿠머마이신, 날리딕스산, 노보바이오신 및 옥솔린산, 세포 분열 저해제, 예를 들어 콜세미드, 콜히친, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 RNA 합성 저해제, 예를 들어 악티노마이신 D, α-아마니틴 및 다른 진균성 아마톡신, 코르다이세핀(3'-데옥시아데노신), 디클로로리보푸라노실 벤지미다졸, 리팜피신, 스트렙토바리신 및 스트렙토라이디긴 또한 본 발명의 화합물과 조합되어 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
한 구체예에서, 화합물은 전립선암에 대한 백신, 알리솔 B 아세테이트, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 또는 당업계에 공지된 다른 것들과 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 전립선(양성 또는 악성) 비대증을 감소시키는 약제, 예를 들어 셀레늄, 녹차 카켁신, 톱야자, 리코펜, 비타민 D, 식이 대두, 제니스타인 및 이소플라본 식품 등과 조합하여 투여된다.
한 구체예에서, 화합물은 면역조절제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 면역조절제는 면역억제제이다. 한 구체예에서, 면역억제제는 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 타크롤리무스 - FK-506, 항흉선세포 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 또는 그의 조합을 포함한다. 한 구체예에서 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드이다.
한 구체예에서, 면역조절제는 면역자극제이다. 한 구체예에서, 면역자극제는 특이적 면역자극제이므로, 백신 또는 임의의 항원과 같이 면역 반응 과정에서 항원 특이성을 제공한다. 한 구체예에서, 면역자극제는 비특이적 면역자극제이므로, 항원 특이성과 무관하게 작용하여 다른 항원의 면역 반응을 증대하거나 항원 특이성 없이 면역계의 구성요소를 자극한다. 한 구체예에서, 비특이적 면역자극제는 프로인드 완전 보조제(Freund's complete adjuvant)이다. 한 구체예에서, 비특이적 면역자극제는 프로인드 불완전 보조제이다. 한 구체예에서, 비특이적 면역자극제는 몬타니드 ISA 보조제이다. 한 구체예에서, 비특이적 면역자극제는 리비 보조제(Ribi's adjuvant)이다. 한 구체예에서, 비특이적 면역자극제는 헌터 타이터막스(Hunter's TiterMax)이다. 한 구체예에서, 비특이적 면역자극제는 알루미늄 염 보조제이다. 한 구체예에서 비특이적 면역자극제는 니트로셀룰로즈-흡착 단백질(nitrocellulose-adsorbed protein)이다. 한 구체예에서, 비특이적 면역자극제는 게르부 보조제(Gerbu Adjuvant)이다.
한 구체예에서 화합물은, 골 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 골다공증, 골절 등을 치료하는 약제와 조합하여 투여되며, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물을 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 투여함으로써 이를 치료하는 방법을 포함한다.
한 구체예에서, 골 교체 표지자(bone turnover marker)는 임상 연구자가 골 활성을 관찰함에 있어서 효과적이고 실증된 수단임이 입증되었다. 다른 구체예에서는 뇨중 칼슘-크레아틴 비율과 더불어 뇨중 하이드록시프롤린, 혈청 알칼린 포스파타제, 타르트레이트-저항성 애시드 포스파타제 및 오스테오칼신 수준이 골 교체 표지자로 사용된다. 다른 구체예에서는 오스테오칼신 수준이 골 형성 표지자로 사용된다. 다른 구체예에서는 c-텔로펩티드가 골 재흡수 표지자로 사용된다.
한 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여함을 특징으로 하여, 암을 가진 대상의 골격-관련 사건(SRE: skeletal-related event), 예를 들어 골절, 골 수술(surgery), 골 방사선 치료(radiation), 척수 압박(spinal cord compression), 신생골 전이(new bone metastasis), 골 손실, 또는 그의 조합의 치료, 예방, 억제 또는 저해, 또는 그의 발병 위험의 감소를 제공한다. 본 발명은 특히, 안드로겐 박탈 요법(ADT)을 받고 있거나 받은 적이 있고 전립선암을 가진 대상에서 화학식 (I)의 화합물에 의한 SRE의 치료에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료되는 골격-관련 사건은 골절로서, 이는 한 구체예에서 병적 골절(pathological fracture), 비외상성 골절, 척추 골절, 비척추 골절, 형태학적 골절(morphometric fracture), 또는 그의 조합이다. 일부 구체예에서 골절은 단순, 복합, 횡상, 약목(greenstick), 또는 분쇄(comminuted) 골절일 수 있다. 한 구체예에서, 골절은 신체의 임의의 골에 일어날 수 있으며, 이는 한 구체예에서 팔, 손목, 손, 손가락, 다리, 발목, 발, 발가락, 고관절, 쇄골, 또는 그의 조합 중 임의의 하나 이상의 골의 골절이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 제공된 방법 및/또는 조성물은 병적 골절, 척수 압박, 고칼슘혈증(hypercalcemia), 골-관련 통증, 또는 그의 조합과 같은 골격-관련 사건의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 그의 위험의 감소에 있어서 효과적이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련 사건은 골 수술 및/또는 골 방사선 치료에 대한 필요성을 포함하며, 일부 구체예에서 이는, 한 구체예에서 골의 상해 또는 신경 압박에 의해 유발되는 통증의 치료에 대한 것이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련 사건은 척수 압박 또는 대상의 항종양 요법의 변화, 예를 들어 호르몬 요법의 변화에 대한 필요성을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격-관련 사건은 골 손실 또는 골 전이의 치료, 억제, 예방, 발생률의 감소, 또는 진행 또는 중증도의 지연을 포함한다. 한 구체예에서, 골 손실은 골다공증, 골감소증, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 골격-관련 사건은 본 명세서에 열거한 구체예의 임의 조합을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 방법 및/또는 본 명세서에 제공된 조성물의 이용은, 예를 들어 병소(foci)의 수, 병소의 크기, 또는 그의 조합에 있어서의 골 전이의 감소에 효과적이다. 본 발명의 태양에 따른 한 구체예에서, 토레미펜, 랄록시펜, 타목시펜 또는 유사체, 기능성 유도체, 대사 산물 또는 그의 조합, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 암의 골 전이를 예방 또는 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 한 구체예에서, 이러한 대사 산물은 오스페미펜, 피스페미펜 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 암은 전립선암이다.
본 명세서에 제공된 방법에 따라 본 명세서에 제공된 조성물을 이용하는 항종양 요법에 있어서의 변화는, 특히 질환의 병기와 더불어 원질환(underlying disease)의 중증도, 원질환의 근원, 환자의 통증 정도, 및 환자의 통증 근원에 따라 실행되거나 조정되거나 변경될 수 있음을, 당업자는 용이하게 인식할 것이다. 특정 구체예에서, 치료적 변화는 투여 경로(예를 들어, 강내(intracavitarially), 동맥내, 종양내 등), 투여되는 조성물의 형태(예를 들어 정제, 엘릭시르, 현탁액 등)의 변화, 투여량의 변화 등을 포함할 수 있다. 이들 변화 각각은 당업계에 널리 인식되어 있으며, 본 명세서에 제공된 구체예에 의해 포함된다.
한 구체예에서, 골격-관련 사건은 항암 요법의 결과이다. 한 구체예에서 골격-관련 사건은 호르몬 박탈 요법의 결과이고, 다른 구체예에서 이들은 안드로겐 박탈 요법(ADT)의 결과이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 안드로겐-박탈 요법(ADT) 유도성 부작용, 예를 들어 근육량의 감소, 근육 강도의 감소, 약화(frailty), 성선기능 저하증, 골다공증, 골감소증, BMD 감소 및/또는 골량 감소의 예방 또는 복귀에 있어서 유용하다.
남성에 있어서, 성숙기의 성 호르몬 자연 감쇄(안드로겐의 직접적 감쇄와 함께 안드로겐의 말초 방향화로부터 유래된 에스트로겐의 낮은 수준)는 골 약화에 연계되며, 이 효과는 안드로겐 박탈 요법을 받은 남성에 있어서 더욱 뚜렷하다.
조합 사용을 위한 상기 약제는 본 명세서에 기술된 SERM, 비스포스포네이트, 예를 들어, 알렌드로네이트, 틸루드로에이트, 클로드로니에이트, 파미드로네이트, 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 졸렌드로네이트, 시마드로네이트, 네리드로네이트, 미노드론산, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 호모레시드로네이트, 칼시토닌, 예를 들어, 살몬, 엘카토닌, SUN-8577, TJN-135; 비타민 D 또는 유도체(ZK-156979); 비타민 D 수용체 리간드 또는 그의 유사체, 예를 들어 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299, DP-035, 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 또는 접합된 에스트로겐; 항에스트로겐, 프로게스틴, 합성 에스트로겐/프로게스틴; RANK 리간드 mAb, 예를 들어 데노수마브 또는 AMG162(암젠(Amgen)); αυβ3 인테그린 수용체 길항제; 파골세포 공포 ATPase(osteoclast vacuolar ATPase) 저해제; 파골세포 수용체에 대한 VEGF 결합의 길항제; 칼슘 수용체 길항제; PTh(부갑상선 호르몬) 또는 그의 유사체, 예를 들어 포르테오, PTHrP 유사체(부갑상선 호르몬-관련 펩티드), 카텝신 K 저해제(AAE581); 스트론튬 라넬레이트; 티볼론; HCT-1026, PSK3471; 갈륨 말톨레이트; 뉴트로핀 AQ; 프로스타글란딘, p38 단백질 키나제 저해제; 골 형성 단백질(BMP: bone morphogenetic protein); BMP 길항작용의 저해제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 비타민 K 또는 유도체, 골흡수 억제제(antiresorptive), 이프리플라본, 플루오라이드 염, 식이 칼슘 보충제, 오스테오프로테게린, 또는 그의 임의 조합을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 SARM의 조합 투여, 오스테오프로테게린 및 부갑상선 호르몬은 골의 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 고찰된다.
한 구체예에서, 면역조절제는 항염증제이다. 한 구체예에서, 항염증제는 비스테로이드성 항염증제이다. 한 구체예에서, 비스테로이드성 항염증제는 cox-1 저해제이다. 한 구체예에서, 비스테로이드성 항염증제는 cox-2 저해제이다. 한 구체예에서, 비스테로이드성 항염증제는 cox-1 및 cox-2 저해제이다. 일부 구체예에서, 비스테로이드성 항염증제는 아스피린, 살사레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 페나메이트, 케토프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토롤락, 옥사프로진 또는 셀레콕시브를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항염증제는 스테로이드성 항염증제이다. 한 구체예에서, 스테로이드성 항염증제는 코르티코스테로이드이다.
한 구체예에서, 면역조절제는 항류머티즘제이다. 한 구체예에서, 항류머티즘제는 비스테로이드성 항염증제이다. 한 구체예에서, 항류머티즘제는 코르티코스테로이드이다. 한 구체예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손 또는 덱사메타손이다. 한 구체예에서, 항류머티즘제는 질환 변경(disease modifying) 항류머티즘 약물이다. 한 구체예에서 질환 변경 항류머티즘 약물은 지효성(slow-acting) 항류머티즘 약물이다. 한 구체예에서 질환 변경 항류머티즘 약물은 항말라리아제이다. 한 구체예에서, 질환 변경 항류머티즘 약물은 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, 설파살라진, 사이클로스포린, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 설파살라진, 페니실라민, 아우로티오글루코즈, 골드 소듐 티오말레이트, 또는 아우라노핀을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항류머티즘제는 면역억제 세포독성 약물이다. 한 구체예에서, 면역억제 세포독성 약물은 메토트렉세이트, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 또는 아자티오프린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 화합물은 항당뇨병제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 항당뇨병제는 설포닐우레아이다. 한 구체예에서, 설포닐우레아는 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드 또는 글리클라지드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항당뇨병제는 메글리티니드이다. 한 구체예에서, 메글리티니드는 프란딘 또는 나테글리니드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항당뇨병제는 비구아니드이다. 한 구체예에서, 비구아니드는 메트포르민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항당뇨병제는 티아졸리딘디온이다. 한 구체예에서, 티아졸리딘디온은 로시글리타존, 피오글리타존 또는 트로글리타존을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항당뇨병제는 알파 글루코시다제 저해제이다. 한 구체예에서, 알파 글루코시다제 저해제는 미글리톨 또는 아카보즈를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항당뇨병제는 PPARα/γ 리간드, 디펩티딜펩티다제 4 (DPP-4) 저해제, SGLT (소듐-의존성 글루코즈 수송체) 저해제, FBPase(프럭토스 1,6-비스포스파타제) 저해제, 글루카곤 조절제, 글루코코르티코이드 수용체(GR) 길항제, 글루코키나제 활성화제(GK), 글리코겐 포스포릴라제 저해제(GP), 인크레틴(GLP-1 및 GIP) 또는 모방체, 베타3-아드레날린 수용체 작용제(β3-AR), 카르니틴 팔미토일트란스페라제-I(CTP-1) 리간드, 레시스틴 유사체, 아디포넥틴 유사체, 트라아실글리세롤 리파제 저해제, 섬모상 신경영양 인자(CNTF: ciliary neurotrophic factor) 유사체, 인슐린-유사 성장인자 1 (IGF-1) 또는 유사체, 인슐린 수용체(IR) 조절자, c-Jun N-말단 키나제(JNK) 저해제, RXR 조절자, PTP-1B 포스파타제(또는 PTPN1) 저해제, 조절제 글리코겐 신타제 키나제-3(GSK3beta), 11베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 유형 1 (11β-HSD1) 저해제, 저해제 카파B 키나제(IKK베타)의 조절자, 인터류킨-6(IL-6) 또는 TNF-α 조절자이다.
한 구체예에서, 항당뇨병제는 인슐린이다. 한 구체예에서, 인슐린은 초속효성(rapid-acting) 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린은 속효성(short-acting) 인슐린이다. 한 구체예에서, 인슐린은 중간형(intermediate-acting) 인슐린이다. 한 구체예에서, 인슐린은 중간형 및 속효성 인슐린의 혼합물이다. 한 구체예에서, 인슐린은 지속성(long-acting) 인슐린이다. 한 구체예에서 당뇨병 치료제는, 예를 들어 2000년 3월 6일자 출원된 U.S. Ser. No. 09/519,079에 개시된 바와 같은 지방산 결합 단백질(aP2) 저해제, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1), 및 예를 들어 WO 0168603에 개시된 바와 같은 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP4) 저해제이며, 상기 문헌들은 원용에 의해 포함된다.
한 구체예에서, 화합물은 신경계 치료제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서 신경계 치료제는 자율신경계 치료제이다. 한 구체예에서, 자율신경계 치료제는 아드레날린 유사제(adrenomimetic drug)이다. 한 구체예에서, 아드레날린 유사제는 베타-아드레날린 수용체 작용제, 알파-아드레날린 수용체 작용제, 또는 그의 조합이다. 한 구체예에서, 아드레날린 유사 약물은 카테콜아민이다. 한 구체예에서, 아드레날린 유사제는 이소프로테레놀, 노르에피네프린, 에피네프린, 암페타민, 에페드린 또는 도파민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 아드레닐린 유사제는 직접 작용하는 아드레날린 유사제이다. 일부 구체예에서, 직접 작용하는 아드레날린 유사제는 페닐에프린, 메타라미놀 또는 메톡사민을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 자율신경계 치료제는 아드레날린 수용체 길항제이다. 한 구체예에서, 아드레날린 수용체 길항제는 할로알킬아민, 이미다졸린 또는 퀴나졸린이다. 한 구체예에서, 할로알킬아민은 페녹시벤자민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 이미다졸린은 펜톨아민 또는 톨라졸린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 퀴나졸린은 프라조신, 테라조신, 독사조신 또는 트리마조신을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 아드레날린 수용체 길항제는 조합된 알파 및 베타 차단 활성을 가진다. 한 구체예에서, 조합된 알파 및 베타 차단제는 라베탈롤, 부신돌롤, 카르베딜롤 또는 메드록살롤이다.
한 구체예에서, 자율신경계 치료제는 콜린 유사제(cholinomimetic agent)이다. 한 구체예에서, 콜린 유사제는 직접 작용하는 부교감신경 유사작용제(parasympathomimetic drug)이다. 한 구체예에서, 직접 작용하는 부교감신경 유사작용제는 메타콜린, 필로카르핀, 카바콜 또는 베탄콜을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 자율신경계 치료제는 콜린에스테라제 저해제이다. 한 구체예에서, 콜린에스테라제 저해제는 4급 암모늄 약제이다. 한 구체예에서, 4급 암모늄 약제는 에드로포늄 또는 암베노늄을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 콜린에스테라제 저해제는 피소스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민 또는 리바스티그민과 같은 카바메이트이다. 한 구체예에서, 콜린에스테라제 저해제는 유기인 약제이다. 한 구체예에서, 타크린, 도네페질 또는 갈란타민과 같이 저해제는 중추신경계의 아세틸콜린을 표적화한다.
한 구체예에서, 자율신경계 치료제는 무스카린 차단제이다. 한 구체예에서, 무스카린 차단제는 아트로핀 또는 스코폴아민과 같은 벨라도나 알칼로이드이다.
한 구체예에서, 자율신경계 치료제는 신경절 차단제이다. 한 구체예에서, 신경절 차단제는 니코틴, 트리메타판 또는 메카밀아민을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 신경계 치료제는 중추신경계 치료제이다. 한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 국소마취제이다. 한 구체예에서, 국소마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 프로카인, 부피바카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인 또는 로피바카인을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 전신마취제이다. 한 구체예에서, 전신마취제는 에스플루란, 세보플루란, 이소플루란, 할로탄, 엔플루란, 메톡시플루란, 제논, 프로포폴, 에토미데이트, 메토헥시탈, 미다졸람, 디아제파모어, 케타민, 티오펜톤/티오펜탈 또는 리도카인/프릴로카인을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 진통제이다. 일부 구체예에서, 진통제는 파라세타몰 또는 비스테로이드성 항염증제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 진통제는 오피에이트 또는 몰핀 유사제, 예를 들어 몰핀, 페티딘, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디아몰핀, 트라마돌 또는 부프레노르핀을 포함한다. 일부 구체예에서는 2개 이상의 진통제의 조합이 바람직하다.
한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 근육이완제 또는 혈관수축제이다. 한 구체예에서, 근육이완제는 메토카바몰, 바클로펜, 카리소프로돌, 크로르족사존, 사이클로벤자프린, 단트롤렌, 메탁살론, 오르페나드린, 아밀 니트레이트, 판쿠로늄, 티자니딘, 크로니딘 또는 가바펜틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 혈관수축제는 항히스타민제, 아드레날린 디메틸알기닌, 카페인, 카나비스, 카테콜아민, 소염제, 슈도에페드린, 노르에피네프린, 테트라하이드로졸린 또는 트롬복산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 진토제이다. 한 구체예에서 진토제는 5-HT3 수용체 길항제, 예를 들어 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론 또는 트로피세트론이다. 한 구체예에서, 진토제는 도파민 길항제, 예를 들어 돔페리돈 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진 또는 메토클로프라미드이다. 한 구체예에서, 진토제는 항히스타민제, 예를 들어 사이클리진, 디펜하이드라민, 디메하이드리네이트 또는 메클리진이다. 한 구체예에서, 진토제는 카나비노이드, 예를 들어 카나비스 또는 마리놀이다.
한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 진정제이다. 한 구체예에서, 진정제는 항우울제, 예를 들어 미르타자핀 또는 트라조돈이다. 한 구체예에서, 진정제는 바비투레이트, 예를 들어 세코바비탈, 펜토바비탈 또는 아모바비탈이다. 한 구체예에서, 진정제는 벤조디아제핀, 예를 들어 디아제팜, 클로나제팜, 알프라졸람, 테마제팜, 클로르디아제폭사이드, 플루니트라제팜, 로라제팜 또는 클로라제페이트이다. 한 구체예에서, 진정제는 이미다조피리딘, 예를 들어 졸피뎀 또는 알피뎀이다. 한 구체예에서, 진정제는 피라졸로피리미딘, 예를 들어 잘레플론이다. 한 구체예에서, 진정제는 항히스타민제, 예를 들어 디펜하이드라민, 디멘하이드리네이트 또는 독실아민이다. 한 구체예에서, 진정제는 항정신병제, 예를 들어 지프라시돈, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 클로자핀, 프로클로르페라진, 페르페나진, 록사핀, 트리플루오페라진, 티오틱센, 할로페리돌 또는 플루페나진이다. 한 구체예에서, 진정제는 약초 진정제, 예를 들어 길초근(valerian) 식물 맨드레이크(mandrake) 또는 카바이다. 일부 구체예에서, 진정제는 에스조피클론, 라멜테온, 메타쿠알론, 에트클로르비놀, 클로랄 수화물, 메프로바메이트, 글루테티미드, 메티프릴론, 감마-하이드록시부티레이트, 에틸 알콜, 메틸 트리클로라이드, 조피클론 또는 디에틸 에테르이다.
한 구체예에서 중추신경계 치료제는 신경퇴행성 장애 의약이다. 한 구체예에서, 신경퇴행성 장애 의약은 아세틸콜린에스테라제 저해제, 예를 들어 타크린, 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민이다. 한 구체예에서, 신경퇴행성 장애 의약은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 작용제, 예를 들어 메만틴이다. 한 구체예에서 신경퇴행성 장애 의약은 릴루졸과 같이 운동 신경원의 손상을 감소시킨다. 한 구체예에서, 신경퇴행성 장애 의약은 질환의 진행을 유발하는 유전자를 억제한다. 한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 항간질제(AED: antiepileptic drug)이다. 일부 구체예에서, 항간질제는 소듐 채널 차단제, GABA 수용체 작용제, GABA 재흡수 저해제, GABA 트란스아미나제 저해제, 잠재적 GABA 작용 기전을 가진 AED, 글루타메이트 차단제 또는 다른 작용 기전을 가진 AED를 포함한다. 일부 구체예에서, 항간질제는 카바마제핀, 포스페니토인, 옥스카바제핀, 라모트리긴, 조니사미드, 클로바잠, 클로나제팜, 페노바비탈, 프리미돈, 티아가빈, 비가바트린, 가바펜틴, 발프로에이트, 펠바메이트, 토피라메이트, 레베티라세탐 또는 프레가발린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 중독성 제거제이다. 한 구체예에서, 중독성 제거제는 디설피람과 같은 알콜 중독성 제거제이다. 한 구체예에서, 중독성 제거제는 세로토닌 흡수 저해제, 도파민 작용제 또는 오피오이드 길항제이다.
한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 알츠하이머병 치료제이다. 일부 구체예에서, 알츠하이머병 치료제는 콜린에스테라제 저해제, 감마 세크레타제 저해제 또는 베타 저감제(beta lowering drug)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 경증 인지장애 치료제이다. 일부 구체예에서, 경증 인지장애 치료제는 AMPA 조절자를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 중추신경계 치료제는 파킨슨병 치료제이다. 일부 구체예에서, 파킨슨병 치료제는 도파민성 약물, 아만타딘, 벤즈트로핀, 비페리덴, 브로모크립틴, 엔타카폰, 카비도파/레보도파, 셀레길린/데프레닐, 이펜하이드라민, 페르골리드, 프로사이클리딘, 셀레길린 또는 트리헥시페니딜을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서 화합물은, 알츠하이머병 치료제, 예를 들어 콜린에스테라제 저해제, 감마 세크레타제 저해제, A-베타 저감제; 또는 경증 인지장애(MCI: mild cognitive impairment) 치료제, 예를 들어 AMPA 조절자, 또는 파킨슨병 치료제, 예를 들어 도파민성 약물, 또는 주요 우울증 치료제, 예를 들어 SSRI, SNRI, 예를 들어 둘록세틴, 또는 성기능 부전 치료제, 예를 들어 PDE5 저해제와 조합하여 투여된다.
한 구체예에서, 화합물은 심혈관계 치료제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 심혈관계 치료제는 울혈성 심부전 치료제이다. 한 구체예에서, 울혈성 심부전 치료제는 안지오텐신 전환효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 저해제, 예를 들어 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴 또는 에날라프릴라트이다. 한 구체예에서, 울혈성 심부전 칠료제는 베타-차단제, 예를 들어 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 비소프롤롤 푸마레이트, 카테올롤 하이드로클로라이드, 카르베딜롤, 셀리프롤롤 하이드로클로라이드, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 레보부놀롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 메티프라놀롤, 나돌롤, 네비볼롤, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드, 핀돌롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 소탈롤 하이드로클로라이드 또는 티몰롤 말리에이트이다. 한 구체예에서, 울혈성 심부전 치료제는 디곡신이다. 한 구체예에서, 울혈성 심부전 치료제는 이뇨제, 예를 들어 티아지드 이뇨제, 루프 이뇨제, 포타슘-보전 이뇨제, 또는 그의 조합이다. 일부 구체예에서, 티아지드 이뇨제는 벤드로플루아지드, 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 사이클로펜티아지드, 디우카르딘(Diucardin)®, 디우릴(Diuril)®, 엔두론(Enduron)®, 에시드릭스(Esidrix)®, 엑스나(Exna)®, HCTZ, 하이드로클로로티아지드, 하이드로디우릴(HydroDIURIL)®, 하이드로플루메티아지드, 하이드로목스(Hydromox)®, 하이그로톤(Hygroton)®, 인다파미드, 로졸(Lozol)®, 메티클로티아지드, 메톨라존, 마이크록스(Mykrox)®, 나쿠아(Naqua)®, 나투레틴(Naturetin)®, 오레틱(Oretic)®, 폴리티아지드, 퀴네타존, 레네스(Renese)®, 트리클로르메티아지드, 지파미드(xipamide) 또는 자록솔린(Zaroxolyn)®을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 루프 이뇨제는 푸로세미드/프루세미드, 부메타니드 또는 토라세미드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 포타슘-보전 이뇨제는 아밀로리드, 트리암테렌, 알도스테론 길항제 또는 스피로노락톤을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 심혈관계 치료제는 항부정맥제이다. 한 구체예에서, 항부정맥제는 소듐 채널 차단제, 베타-아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제, 또는 재분극을 연장하는 약제이다. 한 구체예에서, 소듐 채널 차단제는 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 리도카인, 토카이니드, 멕실레틴, 엔카이니드 또는 플레카이니드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 베타-아드레날린 차단제는 프로프라놀롤, 아세부톨롤, 에스몰롤 또는 소탈롤을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 재분극을 연장하는 약제는 소탈롤 또는 아미오다론을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀 또는 메베프라딜을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항부정맥제는 아데노신 또는 디곡신이다.
한 구체예에서, 심혈관계 치료제는 항협심증제이다. 한 구체예에서 항협심증제는 항혈소판제, 아드레날린 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제 또는 혈관확장제(vasodilator)이다. 일부 구체예에서, 아드레날린 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제는 상기 약제들을 포함한다. 한 구체예에서, 항혈소판제는 사이클로옥시게나제 저해제, ADP 저해제, 포스포디에스테라제(I) 저해제, 당단백질 IIb/IIIa 저해제 또는 아데노신 재흡수 저해제이다. 한 구체예에서, 사이클로옥시게나제 저해제는 아세틸살리실산, 또는 디피리디몰과 조합된 아세틸살리실산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, ADP 저해제는 클로피도그렐, CS-747 또는 티클롭디핀을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 포스포디에스테라제 III 저해제는 실로스타졸을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 당단백질 IIb/IIIa 저해제는 압식시맙, 레오프로, 엡티피바티드, 인테그릴린, 티로피반 또는 아그라스타트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 아데노신 재흡수 저해제는 디피리디몰을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 혈관확장제는 미녹시딜, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트 또는 니트로글리세린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서는, 디기탈리스 또는 와베인과 같은 강심 배당체(cardiac glycoside)를 SARM 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.
한 구체예에서, 심혈관계 치료제는 혈관작용제 또는 강심제(inotrope)이다. 한 구체예에서, 혈관작용제 또는 강심제는 디곡신, 도파민, 도부타민, 하이드랄라진, 프라조신, 카르베딜롤, 니트로프루시드, 니트로글리세린, 캅토프릴, 리시노프릴, 니페디핀, 암로디핀, 딜티아젬, 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 스피로노락톤, AT-1 수용체 길항제(예를 들어 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제(예를 들어 시탁센탄, 아트르센탄 및 US 5,612,359 및 US 6,043,265에 개시된 화합물), 이중 ET/AII 길항제(예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제(NEP: neutral endopeptidase) 저해제, 바소펩티다제 저해제(이중 NEP-ACE 저해제)(예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트) 또는 니트레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 심혈관계 치료제는 항응고제이다. 한 구체예에서, 항응고제는 쿠마린 유도체 또는 표준 헤파린(unfractionated heparin) 또는 저분자량 헤파린이다. 한 구체예에서, 쿠마린 유도체는 와파린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 심혈관계 치료제는 혈전 용해제, 예를 들어 스트렙토키나제, 유로키나제, 알테플라제, 아니스트레플라제, 프로유로키나제, 레테플라제, 테넥테플라제, 라노테플라제, 스타필로키나제, 흡혈박쥐 타액(vampire bat saliva) 또는 알피메프라제이다.
한 구체예에서, 심혈관계 치료제는 고콜레스테롤혈증 약제, 예를 들어 니아신-로바스타틴, 콜레스티폴 HCl, 플루바스타틴 소듐, 아토르바스타틴 칼슘, 심바스타틴, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴 소듐, 콜레스티라민, 콜레스티라민 라이트, 페노피브레이트, 콜레세벨람 HCl 또는 에제티미브이다.
한 구체예에서, SARM 화합물은 위장관계 치료제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 위장관(GI: gastrointestinal)계 치료제는 GI 운동성을 증진한다. 한 구체예에서, GI 운동성 증진제는 위장관 운동촉진제(prokinetic agent), 예를 들어 메토클로프라미드, 시사프리드, 테가세로드 또는 에리트로마이신이다. 한 구체예에서, GI계 치료제는 GI 운동성을 저하시킨다. 한 구체제에서 GI 운동성 저하제는 오피오이드, 예를 들어 몰핀, 디페녹실레이트, 로페라미드 하이드로클로라이드 또는 오피움이다.
한 구체예에서, GI계 치료제는 흡착제 또는 팽화제이다. 한 구체예에서, 흡착제는 카올린 또는 다른 수화된 알루미늄 실리케이트 클레이(aluminum silicate clay)이다. 한 구체예에서 수화된 알루미늄 실리케이트 클레이는 추가로 펙틴과 조합된다. 한 구체예에서 흡착제 또는 팽화제는 비스무스 서브살리실레이트, 메틸셀룰로즈, 차전자피(psyllium) 유도체 또는 칼슘 폴리카보필(polycarbophil)을 포함한다.
한 구체예에서, GI계 치료제는 변비약(stool softener)이다. 한 구체예에서, 변비약은 광유, 도쿠세이트 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 디옥틸 칼슘 설포숙시네이트 또는 디옥틸 포타슘 설포숙시네이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, GI계 치료제는 완하제(laxative)이다. 한 구체예에서, GI계 치료제는 상기와 같이 팽화성 완하제(bulk forming laxative)이다. 한 구체예에서, 완하제는 삼투성 완하제, 예를 들어 락툴로즈, 솔비톨 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 한 구체예에서, 완하제는 식염 완하제, 예를 들어 마그네시아 유제(milk of magnesia), 마그네슘 시트레이트, 소듐 포스페이트, 도쿠세이트 포타슘, 솔비톨, 소듐 포스페이트-비포스페이트 또는 비시콜이다.
한 구체예에서, GI계 치료제는 하제(cathartic stimulant)이다. 한 구체예에서, 하제는 안트라퀴논 유도체, 예를 들어 카스카라, 알로에, 센나 또는 대황(rhubarb)이다. 한 구체예에서, 하제는 페놀프탈레인, 피마자유(castor oil) 또는 비사코딜이다.
한 구체예에서, GI계 치료제는 구토제이다. 한 구체예에서, 구토제는 이페삭 또는 아포몰핀이다. 한 구체예에서, GI계 치료제는 진토제, 예를 들어 항히스타민제, 항콜린제, 벤조디아제핀, 카나비노이드, 도파민 길항제, 페노티아진 유도체, 또는 5-HT3 길항제, 예를 들어 온단세트론 또는 그라니세트론이다.
한 구체예에서, GI계 치료제는 제산제이다. 한 구체예에서, 제산제 약제학적 제제는 완충제, 예를 들어 소듐 비카보네이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드 또는 알루미늄 하이드록사이드를 포함한다.
한 구체예에서, GI계 치료제는 H2-수용체 길항제이다. 일부 구체예에서, H2-수용체 길항제는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 또는 니자티딘이다.
한 구체예에서, GI계 치료제는 양성자 펌프 저해제이다. 일부 구체예에서, 양성자 펌프 저해제는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 레베프라졸 또는 에소메프라졸이다.
한 구체예에서, GI계 치료제는 염증 치료제이다. 한 구체예에서 염증 치료제는 5-아미노-살리실레이트, 코르티코스테로이드, 메트로니다졸, 시프로플록사신, 인픽시마브, 부데소니드 또는 항-TNF 알파 항체이다.
한 구체예에서 화합물은, 일부 구체예에서 대사 증후군이라고 지칭되는 대사 질환, 장애 또는 병태의 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 이러한 약제는 특히 췌장 리파제 저해제, 예를 들어 오를리스타트, 세틸리스타트, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 예를 들어 시부트라민, 인슐린-감작제, 예를 들어 비구아니드(메트포르민) 또는 PPAR 작용제, 이중-작용 PPAR 작용제(무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르), PPAR-델타 작용제(GW-501516), DPP-IV 저해제(빌다글립틴, 시타글립틴), 알파 글루코시다제 저해제(아카보즈), 항당뇨병 배합물(악토플러스메트(ActoPlusMet), 아반다메트(AvandaMet), 메트포르민/피오글리타존, 메트포르민/로시글리타존, 글루코반스(Glucovance) 등), 글루카곤-유사 펩티드-1 유사체(엑세나티드, 리라글루티드), 아밀린 유사체(프람린티드), 스타틴(아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴), 콜레스테롤 흡수 저해제(에제티미브), 니코틴산 유도체(즉시 방출 및 조절형 방출 니아신, 니아슬로 등), 항이상지질혈증제 고정 배합물(antidyslipidemic fixed combination)(심바스타틴/에제티미브, 로바스타틴/니코틴산, 아토르바스타틴/암로디핀, 아토르바스타틴/토르세트라피브, 심바스타틴/니코틴산(ER)), ACE 저해제(라미프릴, 캅토프릴, 리시노프릴), AT-II 수용체 길항제(발사르탄, 텔미사르탄), 카나비노이드 수용체 길항제(리모나반트), 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질, CETP 저해제(JTT-705, CETi-1), 베타3 아드레날린 작용제, PPARα 리간드, 또는 그의 조합을 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 피부과 장애 치료제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔, 디플로라손, 암시노니드, 데속시메타손, 플루오시노니드, 아클로메타손, 데소니드 트리암시놀론, 플루티카손, 할로베타솔, 모메타손 또는 하이드로코르티손이다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 레티노이드, 예를 들어 이소트레티노인, 아시트레틴, 트레티노인, 아다팔렌, 타자로텐, 벡사로텐, 알리트레티노인 또는 베타-카로틴이다.
