CN112007027B - 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 - Google Patents
含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112007027B CN112007027B CN202010959983.7A CN202010959983A CN112007027B CN 112007027 B CN112007027 B CN 112007027B CN 202010959983 A CN202010959983 A CN 202010959983A CN 112007027 B CN112007027 B CN 112007027B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- heart failure
- group
- containing aromatic
- rats
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- -1 aromatic propionamide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 title claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- IZADWOHOXMTLOG-DEOSSOPVSA-N C(C1=CN=CC=C1)(=O)O[C@](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F)(COC1=CC=C(C=C1)C#N)C Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)(=O)O[C@](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F)(COC1=CC=C(C=C1)C#N)C IZADWOHOXMTLOG-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 55
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 36
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 8
- 238000004904 shortening Methods 0.000 abstract description 4
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 24
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 7
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 5
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 15-hydroxy stearic acid Chemical compound CCCC(O)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101000931676 Rattus norvegicus Follistatin Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N levodropropizine Chemical compound C1CN(C[C@H](O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000013424 sirius red staining Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Abstract
本发明揭示了一种含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物为C25H17F3N4O4,本发明突出效果为:含酯基芳香丙酰胺类化合物可以改善慢性心衰大鼠的射血分数、短轴缩短率和心输出量的降低,提高心衰大鼠的LVSP。可以在制备治疗心衰药物的应用中有很积极的作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,尤其涉及一种含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用。
背景技术
心力衰竭简称心衰,是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍,不能将静脉回心血量充分排出心脏,导致静脉系统血液淤积,动脉系统血液灌注不足,从而引起心脏循环障碍症候群,此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭的发生一般是由于心肌梗死后,随着心肌细胞的凋亡,从而导致有效收缩功能单位-心肌细胞进行性丧失,存活心肌细胞的代偿性功能增强,心肌细胞适应性肥大,细胞外基质的沉积和反应性间质纤维化,左心室壁厚度降低。随着肥厚程度的进展,心肌细胞凋亡的增加使心肌细胞数量进一步减少,心肌整体收缩力下降。同时,心肌梗死后凋亡的心肌细胞会释放大量的因子促进胶原的生成来对受伤的组织进行修复,过度表达的胶原沉积进一步表现为心肌纤维化,导致心脏收缩和舒张功能异常,同时这种修复作用会扩展到梗死区周围的区域。纤维化的增加又使左室的顺应性下降,心肌收缩力不能发挥其应有的射血效应,于是形成恶性循环,致使心肌功能失代偿,最终导致心力衰竭。
