KR20010033473A - Ａｃｅ 저해제-ｍｍｐ 저해제의 병용 제제 - Google Patents

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KR20010033473A
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조셉 토마스 쥬니어 피터슨
밀톤 레단 프레슬러
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

ACE 저해제 및 MMP 저해제의 병용 제제는 포유동물에서 섬유증, 심확장증 및 심부전증의 진행을 저하시키거나 역전시키는데 유용하다.

Description

ＡＣＥ 저해제-ＭＭＰ 저해제의 병용 제제 {ACE Inhibitor-MMP Inhibitor Combinations}
과량의 섬유 또는 반흔 조직이 형성되는 것인 섬유증은 의학계에서 흔히 볼 수 있는 병리학적 문제이다. 반흔 조직은 동맥을 폐색시키며, 관절을 움직이지 않게 만들고 내부 장기를 손상시켜 생체 기능을 유지하는 신체 능력을 파괴한다. 매년 약 130만명이 장기 섬유증으로 인해 치료를 받고 있으나 이를 낫게할 특정 치료법이 거의 없기 때문에 의사들도 단지 이러한 증상의 급격한 진행을 억제할 뿐이다. 그 결과, 환자들은 종종 장기 부전, 순환 기능 부전증으로 인해 또는 섬유증 및 반흔이 더 증가하면 침윤되어 관절을 움직이지 못하게 되어 불구가 되거나 사망한다.
유착증, 켈로이드 종양 또는 비후성 (중증의) 반흔의 형태의 섬유증은 수술을 할 수 있다. 섬유증은 중증의 화상, 외상 또는 정형외과적 부상 이후의 구축(拘縮) 및 관절 탈구를 일으키며; 간염(간경화), 고혈압(심부전), 결핵(폐결핵), 경피증(섬유성 피부 및 내부 장기), 당뇨병(신장증) 및 아테롬성 경화증(섬유성 혈관)과 같은 많은 질병 증상에 대한 휴우증이 임의의 장기에서 발생할 수 있다.
아이러니하게도, 신체를 복구(즉, 반흔 조직의 침착)하기 위해 지정된 바로 그 방법이 위험한 합병증을 일으킬 수 있다. 에폭시와 마찬가지로 반흔 조직은 단지 구조적 역할만을 한다. 반흔 조직은 갈라진 틈을 메꾸기는 하지만, 반흔이 나타난 장기의 원래의 기능에 도움이 될 수는 없다. 예를 들어, 섬유성 반흔 조직은 고혈압에 의해 손상된 심근을 대신하기 때문에 심장의 탄력성이 감소되어 그 기능을 수행하는 능력이 저하된다. 유사하게, 폐섬유증은 폐를 경직시키고 크기를 줄이며 섬유증에 의해 산소 흡수가 방해되는 경우에는 생명을 위협할 수도 있다. 섬유 성장은 또한 증식하여 원래의 상처가 치료된 후에도 주변의 건강한 조직을 침범할 수 있다. 따라서, 너무 많은 반흔 조직은 불구, 장애 또는 사망과 같은 생리학적 장애를 일으킬 수 있다.
대부분의 경우, 섬유증은 반응성 과정이고 아마도 수개의 다른 인자가 조직 섬유증에 이르는 경로를 조절할 것이다. 이러한 인자에는 초기 염증 반응, 섬유아세포 군에서의 국소적 증가, 섬유아세포의 합성 기능의 조절 및 콜라겐의 생합성 및 분해 조절에서의 변동 등이 있다.
따라서, 한 가지 치료법은 초기 염증 반응을 표적으로 하는 것이었다. 섬유증 초기에 사용한 경우, 국소 또는 전신 코르티코스테로이드 치료는 제한적인 성공을 거두었다. 그러나, 스테로이드 치료는 일단 반흔 조직이 이미 침착되고나면 거의 또는 전혀 효과가 없다. 또한, 예를 들어 폐섬유증에서 히드로코르티손의 장기간 투여는 실제로 증상을 악화시킬 수 있으며 동시에 백내장 및 골다공증을 일으킬 수 있다.
두번째 치료법은 콜라겐 합성의 증가를 일으키는 세포들의 증식을 저하시키는 것이다. 일반적으로, 콜라겐 합성은 평활근 세포가 콜라겐 침착을 일으키는 맥관 구조를 제외하고는 섬유아세포가 관여한다. 섬유아세포 증식을 저해하기 위해 사용되는 화합물에는 미국 특허 제5,376,660호에 개시된 벤조산 히드라지드가 있다. 벤조산 히드라지드는 적어도 조직 배양 세포에서는 콜라겐 합성 및 섬유아세포 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 미국 특허 제5,358,959호는 칼슘-활성화 칼륨 채널을 블로킹함으로써 섬유아세포의 증식을 저해하는 이미다졸 유도체의 용도를 개시하고 있다. 이 특정 치료제는 또한 내피 세포 및 혈관 평활근 세포의 증식도 저해한다.
마찬가지로, 평활근 세포 증식에 작용하는 다수의 치료제가 시험되었다. 이러한 조성물에는 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 어유, 칼슘 길항제, 스테로이드, 프로스타시클린, 라파마이신, 디피리다몰, 자외선 조사, 감마(γ)-인터페론, 세로토닌 저해제, 메토트렉세이트 및 미코페놀산이 있으며 단독으로 또는 다양한 병용 제제로 사용된다.
최종 치료법은 콜라겐 및 섬유성 조직의 다른 성분들의 대사에 직접적으로 영향을 주는 것을 포함한다. 따라서, 콜라겐의 생합성, 축적 및 이화작용을 방해하는 약물이 섬유증의 치료에 사용되었다. 콜라겐 합성을 저해하기 위해 피리돈, 알카디엔, 벤조퀴논, 피리딘, 옥살릴아미노산 및 프롤린 동족체의 유도체를 비롯한 많은 약물이 사용되었다. 그러나, 이러한 약물들은 모두 섬유증 도중 발생하는 해로운 합성을 길항시키기 때문에 콜라겐의 정상적이고 필요한 합성도 저해하는 단점을 가지고 있다.
섬유증이 한 원인이 되는 가장 중요한 병변 중 하나는 심혈관계 질환이다. 심혈관계 질환은 서구에서의 제1 사망원이다. 미국에서는 1990년에 930,000명의 사망자가 집계되었다. 미국에서 매년 150만명이 심장 마비를 일으키고 매년 500,000명 이상이 사망하는 것으로 추정된다.
심장 질환의 한 가지 결과는 신체의 레닌-안지오텐신-알도스테론계 (RAAS)의 활성화이다. RAAS 시스템은 신체내에서 정상적인 체액 용적을 유지한다. 교감 신경계는 신장으로부터의 레닌 방출을 촉발한다. 레닌의 방출은 세포외 체액 용적의 감소, 낮은 신장 관류 및 밀집반에서의 나트륨 함량 감소에 의해 촉진된다. 레닌은 안지오텐시노겐에 작용하여 데카펩티드 안지오텐신 I을 생산하는 단백질분해 효소이다. 이어서, 안지오텐신 I은 안지오텐신-전환 효소 (ACE)의 작용에 의해 옥타펩티드 안지오텐신 II (AII)로 전환된다. AII는 급속한 혈압 상승을 일으키는 강력한 증압제이다. AII는 또한 성장 인자이고 평활근 세포의 증식에 작용한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 섬유증 및 심확장증과 심부전증과 같은 심혈관계 질환 치료시에 ACE를 저해하는 화합물을 1종 이상의 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 효소를 저해하는 화합물과 함께 사용하여 매우 우수한 결과를 수득할 수 있다는 것을 밝혀냈다.
〈발명의 개요〉
본 발명은 ACE-저해제 및 MMP-저해제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, ACE 저해제는 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 리시노프릴, 라미프릴, 조페노프릴, 세로아나프릴, 알라세프릴, 베나제프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 모엑시프릴, 렌티아프릴, 스피라프릴, 실라자프릴, 페린도프릴 및 포시노프릴 중에서 선택된다.
사용되는 MMP 저해제는 콜라게나제, 스트로멜리신, 젤라티나제 또는 엘라스타제와 같은 매트릭스 프로테이나제의 생활성을 저해하는 데 효과적인 임의의 화합물이다. 다양한 화합물이 매트릭스 메탈로프로테이나제로 공지되어 있으며, 이러한 화합물 중 임의의 것을 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 사용되는 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제는 하기 화학식의 치환된 비시클릭 화합물이다.
상기 식에서, A는 페닐 또는(여기서, Y는 CH 또는 N임)이고;
R1은 알킬, 아릴, 할로, 아미노, 일치환 및 이치환된 아미노, 및 알콕시와 같은 치환체이고;
R2는 카르복시알킬 케톤 또는 옥심, 또는와 같은 카르복시알킬 술폰아미드(여기서, R3은 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 일치환 및 이치환된 아미노, 및 아릴임)이다. 바람직한 알킬 및 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 임의로 할로, 아미노, 니트로, 카르복시, 히드록시, 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 C1-C10알킬 및 C1-C10알콕시이다.
특히 바람직한 실시태양은와 같은 비페닐술폰아미드 (A가 페닐인 경우의 상기 화학식의 화합물)를 포함하는 조성물이다.
다른 실시태양에서, 매트릭스 메탈로프로네이나제 저해제는 하기 화학식의 치환된 융합 트리시클릭 화합물이다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, T는 O, CH2, SQ(O)0, 1 또는 2, C=O, NR3, 또는이고 W, W1, Z 및 Z1은 각각 동일하거나 상이하고 각각 CR3(여기서, R3은 알킬, 할로, 알콕시, 아실 및 아릴임)이다. 바람직한 조성물은 상기 화학식의 디벤조푸란 및 플루오렌 예를 들면,및(여기서, R2는 예를 들면,또는임)과 같은 화합물을 사용한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 모든 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제는 공지되어 있거나 통상적인 합성법에 의해 쉽게 수득가능하다.
또한, 본 발명은 치료를 요하는 포유동물에게 ACE 저해제 및 MMP 저해제의 병용 제제 유효량을 투여함으로써 심혈관계 섬유증, 심확장증 및 심부전증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 안지오텐신-전환 효소의 작용을 저해하는 화합물 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 작용을 저해하는 화합물을 포함하는 조성물, 및 심확장증, 심부전증 및 심혈관 섬유증 질환을 치료하기 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 약물을 투여하지 않은 군, 퀴나프릴 (Q)만을 투여한 군, 화합물 166793 (793)만을 투여한 군 및 Q와 793을 함께 투여한 군으로 이루어진 래트에서 자연발증 고혈압성 심부전증 (SHHF)으로 인한 사망률을 나타낸다.
도 2는 심부전 증상을 유도하기 위해 고속 조율한 돼지에서의 좌심실(LV) 확장증 및 기능의 초음파 심장 검진 측정치를 나타낸다. 포시노프릴 및 166793 모두 심벽 스트레스 및 확장종기 용적을 감소시키지만, 병용 요법이 훨씬 더 큰 효과를 가져왔다.
도 3은 전부하 보충성 1회 박출 작업량 (preload recruitable stroke work: PRSW)으로 측정한 수축기 기능이 (대조군에 비해) 고속-조율한 돼지의 모든 군에서 감소되었고, 포시노프릴 단일치료가 가장 크게 수축기 기능을 개선시켰다.
도 4는 수축종기 스트레스에 대한 원주 속도의 기울기 관계 (Vcfc-ES)에 의해 측정한 경우의 LV 기능에 대한 약물 효과를 나타낸다.
도 5는 비처리되고 고속-조율한 돼지에 대한 좌심실 경직도 및 심근 경직도의 약물 치료 효과를 나타낸다. MMP 저해제 166793을 사용한 단일 치료는 좌심실 경직도 및 심근 경직도 모두를 증가시키는 반면 ACE-저해제 (포시노프릴)과의 공동투여는 두 가지 경직도 파라미터를 정상화시켰다.
〈발명의 상세한 설명〉
본 발명에 사용된 "매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제"는 포유동물에서 자연적으로 발생하는 1종 이상의 매트릭스 메탈로프로네이나제 효소의 가수분해 활성을 5 % 이상 저해하는 임의의 화합물이다. 이러한 화합물은 또한 "MMP 저해제"로도 불린다. 다수의 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제가 공지되어 있고, 모두 본 발명의 방법에 유용하다. 예를 들면, 4-비아릴부티르산 및 5-비아릴펜탄산 유도체가 본원에 참고문헌으로 인용된 WO 96/15096에 기재되어 있다. 이 화합물은 일반적으로 (T)xA-B-D-E-G로 정의된다. 400 개가 넘는 특정 화합물들이 있으며 각각 본원에 인용되어 있고 본 발명에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-, (S)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-, (R)-
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-β-(2-메틸프로필)-γ-옥소-, (S);
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-β-(2-메틸프로필)-γ-옥소-, (R)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-브로모-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-플루오로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 2'-플루오로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐l-4-부탄산, 2'-클로로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 2',4'-디플루오로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐l-4-부탄산, 3'-클로로-γ-옥소-;
[1.1'-비페닐]-4-부탄산, α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-브로모-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-플루오로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-에틸-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 2'-플루오로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 2'-클로로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-메톡시-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 2',4'-디플루오로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-메틸-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-4'-펜틸-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-메틸렌-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 2'-클로로-α-메틸렌-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-메틸-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-옥소-α-펜틸-;
벤젠부탄산, 4-클로로-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
벤젠부탄산, 4-메틸-α-메틸렌-γ-옥소-;
2-부텐산, 4-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-옥소-, (E)-;
2-부텐산, 4-[4-(4-클로로페녹시옥시)-페닐]-4-옥소, (E)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-히드록시-α-(2-메틸프로필)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-β-메틸렌-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-히드록시-α-(2-메틸프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-히드록시-α-(2-메틸프로필)-;
2(3H)-푸라논, 5-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)디히드로-3-(2-메틸프로필)-;
2(3H)-푸라논, 5-(4'-클로로[1,1'-비페닐]4-일)디히드로-3-(2-메틸프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 3',4'-디클로로-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 3',5'-디클로로-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-(아세틸옥시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
벤젠펜탄산, α-[2-[4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-옥소에틸]-;
2-푸란카르복실산, 5-[4-('3-카르복시-1-옥소-6-페닐헥실)페닐)-;
벤젠펜탄산, a-[2-옥소-2-[4-(3-피리딜)페닐]에틸]-;
벤젠펜탄산, a-[2-옥소-2-[4-[6-(펜틸옥시)-3-피리딜]페닐]에틸]-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-4'-(펜틸티오)-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]4-부탄산, 4'-메톡시-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 3'-클로로-4'-플루오로-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-에톡시-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
벤젠펜탄산, α-[2-옥소-2-[4-(3-티에닐)페닐]에틸l-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 2',4'-디클로로-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-포르밀-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-3',5'-비스(트리플루오로메틸)-;
벤젠펜탄산, α-[2-옥소-2-[4-(2-티에닐)페닐]에틸]-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-3'(트리플루오로메틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 2'-포르밀-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4-히드록시-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐l-4-부탄산, γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-4'-프로폭시-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-α-(3-페닐프로필)-, (S)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-α-(3-페닐프로필)-, (R)-;
[1,1'-비페닐)-4-부탄산, 4'-(헥실옥시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-부톡시-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-4'-(3-페닐프로폭시)-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-(1-메틸에톡시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-(헵틸옥시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-(시클로헥실-메톡시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-(2-메틸-프로폭시)-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-4'-(2-프로페닐옥시)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-헵틸-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-데실-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-니트로-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-시아노-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-(2-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-(3-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-(4-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-옥소-α-페닐-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-옥소-α-(페닐메틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-옥소- a-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-옥소-α-[(트리메틸실릴)메틸]-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-브로모-γ-옥소- α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, -γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-아미노-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-4'-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-(아세틸아미노)γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-4'-[(1-옥소펜틸)아미노]-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-[(3,3-디메틸-옥소부틸)아미노]-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-[2-(메톡시카르보닐)페닐]에틸)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-(2-카르복시페닐)에틸]-4'-클로로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-[2-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-γ-옥소-,
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-[3-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-γ-옥소-, (S)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-[3-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-γ-옥소-, (R)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-[(페닐메톡시)메틸]-, (1α,2β,5β)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-(페녹시메틸)-, (1α,2β,5β)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(벤조일옥시)-메틸]-5-[(4'-클로로[1,1'-비페닐] -4-일)카르보닐]-, (1α,2β,5β)-;
1,2-벤젠디카르복실산, 1-[[2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]4-일)카르보닐)시클로펜틸)-메틸]-2-메틸 에스테르, (1α,2β,3α)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-[(2-티에닐티오)메틸]-, (lα,2β,5β)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(벤조일아미노)메틸]-5-[(4'클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-, (1α,2β,5β)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-[[(2-메톡시에톡시)메톡시]메틸]-, (1α,2β,5β)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸]-, (1α,2β,5β)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-[(페닐티오)메틸]-, (1α,2β,5β)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-[(프로필티오)메틸]-, (1α,2β,5β)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(2-벤조티아졸릴티오)메틸]-5-[(4'클로로[1,1'-비페닐]4-일)카르보닐]-, (1α,2β,5β)-;
벤조산, 2-[[[2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸]티오]-, 1-메틸 에스테르, (1α,2β,3α)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-[[[(페닐메톡시)카르보닐]-아미노]메틸]-, (lα,2β,5β)-;
벤조산, 2-메틸-, [2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α,2β,3α)-;
벤조산, 3-메틸-, [2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α,2β,3α)-;
벤조산, 4-메틸-, [2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸 에스테르, (lα,2β,3α)-;
벤조산, 2-메톡시-, [2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α,2β,3α)-;
벤조산, 3-메톡시-, [2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α,2β,3α)-,
벤조산, 4-메톡시-, [2-카르복시-3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]시클로펜틸]메틸 에스테르, (1α,2β,3α)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(2-벤족사졸릴티오)메틸]-5-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-, (1α,2β,5β)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-[(1,3-디히드로-4-니트로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-, (1α,2β,5β)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-[(1,3-디히드로-5-니트로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-, (1α,2β,5β)-;
2H-벤즈[f]이소인돌-2-부탄산, α-[2-(4'-에톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소에틸]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-(아세틸아미노)-4'-클로로-γ-옥소-;
2H-이소인돌-2-헥산산, α-[2-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소에틸]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[[[3-(메톡시카르보닐)페닐]티오]메틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[[(2,6-(디메틸페닐)티오]메틸]- γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[[[4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페닐]티오]메틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[[[3-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]티오]메틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산. 4'-클로로-α-[[[2-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐]티오]메틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[[[3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐]티오]메틸]-γ-옥소-;
비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실산, 3-[[4'-(펜틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐]-, (2-엔도,3-엑소)-;
1-시클로펜텐-1-카르복실산, 5-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]4-일)카르보닐]-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-[(페닐메틸)티오]-, (1α,2β,5α)-;
시클로펜탄카르복실산, 2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-5-[(페닐메틸)티오]-, (1α,2β.5β)-;
1-시클로펜텐-1-카르복실산, 5-[[4'-(펜틸옥시)[1,1'-비페닐]4-일]카르보 닐]-;
1-시클로펜텐-1-카르복실산, 5-[[4'-(헥실옥시)[1,1'-비페닐]-4-일)]카르보닐]-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-히드록시-γ-옥소-α-[(페닐티오)메틸]-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-[2-[(부틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-4'-클로로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-(3-카르복시페닐)에틸]-4'-클로로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-[3-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-[3-[(부틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-4'-클로로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-[4-[(부틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-4'-클로로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-(4-카르복시페닐)에틸]-4'-클로로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-메톡시-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-히드록시-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-에톡시-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-4'-프로폭시-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-(헥실옥시)-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-부톡시-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-4'-(페닐메톡시)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-(3-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-4'(펜틸옥시)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-(3-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-4'-(페닐메톡시)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-(3-[(디에틸아미노)카르보닐l페닐]에틸]-γ-옥소-4'-(펜틸옥시)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-(3-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]에틸]-γ-옥소-4'-(페닐메톡시)-;
1,2-피롤리딘디카르복실산, 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-, 1-(페닐메틸) 에스테르, (2S-트랜스)-;
1,2-피롤리딘디카르복실산. 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-, 1-(페닐메틸) 에스테르, (2'R-트랜스)-;
L-프롤린, 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-1-[[(페닐메틸)아미노]카르보닐]-, 트랜스-;
L-프롤린, 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐)-1-(1-옥소-3-페닐프로필)-, 트랜스-;
L-프롤린, 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-1-(페닐아세틸)-, 트랜스-;
L-프롤린, 3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐l-4-일)카르보닐]-1-(3,3-디메틸-1-옥소부틸)-, 트랜스-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-헵틸-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-데실-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-니트로-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-시아노-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-(2-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-(3-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-(4-요오도페닐)에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-옥소-α-페닐-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-옥소-α-(페닐메틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-γ-옥소-α-[(트리메틸실릴)메틸]-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-브로모-γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-α-(3-페닐프로필)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-아미노-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-4'-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-(아세틸아미노)-γ-옥소-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]4-부탄산, γ-옥소-4'-[(1-옥소펜틸)아미노)-α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-[(3,3-디메틸-l-옥소부틸)아미노]-γ-옥소- α-(2-페닐에틸)-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-[2-메톡시카르보닐)페닐]에틸)-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, α-[2-(2-카르복시페닐)에틸]-4'-클로로-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-[2-[(디에틸아미노)카르보닐)페닐]에틸]-γ-옥소-;
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-[3-[(디에틸아미노)카르보닐)페닐]에틸)-γ-옥소-, (S)-; 및
[1,1'-비페닐]-4-부탄산, 4'-클로로-α-[2-[3-[(디에틸아미노)카르보닐)페닐]에틸]-γ-옥소-, (R)-.
