CN103772238B - 一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途，提供了新的含酯基芳香丙酰胺化合物的化学结构通式，所述化合物以酰氯化合物和脯氨酸为起始原料制备得到，本发明具有调节雄激素受体作用，能够单独或作为组合物用于治疗和/或预防各种与雄激素相关的疾病，如男性雄素缺乏(ADAM)的病症，女性雄激素缺乏(ADIF)的病症，肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎缩，骨质疏松，骨质减少，贫血，肥胖，糖尿病，和癌症等疾病的治疗，还能用于运动和/或身体功能增强剂或动物饲料添加剂。

Description

一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及丙酰胺化合物领域，特别是涉及一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途。
背景技术
雄激素受体属于类固醇核受体，是由配体诱导的核转录因子的受体。雄激素受体是一种重要的细胞调节蛋白，它通过内源性雄激素在众多的生理过程中起着至关重要的作用，包括男性第二性征发育和维护，包括肌肉和骨骼的质量，前列腺的生长，男性毛发，和精子发育等。内源性甾体雄激素一般被称为男性性激素，包括睾酮和二氢睾酮（DHT）。睾酮是在男性血清中发现的主要的甾体雄激素，它主要由睾丸分泌的。在许多外周组织，如前列腺和皮肤，睾酮可被5α-还原酶转化为更有效的雄激素二氢睾酮（DHT）。
甾体雄激素已经被认识几十年了，它被用于治疗由雄激素缺乏而导致的疾病。然而，睾酮和它的各种衍生物属于类固醇激素，都有类固醇激素的副作用，特别是甾体雄性激素的副作用，如前列腺增生及前列腺癌，男性乳房增大，肝毒，和口服生物利用度差等。人们已尝试各种方法去克服激素类药物的局限性，但效果有限。目前，睾酮注射剂，贴片，和胶剂还在临床中使用。
非甾体类雄激素受体拮抗剂（抗雄激素），如氟他胺，尼鲁米特，和比卡鲁胺，已被广泛的应用于临床上作为抗前列腺癌的药物。可是，选择性非甾体雄激素调节剂只在最近才有文献报道。寻找和研发选择性非甾体雄激素调节剂，以及其潜在的用于预防和/或治疗由雄激素缺乏导致各种疾病，引起学术界和制药界越来越大的兴趣。
在临床上，人们需要一种可口服，无肝毒，无激素副作用，具有更好的物理化学，药代动力学，和药理特性的选择性非甾体类雄激素受体的调节剂。因此这类新的含酯基芳香丙酰胺化合物在选择性非甾体类雄激素受体调节剂研究领域中具有重要地位。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途，
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物，它是具有如下化学结构通式（I）~（III）的化合物：
、
结构通式（I）
或
结构通式（II）
结构通式（III）
其中R1为C1-C18烷基、环烷基、杂环烷基、C1-C18烷基氧基、芳香氧基、C1-C18链烯基、C1-C18链炔基、氨基，单或双C1-C18烷基取代氨基、芳香胺基，芳香基、杂环芳香基或羟基及其盐；R2为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、芳香基、杂环芳香基；R3为C1-C7烷基酮基、C1-C7 卤代烷基酮基、环烷基酮基、杂环烷基酮基、C1-C7烷基酯基、C1-C7卤代烷基酯基、C1-C7链烯基酯基、C1-C7链炔基酯基、酰氨基、单或双烷基取代酰氨基、芳基酮基或杂环芳基酮基；R4，R5为氢原子、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-C4卤代烷基、羧基、C1-C4烷基酮基、C1-C4卤代烷基酮基、C1-C4烷基酰基胺基、C1-C4卤代烷基酰基胺基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、酰氨基或单或双烷基取代基(a)的酰氨基，取代基(a)表示氢原子、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基磺酰基；R6为氢原子、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、C1-C4烷基酮基、C1-C4卤代烷基酮基、C1-C4烷基酰基胺基、C1-C4卤代烷基酰基胺基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基磺酰胺基、C1-C4卤代烷基磺酰胺基、酰氨基或单或双烷基取代基(b)的酰氨基，取代基(b)表示氢原子、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基磺酰基；X为氧原子、NH、CH2、S(O)0-2或取代基(c)的胺基，取代基(c)表示羟基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、酯基、羧酸、氰基、酰氨基、取代酮基、烷酰基氨基、芳基酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、苯基、苯氧基或三氟甲磺酰基；W为氧原子、硫原子、烷基氧基、卤代烷氧基、苯氧基、取代苯氧基、NH或取代基(d)的胺基，取代基(d)表示羟基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、酯基、羧酸、氰基、酰氨基、取代酮基、烷酰基氨基、芳基酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、苯基、苯氧基或三氟甲磺酰基；n为0-3的整数。
在本发明一个较佳实施例中，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、烷基氧基、芳香氧基、链烯基、链炔基、芳香基和杂环芳香基含有一个或多个取代基。
在本发明一个较佳实施例中，所述的取代基为卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷氧基、烷基酯基、芳基酯基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、单或双烷基取代氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、取代酮基、烷酰基氨基、芳基酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、苯基或苯氧基。