发明内容
鉴于现有技术存在上述缺陷,本发明的目的在于提供一种含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用。
本发明的目的,将通过以下技术方案得以实现:
含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗心衰药物中的应用。
优选地,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物为C25H17F3N4O4。
优选地,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗心衰药物中剂量为2mg/kg-5mg/kg。
优选地,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗心衰药物中剂量为3mg/kg。
本发明突出效果为:含酯基芳香丙酰胺类化合物可以改善慢性心衰大鼠的射血分数、短轴缩短率和心输出量的降低,提高心衰大鼠的LVSP。可以在制备治疗心衰药物的应用中有很积极的作用。
以下便结合实施例附图,对本发明的具体实施方式作进一步的详述,以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
附图说明
图1:本发明中不同化合物对大鼠的体重增长变化柱状图。
图2:本发明中不同化合物对大鼠的心脏重量指数的柱状图。
图3:本发明中不同化合物对大鼠的脑心的重量指数的柱状图。
图4:本发明中不同化合物对心衰大鼠LVEF的影响柱状图。
图5:本发明中不同化合物对心衰大鼠FS的影响柱状图。
图6:本发明中不同化合物对心衰大鼠SV的影响柱状图。
图7:本发明中不同化合物对心衰大鼠CO的影响柱状图。
图8:本发明中不同化合物对心衰大鼠ESV的影响柱状图。
图9:本发明中不同化合物对心衰大鼠EDV的影响柱状图。
图10:本发明中不同化合物对心衰大鼠LVPWTs的影响柱状图。
图11:本发明中不同化合物对心衰大鼠LV mass的影响柱状图。
图12:本发明中不同化合物对心衰大鼠心率的影响柱状图。
图13:本发明中不同化合物对心衰大鼠动脉血压SBP的影响柱状图。
图14:本发明中不同化合物对心衰大鼠动脉血压DBP的影响柱状图。
图15:本发明中不同化合物对心衰大鼠动脉血压MBP的影响柱状图。
图16:本发明中不同化合物对心衰大鼠和LVSP的影响柱状图。
具体实施方式
本发明揭示了一种含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗心衰药物中的应用,以下采用具体实验证实本发明的应用。文中所提到的EG017为C25H17F3N4O4,所述EG017制备方法和结构式参考专利号为CN201410033958.0的专利文件记载的内容。本发明所有附图中柱状顺序由左向右依次按照Sham、Model、和EG017组进行排列。
本发明实验所采用的仪器
小动物呼吸机,型号:V-200046;生产商:Harvard Apparatus。
Vevo小动物超声成像系统,型号:1100,生产商:Visualsonics。
Powerlab 8/35信号采集系统,型号:8/35,生产商:ADinstrunents。
动物实验跑台,型号:DB030,生产商:北京智鼠生物科技有限公司。
分析天平,型号:SQP,生产厂商:sartorius。
电子天平,型号:FA-2204,生产商:邦西仪器科技(上海)有限公司。
电子天平,型号:MP5002,生产商:常州市天之平仪器设备有限公司。
离心机,型号:5424R,生产商:Eppendorf。
恒温磁力搅拌器,型号:85-2型,生产商:上海司乐仪器有限公司。
微型漩涡混合仪,型号:XW-80A,生产商:上海沪西分析仪器有限公司。
本发明实验所采用的受试化合物如下所示:
受试化合物 | 生产批号 | 供应商 | 储存条件 |
EG017 | Q18-078 | 药源药物化学(上海)有限公司 | 密闭,室温保存 |
试剂:
CMC Na,生产厂商:Sigma,Lot#:SLBV9664,存储条件:室温。
异氟烷,生产厂商:江苏恒丰强生物技术有限公司,批号:20191223,储存条件:室温密封。
戊巴比妥钠注射液,生产厂商:AlfaMedic Ltd,批号:1709296-02,物理状态:粉红色液体,0.2g/ml,有效期2020年09月,存储条件:室温密封。
美洛昔康注射液,生产厂商:齐鲁动物保健品有限公司,批号:1710002,存储条件:室温密封。
硫酸庆大霉素注射液,生产厂商:华中药业股份有限公司,批号:20180622储存条件:室温避光。
生理盐水,生产厂商:辰欣药业股份有限公司,批号:18101907,存储条件:室温密封。
溶媒及化合物配制
1、溶媒(0.5%CMC Na):配置:称取5g CMC Na,定容于1000ml的ddwater中,用搅拌器搅拌至溶解即得。
2、EG017:配置:称取样品适量,加处方量的0.5%CMCNa,配制成1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg,用搅拌器搅拌至溶解即得。
给药方案:在动物造模1周后,将假手术/心肌梗死大鼠分组,每日口服给药一次,连续28天,给药体积为10ml/kg。
