CN1362951A - 二杂－取代的金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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M·G·纳彻斯
S·皮库尔
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Abstract

本发明公开了作为金属蛋白酶抑制剂的化合物,它可有效治疗以这些酶活性过量为特征的病况。具体地说,化合物具有式(I)结构,其中J,M,Q,T,W,X,Z,R1,R2,R3,R4,R4’,R5,R6,R6’,R7,m和n具有说明书中描述的意义。本发明还包括上式的光学异构体、非对映体和对映体及其药学上可接受的盐、生物可水解的酰胺、酯和酰亚胺。本发明还描述了含有这些化合物的药物组合物,用这些化合物或药物组合物治疗或预防与金属蛋白酶有关的疾病的方法。

Description

二杂-取代的金属蛋白酶抑制剂
                              技术领域
本发明涉及用于治疗与金属蛋白酶活性、尤其是含锌金属蛋白酶活性有关的疾病的化合物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，用该化合物或药物组合物治疗金属蛋白酶有关疾病的方法。
                               背景
有许多结构上相关的金属蛋白酶起破坏结构蛋白的作用。这些金属蛋白酶通常作用于胞间基质，因此它们涉及组织的破坏和重建。这些蛋白称为金属蛋白酶或MP。
本领域中已公开了几个通过序列同源性分类的不同的MP家族。这些MP包括基质-金属蛋白酶[MMP]、含锌金属蛋白酶、多种膜结合金属蛋白酶、TNF转化酶、血管紧张肽转化酶(ACE)、裂解素(disintegrin)(包括ADAM(见Wolfsberg等，131 J.Cell.Bio.275-78，1995年10月))和脑啡肽酶。MP的例子包括人皮肤成纤维细胞胶原酶、人皮肤成纤维细胞明胶酶、人痰胶原酶、聚集蛋白聚糖酶(aggrecanse)和明胶酶、人溶基质素。胶原酶、溶基质素、聚集蛋白聚糖酶和相关的酶在介导多种疾病症状中被认为是重要的。
在文献中已经讨论了MP抑制剂的潜在治疗适应征。例如参见美国专利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美国专利5,403,952(Merck & Co.)；PCT公开的申请WO96/06074(British Bio Tech Ltd)；WO 96/00214(Ciba Geigy)；WO95/35275(British BioTech Ltd)；WO95/5276(British Bio Tech Ltd)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO95/32944 (British Bio Tech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO 9529892(DuPont Merck)；WO 95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(Smith Kline Beecham)；WO 95/22966(Sanofi Winthrop)； WO95/19965(Glycomed)；WO 95 19956(British Bio Tech Ltd)；WO 95/19957(British BioTech Ltd)；WO 95/19961(British Bio Tech Ltd)；WO 95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO 95/09633(Florida State Univ)；WO 95/09620(Florida State Univ.)；WO 95/04033(Celltech)；WO 94/25434(Celltech)；WO 94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO 94/0019(Glaxo)；WO 93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO 94/10990(Britich Bio Tech Ltd)； WO93/09090(Yamanouchi)和英国专利GB 2282598(Merck)和GB 2268934(Britich Bio TechLtd)；公开的欧洲专利申请EP 95/684240(Hoffman LaRoche)；EP 574758(HoffmanLaRoche)；EP 575844(Hoffman LaRoche)；公开的日本专利申请JP 08053403(FujusowaPharm.Co.Ltd.)；JP 7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem 37卷，158-69页(1994)。
MP抑制剂的潜在治疗用途的例子包括：类风湿性关节炎(D.E.Mullins等，Biochim Biophys Acta(1983)695：117-214)；骨关节炎(Henderson，B.等，Drugs of theFuture(1990)15：495-508)；癌症(Yu，A.E.等人，《基质金属蛋白酶-定向癌治疗的新靶标》，Drugs & Aging，11(3)卷，229-244页(1997年9月)；Chamber，A.F.和Matrisian，L.M.，《综述：改变基质金属蛋白酶在病灶转移中作用的看法》，J.of the Nat′l Cancer Inst.，89(17)卷，1260-1270(1997年9月)，Bramhall，S.R.《胰癌中的基质金属蛋白酶及其抑制剂》，Internat′l J.of Pancreatology，第4卷，1101-1109页(1998年5月)，Nemunaitis，J.等人，《基质金属蛋白酶抑制剂Marimastat对于进展的癌中血清肿瘤标记的影响的组合分析研究：长期研究的生物活性和耐受性剂量选择》，Clin.Cancer Res.卷4，1101-1109页(1998年5月)，和Rasmussen，H.S.和McCann，P.P.《作为新的抗癌策略的基质金属蛋白酶抑制剂：特别侧重于Batimastat和Marimastat的综述》，Pharmacol.Ther.，卷75(1)，69-75页(1997)；肿瘤细胞转移(同上，Broadhurst，M.J.等，欧洲专利申请276,436(1987年公布)，Reich，R.等，Cancer Res 48卷3307-3312页(1988))；多发性硬化(Gijbels等人，J.Clin.Invest.，卷94，2177-2182页(1994))和各种组织溃烂或溃疡性疾病。例如，由于碱烧伤或绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘变形虫属寄生虫(Acanthamoeba)、单纯疱疹和牛痘病毒感染，角膜中会导致溃疡性疾病。以不需要的金属蛋白酶活性为特征的疾病的其它例子包括牙周病、大疱性表皮松解、发热、炎症和巩膜炎(Cf.DeCicco等，WO 95 29892，1995年11月9日公布)。
鉴于这种金属蛋白酶参与许多病症，已经有制备这些酶的抑制剂的尝试。许多种此类抑制剂公开在文献中。例子包括美国专利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美国专利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美国专利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美国专利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的欧洲专利申请No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的国际专利申请WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的国际专利申请WO 92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的欧洲专利申请No.498,665。
在治疗与不希望有的金属蛋白酶活性有关的疾病中，抑制这些金属蛋白酶是有益处的。虽然已制得各种抑制剂，但仍需要用于治疗此类与金属蛋白酶活性有关的疾病的基质金属蛋白酶的强效抑制剂。
                           发明概述
本发明提供了作为金属蛋白酶强效抑制剂的化合物，这些化合物可有效地治疗以这些酶的多余活性为特征的疾病。具体地说，本发明涉及一种有式(I)结构的化合物：其中J，M，Q，T，W，X，Z，R1，R2，R3，R4，R4′，R5，R6，R6′，R7，m和n具有下文详述部分中描述的含义。本发明还包括上式的光学异构体、非对映体和对映体，其药学上可接受的盐、或可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
本发明化合物可用来治疗以不需要的金属蛋白酶活性为特征的疾病和情况。因此，本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物。本发明还进一步提供了治疗与金属蛋白酶有关的疾病的方法。
                           发明详述
I.术语和定义：
下面是本文所用术语的定义的清单。
“酰基”或“羰基”是通过除去羧酸中的羟基形成的基团(即，R-C(＝O)-)。较佳的酰基例如包括乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“烷基”是有1-15个碳原子，较佳地有1-10个碳原子，更佳地有1-4个碳原子的饱和烃链基团。“烯”是有至少一个(较佳的仅有一个)碳碳双键且有2-15个碳原子的烃链，它较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-4个碳原子。“炔”是有至少一个(较佳的仅有一个)碳碳三键且有2-15个碳原子的烃链，它较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-4个碳原子。烷基、烯和炔链(统称为“烃链”)可以是直链或支链，可以是取代或未取代的。较佳的支链烷基、烯和炔链有一个或两个支链，较佳的有一个支链。较佳的链是烷基。烷基、烯和炔烃链各自可被1-4个取代基取代或没有取代；当有取代时，较佳的链被单、双或三取代。烷基、烯和炔链可以各自被卤素、羟基、芳氧基(如苯氧基)、杂芳氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、芳基(如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰氨基、酰基氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何组合取代。较佳的烃链基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外亚甲基(exomethylenyl)。
同样，如本文所述的，“低级”烷基、烯或炔部分(如“低级烷基”)是有1-6个碳原子(较佳的有1-4个碳原子)的链(在烷基情况下)，以及有2-6个、较佳2-4个碳原子(在烯和炔情况下)的烃链。
“烷氧基”是有烃链取代基、且其中的烃链是烷基或链烯基的氧基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。较佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“芳基”是芳族烃环。芳环是单环或稠合的双环系统。单环芳环的环中含有6个碳原子。单环芳环也称为苯环。双环芳环在环中含有8-17个碳原子，较佳的有9-12个碳原子。双环芳环包括这样的环系统，其中一个环是芳基，另一个环是芳基、环烷基或杂环烷基。较佳的双环芳环包含与5元、6元或7元环稠合的5元、6元或7元环。芳环可以未取代或在环上被1-4个取代基取代。芳基可被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、杂烷氧基、氨基甲酰基、卤烷基、亚甲二氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。较佳的芳环包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最佳的芳环基团是苯基。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。较佳的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亚甲二氧基苯氧基。
“环烷基”是饱和或不饱和的烃环。环烷基环不是芳族的。环烷基环是单环，或是稠合的、螺接或桥接双环系统。环烷基单环中有大约3-9个碳原子，较佳的有3-7个碳原子。环烷基双环中有7-17个碳原子，较佳的有7-12个碳原子。较佳的环烷基双环包含与5元、6元或7元环稠合的4元、5元、6元或7元环。环烷基环可以未取代，或在环上被1-4个取代基取代。环烷基可被卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤烷基、苯基、酮基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。较佳的环烷基环包括环丙基、环戊基和环己基。
“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。较佳的卤代是氟代、氯代和溴代；更佳的通常是氯代和氟代，尤其是氟代。
“卤烷基”是被一个或多个卤素取代基取代的直链、支链或环状烃。较佳的是C1-C12卤烷基；更佳的是C1-C6卤烷基；还要佳的是C1-C3卤烷基。较佳的卤素取代基是氟代和氯代。最佳的卤烷基是三氟甲基。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。含有一个以上杂原子的基团可以含有不同的杂原子。
“杂烷基”是含有碳和至少一个杂原子的饱和或不饱和的链，其中没有两个杂原子是毗邻的。杂烷基链中有2-15个组成原子(碳和杂原子)，较佳的有2-10个，更佳的有2-5个组成原子。例如，烷氧基(即，-O-烷基或-O-杂烷基)包括在杂烷基内。杂烷基链可以是直链或支链。较佳的支链杂烷基有1或2个支链，较佳的有一个支链。较佳的杂烷基是饱和的。不饱和的杂烷基有一个或多个碳碳双键和/或一个或多个碳碳三键。较佳的不饱和杂烷基具有一个或两个双键或一个三键，更佳的有一个双键。杂烷基链可被1-4个取代基取代或没有取代。较佳的取代的杂烷基可以是单、二或三取代的。杂烷基可被低级烷基、卤烷基、卤素、羟基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰基氨基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何组合。
“杂芳基”是环中含有碳原子和1-6个杂原子的芳族环。杂芳环是单环或稠合的双环系统。单环杂芳环中有大约5-9个组成原子(碳和杂原子)，较佳的有5或6个组成原子。双环杂芳环中有8-17个组成原子，较佳有8-12个组成原子。双环杂芳环包括环系统，其中一个环是杂芳基，另一个环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。较佳的双环杂芳环系统包含与5元、6元或7元环稠合的5元、6元或7元环。杂芳环可以没有取代，或在环上被1-4个取代基取代。杂芳基可被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰胺基、烷基、杂烷基、卤烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、或其任何组合取代。较佳的杂芳环包括但不局限于下列：
Figure A0080692000181
呋喃         噻吩           吡咯          吡唑           咪唑         噁唑          异噁唑
Figure A0080692000182
异噻唑           噻唑      1，2，5-噻二唑      1，2，3-三唑    1，3，4噻二唑     呋咱
Figure A0080692000183
1，2，3-噻二唑    1，2，4-噻二唑    苯并三唑          1，2，4-三唑            四唑1，2，4-噁二唑      1，3，4-噁二唑    1，2，3，4-噁三唑   1，2，3，4-噻三唑    1，2，3，5-噻三唑
Figure A0080692000192
1，2，3，5-噁三唑   1，2，3-三嗪      1，2，4-三嗪        1，2，4，5-四嗪      二苯并呋喃
Figure A0080692000193
吡啶         哒嗪          嘧啶           吡嗪        1，3，5-三嗪     中氮茚        吲哚
Figure A0080692000194
异吲哚          苯并呋喃         苯并噻吩          1H-吲唑           嘌呤             喹啉
Figure A0080692000195
苯并咪唑            苯并噻唑          苯并噁唑            蝶啶                 咔唑
Figure A0080692000196
异喹啉           噌啉           酞嗪            喹唑啉            喹喔啉         1，8-萘吡啶
Figure A0080692000197
吖啶                                               吩嗪
“杂芳氧基”是有一个杂芳基取代基的氧基(即-O-杂芳基)。较佳的杂芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、(噻吩)氧基、(噁唑)氧基、(噻唑)氧基、(异噁唑)氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。
“杂环烷基”是环中有碳原子和1-4个(较佳1-3个)杂原子的饱和或不饱和的环。杂环烷基环不是芳族的。杂环烷基环是单环，或是稠合的、桥接的或螺接的双环系统。杂环烷基单环含有3-9个组成原子(碳和杂原子)，较佳的有5-7个组成原子。双环杂环烷基中有7-17个组成原子，较佳的有7-12个组成原子。双环杂环烷基含有7-17个环原子，较佳的有7-12个环原子。双环杂环烷基可以是稠合的、螺接的或桥接的环系统。较佳的双环杂环烷基包含与5元、6元或7元环稠合的5元、6元或7元环。杂环烷基环可以没有取代，或在环上被1-4个取代基取代。杂环烷基可被卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、或其任何组合取代。杂环烷基上较佳的取代基包括卤素和卤烷基。较佳的杂环烷基环包括但不局限于下列：
Figure A0080692000201
环氧乙烷      氮丙啶      氧杂环丁烷       吖丁啶       四氢呋喃       吡咯烷      3H-吲哚
Figure A0080692000202
1，3-二氧戊环    1，2-二硫戊环    1，3-二硫戊环     4，5-二氢异噁唑     2，3-二氢异噁唑
Figure A0080692000203
4，5-二氢吡唑      咪唑烷       二氢吲哚       2H-吡咯       吩噁嗪          4H-喹嗪
Figure A0080692000204
吡唑烷            2H-吡喃        3，4-二氢-2H-吡喃      四氢吡喃         2H-色烯
Figure A0080692000205
色酮           苯并二氢吡喃         哌啶          吗啉         4H-1，3-噁嗪      6H-1，3-噁嗪
Figure A0080692000206
5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪  4H-3，1-苯并噁嗪       吩噻嗪             1，3-二噁烷
Figure A0080692000207
Cepham            哌嗪           六氢氮杂      1，3-二噻烷       1，4-二噁烷       Penem
Figure A0080692000208
香豆素          硫代吗啉         尿嘧啶         胸腺嘧啶         胞嘧啶          硫杂环戊烷(thiolane)
Figure A0080692000211
2，3-二氢-1H-异吲哚  phthalan   1，4-氧硫杂环己烷         1，4-二硫杂环己烷    六氢-哒嗪
            1，3-二氢异苯并呋喃
Figure A0080692000212
1，2-苯并异噻唑啉                            苯磺内酰胺
本文所用的术语“哺乳动物金属蛋白酶”指在本申请“背景”部分中公开的蛋白酶。本发明的化合物宜对“哺乳动物金属蛋白酶”有活性作用，包括在动物(较佳是哺乳动物)来源发现的、能在合适的测定条件下催化胶原、明胶或蛋白聚糖降解的任何含有金属(较佳的是含有锌)的酶。合适的测定条件例如可在美国专利No.4,743,587中找到，该文参考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99：340-345中的步骤，并采用了Weingarten，H.等在Biochem.Biophv.Res.Comm.(1984)139：1184-1187中描述的合成底物。另见，Knight，C.G.等人，″一种用于连续灵敏测定基质金属蛋白酶的新的香豆素标记的肽″，FEBS Letters，296卷，263-266页(1992)。当然，可以用分析这些结构蛋白降解的任何标准方法。更佳的本发明化合物是对这样的金属蛋白酶有活性，该酶是含锌的蛋白酶，其结构与例如人溶基质素或皮肤成纤维细胞胶原酶相似。当然，候选化合物抑制金属蛋白酶活性的能力可在上述测定中进行测试。可采用分离的金属蛋白酶或是含有一定范围的能分解组织的酶的粗提物来确认本发明化合物所具有的抑制活性。
“螺环”是指烷基或杂烷基的烷基或杂烷基双基取代基，其中所述双基取代基是成双连接的，其中所述双基取代基形成了一个环，所述环有4-8个组成原子(碳原子或杂原子)，较佳的有5或6个组成原子。
