CN108238981A - 一种lcz-696关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的制备抗心力衰竭药物LCZ‑696的关键中间体(2R,4S)‑5‑(联苯‑4‑基)‑4‑[(叔丁氧羰基)氨基]‑2‑甲基戊酸的方法，反应路线如下：

Description

一种LCZ-696关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于LCZ-696关键中间体(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸的新制备方法。此外本发明还涉及该方法中所用的新的中间体。
背景技术
诺华研发的首个双重抑制血管紧张素Ⅱ受体和神经内啡肽抑制剂LCZ696是一类全新的降压药物，具有不同作用机制的称为血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦和中性内肽酶抑制剂AHU377的两种活性剂的超分子复合体，属于血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂。与缬沙坦相比降压效果更好；其生物利用度优于缬沙坦与使用相比，使用本发明的固体口服剂型不仅能够实现吸收速度更快而且能够实现吸收程度更大。业内指出，LCZ696可能代表着诺华在心血管领域的又一个重磅药物，该药在近期内尚未有竞争对手。花旗银行分析师Andrew Baum预计，LCZ696的年销售峰值将达到50亿美元，有望成为近10年中获批用于慢性心力衰竭的首个新药。
式VII为LCZ-696合成的关键中间体，
美国专利US 5217996首次公开了化合物VII的制备方法：
该方法以价格昂贵的(D)-4-羟基苯丙氨酸甲酯为原料，最后一步用钯炭为催化剂进行碳碳双键还原，立体选择性行为80:20，重结晶后可以得到纯度较高的化合物VII，但收率损失较大。该方法步骤较长，生产成本也较高。
专利CN 101516831报道了上述方法的改进，用钌催化剂和手性配体进行碳碳双键的立体选择性还原。该方法的立体选择性非常高，可以达到99:1以上，但钌催化剂和手性配体的价格非常昂贵，影响了该方法的应用。
鉴于LCZ-696本身良好的市场和现有合成方法的缺陷，开发LCZ-696关键中间体新的合成工艺就显得非常有必要。
发明内容
本发明提供了一种新的制备抗心力衰竭药物LCZ-696的关键中间体(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸的方法，反应路线如下：
本发明的制备方法包括以下步骤：
a)将式VIII的噁唑烷酮化合物与式III的环氧化合物反应，得到式IV的化合物，
b)通式IV的化合物与通式IX的化合物反应得到通式V的化合物，
c)通式V的化合物脱去噁唑烷酮及氨基保护基得到化合物VI，
d)化合物VI的氨基被叔丁氧羰基保护得到的化合物VII，
其中，R1为C1-C6的烷基、苯基和苄基，R2和R3为彼此独立的氢、C1-C6 的烷基、苯基和苄基，R5和R6彼此独立氢或氮保护基团。
进一步，式VIII的化合物优选为以下化合物：
本发明还提供了如式IV所示的化合物：
其中，R1为C1-C6的烷基、苯基和苄基，R2和R3为彼此独立的氢、C1-C6的烷基、苯基和苄基。
本发明又提供了如式V所示的化合物：
其中，R1为C1-C6的烷基、苯基和苄基，R2和R3为彼此独立的氢、C1-C6的烷基、苯基和苄基，R5和R6彼此独立氢或氮保护基团。
与现有技术相比，本发明使用手性辅基诱导的方法立体选择性的合成了LCZ-696的中间体化合物VII，避免使用到昂贵的金属催化剂，可大大节约原料成本。同时，与现有合成路线相比，本发明的步骤也大大缩短，可大大减少生产成本和原料成本。
本发明的优点概括如下：
1)本方法中关键的中间体由于其极好的结晶能力，可以在简单结晶操作中有效地纯化。
2)在合成过程中通过简单的方法再生大部分手性辅助剂噁唑烷酮，可以降低原料成本。
3)在本方法中，没有用到昂贵手性催化剂，可有效降低成本势。
4)本方法合成路线简洁，可以大大减少工业化生产的成本。
本发明的合成方法步骤较少，本发明提供的制备方法合成路线简洁、操作简便、成本低廉，易于实现工业化生产。
实施例
以下实施例是说明性的，不意在限制要求保护的发明范围。
实施例1
(S)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-氯-2-丙醇(II)的制备。