实验动物使用
Sprague Dawley rat(SD大鼠),由维通利华实验动物技术有限公司提供,雌性,120只,许可证编号:SCXK(京)2016-0006,实验动物合格证号:1100112011006510。雌性,50只,许可证编号:SCXK(浙)2019-0001,实验动物合格证号:2003050021。
动物的饲养
以下实验中所使用的动物均为SD大鼠,动物到达上海药明康德新药开发有限公司设施后,将其饲养于严格控制环境条件的动物饲养间中,饲养间的温度维持在20~24℃,湿度维持在30~70%。通过温湿度计对饲养间的温度和湿度进行实时监控,并且每天对温度和湿度记录两次(上午和下午各1次)。动物饲养间的采光由一个电子定时开灯系统来控制,每天开灯12小时关灯12小时(6:00AM开,18:00PM关)。动物自由采食饲料,保证自由饮水。
具体实验方法
动物适应后,实验当天,动物使用戊巴比妥钠注射液(60mpk)腹腔注射麻醉,腹腔注射阿托品(0.5mpk)祛痰,然后气管接通呼吸机辅助呼吸;在第三和第四肋骨间开胸,并用扩胸器撑开;撕开心包膜,用5-0丝线结扎冠状动脉左前降支,缝合肋骨和皮肤,术后放入保温毯恢复。假手术组(Sham组)也进行相同手术操作,只是不进行丝线结扎操作。手术结束后所有动物均肌肉注射美洛昔康(1mpk)和盐酸庆大霉素注射液(8mpk)进行镇痛和抗感染。给药前1天,大鼠吸入异氟烷麻醉(1.5%-5%v/v in oxygen)后行心脏超声检查,左心室前壁无明显收缩,左心室腔变大,与正常对照组相比左心室射血分数下降30%表示结扎成功。选取模型成功的大鼠,进入之后的实验(备注:保证造模后入组动物每组7只,假手术组7只)。各组大鼠给予治疗药物每天1次,灌胃给药,连续四周。实验期间,观察动物生活状态,对异常状况进行记录;末次给药后一天进行终点指标检测和样本收集。
动物造模1周以后,使用异氟烷麻醉大鼠,Vevo小动物超声成像系统检查模型大鼠左心室功能,以LVFE%降低30%即为模型成功。
除Sham组外,根据LVEF%和体重分成9组,每组7只。各组情况如下表:
终点检测指标
A.超声心动图检查(末次给药后一天):动物使用异氟烷吸入麻醉(1.5%-5%v/vin oxygen),检测左室射血分数(LVEF)、短轴缩短率(FS)、左心室收缩末期容积(ESV)、左心室舒张末期容积(EDV)、每博输出量(SV)、心输出量(CO)、左心室重量(LV mass)、左心室后壁收缩末期厚度(LVPWTs)和左心室后壁舒张末期厚度(LVPWTd)。
B.血流动力学(末次给药后一天):大鼠用戊巴比妥钠麻醉(~60mpk,ip),仰位固定于手术台,分离颈总动脉,插入导管经Powerlab系统检测大鼠颈总动脉血压(SP/DP),再将导管推入左心室检测左心室左心室收缩压/舒张压(LVSP/LVDP);左心室内压最大上升/下降速率(±dp/dtmax)心率(HR),所有程序均于麻醉后30min内检测完成。
C.脏器重量指数:心脏重量/100g体重;心脑比重:心脏重量/脑重量。
D.心肌染色:对心肌进行天狼星红染色,观察心肌纤维化水平。
数据统计
数据使用Mean±S.E.M表示,Graphpad Prism 5.0进行统计作图。使用单因素方差分析检验(by one-way ANOVA Dunntt‘s test)和t-test,P<0.05表示差异有统计学意义。
初步观察
研究表明单独给予EG017的受试组体重增长明显,终点解剖心脏可见Sham组心脏红润饱满,模型大鼠心脏左心室干瘪,梗死区呈灰白色。
化合物对心衰大鼠心脏重量指数的影响
大鼠终点数据采集,解剖取心脏使用生理盐水洗净,吸取水分后称重并将根据体重计算心脏重量指数。取脑称重后计算脑心重量比,从图2-图3和表1可以看出,与Sham组比较,Model组心脏重量指数和脑心重量比明显升高,受试组大鼠心脏重量指数和脑心重量比与Model组无显著的统计学差异(P>0.05)
表1大鼠的心脏重量指数和脑心重量比(Mean±SEM)N=7
△P<0.05vs sham,&P<0.05vs model,by t-test;#P<0.05vs sham,by one-wayANOVA Dunnett’s test.
化合物对大鼠心脏功能的影响
化合物对大鼠心脏收缩功能的影响
心衰的重要表现即为左心室收缩功能降低,因此,在实验终点纵向超声心动图检查各组大鼠的心脏,分析比较左室射血分数(LVEF)、短轴缩短率(FS)、心输出量(CO)和每博输出量(SV)的变化。从图4-7和表2,可以看出,Model组大鼠心肌梗死后出现严重左室功能障碍,LVEF、FS、CO和SV分别为36.3±3.83%、18.5±2.22%、55.7±4.90ml/min和159±8.62ul,显著低于Sham组的84.8±2.83%、56.1±3.14%、77.2±5.10ml/min和187±9.46ul,统计学差异显著(P<0.001、P<0.001、P<0.05、P<0.05)。与Model组比较,EG017组对心衰大鼠LVEF和FS的降低有明显的改善作用,统计学差异显著(P<0.05)。EG017组对CO和SV的降低有明显的改善作用(P<0.05)。
表2化合物对心衰大鼠LVEF、FS、CO和SV的影响(Mean±SEM)N=7
***#<0.001vs sham,*P<0.05,**P<0.01vs Model,by one-way ANOVA Dunnett’stest;△P<0.05vs sham,&P<0.05,&&P<0.01vs Model by t-test.