尽管如上所述，烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基可被羟基、氨基和酰氨基取代，本发明没有预想到下列这些：
1.烯醇(OH与携带双键的碳相连)。
2.氨基与携带双键的碳相连(除插烯的酰胺类外)。
3.多个羟基、氨基或酰氨基与单个碳相连(除了两个氮原子与一个碳原子相连且所有三个原子均是杂环烷基环中的组成原子外)。
4.羟基、氨基或酰氨基与另有一个杂原子与其相连的碳相连。
5.羟基、氨基、或酰氨基与有一个卤原子与其相连的碳相连。
“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如异羟肟酸或羧酸)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如在国际专利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公开)所述的那些，该文纳入本文作参考。较佳的阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐。较佳的阴离子盐包括卤化物(如氯化物)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。
这些盐是本领域技术人员所熟知的，本领域技术人员能根据本领域的知识制得任何种盐。另外，本领域技术人员也能认识到，出于溶解度、稳定性、便于配制等原因，一种盐比其它盐更优先选择。这些盐的测定和优化是本领域技术人员力所能及的。
“可生物水解的酰胺”是含有异羟肟酸(即式(I)中R1是-NHOH)的金属蛋白酶抑制剂的酰胺，它不会干扰化合物的抑制活性，或很容易由动物(较佳为哺乳动物，更佳为人对象)在体内转化产生有活性的金属蛋白酶抑制剂。这些酰胺衍生物例如是烷氧基酰胺，其中式(I)的异羟肟酸的羟基氢被烷基部分取代，以及酰氧基酰胺，其中羟基氢被酰基部分(即，R-C(＝O)-)取代。
“可生物水解的羟基酰亚胺”是含有异羟肟酸的金属蛋白酶抑制剂的酰亚胺，它不会干扰这些化合物的抑制活性，或很容易由动物(较佳为哺乳动物，更佳为人对象)在体内转化产生有活性的金属蛋白酶抑制剂。这些酰亚胺衍生物例如是式(I)的异羟肟酸的氨基氢被酰基部分(即，R-C(＝O)-)取代的酰亚胺衍生物。
“可生物水解的酯”指含有羧酸(即式(I)中R1是-OH)的金属蛋白酶抑制剂的酯，它不会干扰这些化合物的抑制金属蛋白酶的活性，或很容易由动物转化产生有活性的金属蛋白酶抑制剂。这些酯包括低级烷酯，低级酰氧基烷酯(如乙酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、氨基羰基氧甲酯、新戊酰氧甲酯和新戊酰氧乙酯)、内酯(苯并呋喃酮酯和硫代苯并呋喃酮酯)、低级烷氧基酰氧基烷酯(如甲氧基羰基氧甲酯、乙氧基羰基氧乙酯和异丙氧基羰基氧乙酯)、烷氧基烷酯、胆碱酯和烷基酰氨基烷酯(如乙酰氨基甲酯)。
“溶剂化物”是溶质(如金属蛋白酶抑制剂)和溶剂(如水)组合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary.650页(1953)。本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰金属蛋白酶抑制剂的生物活性的那些溶剂(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺以及该领域技术人员所知的或容易确定的其它溶剂)。
术语“光学异构体”、“立体异构体”、“非对映体”具有标准技术所认同的意义(例如参见，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。对本发明化合物的具体保护方式和其它衍生物的描述没有限制。采用其它适用的保护基团、盐形式等是本领域技术人员力所能及的。
II.化合物
本发明涉及具有式(I)结构的化合物：
Figure A0080692000231
其中
(A)X选自-OH和-NHOH；或当J是-D-(CR14R14′)tR15时(D是如下定义的-O-)，X可以任选地是与J连接形成5-9元环的共价键；(较佳的X是-OH)
(B)W选自-S-，-O-，-N(R32)-，-C(R32)＝C(R32′)-，-N＝C(R32)-和-N＝N-(较佳的是-S-或C(R32)＝C(R32′)-)，其中R32和R32′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基(较佳的是氢)；
(C)R1选自氢、羟基、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和卤素(较佳的是氢或烷基，更佳的是氢)；
(D)R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基和杂环烷基(较佳的是氢或烷基，更佳的是氢)；
(E)T是-(CR8R8′)p-A-(CR8″R8)qR9，其中
(1)p为0-4(较佳的为0或1)；
(2)q为0-4(较佳的为0或1)；
(3)R8、R8′、R8″和R8各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基(较佳为氢)；
(4)R9选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和卤素(较佳为氢、低级烷基或芳基)；和
(5)A选自共价键；-O-；-SOr-，其中r是0、1或2(较佳为0或2)；和-NR10-，其中R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基(较佳为低级烷基)，或R10能与R9形成5-8元(较佳为5或6元)且有1-3个(较佳为1或2个)杂原子的环；条件是当p为0时，A是共价键；
(F)R3选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基(较佳为氢或低级烷基)；
(G)R4和R4＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基(较佳为氢)；n为0-4(较佳为0或1，更佳为0)；
(H)R5是-(CR11R11＇)sR12，其中
(1)s为0-4(较佳为0或1)；
(2)R11和R11＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基(较佳为氢)；和
(3)R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素和GR13，其中G是-O-或-S-，R13选自氢、烷基和芳基；
(I)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中
(1)t为0-4(较佳为0或1)；
(2)D选自-O-；-SOu-，其中u为0-2(较佳为0或2)；和-NR16-，其中R16选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基(较佳为低级烷基)，或R16能与R15连接形成5-8元(较佳为5或6元)且有1-3个(较佳为1或2个)杂原子的环；
(3)R14和R14′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基(较佳为氢)；和
(4)R15选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基(较佳为氢、低级烷基、芳基和杂芳基)；或R15能与R13连接形成5-9元且有2-3个杂原子的任选取代的环；
(J)R6和R6′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基(较佳为氢)；m为0-4(较佳为0或1，更佳为0)；
(K)R7是-(CR17R17＇)vR18，其中
(1)v为0-4(较佳为0或1)；
(2)R17和R17＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基(较佳为氢)；和
(3)R18选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和卤素(较佳为氢或低级烷基)；
(L)M是-E-(CR19R19′)wR20，其中
(1)w为0-4(较佳为0或1)；
(2)E选自-O-；-SOx-，其中x为0-2(较佳为0或2)；和-NR21-，其中R21选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基(较佳为低级烷基)，或R21能与R20连接形成5-8元(较佳为5或6元)且有1-3个(较佳为1或2个)杂原子的环；
(3)R19和R19′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基(较佳为氢)；和
(4)R20选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基(较佳为低级烷基、芳基和杂芳基)；
(M)Q是-G′-(CR22R22′)yR23，其中
(1)y为0-4(较佳为0或1)；
(2)G′选自共价键；-O-；-SOz-，其中z为0-2(较佳为0或2)；和-NR24-，其中R24选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基(较佳为低级烷基)，或R24能与R22连接形成5-8元(较佳为5或6元)且有1-3个(较佳为1或2个)杂原子的环；
(3)R22和R22′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基(较佳为氢)；和
(4)R23选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基(较佳为氢、低级烷基、芳基和杂芳基)；或R23能与R20连接形成5-8元(较佳为5或6元)且有1-3个(较佳为1或2个)杂原子的环；
(N)Z选自
(1)环烷基和杂环烷基；
(2)-D′-(CR25R25′)aR26，其中
(a)a为0-4(较佳为0或1)；
(b)当a为0-4时，D′选自-C≡C-，-CH＝CH-，-O-和-S-，当a为1-4时，D选自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-(较佳为-C≡C-，-CH＝CH-，-O-或-S-)；
(c)R25和R25′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基(较佳为氢或低级烷基)；和
(d)R26选自氢、芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、杂环烷基和环烷基(较佳为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基)；如果D′是-C≡C-或-CH＝CH-，那么R26也可选自-CONR27R27＇，其中(i)R27和R27′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或(ii)R27和R27′和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个(较佳为5或6个)环原子、其中有1-3个(较佳为1或2个)杂原子的任选取代的杂环；
(3)-NR28R28′，其中
(a)R28和R28′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基(较佳为氢、烷基或芳基)和-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其由
(i)b是0-4(较佳为0或1)；
(ii)Q′选自共价键和-NR31-(较佳为共价键)；和
(iii)R29和R29′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基(较佳为氢或低级烷基)；R30和R31(i)各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)R30和R31和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个(较佳为5或6个)环原子、其中有1-3个(较佳为1或2个)杂原子的任选取代的杂环(较佳的R30是烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基)；或R28和R31和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有2-3个杂原子的任选取代的杂环；或
(b)R28和R28＇和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个(较佳为5或6个)环原子、其中有1-3个(较佳为1或2个)杂原子的任选取代的杂环；和其中
(a)E′和Y独立选自-CH-和-N-；
(b)L选自-S-，-O-，-N(R35)-，-C(R35)＝C(R35＇)-，-N＝C(R35)-和-N＝N-[较佳为-N(R35)-或-C(R35)＝C(R35′)-]，其中R35和R35＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基(较佳为氢或低级烷基)；
(c)c是0-4(较佳为0或1)；
(d)R33和R35＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基(较佳为氢或低级烷基)；
(e)A′选自共价键、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-[较佳为-O-、-S-、-SO2-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-；更佳为-O-]；其中d为0-2；R36选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤烷基(较佳为低级烷基或芳基)；和
(f)T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e为0-4(较佳为0或1)；R37和R37′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基、烷氧基和芳氧基(较佳为氢或低级烷基)；和R38选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基(较佳为低级烷基或芳基)；或R36和R38和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个(较佳为5或6个)环原子、其中有1-3个(较佳为1或2个)杂原子的任选取代的杂环；或R35和R38和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个(较佳为5或6个)环原子、其中有1-3个(较佳为1或2个)杂原子的任选取代的杂环；
或式(I)的光学异构体、非对映体或对映体，或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
III.化合物制备：
本发明的化合物可用各种步骤制得。用于制备本发明化合物的原料是已知的，可用已知的方法制得，或可购得。在下文的通用反应方案中描述了特别佳的合成方法。(用来描述反应方案的R基团不必与描述式I化合物各个方面的各R基团有关。即，例如，式(I)中的R1不必在这里表示成与R1相同。)制备本发明化合物的具体实施例在下文第VIII部分中有所描述。
                                方案1
在方案1中，所示作为原料的乙酸盐S1a可从市售原料制得，并可如TetrahedronLett.1994，35(22)，3669中所述那样转变成相应的烯丙基衍生物(如S1b)。
然后，这些烯可用本领域技术人员熟知的方法作进一步官能团化。可用来获得各种官能团的方法包括但不局限于方案1中所示的环氧化物S1d。然后用熟知的方法可发生与环氧化物环的亲核加成，产生内酯S1e。
如果需要，S1e型化合物中的酯官能团可以进行酯交换、皂化成酸、或用碱性羟胺处理得到异羟肟酸。
                                方案2
在方案2中，用熟知的方法(Kurokawa等人，Tetrahedron，1993，49，6195)将烯丙基甘氨酸S2a转变成醛S2d。然后，用已知的基团保护方法将醛转变成相应的缩醛、缩醛胺或硫缩醛S2e。然后，除去胺保护基团，加入磺胺基团。然后将内酯转变成所需的羧酸S2g。
                                方案3
Figure A0080692000282
氨基酸缩合物S3a产生的阴离子与各种亲电试剂的亲核加成是以不对称方式产生S3c型氨基酸的熟知方法(Myers等人，J.Am.Chem.Soc.1997，119，656)。这些可按照已知方法来官能团化，并如上所述进行，以产生在本发明范围内的各种化合物。
                                方案4
噁唑烷酮S4a可转变成烯醇铝，然后按照已知的方法(Smith等人，J.Am.Chem.Soc.1995，117，11113)与相应的环氧化物S4b反应，产生醇S4c。然后，S4c可用熟知的技术进一步制成氨基酸S4d。最后用类似于上述方案1的方式将化合物最后制成S4e。
各种化合物可按照上述方案的指导以类似的方式产生。
认识到在形成磺内酰胺酯期间宜对任何反应性官能团(如羧基、羟基等)采用保护基团。这是标准的技术，是本领域普通技术人员众所周知的。
在上述方案中，当R是烷氧基或烷硫基时，可用标准的脱烷基化步骤(Bhatt等人，″醚的断裂″，Synthesis，1983，249-281页)从最终化合物衍生获得对应的羟基或硫醇化合物。
这些步骤可加以改变，以提高所需产物的得率。本领域技术人员会认识到，适当地选择反应物、溶剂和温度是任何成功的合成的重要部分。最优条件等的确定是常规的。因此，本领域技术人员能利用上述方案的指导来制备各种化合物。
可以认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易实施有机化合物的标准操作；即，这样的操作是本领域技术人员完全能够实现的。这些操作包括(但不局限于)：羰基化合物还原成其相应的醇、羟基等的氧化、酰基化、芳族取代(亲电和亲核)、醚化、酯化和皂化等。这些操作的例子在标准书本，例如March，AdvancedOrganic Chemistry(Wiley)，Carey和Sunberg，Advanced Organic Chemistry(第2卷)以及本领域技术人员知晓的其它技术中有所描述。
本领域技术人员也容易理解，某些反应最好是在分子中其它有潜在反应性的官能团被屏蔽或保护下进行，从而避免任何不希望的副反应和/或提高反应得率。本领域技术人员常用保护基团来提高得率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到，并且也是本领域技术人员所熟知的。这些操作中有许多例子可以在例如T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis中找到。当然，用有反应性侧链的氨基酸作为原料时最好进行保护，以防止不必要的副反应。
本发明的化合物可以有一个或多个手性中心。因此，可以选择性地从例如手性起始材料、催化剂或溶剂来制得一种光学异构体(包括非对映体和对映体)，或者可以一次性制得两个立体异构体或两个光学异构体(包括非对映体和对映体)(外消旋混合物)。由于本发明的化合物可以外消旋混合物形式存在，因此光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体的混合物可用已知的方法(如手性盐、手性色谱法等)分离获得。
另外，应当理解，一种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体可能具有比另一种更好的性质。因此，在公开和要求本发明时，当揭示一种外消旋混合物时，同时也就明确地认为揭示和要求了基本上不含另一种异构体的两种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体。
使用方法
机体中发现的金属蛋白酶(MP)部分通过裂解细胞外基质(包括细胞外蛋白质和糖蛋白)而起作用。金属蛋白酶抑制剂在治疗至少部分由此类蛋白质和糖蛋白的裂解所引起的疾病上是有用的。这些蛋白质和糖蛋白在维持机体组织的体积、形状、结构和稳定性上起着重要作用。因此，MP与组织重建密切相关。
作为这种活性的结果，MP被认为在很多疾病中是活跃的，这些疾病涉及：(1)组织破坏，包括眼部疾病；退行性疾病，如关节炎、多发性硬化等；体内组织的转移或迁移；或(2)组织的重建，包括心脏疾病、纤维化疾病、瘢痕形成、良性增生等。
本发明的化合物预防或治疗以MP的不希望的或升高的活性为特征的失调、疾病和/或不希望出现的状态。例如，这些化合物可用来抑制MP，该蛋白酶
1.破坏结构蛋白(即维持组织稳定性和结构的蛋白)；
2.干扰细胞间/细胞内信号传导，包括涉及细胞因子上调的信号传导，和/或细胞因子加工和/或炎症、组织退化和其它疾病〔Mohler KM，等人.，Nature 370(1994)218-220，Gearing AJH，等人，Nature 370(1994)555-557，McGeehan GM，等人，Nature370(1994)558-561)；和
3.促进受治疗者不希望有的过程，例如精子成熟、卵受精等过程。
本文所用的“MP相关的失调”或“MP相关的疾病”是涉及疾病或失调的生物学表现中、导致疾病的生物学级联反应中、或作为一种疾病症状的不希望出现的或升高的MP活性的疾病。MP的“涉及”包括：
1.不希望出现的或升高的MP活性作为疾病或生物学表现的“原因”，无论活性的升高是由于遗传、感染、自身免疫、外伤、生物力学的原因、生活方式(如肥胖)还是其它一些原因所致；
2.MP作为疾病或失调的可观察的表现的一部分，即，可依据升高的MP活性测定疾病或失调。从临床角度来看，不希望出现的或升高的MP水平表明有病。然而，MP不一定是疾病或失调的“标志”；或
3.不希望出现的或升高的MP活性是导致疾病或失调或与其有关的生化或细胞级联反应的一部分。在这方面，MP活性的抑制阻断级联反应，从而控制了疾病。