한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 광화학요법 약제이다. 한 구체예에서, 광화학요법 약제는 PUVA 또는 소랄렌, 예를 들어 옥소랄렌이다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 광역학 약제, 예를 들어 포피린이다.
한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 다스폰, 탈리도마이드, 항말라리아제, 항균제 또는 항진균제이다. 한 구체예에서, 항말라리아제는 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸이다.
한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 항생제이다. 한 구체예에서, 항생제는 전신 항생제, 예를 들어 그리세오펄빈, 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 테르비나핀 또는 포타슘 이오다이드이다. 한 구체예에서, 항생제는 국소 항진균제이다. 일부 구체예에서, 국소 항진균제는 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나프티핀, 옥시코나졸, 테르비나핀 또는 톨나프테이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 항바이러스제, 예를 들어 인터페론 알파이다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 항개선제(antiscabies agent), 예를 들어 피레트린 또는 피레트로이드이다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 면역억제제, 예를 들어 미코페놀레이트 모테필 또는 6-티오구아닌이다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 국소 면역억제제, 예를 들어 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 이미퀴모드, 5-플루오로우라실 또는 메클로레타민이다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 항히스타민제, 예를 들어 독세핀이다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 색소침착 치료제, 예를 들어 하이드로퀴논 또는 모노벤존이다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 단백질 또는 재조합 단백질, 예를 들어 베카플레르민, 에타네르셉트, 데니류킨 디프티톡스 또는 보툴리늄 독소이다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 캅사이신, 안트랄린, 벤조일 퍼옥사이드 또는 칼시포트리엔이다.
한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 각질용해제(keratolytic agent)이다. 한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 셀레늄 설파이드이다. 한 구체예에서, 피부과 장애를 치료 또는 예방하는 약제는 일광차단제(sunscreen)이다. 한 구체예에서, 일광차단제는 UVB, UVA, 또는 그의 조합을 흡수한다.
한 구체예에서, 피부과 장애 치료제는 성장인자, 예를 들어 상피세포 성장인자(EGF), 변형 성장인자-α(TGF-α), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 예를 들어 산성 섬유아세포 성장인자(α-FGF) 및 염기성 섬유아세포 성장인자(β-FGF), 변형 성장인자-β(TGF-β) 및 인슐린 유사 성장인자(IGF-1 및 IGF-2), 또는 그의 임의 조합일 수 있다.
한 구체예에서, 화합물은 항감염제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 항감염제는 항생제이다. 한 구체예에서 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 한 구체예에서 베타-락탐 항생제는 페니실린, 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 아목시실린, 프로카인 페니실린, 디클록사실린, 아목시실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메티실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피페라실린, 페녹시메틸페니실린, 코-아목시클라브(co-amoxiclav), 세팔로스포린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클로르, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세프트리악손, 세포탁심, 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 모노박탐, 아즈트레오남 또는 카르바페넴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서 항생제는 테트라사이클린 항생제이다. 한 구체예에서 테트라사이클린 항생제는 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 라이메사이클린, 미노사이클린 또는 옥시테트라사이클린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서 항생제는 마크롤리드 항생제이다. 한 구체예에서 마크롤리드 항생제는 에리트로마이신, 아지트로마이신, 옥시트로마이신, 디리트로마이신, 클라리트로마이신, 조사마이신, 올레안도마이신, 키타사마이신, 스피라마이신, 타일로신/타일로사인(tylosin/tylocine), 트롤레안도마이신, 카보마이신, 세트로마이신 또는 텔리트로마이신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서 항생제는 아미노글리코시드 항생제이다. 한 구체예에서, 아미노글리코시드 항생제는 겐타마이신, 토브라마이신, 파로페넴, 이미페넴, 카나마이신, 네오마이신, 에르타페넴, 아프라마이신, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 또는 아미카신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서 항생제는 퀴놀론 항생제이다. 한 구체예에서 퀴놀론 항생제는 시프로플록사신, 노르플록사신, 로메플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트로바플록사신 또는 알라트로플록사신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서 항생제는 고리형 펩티드 항생제이다. 한 구체예에서 고리형 펩티드 항생제는 반코마이신, 스트렙토그라민, 미크로신 J25, 박테리오신 AS-48, RTD-1 또는 폴리믹신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서 항생제는 린코사미드 항생제이다. 한 구체예에서 린코사미드 항생제는 클린다마이신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 항생제는 옥사졸리디논 항생제이다. 한 구체예에서 옥사졸리디논 항생제는 리네졸리드, U-100592, DA-7867, AZD2563 또는 U-100766을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 항생제는 설파 항생제이다. 한 구체예에서, 설파 항생제는 설피속사졸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 항생제는 소독제(antiseptic agent)이다. 한 구체예에서, 소독제는 알콜, 클로르헥시딘, 클로린, 헥사클로로펜, 요오드포, 클로록실레놀(PCMX), 4급 암모늄 화합물 또는 트리클로산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 항생제는 항결핵제이다. 한 구체예에서 항결핵제는 에탐부톨, 리파부틴, 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드 또는 리팜핀을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 항생제는 항진균제이다. 한 구체예에서, 항진균제는 테르비나핀, 플루사이토신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 카스포펀진, 미카펀진, v-에키노칸딘, 암포테리신 B, 암포테리신 B 지질 복합체(ABLC), 암포테리신 B 콜로이드성 분산제(ABCD), 리포좀 암포테리신 b(1-Amb), 리포좀 나이스타틴 또는 그리세오펄빈을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 항생제는 항원충제이다. 한 구체예에서, 항원충제는 항말라리아제이다. 한 구체예에서, 항말라리아제는 클로로퀸, 메플로퀸, 프로구아닐, 답손과 함께 피리메타민, 설파독신과 함께 피리메타민, 퀴닌 또는 프리마퀴닌을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항원충제는 아메바 살충제(amoebicide)이다. 한 구체예에서, 아메바 살충제는 메트로니다졸, 티니다졸 또는 딜록사니드 푸로에이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항원충제는 항편모충제(antigiardial agent)이다. 한 구체예에서, 항편모충제는 메트로니다졸, 티니다졸 또는 메파크린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항원충제는 리슈만편모충 살충제(leishmanicide)이다. 한 구체예에서 리슈만편모충 살충제는 소듐 스티보글루코네이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항생제는 구충제이다.
한 구체예에서, 항생제는 항바이러스제이다. 한 구체예에서, 항바이러스제는 아바카비어, 아시클로비어, 아만타딘, 디다노신, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비어, 라미부딘, 네비라핀, 오셀타미비어, 리바비린, 리만타딘, 스타부딘, 발라시클로비어, 비다라빈, 잘시타빈 또는 지도부딘을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항바이러스제는 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 저해제이다. 한 구체예에서, 뉴클레오티드 유사체 역전사효소저해제는 토테노포비어 또는 아데포비어를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항바이러스제는 단백질 분해효소 저해제이다. 한 구체예에서, 단백질 분해효소 저해제는 사퀴나비어, 리토나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 로피나비어, 포삼프레나비어 또는 티프라나비어를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항바이러스제는 융합 저해제, 예를 들어 엔푸비르티드이다. 한 구체예에서, 항바이러스제 또는 항레트로바이러스제의 조합이 요구된다. 한 구체예에서, 항바이러스제 또는 항레트로바이러스제 또는 그의 조합은 하이드록시우레아, 레스베라트롤, 그레이프후르트, 리토나비어, 레플루노미드, 또는 그의 조합을 추가로 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 간 치료제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 스타틴과 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 로수바스타틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 화합물은 담즙산 흡착제(bile acid sequestrant)와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 담즙산 흡착제는 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 콜레세벨람을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 화합물은 콜레스테롤 흡수 저해제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미브를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 화합물은 니코틴산 약제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서 니코틴산 약제는 니아신, 니아코어 또는 슬로니아신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 화합물은 피브레이트와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 피브레이트는 겜피브로질 또는 페노피브레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 간 치료제는 코르티손, 코르티솔 또는 코르티코스테론이다. 일부 구체예에서, 간 치료제는 콜히친, 메토트렉세이트, 우르소데옥시콜린산 또는 페니실라민이다.
한 구체예에서, 화합물은 신장 치료제와 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, 신장 치료제는 이뇨제이다. 일부 구체예에서, 이뇨제는 유기수은(organomercurial), 에타크린산, 프루세미드, 휴메타니드, 피레타니드, 무졸리민, 클로로티아지드 및 티아지드, 프탈리미딘, 클로르탈리돈, 클로렉솔론, 퀴나졸리논, 퀴네타존, 메톨라존 일렌제네설폰아미드, 메프루시드, 클로로벤자미드, 클로파미드살리실아미드, 지파미드, 잔틴, 아미노필린, 탄산탈수효소 저해제, 아세타졸아미드 만니톨, 포타슘-보전 화합물, 알도스테론 길항제, 스피로노락톤 및 칸레노에이트, 프테리딘, 피라진, 카복사미드-트리암테렌 또는 아밀로리드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 신장 치료제는 스테로이드이다.
한 구체예에서, 신장 치료제는 에리트로포이에틴이다. 한 구체예에서, 에리트로포이에틴은 천연 공급원으로부터 수득되거나(예를 들어 소변 에리트로포이에틴; US 3,865,801 참조), 예를 들어 US 5,441,868, US 5,547,933, US 5,618,698 및 US 5,621,080에 기술된 바와 같이 재조합으로 생산된 단백질 및 그의 유사체, EP 668351에 기술된 바와 같이 증가된 글리코실화 및/또는 아미노산 서열 변화를 가진 인간 에리트로포이에틴 유사체, 및 PCT 공개 WO 91/05867에 기술된 바와 같이 1-14 시알산 그룹 및 아미노산 서열 변화를 가진 하이퍼글리코실화(hyperglycosylated) 유사체이다. 한 구체예에서, 에리트로포이에틴-유사 폴리펩티드는 본 발명의 화합물과 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 에리트로포이에틴-유사 폴리펩티드는 다르베포이에틴(암젠(Amgen)으로부터 입수; 아라네스프(Aranesp)로도 알려져 있는 신규의 적혈구 생성 자극 단백질(NESP: novel erthyropoiesis stimulating protein)을 포함한다.
한 구체예에서, SARM 화합물은 대사 질환 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 대사 질환 치료제는 비타민, 조효소 Q10, 글루코시다제 알파, 소듐 비카보네이트, 비스포스포네이트, 바이오틴, 알로퓨리놀, 레보도파, 디아제팜, 페노바비탈, 할로페리돌, 엽산, 항산화제, 양이온 채널 활성화제(activator) 합토글로빈, 또는 카르니틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 대사 질환 치료제는 췌장 리파제 저해제, 예를 들어 오를리스타트 또는 세틸리스타트, 세로토닌 또는 노르에피네프린 재흡수 저해제, 예를 들어 시부트라민, 인슐린-감작제, 예를 들어 비구아니드, PPAR 작용제, 이중-작용 PPAR 작용제, 예를 들어 무라글리타자르, 테사글리타자르 또는 나베글리타자르, PPAR-델타 작용제, 예를 들어 GW-501516, DPP-IV 저해제, 예를 들어 빌다글립틴 또는 시타글립틴, 알파 글루코시다제 저해제, 예를 들어 아카보즈, 항당뇨병 배합물, 악토플러스메트, 아반다메트, 메트포르민/피오글리타존, 메트포르민/로시글리타존, 글루코반스, 글루카곤-유사 펩티드-1 유사체, 예를 들어 엑세나티드 또는 리라글루티드, 아밀린 유사체, 예를 들어 프람린티드, 스타틴, 예를 들어 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 피타바스타틴, 콜레스테롤 흡수 저해제, 예를 들어 에제티미브, 니코틴산 유도체, 예를 들어 니아신 또는 니아슬로, 항이상지질혈증제 고정 배합물, 예를 들어 심바스타틴/에제티미브, 로바스타틴/니코틴산, 아토르바스타틴/암로디핀, 아토르바스타틴/토르세트라피브, 심바스타틴/니코틴산, ACE 저해제, 예를 들어 라미프릴, 캅토프릴 또는 리시노프릴, AT-II 수용체 길항제, 예를 들어 발사르탄 또는 텔미사르탄, 카나비노이드 수용체 길항제, 예를 들어 리모나반트, 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 또는 CETP 저해제, 예를 들어 JTT-705, CETi-1 또는 베타-3 아드레날린 작용제이다.
한 구체예에서, 화합물은 소모성 질환 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 소모성 질환 치료제는 코르티코스테로이드, 동화작용성 스테로이드, 카나비노이드, 메토클로프라미드, 시사프리드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 시프로헵타딘, 하이드라진 설페이트, 펜톡시필린, 탈리도마이드, 항사이토카인 항체, 사이토카인 저해제, 아이코사펜타엔산, 인도메타신, 이부프로펜, 멜라토닌, 인슐린, 성장 호르몬, 클렌부테롤, 돼지 췌장 추출물, IGF-1, IGF-1 유사체 및 분비촉진제, 미오스타틴 유사체, 프로테아좀 저해제, 테스토스테론, 옥산드롤론, 엔브렐, 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 소모성 질환 치료제는 그렐린 수용체 리간드, 성장 호르몬 유사체 또는 분비촉진제이다. 일부 구체예에서, 글렐린 수용체 리간드, 성잘 호르몬 유사체 또는 분비촉진제는 프랄모렐린, 엑사모렐린, 타비모렐린, 카피모렐린, 카프로모렐린, 이파모렐린, EP-01572, EP-1572, 또는 JMV-1843을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 소모성 질환 치료제로 이용되는 성장 촉진제는 TRH, 디에틸스틸베스테롤, 테오필린, 엔케팔린, E 계열 프로스타글란딘, US 3,239,345에 개시된 화합물, 예를 들어 제라놀, 및 US 4,036,979에 개시된 화합물, 예를 들어 설베녹스 또는 US 4,411,890에 개시된 펩티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서 소모성 질환 치료제는 성장 호르몬 분비촉진제, 예를 들어 GHRP-6, GHRP-1(US 4,411,890 및 공개 WO 89/07110 및 WO 89/07111에 기술된 바와 같은), GHRP-2(WO 93/04081에 기술된 바와 같은), NN703 (노보 노디스크(Novo Nordisk)), LY444711 (릴리(Lilly)), MK-677 (머크(Merck)), CP424391 (화이자(Pfizer)) 및 B-HT920을 포함할 수 있거나, 다른 구체예에서는 성장 호르몬 방출 인자 및 그의 유사체 또는 성장 호르몬 및 그의 유사체, 또는 알파-아드레날린 작용제, 예를 들어 클로니딘 또는 세로토닌 5-HTD 작용제, 예를 들어 수마트립탄, 또는 소마토스타틴 또는 그의 방출을 저해하는 약제, 예를 들어 피소스티그민 및 피리도스티그민을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 소모성 질환 치료제는 부갑상선 호르몬, PTH(1-34) 또는 비스포스포네이트, 예를 들어 MK-217(알렌드로네이트)를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 소모성 질환 치료제는 에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자, 예를 들어 타목시펜 또는 랄록시펜, 또는 다른 안드로겐 수용체 조절자, 예를 들어 문헌(Edwards, J. P. et. al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) 및 Hamann, L. G. et. al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999))에 개시된 것들을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 소모성 질환 치료제는 프로게스테론 수용체 작용제("PRA"), 예를 들어 레보노르게스트롤, 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 소모성 질환 치료제는 영양 보충제, 예를 들어 US 5,179,080에 기술된 것들을 포함할 수 있으며, 이는 다른 구체예에서 유청 단백질 또는 카제인, 아미노산(예를 들어 류신, 분지쇄 아미노산 및 하이드록시메틸부티레이트), 트리글리세리드, 비타민(예를 들어 A, B6, B 12, 폴레이트, C, D 및 E), 무기염류(예를 들어 셀레늄, 마그네슘, 아연, 크롬, 칼슘 및 포타슘), 카르니틴, 리포산, 크레아티닌, β-하이드록시-β-메틸부티레이트(주벤(Juven)) 및 조효소 Q와 조합된다. 한 구체예에서, 소모성 질환 치료제는 골흡수 억제제(antiresorptive agent), 비타민 D 유사체, 순수 칼슘(elemental calcium) 및 칼슘 보충제, 카텝신 K 저해제, MMP 저해제, 비트로넥틴 수용체 길항제, Src SH2 길항제, 바큘라-H+-ATPase 저해제, 이프리플라본, 플루오라이드, 티볼론, 프로스타노이드, 17-베타 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제 및 Src 키나제 저해제를 추가로 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 화합물은 내분비계 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 내분비계 치료제는 방사성 요오드, 항갑상선제, 갑상선 호르몬 보충제, 성장 호르몬, 카베르골린, 브로모크립틴, 티록신, 고나도트로핀, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 유사체, 코르티코트로핀, 메티라폰, 아미노글루테티미드, 미토탄, 케토코나졸, 미페프리스톤, 덱사메타손, 소마토스타틴 유사체, 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프롤리드, 고세렐린, 항이뇨 호르몬, 항이뇨 호르몬 유사체, 옥시토신, 칼슘 보충제, 비타민 D, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 내분비계 치료제는 5-알파-리덕타제 저해제이다. 일부 구체예에서, 5-알파-리덕타제 저해제는 피나스테리드, 두타스테리드 또는 이존스테리드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 내분비계 치료제는 SARM 화합물이다. 일부 구체예에서, SARM은 RU-58642, RU-56279, WS9761 A 및 B, RU-59063, RU-58841, 벡슬로스테리드, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, 아르카린 또는 ACP-105를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 추가의 내분비계 치료제는 SERM 화합물이다. 일부 구체예에서, SERM은 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT(1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN, 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 제니스타인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, (N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, 반 지 리안, CT-101, CT-102 또는 VG-101을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 내분비계 치료제는 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 또는 길항제이다. 일부 구체예에서, 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 또는 길항제는 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 알파프로스톨, 히스트렐린, 데티렐릭스, 가니렐릭스, 안티드 이투렐릭스, 세트로렐릭스, 라모렐릭스, 가니렐릭스, 안타렐릭스, 테베렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 서푸골릭스, 프라자렐릭스, 데가렐릭스, NBI-56418, TAK-810 또는 아실린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 내분비계 치료제는 황체형성 호르몬 작용제 또는 길항제이다. 일부 구체예에서, 황체형성 호르몬 작용제 또는 길항제는 레트로졸, 아나스트라졸, 아타메스탄, 파드로졸, 미나메스탄, 엑스메스탄, 플로메스탄, 리아로졸, NKS-01, 보로졸, YM-511, 핀로졸, 4-하이드록시안드로스텐디온, 아미노글루에티미드 또는 로글레티미드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 내분비계 치료제는 난포자극 호르몬 작용제 또는 길항제이다. 한 구체예에서, 내분비계 치료제는 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH: luteinizing hormone releasing hormone) 또는 LHRH 유사체이다.
한 구체예에서, 내분비계 치료제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 리간드이다. 일부 구체예에서, 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 리간드는 ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, 미페프리스톤, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, 세스퀴실린, CP-472555, CP-394531, A-222977, AL-438, A-216054, A-276575, CP-394531 , CP-409069 또는 UGR-07을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 내분비계 치료제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 리간드이다. 한 구체예에서, 내분비계 치료제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제이다. 일부 구체예에서, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제는 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드 또는 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 저해제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 내분비계 치료제는 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 리간드이다. 일부 구체예에서, 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 리간드는 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 다르글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 리보글리타존, 네토글리타존, 나베글리타자르, 파르글리타자르, 테사글리타자르, 라가글리타자르, 옥세글리타자르 또는 PN-2034를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 내분비계 치료제는 인간 성장 호르몬이다. 일부 구체예에서, 인간 성장 호르몬은 소마토트로핀 또는 유사체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 내분비계 치료제는 그렐린이다. 일부 구체예에서, 글렐린은 인간 그렐린, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679 또는 U-75799E를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 내분비계 치료제는 렙틴이다. 일부 구체예에서, 렙틴은 메트레렙틴 또는 페길화 렙틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 내분비계 치료제는 렙틴 수용체 작용제이다. 일부 구체예에서, 렙틴 수용체 작용제는 LEP(116-130), OB3, [Δ-Leu4]-OB3, rAAV-렙틴, AAV-hOB 또는 rAAVhOB를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, SARM 화합물은 안드로겐 생합성 경로에 관련된 효소의 저해제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 안드로겐 생합성 경로에 관련된 효소의 저해제는 17-케토리덕타제 저해제, 3-ΔH4,6-이소머라제 저해제, 3-ΔH4,5-이소머라제 저해제, 17,20 데몰라제 저해제, p450c17 저해제, p450ssc 저해제 또는 17,20-리아제 저해제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, SARM 화합물은 골다공증 치료제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 골다공증은 알콜 및/또는 흡연에 의해 유발된다. 일부 구체예에서, 골다공증 치료제는 SERM, 칼시토닌, 비타민 D, 비타민 D 유도체, 비타민 D 수용체 리간드, 비타민 D 수용체 리간드 유사체, 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 접합된 에스트로겐, 항에스트로겐, 프로게스틴, 합성 에스트로겐, 합성 프로게스틴, RANK 리간드 단클론 항체, 인테그린 수용체 길항제, 파골세포 공포 ATPase 저해제, 파골세포 수용체에 대한 VEGF 결합의 길항제, 칼슘 수용체 길항제, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 유사체, 부갑상선 호르몬-관련 펩티드, 카텝신 K 저해제, 스트론튬 라넬레이트, 티볼론, HCT-1026, PSK3471, 갈륨 말톨레이트, 뉴트로핀 AQ, 프로스타글란딘, p38 단백질 키나제 저해제, 골 형성 단백질(BMP), BMP 길항작용의 저해제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 비타민 K, 비타민 K 유도체, 이프리플라본, 플루오라이드 염, 식이 칼슘 보충제 또는 오스테오프로테게린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서 골다공증 치료제는 칼시토닌이다. 일부 구체예에서, 칼시토닌은 살몬, 엘카토닌, SUN-8577 또는 TJN-135를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 골다공증 치료제는 비타민 D 수용체 리간드 또는 유사체이다. 일부 구체예에서, 비타민 D 수용체 리간드 또는 유사체는 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 또는 DP-035를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, SARM 화합물은 약물 요법 유도성 성선기능 저하 및/또는 골감소 및/또는 근육감소 상태를 치료하는 약제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 약물 요법 유도성 성선기능 저하 및/또는 골감소 및/또는 근육감소 상태를 치료하는 약제는 오피오이드, 최면제(narcotics), 오피에이트, 오피오이드, 메타돈, 카디안, D2 도파민 수용체 길항제, 조테핀, 할로페리돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 항간질제, 발프로산, 카바마제핀, 옥스카바마제핀, 화학요법 약제, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 아드리아마이신, 독소루비신, 글루코코르티코이드, 사이클로스포린, L-티록신, SERM, AI, 펄베스트란트, 고나도트로핀-방출 호르몬 약제, 안드로겐 박탈 약제, 고프로락틴혈증-유도성 약제(prolactinemia-inducing agent), 세로토닌성 항우울제, 선택성 세로토닌 재흡수 저해제, 모노아민 옥시다제 저해제, 삼환계(tricyclic) 항우울제, 항고혈압제, 메틸도파, 레세르핀, 클로니딘, 베라파밀, 항도파민제, 진토제, 메토클로프라미드, H2 수용체 길항제, 시메티딘, 라니티딘, 에스트로겐 또는 암페타민을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비타민과 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 비타민은 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B, 비타민 C, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 행동-조절 약제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 행동-조절 약제는 항불안제, 항정신병제, 항우울제, 베타-차단제, 베타-2 작용제, 항콜린성 기관지 확장제, 테오필린, 아미노필린, 네도크로밀 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 류코트리엔 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, 거담제, 점액 용해제, 항히스타민제, 슈도에페드린, 메틸페니데이트, 암페타민, 부스피론, 벤조디아제핀, 덱스트로암페타민, 삼환계 항우울제, 세로토닌 재흡수 저해제, 페노티아진, 벤즈트로핀, 부프로피온, 프로프라놀롤, 리튬, 벤라팍신, 할로페리돌, 부스피론 또는 뉴라미니다제 저해제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 행동-조절 약제는 벤조디아제핀이다. 한 구체예에서, 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람을 포함한다.
한 구체예에서, 행동-조절 약제는 페노티아진이다. 한 구체예에서, 페노티아진은 플루페나진, 페르페나진, 티오리다진 또는 트리플루오페라진을 포함한다.
한 구체예에서, 행동-조절 약제는 삼환계 항우울제 또는 세로토닌 재흡수 저해제이다. 한 구체예에서, 삼환계 항우울제 또는 세로토닌 재흡수 저해제는 페노티아진, 프로트리프틸린, 플루옥세틴, 파록세틴 또는 세르트랄린을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 결합 조직 치료제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서 결합 조직 치료제는 항말라리아제, 세포독성 약제, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 루푸스 의약, 이무란, 사이톡산, 항류머티즘제, 코르티코스테로이드, 니페디핀, 아스피린, 콜히친, 캅토프릴, 페니실라민, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 프레드니손, 니카르디핀 또는 비스테로이드성 항염증제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 안 질환 치료제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 안 질환 치료제는 베타간, 베티몰, 티몹틱, 베톱틱, 베톱틱, 오쿠프레스, 옵티프라놀롤, 잘라탄, 알파간, 아좁트, 트루솝트, 코솝트, 필로카르, 필라간, 프로핀, 옵티크롬, 아쿨라르, 리보스틴, 알로미드, 에마딘, 파타놀, 알렉스, 폴리-프레드, 프레드-g, 덱사시딘, 에리트로마이신, 막시트롤, 토브라덱스, 블레파미드, FML, 오쿠펜, 볼타렌, 프로페날, 프레드 포르테, 에콘프레드 플러스, 에플론, 플라렉스, 인플라마제 포르테, 베타딘, 그라미시딘, 프레드니솔론, 베탁솔롤, 휴모르솔, 프로파라카인, 베톱틱, 힐라르틴, 인플라마제 마일드, 로테막스, 플루르비프로펜, 클로람페니콜, 메타졸아미드, 티몰롤, 실록산, 테라마이신, 시프로플록사신, 미오스타트, 트리암시놀론, 미코나졸, 토브라마이신, 피소스티민, 겐타마이신, 필로카르핀, 바시트라신, 고니오솔, 폴리믹신, 옥시테트라사이클린, 비롭틱, 벡솔, 서프로펜, 셀루비스크, 폴리트림, 일로타이신, 실록산, 오쿠플록스, 브린졸아미드, 세파졸린, 토브렉스, 라타노프로스트, 인도사이카닌, 트리플루리딘, 페닐에프린, 데메카리움, 네오마이신, 트로피카미드, 덱사메타손, 넵타잔, 디피베프린, 오쿠플록스, 비다라빈, 도르졸아미드, 오플록사신, 에피네프린, 아시클로비어, 탄산탈수효소 저해제, 항히스타민 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 아연, 구리, 아트로핀 또는 가라마이신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유전자 요법 약제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 유전자 요법 약제는 안티센스(antisense) 약제 또는 대체 유전자(replacement gene)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 임의의 조성물은 상기의 임의 형태 또는 구체예에서 화학식 I의 화합물을 포함할 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 임의의 조성물은 상기의 임의 형태 또는 구체예에서 화학식 I의 화합물로 구성될 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 상기의 임의 형태 또는 구체예에서 화학식 I의 화합물로 필수적으로 구성될 것이다. 일부 구체예에서, 용어 "포함하다"는 화학식 I의 화합물과 같은 표시된 활성 약제의 함유와 더불어, 약제 산업 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 연화제(emollient), 안정화제 등, 및 다른 활성 약제의 함유를 지칭한다. 일부 구체예에서 용어 "필수적으로 구성됨"은, 유일한 활성 성분은 표시된 활성 성분 뿐이지만, 표시된 활성 성분의 치료 효과에 직접 참여하지는 않으면서 제형의 안정화, 보존 등을 위한 다른 화합물이 함유될 수 있는 조성물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 용어 "필수적으로 구성됨"은 활성 성분의 방출을 촉진하는 구성성분을 지칭할 수 있다. 일부 구체예에서 용어 "구성됨"은, 활성 성분 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물을 지칭한다.
한 구체예에서, 본 발명은 복합제제(combined preparation)를 제공한다. 한 구체예에서, 용어 "복합제제"는 특히 "부품 키트(kit of part)"를 정의하며, 이는 상기 정의된 조합 상대가 독립적으로 투여되거나 조합 상대의 양에 차이가 있는 상이한 고정 배합물을 사용하여, 즉, 동시에(simultaneously), 공동으로(concurrently), 분리하여(separately) 또는 순차적으로(sequentially) 투여될 수 있음을 의미한다. 일부 구체예에서 부품 키트의 부품은, 예를 들어 동시에 또는 시간적 교대로, 즉, 부품 키트의 임의의 부품에 대하여 상이한 시점에 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조합 상대의 총량의 비율은 복합제제로 투여될 수 있다. 한 구체예에서 복합제제는, 예를 들어 치료할 환자 아군(subpopulation)의 필요에 대응하거나, 특정 질환, 질환의 중증도, 연령, 성별 또는 체중에 기인할 수 있는 단일 환자의 상이한 필요를 충족시키기 위하여 변경될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.
당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 적절한 임의의 질환, 장애 또는 병태에 대한 본 명세서에 기술된 조성물 및 조합 요법에 관한 것으로 해석되야 한다. 특이적 질환, 장애 및 병태에 대한 이러한 조성물 및 조합 요법의 특정 응용이 본 발명의 대표적 구체예로서 상기와 같이 본 명세서에 기술되었으며, 본 명세서에 기술된 화합물을 단독으로 또는 조합 요법의 일부로서 대상에게 투여하거나 본 발명의 조성물을 사용하여 이러한 질환, 장애 및 병태를 치료하는 방법은 본 발명의 부가적인 구체예를 대표한다.
선택적 안드로겐 조절자 화합물의 생물학적 활성
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구 테스토스테론 대체 요법에 있어서 유용할 수 있다. 다른 구체예에서, 적절하게 치환된 화합물은 본 명세서에 기술된 용어 "치료"에 포함되는 임의의 구체예를 포함하여, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 병태, 예를 들어 피로, 우울증, 성욕 감퇴, 성기능 부전, 발기 부전, 성선기능 저하증, 골다공증, 탈모, 비만, 근육 감소증, 골감소증, 양성 전립선 비대증, 기분 및 인지력의 변화와 같이 ADAM에 연계된 병태의 치료; c) ADIF와 연계된 병태, 예를 들어 성기능 부전, 성욕 감퇴, 성선기능 저하증, 근육 감소증, 골감소증, 골다공증, 인지력 및 기분의 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암 및 난소암의 치료; d) 만성 근육 소모의 치료 및/또는 예방; e) 전립선암의 치료, 전립선암의 영상화; 전립선암의 발생률 감소, 정지, 또는 복귀 유발; f) 당뇨병 유형 I의 치료; g) 당뇨병 유형 II의 치료; h) 당뇨병의 발생 감소 또는 억제 또는 저해; i) 내당능 장애의 치료; j) 고인슐린 혈증의 치료; k) 인슐린 저항성의 치료; l) 당뇨성 신증(diabetic nephropathy)의 치료; m) 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)의 치료; n) 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)의 치료; o) 지방간 병태의 치료; p) 악액질의 치료; q) 경구 안드로겐 대체 및/또는 다른 임상 치료 및/또는 진단 분야에 있어서 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 생체내 조직 선택적 안드로겐성 활성 및 동화작용성 활성을 가지고 있으며, 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이 이는 특정 응용에 이용될 수 있다.
한 구체예에서 본 발명은: 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 불순물 또는 결정, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, a) 근육 소모성 장애를 가진 대상을 치료하는 방법; b) 영양실조를 겪고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 대상의 골-관련 장애를 치료하는 방법; d) 대상의 골량을 증가시키는 방법; e) 대상의 지질 상태(lipid profile)를 개선하는 방법; f) 동맥경화 및 그의 연계 질환을 치료하는 방법; g) 대상의 민첩성(dexterity) 및 운동성(movement)을 개선하는 방법; h) 왜소 발육증(dwarfism)을 가진 대상을 치료하는 방법; i) 월경 곤란(dysmenorrhea)을 가진 대상을 치료하는 방법; j) 성교통을 가진 대상을 치료하는 방법; k) 정자형성 부전성 불임(dysspermatogenic sterility)을 가진 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 이를 함유하는 조성물은, 인지력의 개선, 우울증의 감소 또는 치료, 또는 다른 신경보호 효과를 필요로 하는 질환의 치료 및 응용에 사용될 수 있다.
한 구체예에서, "인지력"은 인식(knowing)의 과정, 특히, 자각(aware), 인식(knowing), 사고(thinking), 학습(learning) 및 판단(judging)의 과정을 지칭한다. 인지력은 심리학, 언어학, 컴퓨터 과학, 신경과학, 수학, 행동학 및 철학 분야에 관련된다. 한 구체예에서, "기분"은 마음의 기질(temper) 또는 상태(state)를 지칭한다. 본 명세서에서 고찰하는 변화(alteration)는 인지력 및/또는 기분의 긍정적 또는 부정적인 임의의 변화를 의미한다.