化合物对大鼠左心室容量的影响
心衰形成后,由于代偿作用,左心室腔室变大,左心室后壁变薄。从图8-图9和表3可以看出,与Sham组比较,心衰大鼠心脏EDV、ESV均明显升高,有极显著的统计学差异(P<0.001)。与Model组比较,EG017组8对心衰造成的心脏的收缩容积(ESV)的升高有显著的改善作用(P<0.05)。
表3化合物对心衰大鼠收缩和舒张期左心室容积的影响(Mean±SEM)N=7
Group | dose | ESV(ul) | EDV(ul) |
Sham | Vehicle | 36.0±9.05 | 223±16.1 |
Model | Vehicle | 294±32.6### | 453±28.5### |
EG017 | 3mpk | 238±52.0 | 477±48.2 |
###P<0.001vs Sham,by one-way ANOVA Dunnett’s test;&P<0.05vs model,byt-test.
化合物对大鼠心室后壁厚度和心脏质量的影响
从图10-图11和表4可以看出,与Sham组比较,Model组大鼠LVPWTs和LVPWTd略有降低(P>0.05),而心脏质量明显增加,具有显著的统计学差异(P<0.05)。与Model组比较,各给药组对LVPWTs、LVPWTd和LV mass的影响不明显(P>0.05)。
表4化合物对心衰大鼠左心室后壁厚和左心室质量的影响(Mean±SEM)N=7
&P<0.05vs model by t-test.
化合物对心衰大鼠血流动力学的影响
心肌梗死后大鼠左心室心肌梗死,导致其左心室收缩功能降低,表现为心室收缩压降低,心室内压上升/下降速度(±dp/dt max)降低。
从图12-图15,和表5可以看出,各实验组心率无显著影响(P>0.05)。Model组动脉血压(SBP、DBP、MBP)与Sham比较明显降低,有显著的统计学差异(P<0.001,P<0.05,P<0.01)。与Model组比较,EG017组对心衰后大鼠的动脉血压无显著影响。
表5化合物对心衰大鼠心率和动脉血压的影响(Mean±SEM)N=7
#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001vs sham,*P<0.05vs model,by one-way ANOVADunnett's test;&P<0.05vs model,by t-test.
化合物对心室压及心室压变化率的影响
心室内压如图16和表6所示,与Sham组比较,Model组大鼠的左心室收缩压(LVSP)降低比较明显,有显著的统计学差异(P<0.01)。与Model组比较,EG017对心衰造成的LVSP降低有较明显的缓解作用,统计学差异显著(P<0.05)。
与Sham组比较,Model组大鼠的+dp/dt max为5164±352mmHg/s、-dp/dt max为-3789±220mmHg/s,显著低于Sham组的6210±429mmHg/s、5091±456mmHg/s,统计学差异显著(P<0.05,P<0.01)。
表6化合物对心衰大鼠左心室血压的影响(Mean±SEM)N=7
##P<0.01,###P<0.001vs sham,*P<0.05vs model,by one-way ANOVA Dunnett'stest;&P<0.05,&&P<0.01vs model,by t-test.