术语“治疗”在本文中用来指，给予本发明化合物至少缓和了哺乳动物对象(较佳的是人)中与不希望的或升高的MP活性有关的疾病。因此，术语“治疗”包括：预防哺乳动物发生MP介导的疾病，尤其当哺乳动物有获得该疾病的倾向但还未诊断出患该疾病时；抑制MP介导的疾病；和/或缓解或逆转MP介导的疾病。由于本发明方法涉及预防与不需要的MP活性有关的疾病状态，因此可以理解，术语“预防”无需完全阻碍该疾病状态。(见Webster′s Ninth Collegiate Dictionary)。相反，如本文所用的，术语“预防”指技术人员能鉴定出一个群体有患MP相关疾病的倾向，从而可在疾病发生前给予本发明的化合物。该术语并未暗示可完全避免疾病状态。例如，骨关节炎(OA)是最常见的类风湿性疾病，在80％的55岁以上人中可用放射学方法检测到有一些关节发生改变。Fife，R.S.，“骨关节炎的短暂历史”，《骨关节炎：诊断和内科/外科处理》，R.W.Moskowitz，D.S.Howell，V.M.Goldberg和H.J.Mankin编，11-14页(1992)。增加OA发病率的一个常见的危险因素是关节的创伤性受损。在膝盖受伤后用外科方法除去半月板增加了患放射学可检测OA的危险性，且该危险性随着时间而增加。Roos，H等人，″切除半月板后的膝盖骨关节炎：与匹配的对照相比，21年后射线照相观察到的变化的发病率″Arthritis Rheum.，41卷，687-693页；Roos，H等人，″前部十字韧带或半月板受伤后膝盖的骨关节炎：时间和年龄的影响″OsteoarthritisCartilege.，卷3，261-267页(1995)。因此，此类患者群是可以鉴定的，可在该疾病进展之前给予本发明的化合物。因此，这些个体中骨关节炎的进展将能得到“预防”。
有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各种组织中表达的MP的分布对这些组织常常是特异性的。例如，关节组织损伤中涉及的金属蛋白酶的分布与见于其它组织中的金属蛋白酶的分布不同。因此，以作用于身体受影响组织或区域的特异性MP的化合物来治疗某些疾病较为适宜，尽管对于活性或效能来说不是必须的。例如，对关节(例如软骨细胞)中的MP显示高度亲和力和抑制作用的化合物对于该处所见疾病、失调或不需要出现的情况的治疗比特异性较低的其它化合物为佳。
另外，某些抑制剂对某些组织比对其它组织的生物利用度高。选择对某一组织更具生物利用率且作用于该组织中所见特异性MP的MP抑制剂提供了对失调、疾病或不希望有的情况的特异性治疗。例如，本发明的化合物渗透到中枢神经系统的能力不同。因此，可选择化合物来产生通过特异地在中枢神经系统外发现的MP来介导的效应。
测定MP抑制剂对特定MP的特异性属于本领域技术人员的技术。在文献中可找到合适的测试条件。具体地说，溶基质素和胶原酶的测定方法是已知的。例如美国专利No.4,743,587介绍了Cawston等人，Anal Biochem(1979)99：340-345的方法。另见，Knight，C.G.等人，″一种用于连续灵敏测定基质金属蛋白酶的新的香豆素标记的肽″，FEBS Letters，296卷，263-266页(1992)。Weingarten，H.等人，Biochem Biophy ResComm(1984)139：1184-1187描述了检测中使用合成的底物。当然，分析MP降解结构蛋白的任何标准方法均可使用。本发明化合物抑制金属蛋白酶活性的能力当然可以用文献中所见的方法或用其变化的方法加以测试。可用分离的金属蛋白酶确证本发明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解组织的一系列酶的粗提物。
本发明化合物还可用于预防和急性治疗。它们可以医学或药理学领域熟练技术人员希望的任何方法给药。熟练技术人员即刻可明了的是，较佳的给药途径取决于受治疗的疾病状态和所选的剂型。较佳的全身给药途径包括口服给药或肠胃外给药。
但是，熟练技术人员会容易理解将MP抑制剂直接给予受影响部位对很多疾病、失调或不希望的状况是有利的。例如，将MP抑制剂直接给予疾病、失调或不希望出现的情况的区域(如外科创伤(如血管成形术)、瘢痕或烧伤(如皮肤局部)或眼部和牙周病适应症的受累区)可能是有益的。
由于骨的重建涉及MP，因此本发明化合物可用来预防假体松脱。本领域众所周知，经历一段时间后，假体松脱，产生疼痛，并可能导致进一步骨损伤，因此需要更换。对这些假体更换的需求包括例如关节更换(如髋、膝和肩更换)、假牙，包括托牙、齿桥和依托于上颌骨和/或下颌骨的假牙。
MP在重建心血管系统(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形术的长期失败率(过一段时间后重新闭合)高于预期值的原因之一是对被机体识别为的血管基底膜“损伤”产生应答反应，引起MP活性是不需要的，或MP活性升高。因此，在以下适应症中，MP活性的调节可提高任何其它治疗的长期成功率，或其本身可作为一种治疗，这些适应症是例如扩张性心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、斑块破裂、再灌注损伤、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形术再狭窄和主动脉瘤。
在皮肤护理上，皮肤的重建或“更新”涉及到MP。结果，MP的调节改善了皮肤状况的处理，包括(但不限于)皱纹修复、紫外线诱导皮肤损伤的调节、预防和修复。这样的处理包括预防性处理或在生理学表现明显之前的处理。例如，可涂敷MP用作暴露前处理来预防紫外线损伤，和/或作为暴露时或暴露后处理来预防或减小暴露后损伤。另外，与异常更新(包括金属蛋白酶活性)所致的异常组织相关皮肤失调和疾病(如大疱性表皮松解症、牛皮癣、硬皮病和特应性皮炎)涉及到MP。本发明化合物对于治疗皮肤“正常”损伤的后果(包括组织瘢痕或“收缩”，例如烧伤后所见)也是有用的。MP抑制剂在涉及预防瘢痕的皮肤外科手术和在促进正常组织生长(包括诸如肢体复置术和难治性手术(无论用激光或切开))中也是有用的。
另外，MP与涉及诸如骨等其它组织的不规则重建的疾病，如耳硬化症和/或骨质疏松症，或与特殊器官(如肝硬变和肺纤维化疾病)有关。同样，在诸如多发性硬化症的疾病中，MP可能与血脑屏障和/或神经组织的髓鞘的不规则建造有关。因此，调节MP活性可用作治疗、预防和控制这些疾病的策略。
MP还被认为与很多感染有关，包括巨细胞病毒〔CMV〕；视网膜炎；HIV以及引起的综合征AIDS。
MP还可能与血管过度形成有关(这时周围组织需要破坏而使新血管生成)，例如血管纤维瘤和血管瘤。
由于MP破坏胞外基质，因此考虑到这些酶的抑制剂可用作计划生育剂，例如用来阻止排卵、阻止精子渗入并通过卵子的细胞外环境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它们还被考虑用于预防或终止早产和分娩。
由于MP与炎症反应和细胞因子的加工有关，因此这些化合物还用作抗炎剂，用于炎症盛行的疾病，包括炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有关的肺部疾病、类风湿性关节炎、痛风和Reiter′s综合征。
当自身免疫引起疾病时，免疫应答常触发MP和细胞因子活性。在治疗这些自身免疫性疾病中，MP的调节是有用的治疗方针。因此，MP抑制剂可用于治疗包括红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有时，自身免疫治疗的副作用导致MP介导的其它病症的恶化，此时MP抑制剂治疗也是有效的，例如，在自身免疫治疗诱导的纤维变性中。
另外，其它纤维化疾病也有可能采用这类治疗，这些疾病包括肺部疾病、支气管炎、肺气肿、囊性纤维变性和急性呼吸窘迫综合征(特别是急性期反应)。
当外源性物质引起不希望有的组织裂解中涉及MP时，可用MP抑制剂治疗。例如，它们作为响尾蛇咬伤解毒药、作为抗发疱剂(anti-vessicant)，在治疗变态反应性炎症、败血症和休克上是有效的。而且，它们可作为抗寄生虫药(如疟疾)和抗感染剂。例如，人们认为它们可用于治疗或预防病毒感染，包括会引起疱疹的感染、“感冒”(如鼻病毒感染)、脑膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。
同样认为MP抑制剂可用于治疗阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌营养障碍、糖尿病引起的并发症(特别是涉及丧失组织活力的并发症)、凝血、移植物抗宿主疾病、白血病、恶病质、厌食、蛋白尿，或许还调节头发生长。
对于某些疾病、病症或失调而言，MP抑制被认为是较佳的治疗方法。这些疾病、病症或失调包括关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)、眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)和齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)。
对于(但不限于)关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)的治疗，较佳的化合物是对基质金属蛋白酶和裂解素(disintegrin)金属蛋白酶有选择性的化合物。
对于(但不限于)癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)的治疗，较佳的化合物是优先抑制明胶酶或IV型胶原酶的化合物。
对于(但不限于)眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)的治疗，较佳的化合物是广泛抑制金属蛋白酶的化合物。这些化合物以局部给药为佳，更佳是以滴剂或凝胶形式给药。
对于(但不限于)齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)的治疗，较佳的化合物是优先抑制胶原酶的化合物。
V.组合物
本发明的组合物包含：
(a)安全有效量的本发明化合物；和
(b)药学上可接受的载体。
如上面所讨论的，已知许多疾病是由过量或不希望有的金属蛋白酶活性所介导的。它们包括肿瘤转移、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮炎和溃疡，尤其是角膜、对感染的反应和牙周炎等。因此，本发明化合物可用于治疗与该不希望有的活性有关的疾病。
本发明化合物可因此制成用于治疗或预防这些情况的药物组合物。可使用标准的药物制剂技术，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.最新版中公开的那些技术。
式(I)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制动物(较佳的是哺乳动物，更佳的是人)受治疗者部位的金属蛋白酶活性而无过分的不良副作用(如毒性、刺激或变态反应等)的用量，且用本发明的方式使用时，具有合理的利益/风险比。显然，具体的“安全有效量”将根据需治疗的具体疾病、患者的身体状况、疗程以及并行治疗(若有的话)的性质、使用的特定剂型、使用的载体、所含式(I)化合物的溶解度和组合物所需的剂量给药方案等因素而变化。
除了主题化合物，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。此处使用的术语“药学上可接受的载体”是指适合给予动物(较佳为哺乳动物，更佳为人)的一种或几种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或胶囊化物质。此处所用的术语“相容的”是指组合物的组分能与标题化合物掺和、且彼此之间的掺和方式在通常使用的情况下没有大大降低组合物药效的相互作用。当然，药学上可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合给予受治疗动物，较佳的是受治疗的哺乳动物，更佳的是受治疗的人。
可作为药学上可接受的载体或其组分的物质例如有：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多元醇类、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温Tween；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。
与主题化合物合用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式加以选择。
如果主题化合物是注射使用的，较佳的药学上可接受的载体是无菌生理盐水，具有与血相容的助悬剂，其pH调节至约7.4。
具体地说，用于全身给药的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。优选的用于胃肠外给药的载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃肠外给药的组合物中，药学上可接受的载体宜占组合物总重量的至少约90％。
本发明组合物最好以单位剂量形式提供。此处使用的“单位剂量形式”一词是指含一定量式(I)化合物的适合根据良好医疗实践而以单剂给予受治疗动物(较佳为哺乳类受治疗者，更佳为人对象)的本发明组合物。这些组合物宜含约5-1000毫克、更好约10-500毫克、还要好约10-300毫克的式(I)化合物。
本发明组合物可以是适合(例如)口服、直肠给药、局部给药、经鼻、经眼或胃肠外给药的各种形式。根据所需的具体给药途径，可使用本领域熟知的各种药学上可接受的载体。它们包括固体或液体填充剂、稀释剂、助水溶物、表面活性剂和包囊材料。其中可任选地包括基本不影响式(I)化合物抑制活性的药学活性物质。与式(I)化合物一起使用的载体的量足以为给予每单位剂量的式(I)化合物提供实际的物质量。制备用于本发明方法的剂型的技术和组合物在下述文献中有所描述，它们均在此处引作参考：Modern Pharmaceutics，第9和第10章(Banker & Rhodes编辑，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1981)；和Ansel，Introduction to PharmaceuticalDosage Forms第2版(1976)。
可使用各种口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂和散剂等固体剂型。这些口服剂型包含安全有效量的，通常至少约5％、较佳约25-50％的式(I)化合物。片剂可以是压片、研制片、肠溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多层压片。片剂含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、助流剂(flow-inducing agent)和助熔剂(melting agent)。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮剂、从非泡腾的颗粒剂临用时配制成的溶液和/或悬浮液以及从泡腾颗粒剂临用时配制成的泡腾制剂，它含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、增甜剂、助熔剂、着色剂和调味剂。
适合制备口服给药单位剂型的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素(croscarmelose)；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂(如二氧化硅)可用来改善粉状混合物的流动性能。为了外观美观，可加入着色剂，如FD&C染料。甜味剂和调味剂(如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷及果味剂)对于咀嚼片剂是有用的助剂。胶囊通常包含一种或多种上述固体稀释剂。载体组分根据第二位的考虑，如口味、费用和储藏稳定性来加以选择，它们对于本发明的目的不是关键的，并且可由本领域技术人员容易地选择。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮剂等。适于制备这些组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮剂的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液态蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮剂来说，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、Avicel“RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或多种上述甜味剂、调味剂和着色剂。
还可用常规的方法，以pH或时间依赖性包衣剂对这些组合物进行包衣，从而使主题化合物在胃肠道内邻近所需局部给药的部位释放，或在不同的时间释放以延长所需的作用。这样的剂型通常含有(但不限于)一种或多种醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣剂、蜡和虫胶。
本发明的组合物可任意地包含其它活性药物。
用来全身性给予主题化合物的其它组合物包括舌下剂、颊剂和鼻用剂型。这些组合物通常包含一种或多种水溶性填充剂，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。上述助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂也可包含在内。
本发明组合物还可给对象外用，即，将组合物直接涂在或洒在对象的表皮或上皮组织上，或通过“贴剂”经皮给药。此类组合物包括例如洗液、软膏、溶液、凝胶和固体。这些外用组合物宜包含安全有效量(通常至少约为0.1％，较佳约为1-5％)的式(I)化合物。适合外用的载体最好作为连续膜留在皮肤上并不会因出汗或浸泡在水中而被除去。载体一般是有机质的并可能将式(I)化合物分散或溶解在其中。载体可包括药学上可接受的软化剂、乳化剂、增稠剂和溶剂等。
VI.给药方法：
本发明还提供了治疗或预防人或其它动物体内与过量或不需要的金属蛋白酶活性相关的疾病的方法，方法是给予所述患者安全有效量的式(I)化合物。本文所用的术语“与过量或不需要的金属蛋白酶活性相关的疾病”是任何以基质蛋白质降解为特征的疾病。本发明的方法可用于治疗或预防上述失调。
本发明组合物能局部给药或全身给药。全身给药包括将式(I)化合物导入体内组织的任何方法，例如关节内(尤其在治疗类风湿性关节炎中)、鞘内、硬膜外、肌内、经皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和口服给药。本发明的式(I)化合物最好进行口服给药。
给予抑制剂的具体剂量以及治疗时间和是局部治疗还是全身治疗之间是相互依赖的。剂量和治疗方案还取决于以下这些因素，例如采用的具体的式(I)化合物、治疗的适应征、式(I)化合物在待抑制金属蛋白酶部位达到最低抑制浓度的能力、对象的个人属性(如体重)、对治疗方案的顺应性、以及任何治疗副作用的存在及其严重程度。
通常，对于成年人(体重约为70公斤)来说，全身给药应每日给予约5-3000毫克的式(I)化合物，较佳的为5-1000毫克，更佳的为10-100毫克。应当理解，这些剂量只是作为例子，而每日的给药量可以根据上述因素来调节。
用来治疗类风湿性关节炎的较佳的给药方法是口服或经关节内注射的肠胃外给药。如现有技术中已知的并已经实践的那样，用于肠胃外给药的所有制剂必须无菌。对于哺乳动物，尤其是人类(假定体重约为70公斤)，个体剂量宜在约10-1000毫克之间。
全身给药的较佳方法是口服。个体剂量宜在约10-1000毫克之间，较佳的在10-300毫克之间。
可用局部给药来全身性给予式(I)化合物，或用来对个体进行局部治疗。打算局部给药的式(I)化合物的量取决于以下这些因素，例如皮肤敏感程度、待治疗组织的类型和部位、待给药的组合物和载体(如果有的话)、待给药的特定的式(I)化合物、待治疗的特定疾病以及所希望的全身性(与局部不同)效应的程度。
通过采用靶向配体，本发明的抑制剂可被靶向金属蛋白酶蓄积的特定部位。例如，为了使抑制剂集中到肿瘤中含有的金属蛋白酶处，使抑制剂与对肿瘤标记物有免疫反应性的抗体或其片段偶联，这是制备免疫毒素中通常知道的。靶向配体也可是适合肿瘤中某一受体的配体。可以采用能与预期的目标组织的标记物发生特异反应的任何靶向配体。将本发明的化合物与靶向配体结合的方法是众所周知的，其与下述的与载体的结合类似。偶联物可以如上所述那样进行配制和给药。
对于局部性疾病，宜采用局部给药。例如，为了治疗溃疡的角膜，可以用诸如滴眼剂或气雾剂之类的制剂直接用于受累眼睛。对于角膜的治疗，本发明的化合物也可配制成凝胶剂、滴剂或软膏剂，或可掺入胶原或亲水聚合物的眼罩中。该材料也可作为接触透镜或储库(reservoir)或结膜下制剂插入。为治疗皮炎，化合物可以凝胶剂、糊剂、油膏剂或软膏剂形式进行局部给药和表面给药。为了治疗口疾病，化合物可以凝胶剂、糊剂、漱口液或植入物形式局部施加。治疗模式反映了疾病的性质，对于任何选定的途径，本领域中均有合适的制剂形式。
当然，在前述所有内容中，本发明的化合物均可单独给药，或以合剂形式给药，组合物还包括适用于该适应征的其它药物或赋形剂。
本发明中的一些化合物还能抑制细菌金属蛋白酶。一些细菌的金属蛋白酶看似与抑制剂的立体化学特征没有很大关系，但是却发现不同的非对映体在灭活哺乳动物蛋白酶的能力上有显著区别。因此，这种活性作用模式可用于区分哺乳动物酶和细菌性酶。
VII.抗体的制备和应用：
通过将本发明化合物与对于该部位标记物有特异性的靶向配体(如抗体或其片段或受体配体)偶联，可以对准在特别不希望的位置(如器官或某些类型的细胞)上有活性的金属蛋白酶。偶联方法是现有技术中已知的。
本发明还涉及利用这些化合物的独特性质的其它各种方法。因此，本发明另一方面涉及与固体载体偶联的式(I)化合物。这些偶联物可用作纯化所需金属蛋白酶的亲和试剂。
另一方面，本发明涉及与标记物偶联的式(I)化合物。当本发明化合物与至少一种金属蛋白酶偶联时，标记物可用来检测体内或体外细胞培养物中相当高水平金属蛋白酶的存在。
另外，式(I)化合物可与载体偶联，这些载体允许这些化合物能用于免疫过程，以制备与本发明化合物有特异性免疫反应性的抗体。典型的偶联方法是本领域中已知的。然后，这些抗体可用于治疗和监测抑制剂的剂量。
本发明化合物也可用标准的结合方法与标记物(如闪烁扫描标记物，如锝99或I-131)结合。给予患者标记过的化合物，以确定过量的一种或多种金属蛋白酶在体内的部位。这样，就能利用抑制剂选择性结合金属蛋白酶的能力画出这些酶的原位分布图。该方法还可用于组织学操作中，标记过的本发明化合物可用于竞争性免疫测定。
下列非限制性实施例描述了本发明的化合物、组合物及其应用。
VIII.实施例-化合物的制备
用来描述化合物例子的R基团与用于描述式(I)各部分的各个R基团无关。就是说，例如，在详述部分II中用来描述式(I)的R1，R2和R3不表示与本部分VIII中的R1，R2和R3相同。
通常从钠和二苯甲酮中蒸馏四氢呋喃(THF)，从氢化钙里蒸馏二异丙胺，所有其它的溶剂按合适的级别购得。在硅胶(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merk)上进行色谱层析。在固定于玻璃上的硅胶板(200-300目；Baker)上进行薄层层析分析(TLC)，用UV或5％乙醇(EtOH)里的磷钼酸显色。
本文采用下列缩写：
MeOH：甲醇                Et3N：三乙胺
EtOAc：乙酸乙酯           Et2O：(二)乙醚
