KR20140072037A - 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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마이클 프라임
윌리암 미첼
크리스토퍼 존 브라운
파울라 씨. 데 아구이아르 페나
피터 존슨
셀리아 도민구에즈
레티시아 엠. 토레도-쉐어만
이그나시오 무노즈
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Abstract

특정 화학 물질이 제공된다. 또한, 적어도 하나의 화학 물질 및 일 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. KMO 활성의 억제에 반응하는 특정 질병 및 장애를 보유한 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 상기의 환자에 투여하여 개시된 질병 또는 장애의 신호 또는 증상을 감소시키는 단계를 포함한다. 이러한 질병들은 헌팅턴 병과 같은 신경퇴화 장애를 포함한다. 또한, 치료 방법은 적어도 하나의 화학 물질을 단일 활성 제제로 투여하거나 적어도 하나의 화학 물질은 일 이상의 다른 치료 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 또한 KMO 활성을 억제할 수 있는 화합물을 스크리닝하는 방법이 제공된다.

Description

키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법{KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF}
본 출원은 2011년 8월 30일자로 출원된 미국 출원 제 61/529,003호를 기초로 우선권을 주장하고 있으며, 이는 본 출원에 전체로서 병합된다.
본 발명은 특정 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
키뉴레닌-3-모노옥시게나제(kynurenine-3-monooxygenase: KMO)는 키뉴레닌(KYN)의 3-히드록시키뉴레닌(3-hydroxykynurenine: 3-HK)으로의 전환을 촉진하는 트립토판 분해 경로 내에 효소이며, 이는 추가적으로 흥분독성 NMDA 리셉터 작동제 QUIN(3-히드록시안트라닐레이트 옥시게나제, 3-hydroxyanthranilate oxygenase)으로 분해된다. 3-OH-KYN 및 QUIN은 시너지적으로 작동하여, 즉 3-OH-KYN은 QUIN의 흥분독성 작용을 상당히 강화시킨다. 일부 실험실에서의 연구들은 3-OH-KYN/QUIN 브랜치로부터 KYN 경로 대사의 이동은 뇌 내의 신경보호제 KYNA의 형성을 증가시켜 신경보호를 유도함을 입증하고 있다. 뇌에서의 효과에 부가하여, KMO의 억제는 말초 조직에도 영향을 주는 것으로 판단된다. 따라서, KMO의 억제는 뇌 질병 뿐만 아니라 말초 질병의 치료에도 유용할 수 있다. 더욱이, KMO 억제와 AA(안트라닐산, Anthranilin acid) 상승 사이의 관계는 중요한 생물학적 효과를 가질 수 있다.
또한 KMO 발현은 염증 유발 조건에서 또는 면역 자극 이후 증가하는 것으로 보고되었다. 이의 활성에 의한 산물인 3-OH-KYN은 비타민 B-6 결핍 신생아 쥐의 뇌에 축적되어 일차 배양에서 신경 세포에 첨가되거나 국부적으로 뇌 내부로 주입될 때 흥분독성을 야기한다. 최근에, 상대적으로 낮은 농도(나노몰)의 3-OH-KYN이 일차 신경 배양에서 뉴런의 아포토시스(apototic) 세포 사멸을 야기할 수 있는 것으로 보고되었다. 구조-활성 연구들은 실제적으로, 3-OH-KYN 및 다른 o-아미노 페놀들이 산소-유래 자유 라디칼의들에 수반되는 생성물과 연관된 공정인 퀴논이민(quinoneimines)으로의 전환에 의해 개시되는 산화 반응에 노출될 수 있음을 밝히고 있다. 허혈성 신경성 사망의 발병에 있어서 이러한 반응성 종들의 연관은 최근 수 년 동안 널리 연구되고 있으며, 산소 유래 자유 라디칼들 및 글루타메이트 중재 신경 전달이 허혈성 신경성 사망의 진행에 공통 작용하는 것으로 밝혀졌다.
또한, KMO 활성은 특히 홍채-모양체 내에서 상승되며, 신생-형성 3-OH-KYN은 수정체(lens)의 유체 내부로 분비됨이 밝혀졌다. 수정체 내에서의 3-OH-KYN의 과다한 축적은 백내장을 야기할 수 있다.
QUIN은 NMDA 리셉터 서브그룹의 작동제(agonist)이며, 뇌 영역으로 직접 주입될 경우 섬유 및 신경 말단들이 부족한 대부분의 신경 세포체들을 파괴한다. QUIN은 NR2C 또는 NR2D 서브유닛들 중 어느 하나를 함유하는 NMDA 리셉터 복합체(complex)의 상대적으로 열등한 작동제인 반면, NR2A 및 NR2B 서브유닛들을 함유한 NMDA 리셉터 복합체와는 상대적으로 강한 친화도로 상호작용한다. QUIN의 선조내(intrastriatal) 주입 이후 발견되는 신경독성(neurotoxic) 프로파일은 헌팅턴 병 환자의 기본 세포핵에서 발견되는 것과 유사하다: 대부분의 고유 선조 뉴런들이 파괴되는 반면, NADH-디아포라아제-염색 뉴런들(일산화질소 합성요소를 발현할 수 있는 것으로 현재 알려짐) 및 뉴로펩티드 Y를 함유하는 뉴런들은 축삭 및 섬유와 함께 남아있는 것으로 여겨진다.
KYNA의 생체 내(in vivo) 주입은 아세틸콜린(Acetylcholine), 도파민 및 글루타메이트와 같은 인지 과정 및 정서 지능에서 암시되는 중요한 신경전달 물질들의 시냅틱 방출을 조절하는 것으로 밝혀졌다; 그러므로 뇌에서 KYNA의 상승은 인지 장애 및 신경전달물질들인 글루타메이트, 도파민 또는 Ach의 레벨 변화로부터 발생하거나 영향을 받는 장애들에 효과를 가질 수 있다(예를 들면, 알츠하이머, MCI, PD, 정신분열, HD, OCD, 투렛 증후군).
인 비트로에서, 상기 화합물의 신경독성 효과는 가변적 결과들을 갖는 상이한 모델 시스템 내에서 연구되었다: 기관형 대뇌피질-선조체 배양물의 QUIN의 서브마이크로몰 농도에의 만성적 노출은 병리학에서의 조직학적 신호를 야기하며, 유사한 결과들이 배양된 뉴런 세포들의 만성적 노출 이후 수득되었다.
실험적 알러지 뇌염, 박테리아 및 바이러스 감염, 전뇌 허혈 또는 척추 외상과 같은 염증성 신경학적 장애 모델에서, 뇌 QUIN 레벨은 극도로 상승되었다. 이러한 증가된 뇌 QUIN 농도는 흥분독성의 상승된 순환 농도 또는 활성화된 미세아 교세포 또는 침윤성 대식세포 내에서의 증가된 데노보(de novo) 합성에 기인할 수 있다. 레트로바이러스-감염 마카크(macaque)에서, 뇌 QUIN의 증가된 함량의 대부분(대략 98%)이 국부적 생산에 기인한 것으로 제안되었다. 실제로는, IDO, KMO 및 키뉴레니나제(kynureninase) 활성의 강한 증가가 뇌 염증의 영역에서 발견되었다.
이전의 연구들은 뇌 KYNA 함량을 증가시킬 수 있는 제제들은 진정(sedation), 약한 무통, 경련 역치 및 흥분독성 또는 허혈 손상에 대항한 신경보호 상승을 야기함을 보여주었다. 상술한 보고된 증거들에 추가하여, 최근에 뇌 KYNA 형성을 상승시킬 수 있는 많은 화합물들이 뇌 세포외 공간에서 글루타메이트(GLU) 농도를 감소시킴으로써 GLU 중재 신경전달의 강한 감소를 야기할 수 있음이 밝혀졌다.
KMO의 효과적인 억제제이며, 신경퇴화 장애 치료에 사용될 수 있는 화합물들에 대한 필요가 상존한다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물들, 또는 표 1 혹은 2의 화합물들로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질(entity), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물(prodrug)이 제공된다.
또한, 본 출원에 개시된 적어도 하나의 화학 물질 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 치료가 필요한 개체 내의 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 중재되는 조건 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에 본 출원에 개시된 적어도 하나의 화학 물질의 치료적으로 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 치료가 필요한 개체 내에 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 중재되는 조건 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에 본 출원에 개시된 적어도 하나의 화학 물질의 치료적으로 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 출원에 개시된 적어도 하나의 약학적 조성물 및 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 중재되는 조건 또는 장애를 보유한 개체 치료를 위한 상기 조성물 사용 지시를 포함하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 하기의 단어들, 어구들 및 기호들은 이들이 사용되는 문맥에서 다르게 지시되는 정도를 제외하고는 일반적으로 아래에 제공되는 의미를 갖는 것으로 의도된다 하기의 약어들 및 용어들은 본 명세서에 걸쳐 다음의 의미를 갖는다.
두 문자 또는 기호들 사이에 위치하지 않은 대쉬("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"선택적인(optional)" 또는 "선택적으로(optiomally)"는 후속으로 기술되는 사건 또는 환경이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있음을 설명하며, 상기 설명은 상기 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들면, "선택적으로 치환된 알킬"은 아래에 정의된"알킬" 및 "치환된 알킬"을 포괄한다. 당업자라면 일 이상의 치환기를 함유하는 임의의 그룹에 대해, 상기 그룹들은 입체적으로 비실용적인, 합성적으로 비현실적 및/또는 내재적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴의 도입을 의도하지 않음을 이해할 것이다.
"알킬(alkyl)"은 지시된 탄소 원자수, 보통 1 내지 20 탄소 원자, 예를 들면. 1 내지 6 탄소 원자와 같은 1 내지 8의 탄소 원자들을 갖는 직쇄 및 분지형 사슬을 포괄한다. 예를 들면, C1-C6 알킬은 1 내지 6 탄소의 직쇄형 및 분지형 사슬 알킬 모두를 포괄한다. 알킬기들의 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등을 들 수 있다. 알킬렌은 알킬의 또 다른 서브셋이며, 알킬과 동일하나, 2개의 부착점을 갖는 잔기를 지칭한다. 알킬렌 그룹은 보통 2 내지 20 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 6 탄소 원자와 같은 2 내지 8 탄소 원자들을 갖는다. 예를 들면, C0 알킬렌은 공유 결합을 지칭하며, C1 알킬렌은 메틸렌 그룹을 지칭한다. 특정 수의 탄소원자들을 갖는 알킬 잔기를 명명할 때, 동일한 수의 탄소들을 갖는 모든 기하 이성질체들이 포괄되는 것으로 의도된다; 따라서, 예를 들면, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하며; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하며, "저급 알킬(lower alkyl)"은 1 내지 4의 탄소원자들을 갖는 알킬 그룹들을 지칭한다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"은 보통 3 내지 7의 고리 탄소 원자의, 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리 그룹을 지칭한다. 시클로알킬 그룹의 예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있으며, 또한 노보네인(norbornane)과 같은 브릿지드(bridged) 및 케이지드(caged) 포화 고리 그룹들도 포함된다.
"알콕시(alkoxy)"는 산소 브릿지를 통해 부착된 지시된 수의 탄소원자를 포함하는 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥스옥시, 2-헥스옥시, 3-헥스옥시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. 알콕시 그룹은 산소 브릿지를 통해 유사하게 부착된 상기에서 정의한 시클로알킬 그룹을 포괄하는 것으로 의미된다. 알콕시 그룹들은 보통 산소 브릿지를 통해 부착된 1 내지 6 탄소 원자들을 포함할 것이다. "저급 알콕시"는 1 내지 4 탄소를 갖는 알콕시 그룹을 지칭한다.
"아릴(aryl)"은 다음을 포괄한다:
5-원 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리, 예를 들면, 벤젠;
적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭 및 방향족인 바이사이클릭 고리 시스템, 예를 들면, 나프탈렌, 인단(indane) 및 테트랄린(tetraline); 및
적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭 및 방향족인 트리사이클릭 고리 시스템; 예를 들면, 플루오렌(fluorene).
예를 들면, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 일 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합되는 5-원 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리들을 포함하며, 부착점은 상기 카르보사이클릭 방향족 고리에 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되며 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 폴리시클릭 탄화수소 라디칼들로부터 유도되는 2가 라디칼들은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴(idene)"을 부가함으로써 명명되며, 예를 들면, 2개의 부착점을 갖는 나프틸 그룹은 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 하기에 따로 정의되는 헤테로아릴과는 어떤 방식으로 중첩되거나 이를 포괄하지 않는다. 따라서, 일 이상의 카르보사이클릭 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 방향족 고리와 융합되는 경우, 얻어지는 고리 시스템은 헤테로아릴이며, 아릴이 아니다.
용어 "할로(halo)"는 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 및 아이오도(iodo)를 포함하며, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 다음을 포괄한다:
N, O 및 S로부터 선택된 일 이상의, 예를 들면, 1 내지 4 또는 일부 실시예들에 있어서 1 내지 3의 헤테로원자들을 함유하며, 나머지 고리 원자는 탄소인 5-원 내지 7-원 방향족, 모노사이클릭 고리; 및
N, O 및 S로부터 선택된 일 이상의, 예를 들면, 1 내지 4 또는 일부 실시예들에 있어서 1 내지 3의 헤테로원자들을 함유하며, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하는 바이사이클릭 헤테로시클로알킬 고리.
예를 들면, 헤테로아릴은 5-원 내지 7-원 시클로알킬 고리에 융합된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 예를 들면, 헤테로아릴은 또한, 5-원 내지 7-원 아릴 고리에 융합된 5-원 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 상기의 융합에 있어서, 오직 하나의 고리가 일 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템에서는 부착점이 헤테로방향족 고리 또는 시클로알킬 고리에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자들은 서로 인접하지 않는다. 일부 실시예들에 있어서, 헤테로아릴 그룹 내의 S 및 O 원자들의 총수는 2이하이다. 일부 실시예들에 있어서, 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자들의 총수는 1이하이다. 헤테로아릴 그룹의 비제한적인 예로서, (연결 위치를 1 우선권으로 번호가 부여됨) 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸리닐, 테트라졸릴, 티에닐. 벤조티오페닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 벤조이미다졸리닐, 벤조옥사졸릴, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 들 수 있다. 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소를 제거함으로써,"-일"로 명칭이 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼들로부터 유도된 2가 라디칼들은 상응하는 1가 라디칼들의 명칭에 "-이덴"을 부가하여 명명되며, 예를 들면, 2개의 부착점을 갖는 피리딜 그룹은 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 상기에 정의한 아릴을 포괄하거나 이와 중첩되지 않는다.
또한 치환된 헤테로아릴은 피리디닐 N-옥사이드와 같은 일 이상의 옥사이드(-O-) 치환기로 치환된 고리 시스템을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 또한 상술한 헤테로원자들중 적어도 하나를 포함하는 조합들로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자들에 부가하여 적어도 2의 탄소 원자들을 함유하는 보통 3 내지 7 고리 원자들을 갖는 단일 지방족 고리를 의미한다. "헤테로시클로알킬"은 또한 N, O 및 S로부터 선택된 일 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 5-원 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리를 지칭하며, 부착점은 헤테로시클로알킬 고리에 존재한다. 적절한 헤테로시클로알킬 그룹은, 예를 들면(연결 위치에 1 우선권으로 번호가 부여됨), 2-피롤리닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜 및 2,5-피페르지닐을 들 수 있다. 2-모폴리닐 및 3-모폴리닐(산소에 1 우선권으로 번호가 부여됨)을 포함하는 모폴리닐(morpholinyl) 그룹 또한 고려된다. 치환된 헤테로시클로알킬은 또한 피페리디닐 N-옥사이드, 모폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모폴리닐과 같은 일 이상의 옥소 잔기들로 치환된 고리 시스템을 포함한다.
본 출원에 사용되는 용어 "치환된(substituted)"은 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는 조건으로 지정된 원자 또는 그룹 상의 일 이상의 임의의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 그룹으로 대체됨을 의미한다. 치환기가 옥소(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소들이 대체된다. 치환기들 및/또는 가변기들의 조합은 오직 상기 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성할 경우에만 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 충분히 튼튼하여 반응 혼합물로부터 분리되어도 생존하며, 적어도 실용적 유용성을 갖는 제제로서 후속 제형될 수 있는 화합물을 의미한다. 다르게 특정되지 않는 한, 치환기들은 중심 구조 내에서 명명된다. 에를 들면, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로 나열되는 경우, 코어 구조에의 이러한 치환기의 부착점은 알킬 부분에 존재한다.
용어 "치환된" 알킬(비제한적 예로서 저급 알킬을 포함), 시클로알킬, 아릴(비제한적 예로서 페닐을 포함), 헤테로시클로알킬(비제한적 예로서, 모르폴린-4-일, 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 인돌린-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일 및 이소인돌린-2-일을 포함), 및 헤테로아릴(비제한적인 예로서 피리디닐)은, 명확히 다르게 정의되지 않는 한, 각각, 일 이상의(5 까지, 예를 들면, 3 까지) 수소 원자가 다음의 그룹들로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 지칭한다.
­Ra, ­ORb, ­O(C1-C2 알킬)O­(예를 들면, 메틸렌디옥시-),­SRb, 구아니 딘, 구아니딘의 수소의 일 이상이 저급-알킬 그룹으로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 옥소(헤테로시클로알킬을 위한 치환기로서), 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra,
여기서, Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rb는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
RC는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 또는
Rb 및 Rc, 이들이 부착된 질소는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 선택적으로 치환된 그룹은, C1­C4 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐), 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3과 같은 일 이상으로 치환되거나, 비치환된 그룹이다.
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 구성이 치환된 알콕시(즉, -O-(치환된 알킬))를 지칭하며, "치환된 알킬"은 본 출원에 설명된 바와 같다. "치환된 알콕시"는 또한 클리코시드(즉, 글리코실 그룹) 및 아스코르브산의 유도체를 포함한다.
용어 "치환된 아미노"는 -NHRd 또는 -NRdRd 그룹을 지칭하며, 각 Rd는 독립적으로 다음의 그룹으로부터 선택된다: 각각 본 출원에서 설명되는 히드록시, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아실, 아미노카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 설피닐 및 설포닐, 오직 하나의 Rd는 히드록실일 수 있다. 용어 "치환된 아미노"는 또한 상술한 -NHRd 및 NRdRd 그룹의 N-옥사이드를 지칭한다. N-옥사이드는 상응하는 아미노 그룹을, 예를 들면, 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 당업자라면 N-옥시데이션 수행을 위한 반응 조건에 익숙할 것이다.
"아미노카르보닐"은 화학식 -(C=O)(선택적으로 치환된 아미노) 그룹을 포괄하며, 치환된 아미노는 본 출원에서 설명되는 바와 같다.
"아실"은 (알킬)-C(O)-; (시클로알킬)-C(O)-; (아릴)-C(O)-; (헤테로아릴)-C(O)-; 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)- 그룹들을 지칭하며, 상기 그룹은 카르보닐 관능성을 통해 모(parent) 구조에 부착되며, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본 출원에서 설명되는 바와 같다. 아실 그룹은 지정된 수의 탄소원자를 가지며, 케토 그룹의 탄소가 탄소 원자의 수에 포함된다. 예를 들면, C2 아실 그룹은 CH3(C=O)- 화학식을 갖는 아세틸 그룹이다.
"알콕시카르보닐"은 카르보닐 탄소를 통해 부착되는 (알콕시)(C=O)- 구조의 에스테르 그룹을 의미하며, 알콕시 그룹은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는다. 따라서, C1-C6 알콕시카르보닐 그룹은 산소를 통해 카르보닐 링커에 부착되는 1 내지 6 탄소를 갖는 알콕시 그룹이다.
"아미노"는 -NH2 그룹을 의미한다.
용어 "설피닐(sulfinyl)"은 -S(O)-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬), 및 -S(O)-(선택적으로 치환된 아미노) 그룹을 포함한다.