以下实施例用以证明EG017的代谢产物在制备治疗心衰药物中应用具有积极推动作用。
2.1.供试品和溶媒
2.1.1.供试品
名称:EG017;物理状态:类白色粉末;
主要成分:(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯;含量:99.3%;
2.1.2.溶媒
2.1.2.1.CMC-Na
名称/代号:羧甲基纤维素钠/CMC-Na;性状:白色或微黄色纤维状粉末;
2.1.2.2.DMA
名称/代号:N,N-二甲基乙酰胺/DMA
性状:无色或近似无色澄清液体;
2.1.2.3.solutol
名称/代号:15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯/solutol;性状:在室温下是微黄浆糊状,在约30℃时变成液体状。溶解于水或乙醇形成澄清的溶液;
保存条件:2~8℃;
2.1.2.4.氯化钠注射液
名称:氯化钠注射液;
批号:1804172726;性状:无色透明液体;
供试品配制
供试品混悬液
取一定量的CMC-Na(允许称量误差±1%),加入纯水溶解,配制成0.5%CMC-Na。供试品混悬液的配制方法:按下表称取一定量EG017,置于研钵中,加入少量0.5%CMC-Na充分研磨,转移至容器中,再洗涤研钵4次,洗涤液转移至容器,并加0.5%CMC-Na稀释至所需体积,配制成所需浓度的供试品混悬液。分析取样及给药前用磁力搅拌器以1200rpm的转速搅拌至少15min。
实验采用32只Beagle犬,随机分为4组,每组8只,雌雄各半,分别设为静脉注射组(1mg/kg)和灌胃给药的动力学低(1mg/kg)、中(3mg/kg)、高(10mg/kg)剂量组,给药后分别在相应时间点采集血样,EDTA-K2抗凝,中剂量组动物完成样本采集后用于连续7天灌胃给药并在相应时间点采集血样。LC-MS/MS法检测血浆中EG017和主要代谢物EG-2的浓度,并用WinNonlin 6.4软件进行药代动力学参数计算。
本发明尚有多种实施方式,凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案,均落在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗心衰药物中的应用,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物的化学式为C25H17F3N4O4,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物为(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于:所述含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗心衰药物中的剂量为1mg/kg -10mg/kg。
3.如权利要求1或2所述的应用,其特征在于:所述含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗心衰药物中的剂量为3mg/kg。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010959983.7A CN112007027B (zh) | 2020-09-14 | 2020-09-14 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
US18/245,270 US20230390275A1 (en) | 2020-09-14 | 2021-04-02 | Application of ester group-containing aromatic propionamide compound and metabolite thereof in preparation of drug for treating heart failure |
CN202180062768.XA CN116406265A (zh) | 2020-09-14 | 2021-04-02 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
PCT/CN2021/085271 WO2022052456A1 (zh) | 2020-09-14 | 2021-04-02 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
EP21865519.9A EP4212158A4 (en) | 2020-09-14 | 2021-04-02 | APPLICATION OF ESTER GROUP-CONTAINING AROMATIC PROPIONAMIDE COMPOUND AND ITS METABOLITE IN THE PREPARATION OF A DRUG FOR TREATING HEART FAILURE |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010959983.7A CN112007027B (zh) | 2020-09-14 | 2020-09-14 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112007027A CN112007027A (zh) | 2020-12-01 |
CN112007027B true CN112007027B (zh) | 2022-07-15 |
Family
ID=73523136
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010959983.7A Active CN112007027B (zh) | 2020-09-14 | 2020-09-14 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
CN202180062768.XA Pending CN116406265A (zh) | 2020-09-14 | 2021-04-02 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180062768.XA Pending CN116406265A (zh) | 2020-09-14 | 2021-04-02 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230390275A1 (zh) |
EP (1) | EP4212158A4 (zh) |
CN (2) | CN112007027B (zh) |
WO (1) | WO2022052456A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112007027B (zh) * | 2020-09-14 | 2022-07-15 | 长春金赛药业有限责任公司 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
CN112641781B (zh) * | 2021-01-08 | 2022-07-12 | 长春金赛药业有限责任公司 | 含酯基芳香丙酰胺的SARMs类化合物及其代谢物在制备抗新冠病毒药物中的应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9214120D0 (en) * | 1991-07-25 | 1992-08-12 | Ici Plc | Therapeutic amides |
US8673848B2 (en) * | 2012-01-27 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Synthetic apelin mimetics for the treatment of heart failure |
AU2007254361A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted esters as Cannabinoid-1 receptor modulators |