Ph：苯基                  boc：叔丁氧羰基
DMF：N，N-二甲基甲酰胺    acac：乙酰乙酸盐
DME：二甲氧基乙烷         dil：稀释的
conc.浓缩的               wrt.：关于
                           实施例1-52
下列化学式和表1显示了根据下文公开的实施例1-52中的描述制备的化合物的结构：
                           表1
Figure A0080692000402
Figure A0080692000411
Figure A0080692000421
Figure A0080692000451
                             实施例1
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸的
                              制备
a. N-叔丁氧羰基-烯丙基甘氨酸甲酯：在0℃、乙酰氧基[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酸甲酯(参见Tetrahedron Lett.1994，35 3669，21.1克，85.7毫摩尔)、锌(11.2克，171.42毫摩尔)和DMF(100毫升)的混合物中，滴加入烯丙基溴(14.8毫升，171.4毫摩尔)。将反应物温热至室温，搅拌过夜。用0.1N HCl和己烷/乙酸乙酯(2∶1)稀释混合物，过滤，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)萃取反应混合物3次。合并的乙酸乙酯层用0.1N HCl、盐水/水、盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到油。
b. 2-[4-(碘苯基)磺酰基氨基]-戊-4-烯酸甲酯：在0℃、N-叔丁氧羰基-烯丙基甘氨酸甲酯1a(19.6克，85.6毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液中，缓慢加入三氟乙酸(33毫升，428毫摩尔)，所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩至干，然后溶解在二噁烷(50毫升)和水(30毫升)中。在溶液中加入三乙胺(35.7毫升，256.8毫摩尔)，然后加入4-碘苯磺酰氯(28.6克，89.9毫摩尔)，搅拌该混合物过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用1N HCl、水和盐水连续洗涤。干燥有机层，浓缩成油，其在静置后固化，得到所需产物。
c. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基氨基]-戊-4-烯酸甲酯：在室温下，在含2-[4-(碘苯基)磺酰基氨基]-戊-4-烯酸1b(35克，85.9毫摩尔)的苯(400毫升)，2N碳酸氢钠(18克，171毫摩尔，在65毫升水中)中缓慢加入四(三苯膦)合钯(O)(2.96克，2.5毫摩尔)，然后加入4-甲氧基苯基硼酸(19.6克，128.4毫摩尔)的乙醇(40毫升)。将反应混合物加热回流5.5小时。然后将溶液冷却至室温，在反应物中加入双氧水(4.4毫升，43毫摩尔，30％重量水溶液)，搅拌所得混合物10分钟，然后用水稀释。混合物用二乙醚萃取三次。合并的二乙醚层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成固体，从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到所需产物。
d. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯：在0℃、含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基氨基]-戊-4-烯酸甲酯1c(15.3克，40.8毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)溶液、碳酸氢钠(7.1克，85毫摩尔)和水(80毫升)中，缓慢加入m-氯过苯甲酸(32.6克，约123毫摩尔，57-86％)。搅拌该反应混合物过夜。然后用碳酸氢钠水溶液稀释反应物，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成油。用乙酸乙酯/己烷(3∶7至6∶4)作为洗脱剂，进行柱色谱纯化，得到两种异构体混合物形式(比例为2∶3)的所需产物。
e. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氢呋喃：在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯1d(0.7克，1.79毫摩尔)的苯(5毫升)和三乙胺(0.33毫升，2.3毫摩尔)的溶液中，在室温下缓慢加入2-巯基噻唑(0.52克，4.48毫摩尔)。室温下搅拌该反应混合物4小时。所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并的乙酸乙酯层用水、盐水连续洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩成油。用己烷/乙酸乙酯(4∶1至7∶3至6∶4)洗脱剂进行柱色谱纯化，得到所需产物。
f. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸：在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氢呋喃1e(0.38克，0.80毫摩尔)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中缓慢加入氢氧化锂单水合物(330毫克，8毫摩尔)。搅拌反应混合物2小时，然后浓缩至干。然后用水稀释反应物，然后用二乙醚萃取该混合物两次。弃去二乙醚层，水层用1N HCl仔细中和至pH6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成固体，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到所需产物为白色固体。
                              实施例2
2-[(4′-甲硫基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸
用化合物1描述的步骤，从4-(甲硫基)苯基硼酸和1c制得实施例2。
                              实施例3
2-[(4′-苯氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸
用化合物1描述的步骤，从4-(苯氧基)苯基硼酸和1c制得实施例3。
                              实施例4
2-[(4′-(2-甲氧基乙氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫
                           基]-戊酸
用化合物1描述的步骤，从4-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸和1c制得实施例4。
                              实施例5
2-[(4′-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑
                         基)硫基]-戊酸
用化合物1描述的步骤，从4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基硼酸和1c制得实施例5。
                            实施例6
2-[(1，1′：4′，1″-三联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸
用化合物1描述的步骤，从4-联苯基硼酸和1c制得实施例6。
                            实施例7
2-[(3′，4′-(亚甲二氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-
                             戊酸
用化合物1描述的步骤，从4-亚甲二氧基苯基硼酸和1c制得实施例7。
                            实施例8
2-[(3′-乙氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸
用化合物1描述的步骤，从3-乙氧基苯基硼酸和1c制得实施例8。
                            实施例9
2-[[4-(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯基]磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸
用化合物1描述的步骤，从1-乙炔基-4-甲氧基苯和1c制得实施例9。
                           实施例10
2-[[4-[(4-甲基苯基)乙炔基]苯基]磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸
用化合物1描述的步骤，从1-乙炔基甲苯和1c制得实施例10。
                           实施例11
2-[[4-(苯基偶氮)苯基]磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸
用化合物1描述的步骤，从4-苯基偶氮苯磺酰氯和1a制得实施例11。
                           实施例12
2-[(4-氯[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸
a. 4′-氯联苯基-4-磺酸：在含4-氯联苯(15克，79.8毫摩尔)的氯仿(150毫升)溶液中滴加入氯磺酸(11.2克，96毫摩尔)。加入期间形成白色固体沉淀。在室温下搅拌反应物6小时，此时过滤收集沉淀，用冷的氯仿洗涤沉淀。真空干燥产物，得到白色固体产物。不进一步纯化而直接使用该产物。
b. 4′-氯联苯基-4-磺酰氯：在含4′-氯联苯基-4-磺酸12a(15.1克78.1毫摩尔)的亚硫酰氯(150毫升)溶液中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)。使反应混合物加热回流4小时。然后将混合物冷却至室温，减压浓缩。然后加入甲苯，减压浓缩该混合物。然后用乙酸乙酯和己烷重结晶固体粗品，得到所需固体产物。
c. 2-[4′-(氯[1′，1′-联苯基]-基)-4-磺酰基氨基]-戊-4-烯酸甲酯：在0℃的含盐酸烯丙基甘氨酸甲酯(5克，30.2毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)溶液中，加入三乙胺(9.2克，90.6毫摩尔)，然后加入4-氯联苯基-4-磺酰氯12b(9.1克，31.7毫摩尔)，使混合物温至室温，搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯层用1N HCl和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩成油，静置固化成所需产物。
d. 2-[(4′-氯[1′，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯：在0℃、含2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基氨基]-戊-4-烯酸甲酯2c(9.2克，24.1毫摩尔)的二氯甲烷(175毫升)、碳酸氢钠(4.2克，50毫摩尔)和水(100毫升)溶液中，缓慢加入m-氯过苯甲酸(57-86％)(19.4克，约80毫摩尔)。搅拌该反应物72小时。用碳酸氢钠水溶液稀释混合物，该混合物用乙酸乙酯萃取三次(3×100毫升)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成油。用含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂柱色谱纯化该化合物，得到所需产物。
e. 3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氢呋喃：在含2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯12d(2.6克，6.5毫摩尔)的苯(10毫升)和三乙胺(0.95毫升，6.85毫摩尔)的溶液中，在室温下缓慢加入2-巯基噻唑(1.52克，13毫摩尔)。室温下搅拌该反应物过夜。所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取混合物(3×50毫升)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，进行柱色谱纯化，得到所需产物。
f. 2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸：在含3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氢呋喃12e(1.30克，2.7毫摩尔)的水(7毫升)和THF(7毫升)溶液中缓慢加入氢氧化锂(0.65克，27毫摩尔)。搅拌反应物4小时，然后浓缩至干。然后用水稀释反应混合物，用二乙醚萃取该混合物(2×25毫升)。弃去乙醚层，水层用1N HCl仔细酸化至pH5，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。从乙酸乙酯/己烷中重结晶白色固体，得到所需产物为白色固体。
                            实施例13
2-[(4′-溴[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸
a. 4′-溴联苯基-4-磺酸：在含4-溴联苯(18.6克，79.8毫摩尔)的氯仿(150毫升)溶液中滴加入氯磺酸(11.2克，96毫摩尔)。加入期间形成白色固体沉淀。在室温下搅拌反应物6小时，此时过滤收集沉淀，用冷的氯仿洗涤沉淀。真空干燥产物，得到白色固体产物。不进一步纯化而直接使用该产物。
b. 4′-溴联苯基-4-磺酰氯：在含4′-溴联苯基-4-磺酸13a(18.8克，78.1毫摩尔)的亚硫酰氯(150毫升)溶液中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)。使反应混合物加热回流4小时。然后将混合物冷却至室温，减压浓缩。然后加入甲苯，减压浓缩该混合物。然后用乙酸乙酯和己烷重结晶固体粗品，得到所需固体产物。
c. 2-[4′-(溴[1′，1′-联苯基]-基)-4-磺酰基氨基]-戊-4-烯酸甲酯：在0℃的含盐酸烯丙基甘氨酸甲酯(5克，30.2毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)溶液中，加入三乙胺(9.2克，90.6毫摩尔)，然后加入4-溴联苯基-4-磺酰氯13b(10.5克，31.7毫摩尔)，使混合物温至室温，搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯层用1N HCl和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩成油，使其静置固化成所需产物。
d. 2-[(4′-溴[1′，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯：在0℃、含2-[(4′-溴[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基氨基]-戊-4-烯酸甲酯13c(10.2克，24.1毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)、碳酸氢钠(11.0克，50毫摩尔)和水(100毫升)溶液中，缓慢加入m-氯过苯甲酸(57-86％)(19.4克，约80毫摩尔)。搅拌该反应物72小时。用碳酸氢钠水溶液稀释混合物，该混合物用乙酸乙酯萃取三次(3×250毫升)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成油。用含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂柱色谱纯化该化合物，得到所需产物。
e. 3-[(4′-溴[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氢呋喃：在含2-[(4′-溴[1，1′-联苯基]-4-基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯13d(2.4克，5.4毫摩尔)的苯(20毫升)和三乙胺(0.96毫升，6.9毫摩尔)的溶液中，在室温下缓慢加入2-巯基噻唑(1.23克，10.5毫摩尔)。室温下搅拌该反应物过夜。所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取混合物(3×50毫升)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，进行柱色谱纯化，得到所需产物。
f. 2-[(4′-溴[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸：在含3-[(4′-溴[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氢呋喃13e(1.58克，3.1毫摩尔)的水(8毫升)和THF(8毫升)溶液中缓慢加入氢氧化锂(0.74克，31毫摩尔)。搅拌反应物4小时，然后浓缩至干。然后用水稀释反应混合物，用二乙醚萃取该混合物(2×25毫升)。弃去乙醚层，水层用1N HCl缓慢酸化至pH 5，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。从乙酸乙酯/己烷中重结晶白色固体，得到所需产物为白色固体。
                          实施例14
2-[(4′-三氟甲基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸
a. 2-[(4′-三氟甲基[1，1′-联苯基]-4-基]氨基-4-戊烯酸甲酯：在含2-[4-(溴苯基)磺酰基]氨基-4-戊烯酸甲酯(3.2克，9.1毫摩尔)的苯(80毫升)、碳酸氢钠(2.08克，20毫摩尔)和10毫升水溶液中，缓慢加入四(三苯膦)合钯(O)(0.034克，0.03毫摩尔)，然后加入4-三氟甲基苯基硼酸(2.8克，14.6毫摩尔)。搅拌反应物，加热回流并回流过夜。将反应混合物冷却至室温。然后在反应物中加入1N HCl(20毫升)，搅拌，然后用水稀释该混合物。用乙酸乙酯萃取该混合物三次。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩成固体。用含30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，进行柱色谱纯化，得到所需产物。
b. 2-[(4′-三氟甲基[1，1′-联苯基]-4-基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯：在0℃、含2-[(4′-三氟甲基[1，1′-联苯基]-4-基]氨基-4-戊烯酸甲酯14a(3.5克，8.4毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)、碳酸氢钠(2.6克，25.2毫摩尔)和水(30毫升)溶液中，缓慢加入m-氯过苯甲酸(57-86％)(7.3克，约30毫摩尔)。搅拌该反应物72小时。用碳酸氢钠水溶液稀释混合物，该混合物用乙酸乙酯萃取三次(3×250毫升)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成油。用含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂柱色谱纯化该化合物，得到所需产物。
c. 3-[(4′-三氟甲基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氢呋喃：在含2-[(4′-三氟甲基[1，1′-联苯基]-4-基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯14b(1.76克，4.1毫摩尔)的苯(15毫升)和三乙胺(0.74毫升，5.3毫摩尔)的溶液中，在室温下缓慢加入2-巯基噻唑(0.96克，8.2毫摩尔)。室温下搅拌该反应物过夜。所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取混合物(3×50毫升)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，进行柱色谱纯化，得到所需产物。
d. 2-[(4′-三氟甲基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-苯并噻唑基硫基]-戊酸：在含3-[(4′-三氟甲基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氢呋喃14c(1.13克，2.2毫摩尔)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中缓慢加入氢氧化锂(0.53克，22毫摩尔)。搅拌反应物2小时，然后浓缩至干。然后用水稀释反应混合物，用二乙醚萃取该混合物(2×25毫升)。弃去乙醚层，水层用1N HCl缓慢酸化至pH 5，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用制备性HPLC纯化固体，得到所需白色固体产物。
                             实施例15
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯硫基)-戊酸