용어 "설포닐(sulfonyl)"은 -S(O2)-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬), -S(O2)-(선택적으로 치환된 알콕시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴옥시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시), 및 -S(O2)-(선택적으로 치환된 아미노) 그룹을 포함한다.
용어 "치환된 아실"은 (치환된 알킬)-C(O)-; (치환된 시클로알킬)-C(O)-, (치환된 아릴)-C(O)-, (치환된 헤테로아릴)-C(O)-, 및 (치환된 헤테로시클로알킬)-C(O)- 그룹을 포함하며, 상기 그룹은 카르보닐 관능성을 통해 모 구조에 부착되며, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본 출원에서 설명되는 바와 같다.
용어 "치환된 알콕시카르보닐"은 (치환된 알킬)-O-C(O)- 그룹을 지칭하며, 상기 그룹은 카르보닐 관능성을 통해 모 구조에 부착되며, 치환된 알킬은 본 출원에서 설명되는 바와 같다.
"글리코시드(glycoside)"는 당의 산소 또는 질소 원자에 결합된 비-당 그룹을 함유하며 가수분해에 의해 당을 생성하는 다양한 당 유도체들 중 임의의 화합물을 지칭한다. 글리코실 그룹의 예는 글루코실이다.
"아스코르브 산(ascorbic acid)의 유도체" 또는 "아스코르브 산 유도체"는 아스코르브 산의 산소 또는 질소 원자에 결합된 비-당 그룹을 함유하며, 가수분해에 의해 아스코르브 산(즉, (R)-5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-3,4-디히드록시퓨란-2(5H)-온)을 생성하는 다양한 유도체들 중 임의의 화합물을 지칭한다.
본 출원에서 설명되는 화합물들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 그들의 광학 이성질체, 라세메이트 및 이들의 다른 혼합물들을 포함한다. 이 경우, 단일의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 즉 광학 활성 형태들이 비대칭 합성 또는 라세메이트의 분할에 의해 수득될 수 있다. 라세메이트의 분할은, 예를 들면, 분할 제제의 존재에 의한 결정화, 또는 예를 들면 키랄 고-압력 액상 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 이용한 크로마토그래피와 같은 종래의 방법들을 통해 수행될 수 있다. 추가적으로, 이러한 화합물들은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물의 Z- 및 E-형태(또는 시스- 및 트랜스- 형태)를 포함한다. 본 출원에서 설명되는 화합물들이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우, 용어 "화합물"은 상기 화합물의 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물들은 또한 다형체(polymorph) 및 클라스레이트(clathrate)를 포함하는 결정 형태를 포함한다. 유사하게, 용어"염(salt)"은 상기 화합물의 모든 토토머 형태 및 결정 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
화학 물질(chemical entities)은, 이에 제한되는 것은 아니나, 본 출원에서 설명되는 화합물들 및 이의 모든 약학적으로 허용가능한 형태를 포함한다. 본 출원에서 언급되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 설명되는 화합물들은 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 형태이다. 따라서, 용어 "화학 물질" 및 "화학 물질들"은 또한 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 이들의 혼합물을 포괄한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 이에 제한되는 것은 아니나, 하이드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트, 니트레이트 등과 같은 무기산 염을 포함하며, 또한 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH와 같은 알카노에이트(n은 0-4) 등의 유기산 염을 포함한다. 유사하게, 약학적으로 허용가능한 양이온은, 이에 제한되는 것은 아니나, 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.
추가적으로, 본 출원에 개시된 화합물들이 산 추가 염으로서 수득되는 경우, 산 염 용액의 염기화에 의해 자유 염기가 수득될 수 있다. 역으로, 산물이 자유 염기인 경우, 추가 염, 특히 약학적으로 허용가능한 추가 염이 염기 화합물로부터 산 추가 염을 제조하는 종래의 공정에 따라서 상기 자유 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고 상기 용액을 산처리함으로써 생성될 수 있다. 당업자라면 비-독성의 약학적으로 허용가능한 추가 염들을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지하고 있을 것이다.
상술한 바와 같이, 전구 약물 또한 본 출원에서 설명되는 화학 물질의 범위내에 있다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 설명되는 "전구 약물"은 환자에게 투여되었을 때, 예를 들면 상기 전구약물의 대사 공정시 화학식 I 내지 III의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 전구 약물의 예로서 화학식 I 내지 III의 화합물에 있어서, 카르복실산 그룹과 같은 작용기의 유도체를 들 수 있다. 카르복실산 그룹의 예시적인 전구약물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 알킬 에스테르, 히드록실알킬 에스테르, 아릴알킬 에스테르 및 아릴옥시알킬 에스테르와 같은 카르복실산 에스테르들을 포함한다. 전구 약물의 다른 예들은 에틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르, 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl: POM)과 같은 아실옥시알킬 에스테르, 글리코시드 및 아스코르브산 유도체를 포함한다.
다른 예시적인 전구 약물들은 카르복실산의 아미드를 포함한다. 예시적인 아미드 전구 약물은 예를 들면, 아민 및 카르복실산으로 형성되는 대사적으로 불안정한 아미드를 포함한다. 예시적인 아민은 NH2, NHRx 및 NRxRy와 같은 1차 및 2차 아민을 포함하며, Rx는 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬-, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 플루오로 또는 클로로 잔기에 의해 치환 혹은 비치환되는 (C6-C14)-아릴; 헤테로아릴-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, 여기서 아릴은 (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 플루오로 또는 클로로 잔기에 의해 치환 혹은 비치환됨; 또는 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-을 포함하며, Ry는 수소를 제외하고 Rx와 동일한 의미를 가지거나, Rx 및 Ry가 이들이 결합된 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 혹은 2개의 추가적인 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 전구 약물의 논의는 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 및 Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에서 제공된다.
"용매화물(solvate)"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "염"은 염의 용매화물을 포함한다. 적절한 용매화물들은 모노하이드레이트 및 반-하이드레이트를 포함하는 하이드레이트(hydrate)과 같은 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"킬레이트(chelate)"는 화합물의 금속 이온의 2 또는 그 이상의 지점으로의 배위에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 킬레이트들을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "염"은 염의 킬레이트들을 포함한다.
"비-공유 복합체(complex)"는 화합물 및 또 다른 분자와의 상호작용에 의해 형성되며, 공유 결합이 상기 화합물 및 상기 분자 사이에서 형성되지 않는다. 예를 들면, 복합화는 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기적 상호작용(이온 결합으로도 지칭됨)을 통해 발생한다. 이러한 비-공유 복합체는 용어 "화합물"에 포함된다.
용어 "수소 결합"은 음전하 원자(수소 결합 억셉터로도 알려짐) 및 제2 의 상대적으로 음전하 원자(수소 결합 도너로도 알려짐)에 부착된 수소 원자 사이의 회합의 형태를 지칭한다. 적절한 수소 결합 도너 및 억셉터들은 약화학 분야에서 널리 이해된다(G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).
"수소 결합 억셉터(acceptor)"는 sp2-혼성화된 산소 또는 질소, 에테르 산소 또는 설폭사이드 또는 N-옥사이드의 산소와 같은 산소 또는 질소를 포함하는 그룹을 지칭한다.
용어 "수소 결합 도너(donor)"는 산소, 질소 또는 수소를 보유한 헤테로방향족 탄소, 고리 질소를 함유한 그룹 또는 고리 질소를 함유한 헤테로아릴 그룹을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어들 "그룹", "라디칼" 또는 "단편(fragment)"은 유사어이며, 결합 또는 분자의 다른 단편들에 부착가능한 분자들의 작용기 또는 단편들을 지시하는 것으로 의도된다.
용어 "활성 제제(active agent)"는 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 지시하기 위해 사용된다. 일부 실시예들에 있어서, "활성 제제"는 약학적 활용도를 갖는 화합물이다. 예를 들면, 활성 제제는 항-신경퇴화 치료제이다.
본 출원에서 사용되는 용어인 화학물질의 "치료적으로 유효량"은 인간 또는 비인간 개체에 투여되었을 때, 증상 완화, 질병 진행의 완화 또는 질병 예방과 같은 치료적 이점을 제공하는 양을 의미하며, 예를 들면, 치료적으로 유효량은 KMO 활성의 억제 및 키뉴레닌 경로 대사체(키뉴레닌, 키뉴레닉산, 안트라닐 산, 3-OH-키뉴레닌, 3-OH-안트라닐 산 또는 퀴놀린 산과 같은)의 조절에 반응하는 질병의 증상을 감소시키는데 충분한 양일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 신경퇴화 경로의 증상 또는 질병을 치료하는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 신경퇴화 질병의 신호 또는 부작용을 감소시키는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 화학 물질의 치료적으로 유효량은 신경 세포 사멸 레벨의 증가를 유의적으로 억제하거나 감소시키는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 신경 세포 사멸과 연관된 QUIN 레벨의 유의한 증가를 억제하거나, 상당히 감소시키는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 화학 물질의 치료적으로 유효량은 신경 세포 사멸과 연관된 KYNA의 레벨 증가에 영향을 미치는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 감소된 QUIN 레벨 및 증가된 KYNA 레벨과 연관된 항경련 및 신경보호 특성을 증가시키는데 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 이에 제한되는 것은 아니나, 뇌, 척수 및 주변 말초 신경계 또는 뇌막에서의 염증을 포함하는 신체 내의 염증성 과정을 조절하기에 충분한 양이다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 효과적인 면역 반응(IL-1 베타 또는 TNF-알파와 같은)의 축적에 관여하는 사이토카인의 생성을 조절하는데 충분한 양이거나, 말초신경 혹은 뇌에서 혈뇌장벽이 다발성 경화증에서와 같이 약화된 조건으로 단핵구/대식 세포 염증후 활성에 영향을 미치기에 충분한 양이다.
신경퇴화 장애를 치료하기 위한 본 출원에 설명되는 방법에 있어서, 치료적으로 유효량은 환자에 투여되었을 때, 신경퇴화 질병의 진행을 감지가능하게 감속시키거나, 화학 물질이 수여된 환자의 신경퇴화 질병의 증상을 억제하기에 충분한 양을 의미할 수 있다. 신경퇴화 질병을 치료하는 본 출원에 설멸되는 일부 방법들에 있어서, 치료적으로 유효량은 신경 세포 사멸 레벨을 감지가능하게 감소시키는데 충분한 양일 수 있다. 예를 들면, 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 QUIN의 양에 있어서 감지가능한 감소, 및 키뉴레인, KYNA 또는 안트라닐 산(anthranilic acid)의 증가 효과에 의해 신경 사멸 레벨을 상당히 감소시키는 데 충분한 화학 물질의 양이다.
추가적으로, 다른 기준 또는 실험적 조건 하에서의 불일치 또는 모순된 결과에도 불구하고, 적어도 하나의 상술한 기준 또는 실험 조건에 의해 특징된다면 치료적으로 유효량으로 간주된다.
용어 "억제(inhibition)"는 생물학적 활성 또는 공정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다. "KMO 활성의 억제"는 적어도 하나의 화학물질의 부존재하에서의 KMO 활성에 상대적으로, 적어도 하나의 본 출원에서 설명된 화학 물질의 존재에 직접 혹은 간접적 반응으로서 KMO 활성의 감소를 지칭한다. 활성의 감소는 KMO를 갖는 화합물의 직접적 상호작용 또는 KMO 활성에 영향을 미치는 일 이상의 다른 인자와 본 출원에 설명된 화학 물질(들)의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들면, 상기 화학 물질의 존재는 KMO에 직접 결합에 의해, (직접적으로 또는 간접적으로) 다른 인자가 KMO 활성을 감소시킴에 의해, 또는 (직접적으로 또는 간접적으로)세포 혹은 기관에 존재하는 KMO의 양을 감소시킴에 의해 KMO 활성을 감소시킬 수 있다.
"KMO 활성의 억제"는 적어도 하나의 화학 물질의 부존재에서 KMO 활성과 상대적으로, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질의 존재에 직접 혹은 간접적 반응으로서 KMO 활성의 감소를 지칭한다. 활성 감소는 KMO의 화합물과의 직접적 상호작용 또는 KMO 활성에 영향을 미치는 일 이상의 다른 인자들과 화합물의 직접적 상호작용에 기인할 수 있다.
KMO 활성의 억제는 또한 하기에 설명되는 분석법과 같은 표준 분석법에서 3-HK 및 QUIN 생성의 관찰가능한 억제를 지칭한다. KMO 활성의 억제는 또한 KYNA 생성의 관찰가능한 증가를 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원에 설명되는 화학 물질은 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 화학 물질은 100마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 화학 물질은 10 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는다.
"KMO 활성"은 또한 활성화, 재분배, 재조직 또는 일 이상의 다양한 KMO 멤브레인-연관 단백질(미토콘드리아에서 발견되는 리셉터들과 같은)의 캡핑(capping)을 포함하며, 또는 결합 사이트들은 신호 형질도입을 개시할 수 있는 재분배 및 캡핑을 경험할 수 있다. KMO 활성은 또한 키뉴레인의 접근성을 조절할 수 있으며, 이는 QUIN, KYNA, 안트라닐 산 및/또는 3-HK의 합성 또는 생산에 영향을 미칠 수 있다.
"KMO 활성의 억제에 반응하는 질병"은 KMO의 억제가 증상 완화, 질병 진행의 감속, 질병 시작의 방지 또는 지연, 염증 반응의 방지 또는 완화, 또는 비정상 활성 및/또는 특정 세포-타입(신경 세포와 같은) 사멸의 억제와 같은 치료적 이점을 제공하는 질병이다.
"치료(treatment, treating)"은 환자의 질병에 대한 임의의 치료를 의미하며, 하기의 항목을 포함한다:
a) 질병 방지, 즉, 질병의 임상적 증상이 진행되는 것을 방지
b) 질병 진행의 억제
c) 임상적 증상 발전의 감속 또는 차단; 및/또는
d) 질병의 경감, 즉, 임상적 증상의 후퇴를 야기
"개체(subject)"또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 대상이 될 포유류와 같은 동물을 지칭한다. 본 출원에 설명된 방법들은 인간 치료 및 수의학적 적용 양자에 모두 유용할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 개체는 포유류이고, 일부 실시예들에 있어서, 상기 개체는 인간이다.
화학식 I의 화합물들 중에서 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들 및 전구약물들이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
X 및 Y는 독립적으로 -N- 및 -CH-로부터 선택되며, X 및 Y 중 적어도 하나는 -N-이다;
R1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
R2는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 히드록실, 선택적으로 치환된 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 선택되며, 또는 R1 및 R3은 개재 원자(intervening atoms)와 함께 아래 화학식의 선택적으로 치환된 바이사이클릭 고리를 형성하고,
Figure pct00002
상기 화학식에서 m은 0 또는 1이며, n은 0 또는 1이고, m과 n중 적어도 하나는 1이며, W는 -O- 또는 -N(R8)- 이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
L은 -C(O)O-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, -C(O)N(R4)S(O)2-, -C(O)-, 및 -C(=N)-OR7- 로부터 선택되고, R7은 수소 또는 저급 알킬이며, L이 -C(O)N(R4)-인 경우 R5는 또한 저급 알콕시일 수 있으며; 그리고
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 선택적으로 융합된다.
화학식 II의 화합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들 및 전구약물들이 제공된다.
[화학식 II]
Figure pct00003
X 및 Y는 독립적으로 -N- 및 -CH-로부터 선택되며, X 및 Y 중 적어도 하나는 -N-이며;
R1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
R2는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 히드록실, 선택적으로 치환된 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 선택되며, 또는 R1 및 R3은 개재 원자(intervening atoms)와 함께 아래 화학식의 선택적으로 치환된 바이사이클릭 고리를 형성하고,
Figure pct00004
상기 화학식에서 m은 0 또는 1이며, n은 0 또는 1이고, m과 n중 적어도 하나는 1이며, W는 -O- 또는 -N(R8)- 이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
L은 -C(O)N(R4)S(O)2-, -C(O)-, -C(=N)-OR7- 및
Figure pct00005
로부터 선택되고, R7은 수소 또는 저급 알킬이며; 그리고
R4는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, L이 -C(O)N(R4)S(O)2- 인 경우, R5는 수소가 아니며, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 선택적으로 융합되거나,
R3 및 R5는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성한다.
또한, 화학식 III의 화합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들 및 전구약물들이 제공된다.
[화학식 III]
Figure pct00006
X 및 Y는 독립적으로 -N- 및 -CH-로부터 선택되며, X 및 Y 중 적어도 하나는 -N-이며;
R1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
R2는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
R3은 선택적으로 치환된 아미노 및 히드록실 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, 또는 R1 및 R3은 개재 원자와 함께 아래 화학식의 선택적으로 치환된 바이사이클릭 고리를 형성하고,
Figure pct00007
상기 화학식에서 m은 0 또는 1이며, n은 0 또는 1이고, m과 n중 적어도 하나는 1이며, W는 -O- 또는 -N(R8)- 이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
L은 -C(O)O-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, -C(O)N(R4)S(O)2-, -C(O)-, 및 -C(=N)-OR7- 로부터 선택되고, R7은 수소 또는 저급 알킬이며, L이 -C(O)N(R4)-인 경우 R5는 또한 저급 알콕시일 수 있으며; 그리고
R4는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, L이 -N(R4)S(O)2- 인 경우, R5는 수소가 아니며, 또는
R3 및 R5는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하거나,
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 선택적으로 융합된다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, X는 -N-이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, Y는 -N-이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, X 및 Y는 -N-이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 ­Ra,­ORb,­SRb,­NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, ­CORb, ­CO2Rb, ­CONRbRc, ­OCORb, ­OCO2Ra, ­OCONRbRc, ­NRcCORb, ­NRcCO2Ra, ­NRcCONRbRc, ­CO2Rb, ­CONRbRc, ­NRcCORb, ­SORa, ­SO2Ra, ­SO2NRbRc, 및­NRcSO2Ra로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환되고,
Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴. 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로 아릴로부터 선택되며,
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 또는
Rb 및 Rc와 이들이 부착된 질소는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 그룹을 형성하며; 그리고
각 선택적으로 치환된 그룹은 C1­C4 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴­C1­C4 알킬­, 헤테로아릴­C1­C4 알킬­, C1­C4 할로알킬-,­OC1­C4 알킬, ­OC1­C4 알킬페닐, -C1­C4 알킬­OH, ­OC1­C4 할로알킬, 할로, ­OH, ­NH2, ­C1­C4 알킬­NH2, ­N(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬), ­NH(C1­C4 알킬),­N(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬페닐), ­NH(C1­C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴에 대한 치환기로서), ­CO2H, ­C(O)OC1­C4 알킬, ­CON(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬), ­CONH(C1­C4 알킬), ­CONH2,­NHC(O)(C1­C4 알킬), ­NHC(O)(페닐),­N(C1­C4 알킬)C(O)(C1­C4 알킬), ­N(C1­C4 알킬)C(O)(페닐), ­C(O)C1­C4 알킬, ­C(O)C1­C4 페닐, ­C(O)C1­C4 할로알킬, ­OC(O)C1­C4 알킬, -SO2(C1­C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1­C4 할로알킬), -SO2NH2, ­SO2NH(C1­C4 알킬), ­SO2NH(페닐), -NHSO2(C1­C4 알킬), -NHSO2(페닐), 및 ­NHSO2(C1­C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 일 이상의, 예를 들면 1, 2 혹은 3개의 치환기들로 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 그룹들로 치환된다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 및 히드록시로부터 선택된 1, 2, 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 및 히드록시로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-6-플루오로-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 3-브로모-페닐, 및 3-플루오로-페닐로부터 선택된다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 2-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 및 3,5-디클로로페닐로부터 선택된다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 히드록시로부터 선택된 1, 2, 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 및 히드록시로부터 선택된 1, 2, 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 및 히드록시로부터 선택된 1, 2, 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2, 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R1은 피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 및 5-클로로피리딘-3-일로부터 선택된다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R2는 수소이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R2는 저급 알킬이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R2는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R2는 메틸이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R3은 -CH2OH이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R3은 -NH2이다
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R3은 -CH2OCH3이다
화학식 I 또는 II의 일부 실시예들에 있어서, R3은 수소이다.