在本发明一个较佳实施例中，所述的化合物的光学异构体为左旋（S-）光学异构体、右旋（R-）光学异构体或外消旋混合物。
在本发明一个较佳实施例中，所述的左旋（S-）光学异构体为生物有效的异构体。
为解决上述技术问题，本发明采用的另一个技术方案是：提供一种新的含酯基芳香丙酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：以化合物（1）和D-脯氨酸（D-Proline）为起始原料，在Schottenn-Baumann反应条件下得到脯氨酸酰胺（2），再转化为具有化合物（3）溴代内酯，化合物（3）经酸水解产生S-异构体的化合物（4）3-溴-2-羟基-2-取代-丙酸，再与取代苯胺（5）反应生成化合物（6），化合物（6）与取代的苯酚（7）反应得到化合物（8），化合物（8）再和酸酐和酰氯化合物，在碱性条件和无水溶剂下进行反应得到（S-）光学异构体结构通式（I）、（II）和（III）所示的目标化合物，其化学反应式如下：
在本发明一个较佳实施例中，所述的结构通式（I）、（II）和（III）所示的目标化合物的合成反应是不对称合成反应，以化合物（1）和D-脯氨酸为反应起始原料，得到左旋（S-）光学异构体的目标化合物；以化合物（1）和L-脯氨酸为反应起始原料，得到右旋（R-）光学异构体的目标化合物。
本发明的药物组合物包含制药学上可接受的载体或稀释剂和任何一种上述
结构通式（I）、（II）或（III）化合物。
本发明的药物组合物包含任何一种结构通式（I）、（II）或（III）化合物、异构体或衍生物，该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的盐、水合物、氮氧化物或代谢物。
为解决上述技术问题，本发明采用的另一个技术方案是：提供一种新的含酯基芳香丙酰胺化合物的用途，在激素治疗，治疗和/或预防急性或慢性肌消耗、肌肉消瘦、肌肉萎缩，治疗和/或预防骨相关病症，治疗和/或预防由癌症、爱滋病、肾病、烧伤疾病引起的肌消耗、肌肉消瘦、肌肉萎缩，治疗和/或预防贫血、肥胖、糖尿病、老年性情绪和认知的改变，运动和/或身体功能增强剂或动物饲料添加剂中的用途。
在本发明一个较佳实施例中，所述的激素治疗用于治疗和/或预防男性雄激素缺乏引起的性功能障碍、性欲减退、勃起功能障碍、性腺功能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪的变化、抑郁症、疲劳、贫血、毛发脱落、肥胖症、良性前列腺增生或癌病症。
在本发明一个较佳实施例中，所述的激素治疗用于治疗和/或预防女性雄激素缺乏引起的性功能障碍、性欲减退、性腺功能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪的变化、抑郁症、疲劳、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌或卵巢癌病症。
本发明的有益效果是：本发明具有调节雄激素受体作用，能够单独或作为组合物用于治疗和/或预防各种与雄激素相关的疾病，如男性雄素缺乏(ADAM)的病症，女性雄激素缺乏(ADIF)的病症，肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎缩，骨质疏松，骨质减少，贫血，肥胖，糖尿病，和癌症等疾病的治疗，还能用于运动和/或身体功能增强剂或动物饲料添加剂。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-乙酸酯，(C21H16F3N3O4)
在50mL园底烧瓶中加入原料2.00克，乙酸酐1.05克，无水吡啶20mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间2.5~3.5小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷=1:1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 98：2~95:5）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得2.00克，产率约为90.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48(s, 1H, NH), 8.29(s, 1H,ArH), 8.17(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 8.11(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 7.77(d, J=8.5Hz,2H, ArH), 7.17(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.54(d, J=10.5Hz, 1H, CHaH), 4.47(d, J=10.5Hz, 1H, CHHb), 2.12(s, 3H, CH3), 1.85(s, 3H, CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z [M+H]+ 432.4。
实施例2
(S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-苯甲酸酯，(C26H18F3N3O4)