a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氢呋喃：在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯1d(0.5克，1.28毫摩尔)的苯(5毫升)和三乙胺(0.23毫升，1.66毫摩尔)的溶液中，在室温下缓慢加入苯硫醇(0.33克，3.2毫摩尔)。搅拌反应混合物过夜。所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩成油，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱，进行柱色谱纯化，得到所得产物为两个异构体的混合物(比例约为4∶1)。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯硫基)戊酸：在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氢呋喃12a(0.26克，0.55毫摩尔)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中缓慢加入氢氧化锂单水合物(230毫克，5.5毫摩尔)。搅拌反应混合物过夜，然后浓缩至干。用水稀释所得混合物，然后用乙醚萃取该混合物两次。弃去乙醚层，水层用1N HCl仔细中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成固体，使该固体在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到所需白色固体产物。
                           实施例16
2-[[(1，1′-联苯基)-4-基]磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯硫基)-戊酸
a. 2-[[(1，1′-联苯基)-4-基]磺酰基]氨基-4-戊烯酸甲酯：在含N-叔丁氧羰基-烯丙基甘氨酸甲酯1a(4.0克，17.6毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)中缓慢加入三氟乙酸(10毫升)，所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩至干，然后溶解在二噁烷(15毫升)和水(15毫升)中。在该溶液中加入三乙胺(9.8毫升，70.4毫摩尔)，然后加入联苯基-4-磺酰氯(5.9克，21.12毫摩尔)，搅拌该混合物过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥，浓缩成油，该油在静置后固化。使粗品在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到所需产物。
b. 2-[[(1，1′-联苯基)-4-基]磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯：在0℃、含2-[[(1，1′-联苯基)-4-基]磺酰基]氨基-4-戊烯酸甲酯16a(2.0克，5.8毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)、碳酸氢钠(0.58克，7毫摩尔)和水(10毫升)溶液中，缓慢加入m-氯苯甲酸(3.3克，约11.6毫摩尔，57-86％)。搅拌该反应混合物过夜。用碳酸氢钠水溶液稀释所得反应物，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成油。用乙酸乙酯/己烷(4∶6)洗脱，进行柱色谱纯化，得到两种异构体混合物形式(比例为2∶3)的所需产物。
c. 3-[[(1，1′-联苯基)-4-基]磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氢呋喃：在含2-[[(1，1′-联苯基)-4-基]磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯1 6b(0.36克，1.47毫摩尔)的苯(5毫升)和三乙胺(0.27毫升，1.91毫摩尔)的溶液中，在室温下缓慢加入苯硫醇(0.38毫升，3.67毫摩尔)。搅拌反应混合物3小时。用水稀释所得混合物，然后用乙酸乙酯萃取该混合物三次。合并乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成油，用乙酸乙酯/己烷(1∶4至3∶7)洗脱进行柱色谱纯化，得到两种异构体混合物(比例约为2∶1)形式的所需产物。
d. 2-[[(1，1′-联苯基)-4-基]磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯硫基)-戊酸：在含3-[[(1，1′-联苯基)-4-基]磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氢呋喃16c(0.18克，0.41毫摩尔)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中缓慢加入氢氧化锂单水合物(172毫克，4.1毫摩尔)。搅拌反应混合物3小时，然后浓缩至干。用水稀释所得混合物，然后用乙醚萃取该混合物两次。弃去乙醚层，水层用1N HCl仔细中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤三次，用硫酸镁干燥，浓缩成固体，从乙酸乙酯/己烷中重结晶该固体，得到所需产物。
                              实施例17
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苄硫基)-戊酸
a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(苄硫基)甲基]-四氢呋喃：在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯1d(0.5克，1.28毫摩尔)的苯(3毫升)、碳酸氢钠(0.32克，3.84毫摩尔)和三乙胺(0.23毫升，1.6毫摩尔)的溶液中，在室温下缓慢加入苄硫醇(0.62毫升，4.99毫摩尔)。使反应混合物在70℃下加热3小时，在室温下搅拌两天。用水稀释所得混合物，然后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩成油，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，进行柱色谱纯化，得到所需产物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苄硫基)-戊酸：在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(苄硫基)甲基]-四氢呋喃17a(40毫克，0.083毫摩尔)的水(3毫升)和THF(3毫升)溶液中缓慢加入氢氧化锂单水合物(35毫克，0.82毫摩尔)。搅拌反应混合物过夜，然后浓缩至干。用水稀释所得混合物，然后用乙醚萃取该混合物两次。弃去乙醚层，水层用1N HCl仔细中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成固体，使该固体在乙酸乙酯/己烷(1∶4)中重结晶，得到所需白色固体产物。
                              实施例18
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(苄基)磺酰基]-戊酸
在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苄硫基)-戊酸17b(0.57克，1.13毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)搅拌溶液中缓慢加入过乙酸(0.55毫升，2.32毫摩尔)。搅拌反应物直至分析性HPLC显示原料消失。搅拌过夜后，加入水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取该混合物(3×25毫升)。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩成白色固体。用制备性HPLC进行纯化，得到所需的白色固体产物。
                             实施例19
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯基氨基)-戊酸
a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(苯基氨基)甲基]-四氢呋喃：在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯1d(0.5克，1.28毫摩尔)的苯胺(0.17毫升，1.92毫摩尔)溶液中加入过氯酸镁(2毫克，0.009毫摩尔)，所得混合物在80℃下加热4小时。将所得混合物冷却至室温，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩成油，进行柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到所需产物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯基氨基)-戊酸：在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(苯基氨基)甲基]-四氢呋喃19a(0.19克，0.42毫摩尔)的水(3毫升)和THF(3毫升)溶液中缓慢加入氢氧化锂单水合物(180毫克，4.2毫摩尔)。搅拌反应混合物4小时，然后浓缩至干。用水稀释所得混合物，然后用乙醚萃取该混合物两次。弃去乙醚层，水层用1N HCl仔细中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成固体，使该固体在乙酸乙酯/己烷(3∶7)中重结晶，得到所需白色固体产物。
                            实施例20
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸
a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)甲基]-四氢呋喃：在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯1d(0.7克，1.79毫摩尔)的苯(6毫升)和三乙胺(0.33毫升，2.3毫摩尔)溶液中，在室温下缓慢加入1H-1，2，4-巯基三唑(0.47克，4.48毫摩尔)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。用水稀释，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩成油，进行柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到所需产物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸：在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)甲基]-四氢呋喃20a(0.34克，0.68毫摩尔)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中缓慢加入氢氧化锂单水合物(290毫克，4.2毫摩尔)。搅拌反应混合物4小时，然后浓缩至干。用水稀释所得混合物，然后用乙醚萃取该混合物两次。弃去乙醚层，水层用1N HCl仔细中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成固体，使该固体在乙酸乙酯/己烷(1∶4)中重结晶，得到所需白色固体产物。
                            实施例21
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯基氨基)-戊酸
用化合物19描述的步骤从N-甲基苯胺和1d制得实施例21。
                            实施例22
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-咪唑基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基咪唑和1d制得实施例22。
                            实施例23
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[[2-(5-甲基苯并咪唑基)]硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基-5-苯并咪唑和1d制得实施例23。
                            实施例24
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(4(3H)-喹唑啉酮基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基-4(3H)-喹唑啉酮和1d制得实施例24。
                            实施例25
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从6-乙氧基-2-巯基苯并噻唑和1d制得实施例25。
                            实施例26
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-苯并噻唑基硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基苯并噻唑和1d制得实施例26。
                            实施例27
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-苯并噁唑基硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基苯并噁唑和1d制得实施例27。
                           实施例28
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-苯并咪唑基硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基苯并咪唑和1d制得实施例28。
                           实施例29
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基-1-甲基咪唑和1d制得实施例29。
                            实施例30
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从5-巯基-1-甲基四唑和1d制得实施例30。
                            实施例31
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇和1d制得实施例31。
                           实施例32
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇和1d制得实施例32。
                           实施例33
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇和1d制得实施例33。
                           实施例34
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-噻吩基硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-噻吩硫醇和1d制得实施例34。
                           实施例35
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-硫醇和1d制得实施例35。
                            实施例36
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑-1-基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从5-巯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑和1d制得实施例36。
                             实施例37
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(6-氯-2-苯并噁唑基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从6-氯-2-苯并噁唑硫醇和1d制得实施例37。
                            实施例38
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[[3-(甲硫基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从3-甲基巯基-5-巯基-1，2，4-噻二唑和1d制得实施例38。
                             实施例39
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]硫基-戊酸
用化合物20描述的步骤从5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-硫醇和1d制得实施例39。
                             实施例40
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基-5-甲氧基苯并噻唑和1d制得实施例40。
                            实施例41
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-甲氧基-苯并咪唑-2-基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇和1d制得实施例41。
                            实施例42
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇和1d制得实施例42。
                            实施例43
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-甲基-3-呋喃基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-甲基-3-呋喃硫醇和1d制得实施例43。
                            实施例44
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从4-甲氧基苯硫醇和1d制得实施例44。
                            实施例45
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[嘧啶-2-基硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基嘧啶和1d制得实施例45。
                            实施例46
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[4，6-二甲基嘧啶-2-基硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从4，6-二甲基-2-巯基嘧啶和1d制得实施例46。
                             实施例47
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[吡啶-2-基硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基吡啶和1d制得实施例47。
                             实施例48
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[嘌呤-2-基硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-巯基嘌呤和1d制得实施例48。
                             实施例49
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[4-甲基香豆素-7-基硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从7-巯基-4-甲基香豆素和1d制得实施例49。
                              实施例50
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从4-甲氧基-α-甲苯硫醇和1d制得实施例50。
                            实施例51
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[[(4-氟苯基)甲基]硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从4-氟苄基硫醇和1d制得实施例51。
                            实施例52
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[糠基硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从糠基硫醇和1d制得实施例52。
                            实施例53
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻吩基)甲硫基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-噻吩基硫醇和1d制得实施例53。
                            实施例54
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-苯氧基戊酸
用化合物20描述的步骤从苯酚和1d制得实施例54。
                            实施例55
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[吡啶-3-基氧基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从3-羟基吡啶和1d制得实施例55。
                            实施例56
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[嘧啶-2-基氧基]-戊酸
用化合物20描述的步骤从2-羟基嘧啶和1d制得实施例56。
                            实施例57
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-4-甲基-5-[(1-N-甲基-咪唑-2-基-硫基)-甲基]-戊酸
a. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-甲基戊-4-烯酸甲酯：将原料2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(6.0克，24.7毫摩尔；Tetrahedron 1997，33，88；Tetrahedron Lett 1994，3669)加入100毫升二氯甲烷中，用10毫升三氟乙酸处理，搅拌3小时，蒸发至干，用氯仿研制两次。在21毫升三乙胺存在下，将残余物加入210毫升二氯甲烷中，用(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰氯处理，搅拌三天并浓缩。然后使残余物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配，有机层用1N HCl洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。然后用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)在快速硅胶上纯化残余物，得到白色固体。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-甲基-4，5-环氧戊酸甲酯∶将原料烯烃57a(2.6克，6.68毫摩尔)加入二氯甲烷中，用m-氯过苯甲酸(4.7克，27毫摩尔)处理。搅拌所得溶液18小时，用二氯甲烷稀释，用稀碳酸钠洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到固体残余物，用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)在快速硅胶上纯化该残余物，得到白色固体。
c. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-甲基-5-[(1-N-甲基-咪唑-2-基-硫基)-甲基]四氢呋喃：如化合物1e所述，用1-N-甲基-2-巯基咪唑使原料环氧化物57b开环，得到白色固体。
d.如化合物1f所述使原料酯57c水解，得到白色固体状标题所示的酸。
                            实施例58
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-4-甲基-5-[(噻唑-2-基)-硫甲基]-戊酸
如化合物1e所述，用2-巯基噻唑使原料环氧化物57b开环，并如化合物1f所述，使所得产物水解，得到白色固体状标题所示的酸。
                            实施例59
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-4-甲基-5-[(1H-1，2，4-三唑-5-基)-硫甲基]-戊酸
如化合物1e所述，用5-巯基-1H-1，2，4-三唑使原料环氧化物57b开环，并如化合物1f所述，使所得产物水解，得到白色固体状标题所示的酸。
                            实施例60
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-4-甲基-5-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)-硫甲基]-戊酸
如化合物1e所述，用2-巯基-3-三氟甲基吡啶使原料环氧化物57b开环，并如化合物1f所述，使所得产物水解，得到白色固体状标题所示的酸。
                            实施例61
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]-戊酸
a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]甲基]-四氢呋喃：在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯1d(1.9克，5.1毫摩尔)的苯(25毫升)和三乙胺(0.99毫升，7.1毫摩尔)溶液中，在室温下缓慢加入2-巯基-3-(三氟甲基)吡啶(2.29克，12.8毫摩尔)。在室温下搅拌该反应物过夜。所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂进行柱色谱纯化，得到所需产物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]-戊酸：在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]甲基]-四氢呋喃61a(1.67克，3.1毫摩尔)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中，缓慢加入氢氧化锂(0.74克，31毫摩尔)。搅拌反应物4小时，然后浓缩至干。用水稀释反应混合物，然后用乙醚萃取该混合物(2×25毫升)。弃去乙醚层，水层用1N HCl缓慢酸化至pH5，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用HPLC纯化化合物，得到所需白色固体产物。
                            实施例62
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基-4-羟基-5-(苯硫基)-戊酸
a. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]-N-甲基氨基-4-戊烯酸甲酯：在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-戊烯酸甲酯1c(3.6克，9.6毫摩尔)的DMF(75毫升)搅拌溶液中加入双(三甲基硅烷))氨化钠(1.0M，12毫升)，然后加入碘甲烷(2.04克，14.4毫摩尔)，在室温下搅拌该混合物过夜。然后加入1N HCl(25毫升)，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩成粗品。粗品用柱色谱进行纯化，用30％乙酸的己烷洗脱，得到所需产物。
b. N-甲基-2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]-氨基-4，5-环氧戊酸甲酯：在0℃、含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]氨基-4-戊烯酸甲酯62a(1.64克，4.2毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)、碳酸氢钠(0.42克，5.1毫摩尔)和水(15毫升)的溶液中，缓慢加入m-氯过苯甲酸(57-86％)(1.5克，约9毫摩尔)。搅拌反应物18小时。混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，该混合物用乙酸乙酯萃取(3×250毫升)。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成油。用柱色谱纯化该化合物，用40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到所需产物。
c. N-甲基-3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[[(2-苯并噻唑基)硫基]甲基]-四氢呋喃：在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]氨基-4，5-环氧戊酸甲酯62b(1.07克，2.65毫摩尔)的苯(10毫升)和三乙胺(0.52毫升，3.7毫摩尔)溶液中，在室温下缓慢加入2-巯基噻唑(0.78克，6.6毫摩尔)。在室温下搅拌反应物过夜。所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂进行柱色谱纯化，得到所需产物。
d. N-甲基2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-苯并噻唑基硫基]-戊酸：在含N-甲基3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-2-氧代-5-[[(2-苯并噻唑基)硫基]甲基]-四氢呋喃62c(1.00克，2.05毫摩尔)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中，缓慢加入氢氧化锂(0.49克，20.5毫摩尔)。搅拌反应物4小时，然后浓缩至干。用水稀释反应混合物，然后用乙醚萃取混合物(2×25毫升)。弃去乙醚层，水层用1NHCl缓慢酸化至pH 5，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得白色固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到所需白色固体产物。
                            实施例63-67
下列化学式和表2显示了根据下文公开的实施例63-67中的描述制得的化合物的结构：
Figure A0080692000641
                              表2
                            实施例63
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)
                          硫基]-戊酸
a. N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸-4-苯基甲氧基-2-丁烯基酯：将N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸(21.9克，0.125摩尔)、顺式-4-苄氧基-2-丁烯-1-醇(25毫升，0.15摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(1.5克，0.013摩尔)溶解在二氯甲烷中，在0℃下搅拌。然后加入含N，N-二环己基碳化二亚胺(31克，0.15摩尔)的30毫升二氯甲烷，在0℃下搅拌反应物5分钟。然后再在25℃下搅拌该反应物12小时。再加入额外的二氯甲烷，反应物用1N HCl、碳酸氢钠和盐水连续洗涤。有机萃取物用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到橙色油，将其吸收到硅胶上，并采用干的硅胶柱。该柱用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，然后用己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脱。合并产物组分，真空干燥得到所需产物。
b. 2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸：从含N，N-二异丙基胺(5.2毫升，37.2毫摩尔)的THF(30毫升，冷却至-20℃)和3.7毫升(37.3毫摩尔)10M正丁基锂的己烷制得二异丙基氨化锂溶液(37.3M)。将THF中的LDA溶液加入-78℃、含N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸-4-苯基甲氧基-2-丁烯基酯63a(14.9毫摩尔)和氯化锌(17.9毫摩尔)的100毫升THF搅拌溶液中。使混合物回至室温过夜。使粗制混合物在700毫升乙酸乙酯和700毫升1N HCl之间分配。有机层用150毫升稀的碳酸氢钠溶液洗涤三次。碳酸氢钠洗液用浓盐酸酸化至pH1，用700毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到所述化合物。
c. 2-[4-溴苯磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯：将2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸63b(1.8克，5.37毫摩尔)溶解在甲醇(54毫升)中，在该混合物中滴加入亚硫酰氯(8.3毫升)。在室温下搅拌所得混合物直至反应完全(经tlc确认)。干燥反应物粗品，从甲醇中重新蒸发(3次)。用二氯甲烷(30毫升)和三乙胺(7毫升)吸收干燥的反应混合物。加入4-溴苯磺酰氯(1.23克，4.83毫摩尔)，搅拌反应物过夜。真空除去溶剂，将所得油加入乙酸乙酯中，然后用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水连续洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将粗品吸附在硅胶上进行硅胶柱纯化，用己烷然后用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱。合并产物组分，干燥得到所需产物。
d. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯：将2-[4-溴苯磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯63c(320毫克，0.683毫摩尔)溶解在苯(4毫升)中，并加入含碳酸钠(148毫克)的水(0.6毫升)和四(三苯膦)合钯。加入含4-甲氧基苯基硼酸(157毫克，1.03毫摩尔)的甲醇(0.4毫升)，使混合物加热回流过夜。在反应物中加入乙醚，用水(3次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机层，真空除去溶剂，得到黄色固体状粗品。将粗品吸附在硅胶上用硅胶柱纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)然后是己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱。合并产物组分，干燥得到所需产物。
e. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4，5-环氧戊酸甲酯：将2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯63d(1.23克，2.48毫摩尔)溶解在二氯甲烷(9毫升)和含碳酸氢钠(252毫克)的水(4毫升)中，将反应物冷却至0℃。缓慢加入3-氯过苯甲酸，搅拌反应物两小时。物质仍然存在，因此加入额外量的3-氯过苯甲酸(1克)，以及175毫克碳酸氢钠，搅拌反应物过夜。混合物用碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷稀释，然后分层。水层用乙酸乙酯洗涤三次，合并有机层减压干燥。将所得物质重新溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠稀溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到浅棕色油(2克)。将该粗品吸附在硅胶上用硅胶柱纯化，用己烷/乙酸乙酯(8∶2)然后是己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱。合并产物组分，干燥得到所需产物。
f. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]磺酰基]氨基-2-氧代-4-苯基甲氧基-5-[[(2-噻唑基)硫基]甲基]-四氢呋喃：将2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4，5-环氧戊酸甲酯63e(285毫克，0.558毫摩尔)溶解在苯/三乙胺(2.5毫升，0.101毫摩尔)中，加入2-巯基噻唑(164毫克，1.40毫摩尔)。然后在室温下搅拌所得混合物4小时。混合物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，浓缩成澄清的油。将该粗品吸附在硅胶上用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(2/8)然后是乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱。合并产物组分，真空除去溶剂，得到所需的澄清油状产物。
g. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸：将3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]磺酰基]氨基-2-氧代-4-苯基甲氧基-5-[[(2-噻唑基)硫基]甲基]-四氢呋喃63f(154毫克，0.258毫摩尔)溶解在THF/水(2毫升/2毫升)中，加入氢氧化锂(108毫克，2.58毫摩尔)，在室温下搅拌反应物两小时。浓缩反应物除去溶剂，用水稀释，用乙醚萃取两次。水层用1N HCl中和至pH6，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将粗品吸附在硅胶上用短的硅胶柱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，再用乙酸乙酯/甲醇(8/2)洗脱。合并产物组分，干燥得到所需的白色固体产物。
                            实施例64
2-[(4′-硫甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羟基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸
用化合物63所示的步骤从4-(甲硫基)苯基硼酸和63d制得实施例64。
                            实施例65
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3，4-二羟基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸
通过相应的苯甲醚氢解，从化合物63g制得实施例65。
                             实施例66
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3，4-二羟基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸
用化合物63所示的步骤从化合物63e和4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇制得实施例66。
                            实施例67
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3，4-二羟基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸
通过相应的苯甲醚氢解，从化合物66制得实施例67。
                            实施例68-72
下列化学式和表3显示了根据下文实施例68-72的描述制得的化合物的结构。
Figure A0080692000671
                             表 3
Figure A0080692000672
                            实施例68
2-[(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-
                              基)-丙酸
a. 2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-溴戊酸乙酯：将原料2-叔丁氧羰基氨基-4-溴戊-4-烯酸乙酯(1.6克，4.57毫摩尔；Tetrahedron 1997，33，88；Tetrahedron Lett 1994，3669)加入CH3CN∶H2O(4∶1)中，用N-溴琥珀酰胺(1.06克，5.94毫摩尔)和5滴48％HBr处理，搅拌3小时。然后使混合物在稀碳酸氢钠和己烷∶乙酸乙酯(1∶1)之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物用己烷∶乙酸乙酯(10∶1至7∶3)进行快速硅胶纯化，得到浅黄色油，该油在静置后固化。
b. 2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-苯氧基戊酸乙酯：在苯酚(1.0克，10.7毫摩尔)和4.7克碳酸钠存在下，将原料溴酮68a(3克，8.9毫摩尔)加入80毫升THF∶DMF(5∶3)中。所得溶液在85℃下加热16小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用稀碳酸钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到褐色油，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)对该油进行快速硅胶纯化，得到浅黄色油。
c. 2-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]-二噁烷-2-基)-丙酸乙酯：在1，3-二羟基丙烷(2.95克，13.4毫摩尔)存在下，将原料酮68b(2.14克，6.3毫摩尔)加入20毫升二氯甲烷中，用醚合三氟化硼(2.4毫升，19.1毫摩尔)处理。搅拌所得混合物2小时，用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH洗涤，用5％NH4Cl洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到浅黄色油。