화학식 I 또는 II의 일부 실시예들에 있어서, R3은 플루오로이다.
화학식 I 또는 II의 일부 실시예들에 있어서, R3은 메틸이다.
일부 실시예들에 있어서, R1 및 R3은 개재 원자와 함께 아래 화학식의 선택적으로 치환되는 바이사이클릭 고리를 형성하며,
Figure pct00008
상기 화학식에서 m은 0 또는 1이며, n은 0 또는 1이고, m과 n중 적어도 하나는 1이며, W는 -O- 또는 -N(R8)- 이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
일부 실시예들에 있어서, W는 -O-이다. 일부 실시예들에 있어서, W는 -N(R8)- 이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이다. 일부 실시예들에 있어서, m은 1이다. 일부 실시예들에 있어서, n은 1이다. 일부 실시예들에 있어서, m 및 n은 각각 1이다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물들로부터 선택된다.
[화학식 IV]
Figure pct00009
상기 화학식 IV에서, n은 1 및 2로부터 선택되며, X, Y, R1 및 R2는 화학식 III의 화합물들에서 설명된 바와 같다.
화학식 IV의 일부 실시예들에 있어서, n은 1이다.
화학식 IV의 일부 실시예들에 있어서, n은 2이다.
화학식 I 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, L은 -C(O)O-이다.
화학식 I 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, L은 -C(O)N(R4)-이다.
화학식 I 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, L은 -N(R4)S(O)2-이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, L은 -C(O)N(R4)S(O)2-이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, L은 -C(O)-이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, L은 -C(=N)-OR7-이다.
화학식 II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R4는 수소이다.
화학식 II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R5는 저급 알킬이다.
화학식 II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R5는 수소이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 실시예들에 있어서, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시예들에 있어서, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 3-옥소피페라진-1-일, 5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, 4-옥소헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 피페리딘-1-일, 아제티딘-3-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일, 7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일, 4-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 4-옥소디하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일, 피롤리딘-1-일, 1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아지난-5-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 및 2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일로부터 선택된 고리를 형성하며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
또한, 하기의 표 1 또는 2에 나열된 화합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다.
구조 IUPAC 명칭
Figure pct00010
 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00011
 6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00012
 6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00013
 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-아미드
Figure pct00014
 4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure pct00015
 6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일-아미드
Figure pct00016
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure pct00017
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 옥사졸-2-일-아미드
Figure pct00018
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-아미드
Figure pct00019
 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(6-플루오로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-메타논
Figure pct00020
 (6-클로로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메타논
Figure pct00021
 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일-아미드
Figure pct00022
 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00023
 1-4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-1-일-에타논
Figure pct00024
 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00025
 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00026
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드
Figure pct00027
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미드
Figure pct00028
 (R)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
Figure pct00029
 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논
Figure pct00030
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드
Figure pct00031
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(1-페닐-시클로프로필)-아미드
Figure pct00032
 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((R)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논
Figure pct00033
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure pct00034
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산((S)-2-히드록시-프로필)-아미드
Figure pct00035
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((R)-2-히드록시-프로필)-아미드
Figure pct00036
 4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00037
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드
Figure pct00038
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드
Figure pct00039
 (S)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실 산 아미드
Figure pct00040
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2-아미노-에틸)-메틸-아미드, 트리플루오로-아세트 산 염
Figure pct00041
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
Figure pct00042
 N-(S)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-일-아세트아미드
Figure pct00043
 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((S)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논
Figure pct00044
 N-(R)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-일-아세트아미드
Figure pct00045
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-아미드
Figure pct00046
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드
Figure pct00047
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00048
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure pct00049
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00050
 6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드
Figure pct00051
 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드
Figure pct00052
 6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드
Figure pct00053
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드
Figure pct00054
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리다진-3-일-아미드
Figure pct00055
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피라진-2-일-아미드
Figure pct00056
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-터트-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드
Figure pct00057
 6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리딘-3-일-아미드
Figure pct00058
 6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드
Figure pct00059
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((1S,2R)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드
Figure pct00060
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (R)-인단-1-일아미드
Figure pct00061
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1S-일)-아미드
Figure pct00062
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1R-일)-아미드
Figure pct00063
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure pct00064
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00065
 6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리미딘-5-일아미드
Figure pct00066
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산((S)-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드
Figure pct00067
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((R)-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드
Figure pct00068
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00069
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00070
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00071
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00072
 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드
Figure pct00073
 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드
Figure pct00074
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드
Figure pct00075
 6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리딘-3-일-아미드
Figure pct00076
 6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드
Figure pct00077
 6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드
Figure pct00078
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아미드
Figure pct00079
 6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리미딘-5-일-아미드
Figure pct00080
 6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리미딘-5-일-아미드
Figure pct00081
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-아미드
Figure pct00082
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00083
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00084
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드
Figure pct00085
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00086
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
Figure pct00087
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00088
 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((3S,5R)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논, 트리플루오로-아세트 산 염
Figure pct00089
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00090
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
Figure pct00091
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [1-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-아미드
Figure pct00092
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (테트라하이드로-퓨란-3S-일)-아미드
Figure pct00093
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (테트라하이드로-퓨란-3R-일)-아미드
Figure pct00094
 (S)-2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노-3-히드록시-프로피온 산
Figure pct00095
 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pct00096
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-피페리딘-4-일-에틸)-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00097
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00098
 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pct00099
 6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리딘-3-일-아미드
Figure pct00100
 (R)-2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노-3-히드록시-프로피온 산
Figure pct00101
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-디메틸아미노-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00102
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2,4,6-트리메틸-페닐)-아미드
Figure pct00103
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2,4-디메틸-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00104
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (6-메틸-피리다진-3-일)-아미드
Figure pct00105
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아미드
Figure pct00106
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-터트-부틸-이소티아졸-5-일)-아미드
Figure pct00107
 4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure pct00108
 4-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure pct00109
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3,5-디메틸-피라진-2-일)-아미드
Figure pct00110
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [1,3,4]옥사디아졸-2-일아미드
Figure pct00111
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00112
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-트리플루오로메틸-이속사졸-5-일)-아미드
Figure pct00113
 2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온
Figure pct00114
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00115
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-아미드
Figure pct00116
 1-4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-1-일-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-온
Figure pct00117
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((R)-2-히드록시-1-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00118
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-카바모일-프로필)-아미드
Figure pct00119
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-카바모일-에틸)-아미드
Figure pct00120
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-옥소-피롤리딘-2-일)-아미드
Figure pct00121
 4-[6-(3-브로모-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure pct00122
 4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-3-메틸-피페라진-2-온
Figure pct00123
 (S)-2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노-프로피온 산
Figure pct00124
 1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-2,2,5,5-테트라메틸-피롤리딘-3-카르복실 산 아미드
Figure pct00125
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-틀리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드
Figure pct00126
 6-(3-브로모-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드
Figure pct00127
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00128
 (3aS,6aR)-5-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온
Figure pct00129
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-히드록시-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미드
Figure pct00130
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에틸]-아미드
Figure pct00131
 (R)-1-4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-1-일-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로판-1-온
Figure pct00132
 ((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메타논
Figure pct00133
 N-(S)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-일-3-디메틸아미노-프로피온아미드
Figure pct00134
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-피페라진-2-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00135
 6-(3-브로모-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산
Figure pct00136
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 메톡시-메틸-아미드
Figure pct00137
 6-(3-브로모-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 소듐 염
Figure pct00138
 N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-벤젠술폰아미드
Figure pct00139
 3-클로로-N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-벤젠술폰아미드
Figure pct00140
 3-클로로-N-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-벤젠술폰아미드
Figure pct00141
 N-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-벤젠술폰아미드
Figure pct00142
 N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-메탄술폰아미드
Figure pct00143
 1-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-에타논
Figure pct00144
 1-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-에타논 O-메틸-옥심
Figure pct00145
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00146
 1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산
Figure pct00147
 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-피롤리딘-1-일]-메타논
Figure pct00148
 1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산 아미드
Figure pct00149
 1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산 메틸아미드
Figure pct00150
 1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산 시클로프로필아미드
Figure pct00151
 1-[6-(3-브로모-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산
Figure pct00152
 4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-2-온
Figure pct00153
 4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페라진-2-온
Figure pct00154
 4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-2-온
Figure pct00155
 2-4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-2-옥소-피페라진-1
-yl-아세트아미드
Figure pct00156
 6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 음이온, 소듐 염
Figure pct00157
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (S)-피롤리딘-3-일아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00158
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (R)-피롤리딘-3-일아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00159
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00160
 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((R)-1-아세틸-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00161
 (3-아미노-피페리딘-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메타논
Figure pct00162
 (4-아미노-피페리딘-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메타논
Figure pct00163
 N-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페리딘-4-일-아세트아미드
Figure pct00164
 N-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페리딘-3-일-아세트아미드
Figure pct00165
 6-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실 산
Figure pct00166
 6-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카르복실 산
Figure pct00167
 6-바이페닐-3-일-피리미딘-4-카르복실 산
Figure pct00168
 N-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠술폰아미드
Figure pct00169
 5-아미노-6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00170
 N-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-2-플루오로벤젠-1-술폰아미드
Figure pct00171
 N-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00172
 4-(3,4-디클로로페닐)-5H,7H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온
Figure pct00173
 6-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00174
 N-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술폰아미드
Figure pct00175
 N-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸벤젠-1-술폰아미드
Figure pct00176
 N-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-3-플루오로벤젠-1-술폰아미드
Figure pct00177
 N-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-2-플루오로벤젠-1-술폰아미드
Figure pct00178
 N-[4-(3,4-디클로로페닐)피리딘-2-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00179
 6-(3,4-디클로로페닐)-5-(메톡시메틸)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00180
 6-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00181
 6-(3,4-디클로로페닐)-N-히드록시피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00182
 부틸 6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00183
 2-메틸프로필 6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00184
 프로판-2-일 6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00185
 2-(모르폴린-4-일)에틸 6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00186
 (2S)-2-아미노-6-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]포름아미도헥사노익산
본 출원에 개시된 화학 물질들을 수득하기 위한 방법들은 당업자에게 자명할 것이며, 예를 들면 적절한 공정들이 하기의 실시예들 및 인용되는 참조문헌들에서 설명된다.
KMO를 본 출원에서 설명되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, KMO의 촉매적 활성을 억제하는 방법에 제공된다.
또한, 치료를 요하는 개체 내의 KMO 활성에 의해 중재되는 조건 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 개체에 본 출원에서 설명되는 적어도 하나의 화학 물질의 치료적으로 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 치료를 요하는 개체 내의 KMO 활성에 의해 중재되는 병리학적 신경퇴화를 치료하는 방법이 제공되며, 본 출원에서 설명되는 치료적으로 유효량의 적어도 하나의 화학 물질을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 3-OH-KYN, QUIN 및/또는 KYNA의 존재에 의해(또는 적어도 부분적으로) 중재되는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 또한 QUIN, 3-OH-KYN의 뇌 내부에서의 증가된 합성 또는 GLU의 증가된 방출이 연관되며 신경 손상을 야기할 수 있는 퇴화 또는 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
이러한 질병들은, 예를 들면, 헌팅턴 병, 및 척수 소뇌 운동실조 신경퇴화증, 신경성 질병 또는 장애의 정신 질환, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측색 경화증, 크로이츠펠트-야곱 병, 외상-유도 신경퇴화, 고압 신경성 증후군, 근육긴장이상, 올리브교소뉘위축증, 루게릭 병, 다발성 경화증, 뇌전증, 뇌졸증, 뇌경색, 뇌졸중을 포함하는 허혈성 장애(국소허혈), 저산소증, 다경색 치매, 뇌 외상 및 손상, 척수 손상, 노인성 치매 및 AIDS-치매 복합과 같은 치매, AIDS-유도 뇌증, 뇌증과 연관된 다른 감염, 바이러스 또는 박테리아 뇌수막염, 바이러스, 박테리아 및 다른 기생충에 의한 감염 질병, 예를 들면, 바이러스, 박테리아 또는 기생충과 같은 일반적 중추신경제(CNS) 감염, 예를 들면, 회백수염, 라임 병(Borrelia burgdorferi 감염) 패혈성 쇼크, 및 말라리아, 암, 뇌 국부에의 암, 간성뇌증, 전신성 루프스. 무통증 및 아편 금단 증상, 섭식 행동, 불면증, 우울증, 정신분열, 작업 기억의 심각한 결핍, 장기 기억의 심각한 결핍, 인지 감소, 심각한 주의 결핍, 집행기능의 심각한 결핍, 정보 처리 지연, 신경 활동 지연, 불안, 일반성 불안 장애, 공포 불안, 과도한 강박 장애, 사회 공포증, 수행 불안, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 조절 반응, 분리 불안 장애, 알콜 금단 증상, 압박 장애, 노화 두뇌 장애, 당뇨 및 이들의 조합과 같은 정신 장애, Tourette 증후군, Fragile X 증후군, 자폐 범주성 장애, 사고, 감정, 언어 및 타인과 관련된 능력에서의 심각한 침투성 손상을 야기하는 장애, 감정 장애, 감정 상태의 비정상에 의해 특징되는 정신적 장애, 비제한적인 예로서, 조울증, 단극성 우울증, 주우울증, 갱년기 우울증, 반응성 우울증, 정신병적 우울증, 내재된 의학 상태에 의한 우울증, 우울 장애, 순환기질 장애, 기분 부전 장애. 일반적 의학적 상태에 의한 기분 장애, 다르게 특정되지 않는 물질-유도 기분 장애와 같은 다른 폴리글루타민 장애들을 포함한다. 이러한 질병들은 또한, 예를 들면, 급성 부종성 췌장염, AIDS, 무통증, 무균성 수막염, 뇌 질병, 예를 들면, Gilles de la Tourette 증후군, Asperger 증후군, Rett 증후군, 전반적 발달 장애, 노화-관련 뇌 질병, 및 발달성 뇌 질병, 번아웃 증후군, 일산화탄소 중독, 심장 마비 또는 결핍 및 출혈 쇼크 (전반적 뇌 허혈), 백내장 형성 및 눈 노화, 중추 신경계 질병, 뇌혈관 질병, 만성 피로 증후군, 만성 스트레스, 인지 장애, Grand mal 및 petit mal epilepsy 및 Partial Complex Epilepsy의 변형과 같은 경련성 장애, 진성 당뇨병, 신경계 질환(예를 들면, 운동장애, L-DOPA 유도 운동 장애, 약물 중독, 고통 및 백내장), 약물 의존, 약물 금단, 섭식 장애, Guillain Barr 증후군 및 다른 신경성 장애, 간성 뇌증, 면역 질환, 면역 장애 및 생물학적 반응 목적의 치료(예를 들며느 인터페론 및 인터루킨의 투여), 염증(전신 염증 반응 증후군), 중추 및/또는 말초신경계의 염증성 장애, 부상(외상, 복합외상), 정신적 및 행동적 장애, 대사 질환, 고통 질환, 또는 염증 고통, 신경성 고통, 편두통 그룹에서 선택된 장애, 이질통증, hyperalgesis 고통, 환영 고통, 당뇨 신경병에 연관된 신경성 고통, 다발성 기관 이상, 유사익사, 괴사. 뇌 신생물, 림프종 및 다른 악성 혈액 장애를 포함하는 산신생물 장애, 신경계 질환(고압 신경. 증후군, 감염), 니코틴 중독 및 알콜, 대마, 벤조디아제핀, 바비튜레이트, 몰핀 및 코카인 중독을 포함하는 다른 중독, 식욕 변화, 수면 장애, 수면 패턴 변화, 에너지 결핍, 피로, 낮은 자존감, 자기 비난 부적절 죄책감, 빈번한 죽음 및 자살에 대한 사고, 자살 시도에 대한 계획 및 시도, 화절감 무가치감, 정신적 흥분 또는 지체, 감소된 사고, 집중, 분별능력, 신경보호 제제로서, 고통, 외상후 스트레스 장애, 패혈증, 척수 질환, 척수소뇌 실조증, 전신성 홍반성 낭창, 뇌 및 척수의 외상, 진전 증후군 및 상이한 이동 장애(운동이상), 열등한 균형, brakykinesia, 경직, 진전, 언행 변화, 표정 상실, 소자증, 삼키기 어려움, 침흘리기, 치매, 혼란, 두려움, 성적 장애, 언어 손상, 결정력 손상, 폭력적 폭발, 폭력, 환각, 무관심, 추상적 사고의 손상 등을 포함한다.
이러한 질병들은, 예를 들면, 심혈관 질환을 포함하며, 이는 심장 및 순환게의 질병 및 장애를 지칭한다. 이러한 질병들은 빈번하게 이상지질단백혈증 및/또는 이상지질증과 연관된다. 심혈관 질환은 비제한적 예로서, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근 경색증 및 심부전, 관상동맥 질환, 고혈압 및 저혈압을 포함한다.
이러한 다른 질병들은 양성 또는 악성 행동의 과증식성 질환을 포함하며, 이는 다양한 조직 및 기관들의 세포들의 성장, 증식, 이동, 신호, 노화 및 사멸의 일탈 패턴을 포함한다. 일반적으로 과증식성 질환은 미조절된 증식 세포와 연관되는 질병 및 장애를 지칭하며, 비제한적인 예로서 암 및 양성 종양을 야기하는 기관 및 조직 세포의 미조절된 증식과 연관된다. 내피 세포와 연관된 과증식성 장애는 혈관종, 자궁내막증, 비만, 노화-연관 반점 퇴화 및 다양한 망막병과 같은 혈관신생 질병을 야기하며 또한, 죽상동맥경화증의 치료로서 스텐팅의 결과로 재협착증을 야기하는 ECs 및 평활근 세포의 증식을 야기한다. 섬유아세포와 연관된 과증식성 장애(즉, 섬유조직 생장)은 이에 제한되는 것은 아니나, 노화-연관 반점 퇴화와 같은 과도한 위협(즉, 섬유증), 심근경색증과 연관된 심혈관 리모델링 및 손상, 수술 또는 부상의 결과로 흔히 발생하는 과도한 부상 치료, 켈로이드 및 피브로이드 종양 및 스텐팅을 포함한다.
추가적인 질병들은 호스트 질병에 대한 이식 거절(T-cell의 억제), 만성 신장 질환, 전신 염증 장애, 말라리아 및 아프리카 수면병을 포함하는 뇌 염증 장애, 뇌졸증 및 폐렴구균성수막염을 포함한다.
또한, 본 출원에 설명되는 적어도 하나의 화학 물질이 개체에 수여되는 유일한 활성 제제인 치료 방법이 제공되며, 또한 본 출원에 설명되는 적어도 하나의 화학 물질이 일 이상의 추가적인 활성 제제와 조합되어 수여되는 치료 방법이 포함된다.
일반적으로, 본 출원에 설명되는 상기 화학 물질은 유사한 용도의 제제 투여의 허용되는 임의의 모드에 의해 치료적으로 유효량으로 투여된다. 실제 화합물의 양, 즉, 활성 성분의 양은 치료되어야 할 질병의 심각도, 개체의 나이 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로, 및 당업자에게 공지된 다른 요인들과 같은 다양한 요인들에 의존한다. 약물은 하루 한번 또는 하루 2회와 같은 적어도 하루 한번 투여될 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 설명되는 상기 화학 물질은 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 이에 따라, 본 출원에 설명되는 적어도 하나의 화학 물질이 캐리어, 보조제(adjuvant) 및 부형제로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle)과 조합되어 제공된다.
약학적으로 허용가능한 비히클은 충분히 높은 순도를 가지며 충분히 낮은 독성을 가져 치료되는 동물 투여에 적합하여야 한다. 상기 비히클은 불활성이거나, 약학적 이점을 보유할 수 있다. 상기 화학 물질과 조합되어 채용되는 비히클의 양은 상기 화학 물질의 단위 도오즈(dose) 당 투여에 실용적인 양을 제공하면 충분하다.