펜부펜 및 펜부펜 관련 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 화합물은 모두 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제3,784,701호 및 문헌[Child, et al., J. Pharm. Sci., 1977;66:466-476] 및 [Arzneim-Forsch, 1980;30(4A):695-702]에 기재되어 있다. 펜부펜계 화합물 중에서 바람직한 화합물은 다음 화학식을 갖는다.
(여기서, R은(펜부펜), COCH=CHCOOH, S02NH2,,, CH(OH)CH2CH2COOH,, COCH2CH2CONHOH, CH(=NOH)CH2CH2COOH 및 COCH2SCH2COOH.
다수의 펩티드가 공지된 매트릭스 프로테이나제 저해제이다. 이러한 펩티드 중의 대표적인 것이 모두 본원에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제5,300,501호; 제5,530,128호; 제5,455,258호; 제5,552,419호; WO 95/13289; 및 WO 96/11209에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 다음 화학식으로 나타내어진다.
상기 식에서, 각각의 치환기는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 카르복시 등일 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 이러한 종류 중 바람직한 화합물에는 다음을 들 수 있다:
N-[2,3-비스-아세틸메르캅토프로파노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-3-메톡시카르보닐프로파노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-4-메톡시카르보닐부타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-4-프탈리미도부타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-프탈리미도헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2,3-비스-메르캅토프로파노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-3-메톡시카르보닐프로파노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-4-메톡시카르보닐부타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-4-메톡시카르보닐펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-4-프탈리미도부타노일]-L-류실-페닐-알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-6-프탈리미도헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-발리닐-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-트립토판 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-발리닐-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-트립토판 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-[β-(4-티아졸릴)]알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-(β-(2-피리딜)알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-5-메틸-L-글루탐산 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-프탈리미도헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-2-(3-프탈리미도)페닐아세틸]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-트립토판 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-트립토판 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-[β-(4-티아졸릴)알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-[β-(2-피리딜)I알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-5-메틸-L-글루탐산 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-6-프탈리미도헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[N-메르캅토아세틸)-L-류실]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[아세틸메르캅토아실]-L-류실-L-페닐알라닌 메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)펜타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)프로파노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)-3-메틸부타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)-2-페닐아세틸-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)-3-페닐프로파노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)-4-페닐부타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-(아세틸메르캅토아실)-L-트레오닐-L-페닐알라닌 메틸아미드;
N-(아세틸메르캅토아실)-L-류실-L-트립토판 메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토펜타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토프로파노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토-3-메틸부타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토-2-페닐아세틸-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토-3-페닐프로파노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토-4-페닐부타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[N-(메르캅토아세틸)-L-트레오닐]-L-페닐알라닌 메틸아미드; 및
N-[N-(메르캅토아세틸)-L-류실]-L-트립토판 메틸아미드.
심부전증 및 심확장증을 예방하고 치료하기 위해 사용될 수 있는 추가의 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)에는 다음과 같은 것이 있다:
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-시클로헥실메틸숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
[4-N-(히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[2-(N,N-디메틸아미노]에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[2-(β-술폰아미도페닐)에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-(β-술포닐페닐)에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[2-(2-피리딜)에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-펜틸숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소아밀숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐부틸숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
(4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-0-시클로헥실알라닌-N-[β-알라닌]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-(3-페닐프로필)숙시닐]-L-0-시클로헥실알라닌 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-(3-페닐부틸)숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌 아미드;
[4-N-(히드록시아미노)-2R-페닐에틸숙시닐]-L-류신-N-(2-페닐에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-페닐프로필숙시닐]-L-류신-N-(2-페닐에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐l-L-트립토판 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-L-발린 아미드;
[3-포스포노-2R,S-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드, 디메틸에스테르;
[3-포스포노-2R-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
[3-포스포노-2S-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-β-알라닌;
[3-포스포노-2R-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌;
[3-포스포노-2S-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-β-알라닌, 메틸 에스테르;
[3-포스포노-2R,S-페닐프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[4(3-아미노프로필)모르폴린]아미드, 브롬염;
[3-포스포노-2R,S-(4-메틸페닐)프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드, 디에틸에스테르;
[3-포스포노-2R,S-(4-메틸페닐)프로필-1-옥소프로필]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)-아미드;
4-t-부톡시-2(R)-[3-(2-페녹시에틸)숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
4-히드록시-2(R)-[3-(2-페녹시에틸)숙시닐]-L-0-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
4-(N-히드록시아미노-2(R)-[3-(2-페녹시에틸)숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
{4-히드록시-2(R)-[3-(4-피리디늄)프로필]숙시닐}-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
{4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-피리디늄)프로필]숙시닐}-L-0-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
{4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(N-메틸-4-피리디늄)프로필]숙시닐}-L-β-시클로헥실알라닌-N-(2-페닐에틸)아미드;
{4-히드록시-2-(R)-[3-(4-메틸페닐)프로필]숙시닐}-L-β-시클로헥실알라닌-N-[(2-모르폴린-술포닐아미노)에틸]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2-(R)-[3-(4-메틸페닐)프로필]숙시닐]-L-β-시클로헥실알라닌-N-[(2-모르폴린술포닐아미노)에틸]아미드;
(4-(N-히드록시아미노)-2-(R)-[3-(4-클로로페닐)프로필]숙시닐)-L-β-시클로헥실알라닌-N-[(2-모르폴린술포닐아미노)에틸]아미드;
(4-N-히드록시아미노)-2-(R)-[3-(4-메틸페닐)프로필]숙시닐)-L-0-시클로헥실알라닌-N-[(2-디메틸술포닐아미노)프로필]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)프로필]숙시닐]-L-[S-(메틸)페니실라민]-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)프로필]숙시닐]-L-[S-(메틸)페니실라민]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)프로필]숙시닐]-L-페니실라민]아미드;
(4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)프로필]숙시닐)-L-[S-(메틸)페니실라민술폰]-N-메틸아미드;
(4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)프로필]숙시닐)-L-[S-(메틸)페니실라민술폭시드]-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-[3-(4-클로로페닐)프로필]숙시닐)-L-페니실라민-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-3-(2-메틸프로필)숙시닐]-L-[S-메틸)페니실라민]-N-메틸아미드;
N4-히드록시-N1-(1-(S)-카르바모일-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-4-(클로로페닐프로필)숙신아미드;
N4-히드록시-N1-(1-(S)-카르바모일-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-(4-메틸페닐프로필)숙신아미드;
N4-히드록시-N1-(1-(S)-카르바모일-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-(4-메톡시페닐프로필)숙신아미드;
N4-히드록시-N1-(1-(S)-카르바모일-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-(4-트리플루오로메틸페닐프로필)숙신아미드;
N4-히드록시-N1-(1-(S)-카르바모일-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-(4-클로로메틸페닐프로필)숙신아미드;
N-[N-(메르캅토아세틸)-L-류실]-L-페닐알라닌 메틸아미드;
N-(아세토메르캅토아실)-L-류실]-L-페닐알라닌 메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)펜타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)프로파노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)-3-메틸부타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)-2-페닐아세틸-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)-3-페닐프로파노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-(아세틸티오)-4-페닐부타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-(아세틸메르캅토아실)-L-트레오닐-L-페닐알라닌 메틸아미드;
N-(아세틸메르캅토아실)-L-류실-L-트립토판 메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토펜타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토프로파노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토-3-메틸부타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토-2-페닐아세틸-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토-3-페닐프로파노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(RS)-2-메르캅토-4-페닐부타노일-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[N-(메르캅토아세틸)-L-트레오닐]-L-페닐알라닌 메틸아미드;
N-[N-(메르캅토아세틸)-L-류실]-L-트립토판 메틸아미드;
N-[2,3-비스-아세틸메르캅토프로파노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-3-메톡시카르보닐프로파노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-4-메톡시카르보닐부타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-4-프탈리미도부타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-프탈리미도헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2,3-비스-메르캅토프로파노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-3-메톡시카르보닐프로파노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-4-메톡시카르보닐부타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-4-프탈리미도부타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-6-프탈리미도헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-발리닐-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-트립토판 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-발리닐-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-트립토판 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-[β-(4-티아졸릴)]알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-[β-(2-피리딜)]알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-5-메틸-L-글루탐산 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-6-프탈리미도헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-아세틸메르캅토-2-(3-프탈리미도)페닐아세틸]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-메톡시카르보닐펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-6-메톡시카르보닐헥사노일]-L-류실-L-트립토판 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-트립토판 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-[β-(4-티아졸릴)알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-L-[β-(2-피리딜)]알라닌 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-5-프탈리미도펜타노일]-L-류실-5-메틸-L-글루탐산 N-메틸아미드;
N-[2-메르캅토-6-프탈리미도헥사노일]-L-류실-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(3-피콜릴)아미노]-N-메틸부탄아미드;
N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(3-피콜릴)아미노]-2-시클로헥실아세트아미드;
N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(벤질)아미노]-4-메틸펜탄아미드;
N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(벤질)아미노]-6-[(N,N-디메틸글리실)아미노]헥산아미드 히드로클로라이드;
N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드;
N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(4-피콜릴)아미노]-2-시클로헥실아세트아미드;
N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(4-피콜릴)아미노]-2-(2-테트라히드로푸라닐)아세트아미드;
N-히드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메톡시페닐숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메톡시벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-티오페닐숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-티오벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(메틸티오-2-티에닐)숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸아세테이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-이소프로파노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-tert-부타노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-티오아세테이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-티오이소프로파노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-(2-피리딜)]-N2-(S)-피페라즈산N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-(3-피리딜)]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-(4-피리딜)]-N2-(S)-피페라즈산N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸.티오-tert-부타노에이트-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메톡시페닐숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메톡시벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸티오페닐숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸티오벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-(메틸티오-2-티에닐)숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸아세테이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸이소프로파노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸-tert-부타노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸티오아세테이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸티오이소프로파노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸티오-tert-부타노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸-(2-피리딜)]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸-(3-피리딜)]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-헥실-3S-메틸-(4-피리딜)]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메톡시페닐숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메톡시벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸티오페닐숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸티오벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-(메틸티오-티에닐)숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸아세테이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸이소프로파노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸-tert-부타노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸티오아세테이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸티오이소프로파노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-에틸페닐-3S-메틸티오-tert-부타노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오페닐숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오벤질숙시닐]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오-2-티에닐)숙시닐]-N1-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸아세테이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3 S-메틸이소프로파노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸-tert-부타노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오아세테이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오이소프로파노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸티오-tert-부타노에이트]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸-(2-피리딜)]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸-(3-피리딜)]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-옥틸-3S-메틸-(4-피리딜)]-N2-(S)-피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-N2-(S)-4'(S/R)-벤질피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-N2-(S)-5'(S/R)-벤질피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-N2-(S)-6'(S/R)-벤질피페라즈산 N-메틸 아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-N2-(S)-[5',6']벤조피페라즈산 N-메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-이소부틸글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-헥실글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-헵틸글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-옥틸글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-에틸페닐글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-프로필페닐글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸티오벤질]-α-(S)-이소부틸글리신-(S)-N2-피페라즈산메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸티오벤질]-α-(S)-헥실글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸티오벤질]-α-(S)-에틸페닐글리신-(S)-N2-피페라즈산메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸티오벤질]-α-(S)-프로필페닐글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸옥시벤질]-α-(S)-이소부틸글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸옥시벤질]-α-(S)-헥실글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸옥시벤질]-α-(S)-에틸페닐글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸옥시벤질]-α-(S)-프로필페닐글리신-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시-4-(β-톨루엔술포닐)부틸]-α-(S)-펜에틸글리실-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
N-[1(R)-카르복시에틸]-α-[2-(4-페닐페녹시)에틸]-글리실-(S)-N2-피페라즈산 메틸 아미드;
2-[2(R)-[2-[1,1'-비페닐)일]에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[1,1'-비페닐)일]에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[1,1'-비페닐)일]프로필]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-(4-프로필페닐)에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-(4-부틸페닐)에틸]-4-부틸4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-(4-t-부틸페닐)에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[4-(4-플루오로페닐)페닐]에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[4-(4-플루오로페닐)페닐)에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-n-옥틸-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-티아졸릴)페닐]에틸)-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-티아졸릴)페닐]에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-티아졸릴)페닐]에틸]-4-[3-(페닐술포닐)프로필-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-티아졸릴)페닐]에틸)-4-(3-페닐프로필)-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-옥사졸릴)페닐]에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-옥사졸릴)페닐]에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-옥사졸릴)페닐]에틸]-4-[3-(페닐술포닐)프로필-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-옥사졸릴)페닐)에틸]-4-(3-페닐프로필)-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[4-(디메틸아미노)메틸페닐]에틸]-4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[4-(디메틸아미노)메틸페닐]에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[4-(디메틸아미노)메틸페닐]에틸]-4-[3-(페닐술포닐)프로필-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[4-(디메틸아미노)메틸페닐]에틸]-4-(3-페닐프로필)-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-이미다졸릴)페닐]에틸]4-부틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-이미다졸릴)페닐]에틸]-4-메틸-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-이미다졸릴)페닐]에틸]4-[3-(페닐술포닐)프로필-4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
2-[2(R)-[2-[(4-이미다졸릴)페닐]에틸]-4-[3-(페닐프로필)4(S)-카르복시-1-옥소부틸]-3(S)-메틸아미노카르보닐-헥사히드로피리다진;
HS(CH2)2-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;
HS(S)CHMeCH2-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;
HS(S)CH(PhtNBu)CH2-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;
HS(S)CH(PhtNEt)CH2-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;
HS(1,2-시클로펜틸)(S-D-Leu)-Phe-NHMe
Me-S(NH)2-(CH2-DL-Leu)-Trp-NHBn;
n-Bu-S(NH)2-(CH2-DL-Leu)-Trp-NHBn;
n-Bu-S(NH)2-(CH2-DL-TyrOCH3)-Trp-NHBn;
Me-RS-SO(NH)-(CH2-L-Leu)-Phe-Ala-NH2;
n-Bu-RS-SO(NH)-(CH2-L-Leu)-Phe-Ala-NH2;
HONH-CO-CH2CH(CH2CH(CH3)2)-CO-Nal-Ala-NH2;
HO-NH-CO-CH2-CH-(CH2-CH(CH3)2-CO-Nal-Pro-NH2;
HO-NH-CO-CH(CH3-CH(CH2)-CH(CH3)2)-CO-Nal-Ala-NH2;
(여기서, Pal은 3-피리딜알라닌임);