称重5.3克(0.22mol)镁屑、0.2克(0.8mmol)碘至带有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗的500毫升容器中，加入100毫升四氢呋喃中。将50克4-溴联苯(0.21mol)溶解在100毫升四氢呋喃中，取其中10毫升缓慢滴入至含镁屑的反应器中，升温至45-50℃反应10分钟后，剩余90毫升4-溴联苯的四氢呋喃溶液缓慢滴加。滴加完毕后，冷却至0-5℃，加入4克碘化亚铜(20mmol)，进一步将体系温度降至-10℃，搅拌30分钟后，将氯甲基环氧乙烷的四氢呋喃溶液(56克氯甲基环氧乙烷溶解在100毫升四氢呋喃中)缓慢滴入至反应体系中，滴完后保温4小时，HPLC监控至原料剩余2％以下。加入300毫升盐酸(1mol/L)淬灭反应，升温至25℃后，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。有机相浓缩至干，将残留物用200毫升水打浆2小时，过滤后，真空减压干燥得到白色结晶化合物(II)。
产率：48.7g(92％)
纯度：99.0％
1HNMR:(400MHz,CDCl3,25℃)δ(ppm)2.26(dd,J1＝5.2Hz,J2＝0.8Hz,1H),2.97(d,J＝6.6Hz,2H),3.57(dd,J1＝11.2Hz,J2＝6.4Hz,1H),3.69(dd,J1＝10.8Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.15(m,1H),7.32-7.75(m,9H).
实施例2
(S)-2-[(4-苯基苯基)甲基]-环氧乙烷(III)的制备。
称重3.55克(13.6mmol)的(S)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-氯-2-丙醇和5.98克(43.3mmol)碳酸钾至带有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗的250毫升容器中，并溶解在50毫升的甲醇中。反应监控至原料反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，将残留物悬浮在30毫升丙酮中1小时，通过过滤分离产物。减压干燥得到黄色结晶化合物(III)。
产率：2.3g(88％)
纯度：99.4％
1HNMR:(400MHz,CDCl3,25℃)δ(ppm)2.36(m,1H),2.54(m,1H),2.61(m,1H),2.79(m,1H),2.92(m,1H),7.32-7.31(m,2H).
实施例3
(4R)-3-(5-([1,1’-联苯基]-4-基]-4-胺基-2-甲基戊氧基)-4-苯基噁唑啉-2-酮(IV，R1＝苯基，R2＝R3＝氢)的制备。
称重2.2克(10mmol)噁唑酮酯(式VIII，R1＝苯基，R2＝R3＝氢)加入带有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗的100毫升容器中，溶解在20毫升的二氯甲烷中，降温至-10℃，依次加入1.7克(10mmol)四氯化钛、加入2.6毫升二异丙基乙基胺(20mmol)，保温1小时。将2.1克(10mmol)式III的化合物溶解在10毫升的二氯甲烷中，此溶液缓慢滴加至噁唑酮的溶液中，在相同温度下进一步搅拌30分钟。加入10％的柠檬酸水溶液淬灭反应。静置分液，水层用30毫升二氯甲烷萃取，有机相用30ml水清洗合并的二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。将40ml甲基叔丁基醚加入至残余物中，将如此获得的悬浮液在20-25℃搅拌10分钟，然后通过过滤分离产物。减压干燥得到淡黄色结晶化合物(IV，R1＝苯基，R2＝R3＝氢)。
产率：2.72g(63％)
纯度：98.3％
1HNMR:(400MHz,CDCl3,25℃)δ(ppm)0.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.56(m,3H),3.88(q,J＝6.8Hz,1H),4.50(m,1H),4.75(m, 1H),5.47(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.32-7.75(m,14H).