예시적인 약학적으로 허용가능한 캐리어들 또는 이의 성분들은 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말; 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체들; 파우더 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 설페이트; 합성 오일; 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 야채 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; 포스페이트 버퍼 용액; TWEENS와 같은 유화제; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 웨팅제; 착색제; 감미제; 태블릿화제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 파이로젠-프리 물; 등장 염수; 및 포스페이트 버퍼 용액을 포함한다.
선택적인 활성 제제들이 약학적 조성물에 포함될 수 있으며, 이는 본 출원에 설명된 화학 물질의 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.
본 출원에 설명되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효 농도는 적절한 약학적으로 허용가능한 비히클과 혼합될 수 있다. 상기 화학 물질이 불충분한 용해도를 보이는 경우, 화합물을 용해화하는 방법들이 사용될 수 있다. 이러한 방법들은 당업자에게 공지되어 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 공용매의 사용, TWEEN과 같은 계면활성제의 사용 또는 소듐 바이카르보네이트 내 용해를 포함한다.
본 출원에 설명된 화학 물질의 혼합 또는 첨가시, 수득되는 혼합물은 용액, 서스펜션, 에멀젼 등일 수 있다. 상기 혼합물의 형태는 투여의 의도된 모드, 선택된 비히클에서의 화학 물질의 용해도를 포함하는 다양한 요인들에 의존한다. 치료되는 질병의 증상을 완화하기에 충분한 유효 농도는 실험적으로 결정될 수 있다.
본 출원에 설명되는 화학 물질들은 경구, 국소, 비경구, 정맥, 근육내 주사, 흡입 또는 스프레이, 설하, 경피, 구강 투여, 직장, 안구 용액으로로 또는 다른 수단을 통해 단위 도오즈 제형으로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들면, 태블릿, 트로키, 캔디, 수용성 또는 유성 서스펜션, 분산 파우더 또는 그래뉼, 에멀견, 하드 또는 소프트 캡슐 또는 시럽 혹은 엘릭시르와 같은 경구 용도로 제형될 수 있다. 경구 용도로 의도된 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 착색제, 및 보존제와 같은 일 이상의 제제를 함유할 수 있으며, 약학적으로 맛과 외관이 훌륭한 제제를 제공할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 경구 약학적 조성물은 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질의 0.1 내지 99%를 함유할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 경구 약학적 조성물은 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 적어도 5%(중량%) 함유할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 25% 내지 50% 또는 5% 내지 75%로 함유할 수 있다.
경구 투여 약학적 조성물은 또한 액상 용액, 에멀젼, 서스펜션, 파우더, 그래뉼, 엘릭시르, 팅크제, 시럽 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 캐리어들은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 경구 투여 조성물은 보존제, 수크로오스 또는 사카린과 같은 스위트닝 제, 감미제, 맛-차단제 및 착색제를 포함할 수 있다.
시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 서스펜션 캐리어의 전형적인 성분들은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 액상 수크로오스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 시럽 및 엘릭시르는 스위트닝제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콘, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 또한 진통제를 포함할 수 있다.
본 출원에 설명된 화학 물질들은 예를 들면, 수용성 또는 유성 서스펜션, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르와 같은 경구 액상 제제로 병합될 수 있다. 더욱이, 이러한 화학 물질들을 함유하는 약학적 조성물은 사용 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 구성되기 위해 건조한 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 서스펜딩 제제(예를 들면, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 수화된 식용 지방), 유화제(예를 들면, 레시틴, 소르비탄 몬솔리에이트 또는 아카시아), 식용 오일을 포함할 수 있는 비-수용성 비히클(예를 들면, 아몬드 오일, 분획된 코코넛 오일, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올) 및 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르빅산)와 같은 종래의 첨가제를 함유할 수 있다.
서스펜션에 있어서, 일반적인 서스펜딩 제제는 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, Avicel RC-591, 트래거캔스 및 소듐 알기네이트를 포함하고; 일반적인 웨팅제는 레시틴 및 폴르소르베이트 80을 포함하며; 일반적인 보존제는 메틸 파라벤 및 소듐 벤조에이트를 포함한다.
수용성 서스펜션은 수용성 서스펜션의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 서스펜딩제, 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아; 분산 또는 웨팅제이며, 천연-발생 포스파티드이고, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트의 축합물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장사슬 지방족 알코올, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 치환체와 같은 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 치환체로부터 유래된 부분 에스테르의 축합물이다. 상기 수용성 서스펜션은 또한 예를 들면, 에틸, 혹은 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 일 이상의 보존제를 함유할 수 있다.
유성 서스펜션은 예를 들면, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 야채 오일, 또는 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일에 활성 제제를 서스펜딩함으로써 제형될 수 있다. 상기 유성 서스펜션은 증점제(thickening agent), 예를 들면, 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상술한 바와 같은 스위트닝 제제 및 감미제가 첨가되어 미각이 양호한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 아스코르브 산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
약학적 조성물은 오일-in-물 에멀젼 형태일 수도 있다. 오일 상은 야채 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 땅콩 오일 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연-발생 검, 예를 들면, 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 천연-발생 포스파티드, 예를 들면 대두, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르, 무수물, 예를 들면 소르비탄 모노올리에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트의 축합물일 수 있다.
물의 첨가에 의한 수용성 서스펜션의 제조에 적합한 분산가능한 파우더 및 그래뉼은 분산 또는 웨팅제, 서스펜딩제 및 일 이상의 보존제와 혼합된 활성 제제를 제공한다. 적절한 분산 또는 웨팅제 및 서스펜딩제는 상술한 예시와 같다.
태블릿들은 일반적으로 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 만니톨, 락토오스, 및 셀룰로오스와 같은 불활성 희석제로서 종래의 약학적으로 허용가능한 보조제; 녹말, 젤라틴 및 수크로오스와 같은 바인더; 녹말, 알긴산 및 크로스카멜로오스와 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 이산화규소와 같은 활택제(glidant)가 사용되어 파우더 혼합물의 유동성을 증진할 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제들이 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파라탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일맛과 같은 스위트너 및 감미제가 츄어블 태블릿을 위해 유용한 보조제일 수 있다. 캡슐(시간 방출 및 지연 방출 제형을 포함하는)은 일반적으로 일 이상의 상술한 고제 희석제를 포함한다. 캐리어 성분의 선택은 맛, 비용 및 유통 안정성과 같은 이차적 고려사항에 의존한다.
또한 이러한 약학적 조성물은 일반적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅에 의해 종래의 방법을 통해 코팅되어 화학 물질이 소정의 국부 적용에 인접한 위장관내에서 방출되거나 다양한 시간대에서 원하는 성능을 연장할 수 있다. 이러한 도오즈 형태는 전형적으로, 이에 제한되는 것은 아니나, 일 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, Eudragit 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함한다.
경구 용도의 약학적 조성물은 또한 하드 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있으며, 활성 성분은 예를 들면, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합되며, 또는 활성 제제가 물 혹은 예를 들면, 땅콩 오일, 액상 파라핀 혹은 올리브 오일과 같은 오일 매체와 혼합되는 소프트 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사가능 수용액 또는 유지 서스펜션 형태일 수 있다. 이러한 서스펜션은 상술한 적절한 분산 또는 웨팅제 및 서스펜딩 제제를 사용하여 당해 기술 분야에 공지된 바에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 멸균 주사가능 용액 혹은 예를 들면, 1,3-부탄디올 내 용액으로서 비-독성 원천적 허용가능한 비히클 내의 서스펜션일 수 있다. 채용가능한 허용가능 비히클 중에서 물, Ringer 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 추가적으로, 멸균, 고정된 오일이 통상적으로 용매 또는 서스펜딩 매체로 채용된다. 이러한 목적으로, 임의의 무자극성 고정 오일이 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 채용될 수 있다. 추가적으로, 올레산과 같은 지방산이 주사제제의 제조에 유용할 수 있다.
본 출원에 설명되는 화학 물질들은 멸균 매체 내에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥, 근육 내, 척수관 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 출원에 설명되는 화학 물질들은, 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 비히클 내에 서스펜딩되거나 용해될 수 있다. 바람직하게는 국소 마취, 보존제 및 완충 제제와 같은 보조제가 상기 비히클 내에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 많은 약학적 조성물에 있어서, 캐리어는 총 조성물의 적어도 90 중량%를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 비경구 투여를 위한 캐리어는 프로필렌 글리콜, 에틸 올리에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨 오일로부터 선택된다.
본 출원에 설명된 화학 물질들은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 약물을 적절한 상온에서 고체이나, 직장 온도에서 액상인 비-교란 부형제와 혼합되어 제조될 수 있으며, 따라서 직장 내에서 녹아서 약물을 방출할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 출원에서 설명된 화학 물질들은 피부 및 점액 멤브레인에의 국부 적용, 눈과 같은 국소 또는 국부 적용을 위해 젤, 크림 및 로션 형태 및 안구 적용을 위해 제형될 수 있다. 국부 약학적 조성물은 예를 들면, 용액, 크림, 연고, 젤, 로션, 우유, 클렌져, 모이스쳐라이저, 스프레이, 피부 패치 등의 임의의 형태를 포함할 수 있다.
이러한 용액은 0.01%-10% 등장 용액으로서, pH 5-7의 적절한 염을 갖도록 제형될 수 있다. 본 출원에 설명된 화학 물질들은 또한 경피 패치와 같은 경피 투여를 위해 제형될 수도 있다.
본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 포함하는 국부 약학적 조성물은 예를 들면, 물, 알코올, 알로에 베라 젤, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 같은 당해 기술 분야에 널리 알려진 다양한 캐리어 물질과 혼합될 수 있다.
국부 캐리어 사용을 위한 다른 적절한 물질들은, 예를 들면, 연화제, 용매, 보습제, 증점제 및 파우더를 포함한다. 이러한 종류의 각 물질들의 예들은 단독으로 사용되거나 하기의 일 이상의 물질들의 혼합물로서 사용될 수 있다.
적절한 연화제는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소-프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올리에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바케이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참깨 오일, 코코넛 오일, 낙화생 오일, 아주까리 오일, 아세틸레이티드 라놀린 알코올, 페트롤륨, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르 산, 팔미트산, 이소프로필 리놀리에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올리에이트, 및 미리스틸 마리스테이트를 포함하며; 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소 및 질소산화물과 같은 추진제(propellants); 에틸 알코올, 메틸렌 클로라이드, 이소-프로판올, 아주까리 오일, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 설폭사이드(sulphoxide), 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매; 글리세린, 소르비톨, 소듐 2-파롤리돈-5-카르복실레이트, 용해성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 및 젤라틴과 같은 보습제; 및 초크(chalk), 탈크, 백토, 카올린, 녹말, 검, 콜로이드 이산화규소, 소듐 폴리아크릴레이트, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적 변이된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 변이된 몬모릴로아니트 진흙, 수화된 알루미늄 실리케이트, 퓸드 실리카, 카르복시비닐 폴리머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트와 같은 파우더를 포함한다.
본 출원에 설명된 화학 물질은 또한 소형 유니라멜라 소수포(unilamellar vesicles), 대형 유니라멜라 소수포 및 멀티라멜라 소수포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 국부 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
상기 화학 물질의 조직적 전달 획득에 유용한 다른 약학적 조성물은 설하, 구강 및 비강 도오즈 형태를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 전형적으로 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 용해성 필러 물질 및 아카시아, 마이크로결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 바인더 중 일 이상을 포함한다. 상술한 활택제, 윤활제, 스위트너, 착색제, 항산화제 및 감미제 또한 포함될 수 있다.
흡입을 위한 약학적 조성물은 일반적으로 종래의 추진제(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하여 건조 파우더 또는 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액, 서스펜션 또는 에멀젼의 형태로 제공될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 또한 선택적으로 활성 증진제(enhancer)를 포함할 수 있다. 상기 활성 증진제는 상이한 방법으로 작동하여 본 출원에 설명된 화학 물질들의 치료효과를 증진 또는 이에 독립적인 다양한 분자들로부터 선택될 수 있다. 특정한 활성 증진제의 클래스는 피부 침투 증진제 및 흡수 증진제를 포함한다.
약학적 조성물은 또한 상이한 방법으로 작동하여 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질의 치료 효과를 증진하는 다양한 분자들로부터 선택된 추가적인 활성 제제를 함유할 수 있다. 이러한 선택적인 다른 활성 제제는, 존재할 경우, 전형적으로 0.01% 내지 15% 범위의 레벨로 약학적 조성물에 채용된다. 일부 실시예들에 있어서 상기 조성물의 0.1중량% 내지 10중량%로 함유된다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 조성물의 0.5중량% 내지 5중량%로 함유된다.
또한, 패키지된 약학적 조성물이 제공된다. 상기 패키지된 조성물은 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 개체(전형적으로 인간 환자) 치료에 상기 조성물을 사용하기 위한 지시를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 지시는 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 중재되는 증상 또는 장애를 보유한 개체 치료에 대한 약학적 조성물 사용을 위한 것이다. 상기 패키지된 약학적 조성물은 조제 정보를 제공할 수 있다: 예를 들면, 환자 또는 헬스 케어 제공자에게, 또는 패키지된 약학적 조성물에서의 라벨로서. 조제 정보는 예를 들면, 효능, 도오즈량 및 투여량, 금지 사항 및 상기 약학적 조성물과 관련한 부작용 정보를 포함할 수 있다.
상술한 모든 화학 물질들은 단독으로, 혼합물로서, 또는 다른 활성 제제와 조합되어 투여될 수 있다.
본 출원에 설명된 방법들은 헌팅턴 병 치료를 위한 방법을 포함하며, 이는 헌팅턴 병과 연관된 기억 및/또는 인지 손상 치료를 포함한다. 상기 방법은 개체에, 동시에 혹은 순차적으로 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Amitriptyline, Imipramine, Despiramine, Nortriptyline, Paroxetine, Fluoxetine, Setraline, Terabenazine, Haloperidol, Chloropromazine, Thioridazine, Sulpride, Quetiapine, Clozapine 및 Risperidone과 같은 헌팅턴 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 제제들을 투여하는 단계를 포하한다. 동시 투여를 사용하는 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공될 수 있으며, 또는 분리되어 투여될 수 있다. 그 결과, 또한 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 및 비제한적인 예로서 Amitriptyline, Imipramine, Despiramine, Nortriptyline, Paroxetine, Fluoxetine, Setraline, Terabenazine, Haloperidol, Chloropromazine, Thioridazine, Sulpride, Quetiapine, Clozapine, 및 Risperidone과 같은 헌팅턴 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제들을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 유사하게, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 포함하는 조성물 및 비제한적인 예로서, Amitriptyline, Imipramine, Despiramine, Nortriptyline, Paroxetine, Fluoxetine, Setraline, Terabenazine, Haloperidol, Chloropromazine, Thioridazine, Sulpride, Quetiapine, Clozapine, 및 Risperidone과 같은 헌팅턴 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 파킨슨 병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이는 파킨슨 병과 연관된 기억 및/또는 인지 손상 치료를 포함한다. 상기 방법은 개체에, 동시 혹은 순차적으로 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, 및 Cogentin과 같은 파킨슨 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 제제를 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공되거나, 분리되어 투여될 수 있다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및, 비제한적인 예로서 Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, 및 Cogentin과 같은 파킨슨 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 포함하는 약학적 조성물 및 비제한적인 예로서 Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, 및 Cogentin과 같은 파킨슨 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 알츠하이머 병과 연관된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen 및 Cliquinol과 같은 알츠하이머 병 치료에 사용되는 일 이상의 제제를 개체에, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공될 수 있으며 또는 분리되어 투여될 수 있다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서, Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen 및 Cliquinol과 같은 알츠하이머 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 유사하게, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 포함하는 약학적 조성물 및 비제한적인 예로서 Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen 및 Cliquinol과 같은 알츠하이머 병 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 포함하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 치매 또는 인지 손상과 연관된 기억 및/또는 인지 손상 치료를 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서, Thioridazine, Haloperidol, Risperidone, Cognex, Aricept, 및 Exelon과 같은 치매 치료에 사용되는 일 이상의 추가 제제를 개체에, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공되거나 분리되어 투여될 수 있다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Thioridazine, Haloperidol, Risperidone, Cognex, Aricept, 및 Exelon과 같은 치매 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 포함하는 약학적 조성물 및, 비제한적인 예로서 Thioridazine, Haloperidol, Risperidone, Cognex, Aricept, 및 Exelon과 같은 치매 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함한 또 다른 조성물을 포함하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 뇌전증(epilepsy)과 연관된 기억 및/또는 인지 손상 치료를 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서, Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, 및 Felbatol과 같은 뇌전증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 제제를 개체에 동시에 혹은 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공되거나, 분리되어 투여될 수 있다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, 및 Felbatol과 같은 뇌전증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 포함하는 약학적 조성물 및 비제한적인 예로서 Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, 및 Felbatol과 같은 뇌전증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함한 또 다른 조성물을 포함하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 연관된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서, Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azothioprine, Methotrexate, 및 Copaxone과 같은 다발성 경화증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 제제를 개체에, 동시에 혹은 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여 방법에 있어서, 상기 제제는 결합된 조성물로 제공되거나 분리되어 투여될 수 있다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 및 비제한적인 예로서 Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azothioprine, Methotrexate, 및 Copaxone과 같은 다발성 경화증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 또한, 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 포함하는 약학적 조성물 및 비제한적인 예로서 Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azothioprine, Methotrexate, 및 Copaxone과 같은 다발성 경화증 치료에 사용되는 일 이상의 추가 약학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 포함하는 패키지된 약학적 조성물이 제공된다.
일 이상의 추가 약학적 제제와 조합되어 사용되는 경우, 본 출원의 화학 물질은 상기 추가 약학적 제제의 투여 이전, 동시 또는 이후에 투여될 수 있다.
본 출원에 설명된 화합물들의 도오즈는 다른 고려사항들 중에 치료되어야 할 특정 증후군, 증상의 심각도, 투여 경로, 도오즈 간격의 주기, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성 프로파일, 화합물의 약동학적 프로파일, 및 특정 위해한 부작용의 존재를 포함하는 다양한 요인들에 의존한다.
본 출원에 설명된 화학 물질은 전향적으로 KMO 억제제에 일반화된 도오즈 레벨 및 방식으로 투여된다. 예를 들면, 상기 화학 물질은, 단일 또는 멀티 도오즈로, 일반적으로 0.001-100 mg/kg/day(예를 들면, 0.01-100 mg/kg/day, 0.1-70 mg/kg/day, 0.5-10 mg/kg/day)의 도오즈 레벨의 경구 투여에 의해, 투여될 수 있다. 단위 도오즈 형태는 일반적으로 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질 0.01-1000 mg, 예를 들면, 0.1-50 mg을 함유할 수 있다. 정맥 투여를 위해, 상기 화합물은, 단일 또는 멀티 도오즈로, 예를 들면 0.001-50 mg/kg/day(예를 들면, 0.001-10 mg/kg/day, 0.01-1 mg/kg/day)의 도오즈 레벨로 투여될 수 있다. 단위 도오즈 형태는 예를 들면 0.1-10 mg의 본 출원에 설명된 적어도 하나의 화학 물질을 함유할 수 있다.
본 출원에 설명된 화학 물질의 라벨링된 형태가 상술한 KMO의 활성을 조절하는 기능을 갖는 화합물을 식별 및/또는 획득하기 위한 진단 수단으로서 사용될 수 있다. 본 출원에 설명된 화학 물질들은 생물학적 분석법의 유효화, 최적화 및 표준화를 위해 추가적으로 사용될 수 있다.
용어 "라벨링된(labeled)"은 예를 들면, 방사성 동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 자성 입자와 같은 입자, 화학발광 태그 또는 특이적 바인딩 분자 등과 같은 검출가능한 신호를 제공하는 라벨로 직접적 혹은 간접적으로 라벨링된 화합물을 의미한다. 특이적 바인딩 분자들은 비오틴 및 스트렙트아비딘(streptavidin), 디곡신(digoxin) 및 안티디곡신 등과 같은 쌍들을 포함한다. 특이적 바인딩 멤버에 있어서, 상보적 멤버가 통상적으로 상기에 요약된 바와 같은 공지된 공정에 따라 검출을 위해 제공되는 분자로 라벨링될 수 있다. 라벨은 직접적으로 혹은 간접적으로 검출 신호를 제공할 수 있다.
상술한 방법의 공정들을 수행함에 있어서, 특정 버퍼, 매체, 제제, 세포, 배양 조건 등에 대한 참조는 제한적으로 사용된 것이 아니며, 본 설명이 제공되는 특정 경우에 있어 당업자가 관심있게 또는 가치있게 인식하는 모든 관련 정보를 포함하도록 이해되어야 한다. 예를 들면, 하나의 버퍼 시스템 또는 배양 매체를 다른 것으로 대체할 수도 있으며 이는 여전히 동일하지는 않더라도 유사한 결과를 획득할 수도 있다. 당업자라면 불합리한 실험 반복 없이 이러한 시스템 및 방법론에 대한 충분한 지식을 가질 것이며 이러한 대체 형태들이 본 출원에 설명된 방법들 및 공정을 사용하는데 적합하게 적용될 수 있을 것이다.
실시예
본 출원에 설명되는 화학 물질, 조성물 및 방법들에 대해 하기의 비제한적 실시예들을 참조하여 보다 상세히 설명한다.
본 출원에 사용되는 하기의 약어들은 다음의 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않은 경우, 이의 통상적인 의미로 적용된다.
CDI = carbonyldiimidazole
DCM = dichloromethane
DME = dimethyl ether
DMEM = Dulbecco's modified Eagle's medium
DMF = N,N-dimethylformamide
DMSO = dimethylsulfoxide
EDCㅇHCl = 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
EtOH = ethanol
Et2O = diethylether
EtOAc = ethyl acetate
g = gram
hr = hour
hrs = hours
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
LiHMDS = lithium hexamethyl-disilazide
LC/MS = liquid chomatography / mass spectrometry
mg = milligram
min = minutes
mL = milliliter
mmol = millimoles
mM = millimolar
ng = nanogram
nm = nanometer
nM = nanomolar
PBS = phosphate buffered saline
rt = room temperature
TBME = t-butyl methyl ether
THF = tetrahydrofuran
TMOF = trimethylorthoformate
uL = microliter
uM = micromolar
1g/1ml = 1 vol
상업적으로 수득되는 제제들 및 용매들(HPLC grade) 추가적인 정제없이 사용되었다.
박막 크로마토그래피(Thin-layer chromatography: TLC) 분석이 Kieselgel 60 F254 (Merck) 플레이트로 수행되어 자외선으로 시각화되었다. 마이크로웨이브 반응이 CEM 포커스 마이크로웨이브를 사용하여 수행되었다.
분석 HPLC-MS가 역상 Atlantis dC18 컬럼(5um, 2.1 X 50 mm), 3분 동안 그래디언트 5-100% B(A= water/ 0.1% 포름산, B= 아세토니트릴/ 0.1% 포름산), 주사 부피 3ul, 플로우=1.0 ml/min를 사용한 Agilent HP1100 및 Shimadzu 2010 상에서 수행되었다. 215nm에서 Waters 2487 듀얼 파장 UV 디텍터 또는 Shimadzu 2010 시스템을 사용하여 UV 스펙트럼이 기록되었다. 질량 스펙트럼은 Waters ZMD를 사용하여 초당 2 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위 및 m/z 100 내지 1000 범위에서 2Hz의 샘플링 속도로 전자분사 이온화를 이용하여 Shimadzu 2010 LC-MS 시스템에 의해 수득되었으며, 또는 역상 Water Atlantis dC18 컬럼(3um, 2.1 X 100 mm), 7분 동안 그래디언트 5-100% B (A= water/0.1% 포름산, B=아세토니트릴/ 0.1% 포름산), 주사 볼륨 3ul, 플로우 = 0.6 ml/min를 사용하여 Agilent HP1100 및 Shimadzu 2010 상에서 분석 HPLC-MS이 수행되었다. UV 스펙트럼은 215nm에서 Waters 2996 포토 다이오드 어레이를 사용하거나 Shimadzu 2010 시스템 상에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 Waters ZQ를 사용하여 초당 2 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위 및 m/z 100 내지 1000 범위에서 2Hz의 샘플링 속도로 전자분사 이온화를 이용하여 Shimadzu 2010 LC-MS 시스템에 의해 수득되었다. 데이터는 OpenLynx 및 OpenLynx Browser 소프트웨어 혹은 Shimadzu PsiPort 소프트웨어를 통해 통합되고 보고되었다.
일반적인 과정들
방법 A. 아미드 커플링(amide coupling)
DMF 내의 카르복실산의 용액(1eq)에 EDC.HCl(1eq) 및 HOBt(1 내지 1.2eq) 또는 HATU(1 내지 1.2eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반되었고, 그 이후에 적절한 아민(1eq)이 첨가되었다. 반응은 완료되어 상기 반응 혼합물이 물에 부어질 때까지 LCMS에 의해 모니터되었다. 결과물인 침전물은 여과되었고, 물(x2), 헵탄(x2)으로 세척되었으며 진공 중에서 건조되어 목표 화합물을 생성하였다. 침전물이 형성되지 않았을 경우, 상기 반응 혼합물은 EtOAc(x3)로 추출되었고 결합된 유기막들은 물(x2), 포화 수성 NaCl(x2)로 세척되었으며, 건조되었고(Na2SO4 또는 MgSO4), 용매는 진공 중에서 제거되어 원료 생성물이 제공되었다. 정제는 플래시 칼럼 크로마토그래피, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(prep HPLC) 또는 이들의 조합에 의해 수행되었다.
방법 B. 아미드 커플링
질소 분위기 하에서 DCM(20vol) 내의 카르복실산의 용액(1eq)에 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)(3eq) 및 1 방울의 DMF(cat.)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반되었고, 그 이후에 용매가 진공 중에서 제거되었다. 요구되는 아민(1 내지 3eq) 및 트리에틸아민(2eq) 또는 DIPEA(1.5eq)에 이어 DCM(20vol) 또는 THF(20vol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 주위 온도에서 교반되었다. 반응은 완료되어 물이 첨가될 때까지 LCMS에 의해 모니터되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 DCM으로 추출되었고 유기막은 물, 포화 수성 NaCl로 세척되었으며, Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되어 원료 생성물이 제공되었다. 정제는 플래시 칼럼 크로마토그래피, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(prep HPLC), 이들의 조합, 또는 적절한 용매와 함께 마쇄(trituration)에 의해 수행되었다.
방법 C. 아미드 커플링
DMF 내의 카르복실산의 용액(1eq)에 EDC.HCl(1eq) 및 HOBt(1eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반되었고, 그 이후에 적절한 아민이 첨가되었다. 반응은 LCMS에 의해 모니터되었다. 완료 후, 상기 반응 혼합물이 물속에 부어졌고, 이후에 침전물이 용액으로부터 석출되었고 여과되었으며, 물, 헵탄으로 세척되었고 진공 중에서 건조되어 목표 화합물을 산출하였거나, 침전물이 형성되지 않았을 경우에는 상기 반응 혼합물이 EtOAc(3X)로 추출되었고 결합된 유기막들은 물, 포화 수성 NaCl로 세척되었으며, 건조되었고(Na2SO4 또는 MgSO4), 용매가 진공 중에서 제거되어 원료 생성물이 제공되었다. 정제는 플래시 칼럼 크로마토그래피, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(prep HPLC) 또는 이들의 조합에 의해 수행되었다.
방법 D. 아미드 커플링
질소 분위기 하에서 DCM (20vol) 내의 카르복실산의 용액(1eq)에 옥살릴 클로라이드(3eq) 및 DMF(cat)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반되었으며, 그 이후에 용매들이 진공에서 제거되었다. 요구되는 아민(1 내지 3eq) 및 트리에틸아민(2eq)에 이어 DCM(20vol) 또는 THF(20vol)이 첨가되었으며, 상기 반응 혼합물이 주위 온도에서 교반되었다. 반응은 물이 첨가되었던 완료까지 LCMS에 의해 모니터되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 DCM으로 추출되었고, 유기막은 물, 포화 수성 NaCl로 세척되었으며, Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조되었고, 용매가 진공 중에서 제거되어 원료 생성물이 제공되었다. 정제는 플래시 칼럼 크로마토그래피, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(prep HPLC) 또는 이들의 조합 또는 적절한 용매와 함께 마쇄에 의해 수행되었다.
[실험예 1]
반응 모델(Reaction Scheme) 1
Figure pct00187
반응 모델 1을 참조하면, 단계(stage) 1에서, 붕산(0.7eq) 및 Pd(PPh3)4(0.025eq)가 1,4-디옥산(l,4-dioxane)(15vol) 내에서 디클로로피리미딘(dichloropyrimidine)(1eq)의 교반된 서스펜션에 첨가되었다. 2M K2CO3 용액(7.5vol)이 수득된 혼합물에 첨가되었으며, 이는 N2 분위기에서 밤새(overnight) 90oC로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 EtOAc:물(1:1)(100vol)에 용해되었고, 수득된 용액은 셀라이트(celite)를 통해서 여과되었다. 유기막은 분리되었고, 수성막(aqueous layer)은 EtOAc(50vol)로 추가적으로 추출되었다. 결합된 유기막은 포화된 NaCl 포화 수용액(20vol)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었으며, 여과되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 수득된 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(용리액: [0:1 내지 1:19] EtOAc: 헵탄)에 의해서 정제되어, 상기 요구되는 목표 화합물을 획득하였다.
반응 모델 1을 참조하면, 단계 2에서, 4-클로로-6-치환-페닐피리미딘(4-chloro-6-substituted-phenylpyrimidine)(1eq), PdCl2(dppf).DCM(0.05eq) 및 트리에틸아민(2eq)이 자성 교반바(stirrer bar)를 갖춘 봄베(bomb) 내에서 탈기된(degassed) MeOH(50vol) 내에 서스펜딩되었다. 상기 반응 용기 내의 공기는 연속적인 배기(evacuation) 및 N2 가스의 충전으로(이 과정은 3회 반복되었다.) N2로 교체되었다. 상기 봄베는 이후 연속적인 CO의 충전 및 배기를 통해서 CO로 플러시(flushed)되었다. 상기 용기는 5bar의 CO 압력으로 가압되었고, 5시간 동안 교반되면서 50oC에서 가열되었다. 상기 반응 용기는 CO를 환기시키고 N2로 플러시되기 전에 상온으로 냉각되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고, 수득된 잔류물은 EtOAc(30vol) 및 물(30vol)에서 용해되었다. 상기 용액은 탈지면(cotton wool)을 통해서 여과되었고, 유기막은 분리되었고, 포화된 NaCl 수용액(15vol)으로 세척되었으며, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며 감압 하에서 농축되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [0:1 내지 1:19] EtOAc: 헵탄)에 의한 정제에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 1을 참조하면, 단계 3에서, 6-치환-페닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-substituted-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester)(1eq)가 MeOH(20vol) 내에서 서스펜딩되었고, 1M NaOH 용액(20vol) 그리고 4시간 동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 2M HCl로 산성화되었다. 가용성 생성물은 DCM(2 x 20vol)로 추출되었고, 결합된(combined) 유기막들은 MgSO4 상에서 건조되었으며, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 목표 화합물을 생성하였다. 불용성(insoluble) 생성물은, 진공에서 건조되기 전에, 여과되었고, 물(3 x 10vol) 및 헵탄(3 x 10vol)으로 세척되어 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 1을 참조하면, 단계 4에서, 요구되는 아미드 유사체가 방법 A, B, C 또는 D에서 설명되는 과정들을 따라 제조되었다.
아래의 화합물은 실질적으로 상술한 방법으로 제조되었다.
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220

[실험예 2]
반응 모델 2
Figure pct00221
반응 모델 2를 참조하면, 단계 1에서, 질소 가스 분위기에서 외부적으로 -10oC로 냉각된 메탄올(10vol) 내의 피란-4-온(1eq) 및 니트로메탄(1eq)의 교반 용액에 5분에 걸쳐 메탄올(2.10vol) 내 소듐 메톡사이드 30% w/w 용액을 첨가하였다. 혼합물은 이어서 0oC에서 1시간 동안 교반되고 2시간 후, 10oC에서 아세트산(0.75vol)을 첨가하고, 감압 조건에서 용매를 증발시켰다. 물(25vol)이 잔류물에 첨가되고 유기물들은 DCM(4 x 50vol)으로 추출되었다. 결합된 유기막들은 건조되어(Na2SO4) 여과되었고, 감압 조건에서 농축되었다. 원료 잔류물은 플래시 칼럼 크라마토그래피(2:3 EtOAc: 헵탄)에 의해 정제되어 백색 고체 결정의 목표 화합물을 제공하였다.
반응 모델 2를 참조하면, 단계 2에서, 에탄올(24vol) 및 물(0.3vol) 내의 4-니트로메틸-테트라하이드로-피란-4-올(1eq)의 교반된 용액에 탄소(0.29wt eq) 상의 105 팔라듐이 첨가되었다. 혼합물은 22시간 동안 RT에서 수소 가스 조건에서 교반되었다. 수득된 혼합물은 Kiesselguhr를 통해 여과되고, 여과물은 증발되었다. 잔여물은 이어서 톨루엔(2 x 10vol) 및 에탄올(2 x 10vol)으로 건조되어 어두운 오일 형태의 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 2를 참조하면, 단계 3에서, 질소 가스 분위기에서 외부적으로 0oC로 냉각된 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(1eq)의 교반된 용액에 건조 THF(16vol) 내의 4-아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-올(1.5eq) 및 DIPEA(1.5eq) 혼합물이 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 승온되고 18시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 조건에서 증발되고; NaHCO3(80vol) 포화 용액이 첨가되었고, 유기물들은 에틸 아세테이트(4 x 120vol)로 추출되었다. 결합된 유기막들은 건조되고(Na2SO4), 여과되어 감압 조건에서 농축되었다. 원료 잔여물은 건조 플래시 칼럼 크로마토그래피(그래디언트 3:7 내지 7:3 EtOAc:헵탄)로 정제되어 백색 결정 고체로 목표 화합물을 수득하였다.
Figure pct00222
[ 실험예 3]
반응 모델 3
Figure pct00223
반응 모델 3을 참조하면, 단계 1에서, DCM(25 vol)내의 6-(3,4-디클로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(1eq), 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.2eq) 및 DIPEA(2.4eq)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3 포화 용액이 첨가되고, 유기막은 DCM(25vol)으로 추출되었다. 상기 유기막은 염수로 세척하고 감압조건에서 농축되어 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 3을 참조하면, 단계 2에서, THF(20vol) 내의 {[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르(1eq)의 교반 용액에 2N NaOH(3.70vol)이 첨가되고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 침전물은 여과되었으며, 디에틸 에테르 및 EtOAc로 세척하고 건조되어 원료 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 3을 참조하면, 단계 3에서, DMF(50vol) 내의 {[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-아세트산(1eq)의 소듐 염 및 피페라진-2-온(1.2eq)의 교반된 서스펜션에 HATU(1.2eq), EDCI(1.2eq) 및 DIPEA(1.2eq)이 첨가되었으며, 얻어진 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. NaHCO3 포화 용액이 첨가되고, 유기물들은 DCM으로 추출되었다. 유기막은 건조되고(Na2SO4) 여과되고, 감압 조건에서 농축되었다. 원료 고체는 EtOAc에서 마쇄되고(triturated), 여과되고, 헵탄으로 세척되고, 건조되어 목표 화합물을 생성하였다.
Figure pct00224
[ 실험예 4]
반응 모델 4
Figure pct00225
반응 모델 4를 참조하면, 단계 1에서, 요구되는 아미드 유사체들이 방법 B에서 설명된 과정을 통해 제조되었다.
반응 모델 4를 참조하면, 단계 2에서, 1,4-다이옥신(21vol) 내의 4M HCl 용액에 4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르(1eq)를 천천히 첨가하였다. 수득된 고점성의 반응 혼합물을 3일 동안 교반하고 용매를 감압 조건에서 농축시켰다. 잔여물은 DCM(x 5)으로 건조되어 하이드로클로라이드 염 형태의 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 4를 참조하면, 단계 3에서 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸 프로피온 산(1eq)의 교반 용액에 DCM(47vol)에 용해되었다. 옥살릴 클로라이드(3eq) 및 DMF(0.09vol)이 첨가되고 수득된 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 용매는 감압조건에서 농축되고 DCM(x 2)으로 건조되어 맑은 액체 형태의 산 클로라이드를 수득하였다. DCM(42vol) 내의 [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일-메타논 하이드로클로라이드(1.2eq) 교반 서스펜션에 트리에틸아민(4eq)이 첨가되고, 혼합물은 15분 동안 교반되었다. 수득된 용액에 DCM에 용해된 산 클로라이드(1eq)를 천천히 상온에서 적하하였다. 상온에서 밤새 교반 후에, 물이 반응 혼합물에 첨가되었다. 유기상은 물(1 x 2100vol), 2N HCl(1 x 850vol), 물(2 x 850vol), 염수(1 x 850vol)로 세척되고, 건조되고(MgSO4), 여과되고, 감압 조건에서 농축되었다. 맑은 오일이 플래시 칼럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH:DCM 그래디언트 사용)에 의해 반-정제되었다. 고체는 최소량의 EtOAc에 용해되었고, 헵탄으로 침전시키고, 여과 및 건조시켰다. 상기의 과정은 반복되었다. 고체는 최소량의 EtOAc 내에서 가열되고, 과량의 헵탄으로 침전시키고, 여과 및 건조되어 목표 화합물을 수득하였다.
Figure pct00226
[ 실험예 5]
반응 모델 5
Figure pct00227
반응 모델 5를 참조하면, 단계 1에서, 방법 B에서 설명한 과정들에 의해 요구되는 아미드 유사체들이 제조되었다.
반응 모델 5를 참조하면, 단계 2에서, DCM(21vol) 내의 {(S)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 터트-부틸 에스테르 (1eq) 교반 용액에 RT에서 TFA(2.1vol)를 첨가하였다. 2시간 동안 RT에서 교반 후에, TFA(2.1vol)이 더 첨가되고, 밤새 교반하여 반응시켰다. NaHCO3 포화 용액이 pH 8 까지 천천히 첨가되었다. 유기상은 건조되고(Na2SO4), 여과되고, 감압 조건에서 농축되어 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 5를 참조하면, 단계 3에서, DMF(42vol) 내의 ((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메타논(1eq) 및 3-디메틸아미노 프로피온 산 하이드로클로라이드(1.2eq)의 교반 서스펜션에 RT에서 HATU(1.2eq), DIPEA(1.2eq) 및 EDCI(1.2eq)이 첨가되었다. 2시간 동안 교반 후에, NaHCO3 포화 용액이 첨가되고 수득되는 침전물은 여과되었다. 여과물은 EtOAc로 추출되었고, 건조되고(Na2SO4), 여과되었고, 감압 조건에서 농축되었다. 고체는 디에틸 에테르 및 이어서 헵탄 내에서 마쇄되었다. 최종적으로, 고체는 최소량의 EtOAc에서 마쇄되고, 여과되고 건조되어 목표 화합물을 수득하였다.
하기의 화합물들은 실질적으로 상술한 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00228
[ 실험예 6]
반응 모델 6
Figure pct00229
반응 모델 6을 참조하면, 단계 1에서, 요구되는 아미드 유사체들이 방법 B에서 설명된 과정들에 따라 제조되었다.