HO-NH-CO-CH2-CH(CH2CH(CH3)2)-CONal-(CH2NH)-Ala-NH2;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-모르폴린-일에틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[메틸아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[(2-(페닐)에틸]아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(피리딘-3-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노)-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-메틸-2H-테트라조-5-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-히드록시-2-메틸-피리디민-5-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-(2-피리딘-3-일)에틸]아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[1-(1-테트라졸-5-일)에틸]아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(5-아미노-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[1-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)에틸]아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(페닐)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(피리딘-4-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(피리딘-2-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-술파모일-페닐)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-술파모일-페닐)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-디메틸아미노-벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[1-(S)-페닐-에틸]아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-술파모일-벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[1-(R)-페닐-에틸]아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-플루오로벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(푸란-2-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2,4-디플루오로-벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[4-니트로벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-니트로벤질)아미노)카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-메탄술포닐아미노-벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-l,3)-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-메탄술포닐아미노-벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3,4-디플루오로-벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-트리플루오로메틸-벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-[2-(S)-[1-(R)-카르복시-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-프로필아미노]-4-메틸-펜타노일아미노-메틸)-벤조산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3,5-디플루오로-벤질)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[벤질메틸-아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-디메틸아미노에틸)-메틸-아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1-아자비시클로[2.2.2]-옥트-3(R)-아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1-아자비시클로[2.2.2]-옥트-3-(S)-일)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄노산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-(R)-4-(S)-5-(R)-6-테트라히드록시-테트라히드라-피란-2-(R)-일메틸)아미노]-카르보닐]부틸)아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(N,N'-디메틸-히드라지노)카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(메틸메톡시)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(디메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-옥소-테트라히드로-티오펜-3-(R)-일)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(2-옥소-테트라히드로-티오펜-3-(S)-일)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-(R)-아세틸아미노-4-(S)-5-(S)-디히드록시-6-(R)-히드록시메틸테트라히드로-피란-2-일)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[벤질(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[4-메틸피페라진-1-카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[1-옥소-[1,4]티아지난-4-카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[모르폴린-4-카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[4-(2-3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[3,4,5,6-테트라히드로-H-[2,3]비피리디닐-1-카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1-메틸-8-옥소-1,7-디아자비시클로트리덱-9-일)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[메틸-1-메틸-피페리딘-4-일)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(4-히드록시-1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)아미노]카르보닐]부틸]-아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-(4-에톡시카르보닐메틸-피페라진-1-카르보닐)부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-메틸-아미노]카르보닐]부틸]-아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[2-(R)-(피리딘-3-일)-피롤리딘카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[2-(S)-(피리딘-3-일)-피롤리딘카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[3-옥소-2-(R)-페닐-피페라진-1-카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[3-옥소-2-(S)-페닐-피페라진-1-카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[(피리딘-3-카르보닐-히드라지노)카르보닐]부틸]아미노l-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(벤젠술포닐)아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(3-아미노벤질)아미노)카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[4-(트리플루오로-메탄술포닐아미노)벤질]아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[2-히드록시-(R)-비시클로[4.3.0]노나-3,6(l)-디엔]아미노]카르보닐]부틸]-아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[[2-히드록시-(S)-비시클로[4.3.0]노나-3,6(l)-디엔]아미노]카르보닐]부틸]-아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[[(N-메틸-피롤리딘)-메틸-아미노]카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일)-2-(R)-[[3-메틸-1-(S)-[(N-에톡시카르보닐메틸-피페라진)-1-카르보닐]부틸]아미노]-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(5-브로모-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노)-4-(5-프로폭시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(5-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(5-아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(5-메톡시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(5-벤질옥시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(5-페닐-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(5-메탄술포닐아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(5-벤젠술포닐아미노-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[1-(S)-(벤질아미노)카르보닐-3-메틸부틸아미노]-4-(5-히드록시-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부탄산;
2-(R)-[[3-메틸-l-(S)-[[(피리딘-3-일메틸)아미노]카르보닐]-부틸]아미노]-4-(1,3,5,7-테트라옥소-3,5,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-f]이소인돌-2-일)부탄산;
EtONHCONMe-CH2CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;
EtCONOH-CH2CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;
n-PrCONOEt-CH2CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;
EtNHCONOMe-CH2CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;
MeNHCONOH-CH2CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;
EtONHCONMe-CH2CH(iBu)-CO-L-Ala(2-나프틸)-NHEt;
EtCONOH-CH2CH(iBu)-CO-L-Ala(2-나프틸)-NHEt;
n-PrCONOEt-CH2CH(iBu)-CO-L-Ala(2-나프틸)-NHEt;
EtNHCONOMe-CH2CH(iBu)-CO-L-Ala(2-나프틸)-NHEt;
MeNHCONOH-CH2CH(iBu)-CO-L-Ala(2-나프틸)-NHEt;
HONHCONHCH2CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
HONHCONHCH2CH2CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
HONHCONHCH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
H2NCON(OH)CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
N(OH)CH2CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
H2NCON(OH)CH2CH2CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
CH3CON(OH)CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
CH3CON(OH)CH2CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
CH3CON(OH)CH2CH2CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
NHOHCOCH2CH(i-Bu)CO-L-Trp-NHMe;
또는
;
N-{D,L-2-(히드록시아미노카르보닐)메틸-4-메틸펜타노일}-L-3-(2'-나프틸)알라닐-L-알라닌, 2-(아미노)에틸 아미드;
N-{D,L-2-(히드록시아미노카르보닐)메틸-4-메틸펜타노일}-L-3-아미노-2-디메틸부타노일-L-알라닌, 2-(아미노)에틸 아미드;
4(S)-[3-히드록시아미노카르보닐-2(R)-(2-메틸프로필)프로파노일]아미노-1,2,3,4,5-테트라히드로-3H-2-벤즈아제핀-3-온;
[4-(N-히드록시아미노)-(2R)-이소부틸-3-메틸숙시닐]-L-페닐글리신-N-메틸아미드;
4(S)-[2(R)-[1(R)-히드록시카르바모일-2-모르폴리노에틸]-4-메틸발레릴]아미노-1,2,4,5-테트라히드로-3H-2-벤즈아제핀-3-온;
(1R,4S)-4-[(2R)-히드록시카르바모일메틸-4-메틸발레릴]아미노-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-2-벤즈아제핀-1-카르복실산;
3-[2-(N-메틸카르바모일)에틸술피닐]-5-메틸헥사노히드록삼산;
N-[(2-테오닐메르캅토-3-메틸)-부타노일]-호모시스테인 티올아세톤;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-이소류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-알라닌, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-페닐알라닌, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-세린-0-벤질 에테르, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-트립토판, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-노르류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-발린, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-세린, N-페닐아미드 히드로클로라이드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-아스파라긴, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-트레오닌, N-페닐아미드 히드로클로라이드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-리신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-글루탐산, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-티로신, N-페닐아미드 히드로클로라이드;
N-[1(R)-카르복시-5-(1,3-디옥소-이소인돌린-2-일)펜틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-5-(1-옥소-이소인돌린-2-일)펜틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(S)-류신, N-페닐아미드 히드로클로라이드;
N-[1(R)-카르복시-5-(1-옥소-이소인돌린-2-일)펜틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)-글리신-(S)-아르기닌, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(3-히드록시페닐)-에틸)글리신-(S)-류신, N-페닐아미드 히드로클로라이드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(4-메틸페닐)-에틸)글리신-(S)-류신, N-페닐아미드 히드로클로라이드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(2'-티에닐)에틸)글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(4-에틸페닐)에틸)글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-5-(1-옥소-이소인돌린-2-일)펜틸]-α-(S)-(2-(4-프로필페닐)에틸)글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(4-클로로페닐)에틸)글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-α-(S)-(2-시클로헥실-에틸)글리신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-α-(S)-(시클로헥실)글리신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-α-(S)-(시클로헥실메틸)글리신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-β-나프틸]알라닌, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-α-나프틸]알라닌, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-[(L)-글루탐산, L-비스-N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-류신, N-시클로헥실아미드;
N-[(1(R)-카르복시-에틸)]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-α-(S)-(4-히드록시페닐-에틸)글리신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-페닐글리신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-글루탐산, NL-벤질아미드, Nα-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-오미틴, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-아르기닌, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-α-(S)-(3-페닐프로필)글리신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-α-(S)-n-옥틸글리신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-류신, N-(4-카르복시페닐)아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-류신, N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-류신, N-(3-피리딜)아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-페닐-에틸)글리신-(L)-류신, N-(벤조티아졸-2-일)아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(4-n-프로필페닐)에틸)글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-4-프로필페닐)에틸)글리신-(L)-아르기닌, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시-에틸]-α-(S)-(2-(3,4-디메틸페닐-에틸)글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
(2-(((4-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-부틸)히드록시포스피닐)메틸)-4-페닐부타노일)-L-류신, N-페닐아미드;
(2-(((4-(1,3-디히드로-l-옥소-2H-이소인돌-2-일)-부틸)히드록시포스피닐)메틸)-4-페닐부타노일)-L-류신, N-페닐아미드;
(2-(((4-(1,3-디히드로-l-옥소-2H-이소인돌-2-일)부틸)(2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로폭시)포스피닐)메틸)-4-페닐부타노일)-L-류신, N-페닐아미드;
(2-((히드록시(메틸)포스피닐)메틸)-4-페닐부타노일)-L-류신, N-페닐아미드;
[[히드록시[1(R)-[N-(N-아세틸-L-프롤릴-L-알라닐일)-아미노]-에틸)-포스피닐]-메틸)-4-페닐-부타노일-L-류실, N-페닐아미드;
[히드록시-N-(N-(벤조일)-L-프롤릴)아미노부틸]포스피닐]메틸]-4-페닐-부타노일-L-류신, N-페닐아미드;
[히드록시-[2-메틸프로필옥시카르보닐-아미노부틸]-포스피닐]메틸]-4-페닐부타노일-L-류신, N-페닐아미드;
[히드록시-[1-메틸에틸아미노카르보닐-아미노부틸]-포스피닐]메틸]-4-페닐부타노일-L-류신, N-페닐아미드;
N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-류신아미드;
N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-류신, N-페닐아미드;
N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-류신, N-벤질아미드;
N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-류신, N-(2-페닐에틸)아미드;
N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-페닐알라닌아미드;
N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-페닐알라닌 N-페닐아미드;
N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-페닐알라닌 N-벤질아미드;
N-(2-티오메틸-4-페닐부타노일)-(L)-페닐알라닌-b-알라닌;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산-1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산-1-(2(S)-t-부틸)글리신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-t-부틸)글리신, N-(4-피리딜아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-아르기닌, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-t-부틸)글리신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-(4-티아졸릴메틸)글리신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-(3-피리딜메틸)글리신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-(4-피리딜)아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-(2-피리딜메틸)글리신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-아르기닌, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-페닐알라닌, N-4-피리딜아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(1-(4-(N-(2-옥소이소인돌린일))-부틸))-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(1-(4-(N-(2-옥소이소인돌린일))-부트-2-에닐))-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(4-플루오로페닐)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(페닐)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(E)-(2-(4-(4-메톡시페닐)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, 페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(4-메틸페닐)페닐)에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, 페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(4-히드록시-n-부틸)-페닐)-에틸)-4-메틸]펜탄디오산 1-(S-류신, 페닐아미드)아미드;
2(R),4(S)-(2-(4-(3-히드록시-n-프로필)페닐)에틸)4-메틸]펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-페닐에틸)-4-메틸-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-에틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-이소프로필아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)프로필)-1,5-펜탄디오산 1-(2(S)-tert-부틸-글리신, N-4-피리딜)아미드)아미드;
2(R)-(3-(4-(1-n-프로필)페닐)프로필)-1,3-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-헥실-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-부틸-1,5-펜탄디오산 1-(L류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(3-메틸벤질)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-(2-벤즈이미다졸릴)부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(l-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-(2-벤즈티아졸릴)부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-(2-벤족사졸)부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드 9-피페리딘아미드;
2(R)-(2-(4-(1-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(류신, N-메틸아미드)아미드 9-페닐아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드 9-tert-부틸아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드 9-벤질아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드 9-모르폴린아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드 9-(1-(R)-페닐에틸)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드 9-(1-(S)-페닐에틸)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드 9-(N-메틸-N-페닐)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드 9-(N'-메틸피페라진)아미드 트리플루오로아세트산염;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드 9-(3-피리딜)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-프로필)페닐)에틸)-4-카르복시-1,9-노나디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-((R)-(S-p-메톡시벤질)페니실라민, N-페닐아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-프로필)페닐)에틸)-1,5-펜탄디오산 1-((R)-(S-p-메톡시벤질)페니실라민 술폰, N-페닐아미드)아미드;
2-(2-(4-(1-프로필)페닐)에틸)-4-(1-(4-(2-프탈리미도))부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-벤조일아미노-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-피발로일아미노-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-페닐술포닐아미노-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)4-(4-(N'-페닐우레이도)-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-페닐옥시카르보닐아미노-1-부틸)- 1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-N'-벤질옥시카르보닐아미노-L-프롤릴아미노)-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-시클로펜틸아미노-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-(2-카르복시벤조일아미노)-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-메틸아미드)아미드;
2(R)-(2-(4-(1-n-프로필)페닐)에틸)-4-(4-시아노-1-부틸)-1,5-펜탄디오산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
N-[1(R)-카르복시에틸]-α-(S)-(9-아미노-n-노닐)]글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시에틸]-α-(S)-(n-옥트일)]글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시에틸] -α-(S)-(n-옥트일)]글리신-(L)-아르기닌, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시에틸]-α-(S)-(9-아미노-n-노닐)]글리신-(L)-아르기닌, N-페닐아미드;
N-[1(R)-카르복시에틸]-α-(S)-(n-데실)]글리신-(L)-류신, N-페닐아미드;
1-(2-(4-프로필페닐)에틸)시클로펜탄-1,3-디카르복실산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
1-(2-(4-프로필페닐)에틸)시클로헥산-1,3-디카르복실산 1-(L-류신, N-페닐아미드)아미드;
N-[1(R)-카르복시에틸]-α-(S)-2-(4-플루오로비페닐)-글리실-(S)-2-(tert-부틸)글리신, N-페닐아미드;
3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴;
3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-아세틸티오-메틸숙시닐]아미노-3,4-디히드로카르보스티릴;
3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]아미노-1-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴;
3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시메틸-3,4-디히드로카르보스티릴;
1-카르복시메틸-3S-[4-N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]아미노-3,4-디히드로카르보스티릴;
3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시에톡시메틸-3,4-디히드로카르보스티릴;
3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-헵틸숙시닐]아미노-1-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴;
7-클로로-3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시메틸-3,4-디히드로카르보스티릴;
3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시에틸-3,4-디히드로카르보스티릴;
3S-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시에틸-6,7-메틸렌디옥시-3,4-디히드로카르보스티릴;
3R-[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]아미노-1-메톡시에틸-6,7-메틸렌디옥시-3,4-디히드로카르보스티릴;
2-(R)-N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)아미노]-3-메틸-부티르아미드;
2-(R)-2-[(2-벤질카르바모일에틸)(4-메톡시-벤젠술포닐)아미노]-N-히드록시-3-메틸부티르아미드;
2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)(2-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]에틸)아미노)-3-메틸부티르아미드;
2-(R)-N-히드록시-2-([4-메톡시벤젠술포닐]-[2-(메틸피리딘-3-일메틸카르바모일)에틸]아미노)-3-메틸부티르아미드;
4-(3-[1-(R)-1-히드록시카르바모일-2-메틸프로필)-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]프로피닐)피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르;
2-(R)-N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)-(3-옥소-3-피페라진-1-일프로필)아미노)-3-메틸부티르아미드 히드로클로라이드;
2-(R)-2-[(벤질카르바모일에틸)(4-메톡시-벤젠술포닐)아미노]-N-히드록시-3-메틸부티르아미드;
2-(R)-N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐]-[(2-모르폴린-4-일에틸카르바모일)메틸]아미노]-3-메틸부티르아미드;
2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)([(피리딘-3-일메틸)카르바모일]메틸)아미노)-3-메틸부티르아미드;
2-(R)-3,3,3,-트리플루오로-N-히드록시-2-[(메톡시-벤젠술포닐)(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)아미노]프로피온아미드;
2-(R)-N-히드록시-2-((4-페녹시벤젠술포닐)-[2-메틸피리딘-4-일메틸카르바모일)에테르]아미노)-3-메틸부티르아미드;
4-[4-메톡시벤젠술포닐)(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)아미노]-1-메틸피레리덴-4-카르복실산 히드록시아미드;
2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]아미노)-3-메틸부티르아미드;
2-(R)-2-[(2-카르복시에틸)(4-메톡시벤젠-술포닐)아미노]-N-히드록시-3-메틸부티르아미드;
[(2-카르복시에틸)(3,4-디메톡시벤젠-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;
2-(R)-2-[(2-카르바모일에틸)(4-메톡시벤젠-술포닐)아미노]-N-히드록시-3-메틸부티르아미드;
2-(R),3-(R)-3,N-디히드록시-2-[(4-메톡시벤젠-술포닐)(3-옥소-3-피페리딘-1-일프로필)아미노]-부티르아미드;
2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)-[3-(메틸피리딘-3-일메틸카르바모일)프로필]아미노)-3-메틸부티르아미드;
2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)-[2-(메틸카르복시메틸카르바모일)에틸]아미노)-3-메틸-부티르아미드;
2-(R)-N-히드록시-2-((4-메톡시벤젠술포닐)-[(1-메틸피페리딘-4-일카르바모일)메틸]아미노)-3-메틸부티르아미드;
2-(R)-N-시클로헥실-N-히드록시-2-((4-메톡시-벤젠술포닐)-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]아미노)-아세트아미드;
2-(R)-N-히드록시-2-[(메톡시벤젠술포닐)(3-모르폴린-4-일-[3-옥소프로필)아미노]-4-(모르폴린-4-일)부티르아미드;
[4-N-벤질옥시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-L-류실-L-알라닌 에틸 에스테르;
[4-N-벤질옥시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-3(RS)-아미노라우롤락탐;
Na-[4-(N-벤질옥시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-Ne-(N-벤질옥시카르보닐글리실)-L-리실-L-알라닌 에틸 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류실글리신 에틸 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류실글리신 이소펜틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-발릴글리신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류실글리신 에틸아미드;
Na-[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-Ne-tert.부트옥시카르보닐-L-리실글리신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-0-메틸-L-티로시닐글리신 에틸 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-O-메틸-L-티로시닐글리신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류실-L-알라닌 에틸 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류실글리신 이소펜틸 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-프로필숙시닐]-L-류실글리신 에틸 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-sec.부틸숙시닐]-L-류실글리신 에틸 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-L-류실-L-알라닌;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류실글리신 메틸 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류실사르콘신 에틸 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류실-L-프롤린 에틸 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류신-L-알라닌 이소프로필 에스테르;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류신-2-옥소프로필아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류신-2-메톡시에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-류신-2,2-디메톡시에틸아미드;
Na-[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-Ne-글리실-L-리실 메틸아미드;
Na-[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-Ne-(4-카르복시벤조일)-L-리실-L-알라닌 에틸 에스테르;
Na-[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-Ne-(4-카르복시벤조일)-L-리실-L-알린;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-이소부틸숙시닐]-3(RS)-아미노옥타히드로-2H-아조닌-2-온;
[4-(N-히드록시아미노)-3(S)-메틸-2(R)-이소부틸-숙시닐]-L-류실글리신 에틸 에스테르;
[(3-아미노프탈리미도)메틸][(RS)-4-메틸-2-[[(S)3-메틸-1-(메틸카르바모일)부틸]카르바모일]펜틸]포스핀산;
[(RS)-4-메틸-2-[[(S)-3-메틸-1-(메틸-카르바모일)부틸]카르바모일]펜틸](1,8-나프탈렌디카르복시미도메틸)포스핀산;
[(R 또는 S)-4-메틸-2-[[(R 또는 S)-2-옥소-3-아자시클로트리데실]카르바모일]펜틸](1.8-나프탈렌디카르복시미도메틸)포스핀산;
N-[N-[(R 또는 S)-2[[[[[N-[1-(벤질옥시)카르보닐]-L-프롤릴l-L-류실]아미노]메틸]히드록시포스피닐]-메틸]-4-메틸발레릴l-L-류실]-L-알라닌;
[[1,4-디히드로-2,4-디옥소-3(2H)-퀴나졸리닐]-메틸][[(R 또는 S)-4-메틸-2-[[(R 또는 S)-2-옥소-3-아자시클로트리데실]카르바모일]펜틸]포스핀산;
N2-[(R)-히드록시카르바모일메틸]-4-메틸발레릴]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
N2-[2(R 또는 S)-[[[(5-브로모-2,3-디히드로-6-히드록시)-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀-2-일)메틸]-[(히드록시)포스피닐l메틸]-4-메틸발레릴]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
N2-[(R 또는 S)-[[(R)-(아미노)[(5-브로모-2,3-디히드로-6-히드록시-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀-2-일)메틸](히드록시)포스피닐]메틸]-4-메틸발레릴]-N3,1-디메틸-L-발린아미드 히드로브로마이드;
N2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)에틸-4-메틸발레릴]-N1,3-디메틸발린아미드;
N2-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈리미도에틸]-4-메틸발레릴]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
N2-[2(R)-[1-(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-4-(메톡시-카르보닐)부틸]-4-메틸발레릴]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
