BR112021003686A2 - inibidores de pde9 para tratar doença falciforme - Google Patents

inibidores de pde9 para tratar doença falciforme Download PDF

Info

Publication number
BR112021003686A2
BR112021003686A2 BR112021003686-5A BR112021003686A BR112021003686A2 BR 112021003686 A2 BR112021003686 A2 BR 112021003686A2 BR 112021003686 A BR112021003686 A BR 112021003686A BR 112021003686 A2 BR112021003686 A2 BR 112021003686A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pharmaceutical composition
weight
compound
composition according
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
BR112021003686-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward George CALAMAI
Deborah Lynn Leithead DOBBINS
Michael Paul DeHart
James McArthur
Shi Yin FOO
Original Assignee
Imara Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imara Inc. filed Critical Imara Inc.
Publication of BR112021003686A2 publication Critical patent/BR112021003686A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A presente revelação se refere a inibidores de PDE9, composições farmacêuticas compreendendo os inibidores de PDE9 e métodos de uso das composições farmacêuticas de PDE9 para o tratamento de doença falciforme (SCD).

Description

“INIBIDORES DE PDE9 PARA TRATAR DOENÇA FALCIFORME”
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos nº 62/725.725, depositado em 31 de agosto de 2018, que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA REVELAÇÃO
[0002] A presente revelação se refere a métodos de produção e uso de composições farmacêuticas compreendendo inibidores de fosfodiesterase tipo 9 específicos de monofosfato de guanilato cíclico (cGMP) (doravante no presente documento referido como inibidores de PDE9).
ANTECEDENTES
[0003] A Doença Falciforme (SCD, também denominada anemia falciforme (SCA)) é um transtorno genético que leva a processos vaso-oclusivos responsáveis por grande parte da mortalidade em pacientes com SCD. A doença SCD resulta de uma mutação de ponto no gene de hemoglobina (HBB) que produz hemoglobina falciforme anormal (HbS ou HbSS), que polimeriza e cria hemácias falciformes pegajosas e rígidas. As hemácias falciformes resultam em inflamação crônica, adesão celular elevada, estresse oxidativo e disfunção endotelial culminando em processos vaso-oclusivos.
[0004] Até o presente, não há cura para SCD. As opções de tratamento incluem transfusão sanguínea e tratamento com o agente anticâncer hidroxiureia. As transfusões sanguíneas corrigem a anemia através do aumento do número de hemácias não falciformes normais na circulação. A terapia de transfusão regular pode ajudar a prevenir derrames recorrentes em crianças com alto risco. A hidroxiureia (HU) foi aprovada para o tratamento de SCD e demonstrou redução da frequência de crises de dor e hospitalização. Infelizmente, a HU é muitas vezes deficientemente tolerada e seu uso difundido é limitado por preocupações sobre seu impacto potencial em fertilidade e reprodução; desafios de alcançar e manter uma dose eficaz devido a suas toxicidades hematológicas; e requisitos para monitoramento mensal (Heeney et al., Pediatr Clin North Am., 2008, 55(2):483). Na realidade, estima-se que apenas 1 de 4 pacientes adultos, e possivelmente até menos, sejam tratados com esse fármaco (Stettler et al., JAMA, 2015, 313:1671). Além disso, muitos pacientes são dosados com doses subeficazes de HU devido a esses desafios. Desse modo, tratamentos inovadores, seguros e eficazes que possam ser empregados seguramente de modo global para prevenir as complicações mórbidas de SCD em pacientes de todas as idades são urgentemente necessárias.
[0005] Permanece uma necessidade de tratamento de SCD.
SUMÁRIO DA REVELAÇÃO
[0006] A presente revelação fornece métodos de produção e uso do Composto 1 e/ou composições farmacêuticas compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, para tratar doença falciforme.
[0007] Em um aspecto descrito no presente documento, uma composição farmacêutica oral compreende: cerca de 100 mg a cerca de 300 mg de 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2- ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetra-hidropiran-4-il-7H- imidazo[1,5-ona]pirazin-8-ona (Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo; uma carga selecionada a partir de cerca de 4 % a cerca de 6 % em peso de amido pré-gelatinizado e/ou de cerca de 15 % a cerca de 50 % de celulose microcristalina; e um auxiliar de processamento selecionado a partir de cerca de 1 % a cerca de 2,5 % em peso de dióxido de silício coloidal e/ou de cerca de 0,5 % a cerca de 1,5 % em peso de estearato de magnésio, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido sólido adequado para administração a um paciente.
Em algumas modalidades, a composição tem um friabilidade de não mais que cerca de 0,3 % de perda de peso e tem um tempo de desintegração de menos que cerca de 15 minutos, como determinado por testes de friabilidade USP e desintegração USP.
Em algumas modalidades, a composição tem pelo menos um dentre uma friabilidade de não mais que cerca de 0,3 % de perda de peso ou um tempo de desintegração de menos que cerca de 15 minutos, como determinado por testes de friabilidade USP e desintegração USP.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica supracitada compreende adicionalmente hidroxipropil celulose (HPC). Em algumas modalidades, a hidroxipropil celulose (HPC) está presente em uma quantidade de cerca de 0,4 % a cerca de 0,5 % em peso.
Em algumas modalidades, a hidroxipropil celulose (HPC) está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso.
Em algumas modalidades, a composição tem uma dureza de cerca de 10 kPa e/ou uma espessura de cerca de 4,50 a cerca de 4,80 mm.
Em algumas modalidades, compreende cerca de 100 mg, 200 mg ou cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo.
Em algumas modalidades, compreende cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo. Em algumas modalidades, compreende cerca de 5 % em peso de amido pré-gelatinizado. Em algumas modalidades, compreende cerca de 2 % em peso de dióxido de silício coloidal. Em algumas modalidades1, compreende cerca de 1 % em peso de estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a composição compreende amido pré-gelatinizado, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio a uma razão de peso de 5:2:1. Em algumas modalidades, compreende adicionalmente um revestimento selecionado a partir de um revestimento entérico ou revestimento de filme branco Opadry® II. Em algumas modalidades, o revestimento é cerca de 2,5 % em peso total do comprimido.
[0008] Em outro aspecto descrito no presente documento, uma composição farmacêutica oral compreende: de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg de 6-[(3S,4S)-4-metil-1- (pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetra-hidropiran-4- il-7H-imidazo[1,5-ona]pirazin-8-ona (Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo; cerca de 5 % em peso de amido pré-gelatinizado; cerca de 20 % em peso de celulose microcristalina; cerca de 2 % em peso de dióxido de silício coloidal; e cerca de 1 % em peso de estearato de magnésio, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido sólido. Em algumas modalidades, a composição tem uma friabilidade de não mais que cerca de 0,3 % de perda de peso e/ou um tempo de desintegração de menos que cerca de 15 minutos, como determinado por testes de friabilidade USP e desintegração USP. Em algumas modalidades, compreende adicionalmente cerca de 0,5 % em peso de hidroxipropil celulose (HPC). Uma composição farmacêutica oral compreende 6-[(3S,4S)-4-metil-1- (pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetra-hidropiran-4- il-7H-imidazo[1,5-ona]pirazin-8-ona (Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo; a composição farmacêutica está na forma de um comprimido sólido.
Em algumas modalidades, compreende adicionalmente pelo menos uma carga.
Em algumas modalidades, a carga é celulose microcristalina ou amido pré-gelatinizado.
Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 4 % a cerca de 6 % em peso de amido pré-gelatinizado.
Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 15 mg a cerca de 25 mg de amido pré-gelatinizado por comprimido.
Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente pelo menos um auxiliar de processamento.
Em algumas modalidades, o auxiliar de processamento é dióxido de silício coloidal e/ou estearato de magnésio.
Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 1 % a cerca de 2,5 % em peso de dióxido de silício coloidal e/ou cerca de 0,5 % a cerca de 1,5 % em peso de estearato de magnésio.
Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 6 mg a cerca de 8 mg de dióxido de silício coloidal e/ou cerca de 2 mg a cerca de 4 mg de estearato de magnésio por comprimido.
Em algumas modalidades, compreende celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.
Em algumas modalidades, compreende adicionalmente um revestimento selecionado a partir de um revestimento entérico ou revestimento de filme branco Opadry® II.
Em algumas modalidades, o revestimento é cerca de 2,5 % em peso do comprimido.
Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 20 mg a cerca de 40 mg do revestimento por comprimido. Em algumas modalidades, a composição compreende amido pré- gelatinizado, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio a uma razão de peso de 5:2:1. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 30 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, ou 350 mg. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, está presente na composição em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 80 % ou de cerca de 60 % a cerca de 75 % em peso do comprimido sólido. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, está presente na composição em uma quantidade 65 %, cerca de 68 %, cerca de 70 %, cerca de 72 %, ou cerca de 75 % em peso do comprimido sólido. Em algumas modalidades, a composição tem uma friabilidade e/ou um tempo de desintegração. Em algumas modalidades, a composição tem uma friabilidade de não mais que 0,3 % de perda de peso e/ou um tempo de desintegração de menos que cerca de 15 minutos, a friabilidade e o tempo de desintegração são determinados por testagem USP. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente 0,4 % a cerca de 0,5 % em peso de hidroxipropil celulose.
[0009] Em outro aspecto descrito no presente documento, um método para tratar doença falciforme em um indivíduo em necessidade, compreende administrar quaisquer das composições farmacêuticas supracitadas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é tomada com alimento. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada uma vez ao dia. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada por pelo menos 4 semanas, 12 semanas, 16 semanas ou 24 semanas. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar hidroxiureia (HU). Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 6,0 mg/kg ou de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 1,0 mg/kg de massa corporal do indivíduo por dia ou por dose do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0010] A Fig. 1 mostra que o Composto 1 reduz marcadores inflamatórios de neutrófilos e mieloides nos pulmões de camundongos Townes.
[0011] A Fig. 2 mostra que o Composto 1 reduz a adesão de neutrófilos de paciente com SCD à câmara microfluídica revestida com célula endotelial in vitro.
[0012] A Fig. 3 mostra que o Composto 1 reduz a expressão de integrinas CD11a, CD11b e CD18 em neutrófilos de paciente com SCD.
[0013] A Fig. 4 mostra um gráfico de comparação entre o Composto 1 e a hidroxiureia mostrando a eficácia superior do Composto 1.
[0014] A Fig. 5 mostra o resultado de estudos no Modelo de SCD de Townes comparando com o Composto 1 (30 mg/kg).
[0015] A Fig. 6 mostra o resultado de estudos no Modelo de SCD de Townes comparando com o Composto 1 (30 mg/kg).
[0016] A Fig. 7 ilustra um projeto de estudo clínico para o Composto 1.
[0017] A Fig. 8 retrata, sem limitação, uma amostragem representativa de capturas de tela para uso em um dispositivo móvel que executa o software projetado para rastrear o impacto humano de um produto farmacêutico.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0018] Fosfodiesterases (PDEs) são uma família de nucleotídeos cíclicos de degradação de enzimas e, portanto, que regulam os níveis celulares de segundos mensageiros ao longo do corpo inteiro. PDEs representam alvos de fármaco atraentes, como comprovado por uma diversidade de compostos que foram introduzidos em teste clínico e no mercado, respectivamente. PDEs são codificados por 21 genes que são separados funcionalmente em 11 famílias que diferem em relação a propriedades cinéticas, seletividade de substrato, expressão, padrão de localização, ativação, fatores de regulação e sensibilidade de inibidor. A função de PDEs é a degradação do Monofosfato de Adenosina cíclico (cAMP) e/ou Monofosfato de Guanosina (cGMP) de nucleotídeo cíclico, que são mediadores intracelulares importantes envolvidos em diversos processos vitais, incluindo o controle de neurotransmissão e contração e relaxamento de músculo liso.
[0019] A PDE9 é específica de cGMP (Km cAMP é >1000x para cGMP) e supõe-se que seja um importante atuante na regulação de níveis de cGMP, posto que tem o menor Km dentre as PDEs para esse nucleotídeo. A PDE9 é expressa por todo o cérebro em níveis baixos com o potencial para regular cGMP basal.
[0020] Na periferia, a expressão de PDE9 é maior na próstata, no intestino, no rim e em células hematopoiéticas, permitindo o potencial terapêutico em várias indicações de não SNC.
[0021] Na presente revelação, as composições farmacêuticas compreendendo inibidores de PDE9 são projetadas para tratamento para Doença Falciforme (SCD). Compostos da Revelação
[0022] No contexto da presente revelação, um composto é considerado um inibidor de PDE9 se a quantidade exigida para alcançar 50 % de nível de inibição de PDE9 for 10 micromolar ou menos, preferencialmente menos que 9 micromolar, como 8 micromolar ou menos, como 7 micromolar ou menos, como 6 micromolar ou menos, como 5 micromolar ou menos, como 4 micromolar ou menos, como 3 micromolar ou menos, mais preferencialmente 2 micromolar ou menos, como 1 micromolar ou menos, em particular 500 nM ou menos. Em modalidades preferenciais, a quantidade exigida de inibidor de PDE9 exigida para alcançar o nível IC50 de PDE9 é 400 nM ou menos, como 300 nM ou menos, 200 nM ou menos, 100 nM ou menos, ou até mesmo 80 nM ou menos, como 50 nM ou menos, por exemplo, 25 nM ou menos.
[0023] Ao longo deste pedido, as notações IC50 e IC50 são usadas de modo intercambiável.
[0024] Em algumas modalidades, o inibidor de PDE9 da presente revelação tem pouca ou nenhuma penetração de barreira cerebral sanguínea. Por exemplo, a razão da concentração de um inibidor de PDE9 da presente revelação no cérebro para a concentração do mesmo no plasma (razão cérebro/plasma) pode ser menos que cerca de 0,50, cerca de 0,40, cerca de 0,30, cerca de 0,20, cerca de 0,10, cerca de 0,05, cerca de 0,04, cerca de 0,03, cerca de 0,02, ou cerca de 0,01. Em algumas modalidades, a razão cérebro/plasma é medida 30 min ou 120 min após a administração do inibidor de PDE9.
[0025] Em algumas modalidades, o inibidor de PDE9 pode ser qualquer inibidor de PDE9 de imidazo pirazinona revelado no documento WO 2013/053690 e/ou qualquer inibidor de PDE9 de imidazo triazinona revelado no documento WO 2013/110768, cujos conteúdos são incorporados no presente documento por referência em sua totalidade.
[0026] Em algumas modalidades, o inibidor de PDE9 é o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal, solvato ou polimorfo do mesmo. Uma forma de racemato do Composto 1 e uma forma anidra do Composto 1 foram descritas no documento WO 2013/053690 e no documento WO 2017/005786. Em algumas modalidades, o inibidor de PDE9 é 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3- il]-3-tetra-hidropiran-4-il-7H-imidazo[1,5-ona]pirazin-8- ona (Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo. Em algumas modalidades, o Composto 1 tem a seguinte estrutura:
[0027] 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2- ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetra-hidropiran-4-il-7H- imidazo[1,5-ona]pirazin-8-ona; Fórmula C21H26N6O2; peso molecular calculado cerca de 394 g/mol. Em algumas modalidades, o Composto 1 é enantiopuro ou substancialmente enantiopuro. Composições farmacêuticas
[0028] A presente revelação fornece adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de quaisquer dos inibidores de PDE9 e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a presente revelação fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, e um carreador ou diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
[0029] A presente revelação também compreende sais dos inibidores de PDE9, tipicamente, sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgânicos assim como ácidos orgânicos.