한 구체예에서, "우울증"은 사람이 먹고 자는 방법, 자신에 대해 느끼고 사물을 생각하는 방법에 영향을 미치는, 신체, 기분 및 사고에 관련된 질병을 지칭한다. 우울증의 징후(sign) 및 증상(symptom)은 활동 의욕의 상실, 식욕 상실 또는 과식, 감정 표현의 상실, 공허감, 절망감, 비관, 죄책감 또는 무력감, 사회적 위축, 피로, 수면장애, 기억, 결정 또는 집중 장애, 주의산만, 자극 과민성, 두통, 소화장애 또는 만성 통증을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 인간인 대상에 유용하다. 다른 구체예에서, 대상은 포유류이다. 다른 구체예에서 대상은 동물이다. 다른 구체예에서 대상은 무척추 동물이다. 다른 구체예에서 대상은 척추 동물이다.
한 구체예에서, 대상은 남성이다. 다른 구체예에서 대상은 여성이다. 일부 구체예에서, 비록 본 명세서에 기술된 방법이 남성 또는 여성의 치료에 유용할 수 있지만, 본 명세서에 기술되고 예시된 어떤 방법에 있어서, 어떤 화합물의 투여에 대하여, 여성이 더욱 유리하게 반응할 수 있다.
일부 구체예에서, 비록 본 명세서에 기술된 방법이 남성 또는 여성의 치료에 유용할 수 있지만, 본 명세서에 기술되고 예시된 어떤 방법에 있어서, 어떤 화합물의 투여에 대하여, 남성이 더욱 유리하게 반응할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 이를 함유하는 조성물은 탈모, 탈모증(alopecia), 안드로겐성 탈모증(androgenic alopecia), 원형 탈모증(alopecia areata), 화학요법에 따른 탈모증, 방사선 요법에 따른 탈모증, 반흔성 탈모증, 스트레스성 탈모증에 대한 적용 또는 그의 치료에 사용될 수 있다. 한 구체예에서, "탈모" 또는 "탈모증"은, 남성형 대머리(male-pattern baldness)의 매우 일반적인 유형과 같은 대머리를 지칭한다. 통상적으로 대머리는 두피상의 부분 탈모(patch hair loss)로 시작하여 간혹 완전 대머리 및 체모의 상실로까지 진전된다. 탈모는 남성 및 여성 모두에 영향을 미친다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 이를 함유하는 조성물은 빈혈증을 가진 대상과 연계된 질환 또는 병태에 대한 적용 또는 그의 치료에 사용될 수 있다. 한 구체예에서 "빈혈증"은, 적혈구의 수가 정상보다 적거나, 혈중 헤모글로빈의 양이 정상보다 적거나, 적혈구 용적률(hematocrit)이 감소하거나 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume)이 감소하거나, 적혈구 크기(corpuscular size)가 감소하는 병태를 지칭한다. 빈혈증에서는 혈액의 산소 운반 용량이 감소한다. 일부 구체예에서, 본 명세서의 빈혈증 치료는 빈혈증을 유발하는 근본 인자, 예를 들어: a) 출혈(hemorrhage)(방혈(bleeding)); b) 용혈(hemolysis)(적혈구의 과량 파괴); c) 적혈구의 생산 부족; 및 d) 정상 헤모글로빈의 불충분의 치료를 또한 지칭할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 빈혈증 치료는 그의 임의 형태, 예를 들어 재생불량성 빈혈, 벤젠 중독, 판코니 빈혈, 신생아 용혈성 질환, 유전성 구상적혈구증(hereditary spherocytosis), 철분 결핍성 빈혈, 골다공증, 악성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 겸상적혈구 빈혈, 신성 빈혈, 지중해 빈혈, 골수이형성 증후군 및 다양한 골수 질환의 치료를 지칭한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 이를 함유하는 조성물은 대상의 성욕 문제 또는 대상의 발기 부전에 연계된 질환 및/또는 병태에 대한 적용 및/또는 그의 치료에 사용될 수 있다. 한 구체예에서, "성욕"은 성적 욕구를 지칭할 수 있다.
한 구체예에서, 용어 "발기성"은 발기 또는 직립(upright)하는 능력을 지칭한다. 발기성 조직은 그가 포함하는 수많은 혈관의 확대에 의해 크게 팽창하고 단단해질 수 있는 조직이다.
본 발명의 다른 구체예에서는 환자(즉, 안드로겐-의존성 병태를 앓고 있는 환자)의 호르몬 요법을 위한 방법이 제공되며, 이는 본 발명의 화합물 및/또는 비스테로이드성 작용제 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을, 안드로겐 수용체에 화합물을 결합시켜 안드로겐-의존성 병태에 변화를 일으키기에 효과적인 양으로 환자의 안드로겐 수용체에 접촉시킴을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서는 환자(즉, 안드로겐-의존성 병태를 앓고 있는 환자)의 호르몬 대체 요법을 위한 방법이 제공되며, 이는 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을, 대상의 호르몬-의존성 병태에 변화를 일으키기에 충분한 양으로 대상에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 방법을 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 조성물로 치료할 수 있는 안드로겐-의존성 병태는 노화, 성선기능 저하증, 근육 감소증, 적혈구 생성 감소, 골다공증에 연계된 병태, 및 안드로겐(예를 들어 테스토스테론) 또는 에스트로겐의 낮은 수준에 의존성인 임의의 다른 병태를 포함한다.
본 발명의 방법을 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 조성물로 치료할 수 있는 안드로겐-의존성 병태는 당업자에게 공지된 바와 같이 상승된 안드로겐 또는 에스트로겐 수준을 특징으로 하는 병태, 예를 들어 다모증, 불임, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막암, 유방암, 남성형 대머리, 전립선암, 고환암 등을 포함할 수 있다. 당업자가 인식할 수 있듯이, 이러한 병태에 대하여 본 명세서에 기술된 화합물을 단독으로 또는 다른 치료 약제와 조합하여 대상에게 투여할 수 있다.
한 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 암을 치료하거나, 대상의 암의 발생률 또는 중증도 또는 병인을 감소시키거나, 진행을 지연시키거나, 완화를 연장하거나 발병을 지연시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서 이러한 암은, 남성 또는 여성의 생식 조직에 연계된 호르몬-의존성 또는 안드로겐 수용체 의존성 종양(악성 또는 양성), 예를 들어 전립선, 난소, 유방, 자궁, 고환 등의 암이다.
일부 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 전암 전구체(precancerous precursor) 또는 병변(lesion)의 치료, 대상의 전암 전구체 또는 병변의 발생률 감소를 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서 이러한 전암 전구체는 호르몬-반응성 조직에서 발견되는 안드로겐 수용체 의존성 종양이거나, 전립선, 난소, 유방, 자궁, 고환 등과 같은 남성 또는 여성의 생식 조직에 연계된다. 일부 구체예에서, 이러한 전암 전구체는 예를 들어 전립선, 경부 등의 임의의 국소적 상피내 신생물을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 방법은, 남성 또는 여성의 생식 조직과 같은 조직의 신생물 또는 전암병소(pre-neoplasia), 형성이상(dysplasia) 또는 과형성(hyperplasia)의 치료에 있어서 유용하다.
한 구체예에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증(BPH: benign prostate hyperplasia)을 치료하는 화합물, 조성물 및/또는 그의 사용 방법을 제공한다. "BPH(양성 전립선 비대증)"은 전립선의 비악성 확장으로서, 내부 기관에서 발견되는 가장 일반적인 비악성 증식성 이상이며 성인 남성 질병률의 주요 원인이다. BPH는 50세 이상 남성의 75% 이상에서 발생하며, 90대까지의 유병률은 88%에 달한다. BPH는 종종 전립선을 가로지르는 요도의 일부(전립선 요도)의 점진적 압박을 유발한다. 이로 인해 환자는 방광을 완전히 비우지 못함으로써 빈번한 요의 및 급박한 요의를 경험한다. 소변 흐름의 폐색은 또한, 원하는 때의 배뇨 개시 곤란과 함께 방광으로부터 소변을 비우지 못함에 의한 소변 흐름 방지 곤란, 즉 익류성 요실금(overflow urinary incontinence)으로 알려진 병태를 포함하여 배뇨 조절의 일반적 결여를 유발할 수 있으며, 이는 요로 폐색(urinary obstruction) 및 비뇨기 기능부전(urinary failure)을 유발할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 대상의 양성 전립선 비대증(BPH)을 치료하는 방법은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, 수화물, N-옥사이드 또는 그의 임의 조합을, 대상의 BPH를 치료하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은, 대상의 악액질 및/또는 암에 연계된 악액질을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 병인을 감소시키기 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서, 암은 부신피질암, 항문암(anal cancer), 방광암, 뇌종양, 뇌간교종(brain stem glioma), 뇌종양, 소뇌 성상세포종(cerebellar astrocytoma), 대뇌 성상세포종, 상의세포종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 천막상부 원시신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal), 송과체 종양(pineal tumor), 시상하부교종(hypothalamic glioma), 유방암, 유암종(carcinoid tumor), 암종(carcinoma), 자궁경부암(cervical cancer), 대장암, 자궁내막암, 식도암, 간외담도암, 유잉육종(ewings family of tumors)(Pnet), 두개강외 배아종(extracranial germ cell tumor), 안암(eye cancer), 안구 흑색종(intraocular melanoma), 담낭암, 위암, 배아종, 생식선외(extragonadal), 임신성 융모성 종양(gestational trophoblastic tumor), 두경부암, 하인두암, 도세포 암종(islet cell carcinoma), 후두암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포, 림프종, AIDS-관련 림프종, 중추신경계(원발성), 림프종, 피부 T-세포, 림프종, 호지킨병, 비-호지킨병, 악성 중피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 전이성 편평세포 암종(metasatic squamous carcinoma), 다발성 골수종, 형질세포 종양(plasma cell neoplasm), 균상 식육종(mycosis fungoide), 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 구인두암(oropharyngeal cancer), 골육종, 상피성 난소암(ovarian epithelial cancer), 난소 배세포 종양(ovarian germ cell tumor), 난소 저악성 잠재 종양(ovarian low malignant potential tumor), 췌장암(pancreatic cancer), 외분비성(exocrine), 췌장암, 도세포 암종, 부비동(paranasal sinus) 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종 암(pheochromocytoma cancer), 뇌하수체 종양, 형질세포 종양, 전립선암, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 직장암, 신세포암, 타액선암(salivary gland cancer), 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부암, 피부 T-세포 림프종, 피부암, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 피부암, 흑색종, 소장암, 연조직 육종, 고환암, 흉선종(thymoma), 악성, 갑상선암, 요도암(urethral cancer), 자궁암, 육종, 희귀 소아암(unusual cancer of childhood), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 윌름 종양(Wilms' tumor), 또는 그의 임의 조합을 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은, 폐암을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키기 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다.
다른 구체예에서 본 발명은, 비소세포 폐암을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키기 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다.
일부 구체예에서 본 발명은, 암을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 병인을 감소시키기 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서, 암은 안드로겐 AR 의존성 종양(악성 또는 양성), 예를 들어 전립선암, 유방암(남성 또는 여성, 수술 가능 또는 수술 불가능)을 포함한다. 다른 구체예에서 ADT에 부수적인 SARM 화합물은 전립선암; 방광암; 뇌암; 골종양, 대장암, 자궁내막암, 간암, 폐암, 림프암(lymphatic cancer), 신장암, 골육종 암, 난소암, 췌장암, 음경암(penis cancer), 피부암, 갑상선암; 및/또는 호르몬-의존성 암을 치료하기 위한 것이다.
한 구체예에서 본 발명은, a) 골 관련 장애의 치료; b) 골 관련 장애의 예방; c) 골 관련 장애의 억제; d) 골 관련 장애의 저해; e) 대상의 골강도 증가; f) 대상의 골량 증가; g) 파골세포 분화 저해를 위한 용도를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, a) 골 회복(bone repair)의 가속; b) 골 장애의 치료; c) 뼈밀도(bone density) 손실의 치료; d) 낮은 골밀도(BMD)의 치료; e) 감소된 골량의 치료; f) 대사성 골 질환의 치료; g) 골 성장 또는 재성장의 촉진; h) 골조직 회복(bone restoration)의 촉진; i) 골절 회복의 촉진; j) 골 재형성의 촉진; k) 안면, 고관절 또는 관절을 포함하는 재건 수술에 따른 골 상해(bone damage)의 치료; l) 골강도 및 기능의 증진; m) 피질 골량(cortical bone mass)의 증가; n) 소주골 연결성(trabecular connectivity)의 증가를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다.
한 구체예에서 골 관련 장애는 유전적 장애이거나, 다른 구체예에서는 주어진 질환의 치료 처방계획의 결과로서 유도된다. 본 명세서에 기술된 화합물은, 예를 들어 한 구체예에서 암의 골전이의 결과로서 발생하거나 다른 구체예에서 예를 들어 대상의 전립선 발암에 대응하여 실시된 안드로겐-박탈 요법의 결과로서 발생하는 골-관련 장애의 치료에 있어서 유용하다.
한 구체예에서, 골-관련 장애는 골다공증이다. 다른 구체예에서, 골-관련 장애는 골감소증이다. 다른 구체예에서, 골-관련 장애는 골 재흡수의 증가이다. 다른 구체예에서, 골-관련 장애는 골절이다. 다른 구체예에서, 골-관련 장애는 골 약화이다.
다른 구체예에서, 골-관련 장애는 골밀도(BMD)의 손실이다. 다른 구체예에서, 골-관련 장애는 골다공증, 골감소증, 골 재흡수의 증가, 골절, 골 약화 및 BMD 손실의 임의 조합이다. 각각의 장애는 본 발명의 개별적인 구체예를 대표한다.
한 구체예에서 "골다공증"은, 칼슘 및 골 단백질의 고갈에 기인하는 골량의 감소를 동반하는 골의 빈약화(thinning)을 지칭한다. 다른 구체예에서, 골다공증은 전신 골격 질환으로서, 낮은 골량 및 골조직의 악화를 특징으로 하며, 결과적으로 골의 약화 및 골절에 대한 취약성을 증가시킨다. 한 구체예에서 골다공증 환자는 골강도가 비정상이며 결과적으로 골절의 위험이 증가된다. 다른 구체예에서 골다공증은, 골에서 정상적으로 발견되는 칼슘 및 단백질 콜라겐 양자 모두를 고갈시키고, 한 구체예에서는 비정상적인 골질(bone quality) 또는 뼈 밀도의 감소를 유발한다. 다른 구체예에서 골다공증을 앓고 있는 골은, 정상적인 경우에 골절을 야기하지 않을 사소한 낙상 또는 손상만으로도 골절을 일으킬 수 있다. 한 구체예에서 골절은 균열(cracking)(고관절 골절과 같은) 또는 붕괴(collapsing)(척추의 압박골절과 같은)의 형태일 수 있다. 다른 골격 부위에서도 골절이 발생할 수 있지만, 척추, 고관절 및 손목이 골다공증-유도성 골절의 일반적 부위이다. 다른 구체예에서, 방치된 골다공증은 자세의 변화, 신체적 비정상 및 운동성의 감소를 유발할 수 있다.
한 구체예에서, 골다공증은 안드로겐 박탈에 의해 유발된다. 다른 구체예에서, 골다공증은 안드로겐 박탈 후에 이어진다. 다른 구체예에서 골다공증은 일차성 골다공증이다. 다른 구체예에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 다른 구체예에서, 골다공증은 폐경후 골다공증이다. 다른 구체예에서, 골다공증은 소년기(juvenile) 골다공증이다. 다른 구체예에서 골다공증은 특발성 골다공증이다. 다른 구체예에서, 골다공증은 노인성 골다공증이다.
다른 구체예에서, 일차성 골다공증은 유형 I 일차성 골다공증이다. 다른 구체예에서, 일차성 골다공증은 유형 II 일차성 골다공증이다. 각 유형의 골다공증은 본 발명의 개별적인 구체예를 대표한다.
본 발명의 본 태양에 따라 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 조합으로 골-관련 장애를 치료한다. 다른 구체예에서는, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 화합물들의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에, 다른 골-자극 화합물을 대상에게 제공할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 골 자극 화합물은 천연 또는 합성 재료를 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 골 자극 화합물은 골 형성 단백질(BMP), 성장인자, 예를 들어 상피세포 성장인자(EGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 변형 성장인자(TGF), 인슐린 성장인자(IGF), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 헤지호그(hedgehog) 단백질, 예를 들어 소닉(sonic), 인디안(indian) 및 데서르트(desert) 헤지호그, 호르몬, 예를 들어 난포자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 관련 펩티드, 액티빈, 인히빈, 폴리스타틴, 프리즐(frizzled), frzb 또는 프라즐(frazzled) 단백질, BMP 결합 단백질, 예를 들어 코르딘 및 페투인, 사이토카인, 예를 들어 IL-3, IL-7, GM-CSF, 케모카인, 예를 들어 에오탁신, 콜라겐, 오스테오칼신, 오스테오넥틴 등을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 골 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기술된 화합물 또는 화합물들, 부가적인 골 자극 화합물 또는 화합물들, 및 골 형성 세포를 함유할 수 있다. 한 구체예에서, 골 형성 세포는 조골세포로 분화되도록 유도될 수 있는 줄기세포 또는 조상세포(progenitor cell)일 수 있다. 다른 구체예에서, 세포는 조골세포일 수 있다. 다른 구체예에서, 골-자극 화합물을 암호화하는 핵산을 대상에게 투여할 수 있으며, 이는 본 발명의 일부로서 간주된다.
한 구체예에서 본 발명의 방법은, 골다공증 치료를 위한 화합물의 투여를 특징으로 한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 골다공증 치료를 위한 SERM과 조합한 화합물의 투여를 특징으로 한다. 다른 구체예에서, SERM은 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 이독시펜, 토레미펜, 오스페미펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, PPT(1,3,5-트리스(4-하이드록시페닐)-4-프로필-1H-피라졸), DPN, 라소폭시펜, 피펜독시펜, EM-800, EM-652, 나폭시딘, 진독시펜, 테스밀리펜, 미프록시펜 포스페이트, RU 58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, 클로미펜, MER-25, 디에틸스티베스트롤, 쿠메스트롤, 제니스타인, GW5638, LY353581, 주클로미펜, 엔클로미펜, 델마디논 아세테이트, DPPE, (N,N-디에틸-2-{4-(페닐메틸)-페녹시}에탄아민), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, 사이클로코뮤놀, 프리나베렐, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, 반 지 리안, CT-101, CT-102 또는 VG-101이다.
다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 골다공증의 치료를 위하여, 비스포스포네이트, 예를 들어 알렌드로네이트, 틸루드로에이트, 클로드로니에이트, 파미드로네이트, 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 졸렌드로네이트, 시마드로네이트, 네리드로네이트, 미노드론산, 이반드로네이트, 리세드로네이트 또는 호모레시드로네이트와 조합한 SARM 화합물의 투여를 특징으로 한다.
다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 골다공증의 치료를 위하여, 칼시토닌, 예를 들어 살몬, 엘카토닌, SUN-8577 또는 TJN-135와 조합한 화합물의 투여를 특징으로 한다.
다른 구체예에서 본 발명의 골다공증 치료 방법은, a) 비타민 D 또는 유도체, 예를 들어 ZK-156979; b) 비타민 D 수용체 리간드 및 유사체, 예를 들어 칼시트리올, 토피트리올, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 또는 DP-035; c) 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 또는 접합된 에스트로겐; d) 항에스트로겐, 프로게스틴 또는 합성 에스트로겐/프로게스틴; e) RANK 리간드 mAb, 예를 들어 데노수마브, 이전에는 AMG162(암젠); f) αυβ3 인테그린 수용체 길항제; g) 파골세포 공포 ATPase 저해제; h) 파골세포 수용체에 대한 VEGF 결합의 길항제; i) 칼슘 수용체 길항제; j) PTh(부갑상선 호르몬) 및 유사체, PTHrP 유사체(부갑상선 호르몬-관련 펩티드); k) 카텝신 K 저해제(AAE581 등); l) 스트론튬 라넬레이트; m) 티볼론; n) HCT-1026, PSK3471; o) 갈륨 말톨레이트; p) 뉴트로핀 AQ; q) 프로스타글란딘(뼈를 위한), r) p38 단백질 키나제 저해제; s) 골 형성 단백질; t) BMP 길항작용의 저해제; u) HMG-CoA 리덕타제 저해제; v) 비타민 K 또는 유도체; w) 이프리플라본; x) 플루오라이드 염; y) 식이 칼슘 보충제, 및 z) 오스테오프로테게린과 조합한 SARM 화합물의 투여를 특징으로 한다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형에 연계되거나 이에 의해 유발되는 질환 또는 장애의 치료에 있어서 유용하다. 한 구체예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 호르몬 과잉을 포함한다. 다른 구체예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 호르몬 결핍을 포함한다. 한 구체예에서, 호르몬은 스테로이드 호르몬이다. 다른 구체예에서, 호르몬은 에스트로겐이다. 다른 구체예에서, 호르몬은 안드로겐이다. 다른 구체예에서, 호르몬은 글루코코르티코이드이다. 다른 구체예에서, 호르몬은 코르티코-스테로이드이다. 다른 구체예에서, 호르몬은 황체형성 호르몬(LH)이다. 다른 구체예에서, 호르몬은 난포자극 호르몬(FSH)이다. 다른 구체예에서, 호르몬은 당업계에 공지된 임의의 다른 호르몬이다. 다른 구체예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 폐경기에 연계된다. 다른 구체예에서, 호르몬성 장애, 교란 또는 불균형은 남성 갱년기(andropause), 남성 갱년기 혈관운동성 증상(andropausal vasomotor symptom), 남성 갱년기 여성형 유방(andropausal gynecomastia), 근육 강도 및/또는 기능의 감소, 골강도 및/또는 기능의 감소 및 분노에 연계된다. 다른 구체예에서, 호르몬 결핍은 대상의 질환 또는 장애의 치료의 부산물로서, 특수한 처리의 결과이다. 예를 들어, 호르몬 결핍은 대상의 전립선암에 대한 요법으로서 대상의 안드로겐을 고갈시킨 결과일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별적인 구체예를 대표한다.
다른 구체예에서 본 발명은 근육 감소증 또는 악액질, 및 이에 관련된 연계 병태, 예를 들어 골의 질환 또는 장애의 치료에 관한 것이다.
한 구체예에서 본 발명은, 1) 근육 소모성 장애의 치료; 2) 근육 소모성 장애의 예방; 3) 근육 소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 경감; 4) 근육 소모성 장애에 기인하는 근육 소모의 치료, 예방, 저해, 경감 또는 억제; 및/또는 5) 근육 소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 경감 또는 억제; 및/또는 말기 신질환 또는 CKD에 기인하는 근육 소모의 치료, 예방, 저해, 경감 또는 억제; 및/또는 6) 약화의 치료, 예방, 저해, 경감 또는 억제를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다.
다른 구체예에서, 근육 소모성 장애 또는 본 명세서에 기술된 임의의 장애를 가진 대상을 치료하기 위한 화합물의 용도는, 본 명세서에 기술된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 구체예에서, 투여 단계는 액체 형태의 약제학적 조성물을 대상에게 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사하거나; 약제학적 조성물을 함유하는 펠렛을 대상에게 피하 매식하거나; 액체 또는 고체 형태의 약제학적 조성물을 대상에게 경구 투여하거나; 약제학적 조성물을 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용함을 포함한다.
근육은 동력의 근원으로서 주로 기능하는 신체 조직이다. 신체에는 3개 유형의 근육이 있다: a) 골격근- 신체 외부 영역 및 사지 운동을 담당하는 근육; b) 심근- 심장 근육; 및 c) 평활근; 동맥 및 장의 벽에 존재하는 근육.
본 명세서에서 소모성 병태 또는 장애는, 신체, 기관 또는 조직량의 비정상적, 점진적 손실을 적어도 부분적인 특징으로 하는 병태 또는 장애로서 정의된다. 소모성 병태는 예를 들어 암 또는 감염과 같은 병리의 결과로서 발생하거나, 예를 들어 장기간의 침상 안정 또는 깁스(cast) 내에서와 같은 사지 거동불능에 기인하여 발생할 수 있는 비활동성 탈조건화와 같은 생리적 또는 대사작용성 상태에 의해 발생할 수 있다. 소모성 병태는 또한 연령에 연계될 수 있다. 소모성 병태 중에 발생하는 체질량(body mass)의 손실은 총체중의 손실, 또는 조직 단백질의 감소에 기인하는 골량 또는 근육량의 손실과 같은 기관 중량의 손실을 특징으로 할 수 있다.
한 구체예에서 "근육 소모성" 또는 "근육의 소모성"은 본 명세서에서 호환적으로 사용되며, 운동을 제어하는 골격근 또는 수의근, 심장을 제어하는 심근, 및 평활근을 포함하는 근육량의 점진적 손실 및/또는 근육의 점진적 약화 및 퇴화를 지칭한다. 한 구체예에서, 근육 소모성 병태 또는 장애는 만성 근육 소모성 병태 또는 장애이다. 본 명세서에서 "만성 근육 소모성"은 만성적인(즉, 장기간에 걸쳐 지속되는) 근육량의 점진적 손실 및/또는 만성적이고 점진적인 근육의 약화 및 퇴화를 지칭한다.
근육 소모 중에 발생하는 근육량의 손실은, 근육 단백질 이화작용에 의한 근육 단백질의 분해 또는 파괴를 특징으로 할 수 있다. 단백질 이화작용은, 비정상적으로 높은 단백질 분해 속도, 비정상적으로 낮은 단백질 합성 속도, 또는 양자의 조합으로 인해 일어난다. 단백질 이화작용 또는 고갈은, 단백질 분해의 높은 정도에 기인하든 단백질 합성의 낮은 정도에 기인하든, 근육량의 감소 및 근육 소모를 유발한다. 용어 "이화작용"은 특히 대사작용의 에너지 연소 형태로서 당업계에 일반적으로 공지된 의미를 가진다.
근육 소모는 병리, 질환, 병태 또는 장애의 결과로서 발생할 수 있다. 한 구체예에서, 병리, 질병, 질환 또는 병태는 만성적이다. 다른 구체예에서, 병리, 질병, 질환 또는 병태는 유전적이다. 다른 구체예에서, 병리, 질병, 질환 또는 병태는 신경학적이다. 다른 구체예에서, 병리, 질병, 질환 또는 병태는 감염성이다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물이 투여되는 병리, 질환, 병태 또는 장애는 직접적 또는 간접적으로 근육량의 소모(즉, 손실)을 발생시키는, 근육 소모성 장애이다.
한 구체예에서, 대상의 근육 소모는 근이영양증; 근위축; X-연관 척수구근 근위축(SBMA)을 가진 대상의 결과이다.
근이영양증은 운동을 제어하는 골격근 또는 수의근의 점진적 약화 및 퇴화를 특징으로 하는 유전적 질환이다. 일부 형태의 근이영양증에서는, 심장 근육 및 일부 다른 불수의근도 영향을 받는다. 근이영양증(MD)의 주요 형태는: 뒤시엔느 근이영양증, 근긴장성 이영양증, 뒤시엔느 근이영양증, 베커(becker) 근이영양증, 지대형(limb-girdle) 근이영양증, 안면견갑 상완성(facioscapulhumeral) 근이영양증, 선천성 근이영양증, 안인두성(oculopharyngeal) 근이영양증, 원위성(distal) 근이영양증 및 에머리 드레이푸스(emery-dreifuss) 근이영양증이다.
근이영양증은 모든 연령의 사람들에 영향을 미칠 수 있다. 일부 형태는 유아기 또는 유년기에 먼저 외견상 나타나지만, 다른 형태는 중년 이후까지 나타나지 않을 수 있다. 뒤세엔느 MD가 가장 일반적인 형태로서, 통상 아동에게서 나타난다. 근긴장성 이영양증은 성인에게서 나타나는 이들 질환의 가장 일반적 형태이다.
근위축(MA)은 근육의 소모 또는 감손 및 근육량의 감소를 특징으로 한다. 예를 들어, 소아마비 후 MA는 소아마비 후 증후군(PPS: post-polio syndrome)의 일부로서 발생하는 근육 소모이다. 위축은 약화, 근육 피로 및 통증을 포함한다.
다른 유형의 MA는 X-연관 척수구근 근위축(SBMA- 케네디병으로도 알려져 있음)이다. 이 질환은 X 염색체 상의 안드로겐 수용체 유전자의 결함에 기인하며, 남성에서만 나타나고, 성년기에 발병한다. 주요 질환 원인이 안드로겐 수용체 돌연변이이므로, 안드로겐 대체는 현행 치료 전략이 아니다. 안드로겐 불감성을 극복하고 동화작용성 효과를 제공하려는 의도로 외인성 테스토스테론 프로피오네이트를 투여하여 안드로겐 수준을 상승시킨 일부 조사 연구가 있다. 그러나, 생리학적 수준 이상으로 보충하는 테스토스테론의 사용에는 한계가 있고 잠재적인 다른 심각한 합병증이 있을 것이다.
근육 감소증은 고령자 및 만성 질병 환자를 괴롭히는 쇠약성 질환으로서, 근육량 및 기능의 감소를 특징으로 한다. 추가로, 제지방 체중의 증가는 어떤 근육-소모성 장애에 대한 질병률 및 사망률의 감소에 연계된다. 또한, 다른 환경 및 조건이 연결되어 근육 소모성 장애를 유발할 수 있다. 예를 들어, 중증의 만성 요통에서 척추 주위근(paraspinal muscle) 소모가 일어남을 입증한 연구가 있다.
근육 소모 및 다른 조직 소모는 또한 고령에 연계된다. 노령기의 일반적 약화는 근육 소모에 기인하는 것으로 믿어진다. 신체가 노화됨에 따라 점점 더 많은 부분의 골격근이 섬유 조직으로 대체된다. 그 결과로서, 근력, 성능 및 지구성이 심각하게 저하된다.
질병 또는 손상에 의한 장기 입원, 또는 예를 들어 사지 거동불능에 의해 발생하는 비활동성 탈조건화 또한 근육 소모 또는 다른 조직의 소모를 유발할 수 있다. 손상, 만성 질병, 화상, 외상 또는 암을 앓는 장기 입원 환자에게, 장기 지속성 일측성 근육 소모 및 체질량 감소가 있음을 입증한 연구가 있다.
중추신경계(CNS)의 손상 또는 상해 또한 근육 소모 및 다른 소모성 장애에 연계된다. CNS의 손상 또는 상해는, 예를 들어 질환, 외상 또는 화학물질에 의해 유발된다. 예로서 중추신경 손상 또는 상해, 말초신경 손상 또는 상해 및 척수 손상 또는 상해를 들 수 있다. 한 구체예에서 CNS 상해 또는 손상은 알츠하이머병(AD); 분노(기분); 식욕부진(anorexia), 신경성 식욕부진(anorexia nervosa), 자기주장(assertiveness)(기분) 및/또는 노화에 연계된 식욕부진을 포함한다.
다른 구체예에서, 근육 소모 또는 다른 조직 소모는 알콜 중독의 결과일 수 있으며, 그의 구체예를 대표하는 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다.
한 구체예에서 본 발명은, 대상의 소모성 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 치료하고자 하는 소모성 질환, 장애 또는 병태는 만성 질병에 연계된다.
일부 구체예에서 본 발명은, 근육 소모, 체중 감소, 영양실조, 단식 또는 조직량 손실에 기인하는 임의의 소모 또는 기능 상실에 반영되는 임의의 소모성 장애의 치료에 관한 것이다.
일부 구체예에서는 본 명세서에 기술된 SARM 화합물 또는 그를 함유하는 조성물을, 치료하고자 하는 병태에 대한 치료 효과를 제공하는 부가적 약물, 화합물 또는 약제의 존재 또는 부재 하에 투여함으로써, 본 발명의 방법으로 소모성 질환 또는 장애, 예를 들어 악액질; 영양실조, 결핵, 나병, 당뇨병, 신질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 암, 말기 신부전, 근육 감소증, 폐기종, 골연화증 또는 심근증을 치료할 수 있다.
일부 구체예에서, 소모는 엔테로바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 , 헤르페스 조스터, HIV, 트리파노좀, 인플루엔자, 콕사키, 리케차, 트리키넬라, 주혈흡충(schistosoma) 또는 마이코박테리아에 의한 감염에 기인하며, 일부 구체예에서 본 발명은 그의 치료 방법을 제공한다.
악액질은 질환에 의해, 또는 질병의 부작용으로서 유발되는 약화 및 체중 손실이다. 심장 악액질, 즉, 심근 및 골격근 양자 모두의 근육 단백질 소모는 울혈성 심부전의 특징이다. 암 악액질은 고형 종양 및 악성 혈액종양(hematological malignancy)을 가진 환자에게 발생하는 증후군으로서, 지방 조직 및 순수 근육량의 대량 고갈을 동반하는 체중 감소를 나타낸다.
악액질은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에서도 발견되며, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-연계성 근질환 및/또는 근육 약화/소모는 상대적으로 일반적인 AIDS의 임상 증상이다. HIV-연계성 근질환 또는 근육 약화 또는 소모를 가진 개체는 통상적으로 심각한 체중 감소, 전체(generalized) 또는 근위(proximal) 근육의 약화, 압통(tenderness) 및 근위축을 경험한다.