在100mL园底烧瓶中加入原料5.00克，苯甲酸酐14.53克，无水吡啶35mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间9.5~10.5小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷=1:1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 95:5）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得6.00克，产率约为96.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59(s, 1H, NH), 8.30(s, 1H,ArH), 8.18(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 8.12(d, J=9.0Hz, 1H, ArH), 7.97(d, J=8.0Hz,2H, ArH), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 7.72-7.69(m, 1H, ArH), 7.57-7.54(m, 2H,ArH), 7.22(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.73(d, J=11.0Hz, 1H, CHaH), 4.64(d, J=11.0Hz, 1H, CHHb), 1.88(s, 3H, CH3); 质谱： (ESI, positive) m/z 516.1 [M+Na]+;Mass (ESI, negative) m/z 491.9 [M-H]-。
实施例3
(S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-甲磺酸酯，(C20H16F3N3O5S)
在150mL园底烧瓶中加入原料1.00克，无水四氢呋喃20mL作为溶剂，温度降至0℃，加入氢化钠0.22克，搅拌2-3小时，再加入甲磺酰氯0.60克，温度升至室温，搅拌，反应时间4-5小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：二氯甲烷：乙酸乙酯 = 19:1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 =9 5:5~9:1）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得1.05克，产率约为85.1%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63(s 1H, NH), 8.33(s, 1H,ArH), 8.23(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=9.0Hz,2H, ArH), 7.18(d, J=9.0Hz, 1H, ArH), 4.60(s, 2H, CH2), 3.37(s, 3H, CH3), 1.90(s, 3H, CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z 490.0 [M+Na]+。
实施例4
(S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-苯氧乙酸酯，(C27H20F3N3O5)
在50mL园底烧瓶中加入原料1.00克，苯氧基乙酸酐1.47克，无水吡啶10mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间3-4小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷 = 1:1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（乙酸乙酯：己烷 = 2：1~1:1）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得1.00克，产率约为74.6%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d3) δ 10.58(s, 1H, NH), 8.29(s, 1H,ArH), 8.18(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 8.15(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=9.0Hz,2H, ArH), 7.19-7.15(m, 4H, ArH), 6.93-6.89(m, 3H, ArH), 4.97-4.89(m, 2H,CHaHb), 4.59(d, J=10.5Hz, 1H, CHaH), 4.52(d, J=10.5Hz, 1H, CHHb), 1.77(s, 3H,CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z 524.3 [M+H]+。
实施例5
(S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-己酸酯，(C25H24F3N3O4)
在50mL园底烧瓶中加入原料1.00克，正己酸酐1.65克，无水吡啶10mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间3-4小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷 = 1:1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 98：2~95:5）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得0.92克，产率约为77.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d3) δ 10.45(s, 1H, NH), 8.28(s, 1H,ArH), 8.18(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 8.12(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 7.77(d, J=9.0Hz,2H, ArH), 7.17(d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 4.58(d, J=10.5Hz, 1H, CHaH), 4.48(d, J=10.5Hz, 1H, CHHb), 2.40(, t, J=7.5Hz, 2H, CH2), 1.72(s, 3H, CH3), 1.51-1.46(m,2H, CH2), 1.24-1.14(m, 4H, 2xCH2), 0.76(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); 质谱：(ESI,positive) m/z 510.3 [M+Na]+。