[0030] Exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfâmico, nítrico e semelhantes. Os exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem ácidos fórmicos, acéticos, tricloroacéticos, propiônicos, benzoicos, cinâmicos, cítricos, fumáricos,
glicólicos, itacônicos, lácticos, metanossulfônicos, maleicos, málicos, malônicos, mandélicos, oxálicos, pícricos, pirúvicos, salicílicos, succínicos, metanossulfônicos, etanossulfônicos, tartáricos, ascórbicos, pamoicos, bismetilenossalicílicos, etanodisulfônicos, glucônicos, citracônicos, aspárticos, esteáricos, palmíticos, EDTA, glicólicos, p-aminobenzoicos, glutâmicos, benzenossulfônicos, p-toluenossulfônicos, ácidos acéticos de teofilina, assim como as 8- haloteofilinas, por exemplo, 8-bromoteofilinas e similares. Exemplos adicionais de sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, cujos conteúdos são incorporados no presente documento por referência.
[0031] Adicionalmente, os compostos desta revelação podem existir em formas não solvatadas assim como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol e similares. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos desta revelação.
[0032] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendo o Composto 1 como a forma solvatada, não solvatada ou cristalina. Em algumas modalidades, o Composto 1 está presente como a forma não solvatada. Em algumas modalidades, o Composto 1 está presente como a forma cristalina. Em algumas modalidades, o Composto 1 está presente como uma forma cristalina de monoidrato. Formulações
[0033] Os compostos da revelação podem ser administrados em separado ou em combinação com excipientes, diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou múltiplas. As composições farmacêuticas de acordo com a revelação podem ser formuladas com diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem como quaisquer outros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com as técnicas convencionais como aquelas reveladas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22ª Edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, EUA, 2013.
[0034] As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer via adequada, como vias oral, retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica). Será apreciado que a via dependerá da saúde geral e da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral a um indivíduo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um comprimido ou pílula. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um comprimido sólido adequado para administração oral a um indivíduo.
[0035] As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem sólida, como cápsulas, comprimidos, drágeas, pílulas, trociscos, pós e grânulos. Quando apropriado, as composições podem ser preparadas com revestimentos, como revestimentos entéricos, ou podem ser formuladas de modo a fornecer liberação controlada do ingrediente ativo, como liberação sustentada ou prolongada de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires, fabricados como tais, ou como uma forma sólida para reconstituição antes do uso.
[0036] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções injetáveis aquosas e não aquosas estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões, bem como pós estéreis para serem reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis antes do uso. Outras formas de administração adequadas incluem, porém sem limitação, supositórios, pulverizadores, pomadas, cremes, géis, inalantes, adesivos dérmicos e implantes.
[0037] A presente revelação também fornece um processo para produzir uma composição farmacêutica compreendendo misturar por adição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente revelação e pelo menos um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0038] Os compostos desta revelação são em geral utilizados como a substância livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Tais sais são preparados de uma maneira convencional pelo tratamento de uma solução ou suspensão de um composto da presente revelação com um ácido farmaceuticamente aceitável. Exemplos representativos de ácidos orgânicos e inorgânicos adequados são descritos acima.
[0039] Para administração parenteral, as soluções dos compostos da presente revelação em solução aquosa estéril,
propileno glicol aquoso, vitamina E aquosa ou óleo de gergelim ou amendoim podem ser empregadas. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido primeiro tornado isotônico com solução salina ou glicose suficiente. As soluções aquosas são particularmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os compostos da presente revelação podem ser prontamente incorporados nos meios aquosos estéreis conhecidos usando técnicas padrão conhecidas pelos técnicos no assunto.
[0040] Carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes ou cargas sólidos inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. Os exemplos de carreadores sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e alquil éteres inferiores de celulose. Os exemplos de carreadores líquidos incluem, porém sem limitação, xarope, óleo de amendoim, azeite, fosfolipídios, ácidos graxos, aminas de ácidos graxos, polioxietileno e água. De modo similar, o carreador ou diluente pode incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na técnica, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera. As composições farmacêuticas formadas pela combinação dos compostos da presente revelação e um carreador farmaceuticamente aceitável são, então, prontamente administradas em uma variedade de formas de dosagem adequadas para as vias de administração reveladas. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária por métodos conhecidos na técnica de farmácia.
[0041] As composições farmacêuticas da presente revelação adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas, como cápsulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo e, opcionalmente, um excipiente adequado. Além disso, as formulações disponíveis oralmente podem estar na forma de um pó ou grânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo.
[0042] Se um carreador sólido for usado para administração oral, a preparação pode ser em comprimidos, colocada em uma cápsula de gelatina dura em forma de pó ou pélete ou pode estar na forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de carreador sólido variará amplamente, mas variará de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Em algumas modalidades, o carreador sólido será cerca de 10 mg a cerca de 150 mg por unidade de dosagem. Em algumas modalidades, o carreador sólido será cerca de 10 mg a cerca de 20 mg, cerca de 10 mg a cerca de 30 mg, cerca de 10 mg a cerca de 40 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 10 mg a cerca de 60 mg, cerca de 10 mg a cerca de 70 mg, cerca de 10 mg a cerca de 80 mg, cerca de 10 mg a cerca de 90 mg, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 125 mg, cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, cerca de 20 mg a cerca de 30 mg, cerca de 20 mg a cerca de 40 mg, cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, cerca de 20 mg a cerca de 60 mg, cerca de 20 mg a cerca de 70 mg, cerca de 20 mg a cerca de 80 mg, cerca de 20 mg a cerca de 90 mg, cerca de 20 mg a cerca de 100 mg, cerca de 20 mg a cerca de
125 mg, cerca de 20 mg a cerca de 150 mg, cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, cerca de 30 mg a cerca de 50 mg, cerca de 30 mg a cerca de 60 mg, cerca de 30 mg a cerca de 70 mg, cerca de 30 mg a cerca de 80 mg, cerca de 30 mg a cerca de 90 mg, cerca de 30 mg a cerca de 100 mg, cerca de 30 mg a cerca de 125 mg, cerca de 30 mg a cerca de 150 mg, cerca de 40 mg a cerca de 50 mg, cerca de 40 mg a cerca de 60 mg, cerca de 40 mg a cerca de 70 mg, cerca de 40 mg a cerca de 80 mg, cerca de 40 mg a cerca de 90 mg, cerca de 40 mg a cerca de 100 mg, cerca de 40 mg a cerca de 125 mg, cerca de 40 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 60 mg, cerca de 50 mg a cerca de 70 mg, cerca de 50 mg a cerca de 80 mg, cerca de 50 mg a cerca de 90 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 125 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 60 mg a cerca de 70 mg, cerca de 60 mg a cerca de 80 mg, cerca de 60 mg a cerca de 90 mg, cerca de 60 mg a cerca de 100 mg, cerca de 60 mg a cerca de 125 mg, cerca de 60 mg a cerca de 150 mg, cerca de 70 mg a cerca de 80 mg, cerca de 70 mg a cerca de 90 mg, cerca de 70 mg a cerca de 100 mg, cerca de 70 mg a cerca de 125 mg, cerca de 70 mg a cerca de 150 mg, cerca de 80 mg a cerca de 90 mg, cerca de 80 mg a cerca de 100 mg, cerca de 80 mg a cerca de 125 mg, cerca de 80 mg a cerca de 150 mg, cerca de 90 mg a cerca de 100 mg, cerca de 90 mg a cerca de 125 mg, cerca de 90 mg a cerca de 150 mg, cerca de 100 mg a cerca de 125 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, ou cerca de 125 mg a cerca de 150 mg.
Em algumas modalidades, o carreador sólido será cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg,
cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg.
Em algumas modalidades, o carreador sólido será pelo menos cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, ou cerca de 125 mg.
Em algumas modalidades, o carreador sólido será no máximo cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, ou cerca de 150 mg por unidade de dosagem.
Em algumas modalidades, o carreador sólido será cerca de 150 mg a cerca de 1.000 mg por unidade de dosagem.
Em algumas modalidades, o carreador sólido será cerca de 150 mg a cerca de 175 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 150 mg a cerca de 300 mg, cerca de 150 mg a cerca de 400 mg, cerca de 150 mg a cerca de 500 mg, cerca de 150 mg a cerca de 600 mg, cerca de 150 mg a cerca de 700 mg, cerca de 150 mg a cerca de 800 mg, cerca de 150 mg a cerca de 900 mg, cerca de 150 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 175 mg a cerca de 200 mg, cerca de 175 mg a cerca de 300 mg, cerca de 175 mg a cerca de 400 mg, cerca de 175 mg a cerca de 500 mg, cerca de 175 mg a cerca de 600 mg, cerca de 175 mg a cerca de 700 mg, cerca de 175 mg a cerca de 800 mg, cerca de 175 mg a cerca de 900 mg, cerca de 175 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 600 mg, cerca de 200 mg a cerca de 700 mg, cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, cerca de 200 mg a cerca de 900 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg,
cerca de 300 mg a cerca de 500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, cerca de 300 mg a cerca de 800 mg, cerca de 300 mg a cerca de 900 mg, cerca de 300 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, cerca de 400 mg a cerca de 700 mg, cerca de 400 mg a cerca de 800 mg, cerca de 400 mg a cerca de 900 mg, cerca de 400 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 500 mg a cerca de 600 mg, cerca de 500 mg a cerca de 700 mg, cerca de 500 mg a cerca de 800 mg, cerca de 500 mg a cerca de 900 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 600 mg a cerca de 700 mg, cerca de 600 mg a cerca de 800 mg, cerca de 600 mg a cerca de 900 mg, cerca de 600 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 700 mg a cerca de 800 mg, cerca de 700 mg a cerca de 900 mg, cerca de 700 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 800 mg a cerca de 900 mg, cerca de 800 mg a cerca de
1.000 mg, ou cerca de 900 mg a cerca de 1.000 mg. Em algumas modalidades, o carreador sólido será cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, ou cerca de
1.000 mg. Em algumas modalidades, o carreador sólido será pelo menos cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, ou cerca de 900 mg. Em algumas modalidades, o carreador sólido será no máximo cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, ou cerca de 1.000 mg por unidade de dosagem.
[0043] Em algumas modalidades, o carreador sólido será cerca de 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg ou cerca de 1 g por unidade de dosagem. Se um carreador líquido for usado, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injetável estéril como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não aquosa.
[0044] Em algumas modalidades, o carreador sólido será cerca de 1 g a cerca de 2 g por unidade de dosagem. Em algumas modalidades, o carreador sólido será cerca de 1 g a cerca de 1,1 g, cerca de 1 g a cerca de 1,2 g, cerca de 1 g a cerca de 1,3 g, cerca de 1 g a cerca de 1,4 g, cerca de 1 g a cerca de 1,5 g, cerca de 1 g a cerca de 1,6 g, cerca de 1 g a cerca de 1,7 g, cerca de 1 g a cerca de 1,8 g, cerca de 1 g a cerca de 1,9 g, cerca de 1 g a cerca de 2 g, cerca de 1,1 g a cerca de 1,2 g, cerca de 1,1 g a cerca de 1,3 g, cerca de 1,1 g a cerca de 1,4 g, cerca de 1,1 g a cerca de 1,5 g, cerca de 1,1 g a cerca de 1,6 g, cerca de 1,1 g a cerca de 1,7 g, cerca de 1,1 g a cerca de 1,8 g, cerca de 1,1 g a cerca de 1,9 g, cerca de 1,1 g a cerca de 2 g, cerca de 1,2 g a cerca de 1,3 g, cerca de 1,2 g a cerca de 1,4 g, cerca de 1,2 g a cerca de 1,5 g, cerca de 1,2 g a cerca de 1,6 g, cerca de 1,2 g a cerca de 1,7 g, cerca de 1,2 g a cerca de 1,8 g, cerca de 1,2 g a cerca de 1,9 g, cerca de 1,2 g a cerca de 2 g, cerca de 1,3 g a cerca de 1,4 g, cerca de 1,3 g a cerca de 1,5 g, cerca de 1,3 g a cerca de 1,6 g, cerca de 1,3 g a cerca de 1,7 g, cerca de 1,3 g a cerca de 1,8 g, cerca de 1,3 g a cerca de 1,9 g, cerca de 1,3 g a cerca de 2 g, cerca de 1,4 g a cerca de 1,5 g, cerca de 1,4 g a cerca de 1,6 g, cerca de 1,4 g a cerca de 1,7 g, cerca de 1,4 g a cerca de 1,8 g, cerca de 1,4 g a cerca de 1,9 g, cerca de 1,4 g a cerca de 2 g, cerca de 1,5 g a cerca de 1,6 g, cerca de 1,5 g a cerca de 1,7 g, cerca de 1,5 g a cerca de 1,8 g, cerca de 1,5 g a cerca de 1,9 g, cerca de 1,5 g a cerca de 2 g, cerca de 1,6 g a cerca de 1,7 g, cerca de 1,6 g a cerca de 1,8 g, cerca de 1,6 g a cerca de 1,9 g, cerca de 1,6 g a cerca de 2 g, cerca de 1,7 g a cerca de 1,8 g, cerca de 1,7 g a cerca de 1,9 g, cerca de 1,7 g a cerca de 2 g, cerca de 1,8 g a cerca de 1,9 g, cerca de 1,8 g a cerca de 2 g, ou cerca de 1,9 g a cerca de 2 g. Em algumas modalidades, o carreador sólido será cerca de 1 g, cerca de 1,1 g, cerca de 1,2 g, cerca de 1,3 g, cerca de 1,4 g, cerca de 1,5 g, cerca de 1,6 g, cerca de 1,7 g, cerca de 1,8 g, cerca de 1,9 g, ou cerca de 2 g. Em algumas modalidades, o carreador sólido será pelo menos cerca de 1 g, cerca de 1,1 g, cerca de 1,2 g, cerca de 1,3 g, cerca de 1,4 g, cerca de 1,5 g, cerca de 1,6 g, cerca de 1,7 g, cerca de 1,8 g, ou cerca de 1,9 g. Em algumas modalidades, o carreador sólido será no máximo cerca de 1,1 g, cerca de 1,2 g, cerca de 1,3 g, cerca de 1,4 g, cerca de 1,5 g, cerca de 1,6 g, cerca de 1,7 g, cerca de 1,8 g, cerca de 1,9 g, ou cerca de 2 g por unidade de dosagem.
[0045] As composições farmacêuticas da revelação podem ser preparadas por métodos convencionais na técnica. Por exemplo, os comprimidos podem ser preparados misturando-se o ingrediente ativo com adjuvantes e/ou diluentes comuns e comprimindo-se de modo subsequente a mistura em uma máquina de formação de comprimidos convencional que prepara comprimidos. Os exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e similares. Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos usados usualmente para tais propósitos, como corantes, flavorizantes, conservantes etc., podem ser usados, visto que são compatíveis com os ingredientes ativos.