반응 모델 6을 참조하면, 단계 2에서, 질소 가스 분위기 하에서 MeOH(208vol) 내의 2-(3-{[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페라진-1,4-디카르복실 산 디-터트-부틸 에스테르(1eq) 교반 용액에 상온에서 1,4-디옥산(5eq) 내의 4M HCl이 첨가되었다. 30분 후에, 용해도 증진을 위해 추가적인 메탄올이 첨가되었다. 상온에서 밤새 교반 후에, 1,4-디옥산(10vol) 내의 4M HCl이 첨가되었고, 수득된 반응 혼합물은 다시 밤새 교반되었다. 침전된 염은 여과되고, 헵탄(1250vol)으로 세척되고, 건조되어 목표 화합물을 수득하였다.
Figure pct00230
[ 실험예 7]
반응 모델 7
Figure pct00231
반응 모델 7을 참조하면, 단계 1에서, 1,4-디옥산(20vol) 내의 디클로로피리미딘(1eq)의 교반 서스펜션에 붕산(0.7eq) 및 Pd(PPh3)4(0.05eq)을 첨가하였다. 2M K2CO3 용액(10vol)이 수득된 혼합물에 첨가되었고, 질소 분위기에서 3 시간동안 90oC로 가열되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 EtOAc:물(1:1)(100vol)에 용해되었고 수득된 용액은 셀라이트를 통해 여과되었다. 유기막은 분리되고, 수성막은 EtOAc(50vol)으로 추출되었다. 결합된 유기막들은 NaCl(20vol) 포화 수용액으로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 수득된 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액: [1:10] EtOAc:헵탄)에 의해 정제되어 요구되는 목표 화합물(8.38g, 62%)을 옅은 노란 고체 형태로 수득하였다.
반응 모델 7을 참조하면, 단계 2에서, DMF(20vol) 내의 4-클로로-6-치환-페닐-피리미딘(1eq) 및 Pd(PPh3)4(0.05eq)의 탈기된 교반 용액에 Zn(CN)2(1eq)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 교반하면서 3시간 동안 100oC로 가열되었다. 수득된 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었다. EtOAc(50vol)이 첨가되었고, 유기상은 물(3 x 40vol)로 세척되었다. 유기막은 NaCl(20vol) 포화 수용액으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고, 용매는 진공에서 제거되었다. 수득된 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [1:10] EtOAc:헵탄)에 의해 정제되어, 요구되는 목표 화합물(5.8g, 75%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
반응 모델 7을 참조하면, 단계 3에서, 아세트산(12vol) 및 농축된(12M) HCl(12vol) 내의 4-시아노-6-치환-페닐-피리미딘(1eq) 서스펜션이 3 시간 동안 교반하며 100oC에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었다. 물(20vol)이 상기 반응 혼합물에 첨가되고, 수득된 침전물은 여과되고, 물로 세척되고, 진공에서 건조되었다. 원료 고체는 TBME로 마쇄되고, 여과되고, 진공에서 건조되어 목표 화합물 5.5g(88%)을 수득하였다.
Figure pct00232
[ 실험예 8]
반응 모델 8
Figure pct00233
반응 모델 8을 참조하면, 단계 1에서, 1,4-디옥산(3vol)에 4-(클로로-6-치환)-페닐-피리미딘(1eq)이 서스펜딩되고, 암모늄 히드록사이드(6vol)가 상기 서스펜션에 첨가되었다. 반응 혼합물은 교반과 함께 16시간 동안 압력 튜브에서 95oC로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고 침전물은 여과되고, 물로 세척되어 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 8을 참조하면, 단계 2에서, 1,4-디옥산(20vol) 내에 6-(치환-페닐)-피리미딘-4-일아민(1eq)에 서스펜딩되었다. 소듐 하이드라이드(6eq)가 상기 첨가되고, 상기 서스펜션은 1시간 동안 주변 온도에서 교반되었다. 3-피리딘술포닐 클로라이드 또는 벤젠술포닐클로라이드(1.2eq)가 첨가되고, 반응 혼합물은 24시간 동안 80oC에서 교반되었다. 피리딘술포닐 클로라이드 유도체의 경우, 반응은 물 첨가에 의해 퀀칭되고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [0:1 to 1:4] MeOH:EtOAc)에 의한 정제에 의해 목표 화합물을 수득하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 유도체의 경우, 아세토니트릴/물이 첨가되고, 고체는 여과되었다. 여과물은 진공에서 농축되고, 잔여물은 EtOAc에서 마쇄되어, 파우더 형태의 소듐 염을 수득하였다. 상기 소듐 염은 시트릭산 수용액으로 세척되고, 이어서 물로 세척되고, 건조되어 원하는 화합물을 수득하였다.
반응 모델 8을 참조하면, 단계 3에서, 1,4-디옥산 또는 DMF(20vol) 내에 6-치환-페닐-피리미딘-4-일아민(1eq)이 서스펜딩되었다. 소듐 하이드라이드(3eq)가 첨가되고, 서스펜션은 10 내지 60분 동안 상온에서 교반되었다. 적절한 산 클로라이드(1.5eq)가 첨가되고, 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응은 LCMS으로 모니터링되었다. 반응이 완료되지 않은 경우, 소듐 하이드라이드(1eq)이 상기 반응 혼합물에 첨가되고, 이어서 50oC에서 16시간 동안 가열되었다. 반응 완료시, 반응은 물로 퀀칭되었다. 침전이 발생하는 경우, 침전물은 여과되고 적절한 용리액을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제되었으며, 그렇지 않은 경우 원하는 물질이 EtOAc로 추출되었다. 유기막은 NaCl 포화 수용액으로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 여과되고 용매는 진공에서 제거되었다. 원하는 화합물이 필요한 경우 마쇄 혹은 prep HPLC에 의해 추가적으로 정제되었다.
하기의 화합물들은 실질적으로 상술한 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
[실험예 9]
반응 모델 9
Figure pct00237
반응 모델 9를 참조하면, 단계 1에서, 0oC THF(40vol) 내의 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일아민(1.1eq) 교반 용액에 소듐 하이드라이드(1.1eq)가 첨가되었으며, 에틸 포르메이트(1.1eq)가 이어서 첨가되었다. 반응 혼합물은 주변 온도에서 20시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 암모늄 포르메이트 포화 용액의 첨가에 의해 퀀칭되었으며, 용매는 진공에서 제거되었다. EtOAc가 전여물에 첨가되었고, 고체는 여과되었다. 여과물은 MgSO4로 건조되고, 여과되고, 용매는 진공에서 제거되어 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00238
[ 실험예 10]
반응 모델 10
Figure pct00239
반응 모델 10을 참조하면, 단계 1에서, 메탄올(3vol) 내의 3,4-디에톡시-시클로부트-3-엔-1,2-디온(1eq) 용액에 메탄올(7N, 25vol) 내의 암모니아 용액을 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 상온으로 조절하였으며, 침전물은 여과되고, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척되었다. 원료 물질은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
반응 모델 10을 참조하면, 단계 2에서, DMF(20vol) 내의 3,4-디아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온(1eq) 용액에 소듐 하이드라이드(1.5eq)가 첨가되고, 반응 합물은 주변 온도에서 5분 동안 교반되었다. 4-클로로-6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘(1.5eq)이 반응 혼합물에 첨가되고, 마이크로웨이브를 통헤 90oC에서 5분 동안 가열되었다. 냉각된 혼합물에 EtOAc 및 물이 첨가되었다. 유기막은 분리되어, Na2SO4으로 건조되고, 여과 및 증발시켜 건조되었다. 적절한 용매를 사용한 플래시 칼럼 크로마토그래피 정제에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
Figure pct00240
[ 실험예 11]
반응 모델 11
Figure pct00241
반응 모델 11을 참조하면, 단계 1에서, 질소 분위기에서 DCM(20vol) 내 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(1eq) 교반 용액에 옥살릴 클로라이드(3eq) 및 DMF(촉매량)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 주변 온도에서 30분 동안 교반되었고, 이후 용매는 진공에서 제거되었다. 수득되는 잔여물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
반응 모델 11을 참조하면, 단계 2에서 수득된 잔여물을 THF(10vol)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.5eq) 및 N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드(1.1eq)이 반응 혼합물에 첨가되었으며, 주변 온도에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 45oC에서 2시간 동안 교반하였다. 용매는 진공에서 제거되었고, 수득되는 잔여물은 DCM 및 물 사이에서 분획되었다. 유기상은 분리되어 물, NaCl 포화 용액으로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 여과되고, 진공에서 용매가 제거되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [0:1] 내지 [1:4] EtOAc:헵탄) 정제에 의해 원하는 목표 화합물을 수득하였다.
Figure pct00242
[ 실험예 12]
반응 모델 12
Figure pct00243
반응 모델 12를 참조하면, 단계 1에서, THF(20vol) 내의 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산(1eq) 또는 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 메틸 에스테르의 교반 용액에 1M NaOH 용액을 적하하였다. 혼합물은 주변 온도에서 교반되고, 수득된 침전물은 여과되고, 물/THF 혹은 물에 이은 헵탄으로 세척되어 염을 수득하였다.
Figure pct00244
[ 실험예 13]
반응 모델 13
Figure pct00245
반응 모델 13을 참조하면, 단계 1에서, 최소량의 THF 내에 용해된 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(1eq)의 교반 용액에 시클로헥실아민을 첨가하였다. 혼합물은 주변 온도에서 1시간 동안 교반되고, 수득되는 침전물은 여과되고, THF에서 세척되어 원하는 염을 생성하였다.
Figure pct00246
[ 실험예 14]
반응 모델 14
Figure pct00247
반응 모델 14를 참조하면, 메탄올 내의 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리딘-3-일아미드(1eq) 교반 서스펜션에 주변 온도에서 6N HCl을 첨가하였다. 용해 완료가 관찰된 후, 용매는 진공에서 제거되고, 수득된 염은 아세톤 및 터트-부틸메틸에테르를 이용한 연속적인 마쇄에 의해 정제되었다. 에탄올을로부터의 재-결정에 의해 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00248
[ 실험예 15]
반응 모델 15
Figure pct00249
반응 모델 15를 참조하면, 단계 1에서, 질소 분위기 하의 DCM(20vol) 내 6-(치환-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(1eq) 교반 용액에 옥살릴 클로라이드(3eq) 및 DMF(촉매량) 1 방울이 첨가되었다. 반응 혼합물은 주변 온도에서 30분 동안 교반되고, 이후 용매는 진공에서 제거되었다. 수득된 잔여물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
반응 모델 15를 참조하면, 단계 2에서, 수득된 잔여물은 THF(10vol)에 용해되었다. 트리에틸아민(1eq) 및 적절한 술폰아미드(1.5eq)가 반응 혼합물에 첨가되었고, 이는 주변 온도에서 4 내지 16 시간동안 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되고, 수득된 잔여물은 물 및 디에틸 에테르를 이용한 마쇄에 의해 정제되었다. 고체는 여과되고 물 및 DCM으로 세척되었다. 침전이 일어나지 않은 경우, 용매는 진공에서 제거되고 DCM이 첨가되었다. 유기상은 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 및, 이어서 2M 시트릭산 용액에 의해 세척되고, Na2SO4에 의해 건조되고, 여과되고 용매는 진공에서 제거되어 원료 화합물을 생성하였다. 이는 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [1:10] 내지 [1:0] EtOAc:헵탄)에 의해 정제되어 원하는 목표 화합물을 수득하였다.
Figure pct00250
[ 실험예 16]
반응 모델 16
Figure pct00251
반응 모델 16을 참조하면, 단계 1에서, 에탄올(50vol) 내의 포름아미딘 아세테이트(1eq) 교반 용액에 0oC에서 에탄올(2% w/w) (3eq) 내의 소듐 에톡사이드 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 상기 온도에서 30분 동안 교반되었다. 수득된 혼합물에 에탄올(5vol) 내의 디에틸 플루오로말로네이트(1eq) 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 주변 온도에서 72시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0oC로 냉각되고, 농축 HCl(3vol)이 첨가되어 반응 혼합물의 pH가 pH 6으로 조절되었다. 수득된 침전물은 여과되고 이소프로판올, 디에틸에테르 및 헥산으로 세척되어 원하는 중간체를 생성하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
반응 모델 16을 참조하면, 단계 2에서, 포스포러스 옥시클로라이트(4vol) 내의 N,N-디메틸아닐린(1eq) 교반 용액에 5-플루오로-피리미딘-4,6-디올(1eq)이 첨가되었으며, 반응 혼합물은 16 시간 동안 리플럭스(reflux)에서 가열되었다. 상온으로 냉각후, 용매는 진공에사 제거되었고, 수득된 잔여물은 얼음에 부어졌다. 원하는 중간체가 EtOAc로 추출되었다. 유기막은 MgSO4로 건조되고, 여과되고, 용매는 진공에서 제거되어 원하는 중간체를 수득하였다. 이는 추가 정제 없이 다음 단게에서 사용되었다.
반응 모델 16을 참조하면, 단계 3에서, 4,6-디클로로-5-플루오로-피리미딘(1eq), 3,4-디클로로페닐 붕산(0.7eq) 및 Pd(PPh3)4(0.05eq)이 1,4-디옥산 (20vol)에 서스펜딩되었다. 2M K2CO3 용액(6.75vol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 질소 분위기에서 2시간 동안 교반하여 90oC로 가열되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 EtOAc 및 물에 용해되었다. 혼합물은 분획되고, 수성막은 EtOAc로 추가적으로 추출되었다. 결합된 유기막들은 NaCl 포화 수용액으로 세척되고, Na2SO4로 건조되고, 여과되고, 용매는 진공에서 제거되었다. 수득된 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [1:15] EtOAc:헵탄)에 의해 정제되어 요구되는 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 16을 참조하면, 단계 4에서, 4-클로로-6-(3,4-디클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘(1eq), PdCl2(dppf). DCM(0.05eq) 및 트리에틸아민(2eq)이 자성 스티어링 바를 갖춘 봄베에서 탈기된 MeOH(50vol) 내에 서스펜딩되었다. 반응 용기의 공기는 연속적인 배기 및 N2 가스 충전(이 과정은 3회 반복됨)에 의해 N2로 교체되었다. 봄베는 연속적인 CO 충전 및 배기에 의해 CO로 플러시되었다. 용기는 5bar의 CO로 압력화되고, 5시간 동안 교반되며 50oC로 가열되었다. 상기 반응 용기는 CO 벤팅(venting) 및 N2 플러싱 전에 상온으로 냉각되었다. 반응 혼합물은 진공ㅇ서 농축되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [1:15] EtOAc:헵탄)에 의한 잔여물의 정제에 의해 목표 화합물이 제공되었다.
반응 모델 16을 참조하면, 단계 5에서, 6-(3,4-디클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(1eq)가 THF(30vol), 2M NaOH 용액(5eq)에 서스펜딩되고 상온에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되었다. 수득된 잔여물은 EtOAc 및 물에 용해되었다. 수성막은 분리되고, 침전물은 여과에 의해 제거되었다. 수상막은 농축 HCl로 산성화되고, 수득되는 침전물은 여과되고, 물로 세척되어 원하는 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 16을 참조하면, 단계 6에서, 요구되는 아미드 유사체들은 방법 B에서 설명된 과정을 따라 제저되었으며, 아세트니트릴/물(1/1)에서 마쇄에 의해 정제되었다.
Figure pct00252
[ 실험예 17]
반응 모델 17
Figure pct00253
반응 모델 17을 참조하면, 단계 1에서, 아세트니트릴(9vol) 내의 4-클로로-6-(치환-페닐)-피리미딘(1eq)의 교반 용액에 1M 소듐 설파이드 용액(2eq)이 첨가되고, 반응 혼합물은 16시간 동안 교반하며 90oC로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되어, 침전물은 여과되었다. 4-클로로-6-(3-클로로페닐)-피리미딘의 경우, 침전물은 아세트니트릴/물로 세척되었고, 진동 오븐에서 건조되어 원하는 화합물이 제공되었다. 4-클로로-6-(3,4-디클로로페닐)-피리미딘의 경우, 침전물은 고온 아세토니트릴/물에서 마쇄되고, 고온 여과가 수행되었다. 여과물은 수집되어 상온으로 냉각되고 용매는 진공에서 제거되어 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00254
[ 실험예 18]
반응 모델 18
Figure pct00255
반응 모델 18을 참조하면, 단계 1에서, 질소 분위기의 DCM(20vol) 내의 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(1eq) 교반 용액에 옥살릴 클로라이드(3eq) 및 DMF(촉매량) 1 방울이 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 주변 온도에서 교반되고, 이후 용매는 진공에서 제거되었다. 수득된 잔여물은 THF(10vol)에 용해되었다. 트리에틸아민(1.5eq) 및 O,N-디메틸-히드록실아민 하이드로클로라이드 염(1.1eq) 이 연속적으로 반응 혼합물에 첨가되고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되고, 수득된 전여물은 DCM에 용해되고 물(2 x)로 세척되었다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조되고, 진공에서 농축되어 원하는 중간체를 생성하였다.
반응 모델 18을 참조하면, 단계 2에서, 0oC에서 수화 THF(10vol) 내의 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 메톡시-메틸-아미드(1eq) 교반 용액에 THF/톨루엔(1eq) 내에 메틸 마그네슘 브로마이드 1.4M 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 반응 완료시까지 LCMS으로 모니타링 및 교반하면서 상온으로 승온되었다. 물 및 암모늄 클로라이드 용액이 상기 반응 혼합물에 첨가되고, DCM(2 x)으로 추출되었다. 유기막들은 결합되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과 및 진공에서 농축되어 고체의 목표 화합물을 수득하였으며, 이는 아세토니트릴/물(1/1)로 마쇄되어 추가적으로 정제되었다.
반응 모델 18을 참조하면, 단계 3에서. 에탄올(25vol) 내의 1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-에타논(1eq) 교반 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드(5eq) 및 피리딘(3.3eq)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 95oC에서 교반되고, LCMS에 의해 모니터링되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물은 진공에서 농축되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [1:9 to 1:4] EtOAc:헵탄) 정제에 의해 요구되는 목표 화합물이 수득되었다.
Figure pct00256
[ 실험예 19]
반응 모델 19
Figure pct00257
반응 모델 19를 참조하면, 단계 1에서 방법 B에 따라 4-(5-아미노-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실 산 터트-부틸 에스테르를 출발 물질로 하여 4-(5-{[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실 산 터르-부틸에스테르 가 제조되었다.
반응 모델 19를 참조하면, 단계 2에서, 1,4-디옥산(43vol) 내 4-(5-{[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르(1eq)의 서스펜션에 1,4-디옥산(16vol) 내 4M HCl이 첨가되었고, 반응 혼합물은 상온에서 1시간 30분 동안 교반되었다. 용매는 진공에서 증발되었고, 잔류하는 고체는 EtOAc, 메탄올, DCM 및 헵탄으로 마쇄되었다. 이는 진공 오븐에서 건조되어 원하는 화합물을 생성하였다.
Figure pct00258
[ 실험예 20]
반응 모델 20
Figure pct00259
반응 모델 20을 참조하면, 단계 1에서 피롤리딘-3-카르복실 산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용한 방법 B(산 클로라이드 방법)에 따라, 1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산 메틸 에스테르가 제조되었다.
반응 모델 20을 참조하면, 단계 2에서, THF:물(1:1, 46vol) 내의 1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(1eq) 용액에 1M NaOH(2eq)가 첨가되고, 혼합물은 반응 완료가 TLC에 의해 관찰될 때까지 상온에서 30분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc(2 x 15vol)로 세척되고, 이어서 1M HCl(5.3vol)로 산성화되고, EtOAc(3 x 15vol)로 추출되고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 증발되어 원하는 카르복실 산을 수득하였다.