일부 구체예에서 본 발명은, 대상의 감염을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 면역조절제, 항감염제, 유전자 요법 약제, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 한 구체예에서, 항감염제는 항진균제, 항균제, 항바이러스제, 또는 항기생충제(antiparasitic agent), 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, 감염은 방선균증(actinomycosis), 아나플라스마증(anaplasmosis), 탄저병(anthrax), 아스페르길루스증(aspergillosis), 균혈증(bacteremia), 세균성 진균증(bacterial mycoses), 바르토넬라 감염증(bartonella infection), 보툴리누스 중독증(botulism), 브루셀라증(brucellosis), 버크홀데리아 감염증(burkholderia infection), 캄필로박터 감염증(campylobacter infection), 칸디다증(candidiasis), 고양이 발톱병(cat-scratch disease), 클라미디아 감염증(chlamydia infection), 콜레라, 클로스트리듐 감염증(clostridium infection), 콕시디오디세스증(coccidioidomycosis), 교차 감염(cross infection), 효모균증(cryptococcosis), 피부진균증(dermatomycoses), 디프테리아(diphtheria), 에를리히아증(ehrlichiosis), 대장균 감염증(Escherichia coli infection), 근막염(fasciitis), 괴사성(necrotizing), 푸소박테리움 감염증(Fusobacterium infection), 가스 괴저(gas gangrene), 그람-음성 세균 감염증(gram-negative bacterial infection), 그람-양성 세균 감염증(gram-positive bacterial infection), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 농가진(impetigo), 클렙시엘라 감염증(Klebsiella infection), 레지오넬라증(legionellosis), 나병(leprosy), 렙토스피라증(leptospirosis), 리스테리아 감염증(Listeria infection), 라임병(lyme disease), 마두라 진균증(maduromycosis), 유비저(melioidosis), 마이코박테리아 감염증(mycobacterium infection), 마이코플라즈마 감염증(mycoplasma infection), 진균증(mycoses), 노카르디아 감염증(nocardia infection), 조갑진균증(onychomycosis), 플라크(plague), 폐렴구균 감염증(pneumococcal infection), 슈도모나스 감염증(pseudomonas infection), 앵무새병(psittacosis), q 열(q fever), 서교열(rat-bite fever), 재귀열(relapsing fever), 류머티스열(rheumatic fever), 리케차 감염증(Rickettsia infection), 로키산 홍반열(rocky mountain spotted fever), 살모넬라 감염증(salmonella infection), 성홍열(scarlet fever), 쯔쯔가무시병(scrub typhus), 패혈증(sepsis), 성인성 질환(sexually transmitted disease), 포도상구균 감염증(Staphylococcal infection), 연쇄상구균 감염증(Streptococcal infection), 파상풍(tetanus), 진드기 매개성 질환(tick-borne disease), 결핵, 야토병(tularemia), 장티푸스(typhoid fever), 발진티푸스(typhus), 이 매개성(louse-borne), 비브리오 감염증(vibrio infection), 인도마마(yaws), 예르시니아 감염증(yersinia infection), 인수공통전염병(zoonoses), 접합균증(zygomycosis), 후천성 면역결핍 증후군, 아데노바이러스 감염증(adenoviridae infection), 알파바이러스 감염증(alphavirus infection), 아르보바이러스 감염증(arbovirus infection), 보르나병(borna disease), 분야바이러스 감염증(bunyaviridae infection), 칼리시바이러스 감염증(caliciviridae infection), 수두(chickenpox), 코로나바이러스 감염증(coronaviridae infection), 콕사키바이러스 감염증(coxsackievirus infection), 사이토메갈로바이러스 감염증(cytomegalovirus infection), 뎅기(dengue), DNA 바이러스 감염증, 농창(ecthyma), 전염성(contagious), 뇌염(encephalitis), 아르보바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 감염증, 전염성 홍반(erythema infectiosum), 한타바이러스 감염증(hantavirus infection), 출혈열(hemorrhagic fevers), 바이러스성 간염(viral hepatitis), 바이러스성 인간 단순포진(viral human herpes simplex), 대상포진(herpes zoster), 이성 대상포진(herpes zoster oticus), 헤르페스바이러스 감염증(herpesviridae infection), 감염성 단핵구증(infectious mononucleosis), 인간- 라사열(lassa fever), 홍역, 연속종(molluscum), 전염성(contagiosum), 유행성 이하선염(mumps), 파라믹소바이러스 감염증(paramyxoviridae infection), 플레보토무스열(phlebotomus fever), 폴리오마바이러스 감염증(polyomavirus infection), 광견병(rabies), 호흡기 세포융합 바이러스 감염증(respiratory syncytial virus infection), 리프트 계곡열(rift valley fever), RNA 바이러스 감염증, 풍진(rubella), 슬로우 바이러스 질환(slow virus disease), 천연두(smallpox), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 종양 바이러스 감염증(tumor virus infection), 사마귀(warts), 서나일열(west nile fever), 바이러스 질환, 황열(yellow fever), 아메바증(amebiasis), 고래회충유충증(anisakiasis), 회충증(ascariasis), 바베시아증(babesiosis), 블라스토시스티스 호미니스 감염증(blastocystis hominis infection), 벌레 물림(bug bite), 조충 감염증(cestode infection), 샤가스병(chagas disease), 와포자충증(cryptosporidiosis), 원포자충증(cyclosporiasis), 낭미충증(cysticercosis), 디엔트아메비아시스(dientamoebiasis), 열두조충증(diphyllobothriasis), 메디나충증(dracunculiasis), 포충증(echinococcosis), 외부기생충 체내침입(ectoparasitic infestation), 사상충증(filariasis), 람블 편모충증(giardiasis), 윤충증(helminthiasis), 구충 감염증(hookworm infection), 유충 이행증(larva migrans), 흑열병(leishmaniasis), 이 기생증(lice infestation), 로아사상충증(loiasis), 말라리아(malaria), 진드기 기생증(mite infestation), 구더기증(myiasis), 회선사상충증(onchocerciasis), 원충 감염증(protozoan infection), 개선(scabies), 주혈흡충증(schistosomiasis), 피부 질환, 기생충성(parasitic), 분선충증(strongyloidiasis), 촌충증(taeniasis), 톡소카라증(toxocariasis), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 선모충증(trichinosis), 편모충 감염증(trichomonas infection), 수면병(trypanosomiasis), 수면병, 아프리카, 또는 편충 감염증(whipworm infection)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 근골격 질환(musculoskeletal disease)을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 근골격 질환은 연골무형성증(achondroplasia), 후천성 과골화증(acquired hyperostosis syndrome), 첨두합지증(acrocephalosyndactylia), 관절염, 관절만곡증(arthrogryposis), 관절병증(arthropathy), 신경성 활액낭염(neurogenic bursitis), 연골 질환(cartilage disease), 쇄골두개 이형성증(cleidocranial dysplasia), 만곡족(clubfoot), 구획 증후군(compartment syndrome), 두개안면 이골증(craniofacial dysostosis), 두개골 유합증(craniosynostoses), 피부근염(dermatomyositis), 듀프트렌 구축증(Dupuytren's contracture), 왜소 발육증, 엘리스 반 크레벨트 증후군(Ellis Van Creveld syndrome), 내연골종증(enchondromatosis), 호산구성 근육통 증후군(eosinophilia-myalgia syndrome), 외골종(exostoses), 근막염, 피로 증후군(fatigue syndrome), 섬유근통(fibromyalgia), 섬유성 골이형성증(fibrous dysplasia of bone), 섬유성 이형성증(fibrous dysplasia), 다발성(polyostotic), 편평족(flatfoot), 족부 변형(foot deformities), 프라이버그병(Freiberg's disease), 누두흉(funnel chest), 골덴하르 증후군(Goldenhar syndrome), 통풍(gout), 무지외반증(hallux valgus), 고관절 탈구(hip dislocation), 과골화증(hyperostosis), 추간판 전치(intervertebral disk displacement), 가부키 증후군(kabuki make-up syndrome), 클리펠-파일 증후군(Klippel-Feil syndrome), 랑거-기드온 증후군(Langer-Giedion syndrome), 레그-페르세스병(Legg-Perthes disease), 척추전만증(lordosis), 하악안면 이골증(mandibulofacial dysostosis), 유선상 과골증(melorheostosis), 미토콘드리아 근병증(mitochondrial myopathy), 근육 경련(muscle cramp), 근육 강직(muscle spasticity), 근이영양증, 근골격계 이상(musculoskeletal abnormality), 근골격 질환, 근염(myositis), 화골성 근염(myositis ossificans), 근세관성 근육병증(myotubular myopathy), 변형성 골염(osteitis deformans), 골관절염(osteoarthritis), 골연골염(osteochondritis), 불완전 골형성증(osteogenesis imperfecta), 골수염(osteomyelitis), 골괴사증(osteonecrosis), 골화석증(osteopetrosis), 골다공증, 폴란드 증후군(poland syndrome), 다발성 연골염(polychondritis), 재발성(relapsing), 류머티스 다발성 근통(polymyalgia rheumatica), 다발성 근염(polymyositis), 횡문근 용해(rhabdomyolysis), 류머티스 질환(rheumatic disease), 러셀 실버 증후군(Russell silver syndrome), 쇼이에르만병(Scheuermann's disease), 척추측만증(scoliosis), 시버병(Sever's disease)/종골 골두염(calceneal apophysitis), 척추 질환(spinal disease), 척추 골증식증(spinal osteophytosis), 척추관 협착증(spinal stenosis), 척추염(spondylitis), 강직성(ankylosing), 척추전방전위증(spondylolisthesis), 스프렝겔 변형(sprengel's deformity), 활액막염(synovitis), 건병증(tendinopathy), 테니스 엘보우(tennis elbow), 건초염(tenosynovitis), 치사성 이형성증(thanatophoric dysplasia), 또는 티체 증후군(Tietze's syndrome)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 소화기계 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 중추신경계 치료제, 위장관계 치료제, 항감염제, 대사 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 위장관계 질환은 선종성 결장 용종증(adenomatous polyposis coli), 알라질 증후군(Alagille syndrome), 항문 질환(anus disease), 충수염(appendicitis), 바렛 식도(barrett esophagus), 담도 폐쇄증(biliary atresia), 담도 질환(biliary tract disease), 카롤리병(Caroli disease), 셀리악병(celiac disease), 담관염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 담석증(cholelithiasis), 대장염(colitis), 궤양성(ulcerative), 크론병(Crohn's disease), 연하 장애(deglutition disorder), 십이지장 궤양(duodenal ulcer), 이질(dysentery), 장염(enterocolitis), 위막성(pseudomembranous), 식도 이완불능증(esophageal achalasia), 식도 폐쇄증(esophageal atresia), 식도염(esophagitis), 외분비성 췌장 기능부전(exocrine pancreatic insufficiency), 지방간, 대변실금(fecal incontinence), 위염(gastritis), 위염, 비후성(hypertrophic), 위장염(gastroenteritis), 위식도 역류(gastroesophageal reflux), 위마비(gastroparesis), 치질(hemorrhoids), 간정맥 혈전증(hepatic vein thrombosis), 간염, 간염, 만성, 탈장(hernia), 횡경막(diaphragmatic), 탈장, 열공(hiatal), 선천성 거대결장증(Hirschsprung disease), 고혈압(HTN: hypertension), 문맥(portal), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 장질환(intestinal disease), 장 신생물(intestinal neoplasm), 장 신경형성 장애(intestinal neuronal dysplasia), 장 폐색(intestinal obstruction), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 유당불내증(lactose intolerance), 간경화(liver cirrhosis), 간질환(liver disease), 메켈 게실(meckel diverticulum), 췌장 질환(pancreatic disease), 췌장 신생물(pancreatic neoplasm), 췌장염(pancreatitis), 소화 궤양(peptic ulcer), 포이츠-예거 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 직장염(proctitis), 직장 질환(rectal disease), 직장 탈출증(rectal prolapse), 단장 증후군(short bowel syndrome), 기관식도누공(tracheoesophageal fistula), 휘플병(whipple disease) 또는 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 악구강 질환(stomatognathic disease)을치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항감염제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 악구강 질환은 단설소대(ankyloglossia), 이 갈이(bruxism), 구강작열감 증후군(burning mouth syndrome), 구순염(cheilitis), 체루비즘(cherubism), 구개열(cleft lip), 함치성낭(dentigerous cyst), 치은염(gingivitis), 설염(glossitis), 양성 이동성(benign migratory), 구순포진(herpes labialis), 루드비히 앙기나(Ludwig's angina), 거설증(macroglossia), 멜커슨-로젠탈 증후군(Melkersson-Rosenthal syndrome), 치주 질환(periodontal disease), 피에르 로빈 증후군(Pierre Robin syndrome), 악골 전돌증(prognathism), 타액선 질환(salivary gland disease), 과유연(sialorrhea), 구내염(stomatitis), 아프타(aphthous), 측두하악관절 장애(temporomandibular joint disorder), 측두하악관절 기능장애 증후군(temporomandibular joint dysfunction syndrome) 또는 구강건조증(xerostomia)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 호흡기계 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 항암제, 면역조절제, 중추신경계 치료제, 심혈관계 치료제, 항감염제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 호흡기계 질환은 기도 폐쇄(airway obstruction), 무호흡증(apnea), 석면증(asbestosis), 천식(asthma), 천식 유도성 근육 약화 또는 골 약화, 무기폐(atelectasis), 베릴륨 중독증(berylliosis), 기관지 질환(bronchial disease), 기관지 확장증(bronchiectasis), 세기관지염(bronchiolitis), 폐쇄성 세기관지 기질화 폐렴(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia), 기관지염(bronchitis), 기관지폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 일반 감기, 기침, 축농증(empyema), 흉막(pleural), 후두개염(epiglottitis), 글루코코르티코이드(GC)-유도성 근병증 또는 골감소증 객혈(hemoptysis), 고혈압, 폐, 과호흡(hyperventilation), 카타제너 증후군(kartagener syndrome), 폐농양(lung abscess), 폐질환, 태변 흡인 증후군(meconium aspiration syndrome), 흉막 삼출(pleural effusion), 늑막염(pleurisy), 폐렴, 기흉(pneumothorax), 폐포 단백증(pulmonary alveolar proteinosis), 폐질환(pulmonary disease), 만성 폐쇄성(chronic obstructive), 폐부종(pulmonary edema), 폐색전증(pulmonary embolism), 폐기종(pulmonary emphysema), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 호흡곤란 증후군(respiratory distress syndrome), 신생아-호흡과민(newborn-respiratory hypersensitivity), 호흡기 감염증(respiratory tract infection), 비경화증(rhinoscleroma), 만도 증후군(scimitar syndrome), 중증 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome), 규폐증(silicosis), 수면 무호흡증(sleep apnea), 중심 천명(central stridor), 기관지 협착증(tracheal stenosis), 천식에 기인하는 근육량 또는 골량의 감소, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서의 소모, 베게너 육아종(Wegener's granulomatosis) 또는 백일해(whooping cough)를 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 이비인후과 질환(otorhinolaryngologic disease)을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항감염제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 이비인후과 질환은 진주종(cholesteatoma), 중이(middle ear), 크룹(croup), 난청(deafness), 비출혈(epistaxis), 청각 손실(hearing loss), 청각과민증(hyperacusis), 내이염(labyrinthitis), 후두염(laryngitis), 후두연화증(laryngomalacia), 후두협착증(laryngostenosis), 유양돌기염(mastoiditis), 메니에르병(Meniere's disease), 비폐색(nasal obstruction), 비용종(nasal polyp), 이염(otitis), 이비인후과 질환, 이경화증(otosclerosis), 인두염(pharyngitis), 노인성 난청(presbycusis), 후인두 농양(retropharyngeal abscess), 비염(rhinitis), 부비동염(sinusitis), 이명(tinnitus), 편도염(tonsillitis), 고막 파열(tympanic membrane perforation), 전정신경염(vestibular neuronitis), 성대 마비(vocal cord paralysis) 또는 음성 장애(voice disorder)를 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 신경계 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 항암제, 면역조절제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 신경계 질환은 자율신경계 질환(autonomic nervous system disease), 중추신경계 질환, 뇌신경 질환(cranial nerve disease), 탈수초성 질환(demyelinating disease), 신경계 기형(nervous system malformation), 신경학적 증상(neurologic manifestation) 또는 신경근 질환(neuromuscular disease)을 포함한다.
일부 구체예에서, 자율신경계 질환은 작열통(causalgia) 또는 반사성 교감신경 이영양증(reflex sympathetic dystrophy)을 포함한다.
일부 구체예에서, 중추신경계 질환은 알츠하이머병, 거미막염(arachnoiditis), 뇌농양(brain abscess), 뇌허혈(brain ischemia), 중추신경계 감염증, 뇌성마비(cerebral palsy), 뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 피질 기저핵 변성(CBGD: corticobasal ganglionic degeneration), 크로이츠펠트-야콥 증후군(Creutzfeldt-Jakob syndrome), 댄디-워커 증후군(Dandy-Walker syndrome), 치매(dementia), 뇌염(encephalitis), 뇌척수염(encephalomyelitis), 간질(epilepsy), 간질 유도성 성선기능 저하 및/또는 고대사(hypermetabolic) 상태, 본태성 진전증(essential tremor), 프리드리히 운동실조증(Friedreich ataxia), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 할러보든-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome), 헌팅톤병(Huntington disease), 뇌수종(hydrocephalus), 저산소증(hypoxia), 불면증(insomnia), 허혈성 발작(ischemic attack), 쿠루병(kuru), 란다우-클레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 루이체병(Lewy Body disease), 마샤드-죠셉병(Machado-Joseph disease), 메이그 증후군(meige syndrome), 뇌수막염(meningitis), 세균성 뇌수막염(bacterial meningitis), 바이러스성(viral), 편두통 장애(migraine disorder), 운동 장애(movement disorder), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 척수염(myelitis), 올리브교소뇌피질 위축(olivopontocerebellar atrophy), 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨병 장애(parkinsonian disorder), 회백수염(poliomyelitis), 회백수염 후 증후군(postpoliomyelitis syndrome), 프리온 질환(prion disease), 가성 뇌종양(pseudotumor cerebri), 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome), 연축(spasm), 영아(infantile), 척수 질환, 핵상 마비(supranuclear palsy), 척수공동증(syringomyelia), 시상 질환(thalamic disease), 틱 장애(tic disorder), 튜렛 증후군(tourette syndrome) 또는 우베오메닝고엔세팔리틱 증후군(uveomeningoencephalitic syndrome)을 포함한다. 일부 구체예에서, 중추신경계 질환은 낭포성 섬유증 유도성 성선기능 저하 상태(cystic fibrosis induced hypogonadal state)이다.
일부 구체예에서, 뇌신경 질환은 안면신경마비(bell palsy), 뇌신경 질환, 안면반측위축(facial hemiatrophy), 안면 신경통(facial neuralgia), 설인두 신경 질환(glossopharyngeal nerve disease), 뫼비우스 증후군(Moebius syndrome) 또는 3차 신경통(trigeminal neuralgia)을 포함한다.
일부 구체예에서, 중추신경계 질환은 중추신경계(CNS)의 손상 또는 상해를 포함한다. 일부 구체예에서, CNS의 손상 또는 상해는 근육 소모성 장애에 연계될 수 있다. CNS의 손상 또는 상해는, 예를 들어 질환, 외상 또는 화학물질에 의해 야기될 수 있다. 예로서 중추신경 손상 또는 상해, 말초신경 손상 또는 상해 및 척수 손상 또는 상해를 들 수 있다.
척수 손상(SCI) 환자들이 참여한 연구에서, SCI 후에 중추 신경전달물질이 변화되어 시상하부-뇌하수체-부신 축의 기능부전을 유발하고, 이들의 붕괴는 테스토스테론 및 다른 호르몬 수준의 심각한 감소를 야기함이 입증되었다. SCI 또는 다른 급성 질병 또는 외상은 고조된 이화작용과 더불어 저하된 동화 활성을 특징적으로 포함하여 제지방 체조직이 손실되는 경향이 있는 병태를 유발하며, 이는 종종 영양소 이용의 교란을 수반한다. 제지방 체중 손실의 효과는 창상의 확장 및 치유 기전의 약화를 포함함으로써, 문제를 더욱 악화시킨다. 거동불능과 조합된 영양 결핍 및 단백질 이화작용으로 인하여 척수 손상 환자의 욕창 위험이 높아진다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법으로 다양한 CNS 손상을 치료할 수 있다. CNS 손상은, 한 구체예에서 신경 세포막의 파괴를 지칭하거나, 다른 구체예에서 신경이 신경 자극을 생산 및 전파하지 못함을 지칭하거나, 다른 구체예에서 세포의 사망을 지칭할 수 있다. 손상은 CNS의 정상 기능을 직접 또는 간접적으로 훼손하는 상해를 포함한다. 손상은 구조적, 물리적 또는 기계적 감손일 수 있으며, 신경 섬유의 압착(crushing), 압박(compression) 또는 인장(stretching)의 경우와 같은 물리적 충격에 의해 유발될 수 있다. 다른 경우에, 세포막은 질병, 화학적 불균형 또는 생리적 기능 부전, 예를 들어 무산소증(anoxia)(예를 들어 뇌졸중), 동맥류(aneurysm) 또는 재관류(reperfusion)에 의해 파괴 또는 분해될 수 있다. CNS 손상은, 예를 들어 망막신경절 세포(retinal ganglion cell)의 상해, 외상성 뇌손상, 뇌졸중-관련 손상, 뇌 동맥류(cerebral aneurism)-관련 손상, 척수 손상, 예를 들어 단마비(monoplegia), 양마비(diplegia), 대마비(paraplegia), 편마비(hemiplegia) 및 사지마비(quadriplegia), 신경증식성 장애(neuroproliferative disorder) 또는 신경병증성 통증 증후군(neuropathic pain syndrome)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
포유류의 척수가 손상되면 척수 신경 간의 연결이 끊어진다. 이러한 손상은 손상에 의해 훼손된 신경로에서의 신경 자극의 흐름을 차단함으로써 감각 및 운동 기능 양자 모두를 훼손한다. 척수 손상은 척수의 압박 또는 다른 타박상, 또는 척수의 압착 또는 절단(severing)으로부터 발생할 수 있다. 본 명세서에서 "횡절단(transection)"이라고 지칭되기도 하는 척수의 절단은 척수의 완전 절단 또는 불완전 절단일 수 있다.
일부 구체예에서의 CNS 손상 또는 다른 구체예에서의 척수 손상을 입은 대상의 치료 방법은, 손상 부위의 전기적 자극 및 예를 들어 미국 특허출원 공개번호 제20040214790A1호에 기술된 바와 같은 퓨린 뉴클레오시드 또는 그의 유사체의 투여로 대상을 치료함으로써 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 탈수초성 질환은 부신백질 이영양증(adrenoleukodystrophy), 알렉산더병(alexander disease), 카나반병(canavan disease), 탈수초성 질환, 쉴더(schilder)의 미만성 뇌경화증(diffuse cerebral sclerosis), 공세포백색질 형성장애(leukodystrophy-globoid cell), 이염성백질 이영양증(leukodystrophy-metachromatic), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 또는 시신경 척수염(neuromyelitis optica)을 포함한다.
일부 구체예에서, 신경계 기형은 아놀드-키아리 기형(Arnold-Chiari malformation), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 뇌류(encephalocele), 유전성 운동 감각 신경병증(hereditary motor and sensory neuropathies), 중격 시신경 형성장애(septo-optic dysplasia), 잠재성 이분척추증(spina bifida occulta) 또는 척추 유합부전(spinal dysraphism)을 포함한다.
일부 구체예에서, 신경학적 증상은 인지불능(agnosia), 기억상실(amnesia), 명칭성 실어증(anomia), 실어증(aphasia), 행위상실증(apraxias), 척추 통증(back pain), 브라운-시쿼드 증후군(Brown-Sequard syndrome), 소뇌성 운동실조(cerebellar ataxia), 무도병(chorea), 의사소통 장애(communication disorder), 착란(confusion), 어지럼증(dizziness), 난독증(dyslexia), 근긴장이상(dystonia), 안면 신경 마비(facial paralysis), 근섬유속 연축(fasciculation), 보행 장애(gait disorder), 신경학적-두통(neurologic-headache), 편마비, 기억 장애(memory disorder), 정신지체(mental retardation), 무언증(mutism), 간대성근경련(myoclonus), 경통(neck pain), 비언어적 학습장애(nonverbal learning disorder), 후각장애(olfaction disorder), 통증(pain), 마비(paralysis), 환상지(phantom limb), 안면실인증(prosopagnosia), 사지마비, 발작(seizure), 연축, 언어장애(speech disorder), 공감각 지발성 안면마비(synesthesia tardive dyskinesia), 미각장애(taste disorder), 사경(torticollis), 진전증(tremor), 개구장애(trismus), 무의식(unconsciousness) 또는 현기증(vertigo)을 포함한다.
일부 구체예에서, 신경근 질환은 근위축성 측색경화(amyotrophic lateral sclerosis), 상완신경총 신경염(brachial plexus neuritis), 팔신경얼기 신경병증(brachial plexus neuropathy), 연수마비(bulbar palsy), 손목굴 증후군(carpal tunnel syndrome), 팔꿉굴 증후군(cubital tunnel syndrome), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 자율신경실조증(dysautonomia), 길렝-바레 증후군(guillain-barre syndrome), 유전성 감각 및 자율 신경병증(hereditary sensory and autonomic neuropathy), 밀러 피셔 증후군(miller fisher syndrome), 운동 신경원 질환(motor neuron disease), 근위축(muscular atrophy), 척추, 중증근육무력증(myasthenia gravis), 근병증(myopathy), 구조성(structural), 선천성(congenital), 신경압박 증후군(nerve compression syndrome), 신경통(neuralgia), 신경근 질환, 마비, 가족성 주기성(familial periodic), 말초신경계 질환, 포우임스 증후군(poems syndrome), 다발성 신경병증(polyneuropathy), 다발성 신경근병증(polyradiculopathy), 레프숨병(refsum disease), 좌골 신경통(sciatica), 소아 척수성 근위축(spinal muscular atrophies of childhood), 강직인간 증후군(stiff-person syndrome), 흉곽출구 증후군(thoracic outlet syndrome) 또는 척골신경 압박 증후군(ulnar nerve compression syndrome)을 포함한다.
한 구체예에서 신경계 질환을 가진 대상을 치료하는 방법은, 대상이 신경계 질환을 가짐으로 인해 발생하며 본 명세서에 일부 기술된, 대상의 임의의 2차 병태의 치료를 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 안 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 항암제, 면역조절제, 심혈관계 치료제, 항감염제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 안 질환은 급성 대상 잠재성 외망막병증(acute zonal occult outer retinopathy), 아디스 증후군(Adie syndrome), 백색증(albinism), 안-흑내장(ocular-amaurosis), 일과성(fugax), 약시(amblyopia), 무홍채증(aniridia), 동공부등(anisocoria), 무안구증(anophthalmos), 무수정체증(aphakia), 난시(astigmatism), 안검염(blepharitis), 안검하수(blepharoptosis), 안검경련증(blepharospasm), 실명(blindness), 백내장(cataract), 산립종(chalazion), 맥락망막염(chorioretinitis), 맥락막 결손(choroideremia), 안조직 결손증(coloboma), 색각이상(color vision defect), 결막염(conjunctivitis), 각막 질환(corneal disease), 각막 이영양증(corneal dystrophy) , 각막 부종(corneal edema), 각막 궤양(corneal ulcer), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 복시(diplopia), 첩모중생(distichiasis) , 안구건조증(dry eye syndrome), 듀안 안구후퇴 증후군(Duane retraction syndrome), 안검외반증(ectropion), 안검내반증(entropion), 내사시(esotropia), 낙설 증후군(exfoliation syndrome), 외사시(exotropia), 눈출혈(eye hemorrhage), 눈 신생물(eye neoplasm), 안검 질환(eyelid disease), 비문증(floaters), 일반 섬유화 증후군(general fibrosis syndrome), 녹내장(glaucoma), 이랑 위축(gyrate atrophy), 반맹증(hemianopsia), 헤르만스키-푸들라크 중후군(Hermanski-Pudlak syndrome), 맥립종(hordeolum), 호르너 증후군(Horner syndrome), 원시(hyperopia), 전방출혈(hyphema), 홍채염(iritis), 케아른스-세이어 증후군(Kearns-Sayer syndrome), 각막염(keratitis), 원추각막(keratoconus), 누액기관 질환(lacrimal apparatus disease), 누관 폐쇄(lacrimal duct obstruction), 수정체 질환(lens disease), 황반변성(macular degeneration), 소안구증(microphthalmos), 근시(myopia), 안구진탕(nystagmus), 병리학적(pathologic), 안구운동장애(ocular motility disorder), 동안신경 질환(oculomotor nerve disease), 안근마비(ophthalmoplegia), 시신경 위축(optic atrophy), 시신경 질환(optic nerve disease), 시신경염(optic neuritis), 시신경증(optic neuropathy), 안와연조직염(orbital cellulitis), 유두부종(papilledema), 피터 이상(peter's anomaly), 노안(presbyopia), 익상편(pterygium), 퓨필 장애(pupil disorder), 굴절 이상(refractive error), 망막박리(retinal detachment), 망막 질환(retinal disease), 망막정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 망막색소 변성증(retinitis pigmentosa), 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity), 망막분리증(retinoschisis), 공막염(scleritis), 암점(scotoma), 사시(strabismus), 타이게슨 표층점상 각막염(Thygeson's superficial punctate keratitis), 트라코마(trachoma), 포도막염(uveitis), 백반 증후군(white dot syndrome), 시각장애(vision disorder) 또는 초자체 장애(vitreous disorder)를 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 비뇨기과 및/또는 남성 생식기관 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 위장관계 치료제, 항감염제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 비뇨기과 및/또는 남성 생식기관 질환은 항사구체 기저막 항체 질환(anti-glomerular basement membrane disease), 귀두염(balanitis), 방광외번증(bladder exstrophy), 방광 신생물(bladder neoplasm), 잠복고환(cryptorchidism), 방광염(cystitis), 간질성(interstitial), 요붕증(diabetes insipidus), 신성(nephrogenic), 부고환염(epididymitis), 푸르니에 괴저(fournier gangrene), 사구체신염(glomerulonephritis), 굿패스처 증후군(Goodpasture syndrome), 혈정액증(hematospermia), 혈뇨(hematuria), 용혈성-요독 증후군(hemolytic-uremic syndrome), 수신증(hydronephrosis), 요도하열(hypospadias), 발기불능(impotence), 불임증(infertility), 신장 결석(kidney calculi), 신부전증(kidney failure), 급성, 신부전증, 만성, 신장 세뇨관 괴사(kidney tubular necrosis), 급성, 해면신(medullary sponge kidney), 다낭포성 신이형성증(multicystic dysplastic kidney), 신염(nephritis), 유전성, 신장증(nephrosis), 신증후군(nephrotic syndrome), 야뇨증(nocturia), 감뇨증(oliguria), 음경 질환(penile disease), 음경 경결(penile induration), 음경 신생물(penile neoplasm), 포경(phimosis), 지속발기증(priapism), 전립선 질환(prostatic disease), 양성 전립선 비대증, 전립선 신생물(prostatic neoplasm), 단백뇨(proteinuria), 신우신염(pyelonephritis), 라이터병(Reiter disease), 신동맥 폐쇄(renal artery obstruction), 정삭 염전증(spermatic cord torsion), 고환 질환(testicular disease), 요도협착(urethral stricture), 요도염(urethritis), 요저류(urinary retention), 요로 감염증(urinary tract infection), 배뇨장애(urination disorder), 비뇨기과 및 남성 생식기 질환, 비뇨기과 질환, 정계정맥류(varicocele), 방광(vesico) 또는 요관 역류(urethral reflux)를 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 피부과 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 항암제, 면역조절제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 피부과 장애는 여드름(acne), 광선각화증(actinic keratosis), 탈모증(alopecia), 안드로겐성 탈모증(androgenic alopecia), 원형 탈모증(alopecia areata), 화학요법에 따른 탈모증, 방사선 요법에 따른 탈모증, 반흔성 탈모증, 스트레스성 탈모증, 혈관종(angioma), 무좀(athlete's foot), 물원인 가려움증(aquagenic pruritus), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 대머리(baldness), 조기 탈모증(premature baldness), 남성형 대머리(male pattern baldness), 안드로겐성 대머리(androgenic baldness), 기저세포 암종(basal cell carcinoma), 화상(burns), 욕창(bed sore), 베체트병(Behcet's disease), 안검염(blepharitis), 종기(boil), 보웬병(Bowen's disease), 수포유천포창(bullous pemphigoid), 구각미란(canker sore), 옹종(carbuncles), 연조직염(cellulitis), 염소 여드름(chloracne), 수족 만성 피부염(chronic dermatitis of the hands and feet), 한포진(dyshidrosis), 입술 발진(cold sore), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 피부파행증(creeping eruption), 비듬(dandruff), 피부염(dermatitis), 포진상 피부염(dermatitis herpetiformis), 피부섬유종(dermatofibroma), 기저귀 발진(diaper rash), 습진(eczema), 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa), 단독(erysipelas), 홍색피부증(erythroderma), 마찰성 수포(friction blister), 음부 사마귀(genital wart), 땀샘염(hidradenitis), 화농성(suppurativa), 두드러기(hives), 다한증(hyperhidrosis), 어린선(ichthyosis), 농가진(impetigo), 완선(jock itch), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 켈로이드(keloid), 각화극세포증(keratoacanthoma), 모공 각화증(keratosis pilaris), 이 감염(lice infection), 편평 태선(lichen planus), 만성 단순 태선(lichen simplex chronicus), 지방종(lipoma), 림프절염(lymphadenitis), 악성 흑색종(malignant melanoma), 기미(melasma), 한진(miliaria), 전염성 연속종(molluscum contagiosum), 화폐상 피부염(nummular dermatitis), 유두 파제트병(paget's disease of the nipple), 이감염증(pediculosis), 천포창(pemphigus), 입주위 피부염(perioral dermatitis), 광알레르기(photoallergy), 광과민성(photosensitivity), 장미색 비강진(pityriasis rosea), 모공성 홍색 비강진(pityriasis rubra pilaris), 건선(psoriasis), 레이노병(raynaud's disease), 버짐(ring worm), 적면증(rosacea), 개선(scabies), 피부 경화증(scleroderma), 지루성 낭종(sebaceous cyst), 지루각화증(seborrheic keratosis), 지루피부염(seborrhoeic dermatitis), 대상포진(shingles), 피부암, 피부연성섬유종(skin tags), 거미 정맥류(spider vein), 편평세포 암종(squamous cell carcinoma), 울체 피부염(stasis dermatitis), 참진드기 교상(tick bite), 두부 백선(tinea barbae), 두피 백선(tinea capitis), 체부 백선(tinea corporis), 고부 백선(tinea cruris), 족부 백선(tinea pedis), 손발톱 백선(tinea unguium), 변색 백선(tinea versicolor), 백선(tinea), 모래벼룩 기생증(tungiasis), 백반증(vitiligo) 또는 사마귀(warts)를 포함한다.
한 구체예에서, 피부과 장애는 창상 또는 화상이다. 일부 구체예에서, 창상 및/또는 궤양은 피부 또는 점막 표면으로부터 돌출하거나 기관내 경색(infarction)에 의해 유발된다. 창상은 연조직의 결함 또는 병변 또는 원인 병태의 결과일 수 있다. 한 구체예에서, 용어 "창상"은 조직 구조의 정상적 완전성의 붕괴를 동반하는 신체 손상을 의미한다. 본 용어는 또한 용어 "상처(sore)", "병변", "괴사(necrosis)" 및 "궤양"을 포함하는 의미이다. 한 구체예에서, 용어 "상처"는 피부 또는 점막의 임의의 병변을 지칭하고, 용어 "궤양"은 괴사 조직의 탈락(sloughing)에 의해 발생하는 기관 또는 조직 표면의 국소적 결함 또는 함몰(excavation)을 지칭한다. 병변은 일반적으로 임의의 조직 결함에 관련된다. 괴사는 감염, 손상, 염증 또는 경색으로부터 유발되는 죽은 조직에 관련된다. 이들은 모두 용어 "창상"에 포함되며, 이는 임의의 치유가 개시되기 전, 또는 외과적 절개와 같은 특수한 창상이 생기기 전(예방적 치료)의 상태까지 포함하여 치유 과정의 임의의 특정 상태에서의 임의의 창상을 의미한다.
본 발명에 따라 예방 및/또는 치료할 수 있는 창상의 예로서, 무균 창상(aseptic wound), 좌창(contused wound), 절개 창상(incised wound), 열상(lacerated wound), 비관통상(non-penetrating wound)(즉, 피부의 붕괴는 없으나 기저 구조에 손상이 있는 창상), 개방성 창상(open wound), 관통상(penetrating wound), 천공창(perforating wound), 자창(puncture wound), 감염 창상(septic wound), 피하 창상(subcutaneous wound)등을 들 수 있다. 상처의 예로는, 욕창, 구각미란, 크롬 소어(chrome sore), 입술 발진, 압박 욕창(pressure sore) 등을 들 수 있다. 궤양의 예로는, 소화 궤양, 십이지장 궤양, 위 궤양, 통풍성 궤양(gouty ulcer), 당뇨성 궤양(diabetic ulcer), 고혈압성 허혈성 궤양(hypertensive ischemic ulcer), 정체성 궤양(stasis ulcer), 하퇴 궤양(ulcus cruris)(정맥성 궤양(venous ulcer)), 설하 궤양(sublingual ulcer), 점막하 궤양(submucous ulcer), 증상적 궤양(symptomatic ulcer), 영양성 궤양(trophic ulcer), 열대성 궤양(tropical ulcer), 예를 들어 임질(gonorrhoea)(요도염, 자궁경내막염(endocervicitis) 및 직장염(proctitis)을 포함)에 의해 유발되는 성병성 궤양(veneral ulcer)을 들 수 있다. 본 발명에 따라 성공적으로 치료할 수 있는 창상 또는 상처에 관련된 병태는 화상, 탄저병, 파상풍(tetanus), 가스 괴저, 성홍열(scalatina), 단독, 모창(sycosis barbae), 모낭염(folliculitis), 전염성 농가진(impetigo contagiosa) 또는 수포성 농가진(impetigo bullosa) 등이다. 용어 "창상" 및 "궤양" 및 "창상" 및 "상처"의 사용 간에 어떤 중첩이 종종 있으며, 또한 이 용어들은 종종 무작위로 사용된다. 따라서 상기와 같이 본 명세서에서 용어 "창상"은 용어 "궤양", "병변", "상처" 및 "경색"을 포함하며, 별도로 표시하지 않는 한 이들 용어는 구별 없이 사용된다.
본 발명에 따라 치료하는 창상의 종류는 또한, i) 일반 창상, 예를 들어 외과적, 외상성, 감염성, 허혈성, 열적, 화학적 및 수포성 창상; ii) 구강에 특이적인 창상, 예를 들어 발치 후 창상(post-extraction wound), 특히 낭종(cyst) 및 농양(abscess)의 치료와 연관된 근관 창상(endodontic wound), 박테리아, 바이러스 또는 자가면역 기원의 궤양 및 병변, 기계적, 화학적, 열적, 감염성 및 태선모양(lichenoid) 창상; 헤르페스 궤양, 아프타성 구내염(stomatitis aphthosa), 급성 괴사성 궤양성 치은염(acute necrotising ulcerative gingivitis) 및 구강작열감 증후군이 특이적 예이며; iii) 피부의 창상, 예를 들어 신생물, 화상(예를 들어 화학적, 열적), 병변(박테리아성, 바이러스성, 자가면역성), 교상(bite) 및 외과적 절개를 포함한다. 창상을 분류하는 또 다른 방법은, i) 외과적 절개, 경미한 찰과상 및 경미한 교상으로 인한 소량의 조직 손실, 또는 ii) 심각한 조직 손실이다. 후자의 그룹은 허혈성 궤양, 압박 궤양, 누공(fistulae), 열상, 중증 교상, 열적 화상 및 공여부 창상(donor site wound)(연조직 및 경조직에서) 및 경색을 포함한다.
본 발명의 다른 태양에서 예방 및/또는 치료하는 창상은 무균 창상, 경색,좌창, 절개 창상, 열상, 비관통상, 개방성 창상, 관통상, 천공창, 자창, 감염 창상 및 피하 창상으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명과 관련하여 중요한 기타 창상은 허혈성 궤양, 압박 궤양, 누공, 중증 교상, 열적 화상 및 공여부 창상이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 물리 요법/재활에 부가하여, 또는 동화작용성 약제로서 창상 치유에 유용하다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 전방 십자 인대(ACL: anterior cruciate ligament) 또는 내측 십자 인대(MCL: medial cruciate ligament) 손상의 치유 촉진, 또는 ACL 또는 MCL 수술후 회복의 가속화에 유용하다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 운동 수행능력(athletic performance)의 증진에 있어서 유용하다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 화상 치료에 있어서 유용하다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 연골 재생의 자극에 있어서 유용하다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 장기적 치명 질병(prolonged critical illness), 폐 기능부전(pulmonary dysfunction), 인공호흡기 의존성(ventilator dependency), 노화, AIDS, 외상, 외과 수술, 울혈성 심부전, 심근증, 화상, 암, COPD에 연계된 이화작용의 예방, 치료 또는 역전에 있어서 유용하다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 외상으로 인한 단백질 이화작용의 예방 또는 역전에 있어서 유용하다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 a) 창상 치유를 촉진하기 위하여 외과 수술에 사용되는 소작술(cauterization) 요법(레이저(laser) 또는 고주파(radio))에 부가하여, b) 창상치유를 촉진하기 위하여 냉동요법(cryotherapy)에 부가하여, c) 탈모증, 성선기능 저하증, 근육 소모, 골감소증, 골다공증, 근육 감소증, 트리글리세리드(TG), 총 콜레스테롤 또는 LDL의 증가, HDL의 감소와 같은 부작용을 방지하기 위하여 화학요법에 부가하여 유용하다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 만성 이화작용 상태(혼수(coma), 소모성 병태, 단식, 섭식 장애); 동시성 골절 및 근육 상해; 근육 또는 골 소모증이 나타나는 치명 질병; 및/또는 결합 조직 질환 및 장애에 있어서 유용하다.
허혈성 궤양 및 압박 욕창은, 정상적으로는 매우 느리게 치료될 뿐인 창상으로서, 특히 이러한 경우에 있어서 환자에게는 개선되고 더욱 신속한 치유가 당연히 매우 중요하다. 또한, 치유가 개선되고 더욱 신속하게 이루어질 경우, 이러한 상해를 입은 환자의 치료에 소요되는 비용은 현저하게 감소한다.
공여부 창상은, 예를 들어 이식과 관련하여 신체의 한 부분으로부터의 경조직을 신체의 다른 부분으로 적출함과 관련하여 발생하는 창상이다. 이러한 수술에 의해 야기되는 창상은 매우 고통스러우므로 개선된 치유가 가장 유익하다.
용어 "피부"는, 피부의 표피층(epidermal layer), 및 피부 표면이 다소 손상된 경우 피부의 진피층(dermal layer)도 포괄하는 매우 넓은 의미로 사용된다. 각질층(stratum corneum)과는 별도로, 피부의 표피층은 외부(상피)층이고, 피부의 좀더 깊은 결합 조직층을 진피(dermis)라고 지칭한다.
일부 구체예에서, 화상은 테스토스테론 수준의 감소에 연계되며, 성선기능 저하증은 창상 치유의 지연에 연계된다. 한 구체예에서, 본 발명의 방법은 창상 또는 화상을 입은 대상의 치료를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 전방 십자 인대(ACL) 또는 내측 십자 인대(MCL) 손상의 치유 촉진, 또는 ACL 또는 MCL 수술 후의 회복 가속화를 위한 방법을 제공한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 내분비 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 피부과 장애 치료제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 내분비 장애는 말단비대증(acromegaly), 에디슨병(Addison disease), 부신 질환, 부신 증식증(adrenal hyperplasia), 선천성, 안드로겐-불감성 증후군(androgen-insensitivity syndrome), 선천성 갑상선 기능저하증(congenital hypothyroidism), 쿠싱 증후군(Cushing syndrome), 요붕증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 진성 당뇨병-유형 1, 진성 당뇨병-유형 2, 당뇨병성, 케톤산증(ketoacidosis), 공터키안 증후군(empty Sella syndrome), 내분비선 신생물(endocrine gland neoplasm), 내분비계 질환, 거인증(gigantism), 성선 장애(gonadal disorder), 그레이브스병(graves disease), 반음양증(hermaphroditism), 고알도스테론증(hyperaldosteronism), 고삼투성 고혈당성 비케톤성 혼수(hyperglycemic hyperosmolar nonketotic coma), 뇌하수체 기능항진증(hyperpituitarism), 고프롤락틴혈증(hyperprolactinemia), 갑상선 기능항진증(hyperthyroidism), 성선기능 저하증, 뇌하수체 기능저하증(hypopituitarism), 갑상선 기능저하증(hypothyroidism), 칼만 증후군(Kallmann syndrome), 넬슨 증후군(Nelson syndrome), 부갑상선 질환, 뇌하수체 질환, 다발성 내분비 장애(polyendocrinopathy), 자가면역성, 사춘기(puberty), 지연(delayed), 사춘기, 조발(precocious), 신성 골이영양증(renal osteodystrophy), 갑상선 질환(thyroid disease), 갑상선 호르몬 저항성 증후군(thyroid hormone resistance syndrome), 갑상선 신생물(thyroid neoplasm), 갑상선 결절(thyroid nodule), 갑상선염(thyroiditis), 갑상선염, 자가면역성, 갑상선염, 아급성, 또는 볼프람 증후군(Wolfram syndrome)을 포함한다.
한 구체예에서, "성선기능 저하증"은, 성장 및 성적 발달의 지체를 동반하는 성선 기능 활성의 비정상적 감소를 특징으로 하거나 그로부터 유발되는 병태이다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 비뇨기과 질환 및/또는 임성을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항감염제, 신장 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 비뇨기과 질환 및/또는 임성 질환은 유산(abortion), 자연-유착-골반(spontaneous-adhesions-pelvic), 칸디다증(candidiasis), 외음질(vulvovaginal), 산후 우울증(depression-postpartum), 당뇨병, 임신성(gestational), 성교통(dyspareunia), 난산(dystocia), 자간증(eclampsia), 자궁내막증, 태아 사망(fetal death), 태아 성장 지연(fetal growth retardation), 태아막(fetal membranes), 조기 파열(premature rupture), 생식기 질환(genital disease), 여성, 생식기 신생물(genital neoplasm), 여성, 포상기태(hydatidiform mole), 임신 오조증(hyperemesis gravidarum), 불임, 난소 낭종(ovarian cyst), 난소 염전(ovarian torsion), 골반 염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 태반 질환(placenta disease), 태반 부전증(placental insufficiency), 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome), 양수과다증(polyhydramnios), 산후 출혈(postpartum hemorrhage), 임신 합병증(pregnancy complications), 임신, 자궁외(ectopic), 외음부 소양증(pruritus vulvae), 산욕기 장애(puerperal disorder), 산욕기 감염(puerperal infection), 자궁관염(salpingitis), 융모성 신생물(trophoblastic neoplasm), 자궁경관 무력증(uterine cervix incompetence), 자궁 내번증(uterine inversion), 자궁 탈출증(uterine prolapse), 질 질환(vaginal disease), 외음부 질환(vulvar disease), 외음부 경화태선(vulvar lichen sclerosis)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 혈액(hemic) 및/또는 림프 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 혈액 및/또는 림프 질환은 무섬유소원혈증(afibrinogenemia), 빈혈증, 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 선천성 비구형적혈구성 빈혈(congenital nonspherocytic anemia), 거대적혈모구 빈혈(megaloblastic anemia), 악성 빈혈(pernicious anemia), 겸상적혈구 빈혈, 신성 빈혈(renal anemia), 호산구 증가증을 동반하는 혈관림프성 증식증(angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia), 항트롬빈 III 결핍증(antithrombin III deficiency), 버나드-소울리어 증후군(Bernard-Soulier syndrome), 혈액응고 장애(blood coagulation disorder), 혈액 혈소판 장애(blood platelet disorder), 청색고무수포모반 증후군(blue rubber bleb nevus syndrome), 체디악-히가시 증후군(Chediak-Higashi syndrome), 한랭글로불린혈증(cryoglobulinemia), 범발성 혈관내 응혈(disseminated intravascular coagulation), 호산구 증가증(eosinophilia), 에드하임-체스터병(Erdheim-Chester disease), 적모구증(erythroblastosis), 태아, 에반스 증후군(evans syndrome), 인자 V 결핍증(factor V deficiency), 인자 VII 결핍증, 인자 X 결핍증, 인자 XI 결핍증, 인자 XII 결핍증, 판코니 빈혈, 거대 림프절 증식증(giant lymph node hyperplasia), 혈액 질환(hematologic disease), 혈색소병증(hemoglobinopathy), 혈색소뇨증(hemoglobinuria), 발작성(paroxysmal), 혈우병 a(hemophilia a), 혈우병 b, 신생아 출혈성 질환(hemorrhagic disease of newborn), 조직구 증식증(histiocytosis), 조직구 증식증, 랑게르한스 세포성(langerhans-cell), 조직구 증식증, 비-랑게르한스 세포성(non-langerhans-cell), 좁 증후군(job's syndrome), 백혈구 감소증(leukopenia), 림프절염(lymphadenitis), 림프관 평활근종증(lymphangioleiomyomatosis), 림프 부종(lymphedema), 메트헤모글로빈혈증(methemoglobinemia), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 골수 섬유증(myelofibrosis), 골수양화생(myeloid metaplasia), 골수증식 장애(myeloproliferative disorder), 호중구 감소증(neutropenia), 이상단백혈증(paraproteinemias), 혈소판 저장 결핍증(platelet storage pool deficiency), 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera), 단백질 c 결핍증(protein c deficiency), 단백질 s 결핍증, 자반증(purpura), 혈소판 감소성(thrombocytopenic), 자반증, 혈전성 혈소판 감소성(thrombotic thrombocytopenic), RH-동종면역(RH-isoimmunization), 사르코이드증(sarcoidosis), 사르코이드증, 원형적혈구증(spherocytosis), 비장 파열(splenic rupture), 지중해 빈혈, 혈소판 무력증(thrombasthenia), 혈소판 감소증(thrombocytopenia), 왈덴스트룀 마크로블로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia) 또는 폰 빌레브란트병(Von Willebrand disease)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 선천성, 유전성 또는 신생아 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 피부과 장애 치료제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 선천성, 유전성 및 신생아 질환은 에이카르디 증후군(Aicardi syndrome), 양막대 증후군(amniotic band syndrome), 무뇌증(anencephaly), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), 혈관확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia), 반나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 바르트 증후군(Barth syndrome), 기저세포 모반 증후군(basal cell nevus syndrome), 베크위트-비데만 증후군(Beckwith-Wiedemann syndrome), 블룸 증후군(bloom syndrome), 아가미-귀-신장 증후군(branchio-oto-renal syndrome), 묘안 증후군(cat eye syndrome), 뇌성 거인증-CHARGE 증후군(cerebral gigantism-charge syndrome), 염색체 16 이상(chromosome 16 abnormality), 염색체 18 이상, 염색체 20 이상, 염색체 22 이상, 코스텔로 증후군(Costello syndrome), 묘성 증후군(cri-du-chat syndrome), 쿠라리노 증후군(Currarino syndrome), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 드-랑즈 증후군(de-Lange syndrome), 말초부 3염색체 10q(distal trisomy 10q), 다운 증후군(down syndrome), 외배엽 형성이상(ectodermal dysplasia), 태아 알콜 증후군(fetal alcohol syndrome), 태아 질환(fetal disease), 태아 수혈(fetofetal transfusion), 취약 x 염색체 증후군(fragile x syndrome), 프리만-쉘던 증후군(Freeman-Sheldon syndrome), 정중복벽갈림증(gastroschisis), 유전적 질환(genetic disease), 선천성(inborn), 탈장(hernia), 제대(umbilical), 전전뇌증(holoprosencephaly), 색소실조증(incontinentia pigmenti), 이베마르크 증후군(Ivemark syndrome), 야콥센 증후군(Jacobsen syndrome), 황달(jaundice), 클라인펠터 증후군(Klinefelter syndrome), 라르센 증후군(Larsen syndrome), 로렌스-문 증후군(Laurence-moon syndrome), 활택뇌증(lissencephaly), 소두증(microcephaly), 홑염색체 9p(monosomy 9p), 손톱-무릎뼈 증후군(nail-patella syndrome), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 신경 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid-lipofuscinosis), 누난 증후군(Noonan syndrome), 오코아 증후군(ochoa syndrome) (우로페이셜 증후군(urofacial syndrome), 기묘한 안면 표정을 동반한 수신증), 안뇌신 증후군(oculocerebrorenal syndrome), 팔리스터-킬리안 증후군(Pallister-Killian syndrome), 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 프로테우스 증후군(proteus syndrome), 프룬 벨리 증후군(prune belly syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 로비나우 증후군(Robinow syndrome), 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome), 분열뇌증(schizencephaly), 내장 역위증(situs inversus), 스미스-렘리-오피츠 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 스미스-마게니스 증후군(Smith-Magenis syndrome), 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome), 매독(syphilis), 선천성, 모발유황이영양증(trichothiodystrophy), 3쌍 X-염색체 여성(triple-x female), 3염색체 13(trisomy 13) (파타우 증후군(Patau syndrome)), 3염색체 9, 터너 증후군(turner syndrome), 쌍생아(twins), 융합성(conjoined), 어셔 증후군(Usher syndrome), 바르덴부르그 증후군(Waardenburg's syndrome), 베르너 증후군(Werner syndrome) 또는 볼프-히르쉬호른 증후군(Wolf-Hirschhorn syndrome)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 결합 조직 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결합 조직 질환은 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 에를러-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome), 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 가와사키병(Kawasaki disease), 마르판 증후군(Marfan syndrome), 결절 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 다발성 근염(polymyositis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 공피증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 안구건조증(xerophthalmia), 스틸병(Still's disease), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다카야수병(Takayasu disease) 또는 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 대사 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항당뇨병제, 위장관계 치료제, 피부과 장애 치료제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 대사 질환은 산-염기 불균형(acid-base imbalance), 산증(acidosis), 알칼리증(alkalosis), 알캅톤뇨증(alkaptonuria), 알파-만노즈 축적증(alpha-mannosidosis), 선천성 아미노산 대사 이상(amino acid metabolism inborn errors), 아밀로이드증(amyloidosis), 철-결핍 빈혈(iron-deficiency anemia), 아스코르브산 결핍증(ascorbic acid deficiency), 비타민 결핍증(avitaminosis), 각기병(beriberi), 바이오티니다제 결핍증(biotinidase deficiency), 탄수화물-결핍 당단백질 증후군(carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome), 카르니틴 장애(carnitine disorder), 시스틴증(cystinosis), 시스틴뇨증(cystinuria), 탈수증(dehydration), 파브리병(fabry disease), 지방산 산화 장애(fatty acid oxidation disorder), 푸코사이드 축적증(fucosidosis), 갈락토즈혈증(galactosemias), 고셔병(Gaucher disease), 길버트병(Gilbert disease), 글루코즈포스페이트 데하이드로게나제 결핍증(glucosephosphate dehydrogenase deficiency), 글루타르산혈증(glutaric acidemia), 글리코겐 저장 질환(glycogen storage disease), 하르튼업병(Hartnup disease), 혈색소 침착증(hemochromatosis), 혈철 침착증(hemosiderosis), 간성렌즈핵 변성(hepatolenticular degeneration), 히스티딘혈증(histidinemia), 호모시스틴뇨증(homocystinuria), 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinemia), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinism), 고칼륨혈증(hyperkalemia), 고지혈증(hyperlipidemia), 과옥살산뇨증(hyperoxaluria), 비타민 과잉증 A(hypervitaminosis A), 저칼슘혈증(hypocalcemia), 저혈당증(hypoglycemia), 저칼륨혈증(hypokalemia), 저나트륨혈증(hyponatremia), 저인산효소증(hypophosphatasia), 인슐린 저항성(insulin resistance), 요오드 결핍증(iodine deficiency), 철분 과부하(iron overload), 황달, 만성 특발성(chronic idiopathic), 라이병(leigh disease), 레슈-니한 증후군(lesch-nyhan syndrome), 류신 대사 장애(leucine metabolism disorder), 리소좀 저장 질환(lysosomal storage disease), 마그네슘 결핍증(magnesium deficiency), 단풍당뇨증(maple syrup urine disease), 멜라스 증후군(Melas syndrome), 멘케스 꼬인 모발 증후군(Menkes kinky hair syndrome), 대사 질환, 대사 증후군 x(metabolic syndrome x), 대사작용, 선천성 이상, 미토콘드리아 질환(mitochondrial disease), 점액지질증(mucolipidosis), 점액다당류증(mucopolysaccharidosis), 니만-픽병(Niemann-Pick disease), 비만, 오르니틴 카바모일트란스페라제 결핍증(ornithine carbamoyltransferase deficiency disease), 골연화증, 펠라그라(pellagra), 퍼옥시좀 장애(peroxisomal disorder), 페닐케톤뇨증(phenylketonuria), 포르피린증(porphyria), 적혈구아성(erythropoietic), 포르피린증, 조로증(progeria), 가성(pseudo), 고셔병, 레프숨병(refsum disease), 레예 증후군(Reye syndrome), 구루병(rickets), 샌드호프병(Sandhoff disease), 단식, 탄지에르병(tangier disease), 테이-삭스병(Tay-Sachs disease), 테트라하이드로바이오프테린 결핍증(tetrahydrobiopterin deficiency), 트리메틸아민뇨증(trimethylaminuria), 티로신혈증(tyrosinemias), 요소 주기 장애(urea cycle disorder), 수분-전해질 불균형(water-electrolyte imbalance), 베르니케 뇌병증(Wernicke encephalopathy), 비타민 A 결핍증(vitamin A deficiency), 비타민 B12 결핍증, 비타민 B 결핍증, 월만병(Wolman disease) 또는 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 환경 기원(environmental origin) 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 피부과 장애 치료제, 중추신경계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 환경 기원 장애는 기압 외상(barotrauma), 교상 및 자상(sting), 뇌진탕(brain concussion), 화상, 중심척수 증후군(central cord syndrome), 외상성 두뇌손상(craniocerebral trauma), 전기적 손상(electric injuries), 골절(fracture), 골, 동상(frostbite), 열 자극 장애(heat stress disorder), 멀미(motion sickness), 직업병(occupational disease), 중독(poisoning), 흔들린 아기 증후군(shaken baby syndrome), 어깨 손상(shoulder injuries), 우주 멀미(space motion sickness), 척수 손상(spinal cord injuries), 진드기 마비증(tick paralysis) 또는 창상(관통 및 비-관통)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 행동 기제(behavior mechanism)를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 심혈관계 치료제, 중추신경계 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 행동 기제는 공격성(aggression), 죽음에 대한 태도, 공동 의존(codependency), 자해 행동(self-injurious behavior), 성적 행동(sexual behavior) 또는 사회적 행동(social behavior)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 정신 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 중추신경계 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 정신 장애는 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome), 과잉 행동을 동반하는 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder with hyperactivity), 자폐증(autistic disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 경계성 인격장애(borderline personality disorder), 카그라스 증후군(capgras syndrome), 소아 행동 장애(child behavior disorder), 전투 장애(combat disorder), 순화성 장애(cyclothymic disorder), 의존성 성격장애(dependent personality disorder), 우울장애(depressive disorder), 해리성 장애(dissociative disorder), 감정부전장애(dysthymic disorder), 섭식장애(eating disorder), 방화 행동(firesetting behavior), 심기증(hypochondriasis), 충동조절장애(impulse control disorder), 클라인-레빈 증후군(Kleine-Levin syndrome), 정신장애(mental disorder), 유년기에 진단된 정신장애, 다발성 인격장애(multiple personality disorder), 뮌하우젠 증후군(Munchausen syndrome), 뮌하우젠 증후군(Munchhausen syndrome), 자기애적 인격장애(narcissistic personality disorder), 기면증(narcolepsy), 강박반응성 장애(obsessive-compulsive disorder), 성도착증(paraphilias), 공포 장애(phobic disorder), 정신병적 장애(psychotic disorder), 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 정신분열증(schizophrenia), 계절성 우울증(seasonal affective disorder), 성적 장애 및 성 정체감 장애(sexual and gender disorder), 성기능장애(sexual dysfunction), 심리적(psychological), 수면장애(sleep disorder), 신체형 장애(somatoform disorder), 스트레스 장애(stress disorder), 외상후(post-traumatic), 물질-관련 장애(substance-related disorder), 자살 행동(suicidal behavior) 또는 발모벽(trichotillomania)을 포함한다.
한 구체예에서, "우울증"은, 사람이 먹고 자는 방법 및 자신에 관해 느끼고 사물을 생각하는 방법에 영향을 미치는, 신체, 기분 및 사고에 관련된 질병을 지칭한다. 우울증의 징후 및 증상은 활동 의욕의 상실, 식욕 상실 또는 과식, 감정 표현의 상실, 공허감, 절망감, 비관, 죄책감 또는 무력감, 사회적 위축, 피로, 수면장애, 기억, 결정 또는 집중 장애, 주의산만, 자극 과민성, 두통, 소화장애 또는 만성 통증을 포함한다.
한 구체예에서, "인지력"은 인식의 과정, 특히, 자각, 인식, 사고, 학습 및 판단의 과정을 지칭한다. 인지력은 심리학, 언어학, 컴퓨터 과학, 신경과학, 수학, 행동학 및 철학 분야에 관련된다. 한 구체예에서, "기분"은 마음의 기질 또는 상태를 지칭한다. 본 명세서에서 고찰하는 변화는 인지력 및/또는 기분의 긍정적 또는 부정적인 임의의 변화를 의미한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 간 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 위장관계 치료제, 항감염제, 간 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 간 질환은 간암, 원발성 담도 경화증(primary biliary cirrhosis), 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis), 만성 간 질환(chronic liver disease), 간경화(cirrhosis of the liver), 간염, 바이러스성 간염(a형 간염, b형 간염, b형 만성 간염, c형 간염, c형 만성 간염, d형 간염, e형 간염, x형 간염), 간부전(liver failure), 황달, 신생아 황달(neonatal jaundice), 간세포암(hepatoma), 간암(liver cancer), 간농양(liver abscess), 알콜성 간 질환(alcoholic liver disease), 혈색소침착증(hemochromatosis), 윌슨병(Wilson's disease), 문맥성 고혈압(portal hypertension), 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 사코이드증(sarcoidosis), 조충류(tapeworms), 포낭충증(alveolar hydatid disease), 간질증(fascioliasis), 주혈흡충증, 고셔병, 젤웨거 증후군, 알콜 중독, 식중독, 폐렴구균 폐렴(pneumococcal pneumonia) 또는 비브리오 패혈증(vibrio vulnificus)을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 신장 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 위장관계 치료제, 항감염제, 신장 치료제, 대사 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 신장 질환은 말단비대증, 급성 신부전(ARF: acute renal failure) 아밀로이드증, 상염색체 우성 다낭종 신질환(autosomal dominant polycystic kidney disease), 신장 결석(kidney stone), 신장 낭종(kidney cyst), 상염색체 열성 다낭종 신질환(autosomal recessive polycystic kidney disease), 만성 신부전(CRF: chronic renal failure), 만성 신질환(chronic renal disease), 코핀-로우리 증후군(coffin-Lowry syndrome), 폐성심(cor pulmonale), 한랭글루불린혈증, 당뇨성 신증, 지질대사 이상(dyslipidemia), 고셔병, 사구체신염, 굿패스처 증후군, 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome), 간염, 신장암, 신장 결석, 백혈병, 지단백혈증(lipoproteinemia), 루푸스(lupus), 다발성 골수종(multiple myeloma), 신염, 폴리아르테키드니 낭종(polyartekidney cysts), 연쇄상구균 감염후 사구체신염(post streptococcal glomerulonephritis), 사구체신염, 신장 통증(kidney pain), 자간전증(preeclampsia), 신결핵(renal tuberculosis), 신우신염, 콩팥뇨세관산증 신장 질환(renal tubular acidosis kidney disease), 연쇄상구균 독성 쇼크 증후군(streptococcal toxic shock syndrome), 혈전색전증(thromboembolism), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 요로 감염(urinary tract infection), 방광 요관 역류(vesicoureteral reflux) 또는 윌리암스 증후군(williams syndrome)을 포함한다.
한 구체예에서 신장 질환 또는 장애는 급성이거나, 다른 구체예에서는 만성이다. 한 구체예에서, 본 치료 방법이 유용할 수 있는 신장 질환 또는 장애의 임상 적응증(clinical indication)은 뇨 원주(urinary cast), 측정된 GFR, 또는 신기능의 다른 표지자를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 신장 질환 또는 장애의 질병 소질을 가진(predisposed) 대상에게 유용하다. 한 구체예에서, 대상에 관련하여 어구 "신장 질환 또는 장애의 질병 소질을 가진"은 어구 "위험군 대상"과 동의어로서, 대상이 기능성 네프론(nephron) 단위의 점진적 손실에 연계된 신기능의 점진적 손실을 입을 것으로 합리적으로 예상된다면, 급성 또는 만성 신부전의 위험이 있거나 신대체 요법이 필요할 위험이 있는 대상을 포함한다. 특정 대상이 위험군에 속하는지 여부는 관련 의학 또는 수의학 분야의 당업자가 일상적으로 결정할 수 있다.
한 구체예에서, 신장 질환을 가진 대상, 특히 말기 신질환(ESRD)을 가진 남성 대상은 성선기능 저하증을 겪으며, 일부는 동시에 중간 내지 중증의 단백칼로리 영양실조(PEM: protein-energy malnutrition)에 걸리고, 이는 더 높은 용량의 에리트로포이에틴(EPO: erythropoietin) 필요성, 낮은 삶의 질(QOL: quality of life) 지수, 및 높은 사망률을 유발한다. 많은 경우에 성선기능 저하증과 연계된 다른 증상, 예를 들어 피로, 식욕 상실, 근육 약화 등을 경험한다. 일부 구체예에서 본 발명의 치료 방법은, 여성의 안드로겐 결핍(ADIF: androgen deficiency in a female)에 의해 대상에게 발생하는 성선기능 저하증; 피로, 우울증, 성욕 감퇴, 발기 부전, 인지력 저하, 기분 저하를 포함하는 고령 남성의 안드로겐 결핍(ADAM); 안드로겐 부족증(insufficiency) (남성 또는 여성), 안드로겐 결핍(남성 또는 여성)과 연계된 증상의 치료에 있어서 유용하다.
일부 구체예에서, 당뇨성 신증은 당뇨병의 합병증으로서, 통상적으로 당뇨병의 임상 진단 전에 일찍 전개된다. 신증의 가장 초기 임상 증거는, 낮지만 비정상 수준(>30 mg/일 또는 20 ㎍/min)의 뇨 알부민(미세단백뇨(microalbuminuria))이며, 그 후에 10-15년의 기간에 걸쳐 단백뇨(>300 mg/24 h 또는 200 ㎍/min)로 발전한다. 유형 I 당뇨병 환자에게서는, 통상적으로 당뇨성 고혈압이 일찍, 환자에게 미세단백뇨가 발생할 때까지는 나타난다. 일단 명백한 신증이 발생하면, 시간이 경과함에 따라 사구체 여과율(GFR: glomerular filtration rate)이 하락하여, 수 년 후에는 당뇨병 개체의 말기 신질환(ESRD)으로 이어진다.
신질환의 또 다른 동반 인자(comorbid factor)는 고혈압이다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 신질환의 치료는, 본 발명의 화합물 및 고혈압 치료제의 동시 치료를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 소모성 질환을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 소모성 질환은 근육 손상, 침상 안정, 거동불능, 신경 손상, 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 알콜성 신경병증, 아급성 연합성 척수 퇴행(subacute combined degeneration of the spinal cord), 당뇨병, 류머티스 관절염, 운동 신경원 질환, 뒤시엔느 근이영양증, 손목굴 증후군, 만성 감염, 결핵, 에디슨병, 성인 sma(adult sma), 사지 근위축(limb muscle atrophy), 알콜성 신경병증(alcoholic neuropathy), 식욕부진, 신경성 식욕부진, 악액질에 연계된 식욕부진, 노화에 연계된 식욕부진, 척추 종양(back tumour), 피부근염(dermatomyositis), 고관절암(hip cancer), 봉입체 섬유종증(inclusion body myositis), 색소실조증, 늑간 신경통(intercostal neuralgia), 연소성 류머티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 레그-칼베-페르테스병(Legg-Calve-Perthes disease), 근위축, 다초점 운동신경병증(multifocal motor neuropathy), 신증후군, 불완전 골형성증, 소아마비 후 증후군, 늑골 종양(rib tumor), 척수성 근위축(spinal muscular atrophy), 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 또는 테이-삭스를 포함한다.