[0046] A composição farmacêutica compreende o inibidor de PDE9 Composto 1. A composição farmacêutica compreende pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % ou 90 % em peso de inibidores de PDE9 da presente revelação. A composição farmacêutica compreende pelo menos cerca de 1 % a cerca de 90 % em peso de inibidores de PDE9 da presente revelação. As composições farmacêuticas compreendem pelo menos cerca de 1 % a cerca de 10 %, cerca de 1 % a cerca de 20 %, cerca de 1 % a cerca de 30 %, cerca de 1 % a cerca de 40 %, cerca de 1 % a cerca de 50 %, cerca de 1 % a cerca de 60 %, cerca de 1 % a cerca de 70 %, cerca de 1 % a cerca de 80 %, cerca de 1 % a cerca de 90 %, cerca de 10 % a cerca de 20 %, cerca de 10 % a cerca de 30 %, cerca de 10 % a cerca de 40 %, cerca de 10 % a cerca de 50 %, cerca de 10 % a cerca de 60 %, cerca de 10 % a cerca de 70 %, cerca de 10 % a cerca de 80 %, cerca de 10 % a cerca de 90 %, cerca de 20 % a cerca de 30 %, cerca de 20 % a cerca de 40 %, cerca de 20 % a cerca de 50 %, cerca de 20 % a cerca de 60 %, cerca de 20 % a cerca de 70 %, cerca de 20 % a cerca de 80 %, cerca de 20 % a cerca de 90 %, cerca de 30 % a cerca de 40 %, cerca de 30 % a cerca de 50 %, cerca de 30 % a cerca de 60 %, cerca de 30 % a cerca de 70 %, cerca de 30 % a cerca de 80 %, cerca de 30 % a cerca de 90 %, cerca de 40 % a cerca de 50 %, cerca de 40 % a cerca de 60 %, cerca de 40 % a cerca de 70 %, cerca de 40 % a cerca de 80 %, cerca de 40 % a cerca de 90 %, cerca de 50 % a cerca de 60 %, cerca de 50 % a cerca de 70 %, cerca de 50 % a cerca de 80 %, cerca de 50 % a cerca de 90 %, cerca de 60 % a cerca de 70 %, cerca de 60 % a cerca de 80 %, cerca de 60 % a cerca de 90 %, cerca de 70 % a cerca de 80 %, cerca de 70 % a cerca de 90 %, ou cerca de 80 % a cerca de 90 %. As composições farmacêuticas compreendem pelo menos cerca de 1 %, cerca de 10 %, cerca de 20 %, cerca de 30 %, cerca de 40 %, cerca de 50 %, cerca de 60 %, cerca de 70 %, cerca de 80 %, ou cerca de 90 %. As composições farmacêuticas compreendem pelo menos pelo menos cerca de 1 %, cerca de 10 %, cerca de 20 %, cerca de 30 %, cerca de 40 %, cerca de 50 %, cerca de 60 %, cerca de 70 %, ou cerca de 80 %. As composições farmacêuticas compreendem pelo menos no máximo cerca de 10 %, cerca de 20 %, cerca de 30 %, cerca de 40 %, cerca de 50 %, cerca de 60 %, cerca de 70 %, cerca de 80 %, ou cerca de 90 % em peso de inibidores de PDE9 da presente revelação.
A composição farmacêutica compreende pelo menos cerca de 90 % a cerca de 99,9 % em peso de inibidores de PDE9 da presente revelação.
A composição farmacêutica compreende pelo menos cerca de 90 % a cerca de 91 %, cerca de 90 % a cerca de 92 %, cerca de 90 % a cerca de 93 %, cerca de 90 % a cerca de 94 %, cerca de 90 % a cerca de 95 %, cerca de 90 % a cerca de 96 %, cerca de 90 % a cerca de 97 %, cerca de 90 % a cerca de 98 %, cerca de 90 % a cerca de 99 %, cerca de 90 % a cerca de 99,9 %, cerca de 91 % a cerca de 92 %, cerca de 91 % a cerca de 93 %, cerca de 91 % a cerca de 94 %, cerca de 91 %
a cerca de 95 %, cerca de 91 % a cerca de 96 %, cerca de 91 % a cerca de 97 %, cerca de 91 % a cerca de 98 %, cerca de 91 % a cerca de 99 %, cerca de 91 % a cerca de 99,9 %, cerca de 92 % a cerca de 93 %, cerca de 92 % a cerca de 94 %, cerca de 92 % a cerca de 95 %, cerca de 92 % a cerca de 96 %, cerca de 92 % a cerca de 97 %, cerca de 92 % a cerca de 98 %, cerca de 92 % a cerca de 99 %, cerca de 92 % a cerca de 99,9 %, cerca de 93 % a cerca de 94 %, cerca de 93 % a cerca de 95 %, cerca de 93 % a cerca de 96 %, cerca de 93 % a cerca de 97 %, cerca de 93 % a cerca de 98 %, cerca de 93 % a cerca de 99 %, cerca de 93 % a cerca de 99,9 %, cerca de 94 % a cerca de 95 %, cerca de 94 % a cerca de 96 %, cerca de 94 % a cerca de 97 %, cerca de 94 % a cerca de 98 %, cerca de 94 % a cerca de 99 %, cerca de 94 % a cerca de 99,9 %, cerca de 95 % a cerca de 96 %, cerca de 95 % a cerca de 97 %, cerca de 95 % a cerca de 98 %, cerca de 95 % a cerca de 99 %, cerca de 95 % a cerca de 99,9 %, cerca de 96 % a cerca de 97 %, cerca de 96 % a cerca de 98 %, cerca de 96 % a cerca de 99 %, cerca de 96 % a cerca de 99,9 %, cerca de 97 % a cerca de 98 %, cerca de 97 % a cerca de 99 %, cerca de 97 % a cerca de 99,9 %, cerca de 98 % a cerca de 99 %, cerca de 98 % a cerca de 99,9 %, ou cerca de 99 % a cerca de 99,9 %. A composição farmacêutica compreende pelo menos cerca de 90 %, cerca de 91 %, cerca de 92 %, cerca de 93 %, cerca de 94 %, cerca de 95 %, cerca de 96 %, cerca de 97 %, cerca de 98 %, cerca de 99 %, ou cerca de 99,9 %. As composições farmacêuticas compreendem pelo menos pelo menos cerca de 90 %, cerca de 91 %, cerca de 92 %, cerca de 93 %, cerca de 94 %, cerca de 95 %, cerca de 96 %, cerca de 97 %, cerca de 98 %, ou cerca de 99 %. A composição farmacêutica compreende pelo menos no máximo cerca de 91 %, cerca de 92 %, cerca de 93 %, cerca de 94 %, cerca de 95 %, cerca de 96 %, cerca de 97 %, cerca de 98 %, cerca de 99 %, ou cerca de 99,9 % em peso de inibidores de PDE9 da presente revelação. A composição farmacêutica compreende pelo menos 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, ou 99 % em peso de inibidores de PDE9 da presente revelação.
[0047] Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é formulado como uma composição farmacêutica para administração oral. Por exemplo, o mesmo pode estar em uma forma de comprimido sólido. A composição para administração oral compreende pelo menos uma carga e/ou um auxiliar de processamento. O auxiliar de processamento pode ser um deslizante ou um lubrificante. A composição para administração oral também pode compreender um revestimento. Em algumas modalidades, a composição para administração oral compreende celulose microcristalina e/ou amido pré- gelatinizado como cargas. Em algumas modalidades, a composição para administração oral compreende dióxido de silício coloidal e/ou estearato de magnésio como auxiliar de processamentos. Em algumas modalidades, a composição para administração oral compreende revestimento de filme branco Opadry® II. Opadry® II é um sistema de revestimento de filme em pó seco completo de alta produtividade, solúvel em água, independente do pH, contendo polímero, plastificante e pigmento que permite a desintegração imediata para liberação rápida e ativa. Em algumas modalidades, a composição para administração oral compreende água purificada, que é removida durante o processamento.
[0048] Em algumas modalidades, o comprimido compreende um revestimento entre cerca de 5 % a cerca de 20 % em peso do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o comprimido compreende um revestimento entre cerca de 0,5 % a cerca de 10 %. Em algumas modalidades, o comprimido compreende um revestimento entre cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, cerca de 0,5 % a cerca de 6 %, cerca de 0,5 % a cerca de 7 %, cerca de 0,5 % a cerca de 8 %, cerca de 0,5 % a cerca de 9 %, cerca de 0,5 % a cerca de 10 %, cerca de 1 % a cerca de 2 %, cerca de 1 % a cerca de 3 %, cerca de 1 % a cerca de 4 %, cerca de 1 % a cerca de 5 %, cerca de 1 % a cerca de 6 %, cerca de 1 % a cerca de 7 %, cerca de 1 % a cerca de 8 %, cerca de 1 % a cerca de 9 %, cerca de 1 % a cerca de 10 %, cerca de 2 % a cerca de 3 %, cerca de 2 % a cerca de 4 %, cerca de 2 % a cerca de 5 %, cerca de 2 % a cerca de 6 %, cerca de 2 % a cerca de 7 %, cerca de 2 % a cerca de 8 %, cerca de 2 % a cerca de 9 %, cerca de 2 % a cerca de 10 %, cerca de 3 % a cerca de 4 %, cerca de 3 % a cerca de 5 %, cerca de 3 % a cerca de 6 %, cerca de 3 % a cerca de 7 %, cerca de 3 % a cerca de 8 %, cerca de 3 % a cerca de 9 %, cerca de 3 % a cerca de 10 %, cerca de 4 % a cerca de 5 %, cerca de 4 % a cerca de 6 %, cerca de 4 % a cerca de 7 %, cerca de 4 % a cerca de 8 %, cerca de 4 % a cerca de 9 %, cerca de 4 % a cerca de 10 %, cerca de 5 % a cerca de 6 %, cerca de 5 % a cerca de 7 %, cerca de 5 % a cerca de 8 %, cerca de 5 % a cerca de 9 %, cerca de 5 % a cerca de 10 %, cerca de 6 % a cerca de 7 %, cerca de 6 % a cerca de 8 %, cerca de 6 % a cerca de 9 %, cerca de 6 % a cerca de 10 %, cerca de 7 % a cerca de 8 %, cerca de 7 % a cerca de 9 %, cerca de 7 % a cerca de 10 %, cerca de 8 % a cerca de 9 %, cerca de 8 % a cerca de 10 % ou cerca de 9 % a cerca de 10 %. Em algumas modalidades, o comprimido compreende um revestimento entre cerca de 0,5 %, cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 % ou cerca de 10 %. Em algumas modalidades, o comprimido compreende um revestimento entre pelo menos cerca de 0,5 %, cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 % ou cerca de 9 %. Em algumas modalidades, o comprimido compreende um revestimento entre no máximo cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 % ou cerca de 10 %. Em algumas modalidades, o comprimido compreende um revestimento entre cerca de 0,5 % cerca de 5 %, cerca de 10 %, cerca de 15 % ou cerca de 20 % em peso do peso total do comprimido.
[0049] Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente um revestimento entérico. Um revestimento entérico é uma barreira polimérica aplicada à medicação oral que impede sua dissolução ou desintegração no ambiente gástrico. Comprimidos, minicomprimidos, péletes e grânulos (geralmente preenchidos em cápsulas) são as formas farmacêuticas com revestimento entérico mais comuns. A maioria dos revestimentos entéricos funciona apresentando uma superfície que é estável no pH intensamente ácido encontrado no estômago, mas se decompõe rapidamente em um pH mais alto (pH alcalino). Por exemplo, não se dissolvem nos ácidos gástricos do estômago (pH ~3), mas se dissolvem no ambiente alcalino (pH 7–9) presente no intestino delgado. Ao evitar que o fármaco se dissolva no estômago, o revestimento entérico pode proteger a mucosa gástrica dos efeitos irritantes do próprio medicamento. Quando o fármaco alcança o ambiente neutro ou alcalino do intestino, seus ingredientes ativos podem, então, se dissolver e ficar disponíveis para absorção na corrente sanguínea. Os materiais usados para revestimentos entéricos incluem, porém sem limitação, ácidos graxos, ceras, goma-laca, plásticos e fibras vegetais. Os materiais convencionais usados são soluções de resinas de filme.
[0050] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma carga. Em algumas modalidades, a carga é amido pré-gelatinizado. Na modalidade, a composição farmacêutica compreende amido pré-gelatinizado entre cerca de 4 % a cerca de 6 % em peso do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende amido pré-gelatinizado em cerca de 4 %, cerca de 5 % ou cerca de 6 % em peso do peso total da composição farmacêutica.
[0051] Em algumas modalidades, a carga é celulose microcristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina em entre cerca de 15 % a cerca de 50 % em peso do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina em cerca de 50 %, cerca de 40 %, cerca de 30 %, cerca de
20 % ou cerca de 15 % em peso do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 % em peso de celulose microcristalina.
[0052] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um auxiliar de processamento. Em algumas modalidades, o auxiliar de processamento é dióxido de silício coloidal. Na modalidade, a composição farmacêutica compreende dióxido de silício coloidal entre cerca de 1 % a cerca de 2,5 % em peso do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende dióxido de silício coloidal em cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 % ou cerca de 2,5 % em peso do peso total da composição farmacêutica.
[0053] Em algumas modalidades, o auxiliar de processamento é estearato de magnésio. Na modalidade, a composição farmacêutica compreende estearato de magnésio entre cerca de 0,5 % a cerca de 1,5 % em peso do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende estearato de magnésio em cerca de 0,5 %, cerca de 0,8 %, cerca de 1,0 %, cerca de 1,2 % ou cerca de 1,5 % em peso do peso total da composição farmacêutica.
[0054] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende amido pré-gelatinizado, dióxido de silício coloidal, e estearato de magnésio a uma razão de peso de 5:2:1.
[0055] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, é armazenada à temperatura ambiente controlada (20-25 oC).
[0056] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, é protegida da luz.
[0057] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem uma friabilidade e/ou um tempo de desintegração. A friabilidade, como revelado no presente documento, é a tendência de um comprimido lascar, rachar ou quebrar após a compressão. A testagem de friabilidade é uma técnica de laboratório para testar a durabilidade de comprimidos. Essa testagem envolve a queda de modo repetitivo de uma amostra de comprimidos por um tempo fixo, usando uma roda giratória com um defletor. A friabilidade é determinada pelo teste padrão de USP (United States Pharmacopeia) para friabilidade de comprimido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem uma friabilidade de não mais que cerca de 0,5 % de perda de peso do comprimido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem uma friabilidade de não mais que cerca de 0,4 % de perda de peso do comprimido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem uma friabilidade de não mais que cerca de 0,3 % de perda de peso do comprimido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem uma friabilidade de não mais que cerca de 0,25 % de perda de peso do comprimido.
[0058] Os testes de desintegração são usados para testar como um fármaco na forma de pélete se desintegrará na solução. Esses testes podem estar correlacionados com a decomposição in vitro de compostos em pó com propósitos de controle de qualidade. A desintegração é definida como o estado em que nenhum resíduo da unidade sob teste permanece na tela do aparelho ou, se um resíduo permanecer, consiste em fragmentos de partes desintegradas de partes de componente de comprimidos, como revestimento insolúvel dos comprimidos ou de cápsulas ou de qualquer substância graxa. Esse teste é mais frequentemente realizado em produtos que têm problemas de absorção conhecidos ou solubilidade insatisfatória conhecida. O mesmo é também realizado em produtos de liberação sustentada ou atrasada, como produtos revestidos entéricos. A testagem de dissolução pode ser executada em cápsulas ou comprimidos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um tempo de dissolução de não mais que 15 minutos.
[0059] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente hidroxipropil celulose. Hidroxipropil celulose é um derivado de celulose tanto com água quanto solubilidade orgânica. Usa-se frequentemente como um excipiente farmacêutico. Hidroxipropil celulose pode ser usada como um comprimido aglutinante, agente de espessamento, agente de aumento de viscosidade, um agente de revestimento e um agente de formação de filme. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente de cerca de 1 % a cerca de 6 % em peso do comprimido de hidroxipropil celulose. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente de cerca de 4 % a cerca de 5 % em peso do comprimido de hidroxipropil celulose. Em algumas modalidades, hidroxipropil celulose está presente em cerca de 4 % em peso do comprimido. Em algumas modalidades, hidroxipropil celulose está presente em cerca de 5 % em peso do comprimido. Em algumas modalidades, hidroxipropil celulose está presente em cerca de 6 % em peso do comprimido.
[0060] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem uma dureza de comprimido e/ou uma espessura de comprimido. A testagem de dureza de comprimido é uma técnica laboratorial usada pela indústria farmacêutica para determinar o ponto de ruptura e a integridade estrutural de um comprimido e revelar como muda sob condições de armazenamento, transporte, embalagem e manuseio antes do uso. O ponto de ruptura de um comprimido tem como base seu formato. Em algumas modalidades, o comprimido tem uma dureza de cerca de 10kPa. Em algumas modalidades, o comprimido tem uma espessura de cerca de 4,5 – 5,0 mm. Em algumas modalidades, o comprimido tem uma espessura de cerca de 4,65 - 4,85 mm.
[0061] Em algumas outras modalidades, a composição compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, é adequada para usos pediátricos e pode ser tomada por pacientes de anemia falciforme pediátrica.
[0062] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, é tomada com o alimento. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, é tomada após uma refeição. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, é tomada sem o alimento. Dosagem
[0063] Em algumas modalidades, a dosagem oral varia de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dosagem oral é de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dosagem oral é de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens orais são geralmente administradas em uma ou mais dosagens, tipicamente, uma a três dosagens por dia. Em algumas modalidades, a dose é administrada uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia. A dosagem exata dependerá da frequência e do modo de administração, do gênero, idade, peso e saúde geral do indivíduo tratado, da natureza e da gravidade da condição tratada e quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas e outros fatores evidentes àquele versado na técnica.
[0064] Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo, em uma dose de menos que 6,0 mg/kg ou menos que cerca de 4,0 mg/kg por peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, é administrado em uma dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 6,0 mg/kg por peso corporal do indivíduo. por exemplo, Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, é administrado em uma dose de cerca de 0,3 a cerca de 3,0 mg/kg, ou de cerca de 0,3 a cerca de 1,0 mg/kg por peso corporal do indivíduo. O paciente pode ter a doença falciforme. O paciente pode ser um adulto (≥18 anos de idade) ou uma criança (<18 anos de idade). Em algumas modalidades, o paciente recebe o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo em uma dose de cerca de 0,3 mg/kg, cerca de 0,2 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg, ou cerca de 0,05 mg/kg por peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, o paciente recebe o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, em cerca de 1 mg/kg por peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, o paciente recebe o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, em cerca de 3 mg/kg por peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, o paciente recebe o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, em cerca de 6 mg/kg por peso corporal do indivíduo.
[0065] Em algumas modalidades, o paciente recebe o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, em cerca de 0,1 mg/kg por peso corporal do indivíduo.
[0066] Em algumas modalidades, o paciente recebe o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, em cerca de 0,3 mg/kg por peso corporal do indivíduo.
[0067] Em algumas modalidades, o paciente recebe o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, em cerca de 0,5 mg/kg por peso corporal do indivíduo.
[0068] Em algumas modalidades, o paciente recebe o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, em cerca de 1 mg/kg por peso corporal do indivíduo.
[0069] Em algumas modalidades, o paciente recebe o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, em cerca de 5 mg/kg por peso corporal do indivíduo.
[0070] Em algumas modalidades, o paciente recebe o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, em cerca de 10 mg/kg por peso corporal do indivíduo.
[0071] Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo, em uma dose uniforme de cerca de 20 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400, cerca de 500 mg ou cerca de 600 mg por dia. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado a um paciente em uma dose de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, ou cerca de 350 mg. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 50 mg. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 250 mg. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 350 mg. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 400 mg.
[0072] Em algumas modalidades de a composição farmacêutica, o Composto 1 é administrado em uma dose máxima por dia ou por dose. Em algumas modalidades, uma dose combinada total de 1 g do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, é administrada por dia ou por dose. Em algumas modalidades, uma dose combinada total de 600 mg de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, é administrada por dia ou por dose. Em algumas modalidades, uma dose combinada total de 500 mg de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, é administrada por dia ou por dose. Em algumas modalidades, uma dose combinada total de 400 mg de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, é administrada por dia ou por dose. Em algumas modalidades, uma dose combinada total de 300 mg de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, é administrada por dia ou por dose. Em algumas modalidades, uma dose combinada total de 200 mg de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, é administrada por dia ou por dose. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, é administrado a um paciente, em que o
Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado uma vez ao dia. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada duas vezes ao dia.
[0073] Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado a um paciente, em que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado uma vez ao dia com o alimento. Foi contatado que o alimento pode reduzir dramaticamente o perfil de eventos adversos. A incidência e a gravidade dos efeitos colaterais, como náusea, êmese e dor de cabeça, podem ser reduzidos quando o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, é tomado com alimento.
[0074] Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, é administrado a um paciente, em que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo é administrado uma vez ao dia por pelo menos 7 dias, 10 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, um ano, 1,5 anos, ou 2 anos. Em algumas modalidades, o paciente é tratado por 3 meses. Em algumas modalidades, o paciente é tratado por 6 meses. Em algumas modalidades, o paciente é tratado por 1 ano. Em algumas modalidades, o paciente é tratado por 1,5 anos. Em algumas modalidades, o paciente é tratado por 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, mais de 5 anos ou a duração da vida.
[0075] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são apresentadas em uma forma de dosagem unitária por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Para propósitos ilustrativos, uma forma de dosagem unitária típica para administração oral pode conter de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg, de cerca de 0,05 a cerca de 500 mg, ou de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg. Terapias de Combinação
[0076] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreendendo compostos da presente revelação é usada em combinação com um agente ativo adicional, como Hidroxiureia (HU). Os compostos da presente revelação e o agente ativo adicional podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou em qualquer ordem. Os compostos da presente revelação e o agente ativo adicional podem ser administrados em diferentes dosagens, com diferentes frequências de dosagem ou através de diferentes vias, sempre que adequado.
[0077] O termo “administrado simultaneamente”, como usado no presente documento, não é especificamente limitado e significa que os compostos da presente revelação e o agente ativo adicional são substancialmente administrados ao mesmo tempo, por exemplo, como uma mistura ou em sequência subsequente imediata.
[0078] O termo “administrado sequencialmente”, como usado no presente documento, não é especificamente limitado e significa que os compostos da presente revelação e o agente ativo adicional não são administrados ao mesmo tempo, mas um após o outro, ou em grupos, com um intervalo de tempo específico entre as administrações. O intervalo de tempo pode ser igual ou diferente entre as respectivas administrações dos compostos da presente revelação e o agente ativo adicional e pode ser selecionado, por exemplo, da faixa de 2 minutos a 96 horas, 1 a 7 dias ou uma, duas ou três semanas. Em geral, o intervalo de tempo entre as administrações pode estar na faixa de alguns minutos a horas, como na faixa de 2 minutos a 72 horas, 30 minutos a 24 horas ou 1 a 12 horas. Os exemplos adicionais incluem intervalos de tempo na faixa de 24 a 96 horas, 12 a 36 horas, 8 a 24 horas e 6 a 12 horas.
[0079] A razão molar dos compostos da presente revelação e do agente ativo adicional não é particularmente limitada. Por exemplo, quando os compostos da presente revelação e um agente ativo adicional são combinados em uma composição, a razão molar entre os mesmos pode estar na faixa de 1:500 a 500:1, ou de 1:100 a 100:1, ou de 1:50 a 50:1, ou de 1:20 a 20:1, ou de 1:5 a 5:1 ou 1:1. AS razões molares similares se aplicam quando os compostos da presente revelação e dois ou mais outros agentes ativos são combinados em uma composição. Os compostos da presente revelação podem compreender uma porcentagem de peso molar predeterminada de cerca de 1 % a 10 % ou cerca de 10 % a cerca de 20 % ou cerca de 20 % a cerca de 30 % ou cerca de 30 % a 40 % ou cerca de 40 % a 50 % ou cerca de 50 % a 60 % ou cerca de 60 % a 70 % ou cerca de 70 % a 80 % ou cerca de 80 % a 90 % ou cerca de 90 % a 99 % da composição. Métodos de Uso de Compostos da Revelação
[0080] A PDE9 é expressa especificamente no sistema hematopoiético humano, incluindo neutrófilos, reticulócitos eritroides e células eritroleucêmicas. Adicionalmente, pacientes com SCD exibem uma elevação marcada e significativa de expressão de PDE9 em reticulócitos e neutrófilos em comparação com indivíduos saudáveis (Almeida et al., Br J Haematol.
Setembro de 2008; 142(5), 836). Uma evidência demonstra adicionalmente uma ligação entre PDE9 e adesão de célula visto que a inibição farmacológica de PDE9 melhora as propriedades adesivas aumentadas de neutrófilos SCD (Miguel et al., Inflamm Res. julho de 2011; 60(7), 633). Mostrou-se que o mecanismo pelo qual a inibição de PDE9 diminui a adesão de célula é mediado por cGMP aumentado e expressão de molécula de adesão endotelial diminuída.
De modo importante, em um modelo de animal de SCD, a diminuição mediada por inibidor de PDE9 na adesão de célula teve o efeito funcional de aumento de sobrevivência celular.
Além de demonstrar a adesão de célula diminuída comparável a HU, a inibição de PDE9 resultou em aumento de produção de hemoglobina não falciforme fetal (HbF), que reduziu a concentração celular de hemoglobina anormal (HbS) em hemácias (RBCs) resultando em menos polimerização da hemoglobina anormal e suas sequelas associadas.
A importância de aumento de HbF no tratamento de SCD é evidente pelos resultados de amplos estudos como o Estudo Comparativo de Doença de Célula Falciforme, bem como estudos em uma variedade de coortes de paciente fora dos EUA, que mostram que HbF está entre os modificadores mais importantes dessa doença (Alsultan et al., Am J Hematol. 2013, 88(6), 531) bem como os dados que mostram que os modificadores de HbF melhoram os parâmetros hematológicos (Akinsheye, Blood, 2011, 118(1):19). Finalmente, Almeida e colegas demostraram que o tratamento com HU combinado com a inibição de PDE9 em um modelo de camundongo de SCD resulta em uma amplificação benéfica adicional dos efeitos de elevação de cGMP de HU (Almeida et al., Blood. outubro de 2012;120(14), 2879). Em conclusão, a inibição de PDE9 pode modular tanto a expressão de produção de hemoglobina fetal quanto a diminuição de adesão celular, ambos os mecanismos fundamentais para o tratamento de SCD.
[0081] Os inibidores de PDE9 da presente revelação e hidroxiureia (HU) atuam através de diferentes mecanismos. HU aumenta os níveis de óxido nítrico (NO), que ativam a guanilil ciclase solúvel (sGC) para gerar cGMP. Os inibidores de PDE9 da presente revelação bloqueiam a degradação de cGMP inibindo-se a atividade enzimática de PDE9, elevando, então, os níveis de cGMP. Em linhagens eritroides, cGMP se liga à proteína quinase G (PKG) e sinaliza a síntese de gamaglobina fetal e, finalmente, a produção de HbF. Em células hematopoiéticas onde a expressão de PDE9 é alta, a inibição direta da atividade de PDE9 aumenta os níveis de cGMP, o que promove diminuição da adesão de leucócitos.
[0082] Um aspecto da presente revelação fornece métodos de usando os inibidores de PDE9 da presente revelação e composições farmacêuticas compreendendo inibidores de PDE9 da presente revelação.
[0083] Os inibidores de PDE9 da presente revelação podem ser usados para tratar doença falciforme ou qualquer doença e/ou sintoma relacionada à doença falciforme, como anemia, doença falciforme-hemoglobina C (SC), crise vaso-oclusiva, ataques de dor (crise falciforme), crise de sequestro esplênico, síndrome torácica aguda, crise aplástica, crise hemolítica, dor de longo prazo, infecções bacterianas e derrame.
[0084] Em uma modalidade, inibidores de PDE9 da presente revelação são usados para aumentar os níveis de hemoglobina no indivíduo.
[0085] Em outra modalidade, os inibidores de PDE9 da presente revelação são usados para aumentar os níveis de cGMP em uma célula ou no plasma de um indivíduo, em que o indivíduo tem a doença falciforme. A célula pode ser, porém sem limitação, glóbulos vermelhos e/ou glóbulos brancos. O nível de cGMP pode ser aumentado por pelo menos 50 %, pelo menos 100 % ou pelo menos 150 %. Em algumas modalidades, o nível de cGMP pode ser aumentado pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes ou 25 vezes.
[0086] Em outra modalidade, os inibidores de PDE9 da presente revelação são usados para aumentar o número de glóbulos vermelhos positivos para hemoglobina fetal (HbF) em um indivíduo, em que o indivíduo tem doença falciforme. O número de glóbulos vermelhos positivos para HbF é aumentado por pelo menos 50 %, pelo menos 100 % ou pelo menos 150 %. Em algumas modalidades, o número de glóbulos vermelhos positivos para HbF é aumentado POR pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes ou 25 vezes.
[0087] Em outra modalidade, OS inibidores de PDE9 da presente revelação são usados para reduzir a porcentagem de glóbulos vermelhos falciformes (% RBC falciforme), porcentagem de estase (% de estase), bilirrubina total ou contagem de leucócito total em um indivíduo, em que o indivíduo tem doença falciforme. A % de RBC falciforme, % de estase, bilirrubina total, contagem de leucócitos total ou peso de baço é diminuída em pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 % ou 70 %.
[0088] O nível de cGMP pode ser medido com qualquer método adequado na técnica, como imunoensaio de enzima.
[0089] As células positivas para HbF, como usado no presente documento, significam glóbulos vermelhos com HbF. As células positivas para HbF podem ser medidas a partir de uma amostra de sangue com qualquer método adequado na técnica, como eletroforese e/ou métodos calorimétricos.
[0090] Os glóbulos vermelhos falciformes, glóbulos vermelhos com anemia falciforme, como usado no presente documento, significam glóbulos vermelhos com um formato falciforme ou crescente. % de glóbulos vermelhos falciformes pode ser medida a partir de uma amostra de sangue com qualquer método adequado na técnica.
[0091] Estase ou estase microvascular, como usado no presente documento, é uma desaceleração séria ou cessação completa do fluxo de sangue ou linfa através dos vasos. A % de estase é o número de vênulas estáticas (sem fluxo) dividido pelo número de vênulas em fluxo vezes 100. A % de estase pode ser medida com qualquer método adequado na técnica.
[0092] A bilirrubina total, como usado no presente documento, significa tanto bilirrubina não conjugada quanto conjugada. Os níveis de bilirrubina total podem ser medidos a partir de uma amostra sanguínea com qualquer método adequado na técnica.
[0093] A contagem de leucócitos totais ou contagem de glóbulos brancos totais, como usado no presente documento, é um teste de sangue que mede o número de glóbulos brancos no corpo. A mesma pode ser medida a partir de uma amostra de sangue com qualquer método adequado na técnica.
[0094] Um outro aspecto da presente revelação fornece métodos de uso de um inibidor de PDE9 da presente revelação em combinação com pelo menos um outro agente ativo. As mesmas podem ser administradas de modo simultâneo ou sequencial. As mesmas podem estar presentes como uma mistura para administração simultânea, ou podem, cada uma, estar presentes em reservatórios separados para administração sequencial.
[0095] O termo “administração simultânea”, como usado no presente documento, não é especificamente limitado e significa que o inibidor de PDE9 da presente revelação e o pelo menos um outro agente ativo são substancialmente administrados ao mesmo tempo, por exemplo, como uma mistura ou em sequência subsequente imediata.
[0096] O termo “administração sequencial”, como usado no presente documento, não é especificamente limitado e significa que o inibidor de PDE9 da presente revelação e o pelo menos um outro agente ativo não são administrados ao mesmo tempo, mas um após o outro, ou em grupos, com um intervalo específico de tempo entre as administrações. O intervalo de tempo pode ser igual ou diferente entre as respectivas administrações de inibidor de PDE9 da presente revelação e o pelo menos um outro agente ativo e pode ser selecionado, por exemplo, da faixa de 2 minutos a 96 horas, 1 a 7 dias ou uma, duas ou três semanas. Em geral, o intervalo de tempo entre as administrações pode estar na faixa de alguns minutos a horas, como na faixa de 2 minutos a 72 horas, 30 minutos a 24 horas ou 1 a 12 horas. Os exemplos adicionais incluem intervalos de tempo na faixa de 24 a 96 horas, 12 a 36 horas, 8 a 24 horas e 6 a 12 horas.
[0097] A razão molar do inibidor de PDE9 da presente revelação e do pelo menos um outro agente ativo não é particularmente limitada. por exemplo, quando um inibidor de PDE9 da presente revelação e um outro agente ativo são combinados em uma composição, a razão molar entre os mesmos pode estar na faixa de 1:500 a 500:1, ou de 1:100 a 100:1, ou de 1:50 a 50:1, ou de 1:20 a 20:1, ou de 1:5 a 5:1, ou 1:1. As razões molares similares se aplicam quando um inibidor de PDE9 da presente revelação e dois ou mais outros agentes ativos são combinados em uma composição. O inibidor de PDE9 da presente revelação pode compreender uma porcentagem de peso molar predeterminada de cerca de 1 % a 10 % ou cerca de 10 % a cerca de 20 % ou cerca de 20 % a cerca de 30 % ou cerca de 30 % a 40 % ou cerca de 40 % a 50 % ou cerca de 50 % a 60 % ou cerca de 60 % a 70 % ou cerca de 70 % a 80 % ou cerca de 80 % a 90 % ou cerca de 90 % a 99 % da composição.
[0098] O outro agente ativo pode ser um inibidor de PDE9 diferente da presente revelação ou HU. O outro agente ativo também pode ser um agente antibiótico, como penicilina, um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAIDS), como diclofenaco ou naproxeno, uma medicação de alívio de dor, como opioide ou ácido fólico.
[0099] Ainda outro aspecto da presente revelação fornece métodos de uso de um inibidor de PDE9 da presente revelação em combinação com pelo menos uma outra terapia como, porém sem limitação, transfusão sanguínea, transplante de medula óssea ou terapia de gene.
Kits e Dispositivos
[0100] A revelação fornece uma variedade de kits e dispositivos para executar de modo conveniente e/ou eficaz os métodos da presente revelação. Tipicamente, os kits compreenderão quantidades e/ou números suficientes de componentes para permitir que um usuário realize múltiplos tratamentos de um indivíduo (ou indivíduos) e/ou realize múltiplos experimentos.
[0101] Em uma modalidade, a presente revelação fornece kits para tratar a doença falciforme, compreendendo um composto de inibidor de PDE9 da presente revelação ou uma combinação de compostos de inibidor de PDE9 da presente revelação, opcionalmente em combinação com quaisquer outros agentes ativos, como HU, um agente antibiótico, como penicilina, um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAIDS), como diclofenaco ou naproxeno, uma medicação de alívio de dor, como opioide ou ácido fólico.
[0102] O kit pode compreender adicionalmente empacotamento e instruções e/ou um agente de entrega para formar uma composição de formulação. O agente de entrega pode compreender uma solução salina, uma solução tamponada ou qualquer agente de entrega revelado no presente documento. A quantidade de cada componente pode ser variada para possibilitar formulações de solução salina de maior concentração consistente e reprodutível ou de tampão simples. Os componentes também podem ser variados a fim de aumentar a estabilidade de compostos de inibidor de PDE9 na solução tampão por um período de tempo e/ou sob uma variedade de condições.
[0103] A presente revelação fornece dispositivos que podem incorporar compostos de inibidor de PDE9 da presente revelação. Esses dispositivos contêm em uma formulação farmacêutica estável disponível para ser imediatamente entregue a um indivíduo em necessidade da mesma, como um paciente humano com a doença falciforme.
[0104] Exemplos não limitantes dos dispositivos incluem uma bomba, um cateter, uma agulha, um adesivo transdérmico, um dispositivo de entrega olfatória pressurizado, dispositivos de iontoforese, dispositivos microfluídicos de múltiplas camadas. Os dispositivos podem ser empregados para entregar compostos de inibidor de PDE9 da presente revelação de acordo com as exigências de dosagem dividida, dosagem múltipla ou dosagem única. Os dispositivos podem ser empregados para entregar compostos de inibidor de PDE9 da presente revelação através de tecido biológico, por via intradérmica, subcutânea ou intramuscular. Mais exemplos de dispositivos adequados para entregar compostos de inibidor de PDE9 incluem, porém sem limitação, um dispositivo médico para entrega intravesical de fármaco revelado na Publicação Internacional nº de documento WO 2014036555, uma garrafa de vidro feita do vidro de tipo I revelado na Publicação n° US 20080108697, um dispositivo de eluição de fármaco que compreende um filme feito de um polímero degradável e um agente ativo como revelado na Publicação n° US 20140308336, um dispositivo de infusão tendo uma microbomba de injeção, ou um reservatório contendo um preparação farmaceuticamente adequada de um agente ativo como revelado na Patente n° US 5716988, um dispositivo implantável que compreende um reservatório e um membro canalizado em comunicação fluida com o reservatório como revelado na Publicação
Internacional nº de documento WO 2015023557, um dispositivo de entrega de fármaco biocompatível à base de fibra oca com uma ou mais camadas como revelado na Publicação n° US 20090220612, um dispositivo implantável para a entrega de fármaco incluindo um dispositivo flexível e alongado tendo um alojamento que define um reservatório que contém um fármaco em forma sólida ou semissólida como revelado na Publicação Internacional nº de documento WO 2013170069, um dispositivo de implante biorreabsorvível revelado na Patente n° US 7326421, cujos conteúdos são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Definições
[0105] Os artigos “um” e “uma”, como usado no presente documento, devem ser entendidos como “pelo menos um”, salvo se indicado claramente ao contrário.
[0106] A frase “e/ou”, como usada no presente documento, deve ser entendida como “um ou outro ou ambos” dentre os elementos assim unidos, isto é, elementos que estão presentes em conjunto em alguns casos e presentes de modo disjuntivo em outros casos. Outros elementos podem, opcionalmente, ser apresentados, diferentes dos elementos identificados especificamente pela cláusula “e/ou”, independentemente de serem relacionados ou não relacionados àqueles elementos identificados especificamente, salvo claramente indicado o contrário. Desse modo, como um exemplo não limitativo, uma referência a “A e/ou B”, quando usada em conjunto com linguagem de interpretação livre, como “que compreende”, pode se referir, em uma modalidade, a A sem B (incluindo opcionalmente elementos diferentes de
B); em uma outra modalidade, para B sem A (incluindo opcionalmente elementos diferentes de A); em ainda uma outra modalidade, tanto a A quanto a B (incluindo opcionalmente outros elementos).
[0107] Como usado no presente documento, “ou” deve ser entendido como tendo um significado de “e/ou”, como definido acima. Por exemplo, separando-se itens em uma lista, “ou” ou “e/ou” devem ser interpretados como sendo inclusivos, isto é, a inclusão de pelo menos um, porém, também inclui mais que um, de um número de ou lista de elementos, e, opcionalmente, itens não listados adicionais. Apenas os termos que indicam claramente o contrário, tais como “apenas um dentre” ou “exatamente um dentre”, ou, quando usados nas reivindicações, “que consiste em” se referirão à inclusão de exatamente um elemento de um número ou lista de elementos.
[0108] De modo geral, o termo “ou” como usado no presente documento deve ser interpretado alternativas exclusivas (por exemplo, “um ou o outro, porém, não ambos”) quando precedido pelos termos de exclusividade, tais como “um ou outro” “um dentre”, “apenas um dentre” ou “exatamente um dentre”. “Consistindo essencialmente em”, quando usado nas reivindicações, deve ter seu significado comum como usado no campo das leis de patente.
[0109] Como usado no presente documento, a frase “pelo menos um”, em referência a uma lista de um ou mais elementos, deve ser entendida como significando pelo menos um elemento selecionado a partir de um ou mais dentre os elementos na lista de elementos, porém, não necessariamente incluindo pelo menos um de todos os elementos listados especificamente dentro da lista de elementos e não excluindo quaisquer combinações de elementos na lista de elementos. Essa definição também permite que sejam apresentados, opcionalmente, elementos diferentes daqueles elementos identificados especificamente dentro da lista dos elementos os quais a frase “pelo menos um” se refere, independentemente de serem relacionados ou não relacionados àqueles elementos identificados especificamente.
[0110] Assim, como um exemplo não limitante, “pelo menos um dentre A e B” (ou, equivalentemente, “pelo menos um dentre A ou B”, ou, equivalentemente “pelo menos um dentre A e/ou B”) pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, incluindo opcionalmente mais de um, A, sem B presente (e incluindo opcionalmente elementos além de B); em uma outra modalidade, a pelo menos um, incluindo opcionalmente mais de um, B, sem A presente (e incluindo opcionalmente elementos além de A); em ainda uma outra modalidade, a pelo menos um, incluindo opcionalmente mais de um, A, e pelo menos um, incluindo opcionalmente mais de um, B (e incluindo opcionalmente outros elementos); etc.
[0111] Como usado no presente documento, todas as frases, como “que compreende”, “que inclui”, “que carreia”, “que tem”, “que contém”, “que envolve”, “que retém” e semelhantes devem ser entendidas em sentido aberto, isto é, significando incluindo, porém, não limitando.
[0112] Apenas frases transicionais “que consiste em” e “que consiste essencialmente em” devem ser frases transicionais de sentido fechado ou semifechado, respectivamente, como estabelecido no Manual de Procedimentos de Exame de Patentes do Escritório de
Patentes dos Estados Unidos.
[0113] Como usado no presente documento, um “indivíduo” ou um “paciente” se refere a qualquer mamífero (por exemplo, um ser humano), como um mamífero que pode ser suscetível a uma doença ou transtorno, por exemplo, tumorigênese ou câncer. Exemplos incluem um ser humano, um primata não humano, uma vaca, um cavalo, um porco, uma ovelha, um bode, um cachorro, um gato ou um roedor, como um camundongo, um rato, um hamster ou uma cobaia. Em várias modalidades, um indivíduo se refere a um que foi ou será o objetivo de tratamento, observação ou experimento. Por exemplo, um indivíduo pode ser um indivíduo diagnosticado com câncer ou que de outro modo se conhece que possui câncer ou um selecionado para tratamento, observação ou experimento com base em um câncer conhecido no indivíduo.
[0114] Como usado no presente documento, “tratamento” ou “tratar” se refere à melhoria de uma doença ou transtorno, ou pelo menos um sinal ou sintoma dos mesmos. “Tratamento” ou “tratar” pode se referir a reduzir a progressão de uma doença ou transtorno, como determinado, por exemplo, por estabilização de pelo menos um sinal ou sintoma ou uma redução na taxa de progressão, como determinado por uma redução na taxa de progressão de pelo menos um sinal ou sintoma. Em outra modalidade, “tratamento” ou “tratar” se refere a atrasar o início de uma doença ou transtorno.
[0115] Como usado no presente documento, “prevenção” ou “prevenir” se refere a uma redução do risco de adquirir ou ter um sinal ou sintoma de uma determinada doença ou transtorno, isto é, tratamento profilático.
[0116] A frase “quantidade terapeuticamente eficaz”,
como usado no presente documento, significa a quantidade de um composto, material ou composição que compreende um composto dos presentes ensinamentos que é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado. Consequentemente, uma quantidade terapeuticamente eficaz trata ou previne uma doença ou um transtorno, por exemplo, melhora pelo menos um sinal ou sintoma do transtorno. Em várias modalidades, a doença ou transtorno é um câncer.
[0117] Um traço (“–”) que não está entre as duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, –CONH2 é fixado através do átomo de carbono (C).
[0118] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que um evento descrito subsequentemente de circunstância pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o dito evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre. Por exemplo, “arila opcionalmente substituída” abrange tanto “arila” quanto “arila substituída”, como definido no presente documento. Deve ser entendido por aqueles elementos de conhecimento comum na técnica, com relação a qualquer grupo que contém um ou mais substituintes, que tais grupos não se destinam a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que sejam estericamente impraticáveis, sinteticamente inviáveis e/ou inerentemente instáveis.
[0119] Todas as faixas numéricas no presente documento incluem todos os valores numéricos e faixas de todos os valores numéricos na faixa citada de valores numéricos. Como exemplo não limitante, (C1-C6) alquilas também incluem qualquer uma dentre C1, C2, C3, C4, C5, C6, (C1-C2), (C1-C3),
(C1-C4), (C1-C5), (C2-C3), (C2-C4), (C2-C5), (C2-C6), (C3-C4), (C3-C5), (C3-C6), (C4-C5), (C4-C6), e (C5-C6) alquilas.
[0120] Ademais, embora as faixas e os parâmetros numéricos que estabelecem o escopo amplo da revelação sejam aproximações, como discutido acima, os valores numéricos estabelecidos na seção Exemplos são relatados com a maior precisão possível. Deve-se entender, no entanto, que tais valores numéricos contêm inerentemente determinados erros resultantes do equipamento de medição e/ou técnica de medição.
LISTA DE ABREVIATURAS E TERMOS 1H-RMN: Espectroscopia por Ressonância Magnética Nuclear de Próton ADME: Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção AE: Evento adverso AUC0-24: área sob a curva concentração-tempo a partir do tempo 0 a 24 horas pós-dose BBB: barreira sangue-cérebro Cmax: concentração plasmática máxima cGMP: monofosfato de guanosina cíclico DMSO: sulfóxido de dimetila DSFC: câmaras de dobra cutânea dorsal Células F: células sanguíneas com hemoglobina fetal FIH: primeiro em humano FTIR: Espectroscopia de infravermelho de transformada de Fourier GC: cromatografia gasosa HBB: hemoglobina subunidade beta HbF: hemoglobina fetal HBG: gene gama-globina
HbS: hemoglobina falciforme hERG: gene relacionado ao éter-à-go-go humano HPLC: cromatografia líquida de alta eficiência HU: hidroxiureia IC: concentração inibitória IC50: uma concentração inibitória mínima meia ICAM-1: molécula de adesão intercelular 1 ICH: International Conference on Harmonization ICP-MS: espectroscopia de massa de plasma indutivamente acoplada IV: intravenoso MAD: dose múltipla ascendente MTD: dose tolerada máxima NO: óxido nítrico NOAEL: nenhum nível de efeito adverso observado PD: farmacodinâmica PDE9: fosfodiéster-9 PEG polietileno glicol PIC: Pó em cápsula PK: farmacocinética(s) PKG: proteína quinase G RBC: hemácia RH: umidade relativa SCD: doença falciforme SD: desvio padrão SEM: erro padrão da média sGC: guanilil ciclase solúvel t½: meia-vida TK: Toxicocinética Tmax: tempo de concentração máxima
VOC: crise vaso-oclusiva WBC: glóbulo branco p/% em p: peso/porcentagem em peso
EXEMPLOS
[0121] Será apreciado que os seguintes exemplos se destinam a ilustrar, mas não a limitar a presente revelação. Vários outros exemplos e modificações da descrição anterior e exemplos serão evidentes para uma pessoa versada na técnica após ler a revelação sem se afastar do espírito e escopo da revelação, e pretende-se que todos tais exemplos ou modificações sejam incluídos no escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações e patentes citadas no presente documento estão incorporadas em sua totalidade a título de referência. Exemplo 1. Síntese e Formulação do Composto 1
[0122] O Composto 1 é um enantiômero de 6-[4-metil-1- (pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetra-hidropiran-4- il-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona revelado no documento WO 2013/053690. O Composto 1 pode ser preparado a partir de purificação quiral-seletiva de 6-[4-metil-1-(pirimidin-2- ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetra-hidropiran-4-il-7H- imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona preparado de acordo com o método revelado no documento WO 2013/053690, cujos conteúdos são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade. O Composto 1 também pode ser preparado com o método revelado no documento WO 2017/005786, cujos conteúdos são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
Composto 1
[0123] O produto de fármaco do Composto 1 a ser usado em desenvolvimento clínico em curso é um comprimido de liberação imediata. O revestimento pode ser usado para garantir a uniformidade de aparência através de diferentes intensidades de comprimido e com o placebo.
[0124] Estudos clínicos anteriores foram realizados com a substância de fármaco do Composto 1 diretamente preenchida em cápsulas de gelatina brancas opacas (Pó em Cápsula, PIC) sem excipientes ou auxiliares de processamento. Uma forma de comprimido mesclada com excipiente do produto de fármaco para administração oral foi desenvolvida, tendo em vista que isso permitiu a expansão do processo de fabricação e a garantia de uniformidade de conteúdo. Esses comprimidos tiveram os limites definidos testados para pureza, potência, dissolução, contagem microbiana aeróbica total, assim como levedura total e contagem de bolor. Além disso, testes para microrganismos especificados foram realizados.
[0125] Cada comprimido compreende 20 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg da substância de fármaco do Composto 1 (o monoidrato do API) ou placebo. Uma composição de comprimido representativa é mostrada abaixo na Tabela 1. Tabela 1. Comprimidos revestidos de 50 mg do Composto
Componente Peso/Unidade (mg) Mescla de Comprimido Substância de 50,0 Fármaco do Composto 1 Celulose 318,0 Microcristalina Amido Pré- 20,0 gelatinizado Dióxido de Silício 8,0 Coloidal Estearato de 4,0 Magnésio Núcleo de 400,0 Comprimido Total Solução de Revestimento Revestimento de 40,0 Filme Branco Opadry II Água Purificada - Final 440,0 A água purificada é removida durante o processamento.
[0126] Todos os comprimidos foram configurados de modo que o peso-alvo dos comprimidos de núcleo fosse 400 mg, e o peso-alvo do comprimido revestido fosse 440 mg. Para a realização disso, as quantidades do Composto 1 e da Celulose Microcristalina foram ajustadas consequentemente. Todas as outras quantidades de excipiente permaneceram constantes. Descrição de Processo de Fabricação e Controles de Processo
[0127] A fabricação dos comprimidos revestidos segue procedimentos comuns para mesclagem, compactação de comprimido e revestimento. Compactação com Rolo de Substância de Fármaco:
[0128] A substância de fármaco do Composto 1 foi primeiramente processada por compactação com rolo para alcançar um intermediário mais uniforme que é adequado para mesclagem e processamento adicionais. Uma quantidade definida de API foi passada através de um compactador de rolo a 200-300 PSI e uma velocidade de rolo de 4,0 RPM. O material compactado com rolo foi passado através de uma peneira de 20 mesh para obter um tamanho de partícula uniforme. O API peneirado e compactado foi armazenado em bolsas de polietileno de forro duplo para uso pendente em fabricação de comprimido. Mesclagem de Substância de Fármaco Compactada com Rolo com Excipientes:
[0129] Uma quantidade definida do API compactado com rolo foi misturada com os excipientes definidos (excluindo a solução de revestimento) com o uso de um V-shell Blender 16 qt. A mesclagem foi realizada de uma maneira que não menos que 300 revoluções do mesclador foram completadas no período definido. As amostras foram tomadas a partir de múltiplas localizações no V-Shell Blender para verificar a uniformidade de mescla.
[0130] O material mesclado foi armazenado em um recipiente de HDPE adequado dentro de bolsas de polietileno de forro duplo pendentes de processamento adicional.
Formação de Comprimido:
[0131] A fabricação de comprimido foi realizada em uma prensa de comprimido alimentada por gravidade com punções de comprimido de face plana inferiores e superior de 11 mm. A prensa de comprimido foi ajustada para satisfazer especificações predeterminadas para peso, dureza, espessura, friabilidade e desintegração de comprimido, como definido abaixo. Todos os comprimidos de núcleo são peneirados através de um detector de metal e são limpos de poeira antes do revestimento de filme. Revestimento de Filme:
[0132] Uma mistura de revestimento uniforme foi preparada pela mistura da quantidade definida de Opadry II Branco em Água Purificada e mistura da suspensão por não menos que 45 minutos. Os comprimidos foram carregados no equipamento de revestimento em vasilhame e pré-aquecidos para 43 °C antes do início das operações de revestimento. Os comprimidos pré-aquecidos foram, então, revestidos em um vasilhame de revestimento de 15 polegadas com rotação a 10- 15 RPM. A taxa de aspersão da suspensão de revestimento foi controlada a 10 gramas por minuto e a temperatura de ar de entrada mantida entre 40-60 °C.
[0133] Os comprimidos foram amostrados em intervalos definidos e pesados para determinar ser o ganho de peso- alvo desejado (10 %) foi satisfeito. Uma vez que o revestimento é concluído, permitiu-se que os comprimidos revestidos resfriassem para ≤ 30 °C. Embalagem a Granel:
[0134] Os comprimidos revestidos foram amostrados para testagem de liberação e, então, transferidos para um recipiente de HDPE com forro duplo com bolsas de polietileno de forro duplo. Embalagem Clínica:
[0135] A embalagem de comprimidos para ensaios clínicos foi realizada, incluindo rotulagem com jato de tinta de cada recipiente com o número de lote para assegurar a identificação. Trinta e três (33) comprimidos foram preenchidos em cada garrafa de HDPE branca redonda de 60 ml (cc) por contagem manual. A contagem foi verificada por uma segunda pessoa antes de cada garrafa ser preenchida. Após o preenchimento, cada garrafa foi manualmente fechada com uma tampa resistente à criança branca de polipropileno de 33 mm e vedada por indução. Exemplo 2. Desenvolvimento de Comprimido de 300 mg
[0136] As atividades de desenvolvimento para o comprimido de 300 mg demonstraram que a adição de Hidroxipropil Celulose (HPC-SSL-SFP) e a elevação de nível percentual de Celulose Microcristalina (Avicel PH200) resultaram em resultados aceitáveis de uma dureza de comprimido aumentada e perda diminuída durante a testagem de friabilidade. No entanto, a adição de HPC aumentou o tempo de desintegração médio de menos que um minuto a aproximadamente 37 minutos. Múltiplos níveis de percentual de HPC-SSL-SPF foram avaliados na formulação para o comprimido de 300 mg. As formulações que são avaliadas são mostradas abaixo na Tabela 2. Tabela 2. Otimização de Níveis Percentuais de HPC-SSL- SPF Utilizados na Formulação.
mg/unidade Formulação Formulação Formulação Formulação Formulação Componente A B C D E 0,5 % de 1,0 % de 1,5 % de 2,0 % de 2,5 % de
HPC HPC HPC HPC HPC Substância de Fármaco do 300,0 300,0 300,0 300,0 300,0 Composto 1, Densificada Celulose Microcristalina 84,30 82,20 80,10 78,00 75,90 NF/EP (Avicel PH200) Amido Pré- gelatinizado 21,00 21,00 21,00 21,00 21,00 NF/EP (Starch 1500) Hidroxipropil Celulose (HPC- 2,10 4,20 6,30 8,40 10,50 SSL-SFP) Dióxido de Silício 8,40 8,40 8,40 8,40 8,40 Coloidal, NF/EP (Cab-O-Sil) Estearato de Magnésio, NF/EP 4,20 4,20 4,20 4,20 4,20 (Hyqual não bovino) Peso Total 420,0 420,0 420,0 420,0 420,0
[0137] Múltiplas formulações de diferentes níveis de percentual de Hidroxipropil Celulose (HPC- SSL-SFP) foram avaliados para determinar a formulação que produziu resultados aceitáveis. A formulação utilizada para o desenvolvimento dos comprimidos revestidos com filme de 300 mg é mostrada abaixo na Tabela 3.
Tabela 3. Formulação para Comprimidos Revestidos com Filme de 300 mg Por cento em Quantidade por Ingrediente Peso/Peso Comprimido (mg) Substância de Fármaco do Composto 1 71,4 300,0 Densificada
Celulose Microcristalina, 20,1 84,3 NF/EP (Avicel PH 200) Hidroxipropil Celulose 0,5 2,1 (HPC-SSL-SFP) Amido pré-gelatinizado NF/EP 5,0 21,0 (Starch 1500) Dióxido de Silício Coloidal, 2,0 8,4 NF/EP (Cab-O-Sil) Estearato de Magnésio, NF/EP 1,0 4,2 (Hyqual não bovino) Comprimido de Núcleo 100,0 420,0 Total Revestimento com Filme Opadry II, 85F18422, 4,8 20,0 Branco Comprimido Revestido 104,8 440,0 Total
Mesclagem/Granulação:
[0138] Os excipientes para desenvolvimento foram registrados para um tamanho de lote de 2.380 comprimidos. A substância de fármaco do Composto 1 foi compactada com rolo. O Composto 1 e todos os excipientes foram peneirados através de uma peneira manual de 20 mesh na seguinte ordem: 1) Substância de Fármaco do Composto 1; 2) Amido Pré- gelatinizado (Starch 1500); 3) Dióxido de Silício Coloidal (Cab-O- Sil); e 4) Celulose Microcristalina (Avicel PH200).
[0139] Uma vez que o peso-alvo foi alcançado, um perfil de dureza (dureza de comprimido vs. tempo de desintegração) foi estabelecido e as amostras foram coletadas. Cada amostra foi usada para executar a testagem física de comprimido para incluir peso, dureza, espessura, desintegração e friabilidade. Diretrizes no Processo:
[0140] Faixa de Espessura de Comprimido: 4,65-4,85 mm.
[0141] Alvo de Dureza de Comprimido: 10 kP.
[0142] Friabilidade (Friabilidade USP): não mais que 0,3 %, sem tamponamento.
[0143] Desintegração (por USP): Todos os comprimidos se desintegraram completamente em não mais que 15 minutos. Revestimento:
[0144] Os comprimidos do lote de desenvolvimento foram revestidos em condições-alvo para avaliar a capacidade do comprimido de núcleo em suportar revestimento em vasilhame. Antes do carregamento dos comprimidos no vasilhame de revestimento, o vasilhame foi aspergido com o Opadry II, 85F18422, Branco e permitiu-se a secagem. Os operadores monitoraram o processo de aspersão e secagem para assegurar que não ocorresse escamação do revestimento. Isso criou uma camada fina de revestimento para prevenir defeitos de comprimido provocados pelo vasilhame de revestimento como arranhões. Os comprimidos foram revestidos para um ganho de peso de 4,8 % com Opadry II, 85F18422, Branco. Resultados e Discussão:
[0145] O objetivo das atividades de desenvolvimento foi desenvolver uma formulação para o comprimido do Composto 1 que conteve um nível percentual ideal de Hidroxipropil Celulose (HPC-SSL-SFP), produzindo resultados aceitáveis. A formulação utilizada foi para produzir um comprimido com resultados aceitáveis de dureza, espessura, friabilidade e desintegração. Os comprimidos de cada formulação foram testados em relação a dureza, espessura, friabilidade e desintegração. Resultados-Alvo: (1) Espessura: 4,50- 4,80 mm, (2) Friabilidade: ≤ 0,3 % de perda, (3) Desintegração: ≤ 15 minutos e (4) Dureza de cerca de 10 kPa. A friabilidade, a desintegração e a dureza foram testadas com os padrões de Formação de Composto USP (United States Pharmacopeia and National Formulary são padrões reconhecidos na testagem). Lote com Viabilidade com 0,5 % de HPC:
[0146] A primeira formulação avaliada conteve 0,5 % de Hidroxipropil Celulose (HPC-SSL- SFP), essa formulação é mostrada abaixo na Tabela 4. Tabela 4. Formulação do Composto 1, comprimidos de 300 mg (0,5 % de HPC)
Peso por Comprimido Ingrediente (mg) Substância de Fármaco do Composto 1, 300,0 Densificada Celulose Microcristalina (Avicel PH 84,3 200) Hidroxipropil Celulose (HPC-SSL- 2,1 SFP) Amido Pré-gelatinizado (Starch 1500) 21,0 Dióxido de Silício Coloidal (Cab-O- 8,4 Sil) Estearato de Magnésio (Hyqual não 4,2 bovino) Peso Total 420,0
[0147] Os comprimidos seriam preparados com um peso-alvo de preenchimento de 420,0 mg, uma faixa de espessura de 4,50 mm-4,80 mm.
[0148] A fim de testar o tempo de desintegração, os comprimidos foram submersos em água continuamente até que 6 comprimidos tivessem sido completamente desintegrados, os resultados são mostrados abaixo na Tabela 5. Tabela 5. Tempo de Desintegração Tempo de Desintegração Pressão de Comprimido (mm:s) Compressão (psi) 1 03:24 2000 2 03:57 2000 3 06:40 2000
Tempo de Desintegração Pressão de Comprimido (mm:s) Compressão (psi) 4 09:21 2600 5 12:40 2600 6 12:40 2600
[0149] O objetivo foi ter todos os comprimidos completamente desintegrados em 15 minutos ou menos. De acordo com os dados na Tabela 5, todos os comprimidos se desintegraram completamente em menos que 15 minutos, satisfazendo o tempo do objetivo. A mescla de comprimido remanescente foi comprimida, usando o peso-alvo de preenchimento de 420,0 mg.
[0150] Um outro teste físico realizado foi a friabilidade. A friabilidade examina a tendência de comprimidos para um comprimido lascar, rachar ou quebrar após a compressão. Os critérios de aceitação para os lotes foram uma perda percentual de 0,3 % ou menos. Os dados coletados durante a friabilidade são mostrados abaixo na Tabela 6. Tabela 6. Friabilidade Peso Peso Perda % de Perda nº de Tampas Antes (g) Depois (g) 6,7378 6,7208 0,017 0,25 0
[0151] O nível percentual de 0,5 % de Hidroxipropil Celulose (HPC-SSL- SFP) produziu resultados que satisfazem os critérios de aceitação fornecidos no registro de lote. Lote com Viabilidade com 1,5 % de HPC
[0152] Um comprimido que usa a formulação contendo 1,5 %
de Hidroxipropil Celulose (HPC-SSL- SFP) foi comprimido, a testagem física foi conduzida nesses comprimidos para observar se os mesmos produziram resultados aceitáveis. A formulação é mostrada abaixo na Tabela 7. Tabela 7. Formulação do Composto 1, comprimidos de 300 mg (1,5 % de HPC) Peso por Ingrediente Comprimido (mg) Substância de Fármaco do Composto 1, 300,0 Densificada Celulose Microcristalina (Avicel PH 200) 80,10 Hidroxipropil Celulose (HPC-SSL- SFP) 6,30 Amido Pré-gelatinizado (Starch 1500) 21,0 Dióxido de Silício Coloidal (Cab-O-Sil) 8,4 Estearato de Magnésio (Hyqual não 4,2 bovino) Peso Total 420,0
[0153] Os comprimidos foram submersos em água continuamente até que 3 comprimidos tivessem sido completamente desintegrados. Os resultados são mostrados na Tabela 8. Tabela 8. Tempo de Desintegração Comprimido Tempo de Desintegração (mm:s) 1 15:19 2 15:28 3 16:57
[0154] Todos os tempos de desintegração excederam os critérios de aceitação de 15 minutos indicando resultados falhos para desintegração. O tempo de desintegração aumentado é provocado pelo nível aumentado de Hidroxipropil Celulose (HPC-SSL-SPF). Pode-se observar que a perda após a friabilidade é menor que 0,3 %.
[0155] Após a conclusão da testagem física, os comprimidos terem sido revestidos com filme para um ganho de peso de aproximadamente 4,8 % p/p. Após comparar os resultados dos testes físicos conduzidos em cada uma das formulações, foi determinado que o Composto 1, comprimido de 300 mg (0,5 % de HPC), produziu os resultados aceitáveis para o comprimido. Exemplo 3. Composto 1 Reduz Adesão e Ativação de Glóbulos Brancos
[0156] Células mononucleares polimórficas (PMN), particularmente neutrófilos, desempenham um papel crítico na patogênese da doença falciforme (SCD) e neutrófilos ativados têm se mostrado mais adesivos entre si, plaquetas e endotélio vascular. Recentemente, diversos fármacos que alvejam ligação de leucócitos a células endoteliais têm avançado em estudos clínicos em pacientes. O Composto 1 é capaz de aumentar a expressão de hemoglobina fetal em células derivadas de paciente e modelos murinos de SCD e reduzir a oclusão de vasos em modelos murinos de SCD. Nesse exemplo, foi estudada a capacidade do Composto 1 em reduzir as propriedades adesivas de neutrófilos de pacientes com SCD e reduzir sE-Selectina (sE-Sel) e marcadores de ativação de PMN em modelos murinos de SCD.
[0157] E-selectina endotelial (E-Sel) retarda a rolagem dos leucócitos, que é seguida por adesão estacionária e transmigração de leucócitos ativados. Os níveis plasmáticos de sE-Sel, produzidos pela clivagem enzimática dos domínios extracelulares do E-Sel, estão aumentados em pacientes com SCD e isso pode ser mediado por sua interação com leucócitos. No modelo de camundongo Townes, o sE-Sel plasmático aumentou 144 % (139 mg/ml) em relação aos níveis observados em camundongos de controle (57 mg / ml). Isso foi reduzido significativamente em camundongos Townes tratados com Composto 1, em que os níveis de sE-Sel plasmático foram elevados em apenas 61 % em relação aos camundongos de controle (92 mg/ml).
[0158] Constatou-se que o Composto 1 reduziu os níveis circulantes de PMNs em modelos de SCD, mas não em estudos de longo prazo em animais saudáveis. Isso parece ser acompanhado por uma redução mediada pelo Composto 1 em ativação de células específicas da doença, incluindo níveis 67 % mais baixos de mieloperoxidase derivada de mieloide (MPO) e níveis 26 % mais baixos de arginase derivada de neutrófilo no pulmão (Fig. 1). Usando um ensaio de adesão in vitro descrito anteriormente que simula o fluxo sanguíneo, em que as células endoteliais ativadas HMEC-1 alinham a superfície interna dos microcanais, amostras de sangue total perfusado de pacientes com SS (a forma mais comum de célula falciforme) mostraram que os neutrófilos se agregam e se ligam à monocamada endotelial. Isso foi quantificado por monitoramento em tempo real das manchas verdes fluorescentes no microcanal, pois os neutrófilos são marcados por um anticorpo específico conjugado com Alexa Fluor® 488 antes da etapa de perfusão. Os neutrófilos do paciente não tratado mostraram uma quantidade significativa de adesão a HMEC-1 ativada. Quando adicionado às amostras de sangue antes da etapa de perfusão, o Composto 1 reduziu as aderências significativamente e de uma maneira dependente da dose. O efeito inibitório foi iniciado logo aos 15 minutos de incubação, com a inibição mais potente de adesão observada durante 30 minutos de incubação com 30 µM de Composto 1. Nessas condições, a adesão foi reduzida em média 54 % (p = 0,03) (Fig. 2). Mecanisticamente, sem o desejo de se ater a qualquer teoria, o Composto 1 pode alvejar a etapa de adesão estacionária de neutrófilos à medida que reduziu os níveis de expressão de integrinas de neutrófilos principais, incluindo CD11a [reduzido 23 % (p = 0,002)], CD11b [reduzido 39 % (ns)) e CD18 [reduzido 47 % (p = 0,03)) (Fig. 3).
[0159] Juntos, esses dados indicam um papel para o Composto 1 na redução da patologia mediada por PBMCs em SCD, ao alvejar a adesão anormal de neutrófilos independentemente de sua contagem de células na circulação. Exemplo 4. A Estudo Fase 2a, Randomizado, Duplo-Cego e Controlado por Placebo do Composto 1 em Pacientes Adultos com Anemia Falciforme (SCA) Objetivos:
[0160] Objetivos Principais: Para avaliar a segurança e a tolerabilidade do Composto 1 em pacientes adultos com anemia falciforme (SCA), definida como hemoglobina falciforme homozigótica (HbSS) ou talassemia falciforme β0, que não estão recebendo hidroxiureia (HU) e em pacientes adultos com SCA que estão recebendo uma dose estável de HU.
[0161] Objetivos Secundários: Para caracterizar o perfil farmacocinético (PK) do Composto 1 em pacientes adultos com
SCA que estão/não estão recebendo uma dose estável de HU; para caracterizar o perfil de PK de HU em pacientes adultos com SCA antes e depois de receber o Composto 1 para determinar se há uma interação de PK clinicamente relevante.
[0162] Objetivos Exploratórios: Para avaliar os efeitos farmacodinâmicos (PD) do Composto 1 em pacientes adultos com SCA que estão/não estão recebendo HU estável; para avaliar a eficácia potencial do Composto 1 em medidas de resultados clínicos relacionados à SCA em pacientes adultos com SCA que estão/não estão recebendo HU estável. Metodologia:
[0163] Esse é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a segurança, a tolerabilidade, a PK e a PD exploratória e resultados clínicos do inibidor da fosfodiesterase 9 (PDE9), Composto 1, administrado uma vez ao dia por 16 a 24 semanas em 2 populações de pacientes com SCA: aqueles que não estão recebendo HU (População A) e aqueles que estão recebendo uma dose estável de HU de acordo com o padrão de atendimento (População B). Até aproximadamente 36 pacientes estão inscritos na População A e 18 pacientes estão inscritos na População B.
[0164] População A: Após um período de Triagem de até 4 semanas, os pacientes elegíveis na População A (isto é, aqueles que não recebem HU) recebem o Composto 1 ou o placebo por um total de 24 semanas. No Dia 1, os pacientes são randomizados 1:1:1 para receber 30 mg, 50 mg de Composto 1 oral, 100 mg de Composto 1 ou placebo diariamente durante as primeiras 12 semanas; durante as segundas 12 semanas (semanas 13-24), a dose de cada paciente pode ser duplicada (ou seja, de 50 mg para 100 mg; de 100 mg para 200 mg; ou placebo). (Observe, devido ao fato de que o placebo e todos os níveis de dose do Composto 1 são iguais na aparência, o aumento da dose não afeta o cegamento da medicação do estudo). Ao longo do estudo, todos os dados clínicos disponíveis são revisados aproximadamente a cada 2 semanas e o escalonamento da dose ocorre para cada paciente no Dia 85, apenas se aprovado com base na revisão dos dados de segurança clínica individual de cada paciente.
[0165] População B: Após um período de Triagem de até 4 semanas, os pacientes elegíveis na População B (isto é, aqueles que recebem HU estável) entram em um período de introdução e têm amostras de sangue colhidas para caracterizar o perfil de PK da dose prescrita de HU do paciente na ausência de Composto 1 (isto é, para caracterizar o perfil de PK de HU de linha de base do paciente). São determinados dois perfis de PK de HU de linha de base completa (com amostras de sangue colhidas ao longo de um período de 10 horas com pelo menos 48 horas de intervalo).
[0166] A dosagem do Composto 1 na População B não começa até que pelo menos 4 semanas de dados de segurança de 6 pacientes na População A tenham sido revisados e determinado que é seguro e apropriado começar a dosagem na População B. Após a aprovação para iniciar a dosagem na População B e uma vez que as colheitas de sangue de PK de HU da linha de base estão completas, os pacientes são randomizados 2:1 no Dia 1 para receber 30 mg, 50 mg de do
Composto 1 ou placebo oral por 16 semanas. Durante as primeiras 4 semanas (Semanas 1-4), os pacientes recebem a medicação do estudo de acordo com sua atribuição de tratamento randomizado; nas 12 semanas seguintes (Semanas 5-16), a dose de cada paciente pode ser duplicada (por exemplo, de 50 mg para 100 mg; ou placebo). Como na População A, o escalonamento da dose ocorre no Dia 29 apenas se aprovado com base na revisão dos dados de segurança clínica individual de cada paciente. Fundamentação de Projeto de Estudo:
[0167] Esse é o primeiro estudo em uma população de pacientes (pacientes com SCA) e, como tal, é projetado para examinar a segurança, a tolerabilidade e a PK, bem como os efeitos potenciais de PD e a eficácia clínica, do Composto 1 em uma faixa de doses em pacientes adultos com SCA. Dada a possibilidade de que o Composto 1, se aprovado, possa ser administrado como um único agente ou coadministrado com HU, os efeitos do Composto 1 são avaliados em pacientes com SCA que não estão recebendo HU ou qualquer outro tratamento conhecido por modular os níveis de HbF (População A), bem como naqueles que estão recebendo atualmente uma dose estável de HU (População B).
[0168] Os dados clínicos de voluntários saudáveis e não clínicos disponíveis sugerem que o Composto 1 é seguro e bem tolerado em doses uma vez ao dia de 30, 50, 100 e 200 mg e que um efeito de PD potencialmente benéfico clínico é provável de ser observado quando uma dose de pelo menos 100 mg é administrada por pelo menos 24 semanas. Portanto, a População A foi projetada para explorar a resposta à dose de PD em pacientes, bem como a tolerabilidade do nível de dose de 200 mg em pacientes com células falciformes que toleraram bem a dose de 100 mg.
[0169] Os resultados da População B destinam-se a fornecer informações sobre o Composto 1 quando administrado concomitantemente com HU, os quais aumentam os níveis de HbF por meio de vias bioquímicas alternativas que aumentam o cGMP intracelular. Como não há dados clínicos para sustentar a administração do Composto 1 concomitantemente com HU, os pacientes na População B iniciam a dosagem do Composto 1 na dose baixa (30 mg ou 50 mg) usada na População A e somente aumentam para a dose de 100 mg se a dose de 50 mg foi segura e tolerada por 4 semanas. Além disso, embora os dados não clínicos disponíveis não sugiram que a administração concomitante de HU com o Composto 1 aumentaria a exposição ao Composto 1, a dosagem na População B não inicia até 4 semanas de dados de segurança disponíveis na População A em 2 pacientes cada com 30 mg ou 50 mg (dose inicial na população B) e 100 mg (2x a dose inicial), bem como placebo. Diagnóstico e critérios principais para inclusão: Critérios de Inclusão:
[0170] Cada paciente precisa satisfazer todos os seguintes critérios para ser inscrito no estudo: 1. Sexo masculino ou sexo feminino ≥ 18 a ≤ 50 anos de idade. 2. Diagnóstico confirmado de SCA (HbSS ou talassemia falciforme β0). Observe que, se ainda não estiver documentado no prontuário do paciente, o diagnóstico de SCA precisa ser confirmado por eletroforese, HPLC e/ou genotipagem. 3. Uso de HU: Para pacientes na População A: Não receberam HU nos 90 dias anteriores à Triagem e não planeja fazer HU nos próximos 6 meses. Para pacientes na População B: Receberam HU por pelo menos 6 meses, estiveram em uma dose estável por pelo menos 60 dias antes da Triagem e não estão planejando alterar o nível de dose, regime de dosagem ou descontinuar HU nos próximos 6 meses. 4. As pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas e é altamente improvável que engravidem. É improvável que pacientes do sexo masculino engravidem uma parceira. Critérios de exclusão:
[0171] Os pacientes que satisfazem a qualquer um dos seguintes critérios são excluídos do estudo: 1. Total de Hb em Triagem > 11,0 g/dl ou < 6 g/dl. 2. Contagem de reticulócito < 100 x 109/L. 3. > 3 hospitalizações (por pelo menos 24 horas) para crises vaso-oclusivas (VOC), incluindo síndrome torácica aguda (ACS) e priapismo, no ano anterior. 4. Receber tratamento ambulatorial crônico com opioides (equivalente a ≥ 10 mg de morfina oral diariamente) por qualquer motivo que não seja necrose avascular (AVN). Nota: o tratamento crônico é definido como o uso diário contínuo de opioide por ≥ 8 semanas. 5. Transfusão de sangue ou doação de sangue ou qualquer produto sanguíneo dentro de 60 dias do dia 1 ou em regime de terapia de transfusão crônica. 6. Positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), anticorpos da hepatite C (HCV) (a menos que o paciente tenha concluído com sucesso a terapia de fármaco que resulta em cura/eliminação de HCV) e antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg). 7. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, um teste de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo (triagem) ou um teste de hCG na urina positivo no Dia 1. 8.
Taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) < 50 ml/min, calculada pela equação do Estudo de Modificação da Dieta em Doença Renal (MDRD) usando creatinina, idade, sexo e etnia.
9. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 3x o limite superior do normal (LSN). 10. Índice de Massa Corporal (IMC) < 17,5 ou > 35 kg/m2; um peso corporal total < 50 kg. 11. Uso de inibidores da PDE5 (incluindo, mas não se limitando a sildenafila, tadalafila, vardenafila) dentro de 7 dias antes da primeira dose do fármaco de estudo, ou planejamento para uso a qualquer momento durante o estudo.
12. Um histórico de abuso de drogas ou álcool como julgado pelo investigador no último ano, ou um teste de álcool (bafômetro) positivo (Triagem ou Dia 1). 13. Câncer que não está em remissão completa há pelo menos 5 anos. Pacientes com carcinoma de células escamosas ou basocelulares da pele, câncer cervical localizado ou câncer de próstata localizado são elegíveis se, na opinião do investigador, a condição tiver sido diagnosticada adequadamente e for considerada clinicamente em remissão, e a participação do paciente no estudo não representaria uma preocupação com segurança. 14. Um histórico de uma reação alérgica ou hipersensibilidade clinicamente significativa, como julgado pelo investigador, a qualquer medicamento ou qualquer componente das formulações do fármaco de estudo usado no estudo. 15. Em ECG, um intervalo QT corrigido, fórmula de Fridericia (QTcF)> 450 ms em homens e > 470 ms em mulheres ou a presença de anormalidades clinicamente significativas como determinado pelo investigador. 16. Um histórico de cirurgia de grande porte nas 4 semanas ou cirurgia de pequeno porte nas 2 semanas do Dia 1. 17. Qualquer síndrome semelhante à gripe ou outra infecção respiratória nas 2 semanas do Dia 1 ou vacinação com vírus vivo atenuado nas 4 semanas do Dia 1. 18. Participação em um estudo experimental de fármaco ou dispositivo 30 dias antes do Dia
1. 19. Uso dentro de 30 dias antes do Dia 1, ou planejamento de uso durante o estudo, de quaisquer fármacos ou substâncias que são conhecidos por inibir ou induzir fortemente as enzimas do citocromo P450 (CYPs), incluindo, mas não se limitando a cimetidina, ciclosporina, eritromicina, omeprazol, rifampicina, ritonavir e erva-de- São-João. Se houver alguma dúvida se uma substância é permitida, favor revisar a rotulagem do produto (se aplicável) e consulte o Patrocinador. 20. Consumo de toranja, suco de toranja ou produtos de toranja nas 24 horas anteriores ao Dia 1 ou planejamento para consumir produtos de toranja durante o estudo. 21. Uso nos 30 dias anteriores ao Dia 1, ou planejando o uso durante o estudo, de qualquer substrato sensível ao CYP3A (excluindo opioides), incluindo, mas não se limitando a alfentanila, avanafila, budesonida, buspirona, conivaptano, darifenacina, darunavir, dasatinibe, dronedarona, ebastina, eletriptano, eplerenona, everolimo, felodipina, ibrutinibe, indinavir, lomitapida, lurasidona, maraviroc, midazolam, naloxegol, nisoldipina, quetiapina, saquinavir, sirolimo, tacrolimo, ticagrelor, tipranavir, tolvaptano, triazolam.
22. Uso dentro de 30 dias antes do Dia 1, ou planejamento de uso durante o estudo, de quaisquer fármacos ou substâncias conhecidas como substratos ou inibidores significativos da glicoproteína P (P-gp), incluindo, mas não se limitando a ciclosporina, lovastatina, propranolol, quinidina e sinvastatina. Se houver alguma dúvida se uma substância é permitida, favor revisar a rotulagem do produto (se aplicável) e consulte o Patrocinador. 23. Outra condição médica anterior ou em andamento, achados físicos ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, poderia afetar adversamente a segurança do paciente, tornar improvável que o curso de tratamento ou acompanhamento fosse concluído, ou prejudicar a avaliação de resultados do estudo. Produto em investigação, dosagem e modo de administração:
[0172] O Composto 1 é fornecido como comprimidos brancos de 50, 100 ou 200 mg e é administrado oralmente com o alimento. As diferentes doses do Composto 1 são visualmente idênticas em forma de comprimido. Terapia de referência, dosagem e modo de administração:
[0173] O placebo consiste em comprimidos contendo Composto 1 ausente de matriz e é idêntico em aparência aos comprimidos do Composto 1. O placebo é administrado oralmente com o alimento. Duração de tratamento:
[0174] A duração total do estudo é de aproximadamente 32 semanas para População A, incluindo um período de Triagem de até 4 semanas, um período de tratamento de 24 semanas e uma avaliação de acompanhamento de 4 semanas após a última dose de fármaco de estudo ser administrada.
[0175] A duração total do estudo é de aproximadamente 32 semanas para População B, incluindo um período de Triagem de até 4 semanas, um período de introdução de aproximadamente 8 semanas, um período de tratamento de 16 semanas e uma avaliação de acompanhamento de 4 semanas após a última dose de fármaco de estudo ser administrada. Pontos finais:
[0176] Os desfechos para as Populações A e B são iguais, exceto onde observado de outro modo.
[0177] Desfechos primários: Segurança e tolerabilidade do Composto 1 como medido por: Incidência e gravidade de eventos adversos (AEs) e eventos adversos sérios (SAEs); Alteração da linha de base nos parâmetros do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, testes laboratoriais clínicos (química, hematologia, coagulação, urina) e sinais vitais; Achados de exame físico.
[0178] Desfechos secundários: Perfil de PK plasmático do Composto 1 após administração oral a pacientes adultos com SCA (Populações A e B); O perfil de PK plasmático de HU antes e após administração oral do Composto 1 em pacientes adultos com SCA (População B apenas).
[0179] Desfechos exploratórios: A PD do Composto 1 como medida pelo seguinte (biomarcadores exploratórios adicionais também podem ser testados): Níveis de hemoglobina total (Hb); valor de HbF (%); % de células F; Índices de hemólise das hemácias (bilirrubina não conjugada, contagem de reticulócito, lactase desidrogenase [LDH] e níveis de haptoglobina); E-Selectina solúvel (sE- Sel), P-Selectina solúvel (sP-Sel) e molécula de adesão intercelular solúvel 1 (sICAM-1); Proteína C reativa de alta sensibilidade (hs-CRP). Resultados clínicos do Composto 1 medidos por medidas relacionadas à dor (frequência, gravidade e duração da dor; impacto da dor/fadiga no trabalho/escola e nas atividades da vida diária; necessidade/uso de medicação para dor; Eventos relacionados com SCA que requerem cuidados médicos ou de saúde profissionais, incluindo eventos que requerem hospitalização ou terapias, como transfusões) e no impacto físico, social e emocional da SCA conforme medido pelo Sistema de Informação de Medição de Qualidade de Vida da Célula Falciforme de Adultos (ASCQ-Me).
[0180] Além disso, uma amostra de sangue separada é coletada para confirmação do diagnóstico por eletroforese, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e/ou sequenciamento de DNA (conforme necessário), bem como para possíveis análises farmacogenômicas de genes que podem afetar a resposta ao tratamento (incluindo, mas não se limitando a, alfa globina e BCL11A).

Claims (46)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica oral caracterizada por compreender: (i) cerca de 100 mg a cerca de 300 mg de 6-[(3S,4S)-4- metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetra- hidropiran-4-il-7H-imidazo[1,5-ona]pirazin-8-ona (Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo; (ii) uma carga selecionada a partir de cerca de 4 % a cerca de 6 % em peso de amido pré-gelatinizado e/ou de cerca de 15 % a cerca de 50 % de celulose microcristalina; e (iii) um auxiliar de processamento selecionado a partir de cerca de 1 % a cerca de 2,5 % em peso de dióxido de silício coloidal e/ou de cerca de 0,5 % a cerca de 1,5 % em peso de estearato de magnésio, em que a composição farmacêutica está na forma de um comprimido sólido adequado para administração a um paciente.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo a composição caracterizada por ter uma friabilidade de não mais que cerca de 0,3 % de perda de peso e ter um tempo de desintegração de menos que cerca de 15 minutos, como determinado por testes de friabilidade USP e desintegração USP.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo a composição caracterizada por ter pelo menos um de uma friabilidade de não mais que cerca de 0,3 % de perda de peso ou um tempo de desintegração de menos que cerca de 15 minutos, como determinado por testes de friabilidade USP e desintegração USP.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender adicionalmente hidroxipropil celulose (HPC).
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropil celulose (HPC) está presente em uma quantidade de cerca de 0,4 % a cerca de 0,5 % em peso.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropil celulose (HPC) está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo a composição caracterizada por ter uma dureza de cerca de 10 kPa e/ou uma espessura de cerca de 4,50 a cerca de 4,80 mm.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por compreender cerca de 100 mg, 200 mg ou cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por compreender cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por compreender cerca de 5 % em peso de amido pré-gelatinizado.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por compreender cerca de 20 % em peso de celulose microcristalina.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por compreender cerca de 2 % em peso de dióxido de silício coloidal.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por compreender cerca de 1 % em peso de estearato de magnésio.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, sendo a composição caracterizada por compreender amido pré-gelatinizado, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio a uma razão de peso de 5:2:1.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por compreender adicionalmente um revestimento selecionado a partir de um revestimento entérico ou revestimento de filme branco Opadry® II.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o revestimento é cerca de 2,5 % em peso do total do comprimido.
17. Composição farmacêutica oral caracterizada por compreender: de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg de 6-[(3S,4S)-4- metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetra- hidropiran-4-il-7H-imidazo[1,5-ona]pirazin-8-ona (Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo;
cerca de 5 % em peso de amido pré-gelatinizado; cerca de 20 % em peso de celulose microcristalina; cerca de 2 % em peso de dióxido de silício coloidal; e cerca de 1 % em peso de estearato de magnésio, em que a composição farmacêutica está na forma de um comprimido sólido.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, sendo a composição caracterizada por ter uma friabilidade de não mais que cerca de 0,3 % de perda de peso e/ou um tempo de desintegração de menos que cerca de 15 minutos, como determinado por testes de friabilidade USP e desintegração USP.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada por compreender adicionalmente cerca de 0,5 % em peso de hidroxipropil celulose (HPC).
20. Composição farmacêutica oral caracterizada por compreender 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2- ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetra-hidropiran-4-il-7H- imidazo[1,5-ona]pirazin-8-ona (Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo; em que a composição farmacêutica está na forma de um comprimido sólido.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos uma carga.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a carga é celulose microcristalina ou amido pré-gelatinizado.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, sendo a composição caracterizada por compreender cerca de 4 % a cerca de 6 % em peso de amido pré-gelatinizado.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, sendo a composição caracterizada por compreender cerca de 15 mg a cerca de 25 mg de amido pré- gelatinizado por comprimido.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um auxiliar de processamento.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o auxiliar de processamento é dióxido de silício coloidal e/ou estearato de magnésio.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, sendo a composição caracterizada por compreender cerca de 1 % a cerca de 2,5 % em peso de dióxido de silício coloidal e/ou cerca de 0,5 % a cerca de 1,5 % em peso de estearato de magnésio.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, sendo a composição caracterizada por compreender cerca de 6 mg a cerca de 8 mg de dióxido de silício coloidal e/ou cerca de 2 mg a cerca de 4 mg de estearato de magnésio por comprimido.
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 28, caracterizada por compreender celulose microcristalina, amido pré- gelatinizado, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.
30. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 29, caracterizada por compreender adicionalmente um revestimento selecionado a partir de um revestimento entérico ou revestimento de filme branco Opadry® II.
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o revestimento é cerca de 2,5 % em peso do comprimido.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, sendo a composição caracterizada por compreender cerca de 20 mg a cerca de 40 mg do revestimento por comprimido.
33. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 32, sendo a composição caracterizada por compreender amido pré-gelatinizado, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio a uma razão de peso de 5:2:1.
34. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 33, caracterizada pelo fato de que o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 30 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 350 mg.
35. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 33, caracterizada pelo fato de que o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, está presente na composição em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 80 % ou de cerca de 60 % a cerca de 75 % em peso do comprimido sólido.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo, está presente na composição em uma quantidade 65 %, cerca de 68 %, cerca de 70 %, cerca de 72 % ou cerca de 75 % em peso do comprimido sólido.
37. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 36, sendo a composição caracterizada por ter uma friabilidade e/ou um tempo de desintegração.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, sendo a composição caracterizada por ter uma friabilidade de não mais que 0,3 % de perda de peso e/ou um tempo de desintegração de menos que cerca de 15 minutos, em que a friabilidade e o tempo de desintegração são determinados por testagem USP.
39. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 38, sendo a composição caracterizada por compreender adicionalmente 0,4 % a cerca de 0,5 % em peso de hidroxipropil celulose.
40. Método para tratar doença falciforme em um indivíduo em necessidade caracterizado por compreender administrar a composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é tomada com alimento.
42. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia.
43. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada uma vez ao dia.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 43, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por pelo menos 4 semanas, 12 semanas, 16 semanas ou 24 semanas.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 44, caracterizado por compreender adicionalmente administrar hidroxiureia (HU).
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 45, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 6,0 mg/kg ou de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 1,0 mg/kg de massa corporal do indivíduo por dia ou por dose do Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou polimorfo do mesmo.
BR112021003686-5A 2018-08-31 2019-08-29 inibidores de pde9 para tratar doença falciforme BR112021003686A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862725725P 2018-08-31 2018-08-31
US62/725,725 2018-08-31
PCT/US2019/048898 WO2020047311A1 (en) 2018-08-31 2019-08-29 Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021003686A2 true BR112021003686A2 (pt) 2021-05-18

Family

ID=69643759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021003686-5A BR112021003686A2 (pt) 2018-08-31 2019-08-29 inibidores de pde9 para tratar doença falciforme

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20210177845A1 (pt)
EP (1) EP3843737A4 (pt)
JP (1) JP2021535908A (pt)
KR (1) KR20210053948A (pt)
CN (1) CN112996512A (pt)
AU (1) AU2019328299A1 (pt)
BR (1) BR112021003686A2 (pt)
CA (1) CA3110680A1 (pt)
IL (1) IL281032A (pt)
MA (1) MA53501A (pt)
WO (1) WO2020047311A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018000283A (es) 2015-07-07 2018-11-22 H Lundbeck As Inhibidores de fde9 con estructura basica de imidazotriazinona y estructura basica de imidazopirazinona en el tratamiento de enfermedades perifericas.
TW202108585A (zh) * 2019-05-07 2021-03-01 美商伊馬拉公司 用於治療地中海型貧血之pde9抑制劑
US20230141118A1 (en) * 2020-04-13 2023-05-11 Bausch Health Ireland Limited Methods of using solid dispersions of rifaximin for the treatment of sickle cell disease
WO2022036111A1 (en) * 2020-08-13 2022-02-17 Imara Inc. Methods and compositions for treating sickle cell disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN2002000317A (es) * 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
EP1817009A2 (en) * 2004-11-24 2007-08-15 Spi Pharma, Inc. Orally disintegrating compositions
WO2011030351A2 (en) * 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
AU2012319549B2 (en) * 2011-10-07 2016-07-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazoloquinoline derivative
MX2018000283A (es) * 2015-07-07 2018-11-22 H Lundbeck As Inhibidores de fde9 con estructura basica de imidazotriazinona y estructura basica de imidazopirazinona en el tratamiento de enfermedades perifericas.
MX2018016127A (es) * 2016-07-06 2019-05-30 Imara Inc Inhibidores de pde9 para el tratamiento de enfermedades perifericas.
US20180161279A1 (en) * 2016-12-14 2018-06-14 Amgen Inc. Gastro-retentive modified release dosage forms for oprozomib and process to make thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021535908A (ja) 2021-12-23
IL281032A (en) 2021-04-29
CA3110680A1 (en) 2020-03-05
KR20210053948A (ko) 2021-05-12
EP3843737A4 (en) 2022-06-01
MA53501A (fr) 2021-07-07
EP3843737A1 (en) 2021-07-07
AU2019328299A1 (en) 2021-04-22
US20210177845A1 (en) 2021-06-17
CN112996512A (zh) 2021-06-18
WO2020047311A1 (en) 2020-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112021003686A2 (pt) inibidores de pde9 para tratar doença falciforme
US9532984B2 (en) Therapeutic combination for cancer treatment
CN109562281B (zh) 酚类trpv1激动剂的前药与局部麻醉药和血管收缩剂联合用于改善局部麻醉
WO2004054574A1 (ja) 経口固形医薬
US20170071903A1 (en) Use of eribulin and mtor inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer
TW201306837A (zh) 使用ｐｉ３ｋ抑制劑及ｍｅｋ抑制劑用於治療癌症之組成物及方法
IL295753A (en) Cannabidiol compounds and therapeutic uses
US20170056404A1 (en) Combination of nelfinavir, metformin and rosuvastatin for treating cancer caused by aberrations in pten/tp53
US20220047589A1 (en) Pde9 inhibitors for treating thalassemia
JP2019502751A (ja) ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物
US9259420B2 (en) Tetrandrine pharmaceutical formulations
US20220023302A1 (en) Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease
KR102081176B1 (ko) 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제
WO2013059676A1 (en) Compositions for reduction of side effects
WO2022036111A1 (en) Methods and compositions for treating sickle cell disease
US11523984B1 (en) Compositions and methods of administering baclofen
II et al. PA, 19134, USA.
CN116322669A (zh) 治疗sars-cov-2、其它病毒性疾病和癌症的ohpp配制的氯硝柳胺
Mozumder Determination of the release kinetics of drug from five brands of Clonazepam available in Bangladesh (Cloron, Denixil, Epnil, Pase, Xetril)
CN112386600A (zh) 湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途
WO2006003907A1 (ja) 血管内膜過増殖疾患の予防または治療剤
WO2015105822A1 (en) Cancer treatment method
EA040638B1 (ru) Фармацевтический состав, содержащий 2-((1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)изоиндолин-1-он для лечения психоневрологического заболевания или расстройства сна, способ лечения психоневрологического заболевания или расстройства сна, таблетка и набор
WO2016073669A1 (en) Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mtor inhibitors
JP2010222347A (ja) Ｐｄｅ５阻害剤及びカルニチンを含有する医薬組成物