实施例4
5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-甲基-5-氧代-5((R)-2-氧代-4-苯基噁唑啉-3-基)戊烷-2-基)异吲哚-1,3-二酮(V，R1＝苯基，R2＝R3＝氢，R5、R6和氮原子组成邻苯二甲酰亚胺基)的制备。
将(4R)-3-(5-([1,1’-联苯基]-4-基]-4-胺基-2-甲基戊氧基)-4-苯基噁唑啉-2-酮2.15克(5mmol)溶解在100ml无水四氢呋喃中，在20-25℃下加入1.31克(5mmol)三苯基膦、1.01克偶氮二甲酸二异丙酯(5mmol)、0.74克(5mmol)邻苯二甲酰亚胺。将该混合物在20-25℃搅拌2-4小时，TLC监控至反应结束。加入20毫升水淬灭反应，静置分层，有机相用水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，残留物用15毫升乙酸乙酯/正庚烷(3：2)打浆，得到白色浆状物，过滤后烘干，得到白色固体(V，R1＝苯基，R2＝R3＝氢，R5、R6和氮原子组成邻苯二甲酰亚胺基)。
产率：2.22克(80％)
纯度：95.2％
1HNMR:(400MHz,CDCl3,25℃)δ(ppm)0.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.56(m,3H),3.88(q,J＝6.8Hz,1H),4.50(m,1H),4.75(m,1H),5.47(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.32-7.75(m,18H).
实施例5
(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸(VI)的制备。
将5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-甲基-5-氧代-5((R)-2-氧代-4-苯基噁唑啉-3-基)戊烷-2-基)异吲哚-1,3-二酮2.79克(5mmol)在20-25℃悬浮在20毫升甲醇中，然后加入10毫升纯化水、10毫升双氧水和8.3克(34mmol)氢氧化锂。将反应混合物在20-25℃搅拌20小时，TLC监控原料消失，用盐酸调节pH至3-4，析出白色固体，过滤，减压下干燥，得到白色固体(VI)。
产率：1.29克(82％)
纯度：98.7％
1HNMR:(400MHz,CDCl3,25℃)δ(ppm)1.10(dd,J＝7.2Hz,3H), 1.60-1.70(m,3H),2.37-2.91(m,3H),7.32-7.75(m,9H).
实施例6
(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(VII)的制备。
将(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸1.29克(4.1mmol)在20-25℃悬浮在20毫升甲醇中，然后加入1.70克(12.3mmol)碳酸钾和0.98克二叔丁基二碳酸酯(4.51mmol),将反应混合物在20-25℃搅拌2小时，用盐酸调节pH至3-4，析出白色固体，过滤，减压下干燥，得到白色固体(VII)。
产率：1.36克(90％)
纯度：99.5％
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ(ppm)1.07(d,J2＝7.2Hz,3H),1.34(s,9H),1.38(m,1H),1.77(m,1H),2.43(m,2H),2.70(d,J＝7.0Hz,2H),3.69(m,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.27-7.64(m,9H),12.01(s,1H).

Claims (4)

1.式VII的化合物的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤：
a)将式VIII的噁唑烷酮化合物与式III的环氧化合物反应，得到式IV的化合物，
b)通式IV的化合物与通式IX的化合物反应得到通式V的化合物，
c)通式V的化合物脱去噁唑烷酮及氨基保护基得到化合物VI，
其中，R1为C1-C6的烷基、苯基和苄基，R2和R3为彼此独立的氢、C1-C6的烷基、苯基和苄基，R5和R6彼此独立氢或氮保护基团。
d)化合物VI的氨基被叔丁氧羰基保护得到的化合物VII，
2.根据权利要求1所述的VII的制备方法，其特征在于，式VIII的化合物优选为以下化合物：
。
3.式IV的化合物，
其中，R1为C1-C6的烷基、苯基和苄基，R2和R3为彼此独立的氢、C1-C6的烷基、苯基和苄基。
4.式V的化合物，
其中，R1为C1-C6的烷基、苯基和苄基，R2和R3为彼此独立的氢、C1-C6的烷基、苯基和苄基，R5和R6彼此独立氢或氮保护基团。
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