实施例6
(S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-尼可丁酸酯，(C25H17F3N4O4)
在50mL园底烧瓶中加入原料0.66克，3-吡啶羧酸酐0.77克，无水吡啶10mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间12小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：二氯甲烷：乙酸乙酯 =4：1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 9:1，6：1，4：1，2：1）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得0.82克，产率约为97.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58(s, 1H, NH), 9.10(s, 1H,ArH), 8.85(d, J=4.5Hz, 1H, ArH), 8.31-8.28(m, 1H, ArH), 8.27(s, 1H, ArH),8.17(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 8.12(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H,ArH), 7.61-7.59(m, 1H, ArH), 7.22(d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 4.72(d, J=10.5Hz, 1H,CHaH), 4.66(d, J=10.5Hz, 1H, CHHb), 1.89(m, 3H, CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z 517.1 [M+Na]+。
实施例7
(S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷-2氧）-5-氧正戊酸，(C24H20F3N3O6)
在50mL园底烧瓶中加入原料2.00克，戊二酸酐1.17克，无水吡啶20mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间48小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷 = 1:1，产物点比较单一，无原料点。
反应停止后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 95：5~90:10）分离，纯化，得到微黄色粉未物质，哄干，称重，得0.78克，产率约为30.0%。
核磁共振谱：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12(br s, 1H, COOH), 10.48(s,1H, NH), 8.29(s, 1H, ArH), 8.17(d, J=8.8Hz, 1H, ArH), 8.12(d, J=8.8Hz, 1H,ArH), 7.77(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 7.17(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 4.57(d, J=10.8Hz,1H, CHaH), 4.49(d, J=10.8Hz, 1H, CHHb), 2.47(t, J=7.2Hz, 2H, CH2), 2.23(t, J=7.2Hz, 2H, CH2), 1.72(s, 3H, CH3), 1.70(q, J=7.2Hz, 2H, CH2); 质谱：(ESI,positive) m/z 504.1 [M+H]+, 526.2 [M+Na]+; 质谱：(ESI, negative) m/z 502.0 [M-H]-。
实施例8
(S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-丁酸酯，(C23H20F3N3O4)
在50mL园底烧瓶中加入原料1.00克，丁酸酐0.81克，无水吡啶15mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间5小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷 = 1:1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 98：2~95:5）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得0.94克，产率约为80.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44(s, 1H, NH), 8.29(s, 1H,ArH), 8.16(d, J=9.0Hz, 1H, ArH), 8.11(d, J=9.0Hz, 1H, ArH), 7.77d, J=9.0Hz,2H, ArH), 7.17(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.57(d, J=10.5Hz, 1H, CHaH), 4.49(d, J=10.5Hz, 1H, CHHb), 2.40-2.37(m, 2H, CH2), 1.73(s, 3H, CH3), 1.54-1.48(m, 2H,CH2), 0.88-0.83(m, 3H, CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z 482.1 [M+Na]+; 质谱：(ESI, negative) m/z 457.9 [M-H]-。