CN101516835A (zh) * | 2006-07-19 | 2009-08-26 | 俄亥俄州立大学研究基金会 | 选择性雄激素受体调节剂、它们的类似物和衍生物以及它们的用途 |
EP3024846A1 (en) * | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Novartis AG | Cyclic apelin derivatives for the treatment of heart failure |
CN103772238B (zh) * | 2014-01-24 | 2017-03-22 | 苏州伊莱特新药研发有限公司 | 一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途 |
US20170291889A1 (en) * | 2014-09-17 | 2017-10-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
KR101729561B1 (ko) * | 2015-10-14 | 2017-04-24 | 충남대학교산학협력단 | 가바 수송체-3 억제제를 포함하는 심부전 치료용 조성물 |
CN108238981A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-07-03 | 宁波爱诺医药科技有限公司 | 一种lcz-696关键中间体的制备方法 |
CN111138353A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-05-12 | 宁波耆健医药科技有限公司 | 一种烟酸酯水合物及其制备方法 |
CN112007027B (zh) * | 2020-09-14 | 2022-07-15 | 长春金赛药业有限责任公司 | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 |
-
2020
- 2020-09-14 CN CN202010959983.7A patent/CN112007027B/zh active Active
-
2021
- 2021-04-02 CN CN202180062768.XA patent/CN116406265A/zh active Pending
- 2021-04-02 US US18/245,270 patent/US20230390275A1/en active Pending
- 2021-04-02 WO PCT/CN2021/085271 patent/WO2022052456A1/zh active Application Filing
- 2021-04-02 EP EP21865519.9A patent/EP4212158A4/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN116406265A (zh) | 2023-07-07 |
WO2022052456A1 (zh) | 2022-03-17 |
US20230390275A1 (en) | 2023-12-07 |
CN112007027A (zh) | 2020-12-01 |
EP4212158A1 (en) | 2023-07-19 |
EP4212158A4 (en) | 2024-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112007027B (zh) | 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用 | |
RU2403039C2 (ru) | Лечение биполярных расстройств и сопутствующих симптомов | |
CN105963296B (zh) | 一种含有阿利沙坦酯或其盐或其水解产物或其水解产物盐的药物组合物及其用途 | |
EP3122349B1 (en) | Compositions for the treatment of autodigestion | |
KR20140003380A (ko) | 시알산 결함 치료용 방법들 및 제형들 | |
CN101278928B (zh) | 含左卡尼汀或其衍生物的药物组合物及其用途 | |
CN115087441A (zh) | Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗猫科动物的心脏疾病的用途 | |
AU2019328299A1 (en) | PDE9 inhibitors for treating sickle cell disease | |
CN108143733A (zh) | 一种麻醉镇痛药物组合物及其制备方法 | |
Elbaridi et al. | Current concepts of phenylpiperidine derivatives use in the treatment of acute and chronic pain | |
CN103520096A (zh) | 一种硫酸特布他林注射液的生产工艺 | |
WO2019158043A1 (zh) | 一种稳定的水合氯醛溶液及其制备方法和用途 | |
CN108969517B (zh) | 一种银杏内酯组合物在制备用于肾组织纤维化的药物中的应用 | |
WO2016102463A1 (en) | Combination of remifentanil and propofol | |
TW201622715A (zh) | 治療自發性肺纖維化之方法 | |
CN105687149B (zh) | 一种治疗舒张性心功能不全的药物及其制备方法 | |
EP4353312A2 (en) | Apixaban formulations | |
CN105287370A (zh) | 一种肌苷及其组合物注射液的制备方法 | |
US20230095770A1 (en) | Vasodilator composition, vasodilator composition kit, pharmaceutical composition for disease caused by vascular stenosis or vascular occlusive disorder, and pharmaceutical composition kit for disease caused by vascular stenosis or vascular occlusive disorder | |
US20230338413A1 (en) | Oral delivery of heparins | |
CN106937945A (zh) | 盐酸氟西汀肠溶片及其制备方法 | |
Wang et al. | Pulmonary thromboembolism associated with olanzapine treatment | |
J. Schutrumpf III | Treatment of cardiac disease | |
CN106074366A (zh) | 治疗脑外伤及脑手术后意识障碍的注射液及其制备方法 | |
CN114107168A (zh) | 抗肺纤维化药物筛选模型的构建方法及由其构建的抗肺纤维化药物筛选模型及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20211012 Address after: 130000 No. 72 Tianhe street, high tech Development Zone, Changchun City, Jilin Province Applicant after: CHANGCHUN GENESCIENCE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 315300 room 2309, No.38, Shangye 2nd Road, Baisha street, Cixi City, Ningbo City, Zhejiang Province Applicant before: Ningbo Xijian Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |