KR20210053948A

KR20210053948A - 겸상 세포 질환의 치료를 위한 pde9 억제제

Info

Publication number: KR20210053948A
Application number: KR1020217009591A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 조지 칼라마이; 데보라 린 레이트헤드 도빈스; 마이클 폴 드하트; 제임스 맥아더; 시 인 푸
Original assignee: 이마라 인크.
Priority date: 2018-08-31
Filing date: 2019-08-29
Publication date: 2021-05-12
Also published as: IL281032A; BR112021003686A2; AU2019328299A1; EP3843737A1; US20210177845A1; WO2020047311A1; JP2021535908A; CN112996512A; EP3843737A4; MA53501A; CA3110680A1

Abstract

본 개시내용은 PDE9 억제제, 및 PDE9 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 경구 약학 조성물은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체; 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 전호화 전분 및/또는 약 15% 내지 약 50%의 미세결정성 셀룰로스로부터 선택된 충전제; 및 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소 및/또는 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 스테아르산마그네슘으로부터 선택된 가공 보조제를 포함하고, 상기 약학 조성물은 환자에게 투여하기에 적합한 고체 정제의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 USP 마손도(friability) 및 USP 붕해 시험에 의해 측정될 때 약 0.3% 이하 중량 손실의 마손도를 갖고 약 15분 미만의 붕해 시간을 가진다.

Description

겸상 세포 질환의 치료를 위한 PDE9 억제제

관련 출원의 교차참조

본원은 전체적으로 본원에 참고로 포함된, 2018년 8월 31일자로 출원된 미국 가출원 제62/725,725호의 이익을 주장한다.

개시의 분야

본 개시내용은 고리형 구아닐레이트 모노포스페이트(cGMP) 특이적 포스포디에스터라제(phosphodiesterase) 9형 억제제(이하, PDE9 억제제로서 지칭됨)를 포함하는 약학 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다.

겸상 세포 질환(SCD, 겸상 세포 빈혈(SCA)로서도 지칭됨)은 SCD 환자들에서 대부분의 치명률의 원인이 되는 혈관 폐쇄 과정을 유발하는 유전 장애이다. SCD 질환은 중합되어 단단한 점착성 겸상 적혈구를 생성하는 비정상적인 겸상 헤모글로빈(HbS 또는 HbSS)을 생성하는 헤모글로빈(HBB) 유전자의 점 돌연변이로부터 비롯된다. 겸상 적혈구는 만성 염증, 상승된 세포 부착, 산화 스트레스 및 내피 기능장애를 야기하여, 혈관 폐쇄 과정으로 종결된다.

현재까지 SCD에 대한 치유법은 없다. 치료 선택은 혈액 수혈 및 항암제 하이드록시우레아를 사용한 치료를 포함한다. 혈액 수혈은 순환계에서 정상 비-겸상 적혈구의 수를 증가시킴으로써 빈혈을 바로잡는다. 정기적인 수혈 요법은 고위험 소아에서 졸중 재발을 예방하는 데 도움을 줄 수 있다. 하이드록시우레아(HU)는 SCD의 치료를 위해 승인되었고 고통스런 발증 및 입원의 빈도를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 불운하게도, HU는 종종 내약성이 좋지 않고 이의 광범위한 사용은 생식력 및 생식에 대한 그의 잠재적 영향에 대한 우려; 그의 혈액학적 독성으로 인한 효과적인 용량의 달성 및 유지의 어려움; 및 매월 모니터링에 대한 요구에 의해 제한된다(Heeney et al., Pediatr Clin North Am., 2008, 55(2):483). 실제로, 4명의 성인 환자들 중 단지 1명, 그리고 아마도 훨씬 더 적은 수의 환자만이 이 약물로 치료받는 것으로 추정된다(Stettler et al., JAMA, 2015, 313:1671). 추가로, 많은 환자들이 이 문제점들로 인해 효과적인 용량 미만의 HU를 투약 받는다. 따라서, 모든 연령의 환자들에서 SCD의 병적인 합병증을 예방하도록 전반적으로 안전하게 사용될 수 있는 안전하고 효과적인 신규 치료가 절실히 요구된다.

SCD를 치료할 필요성이 남아있다.

본 개시내용은 겸상 세포 질환을 치료하기 위해 화합물 1, 및/또는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 포함하는 약학 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다.

본원에 기재된 한 양태에서, 경구 약학 조성물은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체; 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 전호화 전분 및/또는 약 15% 내지 약 50%의 미세결정성 셀룰로스로부터 선택된 충전제; 및 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소 및/또는 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 스테아르산마그네슘으로부터 선택된 가공 보조제를 포함하고, 상기 약학 조성물은 환자에게 투여하기에 적합한 고체 정제의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 USP 마손도(friability) 및 USP 붕해 시험에 의해 측정될 때 약 0.3% 이하 중량 손실의 마손도를 갖고 약 15분 미만의 붕해 시간을 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 USP 마손도 및 USP 붕해 시험에 의해 측정될 때 약 0.3% 이하 중량 손실의 마손도 또는 약 15분 미만의 붕해 시간 중 적어도 하나를 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)는 약 0.4 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)는 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 약 10 kPa의 경도 및/또는 약 4.50 내지 약 4.80 mm의 두께를 가진다. 일부 실시양태에서, 약 100 mg, 200 mg 또는 약 300 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 300 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 5 중량%의 전호화 전분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 2 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 1 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 5:2:1의 중량 비로 전호화 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장코팅 또는 Opadry^® II 화이트 필름 코팅으로부터 선택된 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 총 정제의 약 2.5 중량%이다.

본원에 기재된 또 다른 양태에서, 경구 약학 조성물은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체; 약 5 중량%의 전호화 전분; 약 20 중량%의 미세결정성 셀룰로스; 약 2 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 약 1 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하고, 상기 약학 조성물은 고체 정제의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 USP 마손도 및 USP 붕해 시험에 의해 측정될 때 약 0.3% 이하 중량 손실의 마손도 및/또는 약 15분 미만의 붕해 시간을 가진다. 일부 실시양태에서, 약 0.5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)를 추가로 포함한다. 경구 약학 조성물은 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하고; 상기 약학 조성물은 고체 정제의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 적어도 충전제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 미세결정성 셀룰로스 또는 전호화 전분이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 전호화 전분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 정제당 약 15 mg 내지 약 25 mg의 전호화 전분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 적어도 가공 보조제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 가공 보조제는 콜로이드성 이산화규소 및/또는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소 및/또는 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 정제당 약 6 mg 내지 약 8 mg의 콜로이드성 이산화규소 및/또는 약 2 mg 내지 약 4 mg의 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 미세결정성 셀룰로스, 전호화 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장코팅 또는 Opadry^® II 화이트 필름 코팅으로부터 선택된 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 정제의 약 2.5 중량%이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 정제당 약 20 mg 내지 약 40 mg의 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 5:2:1의 중량 비로 전호화 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 약 30 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 350 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 고체 정제의 약 50 중량% 내지 약 80 중량% 또는 약 60 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 고체 정제의 65 중량%, 약 68 중량%, 약 70 중량%, 약 72 중량% 또는 약 75 중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 마손도 및/또는 붕해 시간을 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 0.3% 이하 중량 손실의 마손도 및/또는 약 15분 미만의 붕해 시간을 갖고, 이때 마손도 및 붕해 시간은 USP 시험에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 0.4 중량% 내지 약 0.5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 추가로 포함한다.

본원에 기재된 또 다른 양태에서, 겸상 세포 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 겸상 세포 질환을 치료하는 방법은 상기 약학 조성물들 중 임의의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 식품과 함께 복용된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하루에 1회, 하루에 2회 또는 하루에 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 4주, 12주, 16주 또는 24주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 하이드록시우레아(HU)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 하루에 또는 용량당 대상체 체질량 kg당 약 0.3 mg 내지 약 6.0 mg 또는 약 0.3 mg 내지 약 1.0 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

도 1은 화합물 1이 Townes 마우스의 폐에서 골수 및 호중구 염증 마커를 감소시킴을 보여준다.
도 2는 화합물 1이 시험관 내에서 내피 세포 라이닝된(lined) 마이크로플루이딕(microfluidic) 챔버에의 SCD 환자 호중구의 부착을 감소시킴을 보여준다.
도 3은 화합물 1이 SCD 환자 호중구 상에서의 CD11a, CD11b 및 CD18 인테그린의 발현을 감소시킴을 보여준다.
도 4는 화합물 1의 더 우수한 효능을 보여주는, 화합물 1과 하이드록시우레아의 비교 도표를 보여준다.
도 5는 화합물 1(30 mg/kg)을 비교하는 Townes SCD 모델에서의 연구의 결과를 보여준다.
도 6은 화합물 1(30 mg/kg)을 비교하는 Townes SCD 모델에서의 연구의 결과를 보여준다.
도 7은 화합물 1에 대한 임상 연구 디자인을 예시한다.
도 8은 약품의 인간 영향을 추적하도록 디자인된 이동 디바이스 실행 소프트웨어에서 사용될 스크린샷의 대표적인 샘플링을 제한 없이 도시한다.

포스포디에스터라제(PDE)는 고리형 뉴클레오타이드를 분해함으로써, 전신에 걸쳐 제2 메신저의 세포 수준을 조절하는 효소의 패밀리이다. PDE는 각각 임상시험 및 시장에 도입된 다수의 화합물들에 의해 입증된 바와 같이 매력적인 약물 표적을 대표한다. PDE는 동력학적 성질, 기질 선택성, 발현, 국소화 패턴, 활성화, 조절 인자 및 억제제 민감성이 상이한 11개의 패밀리들로 기능적으로 분리되어 있는 21개의 유전자들에 의해 코딩된다. PDE의 기능은 신경전달 및 평활근 수축 및 이완의 제어를 포함하는 다수의 생명활동 과정들에 관여하는 중요한 세포내 매개자인 고리형 뉴클레오타이드 모노포스페이트인 고리형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및/또는 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 분해이다.

PDE9는 cGMP 특이적(K_m cAMP는 K_m cGMP의 >1000배임)이고 이 뉴클레오타이드에 대해 PDE들 중 가장 낮은 K_m을 갖기 때문에 cGMP 수준을 조절하는 데 있어서 핵심 역할자인 것으로 추정된다. PDE9는 기준 cGMP를 조절할 잠재력을 가지면서 낮은 수준으로 뇌 전체에 걸쳐 발현된다.

말초에서 PDE9 발현은 전립선, 장, 신장 및 조혈 세포에서 가장 높으므로, 다양한 비-CNS 적응증들에서 치료적 잠재력을 가능하게 한다.

본 개시내용에서, PDE9 억제제를 포함하는 약학 조성물은 겸상 세포 질환(SCD)의 치료용으로 디자인된다.

본 개시내용의 화합물

본 개시내용의 문맥에서, 화합물은 PDE9의 50% 억제 수준에 도달하기 위해 요구된 양이 10 마이크로몰 이하, 바람직하게는 9 마이크로몰 미만, 예컨대, 8 마이크로몰 이하, 예컨대, 7 마이크로몰 이하, 예컨대, 6 마이크로몰 이하, 예컨대, 5 마이크로몰 이하, 예컨대, 4 마이크로몰 이하, 예컨대, 3 마이크로몰 이하, 보다 바람직하게는 2 마이크로몰 이하, 예컨대, 1 마이크로몰 이하, 특히 500 nM 이하인 경우 PDE9 억제제인 것으로 간주된다. 바람직한 실시양태에서, PDE9의 IC₅₀ 수준에 도달하기 위해 요구된 PDE9 억제제의 요구된 양은 400 nM 이하, 예컨대, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하 또는 심지어 80 nM 이하, 예컨대, 50 nM 이하, 예를 들면, 25 nM 이하이다.

본원 전체에 걸쳐 표기 IC₅₀과 IC50은 교환 가능하게 사용된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 PDE9 억제제는 낮은 혈액 뇌 장벽 침투를 갖거나 혈액 뇌 장벽 침투를 갖지 않는다. 예를 들면, 혈장 내의 본 개시내용의 PDE9 억제제의 농도에 대한 뇌 내의 이 억제제의 농도의 비(뇌/혈장 비)는 약 0.50, 약 0.40, 약 0.30, 약 0.20, 약 0.10, 약 0.05, 약 0.04, 약 0.03, 약 0.02 또는 약 0.01 미만일 수 있다. 일부 실시양태에서, 뇌/혈장 비는 PDE9 억제제를 투여한 지 30분 또는 120분 후에 측정된다.

일부 실시양태에서, PDE9 억제제는 국제 특허출원 공개 제WO 2013/053690호에 개시된 임의의 이미다조 피라진온 PDE9 억제제 및/또는 국제 특허출원 공개 제WO 2013/110768호에 개시된 임의의 이미다조 트리아진온 PDE9 억제제일 수 있고, 이 특허출원들 각각의 내용은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.

일부 실시양태에서, PDE9 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 용매화물 또는 다형체이다. 화합물 1의 라세미체 형태 및 화합물 1의 무수 형태는 국제 특허출원 공개 제WO 2013/053690호 및 제WO 2017/005786호에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, PDE9 억제제는 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 하기 구조를 가진다:

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온; 화학식 C₂₁H₂₆N₆O₂; 계산된 분자량 약 394 g/mol. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 거울상순수하거나 실질적으로 거울상순수하다.

약학 조성물

본 개시내용은 치료 유효량의 임의의 PDE9 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물도 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

약학적으로 허용 가능한 염

본 개시내용은 PDE9 억제제의 염, 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 염도 포함한다. 이러한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기산의 염뿐만 아니라 유기산의 염도 포함한다.

적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 설팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 구연산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 젖산, 메탄설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 주석산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 테오필린 아세트산뿐만 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들면, 8-브로모테오필린 등도 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산 부가 염의 추가 예는 내용이 본원에 참고로 포함된 문헌[Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2]에 나열된 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함한다.

나아가, 본 개시내용의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 개시내용의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 용매화된, 비용매화된 또는 결정성 형태로서 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 비용매화된 형태로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정성 형태로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 일수화물 결정성 형태로서 존재한다.

제제

본 개시내용의 화합물은 단회 또는 다회 용량으로 단독으로 투여될 수 있거나, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 개시에 따른 약학 조성물은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013]에 개시된 기법들과 같은 통상의 기법에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 제제화될 수 있을 뿐만 아니라 임의의 다른 보조제 및 부형제와도 제제화될 수 있다.

약학 조성물은 구체적으로 임의의 적합한 경로, 예컨대, 경구, 직장, 코, 폐, 국소(협측 및 설하를 포함함), 경피, 수조내, 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 척수강내, 정맥내 및 피내를 포함함) 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 경로는 치료를 받는 대상체의 일반적인 건강 및 연령, 치료되는 질환의 성질 및 활성 성분에 의해 좌우될 것임이 인식될 것이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 대상체에게 경구 투여되도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제 또는 환제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 대상체에게 경구 투여되기에 적합한 고체 정제로서 제제화된다.

경구 투여용 약학 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 환제, 로젠지, 산제 및 과립제와 같은 고체 제형을 포함한다. 적절한 경우, 상기 조성물은 코팅, 예컨대, 장코팅을 갖도록 제조될 수 있거나, 당분야에서 잘 알려진 방법에 따라 활성 성분의 제어 방출, 예컨대, 지속 또는 연장 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여용 액체 제형은 그 자체로서 제조되었거나 사용 전에 재구성될 고체 형태로서 제조된 용액, 유화액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.

비경구 투여용 약학 조성물은 멸균 수성 주사 가능한 용액 및 비수성 주사 가능한 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액뿐만 아니라, 사용 전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 멸균 분말도 포함한다. 다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 패치 및 이식물을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

본 개시내용은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물과 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법도 제공한다.

본 개시내용의 화합물은 일반적으로 유리 물질 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 사용된다. 이러한 염은 본 개시내용의 화합물의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용 가능한 산으로 처리함으로써 통상의 방식으로 제조된다. 적합한 유기산 및 무기산의 대표적인 예는 전술되어 있다.

비경구 투여를 위해, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E, 참깨유 또는 땅콩유 중의 본 개시내용의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 필요한 경우 이러한 수용액을 적절히 완충해야 하고, 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 액체 희석제가 등장성을 갖게 만들어야 한다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 당분야에서 숙련된 자에게 알려진 표준 기법을 이용하여 본 개시내용의 화합물을 알려진 멸균 수성 매질 내로 용이하게 혼입할 수 있다.

적합한 약학 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매들을 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 사이클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스와 혼합된, 당분야에서 알려진 임의의 지속 방출 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 그 후, 본 개시내용의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합함으로써 형성된 약학 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 제형들로 용이하게 투여된다. 제제는 약학 분야에서 알려진 방법에 의해 유닛 제형으로 편리하게 제공될 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 개시내용의 약학 조성물은 소정의 양의 활성 성분 및 임의적으로 적합한 부형제를 각각 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 유닛으로서 제공될 수 있다. 나아가, 경구 사용 가능한 제제는 산제 또는 과립제, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유화액의 형태로 존재할 수 있다.

고체 담체가 경구 투여를 위해 사용되는 경우, 제제는 타정될 수 있거나, 산제 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐 내에 담겨질 수 있거나, 트로치 또는 로젠지의 형태로 존재할 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 달라질 것이나, 용량 유닛당 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 용량 유닛당 약 10 mg 내지 약 150 mg일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 70 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 70 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 90 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 125 mg, 약 20 mg 내지 약 150 mg, 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 30 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 90 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 125 mg, 약 30 mg 내지 약 150 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 40 mg 내지 약 70 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 90 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 125 mg, 약 40 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 60 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 50 mg 내지 약 80 mg, 약 50 mg 내지 약 90 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 70 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 60 mg 내지 약 90 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 60 mg 내지 약 150 mg, 약 70 mg 내지 약 80 mg, 약 70 mg 내지 약 90 mg, 약 70 mg 내지 약 100 mg, 약 70 mg 내지 약 125 mg, 약 70 mg 내지 약 150 mg, 약 80 mg 내지 약 90 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 80 mg 내지 약 125 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg, 약 90 mg 내지 약 100 mg, 약 90 mg 내지 약 125 mg, 약 90 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 150 mg일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 적어도 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg 또는 약 125 mg일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 용량 유닛당 최대 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 용량 유닛당 약 150 mg 내지 약 1,000 mg일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 800 mg, 약 150 mg 내지 약 900 mg, 약 150 mg 내지 약 1,000 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 175 mg 내지 약 300 mg, 약 175 mg 내지 약 400 mg, 약 175 mg 내지 약 500 mg, 약 175 mg 내지 약 600 mg, 약 175 mg 내지 약 700 mg, 약 175 mg 내지 약 800 mg, 약 175 mg 내지 약 900 mg, 약 175 mg 내지 약 1,000 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 1,000 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 900 mg, 약 300 mg 내지 약 1,000 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 900 mg, 약 400 mg 내지 약 1,000 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 500 mg 내지 약 900 mg, 약 500 mg 내지 약 1,000 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 600 mg 내지 약 1,000 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 약 700 mg 내지 약 1,000 mg, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 약 800 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 약 900 mg 내지 약 1,000 mg일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1,000 mg일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 적어도 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg 또는 약 900 mg일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 용량 유닛당 최대 약 175 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1,000 mg일 것이다.

일부 실시양태에서, 고체 담체는 용량 유닛당 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유화액, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사 가능한 액체, 예컨대, 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태로 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 고체 담체는 용량 유닛당 약 1 g 내지 약 2 g일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 약 1 g 내지 약 1.1 g, 약 1 g 내지 약 1.2 g, 약 1 g 내지 약 1.3 g, 약 1 g 내지 약 1.4 g, 약 1 g 내지 약 1.5 g, 약 1 g 내지 약 1.6 g, 약 1 g 내지 약 1.7 g, 약 1 g 내지 약 1.8 g, 약 1 g 내지 약 1.9 g, 약 1 g 내지 약 2 g, 약 1.1 g 내지 약 1.2 g, 약 1.1 g 내지 약 1.3 g, 약 1.1 g 내지 약 1.4 g, 약 1.1 g 내지 약 1.5 g, 약 1.1 g 내지 약 1.6 g, 약 1.1 g 내지 약 1.7 g, 약 1.1 g 내지 약 1.8 g, 약 1.1 g 내지 약 1.9 g, 약 1.1 g 내지 약 2 g, 약 1.2 g 내지 약 1.3 g, 약 1.2 g 내지 약 1.4 g, 약 1.2 g 내지 약 1.5 g, 약 1.2 g 내지 약 1.6 g, 약 1.2 g 내지 약 1.7 g, 약 1.2 g 내지 약 1.8 g, 약 1.2 g 내지 약 1.9 g, 약 1.2 g 내지 약 2 g, 약 1.3 g 내지 약 1.4 g, 약 1.3 g 내지 약 1.5 g, 약 1.3 g 내지 약 1.6 g, 약 1.3 g 내지 약 1.7 g, 약 1.3 g 내지 약 1.8 g, 약 1.3 g 내지 약 1.9 g, 약 1.3 g 내지 약 2 g, 약 1.4 g 내지 약 1.5 g, 약 1.4 g 내지 약 1.6 g, 약 1.4 g 내지 약 1.7 g, 약 1.4 g 내지 약 1.8 g, 약 1.4 g 내지 약 1.9 g, 약 1.4 g 내지 약 2 g, 약 1.5 g 내지 약 1.6 g, 약 1.5 g 내지 약 1.7 g, 약 1.5 g 내지 약 1.8 g, 약 1.5 g 내지 약 1.9 g, 약 1.5 g 내지 약 2 g, 약 1.6 g 내지 약 1.7 g, 약 1.6 g 내지 약 1.8 g, 약 1.6 g 내지 약 1.9 g, 약 1.6 g 내지 약 2 g, 약 1.7 g 내지 약 1.8 g, 약 1.7 g 내지 약 1.9 g, 약 1.7 g 내지 약 2 g, 약 1.8 g 내지 약 1.9 g, 약 1.8 g 내지 약 2 g, 또는 약 1.9 g 내지 약 2 g일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 약 1 g, 약 1.1 g, 약 1.2 g, 약 1.3 g, 약 1.4 g, 약 1.5 g, 약 1.6 g, 약 1.7 g, 약 1.8 g, 약 1.9 g 또는 약 2 g일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 적어도 약 1 g, 약 1.1 g, 약 1.2 g, 약 1.3 g, 약 1.4 g, 약 1.5 g, 약 1.6 g, 약 1.7 g, 약 1.8 g 또는 약 1.9 g일 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 담체는 용량 유닛당 최대 약 1.1 g, 약 1.2 g, 약 1.3 g, 약 1.4 g, 약 1.5 g, 약 1.6 g, 약 1.7 g, 약 1.8 g, 약 1.9 g 또는 약 2 g일 것이다.

본 개시내용의 약학 조성물은 당분야의 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 정제는 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합한 후 통상의 타정 기계에서 혼합물을 압축하여 정제를 제조함으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토스, 검 등을 포함한다. 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용되는 임의의 다른 보조제 또는 첨가제, 예컨대, 착색제, 풍미제, 보존제 등은, 이들이 활성 성분과 병용될 수 있는 한, 사용될 수 있다.

약학 조성물은 PDE9 억제제 화합물 1을 포함한다. 약학 조성물은 적어도 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량% 또는 90 중량%의 본 개시내용의 PDE9 억제제를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 약 1 중량% 내지 약 90 중량%의 본 개시내용의 PDE9 억제제를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 70%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90%를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 약 1%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90%를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 약 1%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 80%를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 최대 약 10 중량%, 약 20 중량%, 약 30 중량%, 약 40 중량%, 약 50 중량%, 약 60 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량% 또는 약 90 중량%의 본 개시내용의 PDE9 억제제를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 약 90 중량% 내지 약 99.9 중량%의 본 개시내용의 PDE9 억제제를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 약 90% 내지 약 91%, 약 90% 내지 약 92%, 약 90% 내지 약 93%, 약 90% 내지 약 94%, 약 90% 내지 약 95%, 약 90% 내지 약 96%, 약 90% 내지 약 97%, 약 90% 내지 약 98%, 약 90% 내지 약 99%, 약 90% 내지 약 99.9%, 약 91% 내지 약 92%, 약 91% 내지 약 93%, 약 91% 내지 약 94%, 약 91% 내지 약 95%, 약 91% 내지 약 96%, 약 91% 내지 약 97%, 약 91% 내지 약 98%, 약 91% 내지 약 99%, 약 91% 내지 약 99.9%, 약 92% 내지 약 93%, 약 92% 내지 약 94%, 약 92% 내지 약 95%, 약 92% 내지 약 96%, 약 92% 내지 약 97%, 약 92% 내지 약 98%, 약 92% 내지 약 99%, 약 92% 내지 약 99.9%, 약 93% 내지 약 94%, 약 93% 내지 약 95%, 약 93% 내지 약 96%, 약 93% 내지 약 97%, 약 93% 내지 약 98%, 약 93% 내지 약 99%, 약 93% 내지 약 99.9%, 약 94% 내지 약 95%, 약 94% 내지 약 96%, 약 94% 내지 약 97%, 약 94% 내지 약 98%, 약 94% 내지 약 99%, 약 94% 내지 약 99.9%, 약 95% 내지 약 96%, 약 95% 내지 약 97%, 약 95% 내지 약 98%, 약 95% 내지 약 99%, 약 95% 내지 약 99.9%, 약 96% 내지 약 97%, 약 96% 내지 약 98%, 약 96% 내지 약 99%, 약 96% 내지 약 99.9%, 약 97% 내지 약 98%, 약 97% 내지 약 99%, 약 97% 내지 약 99.9%, 약 98% 내지 약 99%, 약 98% 내지 약 99.9%, 또는 약 99% 내지 약 99.9%를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 99.9%를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 최대 약 91 중량%, 약 92 중량%, 약 93 중량%, 약 94 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 약 98 중량%, 약 99 중량% 또는 약 99.9 중량%의 본 개시내용의 PDE9 억제제를 포함한다. 약학 조성물은 적어도 90 중량%, 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 97 중량%, 98 중량% 또는 99 중량%의 본 개시내용의 PDE9 억제제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 경구 투여용 약학 조성물로서 제제화된다. 예를 들면, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 고체 정제 형태로 존재할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 적어도 충전제 및/또는 가공 보조제를 포함한다. 가공 보조제는 활택제 또는 윤활제일 수 있다. 경구 투여용 조성물은 코팅도 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 투여용 조성물은 충전제로서 미세결정성 셀룰로스 및/또는 전호화 전분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구 투여용 조성물은 가공 보조제로서 콜로이드성 이산화규소 및/또는 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구 투여용 조성물은 Opadry^® II 화이트 필름 코팅을 포함한다. Opadry^® II는 빠른 활성 물질 방출을 위한 즉시 붕해를 가능하게 하는 중합체, 가소제 및 안료를 함유하는, 고생산성 및 수용성을 나타내는 pH 비의존적 완전 건성 분말 필름 코팅 시스템이다. 일부 실시양태에서, 경구 투여용 조성물은 가공 동안 제거되는 정제수를 포함한다.

일부 실시양태에서, 정제는 정제의 총 중량의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%로 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.5% 내지 약 10%의 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.5% 내지 약 1%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.5% 내지 약 7%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 9%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 3%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 4%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 5%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 6%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 7%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 8%, 약 7% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 9%, 약 8% 내지 약 10%, 또는 약 9% 내지 약 10%의 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10%의 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 적어도 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8% 또는 약 9%의 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 최대 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10%의 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 정제의 총 중량의 약 0.5 중량%, 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량% 또는 약 20 중량%로 코팅을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 장코팅을 추가로 포함한다. 위 환경에서 그의 용해 또는 붕해를 방지하는 장코팅은 경구 의약 상에 도포된 중합체 장벽이다. 정제, 미니정제, 펠렛 및 과립제(통상적으로 캡슐 외피 내에 충전됨)는 가장 흔한 장코팅된 제형이다. 대다수의 장코팅은 위에서 발견되는 강한 산성 pH에서 안정하나 더 높은 pH(알칼리성 pH)에서 신속히 분해되는 표면을 제공함으로써 작동한다. 예를 들면, 장코팅은 위의 위산(pH 약 3)에 용해되지 않을 것이나, 소장에 존재하는 알칼리성(pH 7 내지 9) 환경에서 용해될 것이다. 장코팅은 약물이 위 내로 용해되는 것을 방지함으로써 의약 자체의 자극 효과로부터 위 점막을 보호할 수 있다. 약물이 장의 중성 또는 알칼리성 환경에 도달할 때, 그의 활성 성분은 용해될 수 있고 혈류 내로의 흡수를 위해 사용될 수 있게 된다. 장코팅을 위해 사용되는 물질은 지방산, 왁스, 쉘락, 플라스틱 및 식물 섬유를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 사용되는 통상의 물질은 필름 수지의 용액이다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 전호화 전분이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 총 중량의 약 4 중량% 내지 약 6 중량%로 전호화 전분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 총 중량의 약 4 중량%, 약 5 중량% 또는 6 중량%로 전호화 전분을 포함한다.

일부 실시양태에서, 충전제는 미세결정성 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 총 중량의 약 15 중량% 내지 약 50 중량%로 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 총 중량의 약 50 중량%, 약 40 중량%, 약 30 중량%, 약 20 중량% 또는 약 15 중량%로 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 20 중량%의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 가공 보조제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가공 보조제는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%로 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 총 중량의 약 1% 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2 중량% 또는 2.5 중량%로 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.

일부 실시양태에서, 가공 보조제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%로 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량%, 약 0.8 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.2 중량% 또는 약 1.5 중량%로 스테아르산마그네슘을 포함한다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 5:2:1의 중량 비로 전호화 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 포함하는 약학 조성물은 제어된 실온(20℃ 내지 25℃)에서 저장된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 포함하는 약학 조성물은 광으로부터 보호된다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 마손도 및/또는 붕해 시간을 가진다. 본원에 개시된 바와 같이, 마손도는 정제가 압축 후 깨지거나, 무너지거나 쪼개지는 성향이다. 마손도 시험은 정제의 내구성을 시험하는 실험실 기법이다. 이 시험은 격벽을 가진 회전 바퀴를 이용하여 고정된 시간에 걸쳐 정제의 샘플을 반복적으로 낙하하는 단계를 수반한다. 마손도는 정제 마손도에 대한 USP(미국 약전) 표준 시험에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제의 약 0.5% 이하 중량 손실의 마손도를 가진다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제의 약 0.4% 이하 중량 손실의 마손도를 가진다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제의 약 0.3% 이하 중량 손실의 마손도를 가진다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제의 약 0.25% 이하 중량 손실의 마손도를 가진다.

붕해 시험은 펠렛 형태의 약물이 용액에서 어떻게 붕해될지를 시험하는 데 이용된다. 품질 관리 목적을 위해 이 시험을 분말화된 화합물의 시험관내 분해와 상호연관시킬 수 있다. 붕해는 시험 하에서 유닛의 잔류물이 장치의 스크린 상에 남아 있지 않은 상태, 또는 잔류물이 남아 있는 경우, 잔류물이 정제 성분 부분, 예컨대, 정제 또는 캡슐 외피의 불용성 코팅의 붕해된 부분의 단편, 또는 임의의 용융된 지방 물질로 구성된 상태로서 정의된다. 이 시험은 알려진 흡수 문제점 또는 알려진 좋지 않은 가용성을 가진 제품에 대해 가장 자주 수행된다. 상기 시험은 지속 또는 지연 방출 제품, 예컨대, 장코팅된 제품에 대해서도 수행된다. 용해 시험은 캡슐 또는 정제에 대해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 15분 이하의 용해 시간을 가진다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하이드록시프로필 셀룰로스를 추가로 포함한다. 하이드록시프로필 셀룰로스는 수용성 및 유기 가용성 둘 다를 가진 셀룰로스의 유도체이다. 이 물질은 종종 약학 부형제로서 사용된다. 하이드록시프로필 셀룰로스는 정제 결합제, 증점제, 점도 증가제, 코팅제 및 필름 형성제로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제의 약 1 중량% 내지 약 6 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제의 약 4 중량% 내지 약 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 정제의 약 4 중량%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 정제의 약 5 중량%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 정제의 약 6 중량%로 존재한다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제 경도 및/또는 정제 두께를 가진다. 정제 경도 시험은 정제의 파괴점 및 구조적 무결성을 확인하고 이것이 사용 전에 저장, 수송, 포장 및 취급의 조건 하에서 어떻게 변하는지를 발견하기 위해 약학 산업에 의해 이용되는 실험실 기법이다. 정제의 파괴점은 그의 모양에 기반한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 10 kPa의 경도를 가진다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 4.5 내지 5.0 mm의 두께를 가진다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 4.65 내지 4.85 mm의 두께를 가진다.

일부 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 포함하는 조성물은 소아과 사용에 적합하고 소아과 겸상 세포 빈혈 환자에 의해 복용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 포함하는 약학 조성물은 식품과 함께 복용된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 식사 후 복용된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 식품 없이 복용된다.

투약

일부 실시양태에서, 경구 용량은 하루에 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 경구 용량 범위는 하루에 체중 kg당 약 0.01 내지 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 경구 용량 범위는 하루에 체중 kg당 약 0.05 내지 약 10 mg이다. 경구 용량은 통상적으로 하루에 1회 이상의 용량, 전형적으로 1회 내지 3회 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 정확한 용량은 투여의 빈도 및 방식, 치료를 받는 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 건강, 치료되는 질환의 성질 및 중증도, 및 치료될 임의의 동반 질환, 및 당분야에서 숙련된 자에게 자명한 다른 요인에 의해 좌우될 것이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 대상체의 체중 kg당 6.0 mg 미만 또는 약 4.0 mg 미만의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 대상체의 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 6.0 mg의 용량으로 투여된다. 예를 들면, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 대상체의 체중 kg당 약 0.3 내지 약 3.0 mg, 또는 약 0.3 내지 약 1.0 mg의 용량으로 투여된다. 환자는 겸상 세포 질환을 가질 수 있다. 환자는 성인(≥18세) 또는 소아(<18세)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 대상체의 체중 kg당 약 0.3 mg, 약 0.2 mg, 약 0.1 mg 또는 약 0.05 mg의 용량으로 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 제공받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 대상체의 체중 kg당 약 1 mg으로 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 제공받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 대상체의 체중 kg당 약 3 mg으로 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 제공받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 대상체의 체중 kg당 약 6 mg으로 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 제공받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 대상체의 체중 kg당 약 0.1 mg으로 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 제공받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 대상체의 체중 kg당 약 0.3 mg으로 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 제공받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 대상체의 체중 kg당 약 0.5 mg으로 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 제공받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 대상체의 체중 kg당 약 1 mg으로 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 제공받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 대상체의 체중 kg당 약 5 mg으로 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 제공받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 대상체의 체중 kg당 약 10 mg으로 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 제공받는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 하루에 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400, 약 500 mg 또는 약 600 mg의 고정 용량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg 또는 약 350 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 약 150 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 약 400 mg의 용량으로 투여된다.

약학 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1은 하루에 또는 용량당 최대 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 또는 용량당 총 조합 용량인 1 g의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 또는 용량당 총 조합 용량인 600 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 또는 용량당 총 조합 용량인 500 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 또는 용량당 총 조합 용량인 400 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 또는 용량당 총 조합 용량인 300 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 또는 용량당 총 조합 용량인 200 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 환자에게 투여되고, 이때 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하루에 2회 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 환자에게 투여되고, 이때 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 식품과 함께 하루에 1회 투여된다. 식품은 유해 사건 프로파일을 현저히 감소시킬 수 있음이 발견되었다. 부작용, 예컨대, 구역, 구토 및 두통의 발생률 및 중증도는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체가 식품과 함께 복용될 때 감소될 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 환자에게 투여되고, 이때 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체는 적어도 7일, 10일, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 1.5년 또는 2년 동안 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 3개월 동안 치료를 받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 6개월 동안 치료를 받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 1년 동안 치료를 받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 1.5년 동안 치료를 받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 2년, 3년, 4년, 5년, 5년 초과의 기간 또는 평생 동안 치료를 받는다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 당분야에서 숙련된 자에게 알려진 방법에 의해 유닛 제형으로 제공된다. 예시 목적으로, 경구 투여를 위한 전형적인 유닛 제형은 약 0.01 내지 약 1000 mg, 약 0.05 내지 약 500 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 함유할 수 있다.

병용 요법

한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 추가 활성 작용제, 예컨대, 하이드록시우레아(HU)와 조합되어 사용된다. 본 개시내용의 화합물 및 추가 활성 작용제는 동시에, 순차적으로 또는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 추가 활성 작용제는 어느 쪽이든 적합한 경우 상이한 용량으로, 상이한 투약 빈도로, 또는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동시에 투여된"은 구체적으로 제한되지 않고, 본 개시내용의 화합물 및 추가 활성 작용제가 실질적으로 동일한 시간에, 예를 들면, 혼합물로서 또는 바로 다음 순서로 투여됨을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "순차적으로 투여된"은 구체적으로 제한되지 않고, 본 개시내용의 화합물 및 추가 활성 작용제가 동일한 시간에 투여되지 않으나, 투여 사이의 특정 시간 간격을 두면서 차례대로 또는 군으로 투여됨을 의미한다. 상기 시간 간격은 본 개시내용의 화합물 및 추가 활성 작용제의 각각의 투여 사이에 동일할 수 있거나 상이할 수 있고, 예를 들면, 2분 내지 96시간, 1일 내지 7일, 또는 1주, 2주 또는 3주의 범위로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 투여 사이의 시간 간격은 수분 내지 수시간의 범위, 예컨대, 2분 내지 72시간, 30분 내지 24시간, 또는 1시간 내지 12시간의 범위 내에 있을 수 있다. 추가 예는 24시간 내지 96시간, 12시간 내지 36시간, 8시간 내지 24시간, 및 6시간 내지 12시간의 범위 내의 시간 간격을 포함한다.

본 개시내용의 화합물과 추가 활성 작용제의 몰 비는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물 및 하나의 추가 활성 작용제가 조성물로 조합될 때, 이들의 몰 비는 1:500 내지 500:1, 또는 1:100 내지 100:1, 또는 1:50 내지 50:1, 또는 1:20 내지 20:1, 또는 1:5 내지 5:1, 또는 1:1의 범위 내에 있을 수 있다. 본 개시내용의 화합물과 2종 이상의 다른 활성 작용제들이 조성물로 조합될 때 유사한 몰 비가 적용된다. 본 개시내용의 화합물은 조성물의 소정의 몰 중량 퍼센트 약 1% 내지 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 40%, 또는 약 40% 내지 50%, 또는 약 50% 내지 60%, 또는 약 60% 내지 70%, 또는 약 70% 내지 80%, 또는 약 80% 내지 90%, 또는 약 90% 내지 99%를 차지할 수 있다.

본 개시내용의 화합물을 사용하는 방법

PDE9는 호중구, 적아 망상적혈구 및 적백혈 세포를 비롯한 인간 조혈 시스템에서 특이적으로 발현된다. 더욱이, SCD 환자는 건강한 개체에 비해 망상적혈구 및 호중구에서 PDE9 발현의 현저한 유의미한 상승을 나타낸다(Almeida et al., Br J Haematol. 2008 Sep; 142(5), 836). 증거는 약리학적 PDE9 억제가 SCD 호중구의 증가된 부착성을 완화시키기 때문에 PDE9와 세포 부착 사이의 연관성도 입증한다(Miguel et al., Inflamm Res. 2011 Jul; 60(7), 633). PDE9 억제가 세포 부착을 감소시키는 기작은 증가된 cGMP 및 감소된 내피 부착 분자 발현에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다. 중요하게는, SCD의 동물 모델에서 세포 부착의 PDE9 억제제 매개 감소는 증가된 세포 생존이라는 기능적 효과를 가졌다. HU에 필적할만한 감소된 세포 부착을 입증하는 것 이외에, PDE9 억제는 적혈구(RBC) 내에서 비정상적인 헤모글로빈(HbS)의 세포 농도를 감소시켜, 비정상적인 헤모글로빈의 중합 및 이의 관련 후유증을 낮추는, 증가된 태아 비-겸상 헤모글로빈(HbF) 생성을 야기하였다. SCD의 치료에 있어서 증가하는 HbF의 중요성은 HbF가 이 질환의 가장 중요한 변형제들에 속한다는 것을 보여주는, 겸상 세포 질환의 협력 연구뿐만 아니라 미국 외부의 다양한 환자 코호트들에서의 연구와 같은 다수의 연구들의 결과(Alsultan et al., Am J Hematol. 2013, 88(6), 531), 및 HbF의 변형제가 다른 혈액학적 파라미터를 개선함을 보여주는 데이터(Akinsheye, Blood, 2011, 118(1):19)에 의해 입증된다. 마지막으로, 알메이다(Almeida)와 그의 동료들은 PDE9 억제와 조합된 HU를 사용한 치료가 SCD의 마우스 모델에서 HU의 cGMP 상승 효과의 추가 유리한 증폭을 유발함을 입증하였다(Almeida et al., Blood. 2012 Oct; 120(14), 2879). 결론적으로, PDE9 억제는 태아 헤모글로빈 생성의 발현을 조절할 수 있을 뿐만 아니라 세포 부착도 감소시킬 수 있고, 이들 기작 둘 다가 SCD의 치료에 있어서 핵심이다.

본 개시내용의 PDE9 억제제 및 하이드록시우레아(HU)는 상이한 기작을 통해 작용한다. HU는 가용성 구아닐릴 사이클라제(guanylyl cyclase)(sGC)를 활성화시켜 cGMP를 생성하는 산화질소(NO) 수준을 증가시킨다. 본 개시내용의 PDE9 억제제는 PDE9 효소 활성을 억제하여 cGMP의 분해를 차단함으로써, cGMP 수준을 상승시킨다. 적혈구 계통에서, cGMP는 단백질 키나제 G(PKG)에 결합하고 태아 감마 글로빈의 합성 및 궁극적으로 HbF의 생성의 신호를 전달한다. PDE9 발현이 높은 조혈 세포에서, PDE9 활성의 직접적인 억제는 cGMP 수준을 증가시켜, 감소된 백혈구 부착을 촉진한다.

본 개시내용의 한 양태는 본 개시내용의 PDE9 억제제 및 본 개시내용의 PDE9 억제제를 포함하는 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

본 개시내용의 PDE9 억제제는 겸상 세포 질환, 또는 겸상 세포 질환과 관련된 임의의 질환 및/또는 증상, 예컨대, 빈혈, 겸상 헤모글로빈 C 질환(SC), 혈관 폐쇄 발증, 통증의 발작(겸상 세포 발증), 비장 격리 발증, 급성 흉부 증후군, 골수무형성 발증, 용혈 발증, 장기간 통증, 세균 감염 및 졸중을 치료하는 데 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 PDE9 억제제는 대상체에서 헤모글로빈 수준을 증가시키는 데 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 PDE9 억제제는 대상체의 세포 또는 혈장에서 cGMP 수준을 증가시키는 데 사용되고, 이때 상기 대상체는 겸상 세포 질환을 가진다. 상기 세포는 적혈구 및/또는 백혈구일 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. cGMP 수준은 적어도 50%, 적어도 100% 또는 적어도 150%까지 증가될 수 있다. 일부 실시양태에서, cGMP 수준은 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배 또는 25배 증가될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 PDE9 억제제는 겸상 세포 질환을 가진 대상체에서 태아 헤모글로빈(HbF) 양성 적혈구 수를 증가시키는 데 사용된다. HbF 양성 적혈구 수는 적어도 50%, 적어도 100% 또는 적어도 150%까지 증가된다. 일부 실시양태에서, HbF 양성 적혈구 수는 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배 또는 25배 증가된다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 PDE9 억제제는 겸상 세포 질환을 가진 대상체에서 겸상 적혈구 퍼센트(% 겸상 RBC), 울혈 퍼센트(% 울혈), 총 빌리루빈 또는 총 백혈구 카운트를 감소시키는 데 사용된다. % 겸상 RBC, % 울혈, 총 빌리루빈, 총 백혈구 카운트 또는 비장 중량은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%까지 감소된다.

cGMP 수준은 당분야의 임의의 적합한 방법, 예컨대, 효소 면역어세이에 의해 측정될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, HbF 양성 세포는 HbF를 가진 적혈구를 의미한다. HbF 양성 세포는 당분야의 임의의 적합한 방법, 예컨대, 전기영동 및/또는 비색 방법에 의해 혈액 샘플로부터 측정될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 낫형 적혈구인 겸상 적혈구는 초승달 또는 낫 모양을 가진 적혈구를 의미한다. % 겸상 적혈구는 당분야의 임의의 적합한 방법에 의해 혈액 샘플로부터 측정될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 울혈 또는 미세혈관 울혈은 관을 통해 유동하는 혈액 또는 림프의 심각한 지연 또는 완전한 중단이다. % 울혈은 정지된(유동이 없는) 정맥의 수를 유동 정맥의 수로 나누고 100을 곱한 값이다. % 울혈은 당분야의 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 총 빌리루빈은 접합되지 않은 빌리루빈 및 접합된 빌리루빈 둘 다를 의미한다. 총 빌리루빈 수준은 당분야의 임의의 적합한 방법에 의해 혈액 샘플로부터 측정될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 총 백혈구 카운트 또는 총 백혈 세포 카운트는 체내의 백혈구의 수를 측정하는 혈액 검사이다. 이것은 당분야의 임의의 적합한 방법에 의해 혈액 샘플로부터 측정될 수 있다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 적어도 하나의 다른 활성 작용제와 함께 본 개시내용의 PDE9 억제제를 사용하는 방법을 제공한다. 이들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이들은 동시적 투여를 위해 혼합물로서 존재할 수 있거나, 순차적 투여를 위해 별개의 용기 내에 각각 존재할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동시적 투여"는 특별히 제한되지 않고, 본 개시내용의 PDE9 억제제와 적어도 하나의 다른 활성 작용제가 실질적으로 동일한 시간에, 예를 들면, 혼합물로서 또는 바로 다음 순서로 투여됨을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "순차적 투여"는 특별히 제한되지 않고, 본 개시내용의 PDE9 억제제와 적어도 하나의 다른 활성 작용제가 동일한 시간에 투여되지 않으나, 투여 사이의 특정 시간 간격을 두면서 차례대로 또는 군으로 투여됨을 의미한다. 상기 시간 간격은 본 개시내용의 PDE9 억제제 및 적어도 하나의 다른 활성 작용제의 각각의 투여 사이에 동일할 수 있거나 상이할 수 있고, 예를 들면, 2분 내지 96시간, 1일 내지 7일, 또는 1주, 2주 또는 3주의 범위로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 투여 사이의 시간 간격은 수분 내지 수시간의 범위, 예컨대, 2분 내지 72시간, 30분 내지 24시간, 또는 1시간 내지 12시간의 범위 내에 있을 수 있다. 추가 예는 24시간 내지 96시간, 12시간 내지 36시간, 8시간 내지 24시간, 및 6시간 내지 12시간의 범위 내의 시간 간격을 포함한다.

본 개시내용의 PDE9 억제제와 적어도 하나의 다른 활성 작용제의 몰 비는 구체적으로 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 개시내용의 PDE9 억제제와 하나의 다른 활성 작용제가 조성물로 조합될 때, 이들의 몰 비는 1:500 내지 500:1, 또는 1:100 내지 100:1, 또는 1:50 내지 50:1, 또는 1:20 내지 20:1, 또는 1:5 내지 5:1, 또는 1:1의 범위 내에 있을 수 있다. 본 개시내용의 PDE9 억제제와 2종 이상의 다른 활성 작용제가 조성물로 조합될 때, 유사한 몰 비가 적용된다. 본 개시내용의 PDE9 억제제는 조성물의 소정의 몰 중량 퍼센트 약 1% 내지 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 40%, 또는 약 40% 내지 50%, 또는 약 50% 내지 60%, 또는 약 60% 내지 70%, 또는 약 70% 내지 80%, 또는 약 80% 내지 90%, 또는 약 90% 내지 99%를 차지할 수 있다.

다른 활성 작용제는 본 개시내용의 상이한 PDE9 억제제 또는 HU일 수 있다. 다른 활성 작용제는 항생제, 예컨대, 페니실린, 비스테로이드성 소염 약물(NSAIDS), 예컨대, 디클로페낙(diclofenac) 또는 나프록센(naproxen), 통증 경감 의약, 예컨대, 오피오이드, 또는 엽산일 수도 있다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 혈액 수혈, 골수 이식 또는 유전자 요법과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 적어도 하나의 다른 요법과 함께 본 개시내용의 PDE9 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

키트 및 디바이스

본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 편리하게 그리고/또는 효과적으로 수행하기 위한 다양한 키트들 및 디바이스들을 제공한다. 전형적으로, 키트는 사용자로 하여금 대상체(들)의 다회 치료를 수행할 수 있게 하고/하거나 다회 실험을 수행할 수 있게 하기에 충분한 양 및/또는 수의 성분을 포함할 것이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 임의적으로 임의의 다른 활성 작용제, 예컨대, HU, 항생제, 예컨대, 페니실린, 비스테로이드성 소염 약물(NSAIDS), 예컨대, 디클로페낙 또는 나프록센, 통증 경감 의약, 예컨대, 오피오이드 또는 엽산과 함께, 본 개시내용의 PDE9 억제제 화합물 또는 본 개시내용의 PDE9 억제제 화합물들의 조합물을 포함하는, 겸상 세포 질환 치료용 키트를 제공한다.

상기 키트는 제제 조성물을 형성하기 위해 포장 및 설명서 및/또는 전달제를 추가로 포함할 수 있다. 전달제는 식염수, 완충된 용액, 또는 본원에 개시된 임의의 전달제를 포함할 수 있다. 각각의 성분의 양은 일관된 재현 가능한 고농도 식염수 또는 단순 완충제 제제를 가능하게 하도록 변경될 수 있다. 성분은 소정의 시간에 걸쳐 그리고/또는 다양한 조건들 하에서 완충제 용액에서의 PDE9 억제제 화합물의 안정성을 증가시키도록 변경될 수도 있다.

본 개시내용은 본 개시내용의 PDE9 억제제 화합물을 혼입할 수 있는 디바이스를 제공한다. 이 디바이스는 이를 필요로 하는 대상체, 예컨대, 겸상 세포 질환을 가진 인간 환자에게 즉시 전달되도록 이용될 수 있는 안정한 약학 제제를 함유한다.

디바이스의 비제한적 예는 펌프, 카테터, 바늘, 경피 패치, 가압된 후각 전달 디바이스, 이온영동(iontophoresis) 디바이스, 다층 마이크로플루이딕 디바이스를 포함한다. 상기 디바이스는 단회, 다회 또는 분할 투약법에 따라 본 개시내용의 PDE9 억제제 화합물을 전달하는 데 이용될 수 있다. 상기 디바이스는 생물학적 조직을 가로질러, 피내로, 피하로 또는 근육내로 본 개시내용의 PDE9 억제제 화합물을 전달하는 데 이용될 수 있다. PDE9 억제제 화합물을 전달하는 데 적합한 디바이스의 보다 많은 예는 국제 특허출원 공개 제WO 2014036555호에 개시된 방광내 약물 전달을 위한 의료 디바이스, 미국 특허출원 공개 제20080108697호에 개시된 I형 유리로 만들어진 유리병, 미국 특허출원 공개 제20140308336호에 개시된 분해 가능한 중합체와 활성 작용제로 만들어진 필름을 포함하는 약물 용출 디바이스, 주사 마이크로펌프를 가진 주입 디바이스, 또는 미국 특허 제5716988호에 개시된 활성 작용제의 약학적으로 안정한 제제를 함유하는 용기, 국제 특허출원 공개 제WO 2015023557호에 개시된 저장기 및 이 저장기와 유체 소통하는 채널화된 부재를 포함하는 이식 가능한 디바이스, 미국 특허출원 공개 제20090220612호에 개시된 하나 이상의 층을 가진 중공형 섬유 기반 생체적합성 약물 전달 디바이스, 국제 특허출원 공개 제WO 2013170069호에 개시된 고체 또는 반고체 형태로 약물을 함유하는 저장기를 한정하는 하우징을 가진 길쭉한 유연성 디바이스를 포함하는 약물 전달용 이식 가능한 디바이스, 미국 특허 제7326421호에 개시된 생체재흡수 가능한 이식 디바이스를 포함하나, 이들로 제한되지 않고, 이 문헌들 각각의 내용은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.

정의

본원에서 사용된 바와 같이, 반대로 명시되어 있지 않은 한, 단수형은 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "및/또는"은 연합된 요소들, 즉 일부 경우 함께 존재하고 다른 경우 따로 존재하는 요소들 중 "어느 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 반대로 명시되어 있지 않은 한, "및/또는"이라는 어구에 의해 구체적으로 확인된 요소들 이외의 다른 요소가 임의적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "포함하는"과 같은 제한 없는 용어와 함께 사용될 때, "A 및/또는 B"의 언급은 한 실시양태에서, B 없이 A(임의적으로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, A 없이 B(임의적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, A 및 B 둘 다(임의적으로 다른 요소를 포함함)를 의미할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "또는"은 상기 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 가진 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 목록에서 항목들을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것, 즉 다수의 또는 목록의 요소들 중 적어도 하나를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과도 포함하고, 임의적으로 추가 나열되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 반대로 명시된 용어, 예컨대, "중 오로지 하나" 또는 "중 정확히 하나", 또는 청구범위에서 사용될 때 "로 구성된"은 다수 또는 목록의 요소들 중 정확히 한 요소의 포함을 의미할 것이다.

일반적으로, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 배제성의 용어, 예컨대, "어느 하나", "중 하나", "중 오로지 하나" 또는 "중 정확히 하나"가 앞에 올 때 배제적 대안(즉, "하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 다가 아님)을 표시하는 것으로서만 해석될 것이다. 청구범위에서 사용될 때, "로 본질적으로 구성된"은 특허법의 분야에서 사용되는 그의 통상의 의미를 가질 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록의 언급에서 어구 "적어도 하나"는 요소의 목록에서 요소들 중 어느 하나 이상의 요소로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하나, 요소의 목록 내에 구체적으로 나열된 각각의 모든 요소들 중 적어도 하나를 반드시 포함하지는 않고 요소의 목록 내의 요소들의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 또한, 이 정의는 구체적으로 확인된 요소들과 관련되든 아니면 관련되지 않던, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소 이외의 요소가 임의적으로 존재할 수 있게 한다.

따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는, 동등하게는, "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는, 등등하게는, "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는 한 실시양태에서, 존재하는 B 없이 임의적으로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A(그리고 임의적으로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, 존재하는 A 없이 임의적으로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B(그리고 임의적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, 임의적으로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A 및 임의적으로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B(그리고 임의적으로 다른 요소를 포함함) 등을 의미할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 모든 접속 어구들, 예컨대, "포함하는", "포괄하는", "동반하는", "가진", "함유하는", "수반하는", "보유하는" 등은 제한이 없는 것으로, 즉 포함하나 제한되지 않음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

접속 어구 "로 구성된" 및 "로 본질적으로 구성된"만이 미국 특허청의 특허심사절차의 매뉴얼에 기재된 바와 같이 각각 폐쇄된 또는 반폐쇄된 접속 어구일 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "대상체" 또는 "환자"는 임의의 포유동물(예를 들면, 인간), 예컨대, 질환 또는 장애, 예를 들면, 종양발생 또는 암에 민감할 수 있는 포유동물을 지칭한다. 예는 인간, 비인간 영장류, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 또는 설치류, 예컨대, 마우스, 래트, 햄스터 또는 기니 피그를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 치료, 관찰 또는 실험의 객체이거나 객체일 대상체를 지칭한다. 예를 들면, 대상체는 암을 가진 것으로 진단받았거나 다른 방식으로 암을 가진 것으로 알려진 대상체, 또는 대상체 내의 알려진 암에 근거하여 치료, 관찰 또는 실험을 위해 선택된 대상체일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 이의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 완화를 의미한다. "치료" 또는 "치료하는"은 예를 들면, 적어도 하나의 징후 또는 증상의 안정화에 의해 확인된 질환 또는 장애의 진행의 감소, 또는 적어도 하나의 징후 또는 증상의 진행 속도의 감소에 의해 확인된 진행 속도의 감소를 의미할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 발병의 지연을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "예방" 또는 "예방하는"은 소정의 질환 또는 장애의 징후 또는 증상을 획득하거나 가질 위험의 감소, 즉 예방적 치료를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "치료 유효량"은 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 본 교시의 화합물, 물질 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다. 따라서, 치료 유효량은 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하고, 예를 들면, 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 완화시킨다. 다양한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.

두 문자들 또는 부호들 사이에 존재하지 않는 대시("-")는 치환기의 부착점을 표시하는 데 사용된다. 예를 들면, -CONH₂는 탄소 원자(C)를 통해 부착된다.

"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속 기재된 사건 또는 환경이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고, 설명이 상기 사건 또는 환경이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의적으로 치환된 아릴"은 본원에서 정의된 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 다를 포괄한다. 당분야에서 통상의 기술을 가진 자는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여 이러한 기가 입체적으로 비현실적인, 합성적으로 실현 불가능한, 그리고/또는 내재적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하기 위한 것이 아님을 이해할 것이다.

본원에서 모든 수치 범위들은 언급된 수치 값 범위 내의 모든 수치 값들 및 모든 수치 값들의 범위를 포함한다. 비제한적 예로서, (C₁-C₆) 알킬은 C₁ 알킬, C₂ 알킬, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬, C₆ 알킬, (C₁-C₂) 알킬, (C₁-C₃) 알킬, (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₅) 알킬, (C₂-C₃) 알킬, (C₂-C₄) 알킬, (C₂-C₅) 알킬, (C₂-C₆) 알킬, (C₃-C₄) 알킬, (C₃-C₅) 알킬, (C₃-C₆) 알킬, (C₄-C₅) 알킬, (C₄-C₆) 알킬 및 (C₅-C₆) 알킬 중 어느 한 알킬도 포함한다.

나아가, 본 개시내용의 넓은 범위를 기재하는 수치 범위 및 파라미터는 상기 논의된 바와 같이 근사치이지만, 실시예 단락에 기재된 수치 값은 가능한 정확히 보고되어 있다. 그러나, 이러한 수치 값이 측정 장치 및/또는 측정 기법으로부터 비롯된 일부 오차를 내재적으로 함유한다는 것을 이해해야 한다.

약어 및 용어의 목록

¹H-NMR: 양성자 핵 자기 공명 분광법

ADME: 흡수, 분포, 대사 및 배출

AE: 유해 사건

AUC_0-24: 투약 후 0시간부터 24시간까지 농도-시간 곡선하 면적

BBB: 혈액-뇌 장벽

C_max: 최대 혈장 농도

cGMP: 고리형 구아노신 모노포스페이트

DMSO: 디메틸 설폭사이드

DSFC: 등 피부 주름 챔버

F 세포: 태아 헤모글로빈을 가진 혈액 세포

FIH: 인간 대상 최초

FTIR: 푸리에 변환 적외선 분광법

GC: 기체 크로마토그래피

HBB: 헤모글로빈 서브유닛 베타

HbF: 태아 헤모글로빈

HBG: 감마 글로빈 유전자

HbS: 겸상 헤모글로빈

hERG: 인간 에테르-어-고-고(ether-a-go-go) 관련 유전자

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

HU: 하이드록시우레아

IC: 억제 농도

IC₅₀: 절반 최소 억제 농도

ICAM-1: 세포내 부착 분자-1

ICH: 국제 조화 회의

ICP-MS: 유도 커플링된 플라스마 질량 분광법

IV: 정맥내

MAD: 다회 상승 용량

MTD: 최대 내약 용량

NO: 산화질소

NOAEL: 관찰된 부작용 부재 수준

PD: 약력학

PDE9: 포스포디에스테르-9

PEG: 폴리에틸렌 글리콜

PIC: 캡슐 내의 분말

PK: 약동학

PKG: 단백질 키나제 G

RBC: 적혈구

RH: 상대습도

SCD: 겸상 세포 질환

SD: 표준편차

SEM: 평균의 표준오차

sGC: 가용성 구아닐릴 사이클라제

t_1/2: 반감기

TK: 독성동력학

T_max: 최대 농도의 시간

VOC: 혈관 폐쇄 발증

WBC: 백혈구

w/w%: 중량/중량 퍼센트

실시예

하기 실시예는 본 개시를 예시하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아님을 인식할 것이다. 상기 설명 및 예의 다양한 다른 예 및 변형은 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 개시를 읽은 후 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이고, 모든 이러한 예 또는 변형은 첨부된 청구범위 내에 포함된다. 본원에서 참조된 모든 간행물들 및 특허들은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.

실시예 1. 화합물 1의 합성 및 제제화

화합물 1은 국제 특허출원 공개 제WO 2013/053690호에 개시된 6-[4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온의 거울상이성질체이다. 화합물 1은 내용이 전체적으로 본원에 참고로 포함된 국제 특허출원 공개 제WO 2013/053690호에 개시된 방법에 따라 제조된 6-[4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온으로부터의 키랄 선택적 정제로부터 제조될 수 있다. 화합물 1은 내용이 전체적으로 본원에 참고로 포함된 국제 특허출원 공개 제WO 2017/005786호에 개시된 방법에 의해 제조될 수도 있다.

진행 중인 임상 개발에 사용될 화합물 1 약품은 즉시 방출 정제이다. 상이한 정제 강도 전체에 걸쳐 외관의 균일성을 보장하기 위해 플라세보와 함께 코팅을 사용할 수 있다.

부형제 또는 가공 보조제를 갖지 않은 불투명한 백색 젤라틴 캡슐 내로 직접 충전된 화합물 1 약물 물질(캡슐 내의 산제, PIC)을 사용하여 초기 임상 연구를 수행하였다. 경구 투여를 위한 부형제-블렌딩된 정제 형태의 약품은 제조 공정의 규모 확장 및 함량 균일성의 보장을 허용하였기 때문에 개발되었다. 순도, 효능, 용해, 총 호기성 미생물 카운트, 및 총 효모 및 사상균 카운트에 대한 정의된 한계에 대해 이 정제를 시험하였다. 추가로, 특정된 미생물에 대한 시험을 수행하였다.

각각의 정제는 20 mg, 50 mg, 100 mg 또는 200 mg의 화합물 1 약물 물질(API의 일수화물) 또는 플라세보를 포함한다. 대표적인 정제 조성물은 하기 표 1에 제시되어 있다.

모든 정제들은 코어 정제의 목표 중량이 400 mg이고 코팅된 정제의 목표 중량이 440 mg이도록 구성되었다. 이를 달성하기 위해, 화합물 1 및 미세결정질 셀룰로스의 양도 이에 맞게 조절하였다. 모든 다른 부형제 양은 일정하게 유지되었다.

제조 공정 및 공정 제어의 설명

코팅된 정제의 제조는 통상의 블렌딩, 정제 압축 및 코팅 절차를 따른다.

약물 물질의 롤러 압축:

추가 블렌딩 및 가공에 적합한 보다 균일한 중간체를 달성하기 위해 화합물 1 약물 물질을 먼저 롤러 압축으로 가공하였다. 소정의 양의 API를 200 내지 300 PSI 및 4.0 RPM의 롤러 속도로 롤러 압축기에 통과시켰다. 롤러 압축된 물질을 20-메시 스크린에 통과시켜 균일한 입자 크기를 수득하였다. 압축되고 스크리닝된 API를 정제 제조에 사용할 때까지 이중 라이닝된 폴리에틸렌 백에 저장하였다.

롤러 압축된 약물 물질과 부형제의 블렌딩:

16 qt. V-쉘(shell) 블렌더를 이용하여 소정의 양의 롤러 압축된 API를 소정의 부형제(코팅 용액을 제외함)와 혼합하였다. 블렌딩은 블렌더의 300회 이상의 회전이 소정의 시간 이내에 완료되는 방식으로 수행되었다. 블렌드 균일성을 보장하기 위해 V-쉘 블렌더 내의 다수의 위치들로부터 샘플을 채취하였다.

블렌딩된 물질을 추가 가공까지 이중 라이닝된 폴리에틸렌 백 내의 적합한 HDPE 용기 내에 저장하였다.

타정:

11 mm 상부 및 하부 평면 정제 펀치를 가진 중력 공급 정제 프레스에서 정제 제조를 수행하였다. 하기 정의된 정제 중량, 경도, 두께, 마손도 및 붕해에 대한 소정의 규격을 충족시키도록 상기 정제 프레스를 조절하였다. 금속 검출기를 통해 모든 코어 정제를 스크리닝하고 필름 코팅 전에 먼지를 제거하였다.

필름 코팅:

소정의 양의 Opadry II 화이트를 정제수와 혼합하고 현탁액을 45분 이상 동안 혼합하여 균일한 코팅 혼합물을 제조하였다. 정제를 팬 코팅 장치 상에 로딩하고 코팅 작업 시작 전에 43℃까지 예열하였다. 이어서, 예열된 정제를 10 내지 15 RPM으로 회전하는 15 인치 코팅 팬에서 코팅하였다. 코팅 현탁액의 분무 속도를 분당 10 그람으로 조절하였고 입구 공기 온도를 40℃ 내지 60℃로 유지하였다.

원하는 목표 중량 획득(10%)이 충족되었는지를 확인하기 위해 소정의 간격을 두고 정제를 샘플링하고 칭량하였다. 일단 코팅이 완료되면, 코팅된 정제를 30℃ 이하까지 냉각시켰다.

벌크 포장:

방출 시험을 위해 코팅된 정제를 샘플링한 후, 이중 라이닝된 폴리에틸렌 백으로 이중 라이닝된 HDPE 용기 내로 옮겼다.

임상 포장:

확실히 식별될 수 있도록 배치(batch) 번호로 각각의 용기를 잉크젯 표지부착하는 단계를 포함하는, 임상시험용 정제의 포장을 수행하였다. 수동 카운트로 서른 세(33)개의 정제들을 각각의 60 cc 둥근 백색 HDPE 병 내로 충전하였다. 각각의 병을 충전하기 전에 두 번째 사람이 카운트를 검증하였다. 충전 후, 33 mm 백색 폴리프로필렌 어린이 안전 마개를 사용하여 각각의 병을 수동으로 폐쇄하고 인덕션 밀봉하였다.

실시예 2. 300 mg 정제의 개발

300 mg 정제를 위한 개발 활동은 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL-SFP)의 첨가 및 미세결정성 셀룰로스(Avicel PH200) 퍼센트 수준의 상승이 마손도 시험 동안 증가된 정제 경도 및 감소된 손실이라는 허용 가능한 결과를 야기하였음 보여주었다. 그러나, HPC의 첨가는 평균 붕해 시간을 1분 미만에서 대략 37분까지 증가시켰다. 300 mg 정제를 위한 제제에서 다양한 HPC-SSL-SPF 퍼센트 수준을 평가하였다. 평가된 제제는 하기 표 2에 제시되어 있다.

허용 가능한 결과를 제공하는 제제를 확인하기 위해 상이한 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL-SFP) 퍼센트 수준의 다수의 제제들을 평가하였다. 300 mg 필름 코팅된 정제의 개발을 위해 사용된 제제는 하기 표 3에 제시되어 있다.

블렌딩/과립화:

개발을 위한 부형제를 2,380개 정제의 배치 크기에 대해 기록하였다. 화합물 1 약물 물질을 롤러 압축하였다. 하기 순서로 20-메시 핸드 스크린을 통해 화합물 1 및 모든 부형제들을 스크리닝하였다: 1) 화합물 1 약물 물질; 2) 전호화 전분(Starch 1500); 3) 콜로이드성 이산화규소(Cab-O-Sil); 및 4) 미세결정성 셀룰로스(Avicel PH200).

일단 목표 중량이 달성되면, 경도 프로파일(정제 경도 대 붕해 시간)을 확립하였고 샘플을 채취하였다. 각각의 샘플을 사용하여, 중량, 경도, 두께, 붕해 및 마손도를 포함하는 정제 물리적 시험을 수행하였다.

인-프로세스(In-Process) 지침:

정제 두께 범위: 4.65 내지 4.85 mm.

정제 경도 목표: 10 kP.

마손도(USP 마손도): 0.3% 이하, 캡핑 없음.

(USP에 따른) 붕해: 모든 정제들은 15분 이하의 시간 동안 완전히 붕해된다.

코팅:

팬 코팅을 견디는 코어 정제 능력을 평가하기 위해 개발 배치로부터의 정제를 목표 조건에서 코팅하였다. 정제를 코팅 팬 내에 충전하기 전, 팬을 Opadry II, 85F18422, 화이트로 분무하고 건조하였다. 작업자는 코팅의 플레이킹이 일어나지 않았음을 보장하기 위해 분무 및 건조 공정을 모니터링하였다. 이것은 코팅 팬에 의해 야기된 정제 결함, 예컨대, 긁힘을 방지하기 위해 박층 코팅을 생성하였다. 정제를 Opadry II, 85F18422, 화이트로 4.8% 중량 획득까지 코팅하였다.

결과 및 논의:

개발 활동의 목표는 최적 퍼센트 수준의 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL-SFP)를 함유하여, 허용 가능한 결과를 제공하는 화합물 1 정제를 위한 제제를 개발하는 것이었다. 사용된 제제는 허용 가능한 경도, 두께, 마손도 및 붕해 결과를 가진 정제를 생성하는 것이었다. 각각의 제제의 정제를 경도, 두께 및 붕해에 대해 시험하였다. 목표 결과: (1) 두께: 4.50 내지 4.80 mm, (2) 마손도: ≤ 0.3% 손실, (3) 붕해: ≤15분, 및 (4) 약 10 kPa의 경도. 마손도, 붕해 및 경도를 USP 배합 표준에 따라 시험하였다(미국 약전 및 국립 처방집은 시험에 있어서 인정된 표준이다).

0.5% HPC를 가진 실현 가능한 배치 :

평가된 제1 제제는 0.5% 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL-SFP)를 함유하였고, 이 제제는 하기 표 4에 표시되어 있다.

420.0 mg의 목표 충전 중량 및 4.50 mm 내지 4.80 mm의 두께 범위를 갖도록 정제를 제조해야 했다.

붕해 시간을 시험하기 위해, 6개의 정제들이 완전히 붕해될 때까지 정제를 물에 연속적으로 침수시켰고, 결과는 하기 표 5에 표시되어 있다.

목표는 모든 정제들이 15분 이내에 완전히 붕해되게 하는 것이었다. 표 5의 데이터에 따르면, 모든 정제들은 15분 미만의 시간 동안 완전히 붕해되어, 목표 시간을 충족시켰다. 목표 충전 중량 420.0 mg을 사용하여 남은 정제 블렌드를 압축하였다.

수행된 또 다른 물리적 시험은 마손도이었다. 마손도는 정제가 압축 후 깨지거나, 무너지거나 쪼개지는 정제 성향을 검사한다. 배치에 대한 허용 기준은 0.3% 이하의 퍼센트 손실이었다. 마손도 동안 수집된 데이터는 하기 표 6에 제시되어 있다.

0.5% 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL-SFP) 퍼센트 수준은 배치 기록에서 제공된 허용 기준을 충족시키는 결과를 제공하였다.

1.5% HPC를 가진 실현 가능한 배치

1.5% 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL-SFP)를 함유하는 제제를 사용하여 정제를 압축하였고, 이 정제도 허용 가능한 결과를 제공하는지를 알아보기 위해 이 정제에 대한 물리적 시험을 수행하였다. 상기 제제는 하기 표 7에 제시되어 있다.

3개의 정제가 완전히 붕해될 때까지 정제를 물에 연속적으로 침수시켰다. 결과는 표 8에 제시되어 있다.

붕해 시간은 모두 15분의 허용 기준을 초과하였고, 이것은 붕해에 대한 실패 결과를 시사한다. 증가된 붕해 시간은 증가된 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC-SSL-SPF) 수준에 의해 야기된다. 마손도 후 손실은 0.3% 미만임을 인지할 수 있다.

물리적 시험을 종결한 후, 대략 4.8% w/w의 중량 획득까지 정제를 필름 코팅하였다. 각각의 제제에 대해 수행된 물리적 시험으로부터의 결과를 비교한 후, 화합물 1, 300 mg 정제(0.5% HPC)가 정제에 대한 허용 가능한 결과를 제공하였음을 확인하였다.

실시예 3. 화합물 1은 백혈구 부착 및 활성화를 감소시킨다

다형성 단핵 세포(PMN), 특히 호중구는 겸상 세포 질환(SCD)의 발병에 있어서 결정적인 역할을 하고, 활성화된 호중구는 서로 더 잘 부착되고 혈소판 및 혈관 내피에 더 잘 부착되는 것으로 밝혀졌다. 최근에, 내피 세포에 결합하는 백혈구를 표적화하는 여러 약물들은 환자에서 임상 연구가 진행되고 있다. 화합물 1은 환자 유래 세포 및 SCD 뮤린 모델에서 태아 헤모글로빈의 발현을 증가시킬 수 있고 SCD 뮤린 모델에서 혈관 폐쇄를 감소시킬 수 있다. 이 실시예에서, 화합물 1이 SCD 환자로부터의 호중구의 부착성을 감소시키고 뮤린 SCD 모델에서 sE-셀렉틴(Selectin)(sE-Sel) 및 PMN 활성화의 마커를 감소시키는 능력을 연구하였다.

내피 E-셀렉틴(E-Sel)은 백혈구 롤링에 이은 활성화된 백혈구의 고정 부착 및 혈구누출(transmigration)을 늦춘다. E-Sel의 세포외 도메인의 효소 절단에 의해 생성된 sE-Sel의 혈장 수준은 SCD 환자에서 증가되고, 이것은 그와 백혈구의 상호작용에 의해 매개될 수 있다. Townes 마우스 모델에서, 혈장 sE-Sel은 대조군 마우스에서 관찰된 수준(57 mg/㎖)에 비해 144%(139 mg/㎖)까지 증가된다. 이것은 화합물 1로 치료받은 Townes 마우스에서 유의미하게 감소되었고, 이때 혈장 sE-Sel 수준은 대조군 마우스(92 mg/㎖)에 비해 61%까지만 상승되었다.

화합물 1은 SCD 모델에서 PMN의 순환 수준을 감소시켰으나 건강한 동물의 장기간 연구에서는 감소시키지 않았음을 확인하였다. 이것은 폐에서 골수 유래 미엘로퍼록시다제(MPO)의 67% 더 낮은 수준 및 호중구 유래 아르기나제의 26% 더 낮은 수준을 포함하는, 질환 특이적 세포 활성화의 화합물 1 매개 감소를 동반하는 듯하다(도 1). 활성화된 내피 세포 HMEC-1이 미세채널의 내면을 라이닝하는, 혈류를 모방하는 전술된 시험관내 부착 어세이를 이용하였을 때, SS(가장 흔한 형태의 겸상 세포) 환자로부터의 주입된 전혈 샘플은 호중구가 응집하고 내피 단층에 결합함을 보여주었다. 호중구가 주입 단계 전에 특정 Alexa Fluor^® 488-접합된 항체로 표지부착되어 있기 때문에, 이것은 미세채널에서 녹색 형광 패치의 실시간 모니터링에 의해 정량되었다. 미처리된 환자 호중구는 활성화된 HMEC-1에의 유의미한 양의 부착을 보였다. 화합물 1은 주입 단계 전에 혈액 샘플에 첨가되었을 때 용량 의존적 방식으로 유의미하게 부착을 감소시켰다. 억제 효과는 15분의 인큐베이션만큼 빠른 시간 이내에 시작되었고, 이때 가장 강력한 부착 억제는 30 μM의 화합물 1을 사용한 30분 인큐베이션의 경우 관찰되었다. 이 조건 하에서, 부착은 평균 54% 감소되었다(p=0.03)(도 2). 기계론적으로, 임의의 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 화합물 1은 CD11a[감소된 23%(p=0.002)], CD11b[감소된 39%(ns)) 및 CD18[감소된 47%(p=0.03))을 포함하는 핵심 호중구 인테그린의 발현 수준을 낮추었기 때문에 호중구의 고정 부착 단계를 표적화할 수 있다(도 3).

종합하건대, 이 데이터는 호중구의 비정상적인 부착을 순환계에서의 그의 세포 카운트와 무관하게 표적화함으로써 SCD에서 PBMC 매개 병리를 감소시키는 데 있어서 화합물 1의 역할을 시사한다.

실시예 4. 겸상 세포 빈혈(SCA)을 가진 성인 환자에서 화합물 1의 2a 상 무작위배정 이중 맹검 플라세보 대조 연구

목적:

일차 목적: 하이드록시우레아(HU)를 제공받고 있지 않는, 동형접합성 겸상 헤모글로빈(HbSS) 또는 겸상 β⁰ 지중해빈혈로서 정의된 겸상 세포 빈혈(SCA)을 가진 성인 환자, 및 안정한 용량의 HU를 제공받고 있는 성인 SCA 환자에서 화합물 1의 안전성 및 내약성을 평가하는 것.

이차 목적: 안정한 용량의 HU를 제공받고 있거나/제공받고 있지 않은 성인 SCA 환자에서 화합물 1의 약동학(PK) 프로파일을 특징규명하는 것; 임상적으로 관련된 PK 상호작용이 있는지를 확인하기 위해 화합물 1을 제공받기 전 및 후 성인 SCA 환자에서 HU의 PK 프로파일을 특징규명하는 것.

탐색적 목적: 안정한 HU를 제공받고 있거나/제공받지 않은 성인 SCA 환자에서 화합물 1의 약력학(PD) 효과를 평가하는 것; 안정한 HU를 제공받고 있거나/제공받지 않은 성인 SCA 환자에서 SCA 관련 임상 결과 척도에 대한 화합물 1의 잠재적 효능을 평가하는 것.

방법:

이것은 SCA를 가진 2개의 환자 집단, 즉 HU를 제공받고 있지 않은 환자 집단(집단 A), 및 관리 표준에 따라 안정한 용량의 HU를 현재 제공받고 있는 환자 집단(집단 B)에서 16주 내지 24주 동안 매일 1회 투여된 포스포디에스터라제 9(PDE9) 억제제인 화합물 1의 안전성, 내약성, PK, 및 탐색적 PD 및 임상 결과를 평가하기 위한 무작위배정 이중 맹검 플라세보 대조 연구이다. 최대 대략 36명의 환자들은 집단 A에 등록되고, 18명의 환자들은 집단 B에 등록된다.

집단 A: 최대 4주의 스크리닝 기간 후, 집단 A 내의 적격 환자들(즉, HU를 제공받고 있지 않은 환자들)은 총 24주 동안 화합물 1 또는 플라세보를 제공받는다. 1일째 날, 환자들은 첫 번째 12주 동안 경구 화합물 1 30 mg, 50 mg, 화합물 1 100 mg 또는 플라세보를 매일 제공받도록 1:1:1로 무작위배정되고; 두 번째 12주 동안(13주째 날부터 24주째 날까지), 각각의 환자 용량은 배증될 수 있다(즉, 50 mg에서 100 mg까지; 100 mg에서 200 mg까지; 또는 플라세보)(플라세보 및 모든 용량 수준의 화합물 1은 외관이 동일하기 때문에, 용량 상승은 연구 의약 맹검에 영향을 미치지 않음을 인지해야 한다). 연구 전체에 걸쳐 모든 이용 가능한 임상 데이터를 대략 2주마다 검토하고, 용량 상승은 각각의 환자의 개별 임상 안전성 데이터의 검토를 근거로 승인된 경우에만 85일째 날에 개별 환자 기준으로 일어난다.

집단 B: 최대 4주의 스크리닝 기간 후, 집단 B 내의 적격 환자들(즉, 안정한 HU를 제공받고 있는 환자들)은 리드-인(lead-in) 기간으로 들어가고, 화합물 1의 부재 하에서 환자의 처방된 HU 용량의 PK 프로파일을 특징규명하기 위해(즉, 환자의 기준 HU PK 프로파일을 특징규명하기 위해) 혈액 샘플을 채취한다. (적어도 48시간 간격으로 10시간에 걸쳐 채취된 핼액 샘플을 사용하여) 2개의 전체 기준 HU PK 프로파일을 확인한다.

집단 B에서의 화합물 1 투약은 집단 A 내의 6명의 환자들로부터의 적어도 4주의 안전성 데이터를 검토하고 이것이 안전하고 환자 B에서 투약을 시작하기에 적절한 것으로 확인될 때까지 시작되지 않는다. 집단 B에서 투약을 시작하기 위한 승인 후, 일단 기준 HU PK 채혈이 완료되면, 환자들은 16주 동안 경구 화합물 1 30 mg, 50 mg 또는 플라세보를 제공받도록 1일째 날에 2:1로 무작위배정된다. 첫 번째 4주 동안(1주째 날부터 4주째 날까지), 환자들은 그들의 무작위배정된 치료 배정에 따라 연구 의약을 제공받고; 다음 12주 동안(5주째 날부터 16주째 날까지), 각각의 환자의 용량을 배증할 수 있다(예를 들면, 50 mg에서 100 mg까지; 또는 플라세보). 집단 A에서와 같이, 용량 상승은 각각의 환자의 개별 임상 안전성 데이터의 검토를 근거로 승인된 경우에만 29일째 날에 일어난다.

연구 디자인 근거:

이것은 환자 집단(SCA를 가진 환자들)에서의 첫 번째 연구이므로, SCA를 가진 성인 환자들에서 넓은 용량에 걸쳐 화합물 1의 안전성, 내약성 및 PK뿐만 아니라, 잠재적 PD 효과 및 임상 효능도 조사하도록 디자인된다. 승인된 경우 화합물 1이 단일 작용제로서 투여될 수 있거나 HU와 공투여될 수 있을 가능성을 고려하여, HU를 제공받고 있지 않거나 HbF 수준을 조절하는 것으로 알려진 임의의 다른 치료를 제공받고 있지 않은 SCA 환자들(집단 A)뿐만 아니라, 안정한 용량의 HU를 현재 제공받고 있는 SCA 환자들(집단 B)에서 화합물 1의 효과를 평가한다.

입수 가능한 비임상 데이터 및 건강한 지원자 임상 데이터는 화합물 1이 30 50, 100 및 200 mg의 1회 매일 용량에서 안전하고 내약성이 우수하고 적어도 100 mg의 용량이 적어도 24주 동안 투여될 때 잠재적으로 임상적 유리한 PD 효과가 관찰될 가능성이 높음을 암시한다. 따라서, 집단 A는 환자에서의 PD 용량 반응뿐만 아니라 100 mg 용량도 견디는 겸상 세포 환자에서 200 mg 용량 수준의 내약성도 탐색하도록 디자인된다.

집단 B로부터의 결과는 HU와 동시에 투여될 때 화합물 1에 대한 정보를 제공하기 위한 것이고, 화합물 1 및 HU는 둘 다 세포내 cGMP를 증가시키는 대체 생화학적 경로들을 통해 HbF 수준을 증가시킨다. HU와 동시에 화합물 1의 투여를 뒷받침하는 임상 데이터가 없기 때문에, 집단 B 내의 환자들은 집단 A에서 사용된 저용량(30 mg 또는 50 m)으로 화합물 1 투약을 시작하고 50 mg 용량이 4주 동안 안전하고 내약성이 있는 경우에만 100 mg 용량까지 상승시킨다. 추가로, 입수 가능한 비임상 데이터는 화합물 1과 함께 HU의 동시 투여가 화합물 1 노출을 증가시킬 것을 암시하지 않지만, 집단 B에서의 투약은 30 mg 또는 50 mg(집단 B에서의 출발 용량) 및 100 mg(출발 용량의 2배)에서 집단 A 내의 2명의 환자들로부터뿐만 아니라 플라세보로부터도 4주의 안전성 데이터가 입수될 수 있을 때까지 시작되지 않는다.

진단 및 주요 포함 기준:

포함 기준:

각각의 환자들은 연구에 등록되기 위해 하기 기준 모두를 충족시켜야 한다: 1. 18세 이상 또는 50세 이하의 남성 또는 여성. 2. SCA(HbSS 또는 겸상-β0 지중해빈혈)의 확인된 진단. 환자의 기록에서 이미 문서화되지 않은 경우, 전기영동, HPLC 및/또는 유전형분석을 통해 SCA의 진단을 확인해야 함을 인지한다. 3. HU의 사용: 집단 A 내의 환자의 경우, 스크리닝 전 90일 이내에 HU를 제공받지 않았고 다음 6개월 이내에 HU를 복용할 계획이 없다. 집단 B 내의 환자의 경우: 적어도 6개월 동안 HU를 제공받았고, 스크리닝 전 적어도 60일 동안 안정한 용량을 제공받았고 다음 6개월 이내에 용량 수준 또는 투약법을 바꾸거나 HU를 중단할 계획이 없다. 4. 여성 환자는 임신 상태가 아니어야 하고 임신하게 될 가능성이 거의 없어야 한다. 남성 환자는 파트너를 임신시킬 가능성이 없어야 한다.

배제 기준:

하기 기준들 중 임의의 기준을 충족시키는 환자는 연구로부터 배제된다: 1. 스크리닝 시 11.0 g/dL 초과 또는 6 g/dL 미만의 총 Hb. 2. 100 x 109/L 미만의 망상적혈구 카운트. 3. 전년도에 급성 흉부 증후군(ACS) 및 지속발기를 비롯한 혈관 폐쇄 발증(VOC) 때문에 3회 초과의 입원(적어도 24시간 동안). 4. 무혈관성 괴사(AVN) 이외의 임의의 이유로 장기간 외래환자 오피오이드 치료(매일 10 mg 이상의 경구 모르핀과 동등함)를 제공받음. 주목: 장기간 치료는 8주 이상 동안 연속적인 매일 오피오이드 사용으로서 정의된다. 5. 1일째 날 전 60일 이내에 또는 장기간 수혈 요법 시 혈액 또는 임의의 혈액 제품의 혈액 수혈 또는 기증. 6. 인간 면역결핍 바이러스(HIV), C형 간염(HCV) 항체(환자가 HCV의 치유/제거를 야기하는 약물 요법을 성공적으로 완료하지 않은 경우), 및 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 양성. 7. 가임력이 있는 여성 환자의 경우, 1일째 날 양성 혈청 인간 융모막 고나도트로핀(hCG) 검사(스크리닝) 또는 양성 소변 hCG 검사. 8. 크레아티닌, 연령, 성별 및 인종을 이용한 신장 질환에서의 식단 변형(MDRD) 연구로부터의 공식에 의해 계산된 50 ㎖/분 미만의 추정된 사구체 여과율(eGFR). 9. 정상 상한(ULN)의 3배 초과의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST). 10. 17.5 미만 또는 35 kg/m2 초과의 체질량 지수(BMI); 50 kg 미만의 총 체중. 11. 연구 약물의 첫 번째 용량 전 7일 이내에 PDE5 억제제(실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil)을 포함하나 이들로 제한되지 않음)의 사용 또는 연구 동안 임의의 시간에 사용할 계획. 12. 지난 1년 이내에 연구자에 의해 평가된 약물 또는 알코올 남용의 이력, 또는 양성 알코올(음주측정기) 검사(스크리닝 또는 -1일째 날). 13. 적어도 5년 동안 완전히 관해되지 않은 암. 피부의 편평 세포 또는 기저 세포 암종, 국소화된 자궁경부암 또는 국소화된 전립선암을 가진 환자는 연구자의 견해에 따라, 상태가 적절하게 진단되었고 임상적으로 관해된 것으로 확인되고 연구에의 환자의 참여가 안전성 문제점을 나타내지 않을 경우 자격이 있다. 14. 연구자에 의해 판단될 때, 연구에서 사용된 연구 약물 제제의 임의의 약물 또는 임의의 성분에 대한 임상적으로 유의미한 알레르기 반응 또는 과민성의 이력. 15. ECG 상에서, 남성의 경우 450 ms 초과, 그리고 여성의 경우 470 ms 초과의 보정된 QT 간격 프리데리시아(Fridericia)의 공식(QTcF), 또는 연구자에 의해 확인된 임상적으로 유의미한 비정상의 존재. 16. 1일째 날 전 4주 이내에 주요 수술 또는 2주 이내에 경미한 수술의 이력. 17. 1일째 날 전 2주 이내에 임의의 감기 유사 증후군 또는 다른 호흡 감염, 또는 1일째 날 전 4주 이내에 약독화된 생바이러스를 사용한 백신접종. 18. 1일째 날 전 30일 이내에 연구 약물 또는 디바이스 연구에의 참여. 19. 시메티딘(cimetidine), 사이클로스포린(cyclosporine), 에리쓰로마이신(erythromycin), 오메프라졸(omeprazole), 리팜핀(rifampin), 리토나비르(ritonavir) 및 세인트 존 워트(St. John's wort)를 포함하나 이들로 제한되지 않는, 사이토크롬 P450 효소(CYP)를 강력히 억제하거나 유도하는 것으로 알려진 임의의 약물 또는 물질을 1일째 날 전 30일 이내에 사용 또는 연구 동안 사용할 계획. 물질이 허용되어 있는지에 대한 임의의 의심이 있는 경우, 제품 표지를 검토하고(적용 가능한 경우) 스폰서와 상담한다. 20. 1일째 날 전 24시간 이내에 자몽, 자몽 쥬스 또는 자몽 제품의 소비, 또는 연구 동안 자몽 제품을 소비할 계획. 21. 알펜타닐(alfentanil), 아바나필(avanafil), 부데소나이드(budesonide), 부스피론(buspirone), 코비밥탄(conivaptan), 다리페나신(darifenacin), 다루나비르(darunavir), 다사티닙(dasatinib), 드로네파론(dronedarone), 에바스틴(ebastine), 엘레트립탄(eletriptan), 에플레레논(eplerenone), 에버롤리무스(everolimus), 펠로디핀(felodipine), 이브루티닙(ibrutinib), 인디나비르(indinavir), 로미타파이드(lomitapide), 루라시돈(lurasidone), 마라비록(maraviroc), 미다졸람(midazolam), 날록세골(naloxegol), 니솔디핀(nisoldipine), 쿠에티아핀(quetiapine), 사퀴나비르(saquinavir), 시롤리무스(sirolimus), 타크롤리무스(tacrolimus), 티카그렐로르(ticagrelor), 티프라나비르(tipranavir), 톨밥탄(tolvaptan), 트리아졸람(triazolam)을 포함하나 이들로 제한되지 않는 임의의 CYP3A 민감성 기질(오피오이드 제외)을 1일째 날 전 30일 이내에 사용, 또는 연구 동안 사용할 계획. 22. 사이클로스포린(cyclosporine), 로바스타틴(lovastatin), 프로프라놀롤(propranolol), 퀴니딘(quinidine) 및 심바스타틴(simvastatin)을 포함하나 이들로 제한되지 않는, P-당단백질(P-gp)의 유의미한 기질 또는 억제제인 것으로 알려진 임의의 약물 또는 물질을 1일째 날 전 30일 이내에 사용, 또는 연구 동안 사용할 계획. 물질이 허용되어 있는지에 대한 임의의 의심이 있는 경우, 제품 표지를 검토하고(적용 가능한 경우) 스폰서와 상담한다. 23. 연구자의 의견에 비추어 볼 때, 환자의 안전성에 불리한 영향을 미칠 수 있거나, 치료 또는 추적검사의 과정을 완료하는 것을 불확실하게 만들거나 연구 결과의 평가를 손상시킬 다른 과거 또는 진행 중인 의학적 상태, 신체적 소견 또는 실험실 이상반응.

임상시험 제품, 용량 및 투여 방식:

화합물 1을 50, 100 또는 200 mg 백색 정제로서 공급하고 식품과 함께 경구 투여한다. 상이한 용량의 화합물 1은 정제 형태에서 시각적으로 동일하다.

기준 요법, 용량 및 투여 방식:

플라세보는 화합물 1의 부재 하에서 매트릭스를 함유하는 정제로 구성되고 외관이 화합물 1 정제와 동일하다. 플라세보를 식품과 함께 경구 투여한다.

치료의 지속기간:

집단 A의 경우 연구의 총 지속기간은 최대 4주의 스크리닝 기간, 24주의 치료 기간, 및 마지막 용량의 연구 약물이 투여된 후 4주 추적검사 평가를 포함하는 대략 32주이다.

집단 B의 경우 연구의 총 지속기간은 최대 4주의 스크리닝 기간, 대략 8주의 리드-인 기간, 16주의 치료 기간, 및 마지막 용량의 연구 약물이 투여된 후 4주 추적검사 평가를 포함하는 대략 32주이다.

종점:

집단 A 및 B에 대한 평가변수은 달리 언급되지 않은 한 동일하다.

일차 평가변수: 유해 사건(AE) 및 심각한 유해 사건(SAE)의 발생률 및 중증도에 의해 측정된 화합물 1 안전성 및 내약성; 12-리드 심전도(ECG) 파라미터, 임상 실험실 검사(화학, 혈액학, 응고, 소변) 및 활력 징후에 있어서 기준으로부터의 변화; 신체검사 소견.

이차 평가변수: SCA를 가진 성인 환자에게 경구 투여한 후 화합물 1의 혈장 PK 프로파일(집단 A 및 B); 화합물 1을, SCA를 가진 성인 환자에게 경구 투여하기 전 및 후 HU의 혈장 PK 프로파일(집단 B만).

탐색적 평가변수: 총 헤모글로빈(Hb) 수준; HbF 값(%); % F 세포; 적혈구 용혈의 지표(비접합된 빌리루빈, 망상적혈구 카운트, 락타제 데하이드로게나제[LDH] 및 햅토글로빈 수준); 가용성 E-셀렉틴(sE-Sel), 가용성 P-셀렉틴(sP-Sel) 및 가용성 세포간 부착 분자 1(sICAM-1); 고민감성-C 반응성 단백질(hs-CRP)에 의해 측정된 화합물 1 PD(추가 탐색적 바이오마커도 시험될 수 있음). 통증 관련 척도(통증의 빈도, 중증도 및 지속시간; 노동/학업 및 일상 생활의 활동에 대한 통증/피로의 영향; 통증 의약의 필요성/사용; 입원 또는 요법, 예컨대, 수혈을 필요로 하는 사건을 비롯한, 전문적인 의학적 또는 건강 관리를 요구하는 SCA 관련 사건)에 의해 측정된 화합물 1 임상 결과, 및 성인 겸상 세포 삶의 질 측정 정보 시스템(ASCQ-Me)에 의해 측정된 SCA의 신체적, 사회적 및 정서적 영향.

추가로, 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및/또는 DNA 시퀀싱(필요한 경우)에 의한 진단의 확인뿐만 아니라, 치료 반응에 영향을 미칠 수 있는 유전자(알파 글로빈 및 BCL11A를 포함하나 이들로 제한되지 않음)의 가능한 약물게놈 분석을 위해서도 별도의 혈액 샘플을 채취한다.

Claims

(i) 약 100 mg 내지 약 300 mg의 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체;
(ii) 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 전호화 전분 및/또는 약 15% 내지 약 50%의 미세결정성 셀룰로스로부터 선택된 충전제; 및
(iii) 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소 및/또는 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 스테아르산마그네슘으로부터 선택된 가공 보조제
를 포함하는 경구 약학 조성물로서,
환자에게 투여하기에 적합한 고체 정제의 형태로 존재하는 경구 약학 조성물.
제1항에 있어서, USP 마손도(friability) 및 USP 붕해 시험에 의해 측정될 때 약 0.3% 이하 중량 손실의 마손도를 갖고 약 15분 미만의 붕해 시간을 갖는 약학 조성물.
제1항에 있어서, USP 마손도 및 USP 붕해 시험에 의해 측정될 때 약 0.3% 이하 중량 손실의 마손도 또는 약 15분 미만의 붕해 시간 중 적어도 하나를 갖는 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제4항에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)가 약 0.4 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제4항에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)가 약 0.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 kPa의 경도 및/또는 약 4.50 내지 약 4.80 mm의 두께를 갖는 약학 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mg, 200 mg 또는 약 300 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약학 조성물.
제8항에 있어서, 약 300 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 중량%의 전호화 전분을 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 중량%의 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 5:2:1의 중량 비로 전호화 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 장코팅 또는 Opadry^® II 화이트 필름 코팅으로부터 선택된 코팅을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제15항에 있어서, 코팅이 총 정제의 약 2.5 중량%인 약학 조성물.
약 100 mg 내지 약 300 mg의 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체;
약 5 중량%의 전호화 전분;
약 20 중량%의 미세결정성 셀룰로스;
약 2 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
약 1 중량%의 스테아르산마그네슘
을 포함하는 경구 약학 조성물로서,
고체 정제의 형태로 존재하는 경구 약학 조성물.
제17항에 있어서, USP 마손도 및 USP 붕해 시험에 의해 측정될 때 약 0.3% 이하 중량 손실의 마손도 및/또는 약 15분 미만의 붕해 시간을 갖는 약학 조성물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 약 0.5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)를 추가로 포함하는 약학 조성물.
6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 경구 약학 조성물로서, 고체 정제의 형태로 존재하는 경구 약학 조성물.
제20항에 있어서, 적어도 충전제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제21항에 있어서, 충전제가 미세결정성 셀룰로스 또는 전호화 전분인 약학 조성물.
제22항에 있어서, 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 전호화 전분을 포함하는 약학 조성물.
제22항에 있어서, 정제당 약 15 mg 내지 약 25 mg의 전호화 전분을 포함하는 약학 조성물.
제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 가공 보조제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제25항에 있어서, 가공 보조제가 콜로이드성 이산화규소 및/또는 스테아르산마그네슘인 약학 조성물.
제26항에 있어서, 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소 및/또는 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 약학 조성물.
제26항에 있어서, 정제당 약 6 mg 내지 약 8 mg의 콜로이드성 이산화규소 및/또는 약 2 mg 내지 약 4 mg의 스테아르산마그네슘을 포함하는 약학 조성물.
제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 미세결정성 셀룰로스, 전호화 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 약학 조성물.
제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 장코팅 또는 Opadry^® II 화이트 필름 코팅으로부터 선택된 코팅을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제30항에 있어서, 코팅이 정제의 약 2.5 중량%인 약학 조성물.
제30항에 있어서, 정제당 약 20 mg 내지 약 40 mg의 코팅을 포함하는 약학 조성물.
제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 5:2:1의 중량 비로 전호화 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 약학 조성물.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체가 약 30 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 350 mg의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체가 고체 정제의 약 50 중량% 내지 약 80 중량% 또는 약 60 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 것인 약학 조성물.
제35항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체가 고체 정제의 65 중량%, 약 68 중량%, 약 70 중량%, 약 72 중량% 또는 약 75 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 것인 약학 조성물.
제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 마손도 및/또는 붕해 시간을 갖는 약학 조성물.
제37항에 있어서, 0.3% 이하 중량 손실의 마손도 및/또는 약 15분 미만의 붕해 시간을 갖는 약학 조성물로서, 상기 마손도 및 붕해 시간이 USP 시험에 의해 측정된 것인 약학 조성물.
제20항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 0.4 중량% 내지 약 0.5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 추가로 포함하는 약학 조성물.
겸상 세포 질환(sickle cell disease)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
제40항에 있어서, 약학 조성물을 식품과 함께 복용하는 것인 치료 방법.
제40항에 있어서, 약학 조성물을 하루에 1회, 하루에 2회 또는 하루에 3회 투여하는 것인 치료 방법.
제40항에 있어서, 약학 조성물을 하루에 1회 투여하는 것인 치료 방법.
제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물을 적어도 4주, 12주, 16주 또는 24주 동안 투여하는 것인 치료 방법.
제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시우레아(HU)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하루에 또는 용량당 대상체의 체질량 kg당 약 0.3 mg 내지 약 6.0 mg 또는 약 0.3 mg 내지 약 1.0 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 다형체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.