본 명세서에서 소모성 병태 또는 장애는, 신체, 기관 또는 조직량의 비정상적, 점진적 손실을 적어도 부분적인 특징으로 하는 병태 또는 장애로서 정의된다. 소모성 병태는 예를 들어 암과 같은 병리의 결과로서 발생하거나, 예를 들어 장기간의 침상 안정 또는 깁스 내에서와 같은 사지 거동불능, 또는 다중 창상, 예를 들어 당뇨병에서 발생하는 절단, 및 다른 병태에 기인하여 발생할 수 있는 비활동성 탈조건화와 같은 생리적 또는 대사작용성 상태에 의해 발생할 수 있다. 소모성 병태는 또한 연령에 연계될 수 있다. 소모성 병태 중에 발생하는 체질량의 손실은 총체중의 손실, 또는 조직 단백질의 감소에 기인하는 골량 또는 근육량의 손실과 같은 기관 중량의 손실을 특징으로 할 수 있다.
한 구체예에서 "근육 소모성" 또는 "근육의 소모성"은, 운동을 제어하는 골격근 또는 수의근, 심장을 제어하는 심근, 및 평활근을 포함하는 근육량의 점진적 손실 및/또는 근육의 점진적 약화 및 퇴화를 지칭한다. 한 구체예에서, 근육 소모성 병태 또는 장애는 만성 근육 소모성 병태 또는 장애이다. 본 명세서에서 "만성 근육 소모성"은 만성적인(즉, 장기간에 걸쳐 지속되는) 근육량의 점진적 손실 및/또는 만성적이고 점진적인 근육의 약화 및 퇴화로 정의된다.
근육 소모 중에 발생하는 근육량의 손실은, 근육 단백질 이화작용에 의한 근육 단백질의 분해 또는 파괴를 특징으로 할 수 있다. 단백질 이화작용은, 비정상적으로 높은 단백질 분해 속도, 비정상적으로 낮은 단백질 합성 속도, 또는 양자의 조합으로 인해 일어난다. 단백질 이화작용 또는 고갈은, 단백질 분해의 높은 정도에 기인하든 단백질 합성의 낮은 정도에 기인하든, 근육량의 감소 및 근육 소모를 유발한다. 용어 "이화작용"은 특히 대사작용의 에너지 연소 형태로서 당업계에 일반적으로 공지된 의미를 가진다.
근육 소모는, 예를 들어 말기 신부전과 같이 본 발명의 방법을 통해 치료하는 장애를 포함하는 병리, 질환, 병태 또는 장애의 결과로서 발생할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 스타틴 유도성 횡문근 용해(statin induced rhabdomyolysis)의 예방 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 스타틴 유도성 횡문근 용해, 기관(organ)의 부전(failure) 또는 기능부전(insufficiency)의 예방 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 스타틴 유도성 신장 또는 간 부전 또는 기능부전의 예방 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 방법은 본 발명의 화합물 및 스타틴을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 소모성 질환은 대상의 악액질 또는 비의도적 체중 감소이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 신장 질환을 앓고 있는 대상의 근육 소모를 치료, 예방, 저해, 감소 또는 억제하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 신장 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상의 단백질 이화작용을 치료, 예방, 저해, 감소 또는 억제하는 방법을 제공한다.
악액질은 질환에 의해 또는 질병의 부작용으로서 유발되는 약화 및 체중 감소이다. 질병 또는 손상으로 인한 장기 입원, 또는 예를 들어 사지 거동불능에 의해 발생하는 비활동성 탈조건화 또한 근육 소모를 유발할 수 있다. 연구 결과에 의하면, 장기간 입원 중인 손상, 만성 질병, 화상, 외상 또는 암 환자에게는 장기-지속되는 일방적 근육 소모가 있으며, 결과적으로 체질량이 감소한다. 본 명세서에 추가로 기술된 바와 같이, 신경계 손상, 예를 들어 척수 손상도 기여 인자일 수 있다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 소모성 질환 또는 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 소모성 질환 및 장애는 특히: a) 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 소모; b) 침상 안정에 연계된 소모; c) 식욕 항진(bulimia), 및/또는 식욕 항진에 연계된 소모; c) 악액질; d) 암 악액질; e) HIV 소모; f) 장기화된 치명 질병에 기인하는 감소 악액질(reduce cachexia) 및 단백질 손실, 폐 기능부전, 인공호흡기 의존성, 노화, AIDS, 외상, 외과 수술, 울혈성 심부전, 심근증, 화상, 암, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 섭식 장애, 예를 들어 식욕 항진, 신경성 식욕부진, 식욕 상실, 금식, 및/또는 우울증을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 병약 상태(invalid state)를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 병약 상태는 소아마비 후 증후군이다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 성선기능 저하 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서 본 발명은 대상의 약물요법 유도성 성선기능 저하상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 성선기능 저하증은 남성 및 여성 모두에 있어서 성선으로부터의 호르몬 분비를 변경하는 치료에 의해 유발된다. 일부 구체예에서, 성선기능 저하증은 "일차성(primary)" 또는 "중추성(central)"일 수 있다. 일차성 성선기능 저하증에서는 난소 또는 정소 그 자체가 원활하게 기능하지 않는다. 일부 구체예에서, 성선기능 저하증은 외과 수술, 방사선 치료(radiation), 유전적 및 발생적 장애, 간 및 신장 질환, 감염, 또는 특정 자가면역 장애에 의해 유도될 수 있다. 일부 구체예에서는 폐경이 성선기능 저하증의 한 형태일 수 있다. 일부 구체예에서 폐경은 여성 에스트로겐 수준의 하락에 기인하는 무월경(amenorrhea), 열감(hot flash), 질 건조증(vaginal dryness) 또는 자극 과민성(irritability)을 유발할 수 있다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 골감소 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 발명은 대상의 약물요법 유도성 골감소 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 골감소증은 골량의 경미한 빈약화이다. 일부 구체예에서, 골감소증은 골다공증의 전구상태이다. 일부 구체예에서 골감소증은, 정상적인 젊은 성인의 뼈밀도 미만의 1 표준편차(SD: standard deviation) 내지 2.5 SD 범위의 뼈밀도로서 정의된다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다.
일부 구체예에서 본 발명은 대상의 근육 감소 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 발명은 대상의 약물요법 유도성 근육 감소 상태를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 근육 감소증은 근육량의 심각한 손실이다. 한 구체예에서, 근육 감소증은 정상적인 젊은 성인의 평균 미만의 2 표준편차 미만의 제지방 체중을 가지는 경우로 정의된다. 일부 구체예에서, 근육 감소증은 유전적 인자, 혈액순환의 변화, 모세혈관:근섬유 비율의 감소, 운동 신경원의 변화, 탈신경(denervation), 운동종판(motor end plate)의 악화, 유형 I 섬유의 선택적 신경 재지배(reinnervation), 근육 상해를 유발하는 염증성 반응, 운동 감소, 영양실조, 저식이단백질 섭취, 비타민 D 결핍, 비타민 D의 연령-관련 감쇄, 산화성 스트레스, 근육 미토콘드리아 돌연변이, 근섬유의 특이적 유형의 변화, 근육 단백질의 감쇄, 장애 유발성 질환(disabling disease), 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골다공증, 동맥경화, 진성 당뇨병, 고인슐린혈증, 신부전 또는 성선기능 저하증에 의해 유발된다. 한 구체예에서 본 방법은, SARM 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다.
일부 구체예에서 본 발명은 본 명세서에 상기한 바와 같은 대상의 질환 및/또는 장애의 조합을 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키거나, 연계된 증상을 경감 및/또는 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다.
본 명세서에 기술된 본 발명의 임의의 방법은, 적응 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위하여 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그를 포함하는 조성물을 대상에게 투여함을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 당업자가 인식할 수 있듯이, 본 명세서에 기술된 방법 각각 및/또는 전부는 본 명세서에 기술된 부가적 치료 약제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 본 발명은, 예를 들어 젖, 정자 또는 난자의 생산을 증진하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 정육(lean meat) 또는 알의 생산을 증진하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 식용(feed) 또는 번식용(stud) 가축의 생산성 증가, 예를 들어 정자 수 증가, 정자 형태 개선 등을 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 농장 동물, 예를 들어 산란용 닭, 우유-생산용 젖소 등의 생산 수명(productive life) 연장 및/또는 가축 건강 증진, 예를 들어 면역 제거(immune clearance) 개선, 더욱 강건한 동물을 위한 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 방법은, 본 발명의 화합물 및 항암제, 면역조절제, 항당뇨병제, 심혈관계 치료제, 위장관계 치료제, 중추신경계 치료제, 대사 질환 치료제, 소모성 질환 치료제, 유전자 요법 약제, 내분비계 치료제, 피부과 장애 치료제, 항감염제, 간 치료제, 신장 치료제, 비타민, 영양소 첨가제, 호르몬 각각 및/또는 본 명세서에 기술된 전부, 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 치료 약제, 또는 그의 조합을 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 한다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 SARM을 대상에게 투여함을 특징으로 하여, 대상의 낭포성 섬유증 및 그 결과로서 유도된 성선기능 저하 상태, 간질 및 그 결과로서 유도된 성선기능 저하 및/또는 대사항진 상태( hypermetabolic state), 유전성 혈관부종(angioedema), 홍반 루푸스(lupus erythematosus) 및 그 결과로서의 BMD 감소, 알콜 및 흡연 유도성 골다공증을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서 본 발명은, 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 기술된 화합물을 적절한 경우에 임의로 스타틴과 함께, 및/또는 임의의 치료 약제와 함께 투여함을 특징으로 하여, 대상의 소아마비 및 소아마비 후 증후군 및 다른 병약 상태, 스타틴 유도성 횡문근 용해, 스타틴 유도성 근육 약화, 스타틴 유도성 기관 부전 또는 기능 부전을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물, 및 임의로 오피에이트, 오피오이드, 최면제 등, 메타돈, 장기-작용 오피에이트/오피오이드, 예를 들어 카디안, 연장형 방출 몰핀, FDA의 승인을 받은 모든 오피에이트/오피오이드/최면제, 헤로인 중독의 치료에 사용되는 오피에이트/오피오이드, 악성 종양의 만성 통증의 치료에 사용되는 오피에이트/오피오이드, 비-악성의 만성 통증 증후군의 치료에 사용되는 오피에이트/오피오이드를 대상에게 투여함을 특징으로 하여, 오피오이드 유도성 안드로겐 결핍(OPIAD: Opioid Induced Androgen Deficiency)을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물, 및 임의로 항정신병제, 예를 들어 조테핀, 할로페리돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 다른 D2 도파민 수용체 길항제; 항간질제, 예를 들어 발프로산, 카바마제핀, 옥스카바마제핀 등, 또는 그의 조합을 대상에게 투여함을 특징으로 하여, 신경계 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물, 및 임의로 화학요법 약제 및 요법(메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 아드리아마이신, 독소루비신, 글루코코르티코이드, 사이클로스포린, L-티록신, SERM, AI, 펄베스트란트, GnRH 약제, ADT, 호르몬 대체 요법의 중지, 전두개 방사선 치료(cranial irradiation), 말초 방사선 치료(peripheral irradiation) 등; 프롤락틴혈증-유도성 약물요법(5HT2 수용체를 통해 작용하는 세로토닌성 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 모노아민 옥시다제 저해제, 삼환계 항우울제, 항고혈압제, 예를 들어 메틸도파, 레세르핀, 클로니딘 및 베라파밀; 항도파민성 진토제, 예를 들어 메토클로프라미드, H2 수용체 길항제, 예를 들어 시메티딘 및 라니티딘, 에스트로겐, 암페타민, AR 부분적 길항제(케토코나졸, 스피로노락톤, 에플레레논)을 대상에게 투여함을 특징으로 하여, 호르몬 의존성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기술된 조성물은 외과 수술 절차 이후의 회복을 촉진 또는 가속화함에 있어서 유용하다.
한 구체예에서 본 발명은 대상의 체지방량을 감소시키기 위한 본 명세서에 기술된 화합물의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합, 또는 이를 함유하는 조성물의 상기 사용 방법을 제공한다.
다른 구체예에서 본 발명은, 대상의 복부 지방 축적(abdominal fat accumulation)의 치료; 비만성 근육 감소증(obese sarcopenia)의 치료; 체성분(body composition)의 개선; 체지방 함량의 저감; 체지방량의 저감; 혈중 지질 상태(blood lipid profile)의 개선, 근육 양/강도/기능의 증대; 골 양/BMD/강도/기능의 증대; 체지방의 저감; 선천성 고인슐린혈증; 쿠싱병(고코르티솔혈증(hypercortisolemia)); 대사 증후군에 연계된 비만 또는 당뇨병에 있어서, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합, 또는 이를 함유하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구체예에서, 대상은 호르몬 불균형, 장애, 또는 질환을 가진다. 다른 구체예에서 대상은 폐경을 가진다.
한 구체예에서 본 발명은, 대상의 제지방량을 증가시키기 위한 본 명세서에 기술된 화합물의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서 이러한 용도는 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 전구약물, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물 또는 그의 임의 조합의 투여를 포함한다.
한 구체예에서 대상은 호르몬 불균형, 장애, 또는 질환을 가진다. 다른 구체예에서 대상은 폐경을 가진다.
실시예 5는, 화학식 (I)의 화합물이 동화작용성이면서도 최소한도로 안드로겐성임을 입증하므로, 이러한 화합물은 과거에 안드로겐 금기를 나타냈던 환자군의 치료에 있어서 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 테스토스테론의 존재 또는 부재 하에 근육 성장을 자극하는 반면에 전립선에는 항증식 효과를 발휘하는 것으로 나타났으므로, 한 구체예에서 본 발명의 방법은 근육 감소증 또는 악액질을 가진 환자의 손실 근육량 회복을 제공한다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 대상의 렙틴 수준을 변화시킨다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 렙틴의 수준을 감소시킨다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 렙틴의 수준을 증가시킨다. 렙틴은 비만 마우스의 식욕 및 체중 감소에 효과를 가진 것으로 알려져 있으므로, 비만과 관련지어져 왔다.
본 명세서에 기술된 화합물은, 한 구체예에서 혈액순환에 영향을 미치고, 다른 구체예에서는 렙틴의 조직 수준에 영향을 미친다. 한 구체예에서, 용어 '렙틴의 수준/들'은 렙틴의 혈청 수준을 지칭한다. 본 명세서에서 고찰하는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내에서 렙틴에 대한 효과를 가진다. 렙틴 수준은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 상업적으로 구입할 수 있는 ELISA 키트에 의해 측정될 수 있다. 또한, 렙틴 수준은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 시험관내 및 생체내 에세이로 결정할 수 있다.
렙틴은 식욕, 체중 감소, 식품 섭취 및 에너지 소비의 제어에 관련되므로, 렙틴 수준의 조절 및/또는 제어는 비만을 가진 대상에서 비만의 치료, 예방, 저해 또는 발생률 감소에 있어서 유용한 치료적 접근방법이다. 렙틴 수준의 조절은 대상의 식욕 손실, 식품 섭취 감소, 및 에너지 소비 증가를 유발할 수 있으므로, 비만의 제어 및 치료에 기여할 수 있다.
한 구체예에서 용어 "비만"은, 체내의 과도한 지방 축적의 결과로 골격 및 신체적 요구 한계를 초과하는 체중 증가로서 정의된다.
한 구체예에서 용어 "비만-연계성 대사 장애"는, 비만에 의해 유발되거나, 비만의 결과이거나, 비만에 의해 악화되거나, 비만에 부수적인 장애를 지칭한다. 이러한 장애의 비한정적인 예는 골관절염, 유형 II 진성 당뇨병, 혈압 상승, 뇌졸중 및 심장 질환이다.
콜레스테롤, 트리아실글리세롤 및 다른 지질은 체액 내에서 지질단백질에 의해 수송되며, 지질단백질은 그의 밀도에 따라, 예를 들어 초저밀도 지질단백질(VLDL: very low density lipoprotein), 중밀도 지질단백질(IDL: intermediate density lipoprotein), 저밀도 지질단백질(LDL: low density lipoprotein) 및 고밀도 지질단백질(HDL: high density lipoprotein)로 분류될 수 있다.
높은 수준의 혈중 LDL-콜레스테롤은, 특히 관상동맥의 동맥 내벽에 지질이 침강됨을 부분적인 특징으로 하는 진행성 질환인 동맥경화에 관련되는 것으로 증명되었다. LDL-콜레스테롤의 높은 혈중 수준은 관상동맥 질환(coronary heart disease)에 관련된다는 것도 밝혀졌다. 또한, HDL 콜레스테롤의 혈중 수준 및 관상동맥 질환 사이에는 음성 상관성이 존재한다.
HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤 및 킬로미크론-콜레스테롤(chylomicron-cholesterol)을 합산한 혈중 총 콜레스테롤 수준이 관상동맥 질환 및 동맥경화의 위험을 반드시 예측하는 것은 아니다.
그러나, 동맥경화 및 LDL 콜레스테롤 수준 사이의 상관성은 동맥경화 및 총 혈청 콜레스테롤 수준 사이의 유사한 상관성에 비해 훨씬 높다.
한 구체예에서 본 발명은, 대상의 지질 상태 개선 및/또는 순환성 지질 수준의 저감을 위한, 본 명세서에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 태양에 따른 일부 구체예에서, 대상은 동맥경화 및 그의 연계 질환, 조로증(premature aging), 알츠하이머병, 뇌졸중, 독성 간염(toxic hepatitis), 바이러스성 간염( viral hepatitis), 말초혈관 부전증(peripheral vascular insufficiency), 신질환(renal disease) 및 고혈당증(hyperglycemia)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 병태를 겪으며, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그를 함유하는 조성물의 투여를 제공하고, 이는 일부 구체예에서 대상의 지질 상태에 긍정적 영향을 미치며, 이는 적응 질환, 장애 및 병태에 있어서 본 방법이 유용할 수 있는 수단 중의 하나이다.
한 구체예에서 본 발명은, 동맥경화 및 그의 연계 질환, 예를 들어 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애, 장혈관 장애(intestinal vascular disorder), 또는 그의 조합의 치료를 제공한다.
한 구체예에서 심혈관 장애는 고혈압(HTN), 관상동맥 질환(CAD) 또는 심근관류(myocardial perfusion)를 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명은 대동맥 평활근세포 증식(aortic smooth muscle cell proliferation)의 촉진을 위한, 본 명세서에 기술된 SARM 화합물의 사용 방법을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 동맥경화의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 혈압 강하를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은, 심장 질환 및 장애, 예를 들어 심근증, 심기능장애(cardiac dysfunction), 예를 들어 심근경색증, 심장 비대(cardiac hypertrophy) 및 인식성 심부전(cognitive heart failure)의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은, 심장 보호(cardioprotection), 예를 들어 인슐린 저항성에서의 심장 보호; 당뇨병 유형 I 및 II, 대사 증후군, 증후군 X 및/또는 고혈압의 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 화합물의 사용 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 에스테르, 유사체, 이성체, 대사 산물, 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 수화물, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여, 대상의 심혈관 및/또는 뇌혈관 질환의 치료, 예방, 사망율 저감 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 특징으로 한다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물들은 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 다른 구체예에서 화학식 (I)의 화합물은 대상의 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시킨다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물들은 HDL-상승 약제와 병용투여된다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 HDL-상승 약제와 병용투여된다. 다른 구체예에서, HDL-상승 약제는 니아신을 포함한다. 다른 구체예에서 HDL-상승 약제는 피브레이트, 예를 들어 겜피브로질(로피드), 티오우레아 기제의 겜피브로질 유사체, 및 페노피브레이트(TriCor)를 포함한다. 다른 구체예에서, HDL-상승 약제는 스타틴을 포함한다. 다른 구체예에서, HDL-상승 약제는 1-하이드록시알킬-3-페닐티오우레아 및 그의 유사체를 포함한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 함유하는 조성물을 투여함을 특징으로 하여, 대상의 순환성 지질 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 대상은 동맥경화 및 그의 연계 질환, 조로증, 알츠하이머병, 뇌졸중, 독성 간염, 바이러스성 간염, 말초혈관 부전증, 신질환, 고혈당증, 또는 그의 임의 조합을 겪는다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 함유하는 조성물을 대상에게 투여함을 특징으로 하여, 대상의 동맥경화 및 그의 연계 질환, 예를 들어 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애 또는 장혈관 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애 또는 장혈관 장애의 치료에 유용한 것으로 알려진 약제 또는 약제들과의 병용투여, 후속 또는 사전 투여를 추가로 포함할 수 있다.
한 구체예에서 본 발명은, 예를 들어 대상의 관절염 치료에 의하여, 대상의 민첩성 및 운동성을 개선하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서 용어 "관절염"은, 관절연골(articular cartilage)의 변성, 골 및 변연(margin)의 비대, 활막(synovial membrane)의 변화 등을 특징으로 하며 주로 고령자에게 나타나는 비-염증성 퇴행성 관절 질환을 지칭한다. 다른 구체예에서 이는 특히 장시간 활동 후의 통증 및 강직(stiffness)을 수반한다.
한 구체예에서 용어 "당뇨병"은, 비조절성 탄수화물 대사작용을 유발하는 인슐린의 상대적 또는 절대적 결여를 지칭한다. 대부분의 환자들은 인슐린-의존성 진성 당뇨병(IDDM 또는 유형-I 당뇨병) 또는 인슐린-비의존성 진성 당뇨병(NIDDM 또는 유형-II 당뇨병)으로 임상 분류될 수 있다.
다른 구체예에서 용어 "증가된 혈압" 또는 "고혈압"은, 140/90 mmHg를 초과하는 반복적으로 높은 혈압을 지칭한다. 만성적으로 상승된 혈압은 눈의 후방의 혈관 변화, 심장 근육의 비후, 신부전 및 뇌손상을 야기할 수 있다.
다른 구체예에서 용어 "뇌졸중"은, 혈관 파열 또는 혈액 응고에 의해 종종 야기되는 불충분한 혈액 공급으로 인한 뇌 신경 세포의 상해를 지칭한다. 다른 구체예에서 용어 "심장 질환"은, 심부전을 포함하여 심장의 정상적 기능 및 활성의 기능부전을 지칭한다.
또한, 안드로겐은 간엽 만능 세포(mesenchymal pluripotent cell)의 근육세포 계열(myogenic lineage)로의 분화 결정(commitment)에 관련되고 지방세포 계열(adipogenic lineage)로의 분화를 차단하는 것으로 최근에 밝혀졌다(Singh et al., Endocrinology, 2003, Jul 24). 따라서, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 지방세포 형성의 차단 및/또는 줄기세포 분화의 변경을 위한 방법에 있어서 본 화합물이 유용할 수 있다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 대상의 체중 감소를 촉진하거나 증진하거나 용이하게 하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 체중 감소를 촉진하거나 증진하거나 용이하게하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 대상의 식욕을 감소, 억제, 저해 또는 저감하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 식욕을 감소, 억제, 저해 또는 저감하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 대상의 체성분을 변경하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 체성분을 변경시키는 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서 체성분의 변경은 대상의 제지방 체중, 무지방 체질량(fat free body mass)의 변경, 또는 그의 조합을 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 대상의 제지방 체중 또는 무지방 체질량을 변경하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 제지방 체중 또는 무지방 체질량을 변경시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 대상의 지방을 순수 근육으로 전환하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 지방을 순수 근육으로 전환하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 대상의 비만-연계성 대사 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 비만-연계성 대사 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 대상의 비만-연계성 대사 장애를 예방, 억제, 저해 또는 저감하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 비만-연계성 대사 장애를 예방, 억제, 저해 또는 저감하는 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 비만-연계성 대사 장애는 고혈압이다. 다른 구체예에서, 장애는 골관절염이다. 다른 구체예에서, 장애는 유형 II 진성 당뇨병이다. 다른 구체예에서, 장애는 증가된 혈압이다. 다른 구체예에서, 장애는 뇌졸중이다. 다른 구체예에서, 장애는 심장 질환이다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 지방세포 형성을 감소, 억제, 저해 또는 저감하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합을 대상의 줄기세포 분화를 변경하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 대상의 줄기세포 분화를 변경하는 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서 본 명세서에 기술된 화합물은, a) 비만의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 저감; b) 체중 감소의 촉진, 증진 또는 용이하게 함; c) 식욕의 감소, 억제, 저해 또는 저감; d) 체성분의 변경; e) 제지방 체중 또는 무지방 체질량의 변경; f) 지방을 순수 근육으로 전환; g) 비만-연계성 대사 장애, 예를 들어 고혈압, 골관절염, 진성 당뇨병, 연소자의 성숙기 개시 당뇨병(MODY: maturity onset diabetes of the young), 증가된 혈압, 뇌졸중 또는 심장 질환의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 저감; h) 지방세포 형성의 감소, 억제, 저해 또는 저감; i) 줄기세포 분화의 변경; 및/또는 j) 렙틴 수준의 변경에 있어서 유용하다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 당뇨병을 치료하거나 그의 진행을 정지시키거나, 당뇨병의 증상을 치료함에 있어서 유용하다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 당뇨병에 관련된 공존이환(co-morbidity)의 치료에 유용하다. 이들 병태는 고혈압(HTN), 뇌혈관 질환, 동맥경화성 관상동맥 질환, 황반 변성(macular degeneration), 당뇨병성 망막증(안 질환) 및 실명, 백내장-전신성 염증(cataracts-systemic inflammation)(적혈구 침강속도 또는 C-반응성 단백질과 같은 염증성 표지자의 상승을 특징으로 함), 선천적 결손증(birth defect), 임신 관련성 당뇨병(pregnancy related diabetes), 임신중의 고혈압 및 자간전증(pre-ecclampsia), 신장 질환(신 기능부전, 신부전 등), 신경 질환(당뇨병성 신경병증), 표재성 전신성 진균 감염증(superficial and systemic fungal infection), 울혈성 심부전, 통풍/고뇨산혈증(gout/hyperuricemia), 비만, 고트리글리세리드혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 지방간 질환(비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis), 또는 NASH), 및 당뇨병-관련 피부 질환, 예를 들어 당뇨병성 유지방성 생괴사증(NLD: Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum), 당뇨병의 수포(Blisters of diabetes)(당뇨병성 수포증(Bullosis Diabeticorum)), 발진황색종증(Eruptive Xanthomatosis), 디지탈 스클레로시스(Digital Sclerosis), 산재성 환상 육아종(Disseminated Granuloma Annulare) 및 흑색 극세포증(Acanthosis Nigrican)을 포함한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 (a) 당뇨병 유형 I; (b) 당뇨병 유형 II; (c) 내당능 장애; (d) 고인슐린혈증; (e) 인슐린 저항성 (f) 신증(nephropathy); (g) 당뇨병성 신경병증; (h) 당뇨병성 망막증 (i) 지방간 병태 (j) MODY 및 (k) 심혈관계 질환의 치료, 억제, 저해 또는 발생률 감소를 위한 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그를 함유하는 조성물은 당뇨병을 가진 대상에 연계된 질환 또는 병태에 적용하거나 이를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 방법을 통해 치료하고자 하는 대상은 당뇨병 I을 가진 대상이다. 유형 I 당뇨병은 췌장 베타-세포의 자가면역에 의한 파괴를 특징으로 한다. 진단시에 90%의 개체에서 면역에 의한 베타-세포 파괴의 표지자가 존재하며, 이는 글루탐산 데카복실라제(GAD), 인슐린(IAA) 및 섬세포(ICA)에 대한 항체를 포함한다. 이 형태의 당뇨병은 일반적으로 소아 및 청년에서 발생하지만, 이는 모든 연령에서 발생할 수 있다. 어린 개체는 통상적으로 베타-세포 파괴속도가 빠르고 케톤산증을 동반하는 반면에, 성인은 다년간 케톤산증을 방지하기에 충분한 인슐린 분비를 종종 유지한다. 궁극적으로, 모든 유형 I 당뇨병 환자는 정상혈당(normoglycemia)을 유지하기 위한 인슐린 요법을 필요로 한다.
한 구체예에서, 본 발명은 당뇨병 유형 II의 치료 방법을 제공한다. 유형 II 당뇨병은 인슐린 저항성, 및 질환의 발병 경로(pathogenesis)의 일부 단계에서 인슐린 분비의 상대적 결핍을 특징으로 한다. 분명하게 설명하면, 혈장 인슐린 농도(금식 및 식사-자극)가 일반적으로 증가되지만, 인슐린 저항성의 중증도에 "상대적"으로, 혈장 인슐린 농도는 정상적 글루코즈 항상성을 유지하기에 불충분하다. 그러나 시간이 경과함에 따라 베타 세포 부전이 진행되어 절대적 인슐린 결핍으로 이어진다. 유형 II 당뇨병을 가진 대부분의 개체는 복부내(내장) 비만(intra abdominal (visceral) obesity), 지방간을 나타내며, 이는 인슐린 저항성의 존재에 밀접하게 관련된다. 환자의 간이 인슐린 저항성을 가지게 되어 글리코겐 분해를 제어하지 못하면, 혈류에 전달되는 당이 비생리학적으로 증가한다. 간에서 생성되는 콜레스테롤 및 VLDL 입자 또한 제어를 받지 않는다. 또한, 이들 개체에서는 종종 고혈압, 지질대사 이상(높은 트리글리세리드 및 낮은 HDL- 콜레스테롤 수준; 식후 고질혈증(postprandial hyperlipemia)), 및 상승된 PAI-1 수준이 나타난다. 이러한 이상증들을 통칭하여 "인슐린 저항성 증후군" 또는 "대사 증후군" 또는 비만 관련 장애라고 한다. 이들 이상증으로 인하여, 유형 II 당뇨병 환자들의 대혈관성 합병증(macrovascular complications), 예를 들어 심근경색증 및 뇌졸중의 발병 위험이 높아진다.
한 구체예에서, 본 발명은 당뇨성 신증의 치료 방법을 제공한다. 당뇨성 신증은 당뇨병의 합병증으로서, 통상적으로 당뇨병의 임상 진단 전에 일찍 전개된다. 신증의 가장 초기 임상 증거는, 낮지만 비정상 수준(>30 mg/일 또는 20 ㎍/min)의 뇨 알부민(미세단백뇨)이며, 그 후에 10-15년의 기간에 걸쳐 단백뇨(>300 mg/24 h 또는 200 ㎍/min)로 발전한다. 유형 I 당뇨병 환자에게서는, 통상적으로 당뇨성 고혈압이 일찍, 환자에게 미세단백뇨가 발생할 때까지는 나타난다. 일단 명백한 신증이 발생하면, 시간이 경과함에 따라 사구체 여과율(GFR)이 하락하여, 수 년 후에는 당뇨병 개체의 말기 신질환(ESRD)으로 이어진다.
한 구체예에서, 본 발명은 당뇨병성 신경병증의 치료 방법을 제공한다. 당뇨성 신경병증은 당뇨병에 의해 유발되는 신경 장애 계열에 속한다. 당뇨성 신경병증은 손, 팔, 발 및 다리의 무감각 및 간혹 통증 및 약화를 유발한다. 당뇨병의 신경학적 문제는 소화관, 심장 및 생식기를 포함하는 모든 기관계에 발생할 수 있다. 당뇨병성 신경병증은 말초, 자율, 근위부 및 국소성으로 분류된다. 말초 신경병증은 발가락, 발, 다리, 손 및 팔의 감각 상실 또는 통증을 유발한다. 자율 신경병증은 소화, 장 및 방광 기능, 성적 반응, 및 발한작용(perspiration)을 변화시키며, 심장에 작용하여 혈압을 제어하는 신경에도 영향을 미칠 수 있다. 근위부 신경병증은 대퇴부, 고관절 또는 둔부의 통증을 야기하며 다리의 약화를 유발한다. 국소성 신경병증은 단일 신경 또는 일군의 신경의 갑작스런 약화를 유발하여 근육 약화 또는 통증을 야기한다. 신체의 모든 신경이 영향을 받을 수 있다.
한 구체예에서 본 발명은 당뇨병성 망막증의 치료 방법을 제공한다. 당뇨병의 눈에 대한 영향을 당뇨병성 망막증이라고 지칭한다. 당뇨병 환자는 백내장 및 녹내장과 같은 눈의 문제가 발생할 가능성이 높다. 당뇨병성 망막증이 시각에 미치는 영향은 질환의 단계에 따라 다양하게 변화한다. 당뇨병성 망막증의 일부 공통적 증상은 침침한 시력(blurred vision)(종종 혈당 수준에 연결됨), 비문증 및 섬광증 및 갑작스런 시력 상실이다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법을 통해 치료하고자 하는 대상은 내당능 장애를 가진 대상이다. 내당능 장애는 혈당이 정상보다는 높지만 당뇨병을 확진하기에는 충분히 높지 않은 전-당뇨 단계이다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법을 통해 치료하고자 하는 대상은 고인슐린혈증을 가진 대상이다. 고인슐린혈증은 췌장이 과량의 인슐린을 분비하게 하는 근원 문제의 징후이다. 고인슐린혈증의 가장 일반적인 원인은 인슐린 저항성으로서, 이는 신체가 인슐린의 효과에 대해 저항성을 갖고, 췌장은 더 많은 인슐린을 만들어 보상하려 하는 병태이다. 고인슐린혈증은 유형 II 당뇨병에 연계된다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법을 통해 치료하고자 하는 대상은 인슐린 저항성을 가진 대상이다. 인슐린 저항성은, 정상적인 양의 인슐린으로는 지방, 근육 및 간세포에서 정상적인 인슐린 반응을 일으키기에 불충분한 병태이다. 지방세포의 인슐린 저항성은 저장된 트리글리세리드의 가수분해를 유발하며, 이는 혈장내 유리 지방산을 상승시킨다. 근육의 인슐린 저항성은 글루코즈 흡수를 감소시키는 반면에, 간의 인슐린 저항성은 글루코즈 저장을 감소시키며, 두 가지 효과는 모두 혈당을 상승시키는 작용을 한다. 인슐린 저항성에 기인하는 높은 혈장 인슐린 및 글루코즈 수준은 종종 대사 증후군 및 유형 II 당뇨병을 유발한다.