d. 2-[(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸乙酯：在2毫升三乙胺存在下，将游离的胺68c(982毫克，3.17毫摩尔)加入20毫升二氯甲烷中，用(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰氯(1.07克，3.81毫摩尔)处理，搅拌12小时，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色固体，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)对该固体进行快速硅胶纯化，得到白色固体。
e.如混合物1f所述，使酯68d水解，得到白色固体状标题所示的酸。
                           实施例69
2-[(4′-溴-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸
如化合物68c-e所述，使游离的胺68c与(4′-溴-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰氯相连，并转变成标题所示的酸。
                           实施例70
2-[(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-硫代苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸
如化合物68b-e所述，使溴酮68a与苯硫酚相连，并转变成标题所示的酸。
                            实施例71
2-[(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-[2-(2-氧代-氮杂环庚烷(azepan)-1-基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸
a. 2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-苯氧基戊酸乙酯：将原料溴酮68a(1.0克，3.0毫摩尔)溶解在1毫升DMF中，用1-氮杂-2-甲氧基-1-环庚稀(0.518毫升，3.6毫摩尔)处理，60℃加热16小时。然后将混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到琥珀色油。然后用己烷∶乙酸乙酯(4∶6)对该物质进行快速硅胶纯化，得到所需的黄色油状内酰胺。
b.如化合物68c-e所述，将原料内酰胺71a转变成标题所示的酸。
                            实施例72
2-[(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸
用1，3-丙硫醇使原料酮68c缩酮化，并如化合物68c-d所述那样转变成标题所示的酸。
IX.实施例一组合物和使用方法
本发明的化合物可用来制备治疗与不希望出现的MP活性有关的疾病的组合物。下列组合物和方法实施例并不是用来限制本发明，而是为本领域技术人员制备并使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。在每一例中，实施例化合物可用本发明的其它化合物代替，并具有相似的结果。本领域技术人员应当理解，实施例只是提供指导，其可根据疾病及患者的情况不同而改变。
在本部分中采用了下列缩写：
EDTA：乙二胺四乙酸
SDA：合成的变性酒精
USP：美国药典
                            实施例A
根据本发明制得口服片剂组合物，其包含：
          组分                          剂量
    实施例1的化合物                    15毫克
             乳糖           120毫克
           玉米淀粉          70毫克
            滑石粉            4毫克
           硬脂酸镁           1毫克
用本发明的方法来治疗体重60公斤(132磅)、患类风湿性关节炎的女性患者。具体方法是，使所述对象每天口服三片片剂，持续2年。
在治疗期的最后检查对象，发现炎症减轻，活动能力得到改善而没有伴发的疼痛。
                            实施例B
根据本发明制备口服胶囊剂，胶囊剂包含：
                组分                   剂量(％w/w)
          实施例6的化合物                  15％
            聚乙二醇                       85％
用本发明的方法来治疗体重90公斤(198磅)、患骨关节炎的男性患者。具体方法是，每天给予所述患者含有70毫克实施例3化合物的胶囊剂，持续5年。
在治疗期的最后通过X射线、关节镜检查术和/或MRI检查患者，发现关节软骨没有进一步的侵蚀/原纤维形成。
                            实施例C
根据本发明制备用来局部给药的以盐水为基础的组合物，组合物包含：
            组分                            剂量(％w/w)
      实施例10的化合物                           5％
          聚乙烯醇                              15％
             盐                               水80％
对患深度角膜擦伤的患者每只眼睛滴眼，每天两次。愈合速度加快且没有视觉后遗症。
                            实施例D
根据本发明制备用于局部给药的外用组合物，组合物包含：
            组分                        组成(％w/v)
       实施例19的化合物                    0.20
               苯扎氯铵           0.02
               硫柳汞             0.002
               d-山梨糖醇         5.00
               甘氨酸             0.35
               芳香剂             0.075
               纯化水             余量
               总量＝           100.00患化学灼伤的患者在每次更换敷料时敷用该组合物(b.i.d.)。伤疤基本上消除。
                        实施例E根据本发明制备吸入气雾剂组合物，组合物包含：
               组分               组成(％w/v)
         实施例42的化合物             5.0
               乙醇                   33.0
             抗坏血酸                 0.1
              薄荷醇                  0.1
              糖精钠                  0.2
           抛射剂(F12，F114)          余量
               总量＝                 100.0哮喘患者在吸气时通过泵的推动钮将0.01毫升组合物喷入口中。哮喘症状消除。
                            实施例F根据本发明制备局部眼用组合物，组合物包含：
              组分                组成(％w/v)
        实施例54的化合物              0.10
            苯扎氯铵                  0.01
              EDTA                    0.05
      羟乙基纤维素(NATROSOL M)        0.50
          偏亚硫酸氢钠                0.10
          氯化钠(0.9％)               余量
              总量＝                  100.0用本发明的方法来治疗体重90公斤(198磅)、患有角膜溃疡的男性患者。具体方法是所述对象受累眼内给予含有10毫克实施例54化合物的盐水溶液，每天2次，持续2个月。
                         实施例G
制备用于肠胃外给药的组合物，组合物包含：
                 组合物                 剂量
           实施例22的化合物        100毫克/毫升载体
                  载体：
          含有以下组分的柠檬酸钠缓冲液(载体重量的百分数)：
                卵磷脂                  0.48％
            羧甲基纤维素                0.53
          聚乙烯吡咯烷酮                0.50
          对羟苯甲酸甲酯                0.11
          对羟苯甲酸丙酯                0.011
混合上述组分，形成一悬浮液。将约2.0毫升的悬浮液通过注射给予患转移前肿瘤的患者。注射位置对准肿瘤部位。每天重复注射两次，持续约30天。30天后，疾病症状消退，逐渐减少剂量至维持量。
                             实施例H
制备漱口剂组合物：
                   组分                  ％w/v
             实施例51的化合物             3.00
                 SDA 40醇                 8.00
                调味香料                  0.08
                 乳化剂                   0.08
                 氟化钠                   0.05
                  甘油                   10.00
                 增甜剂                   0.02
                 苯甲酸                   0.05
                氢氧化钠                  0.20
                  染料                    0.04
                   水                    补至100％患牙龈疾病患者使用1毫升漱口剂，每天三次，以防止进一步的口腔变性。
                     实施例I制备锭剂组合物：
                 组分               ％w/v
           实施例11的化合物          0.01
               山梨糖醇             17.50
               甘露糖醇             17.50
                 淀粉               13.60
                增甜剂               1.20
               调味香料             11.70
                 色料                0.10
               玉米糖浆            补至100％患者使用锭剂以防止上颌骨中的移植物松动。
                          实施例J
                       口香糖组合物
                组分                 w/v％
          实施例9的化合物             0.03
           山梨糖醇晶体              38.44
           Paloja-T胶基              20.00
      山梨糖醇(70％水溶液)           22.00
            甘露糖醇                 10.00
              甘油                    7.56
            调味香料                  1.00患者可以咀嚼口香糖，以防止托牙松动。
                          实施例K
              组分                     w/v％
        实施例37的化合物                4.0
             USP水                   50.656
        对羟苯甲酸甲酯                 0.05
            对羟苯甲酸丙酯         0.01
               黄原胶              0.12
               瓜耳胶              0.09
               碳酸钙             12.38
               防沫剂              1.27
                蔗糖               15.0
              山梨糖醇             11.0
                甘油                5.0
                苄醇                0.2
              柠檬酸               0.15
              清凉剂            0.00888
             调味香料            0.0645
              着色剂             0.0014
组合物是这样制备的：首先混合80千克甘油和所有苄醇，加热至65℃，然后缓缓加入对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、水、黄原胶和瓜耳胶并混合。用Silverson串联混合器使这些组分混合约12分钟。然后以下列次序缓缓加入下列组分：其余的甘油、山梨糖醇、防沫剂C、碳酸钙、柠檬酸和蔗糖。另行混合调味香料和清凉剂，然后缓缓加入其它组分中。混合约40分钟。患者服用该制剂以防止突发结肠炎。
                              实施例L
将实施例B所述的胶囊给予经确定易患骨关节炎的肥胖女性患者，以防骨关节炎症状。具体地说，每日将胶囊给予该对象。
用X射线、关节镜检术和/或MRI检查该患者，发现关节软骨没有明显的侵蚀/原纤维形成。
                              实施例M
将实施例B所述的胶囊给予重90公斤(198磅)、患运动膝损伤的男性患者，以防骨关节炎症状。具体地说，每日将胶囊给予该对象。
用X射线、关节镜检术和/或MRI检查该患者，发现关节软骨没有明显的侵蚀/原纤维形成。
本文引述的所有文献均纳入本文作参考。
尽管本发明描述了具体的例子，但是有一点对于本领域技术人员来说是明显的，即在不脱离本发明的精神和范围的前提下可对本发明作各种变化和改动。因此，所附权利要求覆盖了所有这些在本发明范围内的变动。

Claims (16)

1.一种具有式(I)结构的化合物：其特征在于
(A)X选自-OH和-NHOH；或当J是-D-(CR14R14)tR15、D是如下定义的-O-时，X可以任选地是与J连接形成5-9元环的共价键；
(B)W选自-S-，-O-，-N(R32)-，-C(R32)＝C(R32)-，-N＝C(R32)-和-N＝N-，其中R32和R32′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
(C)R1选自氢、羟基、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和卤素；
(D)R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基和杂环烷基；
(E)T是-(CR8R8′)p-A-(CR8″R8)qR9，其中
(1)p为0-4；
(2)q为0-4；
(3)R8、R8′、R8″和R8各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；
(4)R9选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和卤素；和
(5)A选自共价键；-O-；-SOr-，其中r是0、1或2；和-NR10-，其中R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R10能与R9连接，形成5-8元且有1-3个杂原子的环；条件是当p为0时，A是共价键；
(F)R3选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和；
(G)R4和R4′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；n为0-4；
(H)R5是-(CR11R11′)sR12，其中
(1)s为0-4；
(2)R11和R11′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和
(3)R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素和GR13，其中G是-O-或-S-，R13选自氢、烷基和芳基；
(I)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中
(1)t为0-4；
(2)D选自-O-；-SOu-，其中u为0-2；和-NR16-，其中R16选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R16能与R15连接形成5-8元且有1-3个杂原子的环；
(3)R14和R14′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和
(4)R15选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和；或R15能与R13连接形成5-9元且有2-3个杂原子的任选取代的环；
(J)R6和R6′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；m为0-；
(K)R7是-(CR17R17′)vR18，其中
(1)v为0-4；
(2)R17和R17′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和
(3)R18选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和卤素；
(L)M是-E-(CR19R19)wR20，其中
(1)w为0-4；
(2)E选自-O-；-SOx-，其中x为0-2；和-NR21-，其中R21选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R21能与R20连接形成5-8元且有1-3个杂原子的环；
(3)R19和R19′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和
(4)R20选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
(M)Q是-G′-(CR22R22)yR23，其中
(1)y为0-4；
(2)G′选自共价键；-O-；-SOz-，其中z为0-2；和-NR24-，其中R24选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R24能与R22连接形成5-8元且有1-3个杂原子的任选取代的环；
(3)R22和R22′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和
(4)R23选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和，或R23能与R20连接形成5-8元且有1-3个杂原子的环；
(N)Z选自
(1)环烷基和杂环烷基；
(2)-D′-(CR25R25′)aR26，其中
(a)a为0-4；
(b)当a为0-4时，D′选自-C≡C-，-CH＝CH-，-O-和-S-，当a为1-4时，D选自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-；
(c)R25和R25′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；和
(d)R26选自氢、芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、杂环烷基和环烷基；如果D′是-C＝C-或-CH＝CH-，那么R26也可选自-CONR27R27′，其中(i)R27和R27′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或(ii)R27和R27′和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；
(3)-NR28R28′，其中
(a)R28和R28′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基和-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其中
(i)b是0-4；
(ii)Q′选自共价键和-NR31-；和
(iii)R29和R29′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R30和R31(i)各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)R30和R31和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；或R28和R31和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有2-3个杂原子的任选取代的杂环；或