实施例9
(S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-4-甲基苯磺酸酯，(C26H20F3N3O5S)
在50mL园底烧瓶中加入原料0.50克，无水四氢呋喃10mL作为溶剂。温度降至0℃，加入氢化钠0.11克，搅拌2-3小时，再加入甲苯磺酰氯0.37克，温度升至室温，搅拌，反应时间4-5小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：二氯甲烷：乙酸乙酯 = 9:1，产物点比较单一，但仍有原料点。
反应停止后，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 95:5~ 9:1）分离，纯化，得到淡黄色色粉未物质，哄干，称重，得0.25克，产率约为35.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77(s, 1H, NH), 8.30(s, 1H,ArH), 8.18-8.14(m, 2H, ArH), 7.78(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 7.72(d, J=8.5Hz, 2H,ArH), 7.30(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 6.98(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.58(d, J=10.5Hz,1H, CHaH), 4.50(d, J=10.5Hz, 1H, CHHb), 2.27(s, 3H, CH3), 1.83(s, 3H, CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z 566.1 [M+Na]+。
实施例10
(S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-4-氟苯甲酸酯，(C26H17F4N3O4)
在50mL园底烧瓶中加入原料1.00克，无水DMF20mL作为溶剂。温度降至0℃，加入氢化钠0.22克，搅拌2-3小时，再加入对氟苯甲酸酰氯0.82克，温度升至室温，搅拌，反应时间5-6小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：二氯甲烷：乙酸乙酯 = 9:1，有2-3个产物点比较，无原料点。
反应停止后，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 19:1）分离，纯化，得到淡黄色粉未物质，哄干，称重，得0.26克，产率约为20.0%。
质谱：(ESI, positive) m/z 512.3 [M+H]+。
实施例11
(S)-1-(3-氯-4-氰基苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-苯甲酸酯，(C25H18ClN3O4)
在50mL园底烧瓶中加入原料1.00克，苯甲酸酐1.91克，无水吡啶10mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间8小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷=1:1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 95:5）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得1.20克，产率约为92.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35(s, 1H, NH), 8.15(d, J=1.5Hz, 1H, ArH), 8.05(dd, J1=9.0 Hz, J2=1.5Hz，1H, ArH), 7.95(d, J=9.0Hz, 1H,ArH), 7.82(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.75-7.71(m, 2H, ArH), 7.58-7.50(m, 1H,ArH), 7.46-7.43(m, 2H, ArH), 7.20(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 4.53(d, J=10.5Hz, 1H,CHaH), 4.47(d, J=10.5Hz, 1H, CHHb), 2.15(s, 3H, CH3)，1.73(s, 3H, CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z 460.8 [M-H]-。
实施例12
(S)-1-(3-氯-4-氰基苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-乙酸酯，(C20H16ClN3O4)
在50mL园底烧瓶中加入原料2.00克，乙酸酐1.15克，无水吡啶20mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间3小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷=1:1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 98：2~95:5）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得1.90克，产率约为85.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H, NH), 8.05(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 7.92(d, J=9.0Hz, 1H, ArH), 7.80(dd, J1=9.0Hz, J2=2.0Hz, 1H,ArH), 7.78(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.17(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 4.52(d, J=10.5Hz,1H, CHaH), 4.46(d, J=10.5Hz, 1H, CHHb), 2.13(s, 3H, CH3), 1.71(s, 3H, CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z 398.8[M+H]+。