M2-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐-부틸]-4-메틸발레릴]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
N2-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-숙신이미도에틸]-4-메틸발레릴]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
4-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈리미도에틸]-4-메틸발레릴]모르폴린;
4-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈리미도에틸]-4-메틸발레릴]테트라히드로-1,4-티아진;
1-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈리미도에틸]-4-메틸발레릴]-4-피페리디놀;
1-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(1,2-디메틸-3,5-디옥소- 1,2,4-트리아졸리딘-4-일)에틸]-4-메틸발레릴]피페리딘;
4-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-4-메틸발레릴]테트라히드로-1,4-티아진;
헥사히드로-2-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈리미도에틸]-4-메틸발레릴]-N-메틸-3(S)-피리다진카르복사미드;
1-[2(R)-(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-4-메틸발레릴l-4-피페리디놀;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R 또는 S)-헵틸숙시닐]-L-류실-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R 또는 S)-노닐숙시닐]-L-류실-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R 또는 S)-헵틸-3(S)-메틸숙시닐]-L-류실-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸-3(R 또는 S)-(프탈리미도메틸)숙시닐]-L-류실-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-노닐숙시닐]-L-tert.부틸글리신 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-페닐알라닌 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸-3(R 또는 S)-프탈리미도메틸)숙시닐]-L-tert.부틸글리신 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸-3(R 또는 S)-(3-페닐프로필)-숙시닐]-L-류실-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-류신 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-류신 네오펜틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-알라닐-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-(Ne-프탈로일)-리실-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-운데실숙시닐]-L-류실-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-페닐알라닐-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-노날릴-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-페닐알라닌 tert.부틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-tert부틸글리신 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-네오펜틸글리신 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-호모페닐알라닐-L-류신 에틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-헵틸숙시닐]-L-시클로헥실알라닌 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소옥틸숙시닐]-L-페닐알라닌 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸숙시닐]-L-네온펜틸글리신 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸숙시닐]-(D 또는 L)-β,β-디메틸페닐알라닌 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸숙시닐]-(D 또는 L)-트레오-β-메틸페닐알라닌 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸숙시닐]-DL-에르트로-β-메틸페닐알라닌 메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R)-헵틸-3(R 또는 S)-[(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리닐)메틸]숙시닐]-L-류실-L-류신 에틸아미드;
N2-[3-시클로부틸-2(R 또는 S)-[(히드록시카르바모일)-메틸]-프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
N2-[3-시클로프로필-2(R 또는 S)-[(히드록시카르바모일)-메틸]-프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
N2-[3-시클로펜틸-2(R 또는 S)-[(히드록시카르바모일)-메틸]-프로피오닐]-N 1,3-디메틸-L-발린아미드;
N2-[3-시클로프로필-2(R)-[1(R 또는 S)-[(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
N2-[3-시클로프로필-2(R)-[1(R 또는 S)-[(히드록시-카르바모일)-4-페닐부 틸)]프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
N2-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-4-페닐부틸]프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
N2-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]프로피오닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드;
1-[3-시클로프로필-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]피페리딘;
1-[3-시클로프로필-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-4-피페리디놀;
1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]피페리딘;
1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-4-피페리디놀;
1-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-4-피페리디놀;
1-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]피페리딘;
3-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-3-아자비시클로[3.2.2]노난;
3-[3-시클로프로필-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-l-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-3-아자비시클로[3.2.2]노난;
3-[3-시클로펜틸-2(R)-[l(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-3-아자비시클로[3.2.2]노난;
1-[3-시클로헥실-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]피페리딘;
4-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)2-(3,4,4-트리메 틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]테트라히드로-1,4-티아진;
4-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4트리메 틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]테트라히드로-1,4-티아진 S,S-디옥사이드;
4-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]테트라히드로-1,4-티아진;
3-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2(3,4,4-트리메 틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-5,5-디메틸-N-프로필-[4(R)-티아졸리딘카르복사미드;
4-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]모르폴린;
3-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-N,5,5-트리메틸-4(R)-티아졸리딘카르복사미드;
4-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-4-페닐피페라진;
4-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]모르폴린;
1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시-카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸)프로피오닐]피롤리딘;
8-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸;
1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]-4-메톡시피페리딘;
1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]옥타히드로아조신;
1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]프로피오닐]피페리딘;
1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]헥사히드로아제핀;
1-[3-시클로부틸-2(R)-[2-(헥사히드로-1,3-디옥소피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸-2-일)-1(R 또는 S)(히드록시카르바모일)에틸]프로피오닐]피레리딘;
1-[3-시클로부틸-2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-프탈리미도에틸]프로피오닐]피페리딘;
2-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]노나노닐]-헥사히드로-N-메틸-3(S)-피리다진카르복사미드;
N-시클로헥실-헥사히드로-2-[2(R)-[I(RS)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]노나노닐]-3(S)-피리다진카르복사미드;
헥사히드로-2-[2(R)-[1(RS)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]노나노닐]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)-3(S)-피리다진카르복사미드;
1-[2(R)-[1(R 또는 S)-히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]노나노닐]피페리딘;
N2-[2(R)-[1(RS)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]노나노닐]-N1-메틸-L-프롤린아미드;
1-[2(R)-[1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]노나노닐]피페리딘;
헥사히드로-2-[2(R)-1(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]노나노닐]-N-메틸-3(S)-피리다진-카르복사미드;
헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)3-페닐프로필]운데카노닐]-N-메틸-3(S)-피리다진카르복사미드;
헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바노일)-3-페닐프로필]운데카노닐]-N-메톡시-N-메틸-3(S)-피리다진카르복사미드;
헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[(1(S)-(히드록시카르바모일)-3-페닐프로필]-운데카노닐]-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딘일)-3(S)-피리다진-카르복사미드;
헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)에틸]운데카노닐]-N-메틸-3(S)-피리다진카르복사미드;
헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-3-페닐프로필]노나노닐]-N-메틸-3(S)-피리다진-카르복사미드;
헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)에틸]노나노닐]-N-메틸-3(S)-피리다진카르복사미드;
1-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)에틸]운데카노닐]피페리딘;
1-[2-(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-3-페닐프로필]운데카노닐]피페리딘;
헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-3-페닐프로필]-운데카노닐]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘일)-3(S)-피리다진카르복사미드;
헥사히드로-2-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)에틸]운데카노닐]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘일)-3(S)-피리다진카르복사미드;
1-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]운데카노닐]-피페리딘;
4-[2(R 또는 S)-[1(S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]운데카노닐]모르폴린;
1-(벤질옥시카르보닐)-헥사히드로-2-[2(R)-[(R 또는 S)-(히드록시카르바모일)-4-페닐부틸]노나노닐]-N-(α-(S)-메틸벤질)-3(S)-피리다진카르복사미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-5-(카르복시)펜타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸)-6-(프로필아미노)-6-(옥소)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-(6RS)-6-(히드록시)헵타노닐]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(히드록시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
N-[(2'R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸l-6-(4'-옥소부틸아미노)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
2(S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[(1'S)-l'-(메틸)-2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[(1'S)-l'-(메틸)-2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(옥소)-6-(프로필아미노)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-[(1"R)-1"-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(옥소)-6-(프로필아미노)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-2-페닐에틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-페닐에틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-페닐에틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1-"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
(2S)-N-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3-시클로헥실프로피온산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;
N-[2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6'-(페닐-메톡시)헥사노일]-L-(3,5-디메틸)페닐알라닌 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-메톡시)페녹시]헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-메틸)페녹시]헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(1-옥소)부틸아미노]헥사노일]아미노-3-시클로헥실프로피온산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(2-메틸프로필)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]-아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페녹시)-헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-(페녹시)-헵타노닐]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-페닐에틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-(4'-술파모일)-페닐에틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-5-(페닐메톡시)펜타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-(페닐메톡시)헵타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐옥시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-[(페닐옥시)헵타노닐]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸)-6'-[(2-펜에틸아미노)-6'-(옥소)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸)-6'-[(4-메틸페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2-R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-클로로페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(3-메틸페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-(카르복시메틸)-6'-(3-메틸페녹시)헥사노일]-아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-5-(카르복시)펜타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(프로필아미노)-6-(옥소)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸)-(6RS)-6-(히드록시)헵타노닐]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(히드록시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
N-[(2'R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(4'-옥소부틸아미노)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
2(S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[(1'S)-1'-(메틸)-2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[(1'S)-1'-(메틸)-2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(옥소)-6-(프로필아미노)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(2S)-N-2[(2'R)-[(1"R)-1"-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(옥소)-6-(프로필아미노)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-2-페닐에틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1-"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-페닐에틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1-"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-페닐에틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(옥소)-6'-(프로필아미노)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
(2S)-N-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-2'-시클로헥실프로피온산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]-L-(3,5-디메틸)페닐알라닌 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-메톡시)페녹시]헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-메틸)페녹시]헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(1-옥소)부틸아미노]헥사노일]아미노-3,3-시클로헥실프로피온산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1-"-(메틸)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(2-메틸프로필)-2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페녹시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-(페녹시)헵타노닐]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-페닐에틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-(페닐메톡시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-2-(4'-술파모일)페닐에틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-5-(페닐메톡시)펜타노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-(페닐메톡시)헵타노닐]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-6-(페닐옥시)헥사노일]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
N-[(2R)-2-[2'-(히드록시아미노)-2'-(옥소)에틸]-7-[(페닐옥시)헵타노닐]-L-페닐알라닌 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(2-펜에틸아미노)-6'-(옥소)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-메틸페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-[(4-클로로페녹시)헥사노일]아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2'-(히드록시아미노)-2"-(옥소)에틸]-6'-메틸페녹시)헥사노일)아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-(카르복시메틸)-6'-(3-메틸페녹시)헥사노일]-아미노-3,3-디메틸부탄산 N-메틸아미드;
(3R,1OS)-5-메틸-3-(9-옥소-1.8-디아자트리시클로[1O.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산산;
(3R,1OS)-N-히드록시-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[1O.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산아미드;
(3R,11S)-N-히드록시-5-메틸-3-(10-옥소-1,9-디아자트리시클로[11.6.1.O]에이코사-13(18),14(19),15,17-테트라엔-11-일카르바모일)헥산아미드;
(3R,9S)-5-메틸-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12(17),13,15-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-N-히드록시-5-메틸-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12(17),13,15-테트라엔-9-일카르바모일)헥산아미드;
(1OS)-[4-메틸-2-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)펜틸]-(퀴놀린-2-일티오메틸)포스핀산;
(3R,1OS)-N-히드록시-5-메틸-2-메톡시카르보닐-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[1O.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산아미드;
N-(4-메틸-2-카르복시메틸펜타노일)-L-류신-N-(4-메톡시카르보닐페닐)카르복사미드;
N-(4-메틸-2-(N"-히드록시카르바모일)메틸펜타노일)-L-류신-N-(4-메톡시카르보닐페닐)카르복사미드;
N-(4-메틸-2-(N"-히드록시카르바모일)메틸펜타노일)-L-류신-N-(4-카르복시페닐)카르복사미드;
N-(4-메틸-2-(N"-히드록시카르바모일)메틸펜타노일)-L-트립토판-N-(4-카르복시페닐)카르복사미드;
N-(4-메틸-2-(N"-히드록시카르바모일)메틸펜타노일)L-시클로헥실글리신-N-(4-메톡시카르보닐페닐)카르복사미드;
N-(4-메틸-2-(N"-히드록시카르바모일)메틸펜타노일)-L-t-류신-N-(4-메톡시카르보닐페닐]카르복사미드;
(3R,1OS)-6-비페닐-4-일)-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산산;
(3R,1OS)-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)-5-(티오펜-2-일)펜탄산;
(3R,1OS)-3-시클로펜틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)프로피온산;
(3R,1OS)4-시클로페리틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[1O.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)부탄산;
(3R,1OS)-4-시클로프로필-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[1O.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)부탄산;
(3R,1OS)-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[1O.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산산;
(3R,1OS)-N-히드록시-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[1O.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산아미드;
(3R,11S)-N-히드록시-5-메틸-3-(IO-옥소1,9-디아자트리시클로[11.6.1.O]에이코사-13(20),14(19),15,17-테트라엔-10-일카르바모일)헥산아미드;
(3R,9S)-N-5-메틸-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18)12(17),13,15-테트라엔-9-테트라엔카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-N-히드록시-5-메틸-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12(17),13,15-테트라엔-9-일카르바모일)헥산아미드;
(1OS)-2-메르캅토메틸-4-메틸-N-(9-옥소1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)펜탄아미드;
(1OS)-2-아세틸티오메틸-4-메틸-N-(9-옥소1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)펜탄아미드;
(3R,1OS)-2-(메탄술폰아미도메틸)-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산산;
(3R,1-OS)-2-(3-에틸우레이도메틸)-5-메틸-3-(9-옥소-1,8-디아자트리시클로[10.6.1.O]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-N-히드록시-2-히드록시-5-메틸-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12(17),14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산아미드 또는 그의 (2S,3R,9S) 부분입체 이성질체;
(3R,1OS)-N-히드록시-5-메틸-2-메톡시카르보닐-3-(9-옥소1,8-디아자트리시클로[10.6.1.0]노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-10-일카르바모일)헥산아미드;
(3R,9S)-5-메틸-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-3-시클로부틸메틸-N-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)숙시남산;
(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-5-페녹시-펜탄산;
(3R,9S)-5-(4-클로로페녹시)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6. 1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)펜탄산;
(3R,9S)-5-(4-클로로페녹시)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6. 1.O)옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)펜탄산 에틸 에스테르;
(3R,9S)-3-(8-옥소-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14, 16-테트라엔-9-일카르바모일)펜탄산 에틸 에스테르;
(3R,9S)-6-(4-히드록시-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18), 12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-피리딘-4-일-헥산산;
(3R,9S)-6-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18), 12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-5-(4-페녹시-페닐)펜탄산;
(3R,9S)-6-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바노일)헥산산;
(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18), 12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-[4-(2-피로리딘-1-일에톡시페닐]헥산산;
(3R,9S)-6-(4-메톡시-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-6-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18), 12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-5-페닐-펜탄산;
(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18), 12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-페닐-헥산산;
(3R,9S)-6-(3-히드록시-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18), 12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]헥산산;
(3R,9S)-6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(8-옥소-4-옥사1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-6-(4-시아노-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6. 1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-6-나프탈렌-2-일-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-(4-피롤-1-일)헥산산;
(3R,9S)-6-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-6-(4-벤질옥시-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6. 1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-6-[4-(4-아미노부톡시-페닐)]-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-5-(4-메톡시-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)펜탄산;
(3R,9S)-6-(4-아미노-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]-옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
(3R,9S)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.0]옥타데카-11(18), 12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)-6-[4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]헥산산;
(3R,9S)-6-(4-아세틸아미노-페닐)-3-(8-옥소-4-옥사-1,7-디아자트리시클로[9.6.1.O]옥타데카-11(18),12,14,16-테트라엔-9-일카르바모일)헥산산;
Nα-[[3-(N-히드록시카르바모일)-4-메틸티오-2-프로폭시메틸]부틸릴]-N,O-디메틸티로신 아미드;
Nα-[[3-(N-히드록시카르바모일)-4-이소프로필티오-2-프로폭시메틸]부틸릴]-N,O-디메틸티로신 아미드;
Nα-[[3-(N-히드록시카르바모일)-2-프로필티오]부틸릴]-N,O-디메틸티로신 아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-페닐프로필)-(S)-류실]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(4-브로모-1,8-나프탈렌-디카르복시미도)프로필)-(S)-류실]-(S)-페닐알라닌 메틸아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필)-(S)-류실]-(S)-페닐알라닌 메틸아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(2-히드록시페닐)프로필)-(S)-류실]-(S)-페닐알라닌-N-에틸아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(메틸메르캅토)프로필)-(S)-류실]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(메틸술피닐)프로필)-(S)-류실]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(메틸술포닐)프로필)-(S)-류실]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌디카르복시미도)프로필)-(S)-류실]-(S)-트립토판-N-메틸아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌디카르복시미도)프로필)-(S)-류실]-(S)-리신-N-메틸아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌디카르복시미도)프로필)-(S)-류실]-(-)-아미노아자시클로트리데칸-2-온;
N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌e디카르복시미도)프로필)-(S)-류실]-(S)-리신-N-(아미노에틸)아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌디카르복시미도)프로필)-(S)-류실]-(S)-리신-N-(에틸피롤리딘)아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-(1,8-나프탈렌디카르복시미도)프로필)-(S)-류실]-(S)-리신-N-(에틸-N-메틸피페라진)아미드;
N-[N-(1-포스포노-3-[8-(7,9-디옥소-8-아자스피로[4,5]데실)]프로필)-(S)-류실]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드; 및
N-[N-(1-포스포노-3-[8-(7,9-디옥소-8-아자스피로[4,5]데실)]프로필)-(S)-류실]-(S)-리신-N-메틸 아미드.