반응 모델 20을 참조하면, 단계 3에서, DMF(20vol) 내의 1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실산(1eq) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.1eq) 및 이어서 아민(1.2eq)이 첨가되고, 반응 혼합물은 1시간 30분 동안 상온에서 교반되었다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응이 미완료된 경우, 적절한 아민(0.7eq)이 첨가되고, 반응 혼합물은 추가적인 시간 도안 주변 온도에서 교반되었다. EtOAc가 첨가되고, 유기막은 포화 소듐 바이카르보네이트 용액, 이어서 NaCl 포화 수용액으로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 용매는 진공에서 제거되었다. 고체는 적절한 용매를 사용하여 마쇄되고, Genevac에서 건조되어 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00260
[ 실험예 21]
반응 모델 21
Figure pct00261
반응 모델 21을 참조하면, 단계 1에서, 건조 THF(50vol) 내의 3-옥소-피페라진-1-카르복실 산 터트-부틸 에스테르(1eq, WO2004/35576에서 합성 방법 개시됨) 용액에 소듐 하이드라이드(60% 미네랄 오일 분산액)(2eq) 및 이어서 알킬 할라이드(1.5eq)가 첨가되고, 반응 혼합물은 3시간 30분 동안 질소 분위기의 리플럭스에서 교반되었다. 물이 첨가되고, 화합물은 EtOAc로 추출되고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 증발되어 원료 물질이 생성되었고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
반응 모델 21을 참조하면, 단계 2에서, 1,4-디옥산(6.25vol) 내의 4-치환-3-옥소-피페라진-1-카르복실 산 터트-부틸 에스테르(1eq) 서스펜션에 1,4-디옥산(10.4vol) 내의 4M HCl이 첨가되고, 반응 혼합물은 상온에서 5시간 동안 교반되었다. 용매는 진공에서 증발되고, 원료 잔여물은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
반응 모델 21을 참조하면, 단계 3에서 단계 2에서 설명한 이전 중간체로 출발하여 방법 B(산 클로라이드 방법)에 따라 4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-1-치환-피페라진-2-온이 제조되었다.
Figure pct00262
[ 실험예 22]
반응 모델 22
Figure pct00263
반응 모델 22를 참조하면, 단계 1에서, THF(50vol) 내의 6-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실 산(1eq, 표 1에서 설명된 합성) 용액에 2M NaOH (0.95eq)이 첨가되고, 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 침전물은 여과되고, THF(50vol)로 세척되고, 진공 오븐에서 40oC에서 건조되어 원하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00264
[ 실험예 23]
반응 모델 23
Figure pct00265
반응 모델 23을 참조하면, 단계 1에서 피페리딘-4-일-카바믹 산 터트-부틸 에스테르 또는 피페리딘-3-일-카바믹 산 터트-부틸 에스테르 각각을 출발 물질로 하여 방법 B(산 클로라이드 방법)에 따라 {1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-치환}-카바믹 산 터트-부틸 에스테르가 제조되었다.
반응 모델 23을 참조하면, 단계 2에서 1,4-디옥산(40vol) 내의 4.0M 염화수소가 1,4-디옥산(40vol) 내의 {1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-치환}-카바믹 산 터트-부틸 에스테르(1eq) 용액에 첨가되었다. 1시간 30분 후에 침전물은 여과되고 진공에서 건조되었다. 이는 물(15vol), 디클로로메탄(15vol)으로 처리되고 흔들었다. 수성막은 Genevac 내에서 증발되어 원하는 생성물을 수득하였다.
반응 모델 23을 참조하면, 단계 3에서, 아세틸 클로라이드(1.1eq)가 건조 THF(20vol) 내의 단계 2 생성물(1.0eq)의 교반 용액에 상온의 질소 분위기에서 첨가되었으며, 이어서 디이소프로필에틸아민(2.5eq)이 첨가되고, 1시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물은 진공에서 증발되고 소듐 바이카르보네이트(100vol) 포화 수용액으로 처리되고, 에틸 아세테이트(3x150vol)으로 추출되었다. 유기 추출물은 결합되어, 건조되고(Na2SO4) 진공에서 증발되었다. 잔여물은 FCC로 정제되어 목표 화합물을 수득하였다.
Figure pct00266
[ 실험예 24]
반응 모델 24
Figure pct00267
반응 모델 24를 참조하면, 단계 1에서, (R 또는 S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실 산 터트-부틸 에스테르 하이드로클로로이드를 사용하는 방법 B(산 클로라이드 방법)에 따라 (R 또는 S)-3-{[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실 산 터트-부틸 에스테르를 제조하였다.
반응 모델 24를 참조하면, 단계 2에서, 1,4-디옥산(16vol) 내의 4M 염화수소가 (R 또는 S)-3-{[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르(1eq) 용액에 천천히 첨가되고, 1시간 동안 상온에서 교반되었다. 추가적으로 1,4-디옥산(5vol) 내의 4M 염화수소가 첨가되고, 1시간 후에, 반응 혼합물은 진공에서 증발되었다. 물이 첨가되고, 혼합물은 여과되었다. 여과물은 에틸 아세테이트로 처리되고, 수성막은 분리되었다. 상기 수성막은 에멀젼이 형성될 때까지 2M NaOH 수용액으로 염기화되었다. 이는 이소프로필 알콜/클로로포름(1:1)으로 추출되고, 건조된(MgSO4) 유기 추출물은 진공에서 증발되어 원하는 생성물을 수득하였다.
반응 모델 24를 참조하면, 단계 3에서, DCM(6vol) 내의 단계 2의 생성물(1eq) 용액을 2M HCl(16vol)로 처리하였다. 상온에서 10분 동안 교반 후에, 침전물은 여과되고, 물로 세척되고, 9시간 동안 공기-건조되고, 40oC에서 진공 건조되어 원하는 생성물을 수득하였다.
반응 모겔 24를 참조하면, 단계 4에서, 디이소프로필에틸아민(1.5 eq)이 DCM(15vol) 내의 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산(R)-피롤리딘-3-일아민(1eq)에 첨가되고, 얼음-냉각 및 질소 분위기에서 아세틸 클로라이드(1.2eq)가 천천히 첨가되었다. 1시간 후에, DCM이 첨가되고, 유기막은 연속적으로 물, 소듐 바이카르보네이트 수용액 및 염수로 세척되었다. 건조된(MgSO4) 유기막은 진공에서 증발되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
Figure pct00268
[ 실험예 25]
반응 모델 25
Figure pct00269
반응 모델 25를 참조하면, 단계 1에서 1,4-디옥산(20vol) 내의 4-브로모-피리딘-2-카르복실 산 메틸 에스테르(1eq)의 교반된 서스펜션에 적절한 치환 페닐 붕산(1.1eq) 및 Pd(PPh3)4(0.05eq)가 첨가되었다. 2M K2CO3 용액(7.5vol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 질소 분위기에서 16시간 동안 교반하며 90oC로 가열되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고, 수득된 침전물은 여과를 통해 분리되어 포타슘 염으로 산 중간체를 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 상기 단계에서 사용되었다. 3-클로로페닐 유사체의 경으 침전물이 냉각시에 형성되지 않았으며, 따라서 용매는 진공에서 제거되었다. 수득된 잔여물은 EtOAc 및 물에 용해되었다. 2개의 상이 분리되었다. EtOAc는 진공에서 제거되고 수득된 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [5:95] 메탄올:DCM)에 의해 정제되어 원하는 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 수용성 상은 산성화되고, 수득된 침전물은 여과를 통해 분리되고 단계 2에서 사용되었다. 추가적인 정제가 prep HPLC에 의해 수행되어 요구되는 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
반응 모델 25를 참조하면, 단계 2에서, 요구되는 아미드 유사체가 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산, 하이드로클로라이드 염으로부터 방법 A에 설명된 과정을 따라 제조되었으며, 아세토니트릴/물(1/1) 또는 물에 이어서 헵탄에서의 마쇄에 의해 정제되었다.
반응 모델 25를 참조하면, 단계 3에서, 단계 1에서 분리된 포타슘 염이 HCl(2M)에 서스펜딩되고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 고체는 여과되고, 물로 세척되어 원하는 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 25를 참조하면, 단계 4에서, 요구되는 아미드 유사체들이 4-(치환-페닐)-피리딘-2-카르복실산 포타슘 염으로부터 방법 A에 설명된 과정을 따라 제조되었으며, 아세트니트를/물(1/1) 또는 물에 이어서 헵탄에서의 마쇄에 의해 정제되었다.
하기의 화합물들은 실질적으로 상술한 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272

[실험예 26]
반응 모델 26
Figure pct00273
반응 모델 26을 참조하면, 단계 1에서 포타슘 카르보네이트(2M 용액, 52.0ml, 104.0mmol)가 디옥산(150ml) 내의 3,4-디클로로페닐 붕산(6.9g, 37.0mmol) 및 4,6-디클로로-5-메틸 피리미딘(8.5g, 52.0mmol)의 교반 용액 일부에 첨가되었다. 혼합물은 5분동안 질소로 탈기되고, 이후 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(3.0g, 3.0mmol)이 일부 첨가되고, 상기 혼합물은 90oC로 가열되고 질소 분위기에서 16시간 동안 상기의 온도에서 교반되었다. 이후, 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고 농축되었다. 수득된 잔여물은 DCM(500ml) 내에 용해되고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축 전에 물(500ml)에 이어서 염수(500ml)로 세척되었다. 수득된 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 6% EtOAc, 94% 헵탄)에 의해 정제되어 원하는 화합물(6.05g, 42% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. δH(500MHz,DMSO) 8.91 - 9.00 (1 H, m) 7.88 - 7.96 (1 H, m) 7.76 - 7.88 (1 H, m) 7.58 - 7.69 (1 H, m) 2.36 (3 H, s). Tr = 2.30 min m/z (ES+) (M+H+)275,277.
반응 모델 26을 참조하면, 단계 2에서, 트리에틸아민(6.1ml, 44.0mmol)이 메탄올(80ml) 내의 4-클로로-6-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-피리미딘(5.95g, 22.0mmol)의 교반 용액을 함유하는 칼로리미터에 일부로 첨가되었다. 혼합물은 5분 동안 질소로 탈기되고, 이후 Pd(dppf)2Cl2(0.9g,1.0mmol)이 일부 첨가되고, 상기 칼로리미터는 밀봉되고, 일산화탄소(5 bar)로 압력화되고, 밤새 50oC로 가열되었다. 이후, 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고, 메탄올로 희석되고 농축되었다. 수득된 잔여물은 DCM(300ml)에 용해되고, 물(250ml) 및 염수(250ml)로 순차적으로 세척되었다. 유기막은 분리되고, 건조(MgSO4), 여과, 농축되고, 수득된 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 40% EtOAc, 60% 헵탄)로 정제되어 원하는 화합물(5.2g, 80% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. δH(500MHz,DMSO) 9.19 (1 H, s) 7.92 - 7.97 (1 H, m) 7.79 - 7.85 (1 H, m) 7.63 - 7.70 (1 H, m) 3.95 (3 H, s) 2.30 - 2.42 (3 H, m). Tr = 2.10 min m/z (ES+) (M+H+)297,299.
반응 모델 26을 참조하면, 단계 3에서, NaOH(2M 용액, 1.1ml, 2.0mmol)이 THF(10ml) 내의 6-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.32g, 1.0mmol)의 교반 용액에 일부로 첨가되었으며, 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반되었다. 이후, 수득된 침전물은 여과에 의해 수집되고, 진공에서 건조되기 전에 물(1ml) 및 DCM(20ml)으로 세척되었다. 고체는 이어서 HCl(2M 용액, 60ml) 및 아세토니트릴(60ml) 내에서 서스펜딩되고, 용해가 완료될 때까지 80oC로 가열되고, 상온으로 냉각되었다. 아세토니트릴은 감압 조건에서 제거되고, 고체 침전물은 여과에 의해 수집되고 밤새 진공에서 건조되기 전에 물(10ml)로 세척되어 원하는 화합물(0.22g, 75% 수율)의 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로 수득하였다.
하기의 화합물들은 실질적으로 상술한 바에 의해 제조되었다.
Figure pct00274
[ 실험예 27]
반응 모델 27
Figure pct00275
반응 모델 27을 참조하면, 단계 1에서 소듐 바이카르보네이트(0.46g, 5.0mmol)가 DMSO(5ml) 내의 5-브로모에틸-6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.24g, 0.64mmol)의 교반된 용액에 일부 첨가되었으며, 혼합물은 20시간 동안 질소 분위기로 상온에서 교반되었다. 이후, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(20ml) 사이에서 분획되고, 유기막은 분리되고, 수성막은 에틸 아세테이트(2 x 20ml)로 추출되었다. 상기 유기막은 결합되고, 건조(MgSO4), 여과, 농축되고, 수득된 잔여물은 디에틸 에테르 내에서 마쇄되었다. 수득된 침전물은 여과에 의해 수집되고, 진공에서 건조되어 원하는 화합물(0.08g, 45% 수율)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
반응 모델 27을 참조하면, 단계 2에서, 소듐 메톡사이드(0.02g, 0.36mmol)가 메탄올(5ml) 내의 4-(3,4-디클로로-페닐)-5H-푸로[3,4-d]피리딘-7-온(0.05g, 0.18mmol)의 교반 용액에 일부 첨가되고, 혼합물은 20시간 동안 질소 분위기로 상온에서 교반되었다. 이후, 소듐 히드록사이드(2M solution, 0.05ml, 0.89mmol)가 첨가되고, 혼합물은 70oC로 가열되고, 이 온도에서 추가적인 4시간 동안 교반되었다. 이후, 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고, 수득된 침전물은 여과에 의해 수집되고, 메탄올(5ml)로 세척되고, 진공에서 건조되어 원하는 화합물(0.01g, 5% 수율)을 오프-화이트(off-white) 고체로 수득하였다.
반응 모델 27을 참조하면, 단계 3에서, 소듐 메톡사이드(0.03g, 0.53mmol)가 메탄올(5ml) 내의 5-브로모에틸-6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.1g, 0.26mmol)의 교반 용액에 일부 첨가되고, 혼합물은 20시간 동안 질소 분위기로 상온에서 교반되었다. 이후, 상기 혼합물은 농축되고, 수득된 잔여물은 DCM(10ml) 내에 수취되었다. 용액은 분리되기 전에 물(2 x 50ml) 및 염수(2 x 50ml)로 연속적으로 세척되고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축되었다. 수득된 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 100% DCM 내지 99% DCM: 1% 메탄올) 에 의해 정제되어 원하는 화합물(0.02g, 20% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. Tr = 2.11 min m/z (ES+) (M+H+)327,329.
반응 모델 27을 참조하면, 단계 4에서, 소듐 히드록사이드(0.05ml, 0.1mmol)가 THF(5ml) 내의 메틸 6-(3,4-디클로로페닐)-5-(메톡시메틸)피리미딘-4-카르복실레이트(0.1g, 0.26mmol)의 교반 용액에 일부 첨가되고, 혼합물은 20시간 동안 질소 분위기로 상온에서 교반되었다. 이후, 수득된 침전물은 여과에 의해 수집되고, 물(1ml)로 세척되고, 진공에서 건조되어 원하는 화합물(0.004g, 15% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
하기의 화합물들은 실질적으로 상술한 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00276
[ 실험예 28]
반응 모델 28
Figure pct00277
반응 모델 28을 참조하면, 단계 1에서, 카르보닐 디이미다졸(0.46g, 1.95mmol)이 부분적으로 DCM(20ml) 내의 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(0.5g, 1.78mmol)의 교반 용액에 첨가되고, 혼합물은 30분 동안 상온에서 교반되었다. 이후, 히드록실아민 하이드로클로라이드(0.15g, 2.13mmol)가 일부 첨가되고, 반응 혼합물은 5시간 동안 질소 분위기로 상온에서 교반되었다. 수득된 혼합물은 HCl(1M 용액, 40ml), 이어서 포화 소듐 바이카르보네이트(40ml)로 세척되고, 유기막은 분리되고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축되었다. 수득된 잔여물은 prep HPLC에 의해 정제되어 원하는 화합물(0.026g, 5% 수율)을 베이지 파우더로 획득하였다.
Figure pct00278
[ 실험예 29]
반응 모델 29
반응 모델 29를 참조하면, 단계 1에서, 티오닐 클로라이드(0.04ml, 0.56mmol)가 DCM(5ml) 내의 6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실 산(0.1g, 0.33mmol)의 교반 용액에 적하되어 첨가되었고, 혼합물은 1시간 동안 상온에서 교반되었다. 이후, 상기 혼합물은 농축되고, DCM 내에 재용해되고, 부탄-1-올(0.5ml, 5.46mmol)이 일부로 첨가되고, 72시간 추가적으로 교반을 지속하였다. 수득된 혼합물은 농축되고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 10% 에틸 아세테이트, 90% 헵탄)에 의해 정제되어 원하는 화합물(0.07g, 56% 수율)을 백색 파우더로 획득하였다.
하기의 화합물들은 실질적으로 상술한 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00280
[ 실험예 30]
반응 모델 30
Figure pct00281
반응 모델 30을 참조하면, 단계 1에서, 디이소프로필 에틸아민(0.25ml, 1.4mmol)이 DMF(8ml) 내의 6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실 산(0.13g, 0.47mmol), 메틸 (2R)-6-아미노-2-{[(터트-부톡시)카르보닐]아미노}헥사노에이트(0.12g, 0.47mmol) 및 HATU (0.18g, 0.47mmol)의 교반 용액에 일부 첨가되고, 혼합물은 2시간 동안 상온에서 교반되었다. 이후, 수득된 혼합물은 농축되고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 40% 에틸 아세테이트, 60% 헵탄)으로 정제되어 원하는 화합물(0.16g, 64% 수율)을 노란색 고체로 수득하였다. δH(250MHz,CDCl3)9.25(d,J = 1.37 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 7.94 - 8.15 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 1.98, 8.38 Hz, 1H), 4.18 - 4.44 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.52 (q, J = 6.75 Hz, 2H), 1.61 - 2.00 (m, 4H), 1.46 - 1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). Tr = 2.45 min m/z (ES+)(M+Na+)533,535.
반응 모델 30을 참조하면, 단계 2에서, NaOH(2M 용액, 2ml, 4.0mmol)이 THF(2ml) 내의 메틸 (2S)-2-{[(터트-부톡시)카르보닐]아미노}-6-{[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]포름아미도}헥사노에이트(0.16g, 0.31mmol)의 교반 용액에 일부 첨가되었고, 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 이후, 수득된 혼합물은 농축되고, 디옥산(4M 용액, 4ml) 내 HCl의 교반 용액에 일부 첨가되었고, 7시간 동안 상온에서 교반되었다. 이후, 수득된 침전물은 여과에 의해 수집되고, prep HPLC에 의해 정제되어 제목의 화합물(0.03g, 25% 수율)을 백색 파우더로 획득하였다.
Figure pct00282
[ 실험예 31]
반응 모델 31
Figure pct00283
반응 모델 31을 참조하면, 단계 1에서, 2-클로로-이소니코티닉 산(1eq), 3-클로로페닐 붕산(1.5eq) 및 Pd(PPh3)4(0.03eq)이 1,4-디옥산(20vol) 내에 서스펜딩되었다. 2M K2CO3 용액(7.5vol)이 반응 혼합물에 첨가되고, 이는 질소 분위기에서 16시간 동안 교반하면서 90oC로 가열되었다. 3-클로로페닐 붕산(0.5eq), Pd(PPh3)4(0.03eq) 및 2M K2CO3 용액(7.5vol)이 상기 반응 혼합물에 첨가되고, 이는 1시간 추가적으로 90oC에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고, EtOAc 및 디클로로메탄으로 세척되었다. 수성막은 농축 HCl으로 산성화되고, 수득된 침전물은 여과로 분리되고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
반응 모델 31을 참조하면, 단계 2에서, 메탄올(50vol) 내의 단계 1에서 수득한 중간체의 교반 서스펜션에 농축 HCl(4 방울)이 첨가되고, 반응 혼합물은 16시간 동안 65oC에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 진공에서 농축되었다. 수득된 잔여물은 DCM 및 물에 용해되었다. 유기상은 수집되고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: [1:20] EtOAc:헵탄) 정제에 이어, prep HPLC에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
반응 모델 31을 참조하면, 단계 3에서, THF(30vol) 내의 2-(3-클로로-페닐)-이소니코틴 산 메틸 에스테르의 교반 용액에 2M NaOH 용액(8vol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 주변 온도에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔여물은 2M HCl 용액에 용해되었고, 수득된 침전물은 여과되고, 물 및 헵탄으로 세척되어 원하는 목표 화합물을 제공하였다.