实施例13
(S)-1-(3-氯-4-氰基苯胺基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧丙烷基-2-丁酸酯，(C22H20ClN3O4)
在50mL园底烧瓶中加入原料1.00克，丁酸酐0.89克，无水吡啶10mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间5小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷=1:1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯 = 98：2~95:5）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得0.98克，产率约为82.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H, NH), 8.04(s, 1H,ArH), 7.91(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 7.79(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 7.77d, J=9.0Hz,2H, ArH), 7.17(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.56(d, J=10.5Hz, 1H, CHaH), 4.47(d, J=10.5Hz, 1H, CHHb), 2.17(t, J=7.0Hz, 2H, CH2), 1.71(s, 3H, CH3), 1.54-1.48(m,2H, CH2), 0.88-0.83(m, 3H, CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z 448.1 [M+Na]+。
实施例14
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-N-(二甲基胺酰基-2-羟基-2-甲基丙酰胺，(C22H19F3N4O4)
在100mL园底烧瓶中加入原料2.00克，无水DMF40mL作为溶剂，温度降至0℃，加入氢化钠0.51克，搅拌2-3小时，再加入二甲氨甲酰氯1.11克，温度升至室温，搅拌，反应时间5-6小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：二氯甲烷：乙酸乙酯乙 = 9:1，有二个产物点，一主一次，无原料点。
反应停止后，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（乙酸乙酯：己烷 = 1:1）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得1.28克，产率约为54.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37(s, 1H, OH), 8.31(s, 1H,ArH), 8.17(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 8.11(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=8.5Hz,2H, ArH), 7.17(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.59(d, J=11.0Hz, 1H, CHaH), 4.46(d, J=11.0Hz, 1H, CHHb), 2.89(s, 3H, CH3), 2.75(s, 3H, CH3), 1.70(s, 3H, CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z 483.3 [M+Na]+。
实施例15
5-【5-（4-氰基苯氧基甲基)-5-甲基-2，4-二氧-噁唑烷-3-基】-2-三氟甲基苯乙氰，(C20H12F3N3O4)
在50mL园底烧瓶中加入原料1.00克，特丁氧基甲酸酐 1.68克，无水吡啶20mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间5小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷 = 1:1，产物点比较单一，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯乙 = 98：2~95:5）分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得0.96克，产率约为90.0%。
核磁共振谱：1H NMR (300 MHz, DMSO-d3) δ 8.41(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 8.19(s, 1H, ArH), 8.09(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.81(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 4.63(d, J=3.6Hz, 2H, CH2), 1.78(s, 3H, CH3); 质谱：(ESI,positive) m/z 416.3 [M+H]+。
实施例16
（S）-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-5-甲基-4-氧-2（苯氧基亚甲基）-噁唑烷-3-基】-2-三氟甲基苯乙氰，(C27H18F3N3O4)