상기 기재된 바와 같이, 다수의 메트릭스 프로테이나제 저해제가 공지되어 있다. 다수의 저해제가 히드록삼산 기재 화합물 및(또는) 카르복실산 기재 화합물이다. 이러한 화합물 중 대표적인 것은 모든 기재된 화합물이 본 발명에 사용될 수 있기 때문에 모두 본원에 참고 문헌으로 인용된 다음 문헌에 기재되어 있다:
US 4599361 (세아를(Searle))
EP-A-2321081 (ICI)
EP-A-0236872 (로쉐(Roche))
EP-A-0274453 (벨론(Bellon))
WO 90/05716 (브리티쉬 바이오테크놀로지(British Biotechnology))
WO 90/05719 (브리티쉬 바이오테크놀로지)
WO 91/02716 (브리티쉬 바이오테크놀로지)
WO 92/09563 (글리코메드(Glycomed)
US 5183900 (글리코메드)
US 5270326 (글리코메드)
WO 92/17460 (스미스-클라인 비참(Smith-Kline Beecham))
EP-A-0489577 (셀텍(Celltech))
EP-A-0489579 (셀텍)
EP-A-0497192 (로쉐)
US 5256657 (스테르링 윈트롭)
WO 92/13831 (브리티쉬 바이오테크놀로지)
WO 92/22523 (리서씨 코포레이션 테크놀로지(Research Corporation Technology)
WO 93/09090 (야마노우치(Yamanouchl))
WO 93/09097 (산교(Sankyo))
WO 93/20047 (브리티쉬 바이오테크놀로지)
WO 93/24449 (셀텍)
WO 93/24475 (셀텔)
EP-A-0574758 (로쉐)
WO 94/02447 (브리티쉬 테크놀로지)
WO 94/02446 (브리티쉬 테크놀로지)
WO 97/27174 (시오노기(Shionogi)
본 발명의 방법에 사용하기에 특히 바람직한 군이 모두 본원에 참고 문헌으로 인용된 WO 95/35275 및 WO 95/35276에 기재되어 있다. 사용하기 위한 이들 중 대표적인 화합물은 다음과 같다:
N-히드록시-2-[[(2-(4-메톡시-페녹시)-에틸-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-아세트아미드;
N-히드록시-2-[(4-페녹시-에틸)-톨루엔-4-술포닐)아미노]-아세트아미드;
N-히드록시-2-[(4-메톡시-벤젠술포닐)-노닐-아미노]-아세트아미드;
2-[-데실-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;
2-벤질-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;
N-히드록시-2-[(2-메톡시-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노)-아세트아미드;
2-[(2-에톡시-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;
N-히드록시-2-[(나프탈렌-2-일-메틸)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-아세트아미드;
2-[(4-클로로-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드 및 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 다른 종류는 하기 화학식의 아릴-술폰아미드이다.
상기 식에서, Ar은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴이고, R, R1및 R2는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 일치환 및 이치환된 아미노이다. 이러한 화합물은 본원에 참고 문헌으로 인용된 유럽 특허 제0606046호에 기재되어 있다. 본 발명에 사용하기 위한 구체적인 화합물은 다음과 같다:
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](이소부틸)아미노)아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](시클로-헥실메틸)아미노]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](시클로-헥실)아미노]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](펜에틸)아미노]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](3-메틸부틸)아미노]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐l(sec-부틸)아미노]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](tert-부틸)아미노]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](4-플루오로벤질)아미노]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](4-클로로벤질)아미노]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](이소프로필)-아미노]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](4-메틸벤질)아미노]아세트아미드;
4-N-히드록시-카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[디메틸아미노아세틸]-피페리딘 히드로클로라이드;
4-N-히드록시-카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[3-피콜릴]-피페리딘 디히드로클로라이드;
4-N-히드록시-카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[카르보메톡시메틸]-피페리딘 히드로클로라이드
4-N-히드록시-카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-피페리딘 트리플루오로아세테이트;
4-N-히드록시-카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[t-부톡시카르보닐]-피페리딘;
4-N-히드록시카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[메틸술포닐]-피페리딘;
N-히드록시카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)-아미노]-1-[4-피콜릴]-피페리딘 히드로클로라이드;
N-히드록시카르바모일]-4-[[4-메톡시벤젠-술포닐(벤질)아미노]-1-[모르폴리노카르보닐]-피페리딘 히드로클로라이드; 및
N-(t-부틸옥시)-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(벤질)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드.
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](이소부틸)-아미노-2-(2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](2-피콜릴)-아미노-2-(2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드 디히드로-클로라이드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐]-(3-피콜릴)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드 디히드로클로라이드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](2-메틸-티아졸-4-일메틸)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드 디히드로클로라이드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐]벤질)아미노]-2-[2-(4-티오모르폴리노]에틸]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](벤질)아미노]-2-[2-(4-메틸티아졸-4-일메틸]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(벤질)아미노]-2-[(6-클로로피페로닐]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(벤질)아미노]2-[(1-피라졸릴)메틸]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(3-피콜릴)아미노]-2-[3-피콜릴]아세트아미드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(벤질)-아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 히드로클로라이드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(이소부틸)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 히드로클로라이드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](3-피콜릴)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 히드로클로라이드;
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐(2-피콜릴)아미노]2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]-아세트아미드 히드로클로라이드; 및
N-히드록시-2-[[4-메톡시벤젠술포닐](2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 히드로클로라이드.
작은 펩티드 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 다른 군이 (본원에 참고 문헌으로 인용된) 미국 특허 제5,270,326호, 제5,530,161호, 제5,525,629호 및 제5,304,604호에 기재되어 있다. 이 화합물들은 하기 화학식에 의해 정의되는 히드록삼산이다.
및
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 수소 또는 알킬이고 X는 OR5또는 NHR5(여기서, R5는 수소, 알킬 및 아릴이고, A는 알킬이고, n은 0 내지 2임)이다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 대표적인 화합물은 다음과 같다:
N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-D-트립토판메틸아미드;
N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-N-메틸-L-트립토판 메틸아미드;
N-[2-이소부틸-3-(N-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-3-(2-나프틸)-알라닌 메틸아미드;
N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-트립토판 2-히드록시에틸아미드;
N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-트립토판아밀아미드;
N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-트립토판 피페리딘아미드;
N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일-L-트립토판 도데실아미드;
N-[2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-트립토판(S)-메틸벤질아미드;
N-[L-2-이소부틸-3-(N'-히드록시카르보닐아미도)-프로파노일]-L-트립토판(6-페닐메톡시카르보닐-아미노-헥실-1)아미드;
2S-히드록시-3R-[1S-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-6-(4-클로로)페닐-헥사노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필-카르바모일]옥타노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(피리딘-2-일메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필-카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(피리딘-3-일메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필-카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(피리딘-4-일메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필-카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-4-메톡시-부타노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-4-벤질옥시-부타노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1-S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-4-벤질티오-부타노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1-S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-부텐-3-일카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필-카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(N,N-디메틸-카르바모일)-2,2-디메틸-프로필-카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-6-페닐-헥사노히드록삼산;
2S-히드록시-3R-[1S-(메틸카르바모일)-2,2-디메틸-부틸카르바모일]-5-메틸-헥사노히드록삼산;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-히드록시에틸)-아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-프롤린;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라니닐-D-프롤리놀;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라니닐-L-프롤리놀;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(5-N-메틸-펜틸카르복사미드)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-에틸티오에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-메톡시에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-N-아세틸에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드 나트륨염;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-아세톡시에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-히드록시에틸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라니닐-D-프롤리놀;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드 나트륨염;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-(2-피롤리돈)프로필)아미드 또는 그의 염.
N2-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(4-히드록시페닐티오메틸)-2R-이소부틸숙시닐]-N6-tert-부틸옥시카르보닐-L-리신-N1-메틸아미드;
N2-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(4-히드록시페닐티오메틸)-2R-이소부틸숙시닐]-N6-tert-부틸옥시카르보닐-N6-(4-히드록시페닐티오메틸)-L-리신-N1-메틸아미드;
N2-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-티에닐티오메틸)-2R-이소부틸숙시닐]-N6-tert-부틸옥시카르보닐-L-리신-N1-메틸아미드;
N2-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(4-히드록시페닐티오메틸)-2R-이소부틸숙시닐]-O-tert-부틸-L-트레오닌-N1-메틸아미드;
N2-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(4-히드록시페닐티오메틸)-2R-이소부틸숙시닐]-L-글루타민-N1,N5-디메틸아미드;
N2-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(4-히드록시페닐술포닐메틸)-2R-이소부틸숙시닐]-N6-아세틸-L-리신-N1-메틸아미드;
3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-2S-2-프로페닐-헥사노히드록삼산;
3R-(1-S-메틸카르바모일-2-티엔-2-일-에틸카르바모일)-5-메틸-2S-2-프로페닐-헥사노히드록삼산;
3R-(3-메틸-1S-메틸카르바모일-부틸카르바모일)-5-메틸-2S-2-프로페닐-헥사노히드록삼산;
2S-[1S-메틸카르바모일-2-옥사디아졸-5-일-에틸카르바모일)-5-메틸-2S-2-프로페닐-헥사노히드록삼산;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복실산)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복시-N-메틸아미드)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복시-베타-알라닌)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복시글리신)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복시-N-벤질아미드)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-시아노)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-아세트아미도)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복사미드)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오메틸숙시닐]-L-(4-N-아세틸아미노)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오메틸숙시닐]-L-(4-N-메틸숙시닐아미드)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-아미노페닐티오메틸)-숙시닐]-L-(4-N-(메틸숙시닐아미드)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-아미노페닐티오메틸숙시닐]-L-(4-N-(4-(4-옥소부탄산)아미노페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-히드록시페닐티오메틸)-숙시닐]-L-(4-N-메틸숙시닐아미도)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-히드록시페닐티오메틸)-숙시닐]-L-(4-N-(4-(4-옥소부탄산)아미노페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오메틸)-숙시닐]-L-(4-옥시메틸카르복시메틸)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오메틸)-숙시닐]-L-(4-N-(옥시메틸카르복실산)페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오메틸)-숙시닐]-L-4-옥시메틸카르복시글리실-메틸 에스테르)-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2-티에닐티오메틸)-숙시닐]-L-4-옥시메틸카르복시글리신)페닐알라닌-N-메틸아미드;
(4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸-숙시닐]-L-4-(옥시메틸카르복시글리실-메틸 에스테르)-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸)-숙시닐]-L-4-(옥시메틸카르복시글리신)-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐l-L-4-옥시메틸니트리릴)-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-3-(1-(2-메틸옥시카르보닐)-에틸)-4-메톡시페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐)-L-3-(히드록시메틸)-4-메톡시페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-3-메틸-4-메톡시페닐알라닌-N-메틸아미드;
2-[벤질-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;
N-히드록시-2-[(2-메톡시-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-아세트아미드;
2-[(2-에톡시-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;
N-히드록시-2-[(나프탈렌-2-일-메틸)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-아세트아미드;
2-[(4-클로로-벤질)-(옥탄-1-술포닐)-아미노]-N-히드록시-아세트아미드;
N2-[3S-히드록시-4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-류신-N1-메틸아미드;
N2-[3S-히드록시-4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐)]-5-메틸-L-글루탐산-N1-메틸아미드;
N2-[3S-히드록시-4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐)]-L-페닐알라닌-N1-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(티에닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-페닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
2S-(4-메톡시페닐술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(3-클로로페닐술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(페닐술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-(피리드-3-일메틸카르바모일)-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(3-메틸페닐술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(티엔-2-일술파닐메틸)-3R-(2-(4-카르복시메톡시페닐)-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(티엔-2-일술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-(피리드-3-일메틸카르바모일)-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(4-히드록시페닐술파닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-(피리드-3-일메틸카르바모일)-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(티엔-2-일술파닐메틸)-3R-(2-나프-2-일-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(4-히드록시페닐술파닐메틸)-3R-(2R-히드록시-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(4-히드록시페닐술파닐메틸)-3R-(5-아세트아미도-1S-메틸카르바모일-페닐카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(4-히드록시페닐술파닐메틸)-3R-(3-[1,1-디메틸에톡시카르보닐]-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(티엔-2-일술포닐메틸)-3R-(2-페닐-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
3S-(2-[4-아세트아미도-페닐]-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(4-프탈이미도-부틸)-3R-(3-메틸-1S-에톡시카르보닐메틸카르바모일-부틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
3R-(2-[4-메톡시-페닐]-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-2S,5-메틸-헥사노히드록삼산;
3R-(2-페닐-1S-[2-옥소-피롤리드-1-일]-프로필카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
3R-(2-[4-메톡시-페닐]-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
3R-(2-페닐-1S-[피리드-3-일메틸카르바모일]-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
3R-(2,2-디메틸-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
이소부틸말로노닐-L-알라닌-푸르푸릴아미드 히드록사메이트;
2-이소부틸-3-카르보닐-3'-(4-아세틸알라닌)프로피온산;
N-벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리실-L-알라닌 푸르푸릴아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(페닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-메톡시페닐티오메틸)-숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-히드록시페닐티오메틸)-숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(2,4-디메틸페닐티오메틸)-숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(3-브로모페닐티오메틸)-숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(3-클로로페닐티오메틸)-숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(3-메틸페닐티오메틸)-숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-(4-(N-아세틸)-아미노-페닐티오메틸)숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-페닐술피닐메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-메틸아미드;
3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-2S-페닐술파닐메틸-헥사노히드록삼산;
3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-2S-(티엔-2-일술파닐메틸)-헥사노히드록삼산;
2S-(4-메톡시-페닐술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(4-아미노-페닐술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(에틸술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(아세틸술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(벤질술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(tert-부틸술파닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-티오메틸-3R-(3-메톡시카르보닐-IS-메틸카르바모일-프로필카르바노일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(4-히드록시-페닐술파닐메틸)-3R-(2-tert-부톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(4-히드록시-페닐술피닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
2S-(4-히드록시-페닐술포닐메틸)-3R-(3-메톡시카르보닐-1S-메틸카르바모일-프로필카르바모일)-5-메틸-헥사노히드록삼산;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-1-(2-아미노에틸)-피롤리딘]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-1-(3-아미노프로필)-2(RS)-메틸피페리딘]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐)-L-페닐알라닌-N-[2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(3-아미노메틸피리딘)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(2-아미노메틸피리딘)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(4-아미노메틸피리딘)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-(1-(3-아미노프로필)-이미다졸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(RS)-이소부틸숙시닐)-L-페닐알라닌-N-(2-아미노메틸벤즈이미다졸)아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸-3S-메틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[4-(2-아미노에틸)-모르폴리노]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[4-(2-아미노에틸)-모르폴린]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R,S)-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[2-(2-아미노에틸)-피리딘]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2(R,S)-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[4-(2-아미노프로필)-모르폴린]아미드;
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N(3-아미노메틸피리딘)아미드 히드로클로라이드; 및
[4-(N-히드록시아미노)-2R-이소부틸숙시닐]-L-페닐알라닌-N-[4-(2-아미노에틸)-모르폴린]아미드 히드로클로라이드.
바람직한 실시태양에서, 매트릭스 프로테이나제의 저해제인 트리시클릭 부티르산 유도체는 본 발명에 따른 ACE 저해제와 함께 사용된다. 트리시클릭 부티르산 유도체, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 군은 하기 화학식으로 정의된다:
상기 식에서, R1또는 R2는{여기서, X는 0, N-OR6[R6는 수소, -(CH2)n-아릴, 알킬 또는 -(CH2)n-시클로알킬 (n은 0 또는 정수 1 내지 5임)임] 또는[R6및 R6a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 상기 R6에 정의된 바와 같음]이고; R 및 Ra는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, -(CH2)n-아릴 -(CH2)n-헤테로아릴 (n은 상기 정의된 바와 같음), -(CH2)p-R7-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-R7-(CH2)q-헤테로아릴 (여기서, R7은 0 또는 S이고, p 또는 q는 각각 0 또는 정수 1 내지 5이고, p+q는 5임), 알킬, -(CH2)n-시클로알킬 (n은 상기 정의된 바와 같음) 또는 -(CH2)r-NH2(r은 정수 1 내지 9임)이고; a는 0 또는 정수 1 내지 3이고; R5는 OH, OR6,또는 NH-OR6(R6및 R6a는 각각 동일하거나 상이하며, R6의 상기 정의된 바와 같음)임}이고;
R3및 R4는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, NO2, 할로겐, OR6, CN, C02R6, S03R6, CHO,(R은 상기 정의된 바와 같음),또는(R6및 R6a는 각각 동일하거나 상이하며, R6의 상기 정의와 같음)이고;
W, W1, Z 및 Z1은 각각 동일하거나 상이하며, 각각 CR3(R3은 상기 정의된 바와 같음) 또는 N (단, W 또는 W1중 하나만이 N이고(이거나) Z 또는 Z1중 하나만이 N임)이고;
Y는(R은 상기 정의된 바와 같음), -O-, -S-(O)m- (m은 0 또는 정수 1 또는 2임), -CH2-,,,,,(R6및 R6a는 동일하거나 상이하며, 상기 정의된 바와 같음),,,, -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-S(O)m-, -S(O)m-CH2- (m은 상기 정의된 바와 같음),,(R6은 상기 정의된 바와 같음), -CH=N-, 또는 -N=CH-이며;
단, X가 0인 경우, R5는 NH-OR6가 아니고, R 또는 Ra중 적어도 하나는 수소가 아니다.