(c)R28和R28′和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；和
Figure A0080692000051
其中
(a)E′和Y独立选自-CH-和-N-；
(b)L选自-S-，-O-，-N(R35)-，-C(R35)＝C(R35′)-，-N＝C(R35)-和-N＝N-，其中R35和R35′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
(c)c是0-4；
(d)R33和R33′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；
(e)A′选自共价键、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-；其中d为0-2，R36选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤烷基；和
(f)T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e为0-4；R37和R37′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基、烷氧基和芳氧基；和R38选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R36和R38和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；或R35和R38和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；
或式(I)的光学异构体、非对映体或对映体，或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
2.一种具有式(II)结构的化合物：
Figure A0080692000061
其特征在于
(A)W选自-S-，-O-，-N(R32)-，-C(R32)＝C(R32)-，-N＝C(R32)-和-N＝N-，其中R32和R32′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
(B)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中
(1)t为0-4；
(2)D选自-O-；-SOu-，其中u为0-2；和-NR16-，其中R16选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R16能与R15连接形成5-8元且有1-3个杂原子的环；
(3)R14和R14′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和
(4)R15选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和；或R15能与R13连接形成5-9元且有2-3个杂原子的环；
(C)M是-E-(CR19R19)wR20，其中
(1)w为0-4；
(2)E选自-O-；-SOx-，其中x为0-2；和-NR21-，其中R21选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R21能与R20连接形成5-8元且有1-3个杂原子的环；
(3)R19和R19′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和
(4)R20选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和
(D)Z选自
(1)环烷基和杂环烷基；
(2)-D′-(CR25R25′)aR26，其中
(a)a为0-4；
(b)当a为0-4时，D′选自-C≡C-，-CH＝CH-，-O-和-S-，当a为1-4时，D选自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-；
(c)R25和R25′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；和
(d)R26选自氢、芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、杂环烷基和环烷基；如果D′是-C≡C-或-CH＝CH-，那么R26也可选自-CONR27R27′，其中(i)R27和R27′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或(ii)R27和R27′和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；
(3)-NR28R28′，其中
(a)R28和R28′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基和-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其中
(i)b是0-4；
(ii)Q′选自共价键和-NR31-；和
(iii)R29和R29′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R30和R31(i)各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)R30和R31和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；或R28和R31和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；或
(b)R28和R28′和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；和其中
(a)E′和Y独立选自-CH-和-N-；
(b)L选自-S-，-O-，-N(R35)-，-C(R35)＝C(R35′)-，-N＝C(R35)-和-N＝N-，其中R35和R35′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
(c)c是0-4；
(d)R33和R33′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；
(e)A′选自共价键、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-；其中d为0-2，R36选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤烷基；和
(f)T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e为0-4；R37和R37′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基、烷氧基和芳氧基；和R38选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R36和R38和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；或R35和R38和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；
或式(I)的光学异构体、非对映体或对映体，或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于W选自-S-和-CH＝CH-。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于Z选自-D′-(CR25R25′)aR26；-NR28R28′；和
Figure A0080692000081
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：
(a)当Z是-D′-(CR25R25′)aR26时，D′选自-C＝C-，-C＝C-和-N＝N-；a是0；R26选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基；
(b)当Z是-NR28R28′时，R28是氢，R28′是-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其中Q′是共价键，b是0，R30宜选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；和
(c)当Z是
Figure A0080692000082
时，E′和Y均为-CH-，c是0，L是-C(R35′)＝C(35)-宜为-HC＝CH-，其中R35和T′连接形成含有0-2个杂原子的取代的5元环。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于A′选自共价键，-O-和-S-；T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e为0，R38选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于J是-D-(CR14R14′)tR15，其中t为0；D选自-O-，-S-，SO2，和-NR16-，其中R16选自氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；R15选自氢、烷基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；或R16与R15连接形成5-6元且有1或2个杂原子的环。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于M是-E-(CR19R19)wR20，其中w为0或1；R19和R19′为氢；E选自-O-，-S-，-SO2-，和NR21，其中R21选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；R20选自氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；或R21和R20连接形成5或6元且有1或2个环杂原子的环。
9.根据权利要求1或8所述的化合物，其特征在于，Q是-G′-(CR22R22′)yR23，其中y为0；G′选自共价键，-O-和-S-；R23选自氢和低级烷基；或R23与R20连接形成5或6元且有1或2个杂原子的环。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，T是-(CR8R8′)p-A-(CR8″R8)qR9，其中p为1；q为0或1；R8、R8′、R8″和R8各自为氢；R9选自氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和A选自共价键，-O-，-S-和NR10，其中R10选自氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R10与R9连接形成5或6元且有1或2个杂原子的环。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其特征在于，
(A)W是-CH＝CH-；
(B)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中t为0；D选自-O-，-S-，SO2，和-NR16-，其中R16选自氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；R15选自氢、烷基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；或R16与R15连接形成5-6元且有1或2个杂原子的任选取代的环；
(C)M是-E-(CR19R19′)wR20，其中w为0或1；R19和R19′各为氢；E选自-O-，-S-，-SO2-和NR21，其中R21选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；R20选自氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；或R21和R20连接形成5或6元且有1或2个环杂原子的任选取代的环。
12.一种化合物，它选自下列：
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲硫基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-苯氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-(2-甲氧基乙氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(1，1′：4′，1″-三联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(3′，4′-(亚甲二氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(3′-乙氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[[4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯基]磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[[4-[(4-甲基苯基)乙炔基]苯基]磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[[4-(苯基偶氮)苯基]磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸；
2-[(4′-溴[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸；
2-[(4′-三氟甲基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯硫基)-戊酸；
2-[[(1，1′-联苯基)-4-基]磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯硫基)-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苄硫基)-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(苄基)磺酰基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯基氨基)-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-(苯基氨基)-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-咪唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[[2-(5-甲基苯并咪唑基)]硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(4(3H)-喹唑啉酮基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-苯并噻唑基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-苯并噁唑基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-苯并咪唑基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[2-噻吩基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑-1-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(6-氯-2-苯并噁唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[[3-(甲硫基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]硫基-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-甲氧基-苯并咪唑-2-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-甲基-3-呋喃基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[嘧啶-2-基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[4，6-二甲基嘧啶-2-基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[吡啶-2-基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[嘌呤-2-基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[4-甲基香豆素-7-基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[[(4-氟苯基)甲基]硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[糠基硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(2-噻吩基)甲硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-苯氧基戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[吡啶-3-基氧基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[嘧啶-2-基氧基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-4-甲基-5-[(1-N-甲基-咪唑-2-基-硫基)-甲基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-硫甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羟基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3，4-二羟基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3，4-二羟基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3，4-二羟基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-4-甲基-5-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)-硫甲基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羟基-5-[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基-4-羟基-5-(苯硫基)-戊酸；
2-[(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-苯基甲氧基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-硫代甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3，4-二羟基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3，4-二羟基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；
2-[(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；
2-[(4′-溴-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；
2-[(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-硫代苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；
2-[(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-[2-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基甲基)-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；和
2-[(4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸。
13.一种药物组合物，它包含：
(a)安全有效量的权利要求1-12任一项所述的化合物；和
(b)药学上可接受的载体。
14.含有安全有效量的权利要求1-12任一项所述的化合物的药物的生产，其特征在于将该药物给予哺乳动物对象来治疗与不希望有的金属蛋白酶活性有关的疾病。
15.含有安全有效量的权利要求1-12任一项所述的化合物的药物的生产，其特征在于，将该药物给予哺乳动物对象来治疗与不希望有的金属蛋白酶活性有关的疾病，其特征还在于，该疾病选自关节炎、癌症、心血管疾病、皮肤病、眼疾病、炎症和牙龈疾病。
16.根据权利要求15所述的药物，其特征在于，该疾病是(a)关节炎，选自骨关节炎和类风湿性关节炎；(b)癌症，该治疗预防或停止肿瘤生长和转移；或(c)心血管疾病，选自扩张性心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、斑块破裂、再灌注损伤、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形术再狭窄和主动脉瘤。
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