在50mL园底烧瓶中加入原料1.00克，苯氧基乙酸酐1.47克，无水吡啶10mL作为溶剂，回流，搅拌，反应时间3-4小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：乙酸乙酯：己烷 = 1:1,有一主产物点和以次产物点，无原料点。
反应完成后，冷却，抽干，得到油状物。硅胶柱层析（乙酸乙酯：己烷 = 2：1~1:1）分离次产物点，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得0.26克，产率约为20.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 8.18(s, 1H, ArH), 8.12(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 7.77(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.24-7.20(m, 4H, ArH), 6.97-6.94(m, 3H, ArH), 5.91(s, 1H, CH), 4.53-4.48(m, 2H, CH2),1.65(s, 3H, CH3); 质谱：(ESI, negative) m/z 504.0 [M-H]-。
实施例17
碳酸1-(4-氰基苯氧甲基)-2-【（4-氰基-3-三氟甲基-苯基）乙氧基羰基胺】-1-甲基-2-氧-乙基酯，(C25H22F3N3O7)
在50mL园底烧瓶中加入原料1.00克，无水吡啶 20mL作为溶剂，温度降至0℃，在搅拌下加入乙氧基甲酸酐0.84克，温度升至室温，搅拌，反应时间5-6小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：二氯甲烷：乙酸乙酯乙= 9:1，有二个主要产物点，无原料点。
反应停止后，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯乙 = 19:1）分离，纯化，得到淡黄色粉未物质，哄干，称重，得0.68克，产率约为50.0%。
核磁共振谱：1H NMR (500 MHz, DMSO-d3) δ 8.35(s, 1H, ArH), 8.30(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 8.21(d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.79(d, J=7.5Hz, 2H, ArH), 7.13(d, J=7.5Hz, 2H, ArH), 4.47(d, J=10.8Hz, 1H, CHaH), 4.40(d, J=10.8Hz, 1H,CHHb), 3.89-3.71(m, 2H), 3.63-3.53(m, 2H), 1.58(s, 3H, CH3), 1.18（t，J=7.5Hz，3H, CH3）, 1.101(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); 质谱：(ESI, positive) m/z 534.3 [M+H]+。
实施例18
4-氟苯甲酸1-(4-氰基苯氧甲基)-2-【（4-氰基-3-三氟甲基-苯基）-（4-氟苯甲酰）胺】-1-甲基-2-氧-乙基酯，(C33H20F5N3O5)
在50mL园底烧瓶中加入原料1.00克，无水DMF 20mL作为溶剂，温度降至0℃，加入氢化钠0.22克，搅拌2-3小时，再加入对氟苯甲酸酰氯0.82克。温度升至室温，搅拌，反应时间5-6小时，点层析板确定终点，薄层色谱法：二氯甲烷：乙酸乙酯乙= 9:1，有二个主要产物点，无原料点。
反应停止后，抽干，得到油状物。硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯乙 = 19:1）分离，纯化，得到淡黄色粉未物质，哄干，称重，得0.33克，产率约为20.0%。
质谱：(ESI, positive) m/z 634.3 [M+H]+。
在本发明中，新的芳香丙酰胺化合物对去势雄性大鼠临床前合成代谢和雄激素药理学按照下述方法执行：
该化合物对去势雄性大鼠性激素水平及附性器官重量的影响
受试物的名称、储存条件及配制
受试物名称：EG-10（实施例1）、EG-11（实施例2）、EG-13（实施例3）、EG-15（实施例4）、EG-16（实施例5）、EG-17（实施例6）、EG-18（实施例7）。
受试物保存条件：密闭，室温、阴凉处保存。
受试物配制
受试物溶媒的选择：0.5%羧甲基纤维素钠（0.5%CMC-Na）。
受试物配制方法：精密称取受试物后，置研钵中研磨加溶媒配置成所需浓度。
受试物配制频率：每两天配制一次。
实验动物的种属、数量、性别、体重范围、来源、动物合格证号及签发单位和饲养条 件
种属：SD大鼠；
等级：SPF级；
购入动物数量和性别：120只，雄性；
体重：实验开始时体重为120~140g；
动物合格证号：11400700026415；
来源：北京维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：SCXK(京)2012-0001。
饲养条件
饲养室：屏障环境；
温度：20～24℃，日温差：0~4℃；
相对湿度：40～60%；
实验期间每天记录温度、相对湿度。
动物饲料、饮水和垫料的种类、来源、批号和质量情况
饲料
名称：大、小鼠饲料；
合格证号：41000100000430；
生产厂家：河南省实验动物中心；
地址：郑州市大学路40号；
许可证：SCXK（豫）2010-0002；
灭菌方法：Co60照射；
给料方法：足量供给，自由采食。
饮水
种类：无菌水，取自实验动物无菌饮水器。
供水方法：装入饮水瓶中，自由摄取。
垫料
种类：优质刨花；
来源：河南省实验动物中心。
实验动物的分组
动物按体重随机分为正常对照10只和去势大鼠110只两个大组。去势手术后饲养观察20天，选出63只合格动物，随机分为模型对照组、阳性对照组、EG-10组、EG-11组、EG-13组、EG-15组、EG-16组、EG-17组及EG-18组，每组7只。
受试物和对照品的给药途径、剂量和频率