이 종류 중 대표적인 화합물은 다음과 같다:
4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시이미노-부티르산; 2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-4-메틸-펜탄산;
2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-페닐-펜탄산;
4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시이미노-2-펜에틸-부티르산;
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-펜탄산;
2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-펜탄산;
2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-펜탄산;
2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-p-톨릴-펜탄산;
3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-5-메틸-헥산산;
3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-페닐-헥산산;
3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-5-페닐-펜탄산;
6-(4-클로로-페닐)-3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-헥산산;
3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-(4-플루오로-페닐)헥산산;
3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-(4-메톡시페닐)헥산산; 및
3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-p-톨릴-헥산산과 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
α-아미노 치환체를 갖는 트리시클릭 부티르산 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 부분입체 이성질체 및 용매화물은 하기 화학식에 의해 정의된다:
상기 식에서, X는 0, NOR9, S, OH, SH, 또는이고;
R7및 R7a는 독립적으로 수소, C1-C20알킬 또는 치환된 C1-C20알킬, (CH2)0-6-아릴, (CH2)0-6-헤테로아릴 또는 (CH2)0-6-시클로알킬이고;
R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C20알킬 또는 치환된 C1-C20알킬, 할로, NO2, CN, CHO, COR6, COOR6, S03R6, OR6, CONR4R5, (CH2)0-6-아릴, (CH2)0-6-헤테로아릴 또는 (CH2)0-6-시클로알킬이고;
R6은 수소, C1-C20알킬 또는 치환된 C1-C20알킬이고;
아릴은 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R3은 히드록시, O-C1-C20알킬 또는 치환된 O-C1-C20알킬, O-(CH2)1-3아릴 또는 NHOR6이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C20알킬 또는 치환된 C1-C20알킬, (CH2)0-6-아릴, (CH2)0-6-헤테로아릴; 또는 R4및 R5중 하나가 수소이고 다른 하나가 COR8, CSR8, CONR8R9, CSNR8R9, COOR8, COSR8, ,,, 또는,이고,
Y는, -O-, -S(O)O,1 또는 2, -CH2-,,,,,,, -CH2-O-, -0-CH2-, -CH2S(O)O,1 또는 2, -S(O)O,1 또는 2,,, -CH=N 또는 -N=CH-이고;
R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-C20알킬 또는 치환된 C1-C20알킬, (CH2)0-6-아릴, (CH2)0-6-헤테로아릴 또는 (CH2)0-6-시클로알킬이고;
W, W1, Z 및 Z1은 독립적으로 CR1또는 N이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-부티르산;
(R)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-부티르산;
(S)-2-아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;
(S)-2-아세틸아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일-2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-4-옥소부티르산;
(S)-2-벤조일아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-페닐아세틸아미노-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일4-옥소-2-(7-페닐-헵타노닐아미노)-부티르산;
(S)-2-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(도데카노닐아미노)-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일4-옥소-2-(도데카노닐-아미노)-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-부티르산;
(R)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-부티르산;
(S)-2-아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;
(S)-2-아세틸아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일-2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-4-옥소부티르산;
(S)-2-벤조일아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-페닐아세틸아미노-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(7-페닐-헵타노닐아미노)-부티르산;
(S)-2-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산;
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(옥타노닐아미노)-부티르산; 및
(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(도데카노닐아미노)-부티르산.
트리시클릭 술폰아미드 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제에는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그가 있다:
상기 식에서, M은 하기 구조를 갖는 천연 (L) 알파 아미노산 유도체이고,
X는 0, S, S(O)n, CH2, CO 또는 NH이고;
R은 천연 알파 아미노산이고;
R1은 C1-C5알콕시, 히드록시 또는 -NHOR5이고;
R2및 R4는 독립적으로 수소, -C1-C5알킬, -NO2, 할로겐, -OR5, -CN, -CO2R5, -SO3R5,-CHO, -COR5, -CONR5R6, -(CH-))nNR5R6, -CF3또는 -NHCOR5이고;
R5및 R6각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬이고;
n은 0 내지 2이다.
이러한 종류 중 대표적인 화합물은 다음과 같다:
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-메틸-펜탄산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-펜탄산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-아세트산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-숙신산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-트리틸술파닐-프로피온산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메르캅토-프로피온산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-펜탄산 히드록시아미드;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-메틸-펜탄산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-펜탄산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산;
(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-아세트산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-숙신산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-트리틸술파닐-프로피온산;
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메르캅토-프로피온산; 및
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-펜탄산 히드록시아미드.
추가의 트리시클릭 술폰아미드 및 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그는 하기 화학식으로 정의된다:
상기 식에서, Q는 비천연 아미노이고;
X는 0, S, S(O)n, CH2, CO 또는 NH이고;
R2및 R4는 독립적으로 수소, C1-C5알킬, -NO2, 할로겐, -OR5, -CN, -CO2R5-SO3R5, -CHO, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)nNR5R6, -CF3또는 -NHCOR5이고;
R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬이고;
n은 0 내지 2이다.
이러한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
(S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산;
2(S)-3-[(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-메틸]-5-메틸-헥산산;
(S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산; 및
2(S)-3-[(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-메틸]-5-메틸-헥산산.
ACE 저해제와 함께 사용시 유용한 매트릭스 메타로프로테이나제 저해제의 다른 일반적인 군은 하기 화학식의 화합물 및 그의 상응하는 이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비페닐 부티르산 유도체이다:
상기 식에서, R 및 R1은 동일하거나 상이하고 수소, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -OR6(R6은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 시클로알킬임),,,, -SR6,, -CH2-OR6,,,(여기서, R6및 R6a는 동일하거나 상이하며 상기 R6에 정의된 바와 같음), 시클로알킬 또는 헤테로아릴인데, 단 R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니고;
R2는 -OR6또는(R6및 R6a는 동일하거나 상이하며 R6의 상기 정의된 바와 같음),
R3, R3a, R4및 R4a는 동일하거나 상이하며 수소, 불소, 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)n-시클로알킬(여기서, n은 정수 1 내지 6임), -(CH2)p-X-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-X-(CH2)q-헤테로아릴 (여기서, X는 0, S, SO, S02또는 NH이고, p 및 q는 각각 0 또는 정수 1 내지 6이며, p + q의 합은 6 이하임) 또는 -(CH2)n-R7{여기서, R7은 N-프탈리미도, N-2,3-나프틸이미도, -OR6,, -SR6,,,,,,,,(여기서, R6및 R6a는 동일하거나 상이하며, 상기 R6에 정의된 바와 같고, n도 상기 정의된 바와 같음)임}이고;
R5는 OH 또는 SH인데, 단 R3, R3a, R4및 R4a는 수소이거나 또는 R3, R3a, R4또는 R4a중 하나 이상이 불소이다.
심부전증 및 심실 확장증을 치료 및 예방하기 위해 ACE-억제제와 함께 통상적으로 사용되는 이러한 종류 중 대표적인 화합물은 다음과 같다:
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
4-(4'-브로모-비페닐4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-(디메틸히드라조노)-부티르산;
4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시-부티르산;
4-(4'-브로모-2'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3-플루오로-4-옥소-부티르산;
4-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
4-(2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(3-페닐프로필)-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(2-페닐에틸)-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(3-프탈리미도프로필)-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(페닐티오메틸)-부티르산;
4-(4'-클로로-2'-플루오로-비페닐4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
4-히드록시이미노-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부티르산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-메톡시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(1H-인돌-3-일)메틸-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-메틸-부티르산;
(±)-2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시이미노에틸]-2-플루오로-6-페닐-헥산산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[F]이소인돌-2-일)-에틸]-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시이미노에틸]-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-플루오로-헥산산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-[2-(페닐-에틸카르바모일)-에틸]-부티르산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3,3-디플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3,3-디메틸-2-플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-3-플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2-디플루오로-4-히드록시이미노-부티르산; 및
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2,3,3-테트라플루오로-4-히드록시이미노-부티르산.
이 군 중 선택된 화합물은 다음으로 구성된다:
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
4-(4'-브로모-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-(디메틸히드라조노)-부티르산;
4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시-부티르산;
4-(4'-브로모-2'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3-플루오로-4-옥소-부티르산;
4-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
4-(2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(3-페닐프로필)-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(2-페닐에틸)-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(3-프탈리미도프로필)-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(페닐티오메틸)-부티르산;
4-(4'-클로로-2'-플루오로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산;
4-히드록시이미노-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-부티르산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-메톡시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸)-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-(1H-인돌-3-일)메틸-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-메틸부티르산;
(±)-2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시이미노에틸]-2-플루오로-6-페닐-헥산산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-플루오로-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[F]이소인돌-2-일)-에틸]-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시이미노에틸]-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-플루오로-헥산산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-2-플루오로-2-[2-(페닐-에틸카르바모일)-에틸]-부티르산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3,3-디플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-3,3-디메틸-2-플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;
(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-3-플루오로-4-히드록시이미노-부티르산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2-디플루오로-4-히드록시이미노-부티르산; 및
4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2,2,3,3-테트라플루오로-4-히드록시이미노-부티르산.
비페닐 술폰아미드가 또한 본 발명의 방법에 특히 유용하다. 이러한 화합물은 다음 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, R1은 C1-C6알킬, 할로, 니트로, NR4R5, 시아노, OR4및 COOR4이고;
R2는 페닐, 치환된 페닐, NR4R5, OR6, 카르복시, 카르복사미도,, 티오, 메틸티오, 인돌, 이미다졸 및 프탈리미도로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 페닐 및 치환된 페닐이고;
R3은 OH, OC1-C6알킬 또는 NHOH이고;
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6알카노일이고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R6은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
사용될 수 있는 구체적인 화합물에는 R1이 4' 위치에 있는 상기 화학식의 화합물이 있다.
본 발명의 방법에 유용한 다른 종류의 매트릭스 프로테이나제는 헤테로시클릭 치환된 페닐 부티르산 유도체 및 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 하기 화학식으로 정의되는 것이다:
Ar은 페닐,
알킬, N02, 할로겐, OR5, CN, CO2R5, S03R5, CHO, COR5, CONHR5, NHCOR5(여기서, R5는 수소 또는 알킬임)로 치환된 페닐, 2-나프틸 또는 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R1은 수소, 메틸, 에틸, N02, 할로겐, OR5, CN, CO2R5, S03R5, CHO 또는 COR5(R5는 상기 정의된 바와 같음) 중에서 선택되고;
R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, -(CH2)v-아릴-, -(CH2)v-헤테로아릴, -(CH2)v-시클로알킬(v는 정수 1 내지 5임), -(CH2)p-X-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-X-(CH2)q-헤테로아릴(X는 0 또는 S이고, p 및 q는 0 또는 정수 1 내지 5이고 p + q의 합은 5 이하임), -(CH2)tNR6R6a(t는 0 또는 정수 1 내지 9이고, R6및 R6a는 각각 동일하거나 상이하며, 상기 R5의 정의와 같음), -(CH2)vSR5, -(CH2)vCO2R5, -(CH2)vCONR6R6a(R6및 R6a는 동일하거나 상이하며 R5및 v는 정의된 바와 같음) 중에서 선택되고;
R3은 추가로 -(CH2)rR7(r은 정수 1 내지 5이고 R7은 1,3-디히드로-1,3-디옥 소-2H-이소인돌-2-일, 또는 1,3-디히드로-1,3-디옥소벤조[f]이소인돌-2-일임)이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는(R10은 R2및 R3에 정의된 바와 같고, 독립적으로 R2및 R3과 동일하거나 상이한데, 단 Z가 인 경우 R4는 반드시 OH임), C=O, C=NOR5(R5는 상기 정의된 바와 같음), 또는 C=N-NR6R6a(R6및 R6a는 동일하거나 상이하며 상기 R5의 정의와 같음)이고;
W는 -CHR5(R5는 상기 정의된 바와 같음)이고;
n은 0 또는 정수 1이고;
R4는 OH, NR6R6a(R6및 R6a는 동일하거나 상이하며 상기 R5의 정의와 같으며, R4가 NR6R6a인 경우 Z는 반드시 C=O임) 또는 NHOR9(R9는 수소, 알킬, 또는 벤질임)이다.
특히 바람직한 것은 다음 화학식을 갖는 MMP 저해제 및 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다:
Ar은 페닐,
알킬, N02, 할로겐, OR5, CN, CO2R5, S03R5, CHO, COR5, CONHR5, NHCOR5(여기서, R5는 수소 또는 알킬임)로 치환된 페닐, 2-나프틸 또는 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R1은 수소, 메틸, 에틸, N02, 할로겐, OR5, CN, CO2R5, S03R5, CHO 또는 COR5(R5는 상기 정의된 바와 같음) 중에서 선택되고;
R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, -(CH2)v-아릴-, -(CH2)v-헤테로아릴, -(CH2)v-시클로알킬(v는 정수 1 내지 5임), -(CH2)p-X-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-X-(CH2)q-헤테로아릴(X는 0 또는 S이고, p 및 q는 0 또는 정수 1 내지 5이고 p + q의 합은 5 이하임), -(CH2)tNR6R6a(t는 0 또는 정수 1 내지 9이고, R6및 R6a는 각각 동일하거나 상이하며, 상기 R5의 정의와 같음), -(CH2)vSR5, -(CH2)vCO2R5, -(CH2)vCONR6R6a(R6및 R6a는 동일하거나 상이하며 R5및 v는 정의된 바와 같음) 중에서 선택되고;
R3은 추가로 -(CH2)rR7(r은 정수 1 내지 5이고 R7은 1,3-디히드로-1,3-디옥 소-2H-이소인돌-2-일, 또는 1,3-디히드로-1,3-디옥소벤조[f]이소인돌-2-일임)이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는(R10은 R2및 R3에 정의된 바와 같고, 독립적으로 R2및 R3과 동일하거나 상이한데, 단 Z가 인 경우 R4는 반드시 OH임), C=O, C=NOR5(R5는 상기 정의된 바와 같음), 또는 C=N-NR6R6a(R6및 R6a는 동일하거나 상이하며 상기 R5의 정의와 같음)이고;
W는 -CHR5(R5는 상기 정의된 바와 같음)이고;
n은 0 또는 정수 1이고;
R4는 OH, NR6R6a(R6및 R6a는 동일하거나 상이하며 상기 R5의 정의와 같으며, R4가 NR6R6a인 경우 Z는 반드시 C=O임) 또는 NHOR9(R9는 수소, 알킬, 또는 벤질임)이다.
사용되는 바람직한 화합물은 다음과 같다:
4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐)-부티르산;
4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산, 칼륨염;
N-히드록시-4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르아미드;
E/Z-4-히드록시이미노-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;
E/Z-4-벤질옥시이미노-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;
4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-페닐]-부티르산;
(±)3-메틸-5-옥소-5-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-펜탄산;
4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;
4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산, 칼륨염;
N-히드록시-4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르아미드;
E/Z-4-히드록시이미노-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;
E/Z-4-벤질옥시이미노-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산;
4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-페닐]-부티르산; 및
(±)3-메틸-5-옥소-5-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-펜탄산.
한 가지 화합물은 4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]부티르산이다.
술폰아미드 유도체인 유사한 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
Ar은 페닐; 알킬, -NO2, 할로겐, -OR5, -CN, -CO2R5, -SO3R5, CHO, -COR5, -CONHR5, -NHR5, 또는 -NHCOR5로 치환된 페닐; 헤테로아릴 또는 2-나프틸 중에서 선택되고;
R1은 수소, 메틸, -NO2, -Cl, -NH2, -NHC02CH3, -OH, 또는 -CO2H이고;
R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)v-아릴, -(CH2)v-헤테로아릴, -(CH2)v-시클로알킬, -(CH2)p-X-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-X-(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)tNR6R6a, -(CH2)vR7, -(CH2)vCO2R5, -(CH2)vCONR6R6a, 또는 -(CH2)vSR5중에서 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
Y는 CH 또는 N인데; 단 m이 1인 경우, Y는 =N이 아니고;
z는 0 또는 1이고;
W는 -CHR8이고;
n은 0 또는 1이고;
R4는 -OH, -NR6R6a, 또는 -NHOR9이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
v는 1 내지 5이고;
X는 0 또는 S이고;
p 및 q는 독립적으로 1 내지 5인데, 단 p+q는 5 이하이며;
t는 1 내지 9이고;
R6및 R6a는 서로 동일하거나 상이하며 수소 또는 알킬이고;
R7은 l,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일, 또는 1,3-디히드로-1,3-디옥소벤조[f]이소인돌-2-일이고;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 또는 벤질이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 구체적인 술폰아미드 유도체는 다음과 같다:
[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-아세트산;
N-히드록시-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]아세트아미드;
3-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
(R)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜탄산;
(S)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜탄산;
(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
(R)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
(±)-5-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜탄산;
[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-아세트산;
{이소부틸-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐]아미노)-아세트산;
(S)-4-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠-술포닐아미노)-부티르산;
(R)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-3-트리틸술파닐-프로피온산, 나트륨염;
(R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산, 이나트륨염, 일수화물;
(S)-2-{4-[-4-(4-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노}-3-페닐-프로피온산;
(S)-2-(4-[-4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산, 히드로클로라이드;
(R)-3-메르캅토-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산, 트리플루오로아세트산염;
(S)-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-3-페닐-프로피온산;
(S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
(S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
(S)-2-{4-[-4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노]-3-페닐-프로피온산;
(S)-2-{4-[4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산 히드로브로마이드;
(S)-2-{4-[-4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노}-페닐-프로피온산;
(R)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]펜탄산;
(S)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]펜탄산;
(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]프로피온산;
(R)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]프로피온산;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-아세트산;
N-히드록시-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-아세트아미드;
3-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
(R)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜탄산;
(S)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]펜탄산;
(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]프로피온산;
(R)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]프로피온산;
(S)-3-(1-H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
(±)-5-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-펜탄산;
[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-아세트산;
(이소부틸-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐]아미노)-아세트산;
(S)-4-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-부티르산;
(R)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-3-트리틸술파닐-프로피온산, 나트륨염;
(R)-3-(1-H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산, 이나트륨염, 일수화물;
(S)-2-{4-[-4-(4-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;
(S)-2-(4-[-4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산, 히드로클로라이드;
(R)-3-메르캅토-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산, 트리플루오로아세트산염;
(S)-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-3-페닐-프로피온산;
(S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-프로피온산;
(S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노)-프로피온산;
(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-프로피온산;
(S)-2-{4-[-4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠-술포닐아미노}-3-페닐-프로피온산;
(S)-2-{4-[-4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노}-3-페닐-프로피온산 히드로브로마이드;
(S)-2-(4-[-4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;
(R)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]펜탄산;
(S)-4-메틸-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]펜탄산;
(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]프로피온산;
(R)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]프로피온산; 및
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노)-프로피온산.