일반적으로 당뇨병 및 간 비만(liver obesity)은, 표적 조직에서 지방 축적 및 인슐린 저항성, 즉 주로 골격근 및 간에서의 인슐린 작용의 저하를 촉진하는 유리 지방산(FFA)의 상승된 수준에 연계된다. 인슐린의 주된 역할은 간으로부터의 글루코즈 송출을 감소시키는 것이다. FFA는 간에서의 당신생(hepatic gluconeogenesis)을 자극하며, 이는 "간의 자동조절(hepatic autoregulation)"이라고 지칭되는 보상성 과정인 간에서의 글리코겐 분해(hepatic glycogenolysis)의 감소가 병행되는 한, 그 자체로서는 간으로부터의 글루코즈 송출을 증가시키지 않는다. FFA는 인슐린 분비를 자극하고, 인슐린은 글리코겐 분해를 유도하는 글루카곤의 분비를 저해함으로써 글리코겐 분해를 부분적으로 차단한다. 그러나, FFA 수준의 상승이 장기화되면 간에서의 인슐린 저항성이 유발되어 간의 자동조절이 파괴됨으로써 간의 글루코즈 생산이 증가하고 유형 II 당뇨병이 발생한다. 지방간 및 간의 인슐린 저항성은 고혈당증 및 유형 II 당뇨병의 주요 원동력이다.
한 구체예에서, 본 발명은 지방간을 저해(개선)하여 간에서의 인슐린 저항성을 저해(개선)함으로써 유형 II 당뇨병의 기본 문제를 해결하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 당뇨병은 유형 I 당뇨병이다. 다른 구체예에서, 당뇨병은 유형 II 당뇨병이다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 당뇨병을 치료하거나, 억제하거나, 저해하거나 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 당뇨병은 유형 I 당뇨병이다. 다른 구체예에서, 당뇨병은 유형 II 당뇨병이다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 내당능 장애를 가진 인간 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 고인슐린혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 인슐린 저항성을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 당뇨성 신증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 당뇨병성 신경벼증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 당뇨병성 망막증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 지방간 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 임의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, 인간 대상의 혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 본 발명은, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사 산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 제품, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 다형체, 결정, 또는 그의 임의 조합, 또는 그를 포함하는 조성물을, 지방 침착(fat deposit)으로 인한 간 상해 및 동맥경화를 치료, 예방 또는 저해하기에 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여, a) 동맥경화의 치료, 예방, 억제, 저해, b) 지방 침착으로 인한 간 상해의 치료, 예방, 억제, 저해를 위한 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 a) 동맥경화의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 저감; b) 지방 침착에 의한 간 상해의 치료, 예방, 억제, 저해에 있어서 유용하다.
한 구체예에서 동맥경화는, 동맥의 가장 안쪽 층의 상해로 시작될 수 있는 느리고 복합적인 질환을 지칭한다. 다른 구체예에서 동맥 벽의 상해의 원인은, a) 혈중 콜레스테롤 수준의 상승; b) 높은 혈압; c) 흡연; d) 당뇨병을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서는, 흡연이 동맥경화를 심하게 악화시키고 관상동맥, 대동맥 및 다리의 동맥에서 그의 진행을 가속화시킬 수 있음에도 불구하고, 흡연자의 상기 병태를 치료할 수 있다. 마찬가지로, 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 동맥경화의 위험이 높은, 조발성 심혈관 질환의 가족력을 가진 대상의 치료에 있어서 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 지방 침착에 의한 간 상해는, 간의 염증에 연계되거나 이를 유발할 수 있는 지방간을 형성하는, 간세포 내의 지방 축적을 지칭한다. 이는 간의 반흔 및 경화를 유발할 수 있다. 반흔이 광범위해지면, 이를 간경변(cirrhosis)이라고 지칭한다.
다른 구체예에서 지방은 간에 비만으로서 축적된다. 다른 구체예에서 지방간은 또한 진성 당뇨병, 높은 혈중 트리글리세리드, 및 알콜 과용에 연계된다. 다른 구체예에서 지방간은 결핵 및 영양실조, 비만을 위한 장 우회술, 과량의 체내 비타민 A와 같은 특정 질병, 또는 발프로산(상표명: 데파켄/데파코트(Depakene/Depakote) 및 코르티코스테로이드(코르티손, 프레드니손)와 같은 특정 약물의 사용과 함께 발생할 수 있다. 간혹 지방간은 임신 합병증으로서 발생한다.
한 구체예에서, 신장 질환을 가진 대상, 특히 말기 신질환(ESRD)을 가진 남성 대상은 성선기능 저하증을 겪으며, 일부는 동시에 중간 내지 중증의 단백칼로리 영양실조(PEM)에 걸리고, 이는 더 높은 용량의 EPO 필요성, 낮은 QOL 지수, 및 높은 사망률을 유발한다. 많은 경우에 성선기능 저하증과 연계된 다른 증상, 예를 들어 피로, 식욕 상실, 근육 약화 등을 경험한다. 일부 구체예에서 본 발명의 치료 방법은, 신장 질환 또는 장애에 의해 대상에게 발생하는, 성선기능 저하증에 연계된 증상의 치료에 있어서 유용하다.
한 구체예에서, 당뇨성 신증은 당뇨병의 합병증으로서, 통상적으로 당뇨병의 임상 진단 전에 일찍 전개된다. 신증의 가장 초기 임상 증거는, 낮지만 비정상 수준(>30 mg/일 또는 20 ㎍/min)의 뇨 알부민(미세단백뇨)이며, 그 후에 10-15년의 기간에 걸쳐 단백뇨(>300 mg/24 h 또는 200 ㎍/min)로 발전한다. 유형 I 당뇨병 환자에게서는, 통상적으로 당뇨성 고혈압이 일찍, 환자에게 미세단백뇨가 발생할 때까지는 나타난다. 일단 명백한 신증이 발생하면, 시간이 경과함에 따라 사구체 여과율(GFR)이 하락하여, 수 년 후에는 당뇨병 개체의 말기 신질환(ESRD)으로 이어진다.
신질환의 또 다른 동반 인자(comorbid factor)는 고혈압이다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 신질환의 치료는, 본 발명의 화합물 및 고혈압 치료제의 동시 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법을 포함하여, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 조성물로 치료할 수 있는 안드로겐-의존성 병태는 노화에 연계된 병태를 포함한다. 한 구체예에서 본 명세서에 기술된 화합물은, a) 노화-관련 기능성 감쇄(ARFD: Age-related functional decline); b) ARFD의 역전 또는 예방; c) 고령자의 ARFD의 역전 또는 예방; d) ARFD-유도성 근육 감소증 또는 골감소증의 역전 또는 예방; e) 남성 갱년기, 남성 갱년기 혈관운동성 증상; f) 남성 갱년기 여성형 유방, 근육 강도/기능; g) 골강도/기능; h) 분노; i) 무력증(asthenia); j) 만성 피로 증후군; k) 인지장애; 및/또는 l) 인지 기능 개선에 있어서 유용하다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 염증 및 관련 장애의 치료, 예를 들어 a) 관절염의 예방, 치료 또는 역전; b) 관절염 병태, 예를 들어 베체트병(자가면역 혈관염(autoimmune vasculitis)), 윤활낭염(bursitis), 칼슘 피로포스페이트 디하이드레이트 결정(CPPD: calcium pyrophosphate dihydrate crystal), 침착 질환(deposition disease)(또는 가성통풍(pseudogout)), 손목굴 증후군, 결합 조직 장애, 크론병, 에를러-단로스 증후군(EDS), 섬유근통, 통풍, 감염성 관절염, 감염성 장질환(IBD: inflammatory bowel disease), 연소성 관절염(juvenile arthritis), 전신성 홍반 루푸스(SLE), 라임병, 마르판 증후군, 섬유종증, 골관절염, 결절 다발동맥염, 류머티스 다발성 근통, 건선, 건선 관절염, 레이노 현상, 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 라이터 증후군, 류머티스 관절염, 공피증, 쇼그렌 증후군, 건염(tendonitis) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)의 예방, 치료 또는 역전; c) 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 역전에 있어서 유용하다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 의원성 효과(iatrogenic effect), 예를 들어 급성 피로 증후군(수술 후) 또는 안드로겐-박탈 요법(ADT) 유도성 부작용, 예를 들어 근육량 감소, 근육 강도 감소, 약화, 성선기능 저하증, 골다공증, 골감소증, BMD 감소 및/또는 골량 감소의 예방에 있어서 유용하다.
한 구체예에서, 화합물 및/또는 조성물 및/또는 그의 사용 방법은 인간 대상의 치료를 위한 것이며, 여기에서 한 구체예에서는 대상이 남성이거나, 다른 구체예에서는 대상이 여성이다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 단독 활성 성분으로서 투여함을 포함한다. 그러나, 화합물을 하나 이상의 치료 약제와 조합하여 투여함을 특징으로 하는, 당뇨병 및 관련 장애, 호르몬 요법, 안구 건조증, 비만, 전립선암 치료, 전립선암 진행의 지연, 및 전립선암 재발의 예방 및/또는 치료, 남성 피임; 골다공증 치료, ADIF에 연계된 병태의 치료 및 만성 근육 소모의 치료 및/또는 예방을 위한 방법도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이들 약제는 LHRH 유사체, 가역적 항안드로겐, 항에스트로겐, 항암제, 5-알파 리덕타제 저해제, 아로마타제 저해제, 프로게스틴, 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 약제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM), 프로게스테론, 에스트로겐, PDE5 저해제, 아포몰핀, 비스포스포네이트, 및 하나 이상의 부가적 SARM을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
따라서, 한 구체예에서 본 발명의 방법은, 본 발명의 화합물을 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존과 같은 당뇨병 약물과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 LHRH 유사체와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 가역적 항안드로겐과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 항에스트로겐과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 항암제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 5-알파 리덕타제 저해제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 아로마타제 저해제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 프로게스틴과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 약제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 프로게스테론과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 에스트로겐과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 PDE5 저해제와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 아포몰핀과 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 비스포스포네이트와 조합하여 투여함을 포함한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은, 화합물을 하나 이상의 부가적 SARM과 조합하여 투여함을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 화합물 및 본 명세서에 기술된 약제를 함유하는 복합제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 복합제제는 예를 들어 치료할 환자 아군의 필요에 대응하거나, 특정 질환, 질환의 중증도, 연령, 성별 또는 체중에 기인할 수 있는 단일 환자의 상이한 필요를 충족시키기 위하여 변경될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 단일 환자의 필요를 충족시키는 맞춤형 의료(personalized medicine) 방법을 포함한다. 한 구체예에서, 상이한 필요는 특정 질환, 질환의 중증도, 환자의 전반적인 의학적 상태, 또는 환자의 연령에 기인할 수 있다. 일부 구체예에서, 맞춤형 의료는 의학적 중재의 전달을 더 잘 표적화하기 위한 게놈 데이터의 적용이다. 일부 구체예에서 맞춤형 의료 방법은, 본 발명의 신제품의 발견 및 임상 시험의 수단으로서 이용된다. 한 구체예에서 맞춤형 의료는, 특정 질환 또는 병태에 대한 환자의 질병 소질(predisposition)을 결정하는데에 도움이 될 수 있는 임상적으로 유용한 진단 수단의 적용을 포함한다. 일부 구체예에서 맞춤형 의료는, 환자 및 건강한 개체 양자 모두의 분자적 분석을 이용하여 제약 및 진단법의 발견 및 개발의 모든 단계에 걸쳐 결정을 안내하고; 이러한 지식을 임상 진료에 적용하여 개선된 예방, 진단, 치료 및 관찰 방법을 통해 정확한 양질의 의료를 더욱 효율적으로 전달하는 포괄적 접근방법이다.
화학식 (I)의 구조를 특징으로 하는 본 발명의 화합물은 부분적 프로게스테론 수용체(PR) 작용제 활성을 나타낸다. 일부 구체예에서 본 발명은, PR 작용제의 투여에 의하거나 한 구체예에서 구조 S-(I)을 가지는 S 이성체이거나 다른 구체예에서 구조 R-(I)을 가지는 R 이성체인 화학식 (I)의 화합물의 투여에 의해 완화 또는 개선될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 한 구체예에서 화학식 (I)의 화합물은 하기 적용을 위한 유효량으로 투여될 수 있다: 월경 조절; 양성 프로게스틴-의존성 병태, 예를 들어 자궁내막증, 평활근종(leiomyoma), 난소 낭종, 월경전 증후군(premenstrual syndrome), 빈혈증, 월경통(dysmenorrhea) 또는 골반내 염증 질환(pelvic inflammatory disease)의 치료 또는 예방; 또는 프로게스틴-반응성 종양, 예를 들어 유방 암종(breast carcinoma), 난소 암종(ovarian carcinoma), 전립선 암종(prostate carcinoma), 자궁내막 암종(endometrial carcinoma), 자궁경부 암종(cervical carcinoma), 평활근육종(leiomyosarcoma) 또는 수막종(meningioma)의 치료.
일부 구체예에서, 본 발명은 프로게스틴-의존성 질환 또는 병태의 치료 또는 완화를 제공한다. 일부 구체예에서 용어 "프로게스틴-의존성 질환" 또는 "프로게스틴-의존성 병태"는, 프로게스틴 활성에 의존하여 존재하거나 악화되는 고통, 장애 또는 생리적 상태를 지칭한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 프로게스틴-반응성 종양의 치료 또는 완화를 제공한다. 일부 구체예에서 용어 "프로게스틴-반응성 종양"은, 프로게스테론 수용체를 보유하며 종양 내의 프로게스테론 수용체에 프로게스틴이 결합함에 의해 성장 및/또는 전이 잠재력(metastatic potential)이 자극되는 종양을 지칭한다.
화학식 (I)의 화합물은, 일부 구체예에서 동물 또는 인간의 여성 생식주기(female reproductive cycle) 동안 임성을 조절하거나, 일부 구체예에서 불규칙한 인간 월경 주기를 조절하거나 상업적 동물(예를 들어, 물고기, 젖소, 양, 돼지, 염소 또는 닭), 실험 동물(예를 들어, 유인원, 침판지, 랫트, 마우스 또는 기니아 피그) 또는 가축(개, 고양이, 흰족제비, 새, 토끼 또는 말)의 가임 기간을 동조(synchronize)시키거나 억제하기 위하여 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서 화학식 (I)의 화합물은, 월경 출혈(menstrual flow)을 줄이기에 효과적인 양으로 투여됨으로써 빈혈증 및 월경통의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서 화학식 (I)의 화합물은, 월경전 증후군, 자궁내막증, 평활근종(자궁근종(uterine fibroid)) 및/또는 난소 낭종의 예방 또는 치료에 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 또한, 골반내 염증 질환을 가졌거나 이전에 가졌던 대상으로서 난관(fallopian tube)의 반흔이 발생한 경우에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 자궁관 임신(tubal pregnancy)이 발생할 가능성을 줄이기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 임신을 방지하기에 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 투여는 배란(ovulation)전 또는 성교(coitus)전, 또는 배란후 또는 성교후일 수 있다. 이러한 투여는, 일부 구체예에서 대상 내 배아의 착상을 저해하거나, 일부 구체예에서 대상의 배란을 저해한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 여성의 자궁경부 숙화(cervical ripening)를 유도하기에 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 자궁경부 숙화는 분만 및 후대 출산의 준비, 또는 자궁경관 확장(dilatation) 및 내막 소파(curettage)의 준비일 수 있다. 다른 구체예에서, 대상으로부터 배아 또는 태아의 만출(expulsion)을 유도하기 위해 이러한 투여가 실행된다.
일부 구체예에서, PR 작용제 활성에 관련된 적용을 위한 화학식 (I)의 화합물의 투여는, 단독적일 수도 있고 약제학적 조성물의 일부로서일 수도 있으며, 화합물 및/또는 그를 포함하는 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 구체예를 포함하는 것으로 해석된다. 당업자는 관련 병태의 치료에 가장 적합한 투여 경로를 용이하게 인식할 것이며, 이는 본 명세서의 구체예를 대표한다. 마찬가지로, 프로게스틴-의존성 질환 또는 병태의 치료와 관련된 투여량, 투여 시기 및 다른 치료 태양은, 본 명세서에 기술된 용어 "치료"가 포괄하는 것들을 포함하여 본 명세서에 기술된 임의의 치료 구체예를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기술된 임의의 화합물의 임의의 용도는 본 명세서에 기술된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용될 수 있으며, 본 발명의 구체예를 대표하는 것으로 해석되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 더욱 완전하게 설명하기 위해 제공된다. 그러나 이들은 어떤 경우에도 본 발명의 넓은 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
도 1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1a는 화학식 (I)의 화합물의 (S) 에난티오머((S-(I))를 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1b는 화학식 (I)의 화합물의 (R) 에난티오머((R-(I))를 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1c는 옥시란 중간체를 포함하여 화학식 (I)의 화합물의 (S) 에난티오머((S-(I))를 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1d는 옥시란 중간체를 포함하여 화학식 (I)의 화합물의 (R) 에난티오머((R-(I))를 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1e는, A-환을 부가하기 전에 B-환을 부가하는, 화학식 (I)의 화합물의 (S) 에난 티오머((S-(I))를 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1f는, A-환을 부가하기 전에 B-환을 부가하는, 화학식 (I)의 화합물의 (R) 에난티오머((R-(I))를 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1g는, 2-트리브로모메틸-[1,3]디옥솔란-4-온 중간체를 사용하고 A-환을 부가하기 전에 B-환을 부가하는, 화학식 (I)의 화합물의 (S) 에난티오머((S-(I))를 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1h는, 2-트리브로모메틸-[1,3]디옥솔란-4-온 중간체를 사용하고 A-환을 부가하기 전에 B-환을 부가하는, 화학식 (I)의 화합물의 (R) 에난티오머((R-(I))를 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1i는, 옥사졸리딘디온 중간체를 사용하고 A-환을 부가하기 전에 B-환을 부가하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1j는, 옥시란 중간체를 사용하고 B-환을 부가하기 전에 A-환을 부가하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도 1k는 화학식 (I)의 화합물의 (S) 에난티오머((S-(I))를 대규모로 제조하기 위한 합성 반응식이다. 도1l은 옥시란 중간체를 포함하여 화학식 (I)의 화합물의 (S) 에난티오머((S-(I))를 대규모로 제조하기 위한 합성 반응식이다.
도 2는 스테로이드 수용체 전사활성화(transactivation)에 대한 S-(III)의 효과(작용제 모드)이다.
도 3은 스테로이드 수용체 전사활성화에 대한 S-(III)의 효과(길항제 모드)이다.
도 4는 스테로이드 수용체 전사활성화에 대한 S-(II)의 효과(작용제 모드)이다.
도 5은 스테로이드 수용체 전사활성화에 대한 S-(II)의 효과(길항제 모드)이다.
도 6은 스테로이드 수용체 전사활성화에 대한 S-(I)의 효과(작용제 모드)이다.
도 7은 스테로이드 수용체 전사활성화에 대한 S-(I)의 효과(길항제 모드)이다.
도 8은 화학식 (I)의 화합물의 동화작용성 및 안드로겐 활성이다.
실시예 1
화학식 (I)의 화합물의 (S)
에난티오머의
합성(도 1a - 도 1l)
(2 R )-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2- 카복실산 . D-프롤린(14.93 g, 0.13 mol)을 71 mL의 2 N NaOH에 용해시켜 얼음 중탕으로 냉각시키고; 얻어진 알칼리 용액을 아세톤(71 mL)으로 희석하였다. 메타크릴로일 클로라이드(13.56 g, 0.13 mol)의 아세톤(71 mL) 용액 및 2N NaOH 용액(71 mL)을 얼음 중탕 내에서 D-프롤린 수용액에 40 분에 걸쳐 동시에 가하였다. 메타크릴로일 클로라이드를 가하는 동안 10-11 ℃에서 혼합물의 pH를 유지하였다. 교반(3 시간, 실온) 후에, 혼합물을 진공 하에 35-45 ℃의 온도에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 얻어진 용액을 에틸 에테르로 세척하고 진한 HCl로 pH 2까지 산성화하였다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화시키고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 추출액을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 셀라이트를 통해 여과한 후 진공 하에 증발시켜 비정제(crude) 산물을 무색 오일로서 수득하였다. 에틸 에테르 및 헥산에서 오일을 재결정하여 16.2(68%)의 목적 화합물을 무색 결정으로 수득하였다: mp 102-103 ℃ (lit. [214] mp 102.5-103.5 ℃); 상기 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 2개 로타머(rotamer)가 존재함을 보여준다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 첫 번째 로타머에 있어서 5.28 (s) 및 5.15 (s), 두 번째 로타머에 있어서 5.15 (s) 및 5.03 (s)(두 가지 로타머에 대하여 총 2H, 비닐 CH2), 첫 번째 로타머에 있어서 4.48-4.44, 두 번째 로타머에 있어서 4.24-4.20 (m)(두 가지 로타머에 대하여 총 1H, 비대칭 중심의 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 다량(major) 로타머에 있어서 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 소량 로타머에 있어서 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1; [α]D 26 +80.8°(c = 1, MeOH); 계산치 C9H13NO3: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 실측치: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
(3 R ,8 a R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로 - 피롤로[2,1- c ][1,4]옥사진 -1,4-디온. 100 mL DMF 내의 NBS(23.5 g, 0.132 mol) 용액을 교반 중의 70 mL DMF 내의 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘(16.1g, 88 mmol) 용액에 실온에서 아르곤 하에 적가하고, 얻어진 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 황색 고체가 침강되었다. 고체를 물에 현탁하여 실온에서 밤새 교반하고, 여과 후 건조시켜 18.6 g(81%)(건조시에는 더 작은 중량 ~ 34%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다: mp 152-154 ℃(S-이성체에 있어서 lit. [214] mp 107-109 ℃); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 비대칭 중심의 CH), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062cm-1; [α]D 26 +124.5°(c = 1.3, 클로로포름); 계산치 C9H12BrNO3: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 실측치: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
(2 R )-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2- 메틸프로파노산 . 300 mL의 24% HBr 내의 브로모락톤(18.5 g, 71 mmol) 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 염수(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 4)로 추출하였다. 추출액을 합하여 포화 NaHCO3(100 mL x 4)로 세척하였다. 진한 HCl로 수용액을 pH = 1로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL x 4)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 셀라이트를 통해 여과하여 진공 하에 증발 건조 시켰다. 톨루엔에서 재결정하여 10.2 g(86%)의 목적 화합물을 무색 결정으로 수득하였다: mp 107-109 ℃(S-이성체에 있어서 lit. [214] mp 109-113 ℃); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm-1; [α]D 26 +10.5°(c = 2.6, MeOH); 계산치 C4H7BrO3: C 26.25, H 3.86. 실측치: C 26.28, H 3.75.
(2 R )-3- 브로모 - N -(3- 클로로 -4- 시아노페닐 )-2- 하이드록시 -2- 메틸프로판아미드의 합성. 50 mL THF 내의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로파노산(9.0 g, 49.2 mol)의 냉각된 용액(4 ℃ 미만)에 티오닐 클로라이드(7.8 g, 65.5 mmol)를 아르곤 대기 하에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 동일한 조건에서 3 시간 교반하였다. 여기에 Et3N(6.6 g, 65.5 mol)을 가하고 20 분 동안 동일한 조건 하에 교반하였다. 20 분 후에 4-아미노-2-클로로벤조니트릴(5.0 g, 32.8 mmol) 및 100 mL의 THF를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이를 100 mL의 H2O로 처리한 후, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 합하여 포화 NaHCO3 용액(2 x 100 mL) 및 염수(300 mL)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 고체를 수득하고, 이 를 EtOAc/헥산(50:50)을 사용하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 7.7 g(49.4%)의 표적 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.7 (s, 3H, CH3), 3.0 (s, 1H, OH), 3.7 (d, 1H, CH), 4.0 (d, 1H, CH), 7.5 (d, 1H, ArH), 7.7 (d, 1H, ArH), 8.0 (s, 1H, ArH), 8.8 (s, 1H, NH). MS:342.1 (M+23). Mp 129 ℃.
( S )- N -(3- 클로로 -4- 시아노페닐 )-3-(4- 시아노페녹시 )-2- 하이드록시 -2- 메틸프 로판아미드의 합성. 50 mL 아세톤 내의 브로모아미드(2.0 g, 6.3 mmol), 무수 K2CO3(2.6 g, 18.9 mmol) 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열한 후 감압하에 농축하여 고체를 수득하였다. 얻어진 고체를 50 mL의 2-프로파놀 내에서 4-시아노페놀(1.1 g, 9.5 mmol) 및 무수 K2CO3(1.7 g, 12.6 mmol)로 처리하여 3 시간 동안 환류 하에 가열한 후 감압 농축하여 고체를 수득하였다. 잔사를 100 mL의 H2O로 처리한 후 EtOAc(2 X 100 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출액을 합하여 10% NaOH(4 X 100 mL) 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후 감압 농축하여 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산(50:50)을 사용하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 고체를 수득하였다. CH2Cl2/헥산에서 고체를 재결정하여 1.4 g(61.6 %)의 (S)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.61 (s, 3H, CH 3 ), 3.25 (s, 1H,OH), 4.06 (d, J = 9.15 Hz, 1H, CH), 4.50 (d, J = 9.15 Hz, 1H, CH), 6.97 - 6.99 (m, 2H, ArH), 7.53-7.59 (m, 4H, ArH), 7.97 (d, J = 2.01 Hz, 1H, ArH), 8.96 (s, 1H, NH). 계산치 Mass: 355.1, [M+Na]+ 378.0. Mp: 103-105 ℃.
실시예
2
사이토크롬
P450
효소의 저해
CYP 효소는 세포의 활면소포체(smooth endoplasmic reticulum)에 위치하는 헴(heme) 단백질의 수퍼-패밀리이다. 이들 효소는 넓은 기질 특이성을 가지며, 약물 대사작용을 담당하는 효소의 주요 그룹이다.
S-(I), S-(II) 및 S-(III)에 대하여 CYP 저해 스크리닝 에세이를 수행하였다. S-(I)이 CYP 활성의 저해 효과를 나타내는지 평가하기 위하여, CYP 패밀리의 5개 주요 동위효소(isoenzyme)를 시험관내에서 평가하였다. 인간 재조합 CYP 효소 및 형광-기제 기질을 사용하여 CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9 및 1A2에 대한 S-(I)의 IC50 수치를 결정하였다.
재료 및 방법:
재조합 효소(형광-기제) 에세이
CYP 저해 스크리닝 절차는 본질적으로 제조자 지침(Gentest, BD Biosciences, Waltham, MA)에 따라 수행하였다. 약술하면, 인간 cDNA-발현 CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 및 1A2 효소를 사용하여 CYP 효소 저해를 측정하였다. 각 동위효소에 대해 모델 기질 쿠마린의 유사체를 이용하였다: 3A4에 대하여 7-벤질옥시-트리플루오로메틸쿠마린(BFC); 2 D6에 대하여 3-[2-(N,N-디에틸-N-메틸아미노)에틸]-7-메톡시-4-메틸쿠마린(AMMC); 2 C19 및 1A2에 대하여 3-시아노-7-에톡시쿠마린(CEC); 및 2 C9에 대하여 7-메톡시-4-트리플루오로-메틸쿠마린(MFC). 이들 기질은 각 기질에 대한 겉보기 Km 또는 그 부근의 단일 농도(50 μM 또는 75 μM)로 사용되었다. 저해 에세이에 이용된 양성 대조군 저해제는 표 1에 나타낸다.
화합물 저장용액(순 아세토니트릴 또는 4:1 비율의 아세토니트릴:DMSO 내의 10 mM)을 제조하여 이중실험으로 8-점 용량 반응 곡선을 제공하도록 희석하였다(0.15 μM 내지 20.0 μM 범위의 최종 농도). 아세노니트릴의 농도는 0.4%로 일정하게 유지하였으며, 반응은 37 ℃에서 30 분 동안 실행하였다. 효소의 촉매 활성이 50% 저해되는 농도로서 IC50 수치를 계산하였다.
| 화합물 | CYP 저해, IC50 (μM) | ||||
| 3A4 | 2 D6 | 2 C19 | 2 C9 | 1A2 | |
| 케토코나졸 | 0.006 | ||||
| 퀴니딘 | 0.012 | ||||
| 트라닐사이프로민 | 3.4 | ||||
| 설파페나졸 | 0.33 | ||||
| 푸라필린 | 2.5 | ||||
분석 방법
월락 1420 빅터3 다중-표지 카운터 모델(Wallac 1420 Victor3 Multi-label Counter Model)(Perkin-Elmer, Wellesley, MA)을 사용하여, 450 nm의 여기 파장 필터 및 460 nm의 방출 파장 필터(3A4 및 2C9 기질에 대해서는 535 nm)로 형광 강도를 측정하였다. 모든 에세이에 넌크-상표 광학 바닥, 블랙 96-웰 플레이트(#265301)를 사용하였으며, 모든 시료에 대하여 웰당 1.0 초의 톱 리드(top read)를 수행하였다.
데이터 분석
이중실험 평균(빼기 배경)을 엑셀(Excel)에서 결정하고 IC50 수치를 그라프패드 프리즘(GraphPad Prism), v 4.03에서 계산하였다. IC50 결정을 위하여, 비선형 회기 등식 "시그모이달 용량 반응, 가변 경도"를 사용하여 데이터를 적합시켰으며, 이는 하기와 같이 정의된다:
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
여기에서 X는 표시된 화합물 농도의 대수(logarithm)이고, Y는 반응이다.
결과:
케토코나졸, 퀴니딘, 트라닐사이프로민, 설파페나졸 및 푸라필린은 각각 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 및 CYP1A2 활성을 강력하게 저해함으로써, 유의적 CYP-매개성 약물:약물 상호작용의 잠재성을 지닌 화합물의 동정에 상기 시험관내 CYP 스크리닝 에세이가 유용함을 입증하였다. 치환된 아실아닐리드 연구용 화합물 중 어느 것도 CYP3A4, CYP2D6 또는 CYP1A2를 유의적으로 저해하지 않았으며, 이는 이들 CYP 동위효소들을 통한 약물:약물 상호작용이 일어날 가능성이 없음을 시사하였다. 치환된 아실아닐리드 연구용 화합물은 모두 CYP2C9 활성을 중간 정도로 저해하였으나, 이 중의 어느 것도 설파페나졸과 유사한 효능을 나타내지 않았다. 의외로, S-(I)만은 CYP2C19를 저해하지 않았다.
결론:
S-(II) 및 S-(III)는 CYP2C9 및 CYP2C19를 중간 정도로 저해하였다. 의외로, S-(I)는 CYP2C19 또는 CYP2C9를 뚜렷하게 저해하지 않음으로써, S-(I)의 독특한 임상적 치료적 장점을 시사하였다.
실시예
3
SARM
의 안드로겐 수용체 결합 친화성
:
재료 및 방법:
고친화성 AR 리간드인 [17α-메틸-3H]-미볼레론([3H]MIB, PerkinElmer)으로 시험관내 경쟁성 방사성 리간드 결합 에세이를 이용하여 SARM의 안드로겐 수용체(AR) 결합 친화성을 결정하였다. 재조합 안드로겐 수용체 리간드 결합 도메인(AR LBD)를 완충액 A(10 mM 트리스, pH 7.4, 1.6 mM 디소듐 EDTA, 0.26 M 수크로즈, 10 mM 소듐 몰리브데이트, 1 mM PMSF) 내에서 [3H]MIB와 결합시켜 [3H]MIB의 평형해리상수 (K d)를 결정하였다. 고농도의 표지되지 않은 MIB의 존재 및 부재 하에 [3H]MIB의 농도를 증가시키면서 단백질을 인큐베이션하여 총 결합 및 비특이적 결합을 결정하였다. 총 결합에서 비특이적 결합을 감산하여 특이적 결합을 결정하고, 1 부위 포화의 리간드 결합 곡선에 대해 시그마플롯(SigmaPlot) 및 비선형 회기법을 이용하여 도시함으로써 MIB의 K d(1.84 nM)를 결정하였다. 또한, AR LBD를 포화시키기 위해 필요한 [3H]MIB의 농도는 4 nM로 결정되었다.
화학식 (I)의 화합물의 S 이성체(S-(I))를 10-11 내지 10-6 M의 농도 범위에서 상기 조건 하에 시험하였다. 인큐베이션 후에, 유니필터-96 하비스터(Unifilter-96 Harvester)(PerkinElmer) 상에서 GF/B 필터로 플레이트를 수확하고 얼음-냉각 완충액 B(60 mM 트리스, pH 7.2)로 3회 세척하였다. 필터 플레이트를 실온에서 건조시킨 후, 각 웰에 36 ㎕의 마이크로신트-O 칵테일(Microscint-O cocktail)을 가하고 톱실-A(TopSeal-A)로 밀봉하였다. 수용체 결합된 방사성 리간드를 톱카운트(TopCount®) NXT 마이크로플레이트 섬광 계수기(PerkinElmer)로 결정하였다.
[3H]MIB의 비특이적 결합(10-6 M의 표지되지 않은 MIB와의 인큐베이션에 의해 결정됨)을 감산함으로써 각 농도의 SARM에서 [3H]MIB의 특이적 결합을 결정하고, 각 SARM의 부재 하의 특이적 결합의 백분율로 표현하였다. 시그마플롯으로 데이터를 컴퓨터-적합시키고 표준 곡선 4 변수 로지스틱 곡선(logistic curve)으로 비선형 회기분석함으로써, [3H]MIB 결합을 60% 감소시키기 위해 필요한 SARM의 농도, IC60 수치를 결정하였다. 각 화합물의 평형결합상수(K i)를 하기 수학식으로 결정하였다:
K i = K d×IC60/(K d + L)
여기에서 K d는 [3H]MIB의 평형해리상수(1.84 nM)이고, L은 [3H]MIB의 농도(4 nM)이다.
결과:
AR LBD를 수용체로 하는 방사성 리간드 결합 에세이로 화학식(I)의 화합물 [S-(I)]의 결합 친화성을 시험한 결과, K i (nM) = 36.9이었다.
실시예
4
S-(I)의 다른 핵 호르몬 수용체와의 교차 반응성
본 발명의 치환된 아실아닐리드 화합물이 다른 핵 호르몬 수용체 신호 전달에 영향을 미치는지 여부를 결정하기 위하여, ERα-, ERβ-, GR-, PR- 또는 MR-매개성 전사 활성화(transcriptional activation)를 자극(작용제) 또는 저해(길항제)하는 그의 상대적 능력을 다른 아실아닐리드와 비교하였다.