给药途径：经口灌胃给药。
给药剂量
正常对照组：0.5%CMC-Na，给药容积为10 mL·kg-1·d-1。
模型对照组：0.5%CMC-Na，给药容积为10 mL·kg-1·d-1。
阳性对照组： 甲睾酮片，3 mg·kg-1·d-1，给药容积为10 mL·kg-1，配制药物浓度为0.03%。
受试物组（EG-N）：5 mg·kg-1·d-1，给药容积为10 mL·kg-1，配制药物浓度为0.05%，每周称两次体重，给药量根据最新体重计算。
给药频率：每日用药一次，连用14d。
实验方法
从120只雄性SD大鼠中按体重随机挑选出10只作为正常对照组，其余大鼠用12.5%的乌拉坦，0.5mL·100g-1 腹腔注射麻醉，75%酒精消毒后，在阴囊部位纵行做约2cm切口，挤出睾丸，于睾丸内侧穿线结扎，在睾丸与结扎线之间剪断，取出双侧睾丸，缝合切口，局部涂以碘伏消毒，术后每天注射青霉素钠2万U·100g-1， 连续7天。术后第21天从去势大鼠中挑选出63只，按体重随机分成9组，分别为模型对照组、阳性对照组及各受试物组，按拟定剂量连续给药14d，每日一次，在第15d称重，使用乌拉坦麻醉大鼠，腹主动脉取血后分离血清，测血清睾酮值，解剖分离并称取大鼠提肛肌、前列腺及精液囊的重量。以提肛肌、前列腺、精液囊与体重比值算出每10g体重所占的重量，即mg·10g体重-1。计算每组的平均值及标准差，组间比较采用单因素方差分析，检验水准α＝0.05。
实验结果：
在给药第1、4天时，由于去势手术的影响，各组大鼠体重均低于正常对照组，差异有显著性，P＜0.05；在用药期间，各受试物组动物体重均呈缓慢增长趋势，增长的幅度大于模型组动物，至用药停止；解剖当天即第15天时，EG-11组、EG-13组、EG-15组、EG-17组与正常对照组无显著差异，其余各组也均接近正常对照组。EG类化合物对大鼠体重的影响结果见表1，#与正常对照组比较P＜0.05。EG类化合物对大鼠血清睾酮值及提肛肌、前列腺、精液囊重量的影响，结果见表2，#与正常对照组比较P＜0.05；*与模型对照组比较P＜0.05；△与阳性对照组比较P＜0.05；-未检出。
在本实验条件下，各受试物均能促进去势雄性大鼠的体重增加，与正常对照组相比，各受试物都显著提高提肛肌的重量（达到正常对照组的90-116.3%）、而对前列腺（达到正常对照组的28.6-36.4%）和精液囊（达到正常对照组的25.4-40.7%）的重量增加则不高，各受试物不影响去势雄性大鼠的性激素水平，表明EG化合物均不具有雄性激素样作用，但具有同化激素样作用，可能是通过促进蛋白质的合成，致使提肛肌明显增重。
本发明具有调节雄激素受体作用，能够单独或作为组合物用于治疗和/或预防各种与雄激素相关的疾病，如男性雄素缺乏(ADAM)的病症，女性雄激素缺乏(ADIF)的病症，肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎缩，骨质疏松，骨质减少，贫血，肥胖，糖尿病，和癌症等疾病的治疗，还能用于运动和/或身体功能增强剂或动物饲料添加剂。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (8)

1.一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物，其特征在于，它是具有如下化学结构通式（I）或（II）的化合物：
结构通式（I）
结构通式（II）；
当所述含酯基芳香丙酰胺化合物的结构通式为（I）时，R1为苯基、苯氧基甲基、正戊基、、羧基正丙基、对氟苯基中的一种，R2为CH3，R3为H，R4为CF3，R5为CN，R6为CN，X为O；或R1为苯基，R2为CH3，R3为H，R4为Cl，R5为CN，R6为CN，X为O；或R1为乙氧基，R2为CH3，R3为，R4为CF3，R5为CN，R6为CN，X为O；或R1为对氟苯基，R2为CH3，R3为，R4为CF3，R5为CN，R6为CN，X为O；
当所述含酯基芳香丙酰胺化合物的结构通式为（II）时，R1为甲基，对甲基苯基中的一种，R2为CH3，R3为H，R4为CF3，R5为CN，R6为CN，X为O。
2.根据权利要求1所述的新的含酯基芳香丙酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物的光学异构体为左旋（S-）光学异构体。
3.根据权利要求2所述的新的含酯基芳香丙酰胺化合物，其特征在于，所述的左旋（S-）光学异构体为生物有效的异构体。
4.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以化合物（1）和D-脯氨酸（D-Proline）为起始原料，在Schottenn-Baumann反应条件下得到脯氨酸酰胺（2），再转化为具有化合物（3）溴代内酯，化合物（3）经酸水解产生S-异构体的化合物（4）3-溴-2-羟基-2-取代-丙酸，再与取代苯胺（5）反应生成化合物（6），化合物（6）与取代的苯酚（7）反应得到化合物（8），化合物（8）再和酸酐和酰氯化合物，在碱性条件和无水溶剂下进行反应得到（S-）光学异构体结构通式（I）和（II）所示的目标化合物，其化学反应式如下：
其中化学反应式中所示的R1，R2，R3，R4，R5和R6的取代定义与权利要求1所述的对R1，R2，R3，R4，R5和R6的取代定义相同。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的结构通式（I）和（II）所示的目标化合物的合成反应是不对称合成反应，以化合物（1）和D-脯氨酸为反应起始原料，得到左旋（S-）光学异构体的目标化合物；以化合物（1）和L-脯氨酸为反应起始原料，得到右旋（R-）光学异构体的目标化合物。
6.药物组合物，其包含制药学上可接受的载体或稀释剂和任何一种权利要求1所述的含酯基芳香丙酰胺化合物。
7.药物组合物，其包含权利要求1所述的任何一种含酯基芳香丙酰胺化合物、左旋（S-）光学异构体或右旋（R-）光学异构体、或由左旋（S-）光学异构体和右旋（R-）光学异构体组成的消旋体，该药物组合物进一步含有权利要求1所述的任何一种含酯基芳香丙酰胺化合物的一种或多种药学上可接受的盐、水合物或代谢物。
8.根据权利要求1所述的含酯基芳香丙酰胺化合物，其特征在于：该化合物包括：
。
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