사용될 수 있는 추가의 구체적인 화합물은 다음과 같다:
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산;
3-(4-tert-부톡시-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-페닐-아세트산;
3-tert-부톡시-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-히드록시-프로피온산;
3-벤질옥시-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
6-벤질옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥산산;
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜탄산;
(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-(4-메톡시-페닐)-아세트산;
3-클로로-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-p-톨릴-술파닐아미노-펜탄산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-메르캅토-부티르산;
3-(4-브로모-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐-아미노)-프로피온산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
1-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-시클로프로판-카르복실산;
3-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐-아미노)-프로피온산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-헥산산;
6-(4-브로모-벤젠술포닐아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥산산;
6-(2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥산산;
6-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥산산;
6-벤젠술포닐아미노-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(펜탄-1-술포닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-페닐-에텐술포닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-페닐-아세틸아미노-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미놀-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-1-프로피오닐아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(피리딘-4-일술파닐)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(3-페닐-아크릴로일아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(7-페닐헵타노닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-페녹시-부티릴아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-페닐술파닐-아세틸아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-페녹시-아세틸아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-tert-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-시클로펜트-1-에닐-아세틸아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-메톡시-페녹시)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-니트로-페녹시)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[4-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-부티릴아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-헥산산;
6-(2-벤조[1,3]디옥소l-5-일-아세틸아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-tert-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-시클로펜트-1-에닐-아세틸아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-메톡시-페녹시)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-니트로-페녹시)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[4-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-부티릴아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노l-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-헥산산;
6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세틸아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[4-(4-니트로-페닐)-부티릴아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-tert-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-시클로펜트-1-에닐-아세틸아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[2-(4-메톡시-페녹시)-아세틸 아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(4-페닐-부티릴아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐4-술포닐아미노)-6-[4-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-부티릴아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐-아미노]-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노l-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-헥산산;
6-(2-벤조[1,3]디옥소l-5-일-아세틸아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2-나프탈렌-l-일-아세틸아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-[3-(4-클로로-페녹시)-프로피오닐아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(6-페닐-헥사노일아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(2,4,6-트리이소프로필-벤조일아미노)-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-이소부톡시카르보닐아미노-헥산산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-6-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-헥산산;
6-(아다만탄-1-일옥시카르보닐아미노)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥산산; 및
6-알릴옥시카르보닐아미노-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-헥산산.
다수의 숙신아미드 MMP 저해제가 공지되어 있고 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 대표적인 숙신아미드는 다음과 같다:
2S,N1-디히드록시-3R-이소부틸-N4-(1-S-[2-(2-메톡시에톡시메톡시)에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필)-숙신아미드;
2S-알릴-N1-히드록시-3R-이소부틸-N4-(1S-[2-(2-메톡시에톡시메톡시)에틸카르바모일]-2-페닐-에틸)-숙신아미드;
2S-알릴-N1-히드록시-3R-이소부틸-N4-{1S-[2-(2-메톡시에톡시메톡시)에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필}-숙신아미드;
2S-알릴-N1-히드록시-3R-이소부틸-N4-(1S-(2-[2-(2-메톡시-에톡시)에톡시]-에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필)-숙신아미드;
2S-알릴-N4-{1S-[2,2-디-(메톡시메틸)-프로필카르바모일]-2,2-디메틸-프로필}-N1-히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
2S-알릴-N4-{1S-[2,2-디-(메톡시메틸)-부틸카르바모일]-2,2-디메틸프로필}-N1-히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
N4-히드록시-2R-이소부틸-N4-{1S-[2-(2-메톡시-에톡시)에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필-1-3S-(티오펜-2-일-술파닐메틸)숙신아미드;
N4-히드록시-2R-이소부틸-N1-(1S-(2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필)-3 S-(티오펜-2-일-술파닐메틸)숙신아미드;
N1-[1S-[2,2-디-(메톡시메틸)-프로필카르바모일]-2,2-디메틸프로필)-N4-히드록시-3R-이소부틸-3 S-(티오펜-2-일-술파닐메틸)숙신아미드;
N4-히드록시-2R-이소부틸-N1-(1S-[2-(2-메톡시-에톡시)에틸카르바모일]-2,2-디메틸-프로필)-3S-프로필-숙신아미드;
N4-(1S-시클로부틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N1-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
N4-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N1-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
N4-(1S-시클로펜틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N1-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
N4-(1S-시클로헥실카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N1-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
N4-(1S-시클로헵틸카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N1-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
N4-(1S-시클로프로필카르바모일-2-메르캅토-2-메틸-프로필)-2S,N1-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
N4-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N1-디히드록시-3R-(3-페닐-프로페닐)-숙신아미드;
N4-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S,N1-디히드록시-3R-(3-페닐-프로필)-숙신아미드;
N4-[2,2-디메틸-1S-(2-페닐-시클로프로필카르바모일)-프로필]-2S,N1-디히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
2S-알릴-N4-(1-시클로프로필카르바모일-2.2-디메틸-프로필)-N1-히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
2S-알릴-N4-(1S-시클로프로필카르바모일-2-메르캅토-2-메틸-프로필)-N1-히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드;
N4-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-N1-히드록시-3R-이소부틸-2S-(티오펜-2-일술파닐메틸)-숙신아미드;
N4-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-N1-히드록시-2S-(4-히드록시-페닐술파닐메틸)-3R-이소부틸-숙신아미드; 및
N4-(1S-시클로프로필카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-2S-(1,3-디옥소-1,3)-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-N1-히드록시-3R-이소부틸-숙신아미드.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 MMP 저해제의 다른 특히 바람직한 군은 본원에 참고 문헌으로 인용된 WO 97/27174에 기재된 술폰화된 아미노산 유도체이다. 이러한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식에서, R11은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 알킬이고;
R12는 수소 또는 R11에 정의된 기이고;
R13은 단일 결합, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고;
R14는 단일 결합, -(CH2)1 또는 2-, -CH=CH-, -C0C-, -CO-, -CONH-, -N=N-, NH, N-알킬, -NHCONH-, -NHCO-, -O-, -S-, -SO2NH-, -SO2NH-, -SO2NH-N=CH- 또는 테트라졸디일이고;
R15는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로시클릭기이고;
Y는 NHOH 또는 OH이다.
본 발명의 방법에 사용하에 특히 바람직한 화합물은 R13이 페닐렌 또는 치환된 페닐렌인 상기 화학식을 갖는 것이다. 사용할 수 있는 이러한 화합물의 대표적인 것은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식에서, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같고, R17은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
특히 바람직한 것은 하기 화학식의 화합물이다.
상기 식에서, R11및 R18은 다음과 같다:
〈계속〉
〈계속〉
특히 바람직한 것은 현재 임상 개발 중인 MMP 저해제, 예를 들어 바티마스타트 (2)이다.
임상 개발 중인 MMP 화합물에는 악성 흉막 삼출 치료용 바티마스타트 (2) 및 췌장암 치료용 마리마스타트 (1)이 있다. 갈라르딘 (3)은 각막 궤양의 치료를 위한 것이며 구체적인 MMP-1 저해제는 RO 31-9790 (4)이다.
임상 개발 중인 화합물
매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 활성을 저해할 수 있는 화합물은 통상의 시험관내 및 생체내 분석을 이용하여 확인할 수 있다. 전술한 종류 중 몇몇 화합물들을 이러한 표준 분석법으로 평가하여 강력한 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제라고 판정받았다. 분석법은 시험 화합물 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소에 의한 티오펩톨리드 기질의 가수분해를 감소시키는 양을 측정하는 것이다. 이러한 분석법은 본원에 참고 문헌으로 인용된 문헌[Ye, et al., in Biochemistry, Vol. 31, No 45, 1992, (11231-11235)]에 자세히 기재되어 있다.
티오펩톨리드 기질은 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소의 부재하에 실제로 분해 또는 가수분해되지 않는다. 분석에 공통으로 사용된 대표적인 티오펩톨리드 기질은 Ac-Pro-Leu-Gly-티오에스테르-Leu-Leu-Gly-O Et이다. 100 ㎕ 분석 혼합물은 50 mM의 2-모르폴리노에탄 술폰산 일수화물 (MES, pH 6.0) 10 mM CaCl2, 100 μM 티오펩톨리드 기질 및 1 mM 5,5'-디티오-비스-(2-니트로-벤조산)(DTNB)을 함유한다. 티오펩톨리드 기질 농도는 Km 및 Kcat값을 수득하기 위해 10 내지 800 μM로 변화된다. 405 nm에서의 흡광도의 변화는 실온(22 ℃)에서 써모 맥스 마이크로플레이트 리더(Thermo Max microplate reader, 몰레큘러 디바이시즈(molecular Devices, Menlo Park, CA)로 모니터링하였다. 티오펩톨리드 기질의 가수분해량 계산은 DTNB-유도생성물 3-카르복시-4-니트로티오페녹시드에 대해서 E412=13600 m-1cm-1을 기준으로 한다. 분석은 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제 화합물의 존재
및 부재하에 수행하고 가수분해량은 시험 화합물의 저해 활성의 결정을 위해 비교하였다.
몇몇 대표적인 화합물의 다양한 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소를 저해하는 활성을 평가하였다. 하기 표 1은 다양한 종류의 화합물에 대한 저해 활성을 나타냈다. 표에서 MMP-1은 간질성 콜라게나제; MMP-2는 젤라티나제 A; MMP-3은 스트로멜리신; MMP-7은 메트릴리신; MMP-9는 젤라티나제 B를 말한다. 각 효소의 가수분해 활성을 50 % 저해하는 데 필요한 화합물의 μM 농도인 각각의 IC50값을 측정하기 위해 시험 화합물을 여러가지 농도에서 평가하였다.
(IC50μM)
MMP1 MMP2 MMP3 MMP7 MMP9
바티마스타트는 N4-히드록시-N1-[2-(메틸아민)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-2-(2-메틸프로필)-3-[(2-티에닐티오)메틸]-부탄디아미드임CDP-845 (셀텍)CGS 27023A (시바-가이기)갈라딘은 N4-히드록시-N1-[2-(메틸아민)-2-옥소-1-(3-인돌메틸)에틸]-2-(2-메틸프로필)-부탄디아미드U24522 (머크)RO-31-9790 (로쉐)4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르산N-히드록시-4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-페닐]-부티르아미드4-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-페닐]-부티르산[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐아미노]-아세트산N-히드록시-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-아세트아미드(S)-3-페닐-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-벤젠-술포닐아미노]-프로피온산 0.0050.3030.0330.00040.0055 0.0040.00150.010.00050.050.00061.30.041.60.210.810.22 0.020.010.01270.020.470.140.020.250.020.0190.014 0.0080.0002
〈계속〉
(IC50μM)
MMP1 MMP2 MMP3 MMP7 MMP9
(S)-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-벤젠술포닐-아미노]-3-페닐-프로피온산(S)-2-{4-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-벤젠술포닐아미노}-3-페닐-프로피온산(S)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산(S)-3-메틸-2-(4'-니트로-비페닐-4-술포닐아미노)-부티르산(S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산(S)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산4-(4'-브로모-비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-(디메틸히드라조노)-부티르산(±)-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-4-히드록시-부티르산(S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산 3.24 0.0880.0330.0250.0130.0440.0260.390.0580.730.150.265 0.02110.0140.0120.100.0670.0260.120.110.930.280.46
〈계속〉
(IC50μM)
MMP1 MMP2 MMP3 MMP7 MMP9
(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-메틸-펜탄산(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-트리틸술파닐-프로피온산(L)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-메르캅토-프로피온산(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-부티르산(S)-2-아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-부티르산(S)-2-아세틸아미노-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소--부티르산(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-페닐아세틸아미노)-부티르산(S)-4-디벤조푸란-2-일-4-옥소-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티르산 0.320.890.0849.44.450.723.80.160.0840.096 1.180.720.2314.40.691.3333.01.550.330.28
본 발명의 조성물에 사용되는 ACE 저해제도 마찬가지로 당업계에 널리 공지되어 있고, 몇 개는 고혈압 치료에 통상적으로 사용되고 있다. 예를 들어, 캅토프릴과 그의 유사체는 미국 특허 제5,238,924호 및 제4,258,027호에 기재되어 있다. 에날라프릴, 에날라프릴라트 및 밀접하게 관련된 유사체는 미국 특허 제4,374,829호, 제4,472,380호 및 제4,264,611호에 기재되어 있다. 모엑시프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트 및 관련된 유사체는 미국 특허 제4,743,450호 및 제4,344,949호에 기재되어 있다. 라미프릴 및 그의 유사체는 미국 특허 제4,587,258호 및 제5,061,722호에 기재되어 있다. 상기 특허 모두는 본 발명에 따른 MMP 저해제와 함께 사용될 수 있는 대표적인 ACE 저해제를 나타내기 위해 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있다. 사용될 수 있는 다른 ACE 저해제에는 포시노프릴, 파시도트릴, 글리코프릴, 이드라프릴, 이미다프릴, 믹산프릴, 페린도프릴, 스피라프릴, 스피라프릴라트, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 조페노프릴, 조페노프릴라트, 유틸라프릴, 삼파트릴라트, SA 7060, DU 1777, BMS 186716 및 C 112가 있다.
본 발명의 조성물은 ACE 저해제 및 MMP 저해제를 약 0.05:1 내지 약 1000:1, 특히 약 1:1 내지 약 500:1, 이상적으로는 약 1:1 내지 약 5:1의 중량비로 함유한다. 대표적인 조성물은 예를 들면, 20 mg의 퀴나프릴 히드로클로라이드와 약 10 mg의 (S)-2-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산을 함유한다. 모든 각 성분의 양은 섬유증성 심확장증 및 심부전증을 억제하거나 역전시키기에 효과적인 양으로 사용되기만 하면 된다.
MMP 저해제와 ACE-저해제의 병용 제제는 심부전증과 같은 심혈관계 섬유증 치료에서 상승 효과를 나타냈다.
〈실시예 1〉
이 실험은 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제 (MMP-I) 치료의 장기간 잇점을 판정하고 MMP-I 및 안지오텐신 전환 효소 저해제 (ACE-I)의 공동투여가 심부전증(HF)의 치료시 상승 효과를 갖는지를 판정하기 위해 수행하였다. 종전의 실험은 4개월간 MMP-I, PD 166793의 투여가 자연발증 고혈압성 심부전증 (SHHF) 래트에서 심확장증을 크게 감소시키고 좌심실(LV) 수축 기능을 유지하는 데에 효과적임을 입증하였다. 유사한 효과가 ACE-I 퀴나프릴로 치료한 SHHF 래트에서도 관찰되었다. 2-(4'-브로모비페닐-4-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산인 PD 166793은 혈관확장제도 비후화 억제제도 아니므로 퀴나프릴과는 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 것으로 나타났다. 5개 군의 래트 (n=14/군)를 시험하였다: 17개월된 정상혈압 피셔 (Fischer) 대조군 래트 (F-17); 부형제 처리된 17개월된 SHHF 래트 (SHHF-17); PD 166793-0000 (Lot Y) SHHF 래트 (SHHF-793); 퀴나프릴 (PD 109452-0002, Lot Y) SHHF 래트 (SHHF-Q); PD 166793 + 퀴나프릴 SHHF 래트 (SHHF-793Q). 살아있는 피셔 래트를 시험 2주전에 적응시켰다. 모든 SHHF 래트를 우리안에 넣은채로 8달간 약물을 투여하고 심혈관계 시험을 수행하고 조직 시료를 취하였다. 연구의 1차 종료점은 절제된 KCl 정지된 심장에서 좌심실압 용적에 의해 측정한 심확장증의 예방이었다.
약물 투여: 모든 SHHF 래트에게 약물 투여 1주일 전에 분말상 래트 먹이를 먹이고, 매일의 먹이 소비량을 먹이컵으로 칭량하여 측정하였다. 약물을 분말상 래트 먹이에 첨가하여 래트가 일일 투여량으로 PD 166793 (5 mg/kg/일), 퀴나프릴 (10 mg/kg/일) 또는 함께 두 가지 약물을 소비하도록 하였다. 먹이 소비량은 일주일에 2회 모니터링하였다.
최종 심혈관계 시험: 최종 시험을 위해 이소플루란으로 래트를 마취시켰다. 이소플루란을 래트가 마취될 때까지 마스크를 사용하여 투여하고 장기절개하였다. 벤틸레이터 (A.D.S. 1000, 엥글러 엔지니어링 코포레이션(Engler Engineering Corp.), Hialeah, FL)를 사용하여 래트를 호흡시켰다. 폐흉 래트의 오른쪽 경동맥을 통해 삽입한 밀라(Millar) 압력 변환기를 사용하여 LV dP/dt, LV 확장종기압 (EDP), 심박 속도 및 대동맥혈압을 측정하여 심장 기능을 평가하였다. 생리 데이타는 500 Hz에서 기록하고, 5초마다 기입하여 데이타를 평균하였다. 마취제에 사용된 이소플루란의 양을 심혈관계 측정 전에 1.5%로 감소시켰다. 베이스라인 측정은 래트가 마취의 안정한 상태에 도달하였을 때 수행하였다. 정상 혈압 래트는 대동맥의 부분적 폐색에 의해 혈압이 증가하여 SHHF 래트의 돌출된 혈압, 180 mmHg에서 심혈관계 기능을 평가하였다. 약 4 내지 5 ml의 혈액을 빙냉 시린지로 취하고 빙냉 EDTA 튜브에 옮겼다. 혈액을 4500 RPM으로 10분간 원심분리하여 약물 측정을 위해 혈장을 저장하고 콜라겐 분해 생성물을 측정하였다. 심장을 KCl로 정지시키고 빨리 절제하였다. 유리 캐뉼러를 대동맥을 통해 좌심실(LV)로 삽입하고, 방실 홈 주변에 봉합사로 고정시켰다. 좌심실압 용적 (PV) 곡선을 만들어 심확장도를 측정하였다. PV 곡선은 염수로 찬 LV를 비우고 1 ml/분 유속으로 고정된 프로그램가능한 펌프를 사용하여 일정 속도로 LV를 채워서 제작하였다. PV 곡선은 Po-Ne-Mah 디지탈 데이타 획득 시스템상에 기록되었다. (젖꼭지 모양 근육의 수준에서) 심장의 2 내지 3 mm 단편을 제거하였다. 심장의 나머지 부분을 빨리 RV와 LV 조직으로 나누고 다음 칭량과 생화학 분석을 위해 액체 N2에 동결시켰다. 조직 검사를 위해 단편을 포르말린 완충액에 고정시켰다. 이 과정으로 LV 및 RV 중량을 측정하고 비대증을 평가하였다.