재료 및 방법:
일시적 형질감염(
Transient
Transfection
)
랫트 GR, MR, PR, ER-α 및 ER-β를 pCR3.1 벡터 골격에 개별적으로 클로닝하였다. 서열분석을 수행하여 어떤 돌연변이도 없음을 확인하였다. HEK-293 세포를 24 웰 플레이트에 웰당 90,000 세포로, 5% 활성탄-스트리핑된(charcoal-stripped) FBS로 보충한 둘베코 최소 필수 배지에서 평판 배양하였다. 리포펙타민(Lipofectamine)(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여, GR, MR 및 PR에 대해서는 0.25 ㎍ GRE-LUC, ER-α 및 ER-β에 대해서는 ERE-LUC, 및 0.5 ng CMV-LUC(레닐라 루시페라제(renilla luciferase)) 및 각 수용체에 대해서 12.5-25 ng의 각 발현 벡터로 세포를 형질감염시켰다. 형질감염 24 시간 후에, 대조군으로서 공지 작용제(ER에 대하여 에스트라디올; GR에 대하여 덱사메타손; MR에 대하여 알도스테론; PR에 대하여 프로게스테론)의 부재(작용제 모드) 및 존재(길항제 모드) 하에, 치환된 연구용 아실아닐리드 SARM 화합물(S-I, S-II 및 S-III)로 세포를 처리하였다. 형질감염 48 시간 후에 루시페라제 에세이를 수행하였다. 레닐라 루시페라제에 대해 표준화한 반디불이 루시페라제(firefly luciferase)로서 전사 활성화 수치를 나타낸다.
결과:
S-(
III
)의 결과:
ER-β, ER-α, GR, PR 및 MR에 대한 S-(III)의 작용제 효과를 시험하여 공지 리간드의 활성과 비교하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, S-(III)은 최고 시험 농도(1 μM)에서조차 ER-β 또는 ER-α를 활성화시키지 못한 반면에, 1 nM 에스트라디올은 ERα- 및 ERβ-매개성 전사활성화를 각각 3- 및 5-배 유도하였다. 도 2는 또한 S-(III)가 PR-, GR- 또는 MR-매개성 전사활성화를 활성화시키지 않음을 보여준다. S-(III)가 모든 시험 농도에서 PR-, GR- 또는 MR-매개성 전사활성화를 유도하지 않는 반면에, 공지 리간드(덱사메타손, 프로게스테론 및 알도스테론)은 1 nM의 농도에서 GR, PR 또는 MR의 활성을 각각 70- 23- 및 60-배 유도하였다.
마찬가지로, 상기 수용체 각각에 대한 공지 작용제의 효과를 저해하는 S-(III)의 능력을 시험하였다.
도 3은 ER-β-, ER-α-, GR-, PR- 및 MR-매개성 전사활성화에 대한 S-(III)의 길항제 효과를 요약한다. 표시된 수용체 및 상응하는 리포터 작제물로 형질감염된 HEK-293 세포를 S-(III)의 적정(titration)으로 처리한 후, ER-β 및 ER-α 전사활성화에 대해서는 1 nM 에스트라디올, MR 전사활성화에 대해서는 1 nM 알도스테론, GR 전사활성화에 대해서는 1 nM 덱사메타손, 또는 PR 전사활성화에 대해서는 1 nM 프로게스테론으로 처리하였다. 에스트라디올은 ER-β- 및 ER-α-매개성 전사활성화를 각각 3- 및 5-배 증가시켰다. S-(III)의 적정으로 세포를 공동-인큐베이션한 경우에 에스트라디올-유도성 ER-β 또는 ER-α 활성은 변경되지 않았다. 마찬가지로, 덱사메타손-유도성 GR-매개성 전사활성화 및 알도스테론-유도성 MR-매개성 전사활성화는 어떤 시험 농도에서도 S-(III)에 의해 저해되지 않았다.
그러나 S-(III)는 최고 농도(즉,1 및 10 μM)에서 PR 활성을 유의적으로 저해함으로써 PR 길항제로 기능할 수 있음을 시사하였으나, RU486(공지 PR 길항제)는 1 nM 농도에서 PR 활성을 완전히 저해함으로써 RU486에 비해 S-(III)가 약 10,000배 약한 길항제 활성을 가짐을 시사하였다.
S-(
II
)의 결과:
ER-β, ER-α, GR, PR 및 MR에 대한 S-(II)의 작용제 효과를 시험하여 공지 리간드의 활성과 비교하였다. S(III)와 마찬가지로, 도 4에 나타낸 바와 같이, S-(II)는 최고 시험 농도(1 μM)에서조차 ER-β 또는 ER-α를 활성화시키지 못한 반면에, 1 nM 에스트라디올은 ERα- 및 ERβ-매개성 전사활성화를 각각 3- 및 5-배 유도하였다. 도 4는 또한 S-(II)가 PR-, GR- 또는 MR-매개성 전사활성화를 활성화시키지 않음을 보여준다. S-(II)가 모든 시험 농도에서 PR-, GR- 또는 MR-매개성 전사활성화를 유도하지 않는 반면에, 공지 리간드(덱사메타손, 프로게스테론 및 알도스테론)은 1 nM의 농도에서 GR, PR 또는 MR의 활성을 각각 70- 23- 및 60-배 유도하였다.
상기 수용체 각각에 대한 공지 작용제의 효과를 저해하는 S-(II)의 능력도 평가하였다.
도 5는 ER-β-, ER-α-, GR-, PR- 및 MR-매개성 전사활성화에 대한 S-(II)의 길항제 효과를 요약한다. 표시된 수용체로 형질감염된 HEK-293 세포를 표시된 농도의 S-(II), 및 상기와 같은 적절한 수용체에 대한 공지 작용제로 처리하였다. 에스트라디올은 ER-β- 및 ER-α-매개성 전사활성화를 각각 3- 및 5-배 증가시켰다. S-(II)의 적정으로 세포를 공동-인큐베이션한 경우에는 에스트라디올-유도성 ER-β 또는 ER-α 활성이 변경되지 않았다. 마찬가지로, 덱사메타손-유도성 GR-매개성 전사활성화 및 알도스테론-유도성 MR-매개성 전사활성화는 어떤 시험 농도에서도 S-(II)에 의해 저해되지 않았다. S-(III)의 경우에서와 같이, 이들 조건 하에서 S-(II)는 시험 농도에서 ER, GR 또는 MR에 길항작용을 하지 않았다.
S-(III)와 유사하게 S-(II)도 최고 시험 농도(즉,1 및 10 μM)에서 PR 활성을 유의적으로 저해하였으나, 이 또한 RU486에 비하여 약 10,000배 약한 길항제 활성을 나타냈다. RU486에 비교하여 GTx-830 [GTx-832?, 즉 S-(II)].
S-(I)의 결과:
ER-β, ER-α, GR, PR 및 MR에 대한 S-(I)의 작용제 효과 또한 시험하여 공지 리간드의 활성과 비교하였다(도 6). S-(I)은 최고 시험 농도(1 μM)에서조차 ER-β 또는 ER-α를 활성화시키지 못한 반면에, 1 nM 에스트라디올은 ERα- 및 ERβ-매개성 전사활성화를 각각 3- 및 5-배 유도하였다. S-(I)은 PR-, GR- 또는 MR-매개성 전사활성화를 활성화시키지 않았다. S-(I)이 모든 시험 농도에서 GR- 또는 MR-매개성 전사활성화를 유도하지 않는 반면에, 공지 리간드(덱사메타손 및 알도스테론)은 1 nM의 농도에서 GR 또는 MR의 활성을 각각 70- 및 60-배 유도하였다. 그러나 S-(I)은 1 μM 및 10 μM에서 PR의 전사활성화를 각각 3 및 8배 증가시켰다. 프로게스테론은 1 nM 농도에서 PR을 23배 활성화시킴으로써, PR에 대한 내인성 작용제보다 S-(I)이 10,000-배 이상 약함을 시사하였다.
S-(II) 및 S-(III)에서와 같이, 상기 수용체 각각에 대한 공지 작용제의 효과를 저해하는 S-(I)의 능력도 시험하였다.
표시된 농도의 S-(I)으로 HEK-293 세포를 공동-인큐베이션한 경우에는 에스트라디올-유도성 ER-β 또는 ER-α 활성, 덱사메타손-유도성 GR-매개성 전사활성화 또는 알도스테론-유도성 MR-매개성 전사활성화가 변경되지 않았다.
S-(II) 및 S-(III)와는 달리, S-(I)은 0.1 μM 및 10 μM의 농도에서 PR 활성을 유의적으로 부분 저해하였으며, 1 μM에서는 PR-매개성 전사활성화를 완전히 저해하였다. RU486과 비교하면, S-(I)은 RU486에 비하여 약 1,000배 약한 PR 길항제였다.
S-(II) 및 S-(III)는 AR에 특이적이고, ERα, ERβ, GR 또는 MR의 수용체-매개성 전사활성화를 자극 또는 저해하지 않는 것으로 밝혀졌다. S-(II) 및 S-(III)는, PR-매개성 전사활성화 활성화를 저해하기 위해 RU486보다 약 10,000배 높은 농도를 필요로 하는, 극도로 약한 PR 길항제이다.
마찬가지로 S-(I)은 AR에 특이적이고, ERα, ERβ, GR 또는 MR의 수용체-매개성 전사활성화를 자극 또는 저해하지 않는다. 의외로, S-(I)은 PR에 대한 부분적 작용제 활성을 나타냈다.
실시예
5
온전한 및 거세된
웅성
랫트에서
S-(I)
의 전임상
동화작용성 및
안드로겐성
약리학
일일 위관 영양법에 의해 투여된 화학식 (I)의 화합물의 동화작용성 및 안드로겐성 효능을 시험하였다. 화합물 (I)의 S-이성체 [ S -(I)]를 본 명세서에 기술된 바와 같이 합성하여 시험하였다.
재료 및 방법:
체중이 약 200 g인 웅성 스프라크-돌리 랫트는 하를란 바이오프로덕트 포 사이언스(Harlan Bioproducts for Science)(Indianapolis, IN)로부터 구매하였다. 동물은 12 시간 명/암 주기로 사료(7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harlan Teklad, Madison, WI) 및 물을 자유 공급하며 관리하였다. 동물 프로토콜은 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care)에 의해 검토 및 승인되었으며, 급성 거세된(ORX: orchidectomized) 동물에서의 용량 반응 평가와 함께 온전한 동물에서의 화학식 (I)의 화합물의 동화작용성 및 안드로겐성 활성을 시험하였다. 만성(9일) ORX 랫트에서의 화학식 (I)의 화합물의 재생 효과도 유사하게 평가하였다.
본 연구의 시험 품목을 칭량하여 PEG 300(Acros Organics, NJ)으로 희석한 10% DMSO(Fisher)에 용해시켜 적절한 투여량 농도를 제조하였다. 동물은 케이지 당 2 내지 3 마리 동물의 그룹으로 사육하였다. 그룹 당 4 내지 5 마리 동물로 구성된 7개 그룹 중 하나에 동물을 무작위로 배정하였다. 대조군 그룹(온전 및 ORX)에는 비히클을 일일 투여하였다. 화학식 (I)의 화합물은 위관 영양법에 의해 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/일의 용량으로 온전 및 ORX 그룹에 투여되었다. 적절한 경우, 연구 제1일에 동물을 거세하였다. 화학식 (I)의 화합물에 의한 처리는 ORX로부터 9일 후에 시작하여 14일 동안 위관 영양법으로 일일 투여하였다.
동물을 마취중에(케타민/실라진, 87:13 mg/kg) 희생시키고 체중을 기록하였다. 또한 복측 전립선(ventral prostate), 정낭(seminal vesicles) 및 항문 거근(levator ani muscle)을 적출하여 개별적으로 칭량하고 체중에 대해 표준화하여 온전 대조군의 백분율로 표현하였다. 스튜던트 T-테스트를 사용하여 개별적인 용량 그룹을 온전 대조군에 비교하였다. 유의성은 P-수치 < 0.05로서 선험적으로 정의하였다. 안드로겐성 활성의 측정으로서 복측 전립선 및 정낭 중량을 평가하였고, 동화작용성 활성의 측정으로서 항문 거근의 중량을 평가하였다. 복부 대동맥(abdominal aorta)으로부터 혈액을 채취하여 원심분리하고 혈청 호르몬 수준의 결정에 앞서 혈청을 -80 ℃에 냉동하였다. 혈청 황체형성 호르몬(LH) 및 난포자극 호르몬(FSH) 농도를 결정하였다.
결과:
안드로겐성(전립선 및 정낭) 및 동화작용성(항문 거근) 조직에서 화학식 (I)의 화합물의 약효 및 효능을 평가하기 위하여 온전 및 거세 랫트에서 일련의 용량-반응 연구를 수행하였다. 온전한 동물에서, 화학식 (I)의 화합물 처리는 전립선 및 정낭 중량의 감소를 유발한 반면에 항문 거근 중량은 유의적으로 증가시켰다. 화합물 (I) 처리 후의 항문 거근 중량은, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/일의 용량에 대해, 각각 온전한 대조군의 107% ± 5%, 103% ± 7%, 97% ± 7%, 103% ± 5%, 118% ± 7% 및 118% ± 7%였다. 전립선 중량은, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/일의 용량에 대해, 각각 온전한 대조군의 103% ± 10%, 99% ± 10%, 58% ± 10%, 58% ± 15%, 65% ± 20% 및 77% ± 23%였다. 현행 안드로겐 요법이 일부 환자군에서 전립선 및 유방 조직의 증식성 안드로겐성 효과로 인해 금기를 나타내므로, 이들 결과는 유의성이 있다. 그러나, 이러한 환자군의 많은 환자들이 근육 및 골에 있어서 안드로겐의 동화작용으로부터의 유익을 얻을 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 조직 선택적 동화작용성 효과를 나타내므로, 과거에 안드로겐 금기를 나타냈던 환자군의 치료가 가능할 수 있다.
거세된 ORX 동물에서, 화합물 (I) 처리 후의 전립선 중량은, 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/일의 용량에 대해, 각각 온전한 대조군의 12% ± 2%, 17% ± 6%, 31% ± 3%, 43% ± 15%, 54% ± 17%, 58% ± 10% 및 73% ± 12%였다(도 8). 마찬가지로 정낭 중량은 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/일의 용량에 대해, 각각 온전한 대조군의 10% ± 2%, 10% ± 3%, 13% ± 4%, 21% ± 6%, 43% ± 8%, 51% ± 9% 및 69% ± 14%였다(도 8). 온전한 대조군과 비교할 때, 모든 용량 그룹에서 항문 거근의 중량에는 유의적 증가가 관찰되었다. 항문 거근 중량은 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0 mg/일의 용량 그룹에 상응하여, 각각 온전한 대조군의 40% ± 5%, 52% ± 8%, 67% ± 9%, 98% ± 10%, 103% ± 12%, 105% ± 12% 및 110% ± 17%였다(도 8).
테스토스테론 프로피오네이트(TP) 및 S-3-(4-아세틸아미노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐) 프로피온아미드(S-4)는 항문 거근 중량을 최대로 각각 104% 및 101%까지 자극하였다. 이들 데이터는 화학식(I)의 화합물이 TP 또는 S-4에 비해 유의적으로 큰 효능 및 약효를 나타냄을 보여준다. 전체적으로 이들 데이터는, 테스토스테론의 존재 또는 부재 하에 화학식 (I)의 화합물이 근육 성장을 자극할 수 있는 반면에 전립선에는 항-증식성 효과를 발휘함을 보여준다. 이들 데이터는 화학식 (I)의 화합물이 근육 감소증 또는 악액질을 가진 환자의 근육량 손실을 회복시킴을 보여준다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 전립선에 대한 항증식성 효과는, 현재 안드로겐 금기를 나타내는 일부 환자군이 동화작용성 약제를 이용할 수 있게 한다.
동화작용성 비율은 거세된 랫트의 근육/전립선 중량을 비교하여 산출되었다. 얻어진 수치는 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1 mg/일의 용량에 대해, 각각 3.02, 2.13, 2.27, 1.90, 1.83 및 1.51이었다.
1 mg/일의 화합물 (I)을 투여 받는 동물은, 온전한 대조군 수치에 대비하여 각각 77% ± 23%의 전립선 중량 및 118% ± 7%의 항문 거근 중량을 나타냈다. 화학식 (I)의 화합물은, 거세 후 전립선 중량을 온전한 대조군의 73 ± 12%로, 항문 거근 중량은 온전한 대조군의 110 ± 17%로 유지하였다. 화합물 (I)의 산출 용량 0.1 mg/일은 항문 거근 중량을 100%까지 회복시키는 반면에, 이러한 용량은 전립선 중량을 단지 43 ± 15% 회복시킬 뿐이다.
실시예
6
화합물 I의 대사 안정성 :
인간 간 마이크로좀(microsome)과 함께 인큐베이션할 경우 화학식 (I)의 화합물의 시험관내 반감기를 산정하기 위하여 대사 안정성 에세이를 수행하였다. 고유 제거율(intrinsic clearance) 수치는 보외법으로 계산하였다. 인간 장 상피세포 단층(intestinal epithelial monolayers)(Caco-2 세포)에 대한 화합물의 투과성을, 장 투과성의 측정으로서, 및 방출 잠재력(efflux potential)의 표시자(indicator)로서 산정하였다. Caco-2 세포는 경구 생체이용율의 초기 스크리닝 대체물로서 자주 사용된다. 마이크로좀 반감기는 간 고유 제거율을 예측하는 수단으로서 시험관내 제거율로 전환될 수 있다. 고유 제거율은 약물 또는 기타 화합물을 대사시키는 간의 기능적 능력으로서 정의된다.
재료 및 방법:
인간 간
마이크로좀에서
측정된 대사 안정성:
본 연구에서는 화학식 (I)의 화합물을 0.6 μM의 최종 농도로 인큐베이션하였다. 마이크로좀 반응은, 표시된 바와 같이 I 상 또는 "I 상 및 II 상" 조건 하에 수행되었다. 화합물 저장용액(10 mM ACN)을 처음에 60 μM의 농도로 희석하여(60% ACN/H20 내에) 100X의 "작업용 저장" 용액을 만들었다. 인간 간 마이크로좀은 0.6 mg/ml의 최종 농도로 사용하였다. 각 시점(0, 6, 10, 30 및 60 분)에 대해 이중실험 웰을 사용하였다. 반응은 37 ℃의 진탕 수조 내에서 실행되었으며, 용매의 최종 농도는 0.6%로 일정하게 유지하였다. 각 반응의 최종 부피는 600 ㎕였으며, 368 ㎕의 100 mM KPO4 완충액, (pH 7.4); 12.6 ㎕의 HLM (20 mg/ml 저장용액으로부터); 6 ㎕의 of 100X "작업용 저장용액" 약물 화합물, 및 126 ㎕의 NRS "마스터 혼합" 용액을 함유하였다. 각 시점에, 100 ㎕의 반응물을 취하여 100 ㎕의 얼음-냉각 100% ACN(더하기 내부 표준)을 담은 시료 웰에 가하여 반응을 중단시켰다. NRS "마스터 혼합"은, 제조자 지침(BD Biosciences, Waltham, MA)에 따라 제조된 글루코즈 6-포스페이트 데하이드로게나제, NADP+, MgCl2, 및 글루코즈 6-포스페이트의 용액이다. NRS "마스터 혼합" 용액의 각 6.0 ml 저장용액은 3.8 ml H20, 1.0 ml solution "A"(Cat. #461220), 및 0.2 ml solution "B"(Cat. #461200)을 함유한다. 인간 간 마이크로좀(lot #0610279, Xenotech Corp.)은 60 공여자의 풀(pool)을 나타냈다.
시료를 4 ℃에서 10 분 동안 3,000 rpm으로 원심분리하여 잔해 및 침강된 단백질을 제거하였다. 이어서 분석을 위해 약 160 ㎕의 상등액을 새 시료 블록에 이전하였다. 각 웰에 잔존하는 모체 약물의 농도(반응 개시점에서 시간 '0'에 대한 잔존량의 백분율로 표현)를 하기의 LC/MS로 측정하였다. 마이크로좀 단백질 농도의 함수로 1차 붕괴 동역학에 기초하여 0 - 60 분으로부터 고유 제거율(CLint)을 계산하였다.
인간 장 상피세포 단층
을
통과하는 투과성:
분극화된 Caco-2 상피세포 단층을 통과하여, 첨부(Apical)(pH 6.6)로부터 기저외측(Basolateral)(pH 7.4) 및 기저외측(pH 7.4)으로부터 첨부(pH 6.6) 방향으로 투과성을 측정하였다. 본 연구에서는 화합물 저장용액(10 mM 아세토니트릴)을 10 μM의 최종 농도에서 시험하였다. 표준 곡선을 사용하는 LC/MS/MS에 의해 수용자(receiver) 웰 내의 약물 농도를 측정하였다. 각 화합물의 겉보기 투과성(Papp)을 계산하고, 수치 (A-B)를 하기와 같이 분류하였다:
빈약함(Papp: < 1), 낮음(Papp 1-2), 중간(Papp 2-10) 또는 높음(Papp >10).
Papp (x 10-6 cm/초) = 수송량 / (면적 * 초기 농도 * 시간)
Papp (cm/s) = [ V / ( A*Ci )] * ( Cf / T )
V = 수용체 챔버(chamber)의 부피(ml, 또는 cm3)
A = 막 인서트(insert)의 면적(cm2)
Ci = 약물의 초기 농도(μM)
Cf = 약물의 최종 농도(μM)
T = 에세이 시간(초)
분석 방법:
전기분무 이온화(ESI: electrospray ionization)를 장착한 MDS/사이엑스 API4000 Q 트랩(MDS/Sciex API4000 Q Trap) 시스템을 사용하여, 화합물에 따라 양성 또는 음성 SIM 모드로 모든 시료를 분석하였다. 30% A(물 중의 0.1% 포름산) 및 70% B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)의 등용매(isocratic) 이동상을 0.4 mL/분의 유속으로 사용하였다. 페노미넥스 루나 페닐-헥실(Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl) 컬럼(60 x 2.0 mm ID, 6 μ)을 사용하였다. 주입 부피는 10 ㎕였다. 시료당 총 분석 시간은 1.6 내지 3.0 분이었다. 타목시펜 및 디클로페낙을 각각 양성 및 음성 모드에서의 내부 표준으로 사용하였다. 각 시점 후에 잔존하는 모체 약물 화합물의 백분율을 반응의 시작점(T0 분)에 측정된 초기 농도에 상대적으로 결정하였다.
데이터 분석:
반감기를 결정하기 위하여, 하기와 같이 정의된 비선형 회귀 등식 "1 상 지수형 붕괴(one phase exponential decay)"로 그라프패드 프리즘 v 4.03을 사용하여 데이터를 적합시켰다:
Y= Span * exp (-K*X) + 평탄역 (1차 속도 상수, K로 평탄역까지 붕괴).
"-K"는 곡선의 경도이다. 반감기(분), T 1 /2, = ln 0.6/-K이므로, -0.693/-K, 또는 0.693/K, 달리 지칭하면 -0.693/경도로 정의된다. 고유 제거율(㎕/분/mg 단백질)은 하기와 같이 정의된다:
CLint = 0.693 * (1/ T 1 /2) * (ml 인큐베이션/mg 단백질) * 1000.
이 수학식은 (K*1000)/마이크로좀 농도로도 정의될 수 있다.
결과:
| 화합물의 화학식 | 반감기(분) I 상 단독 |
CLint(㎕/분/mg) I 상 단독 |
반감기(분) I 상 + II 상 |
CLint(㎕/분/mg) I 상 + II 상 |
|
| I | 안정함 | < 1 | 348.9 | 2.0 |
결과에 따르면, 마이크로좀 에세이에서 결정된 시험관내 반감기는 화학식 (I)의 화합물이 I 상 및 I/II 상 대사 조건 하에서 결정되었다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물의 고유 제거율(CLint) 수치는 10 ㎕/분/mg을 초과하지 않았다. 일반적으로, 10 ㎕/분/mg 단백질 미만의 시험관내 CLint 수치는 시험 화합물의 바람직한 대사 안정성을 나타내는 것으로 인정된다. 화학식 (I)의 화합물은 인간 간 마이크로좀에서 낮은 제거율을 나타냈다. 결론적으로, 본 명세서에 개시된 데이터에 기초하여, 화학식 (I)의 화합물은 생체내 연구에서 바람직한 대사 안정성 프로파일을 나타냈다.
실시예
7
개에서 화합물 (I)의
약물동력학
화학식 (I)의 화합물의 S-이성체의 약물동력학을 결정하기 위하여, 화합물을 비글 개에게 경구적으로 투여하고, 순환 혈장 수준, 배설 반감기(terminal elimination half-life)(t1 /2), 전신 제거율(CL: total body clearance), 최종 용적분포(terminal volume distribution)(Vz) 및 절대 생체이용률(absolute bioavailability)(F%)을 결정하였다(표 4). 화합물 (I)은 신속하고 완전하게 대사되었다.
| 화합물 (I) | |
| t1 /2 (시간) | 10.4 ± 0.5 |
| CL (mL/분/kg) | 1.68 ± 0.13 |
| Vz (mL/kg) | 1522 ± 142 |
| F% | 96.2% |
본 명세서에 특히 나타내고 기술된 바에 의해 본 발명이 한정되지 않음을 당업자는 인식할 것이다. 본 발명의 범위는 하기 청구범위에 의해 정의된다.
Claims (74)
- 삭제
- 화학식 S-(I)의 구조로 나타내는 항-프로게스틴 화합물, 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 수화물, 또는 이들의 임의의 조합:.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을, 인비트로에서 안드로겐 수용체에 접촉시키는 단계를 포함하는, 인비트로에서 안드로겐 수용체에 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 결합시키는 방법.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 남성 대상체의 피임용 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 안드로겐 대체 치료법을 위한 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 전립선암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 전립선암을 앓는 대상체에서 전립선암의 진행을 지연시키기 위한 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 대상체의 골-관련 장애를 치료하거나 대상체의 골량을 증가시키거나 대상체의 골 형성을 촉진하기 위한 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 대상체가 골다공증, 골감소증, 골 재흡수의 증가, 골절, 골 약화(bone frailty), 골밀도(BMD: bone mineral density)의 손실, 또는 그의 임의 조합을 앓는 것인, 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 대상체의 골 강도를 증가시키기 위한 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 화합물이 조골세포분화(osteoblastogenesis)를 자극 또는 증진하는 것인, 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 화합물이 파골세포(osteoclast) 증식을 저해하는 것인, 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 대상체의 근육 소모성 장애를 치료하거나, 발생률을 감소시키거나, 진행을 지연시키거나, 중증도를 감소시키거나, 연계된 증상을 완화하기 위한, 약학적 조성물.
- 제32항에 있어서, 상기 근육 소모성 장애가 병리, 질병, 질환 또는 병태에 기인하는 것인, 약학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 상기 병리, 질병, 질환 또는 병태가 신경학적, 감염성, 만성 또는 유전적인 것인, 약학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 상기 병리, 질병, 질환 또는 병태가 근이영양증, 근위축, X-연관 척수구근 근위축(SBMA: X-linked spinal-bulbar muscular atrophy), 악액질, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 암, 말기 신부전, 근육 감소증, 폐기종, 골연화증, HIV 감염, AIDS, 또는 심근증인, 약학적 조성물.
- 제32항에 있어서, 상기 근육 소모성 장애가 연령-연계성 근육 소모성 장애; 비활동성 탈조건화-연계성 근육 소모성 장애이거나; 근육 소모성 장애가 만성 요통; 화상; 중추신경계(CNS) 손상 또는 상해; 말초신경 손상 또는 상해; 척수 손상 또는 상해; 화학적 손상 또는 상해; 또는 알콜 중독에 기인하는 것인, 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 인간 대상체의 당뇨병을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인(pathogenesis)을 감소시키기 위한 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 인간 대상체의 내당능 장애(glucose intolerance)를 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키기 위한 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 인간 대상체의 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키기 위한 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 인간 대상체의 인슐린 저항성(insulin resistance)을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키기 위한 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 당뇨병에 연계된 질환을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키기 위한 약학적 조성물로서,여기서, 당뇨병에 연계된 질환은 말기 신질환(ESRD), 고혈압(HTN), 뇌혈관 질환, 동맥경화성 관상동맥 질환, 황반 변성(macular degeneration), 당뇨병성 망막증(안 질환) 및 실명, 백내장, 전신성 염증(systemic inflammation)(적혈구 침강속도 또는 C-반응성 단백질과 같은 염증성 표지자의 상승을 특징으로 함), 선천적 결손증(birth defect), 임신 관련성 당뇨병(pregnancy related diabetes), 임신중의 고혈압 및 자간전증(pre-ecclampsia), 신장 질환, 신경 질환, 표재성 전신성 진균 감염증(superficial and systemic fungal infection), 울혈성 심부전, 통풍/고뇨산혈증(gout/hyperuricemia), 비만, 고트리글리세리드혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 지방간 질환, 당뇨병-관련 피부 질환, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 인간 대상체의 지방간 병태(fatty liver condition)를 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키기 위한 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 인간 대상체의 심혈관 질환(cardiovascular disease)을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키기 위한 약학적 조성물로서,여기서 상기 심혈관 질환은 고혈압(HTN), 관상동맥 질환(CAD), 심근관류(myocardial perfusion), 동맥경화증, 고혈압(high blood pressure), 지방혈증, 심근증, 심기능 장애, 뇌혈관 장애, 황반변성 또는 이들의 조합인, 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 대상체의 악액질(cachexia)을 치료하거나, 중증도를 감소시키거나, 발생률을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 병인을 감소시키기 위한 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 대상체의 안 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약학적 조성물로서,상기 안 질환 또는 병태는 황반변성, 당뇨병성 망막증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 안구 건조증(xerophthalmia), 급성 대상 잠재성 외망막병증(acute zonal occult outer retinopathy), 아디스 증후군(Adie syndrome), 백색증(albinism), 안-흑내장(ocular-amaurosis), 일과성(fugax), 약시(amblyopia), 무홍채증(aniridia), 동공부등(anisocoria), 무안구증(anophthalmos), 무수정체증(aphakia), 난시(astigmatism), 안검염(blepharitis), 안검하수(blepharoptosis), 안검경련증(blepharospasm), 실명(blindness), 백내장(cataract), 산립종(chalazion), 맥락망막염(chorioretinitis), 맥락막 결손(choroideremia), 안조직 결손증(coloboma), 색각이상(color vision defect), 결막염(conjunctivitis), 각막 질환(corneal disease), 각막 이영양증(corneal dystrophy), 각막 부종(corneal edema), 각막 궤양(corneal ulcer), 복시(diplopia), 첩모중생(distichiasis), 안구건조증(dry eye syndrome), 듀안 안구후퇴 증후군(Duane retraction syndrome), 안검외반증(ectropion), 안검내반증(entropion), 내사시(esotropia), 낙설 증후군(exfoliation syndrome), 외사시(exotropia), 눈출혈(eye hemorrhage), 눈 신생물(eye neoplasm), 안검 질환(eyelid disease), 비문증(floaters), 일반 섬유화 증후군(general fibrosis syndrome), 녹내장(glaucoma), 이랑 위축(gyrate atrophy), 반맹증(hemianopsia), 헤르만스키-푸들라크 중후군(Hermanski-Pudlak syndrome), 맥립종(hordeolum), 호르너 증후군(Horner syndrome), 원시(hyperopia), 전방출혈(hyphema), 홍채염(iritis), 케아른스-세이어 증후군(Kearns-Sayer syndrome), 각막염(keratitis), 원추각막(keratoconus), 누액기관 질환(lacrimal apparatus disease), 누관 폐쇄(lacrimal duct obstruction), 수정체 질환(lens disease), 소안구증(microphthalmos), 근시(myopia), 안구진탕(nystagmus), 병리학적(pathologic), 안구운동장애(ocular motility disorder), 동안신경 질환(oculomotor nerve disease), 안근마비(ophthalmoplegia), 시신경 위축(optic atrophy), 시신경 질환(optic nerve disease), 시신경염(optic neuritis), 시신경증(optic neuropathy), 안와연조직염(orbital cellulitis), 유두부종(papilledema), 피터 이상(Peter's anomaly), 노안(presbyopia), 익상편(pterygium), 퓨필 장애(pupil disorder), 굴절 이상(refractive error), 망막박리(retinal detachment), 망막 질환(retinal disease), 망막정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 망막색소 변성증(retinitis pigmentosa), 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity), 망막분리증(retinoschisis), 공막염(scleritis), 암점(scotoma), 사시(strabismus), 타이게슨 표층점상 각막염(Thygeson's superficial punctate keratitis), 트라코마(trachoma), 포도막염(uveitis), 백반 증후군(white dot syndrome), 시각장애(vision disorder) 또는 초자체 장애(vitreous disorder) 또는 이들의 조합인 약학적 조성물.
- 제63항에 있어서, 안 질환 또는 병태가 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 또는 안구 건조증(xerophthalmia)을 포함하는 것인 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 대상체의 체지방량(fat mass)을 감소시키기 위한 약학적 조성물.
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- 식 S-(I)의 항-프로게스틴 화합물 또는 그의 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 대상체의 제지방량(lean mass)을 증가시키기 위한 약학적 조성물.
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- 제51항에 있어서, 상기 신장 질환은 신 기능부전, 신부전 또는 이들의 조합이고; 상기 신경 질환은 당뇨병성 신경병증이고; 상기 간 질환은 비알콜성 지방간염, NASH 또는 이들의 조합이고; 상기 당뇨병-관련 피부 질환은 당뇨병성 유지방성 생괴사증(NLD: necrobiosis lipoidica diabeticorum), 당뇨병의 수포(blisters of diabetes)(당뇨병성 수포증(bullosis diabeticorum)), 발진황색종증(eruptive xanthomatosis), 디지탈 스클레로시스(digital sclerosis), 산재성 환상 육아종(disseminated granuloma annulare) 및 흑색 극세포증(acanthosis nigrican) 또는 이들의 조합인, 약학적 조성물.
- 제57항에 있어서, 상기 심기능장애는 심근경색증, 심장 비대(cardiac hypertrophy), 인식성 심부전(cognitive heart failure), 또는 이들의 조합인, 약학적 조성물.
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