결과: SHHF-793 투여군과 공동투여군은 각각 50.1 ±7.1 및 76.2 ±8.2 ㎍/ml의 PD 16673 혈장 농도를 가졌다. 도 1은 비히클 치료된 SHHF 래트에서 발생한 사망률을 나타내며 병용 제제로 치료 받은 군이 단일 치료를 받은 군들 중 어느 것보다 낮은 사망률을 나타냈다.
표 I은 평균 좌심실 수축종기압 및 확장종기압 (LVESP 및 LVEDP)이 비히클 대조군에 비해 모든 약물 치료군에서 저하되었음을 나타낸다. LV 중량은 비히클 대조군에 비해 퀴나프릴 투여군 및 공동투여군에서 감소하였다. 모든 약물 치료군이 비히클 대조군에 비해 감소된 심확장증을 나타냈다.
N LVESP(mmHg) LVEDP(mmHg) LV 중량(g) LVV-OP(㎕)
CONTVEH793Q793+Q 14371010 162 ±5205 ±25188 ±8190 ±7162 ±11 7 ±237 ±218 ±317 ±412 ±4 706 ±151529 ± 861472 ±631052 ±651154 ±73 198 ±371209 ±43820 ±58603 ±99600 ±68
공동투여군은 더 적은 투여량의 ACE-저해제를 사용하여서도 혈압을 저하시킬 수 있다는 것을 보여주는 LVESP에 대한 상승작용 효과를 나타냈다.
결론: SHHF 래트에서의 8개월간의 연구 결과는 MMP-저해제 및 ACE-저해제의 공동투여가 사망률을 감소시키는 상승 효과 뿐만 아니라 혈압 저하의 상승 효과도 가지는 것으로 나타났다.
〈실시예 2〉
MMP- 및 ACE-억제가 심부전증의 조율된 돼지 모델에서 상승적으로 작용하는지를 측정하기 위해 다른 실험을 수행하였다. 이 실험에서 심부전증을 유도하기 위해 3주간 돼지를 빠르게 조율하였다(240 BPM). 돼지를 무작위로 5개의-조율군 중 하나에 선정하였다: (1) 약물 치료하지 않은 군 (N = 8), (2) 포시노프릴 (F, 2.5 mg/kg-BID PO, N = 8), (3) PD 166793 (793, 2 mg/kg/일-PO, N = 8), (4) 포시노프릴 + PD 166793 (793+F) 및 (5) 허위 대조군. 모든 약물 치료는 조율 개시 3일전에 시작하고 전체 21일간의 조율 프로토콜 동안 계속하였다. 진정된 돼지에서 좌심실 (LV) 및 리모델링(remodeling)을 조율기를 끄고 2차원 및 M-모드 초음파 심장 검진 측정기를 사용하여 일주일 간격으로 측정하였다. 실험 21일째에 조율기를 끄고 동물이 마취되어 있는 동안 LV 기능 및 혈액동력학적 측정의 최종 세트를 수행하고 혈액을 취하여 투약 1 시간 후의 혈장 약물 농도의 피크를 측정하였다. 혈장 약물 농도는 PD 166793 단일 치료군이 10.8 ±1.2 ㎍/ml이고, PD 166793 + 포시노프릴 공동투여군이 11.3 ±1.3 ㎍/ml였다. 하기 표 II는 혈액동력학 기능에서의 약물 치료 효과를 나타낸다.
CONT VEH 793 F 793+F
LV 수축종기압(mmHg)전신성 혈관 저항(dynes x s x cm-5)폐 혈관 저항(dynes x s x cm-5)혈장 노르에피네프린 (pg/ml) 120 ±31977 ±100159 ±131262 ±28 103 ±42521 ±194378 ±66963 ±133 110 ±32784 ±338417 ±158736 ±161 100 ±51529 ±174266 ±68618 ±51 84 ±41310 ±143178 ±54311 ±61
조율-유도된 심부전증은 전신성 혈관 저항 및 폐 혈관 저항 뿐만 아니라 혈장 노르에피네프린을 증가시켰다. 이러한 변화는 사람 심부전증의 임상 증상과 비슷하다. MMP-억제가 아니라 ACE-억제가 비히클군과 비교시 이러한 세 개의 인자를 저하시켰다. 또한, 공동투여는 저항, 혈장 노르에피네프린 및 LV 수축종기압에서의 상승 효과를 나타냈다. 수축종기압에 대한 상승 효과는 실시예 1의 SHHF 래트 공동투여 연구에서 관찰된 것과 비슷했다.
LV 확장증 및 기능의 초음파 심장 검진 측정시 약물 치료의 효과를 도 2에 나타냈다. 모든 약물 치료가 3주에 걸친 조율 기간을 통해 LV 수축종기 크기 (확장증)에서의 증가를 감소시켰다. 포시노프릴 ACE-저해제 단일치료 및 공동투여가 PD 166793보다 확장증 감소에서 더욱 효과적이었다. LV 확장증 및 심벽 비박화(菲薄化) 때문에 심부전증 발병 도중 LV 피크 심벽 스트레스가 점차적으로 증가하였다. 모든 약물 치료가 심벽 스트레스를 감소시켰지만, PD 166793 및 포시노프릴 공동투여군이 이 파라미터에서 가장 큰 평균 감소를 나타냈다. LV 분할 단축(fractional shortening)은 조율 기간 3주 동안 점차적으로 감소하였다. 3 가지 약물 치료 모두 3주의 빠른 조율에서 LV 분할 단축을 유지하였다. 분할 단축 백분율은 LV 기하학적 변화 뿐만 아니라 수축기 기능 변화를 모두 반영한다.
LV 기능에 대한 약물 효과를 측정하기 위해, 수축 기능의 2 개의 부하-독립적 측정치를 사용하였다: 전부하 보충성 1회 박출 운동량의 기울기 및 수축종기 스트레스 관계 (Vcfc-ES 스트레스)에 대한 원주 속도의 기울기. 도 3은 PRSW에 의해 측정한 바와 같은 수축 기능이 허위 대조군과 비교하여 모든 조율된 군들에서 감소하였고, 포시노프릴 단일치료군만이 비히클 대조군(빠른 조율)과 비교하여 수축 기능이 크게 향상되었음을 나타낸다.
수축 기능의 두 번째 측정치(Vcfc-ES 스트레스)를 이용한 경우, 비히클 대조군만이 허위 대조군과 비교하여 감소된 수축 기능을 나타냈다. 그러나, 포시노프릴 처리된 단일치료군 및 공동투여군만이 도 4에 나타낸 바와 같이 빠른 조율군에 비하여 크게 향상된 수축 기능을 가졌다.
LV 경직도 및 심근 경직도에 대한 약물 치료 효과의 분석은 MMP-저해제 치료가 세포외 매트릭스 단백질 회전에 대한 MMP-저해제 치료의 직접적 효과로 주어진 확대 기능에 대한 효과가 있는지 없는지를 측정함으로써 수행하였다. PD 166793 단일치료는 모든 다른 군들에 비해 LV 경직도 (Kc) 및 심근 경직도 (Km)를 증가시켰고, 도 5에 나타낸 바와 같이 ACE-저해제 공동투여는 두 가지 경직도 파라미터 모두를 표준화하였다.
전술한 실험으로부터의 결과는 MMP-저해제 및 ACE-저해제 모두가 LV 확장증을 감소시키고 LV 심벽 스트레스를 상승시켰음을 나타낸다. MMP-저해제 및 ACE-저해제의 공동투여는 단일치료 어느 것에 비해서도 LV 벽 스트레스 및 확장증을 감소시키는 상승적 효과를 가졌다. 또한, 공동투여는 LV 수축종기압, 전신성 혈관 저항 및 폐 저항, 및 혈장 노르에피네프린을 저하시키는 상승적 효과를 가졌다. 혈장 노르에피네프린 저하 효과는 사람 심부전증 환자에게서 상승된 혈장 노르에피네프린이 세포상해성인 경우에서 특히 중요할 수 있다. PD 166793 단일치료는 심실 및 심근 경직도를 모두 증가시켰다. 아마도, 이 효과는 콜라겐에서의 증가가 확장 기능을 제한하는 것에 기인하는 것 같다. PD 166793과 ACE-저해제의 공동투여는 이 효과를 제거한다. 이 실험으로부터의 데이타는 혈액동력학, 신경동력학 및 구조학적 수준에서 MMP-저해제와 ACE-저해제의 공동투여가 한 약물만의 단일치료보다 우수하다는 것을 나타낸다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 심혈관계 섬유증 병변을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이 "섬유성" 및 "섬유증"은 반흔 조직 및 리모델링의 비정상적 침착에 의한 질환 또는 질병 상태를 의미한다. "리모델링"은 심근세포 구조에서의 변화 뿐만 아니라 주변 간질성 연결 조직의 양 및 조성의 변화를 포함하는 병리학적 과정이다. 간질성 콜라겐 매트릭스는 리모델링 도중 용해 및 회복을 증가시켜 심실 확장 및 점진적 심부전증을 일으킨다. 섬유증은 좌심실 비대증, 심근경색증, 확장성 심근증, 심장 판막 질환 및 심근염 등과 관련된 심혈관계 섬유증이다. 원래 섬유성이고 본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 질환에는 심장 판막 경화증 및 심장 판막의 섬유증, 류마티스성 심장 질환, 동맥경화성 질환, 폐섬유증, 성인 호흡 곤란증, 염증 질환, 강직성 척추염, 신사구체 경화증, 복막 협착증, 식도 또는 위의 협착증, 요도 협착증, 담낭 협착증, 골반 염증 질환, 피부 경화증, (간장) 경화증, 켈로이드 및 비대성 반흔이 있다.
본 발명에 사용하기 위한 조성물은 심부전증 및 심확장증을 치료 및 예방하기 위해 제조되고 다양한 경구 및 비경구 투여형으로 투여될 수 있다. 화합물은 주사로 즉 정맥내, 근육내, 피부내, 피하내, 점막내, 맥관내, 십이지장내, 또는 복막내로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 흡입 예를 들면, 비강내로 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 피부로 투여될 수 있다. 하기 투여형이 활성 성분으로 이러한 화합물의 유리 염기, 산 또는 상응하는 제약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다는 것은 당업계의 숙련인에게 명백하다. 활성 화합물은 일반적으로 제형의 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 농도로 존재한다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위한 제약학적으로 허용가능한 담체는 고상 또는 액상일 수 있다. 고상 제제에는 분말제, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌약 및 분산성 과립이 있다. 고상 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 재료로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말제에 있어서, 담체는 미분된 활성 성분과 함께 혼합물 중에 존재하는 미분 고체이다.
정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합 성질을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축된다.
분말제 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 5 % 또는 10 % 내지 약 70 %를 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 활성 화합물과, 담체에 의해 둘러싸여 활성 성분을 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화제를 다른 담체와 함께 또는 다른 담체없이 포함하는 배합물을 의미한다. 유사하게, 카세제 및 로렌지제도 있다. 정제, 분말제, 캡슐, 환약, 카세제 및 로렌지제가 경구 투여에 적합한 고상 투여형으로 사용될 수 있다.
좌약 제조에 있어서, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 규격화된 틀에 붓고 냉각시키고 고체화시킨다.
액상 제제에는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제, 예를 들어 물 또는 수성 프로필렌 글리콜 용액이 있다. 비경구 주입에 있어서, 액상 제제를 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제형화할 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액은 미분 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 공지된 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용 바로 전에 경구 투여를 위한 액상 형태의 제제로 전환시키기 위한 고상 형태 제제도 있다. 이러한 액상 형태에는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제가 있다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해화제 등이 있다.
제약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분될 수 있다. 단위 투여형은 포장된 제제, 바이알 또는 앰풀 중에 포장된 정제, 캡슐 및 분말과 같은 분리량의 제제를 함유한 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 카세제 또는 로렌지제 자체이거나 포장된 형태에서 이들 중 적합한 수의 것일 수 있다.
단위 투여 제제에서 각 활성 성분의 양은 특정 사용 및 활성 성분의 성능에 따라 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 내지 100 mg으로 변화시키거나 조절할 수 있다. 바람직한 경우, 조성물은 다른 상용성 치료제를 함유할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명에 사용될 수 있는 특정 제형을 나타낸다.
정제 제형
성분 양 (mg)
2-(4'-브로모비페닐-4-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산퀴나프릴 히드로클로라이드락토오스옥수수 전분 (혼합용)옥수수 전분 (페이스트)스테아르산마그네슘 (1 %) 25203010105
총 100
비페닐술폰아미드, ACE 저해제, 락토오스 및 (혼합용) 옥수수 전분을 균질하게 블렌딩하였다. (페이스트용) 옥수수 전분을 물 200 ml에 현탁시키고 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성하였다. 페이스트를 사용하여 혼합 분말을 과립화하였다. 습윤 과립을 No. 8 핸드 스크린을 통과시키고 80 ℃에서 건조시켰다. 건조 과립을 1 % 스테아르산마그네슘으로 윤활시키고 정제로 압축하였다. 이러한 정제를 심근경색증과 관련된 섬유증 및 심확장증의 치료를 위해 하루에 1 내지 4회 사람에게 투여할 수 있다.
경구용 용액제를 위한 제형
성분 양
(R)-2-(4'-시아노비페닐-4-술포닐아미노)-3-페닐-프로피온산나트륨염퀴나프릴소르비톨 용액 (70 % N.F.)벤조산나트륨사카린적색 염료체리향료충분량의 증류수 400 mg20 mg40 ml20 mg5 mg10 mg20 mg100 ml
소르비톨 용액을 증류수 40 ml에 가하고 비페닐술폰아미드 및 ACE 저해제를 용해시켰다. 사카린, 벤조산나트륨, 향료 및 염료를 가하고 용해하였다. 용량을 증류수를 사용하여 100 ml로 조절하였다. 시럽 1 ml 당 본 발명의 조성물 4 mg을 함유한다.
비경구 용액
주입용으로 프로필렌 글리콜 700 ml 및 물 200 ml의 용액 중에 (S)-2-(4'-아미노-비페닐-4-술포닐아미노)-3-(3-에톡시페닐)-프로피온산 20 g과 에날라프릴라트 5 g을 현탁시켰다. 현탁이 완결된 후, 1 N 수산화나트륨으로 pH를 6.5로 조절하고, 주입용 물로 부피를 1000 ml로 만들었다. 제형을 멸균화시키고 5.0 ml 앰풀에 각각 2.0 ml를 넣고 질소하에 밀봉하였다.

Claims (10)

  1. 유효량의 안지오텐신-전환 효소 저해제 및 유효량의 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 리시노프릴, 라미프릴, 조페노프릴, 트란돌라프릴, 테모카프릴, 세라나프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 모엑시프릴, 렌티아프릴, 두이나프릴, 스피라프릴, 실라자프릴, 페린도프릴 및 포시노프릴 중에서 선택된 ACE 저해제를 사용하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 중에서 선택된 MMP 저해제를 사용하는 조성물.
    상기 식에서, A는 페닐 또는(여기서, Y는 CH 또는 N임)이고;
    R1은 알킬, 아릴, 할로, 아미노, 일치환 및 이치환된 아미노 및 알콕시와 같은 치환체이고;
    R2는 카르복시알킬 케톤 또는 옥심, 또는와 같은 카르복시알킬 술폰아미드(여기서, R3은 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 일치환 및 이치환된 아미노 및 아릴이며, 바람직한 알킬 및 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 임의로 할로, 아미노, 니트로, 카르복시, 히드록시, 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 C1-C10알킬 및 C1-C10알콕시임)이다.
  4. 제3항에 있어서, MMP 저해제가인 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 치환된 융합 트리시클릭 화합물인 매트릭스 메탈로프로네이나제 저해제를 사용하는 조성물.
    상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, T는 O, CH2, SQ(O)0, 1 또는 2, C=O, NR3, 또는이고 W, W1, Z 및 Z1은 각각 동일하거나 상이하고 각각 CR3(여기서, R3은 알킬, 할로, 알콕시, 아실 및 아릴임)이다.
  6. 제5항에 있어서, MMP 저해제가 화학식및(여기서, R2는 예를 들면또는임)의 화합물인 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 라미프릴, 에날라프릴 또는 모엑시프릴 중에서 선택된 ACE 저해제를 사용하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 4-(4'-클로로비페닐-4-일)-4-히드록시이미노-부티르산 또는 2-(4'-브로모비페닐-4-술포닐아미노)-3-메틸-부티르산 중에서 선택된 MMP 저해제를 사용하는 조성물.
  9. 1종 이상의 안지오텐신-전환 효소 저해제 및 1종 이상의 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 병용 제제를 항섬유증 유효량 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 섬유증, 심확장증 및(또는) 심부전증의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 섬유증이 심혈관계 섬유증, 확장성 심근증, 심장 판막 질환, 심장 판막 경화증, 심장 판막 섬유증, 류마티스성 심장 질환, 동맥경화성 질환, 폐섬유증, 성인 호흡 곤란증, 염증 질환, 강직성 척추염, 신사구체 경화증, 복막 유착증, 식도 또는 위의 협착증, 수뇨관 또는 요도 협착증, 담낭 협착증, 골반 염증 질환, 피부 경화증, (간장) 경화증, 켈로이드 및 비대성 반흔 중에서 선택된 질환과 관련된 것인 방법.
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