Figure pct00284
[ 실험예 32]
LC/MS에 의해 생성물 3-히드록시(hydroxy)-키뉴레닌(Kynurenine)(3OH-KYN)을 형성하도록 L-키뉴레닌(KYN) 히드록실화(hydroxylation)를 모니터링하기 위한 일반화된 과정이 다음에 기술된다. 생성물은 MS를 이용하는 다중 반응 모니터링에 의해 정량화된다.
검색표 시약들( key reagents ):
화합물: 저장 농도들(stock concentrations): 100% DMSO 내 lOmM
세포주(cell line): CHO GST HIS KMO 세포주, 96웰 세포판(cell plate) 내 1E4 세포들/웰/100μl
기재: L-키뉴레닌(시그마(Sigma): Cat# K3750, 저장 농도: 100mM 인산칼륨 완충제, pH 7.4 내 lOmM)
분석 조건들(assay conditions):
매체: 옵티멤(OptiMem)(감소된 세륨 매체(Reduced Serum Medium) lx, +L-글루타민(Glutamine)+HEPES-페놀 레드(Phenol Red); GIBCO: Cat# 11058)
분석 부피: 200μl
플레이트 포맷(Plate Format): 96웰 플레이트, 투명한(코닝(Corning))
판독 출력(Read-Out): 생성물 특정 MRM을 이용한 생성물(30H-KYN) 정량화
판독기(Reader): LC/MS/MS
분석 프로토콜(assay protocol):
o 100% DMSO(최고 농도＝6.67mM, 100% DMSO) 내 화합물의 연속적 희석(인자 3)의 제조
[8 포인트들: 6.67mM; 2.22mM; 0.74mM; 0.247mM; 0.082mM; 0.027mM; 0.009mM; 0.003mM]
o 옵티멤 매체(OptiMem medium) 내에 각 화합물 농도의 300-폴드(fold) 농축 용액(최고 농도 22.22μM, 0.3% DMSO)의 제조
[22.2μM; 7.41μM; 2.47μM; 0.82μM; 0.27μM; 0.09μM; 0.03μM; 0.01μM]
o 매체 내의 1.1mM의 농도에서 기재(1OmM)의 제조
o 세포판의 매체를 덜어냄
o 세포들을 옵티멤(100μl/웰)으로 세척하고 다시 덜어냄.
o 분석 혼합(assay mix): 90μ1 옵티멤/웰＋90μ1 화합물/각 농도의 웰
[최종 화합물 최고 농도: 10μM; 0.15% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.004μM; 0.15% DMSO]
o 예비 배양(pre-incubation): 37℃에서 30분
o l.lmM 기재 용액의 20μl/웰 첨가(최종 분석 농도: 100μM)
o 양성 대조군(positive control): 200μl 옵티멤
o 음성 대조군(negative control): 180μl 옵티멤＋20μl l.lmM 기재
o 37℃에서 24시간까지 배양
o 100μl의 각 웰을 투명한 96웰 플레이트(코닝) 내에 이송
o 물 내에 100μl/웰 10% 트리클로로 아세트산(trichloro acetic acid: TCA)을 첨가
o 4000rpm에서 3분 동안 플레이트를 원심 분리
o LC/MS에 의해 생성물을 검출(50μl/웰의 주사; 20μl 샘플 루프(loop)의 2.5폴드 과충진)
데이터 분석(data analysis): IC50들이 자동화된 피팅 알고리즘(A+ Analysis)을 이용하여 계산됨.
[실험예 33]
LC/MS에 의해 생성물 3-히드록시-키뉴레닌(30H-KYN)을 형성하도록 L-키뉴레닌(KYN) 히드록실화를 모니터링하는 방법이 다음에 기술된다. 생성물은 다중 반응 모니터링에 의해 정량화된다.
검색표 시약들:
화합물: 저장 농도들: 100% DMSO 내 lOmM
효소: CHO-GST HIS KMO 세포들로부터 미토콘드리아 분리를 통한 Evotec에서 제조된 KMO 효소
기재: L-키뉴레닌(시그마: Cat# K3750)
[저장 농도: 100mM 인산칼륨 완충제, pH 7.4 내 lOmM]
분석 조건들:
완충제: 100mM 인산칼륨, pH 7.4, 200μM NADPH, 0.4U/ml G6P-DH(글루코스(glucose) 6-포스페이트 디하이드로게나제(phosphate dehydrogenase), 3mM G6P(D-글루코스 6-포스페이트)
분석 부피: 40μl
플레이트 포맷: 384웰 플레이트, 투명(매트릭스(Matrix))
판독 출력: 생성물 특정 MRM을 이용한 생성물(30H-KYN) 정량화
판독기: LC/MS/MS
분석 프로토콜:
o 100% DMSO(최고 농도＝lOmM, 100% DMSO) 내에 화합물의 연속적인 희석(인자 3)의 제조
[8 포인트들: lOmM; 3.33mM; 1.11mM; 0.37mM; 0.12mM; 0.04mM; 0.0137mM; 0.0045mM, 0.0015mM]
o 분석 완충제 내에 각 화합물 농도의 3.33-폴드 농축된 용액(최고 농도 300μM, 3% DMSO)을 제조
[농도들: 300μM; 100μM; 33.3μM; 11.1μM; 3.70μM; 1.23μM; 0.41μM; 0.137μM]
o 분석 완충제 내에 1mM의 농도에서 기재(lOmM)를 제조
o 분석 혼합: 4μl 화합물/각 농도의 웰＋24μl 분석 완충제/웰＋8μl KMO 인간 효소＋4μl 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
[최종 화합물 최고 농도: 30μM; 0.3% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.0137μM; 0.3% DMSO]
o 양성 대조군: 분석 완충제[0.5% DMSO] 내의 4μl 50μM FCE28833(최종 농도＝5μM)＋241 분석 완충제/웰＋8μl KMO 인간 효소＋4μl 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
o 음성 대조군: 28μ1 분석 완충제/웰＋8μl KMO 인간 효소＋4μl 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
o RT에서 400분 동안 배양
o 분석과 침전 단백질을 정지하도록 물 속에 4μl/웰 10% 트리클로로 아세트산을 첨가
o 4000rpm에서 3분 동안 플레이트를 원심 분리
o LC/MS에 의한 생성물 검출(50μl의 주사/웰; 20μl의 샘플 루프의 2.5 폴드 과충진)
데이터 분석: IC50들이 자동화된 피팅 알고리즘(A+Analysis)을 이용하여 계산됨.
[실험예 34]
LC/MS에 의해 3-히드록시-키뉴레닌(30H-KYN)을 형성하도록 L-키뉴레닌(KYN) 히드록실화를 모니터링하는 방법이 다음에 기재된다. 생성물은 다중 반응 모니터링(MRM 방법)에 의해 정량화된다.
검색표 시약들:
화합물: 저장 농도들: 100% DMSO 내 lOmM
효소: 문헌에서 기재된 바와 같이 미토콘드리아 분리를 통해 쥐의 간(4-6주 성숙)으로부터 Evotec에서 KMO 효소를 제조
기재: L-키뉴레닌(시그마: Cat# K3750, 저장 농도: 100mM 인산칼륨 완충제, pH 7.4 내 lOmM)
분석 조건들:
완충제: 100mM 인산칼륨, pH 7.4, 200μM NADPH, 0.4U/ml G6P-DH(글루코스 6-포스페이트 디하이드로게나제), 3mM G6P(D-글루코스 6-포스페이트)
분석 부피: 40μl
플레이트 포맷: 384웰 플레이트, 투명(매트릭스)
판독 출력: 생성물 특정 MRM을 이용한 생성물(3OH-KYN) 정량화
판독기: LC/MS/MS
분석 프로토콜:
o 100% DMSO 내에 화합물의 연속적인 희석(인자 3)의 제조(최고 농도＝lOmM, 100% DMSO)
[8 포인트들: lOmM; 3.33mM; 1.11mM; 0.37mM; 0.12mM; 0.04mM; 0.0137mM; 0.0045mM, 0.0015mM]
o 분석 완충제 내에 3.33-폴드 농축된 용액의 각 화합물 농도를 제조(최고 농도: 300μM, 3% DMSO)
[농도들: 300μM; 100μM; 33.3μM; 11.1μM; 3.70μM; 1.23μM; 0.41μM; 0.137μM]
o 분석 완충제 내에 1mM의 농도에서 기재(lOmM)의 제조
o 분석 혼합: 4μl 화합물/각 농도의 웰＋24μl 분석 완충제/웰＋8μ1 KMO 쥐 효소＋4μl 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
[최종 화합물 최고 농도: 30μM; 0.3% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.0137μM; 0.3% DMSO]
o 양성 대조군: 완충제 내의 4μl 50μM FCE28833, 0.5% DMSO[최종 분석 농도＝5μM]＋24μl 분석 완충제/웰＋8μl KMO 쥐의 효소＋4μl 1mM 기재[최종 농도＝100μM]
o 음성 대조군: 28μl 분석 완충제/웰＋8μl KMO 쥐의 효소＋4μl 1mM 기재 [최종 농도＝100μM]
o RT에서 40분 동안 배양
o 분석 및 침전 단백질이 정지되도록 물 속에 40μl/웰 10% 트리클로로 아세트산을 첨가
o 4000rpm에서 3분 동안 플레이트를 원심 분리
o LC/MS에 의한 생성물 검출(20μl의 주사/웰, 10μl 샘플 루프의 2 폴드 과충진)
데이터 분석: IC50들이 자동화된 피팅 알고리즘(A+ Analysis)을 이용하여 계산됨.
[실험예 35]
본 출원에서 상술한 바들과 유사한 과정들을 이용하여, 다음 화합물들이 활성을 위하여 분석되었다.
IUPAC 명칭 10uM에서
% 억제(inhibition)
6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 102.645
6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 100.52
6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 100.97
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-아미드 89.92
4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온 101.568333
6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리딘-3-일-아미드 84.21
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 메틸아미드 100.31
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 옥사졸-2-일-아미드 101.04
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-아미드 100.16
[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(6-플루오로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-메타논 100.71
(6-클로로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메타논 98.22
6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리딘-3-일-아미드 94.48
6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2,6-디메틸-피리딘-3-일)-아미드 52.81
1-4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-1-일-에타논 100.06
[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 94.86
[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일-메타논 71.34
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드 101.25
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미드 101.39
(R)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실 산 아미드 101.046667
[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논 101.49
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 102.29
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-페닐-시클로프로필)-아미드 96.68
[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((R)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논 99.86
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2-히드록시-에틸)-아미드 76.68
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-2-히드록시-프로필)-아미드 86.83
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((R)-2-히드록시-프로필)-아미드 100.71
4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-1-메틸-피페라진-2-온 87.44
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드 99.59
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드 97.775
(S)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실 산 아미드 99.05
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2-아미노-에틸)-메틸-아미드, 트리플루오로-아세트산 염 64.52
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드 55.35
N-(S)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-일-아세트아미드 100.27
[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((S)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논 99.98
N-(R)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-일-아세트아미드 98.55
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-아미드 100.815
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드 100.44
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염 90.48
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 100.15
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 염 99.76
6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 100.39
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 89.07
6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 68.66
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 100.05
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리다진-3-일-아미드 100.38
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피라진-2-일-아미드 100.28
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-터트-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드 101.373333
6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리딘-3-일-아미드 67.93
6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 68.94
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((1S,2R)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드 97.78
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1S-일)-아미드 95.92
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 101.19
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 염 76.95
6-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리미딘-5-일아미드 56.49
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드 91.79
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((R)-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드 90.86
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염 89.6
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드 75.48
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염 85.89
6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 46.62
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-피리딘-4-일-에틸)-아미드 96.86
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드 85.1
6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 90.15
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아미드 93.95
6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리미딘-5-일-아미드 81.88
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-아미드 100.11
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-아미드 하이드로클로라이드 염 99.59
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드 하이드로클로라이드 염 86.37
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 43.46
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 염 93.13
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 염 97.61
[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((3S,5R)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논, 트리플루오로-아세트 산 염 95.92
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 57.19
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드 57.56
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [1-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-아미드 99.66
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (테트라하이드로-퓨란-3S-일)-아미드 53.41
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (테트라하이드로-퓨란-3R-일)-아미드 41.5
(S)-2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노-3-히드록시-프로피온 산 101.22
[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논 40.38
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-피페리딘-4-일-에틸)-아미드 하이드로클로라이드 염 85.09
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-피페리딘-4-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 염 69.06
6-(3-크로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 피리딘-3-일-아미드 100.83
(R)-2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노-3-히드록시-프로피온 산 91.12
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-디메틸아미노-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미드 하이드로클로라이드 염 96.81
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2,4,6-트리메틸-페닐)-아미드 70.84
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (2,4-디메틸-피리딘-3-일)-아미드 85.37
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (6-메틸-피리다진-3-일)-아미드 77.125
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아미드 100.905
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-터트-부틸-이소티아졸-5-일)-아미드
4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온 100.85
4-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온 100.995
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3,5-디메틸-피라진-2-일)-아미드 97.84
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [1,3,4]옥사디아졸-2-일아미드 101.93
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (1-아지-바이시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)-아미드 하이드로클로라이드 염 65.78
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-트리플루오로메틸-이속사졸-5-일)-아미드 101.875
2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온 97.22
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드 83.73
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-아미드 102.115
1-4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-1-일-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-온 68.48
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((R)-2-히드록시-1-메틸-프로필)-아미드 66.43
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-카바모일-프로필)-아미드 87.6
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-카바모일-에틸)-아미드 47.73
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-옥소-피롤리딘-2-일)-아미드 93.08
4-[6-(3-브로모-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온 96.625
4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-3-메틸-피페라진-2-온 97.9
(S)-2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노-프로피온 산 100.865
1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-2,2,5,5-테트라메틸-피롤리딘-3-카르복실 산 아미드 98.27
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드 102.78
6-(3-브로모-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드 102.59
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일)-아미드 84.87
(3aS,6aR)-5-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 95.73
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (4-히드록시-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미드 74.49
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 [2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에틸]-아미드 62.23
((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메타논 93.99
N-(S)-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-일-3-디메틸아미노-프로피온아미드 91.785
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (3-피페라진-2-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 염 96.58
6-(3-브로모-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 102.1
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 메톡시-메틸-아미드 103.74
6-(3-브로모-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 소듐 염 101.5
N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-벤젠술폰아미드 100.67
3-클로로-N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-벤젠술폰아미드 101.57
3-클로로-N-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-벤젠술폰아미드 102.26
N-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-벤젠술폰아미드 100.73
N-[6-(3-Chloro-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-메탄술폰아미드 101.58
1-[6-(3-Chloro-페닐)-피리미딘-4-일]-에타논 97.49
1-[6-(3-Chloro-페닐)-피리미딘-4-일]-에타논 O-메틸-옥심 102.2
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-아미드 하이드로클로라이드 염 87.82
1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산 101.855
[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-피롤리딘-1-일]-메타논 90.83
1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산 아미드 101.835
1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산 메틸아미드 83.065
1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산 시클로프로필아미드 91.815
1-[6-(3-브로모-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-3-카르복실 산 93.05
4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-2-온 99.275
4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페라-2-온 99.91
4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-2-온 98.703333
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (S)-피롤리딘-3-일아미드 하이드로클로라이드 염 89.355
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 (R)-피롤리딘-3-일아미드 하이드로클로라이드 염 95.94
6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실 산 ((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일)-아미드 98.54
6-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실 산 100
6-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카르복실 산 96
6-바이페닐-3-일-피리미딘-4-카르복실 산 70
N-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠술폰아미드 98
5-아미노-6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트 72
N-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-2-플루오로벤젠-1-술폰아미드 103
N-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-N-메틸벤젠술폰아미드 27
4-(3,4-디클로로페닐)-5H,7H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온 94
6-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-카르복실레이트 95
N-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술폰아미드 100
N-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-2,4-디메틸벤젠-1-술폰아미드 56
N-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]-3-플루오로벤젠-1-술폰아미드 102
N-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-2-플루오로벤젠-1-술폰아미드 100
N-[4-(3,4-디클로로페닐)피리딘-2-일]벤젠술폰아미드 17
6-(3,4-디클로로페닐)-5-(메톡시메틸)피리미딘-4-카르복실레이트 99
6-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 100
6-(3,4-디클로로페닐)-N-히드록시피리미딘-4-카르복스아미드 73
부틸 6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트 100
2-메틸프로필 6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트 100
프로판-2-일 6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트 100
2-(모르폴린-4-일)에틸 6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트 100
(2S)-2-아미노-6-[6-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-4-일]포름아미도헥사노익 산 85
* 아미드들의 활성의 일부는 산 전구체(acid precursor)의 기여에 기인할 수 있다.
일부 실시예들을 도시하고 설명하였지만, 본 발명의 사상과 범주를 벗어나지 않고 이에 대한 다양한 변형들과 대체들이 가능할 것이다. 예를 들면, 특허청구범위의 구성 목적들을 위하여, 어떠한 경우라도 여기에 기재되는 청구범위가 이의 문자 적인 의미보다 좁게 해석되게 의도된 것은 아니며, 본 명세서로부터 예시적인 실시예들이 특허청구범위 내로 해석되게 의도되지는 않는다. 따라서, 본 발명이 예시적으로 설명된 것이며 특허청구범위의 범주를 제한하려는 것이 아닌 점이 이해될 것이다.

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들 및 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00285

    상기 화학식 I에서 X 및 Y는 독립적으로 -N- 및 -CH-로부터 선택되며, X 및 Y 중 적어도 하나는 -N-이며;
    R1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R2는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
    R3은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 히드록실, 선택적으로 치환된 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 선택되며, 또는 R1 및 R3은 개재 원자(intervening atoms)와 함께 아래 화학식의 선택적으로 치환된 바이사이클릭 고리를 형성하고,
    Figure pct00286

    상기 화학식에서 m은 0 또는 1이며, n은 0 또는 1이고, m과 n중 적어도 하나는 1이며, W는 -O- 또는 -N(R8)- 이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    L은 -C(O)O-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, -C(O)N(R4)S(O)2-, -C(O)-, 및 -C(=N)-OR7- 로부터 선택되고, R7은 수소 또는 저급 알킬이며, L이 -C(O)N(R4)-인 경우 R5는 또한 저급 알콕시일 수 있으며; 그리고
    R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 선택적으로 융합된다.
  2. 화학식 II의 화합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들 및 전구약물:
    [화학식 II]
    Figure pct00287

    상기 화학식 II에서, X 및 Y는 독립적으로 -N- 및 -CH-로부터 선택되며, X 및 Y 중 적어도 하나는 -N-이며;
    R1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R2는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
    R3은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 히드록실, 선택적으로 치환된 알콕시 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 선택되며, 또는 R1 및 R3은 개재 원자(intervening atoms)와 함께 아래 화학식의 선택적으로 치환된 바이사이클릭 고리를 형성하고,
    Figure pct00288

    상기 화학식에서 m은 0 또는 1이며, n은 0 또는 1이고, m과 n중 적어도 하나는 1이며, W는 -O- 또는 -N(R8)- 이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    L은 -C(O)N(R4)S(O)2-, -C(O)-, -C(=N)-OR7- 및
    Figure pct00289
    로부터 선택되고, R7은 수소 또는 저급 알킬이며; 그리고
    R4는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
    R5는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, L이 -C(O)N(R4)S(O)2- 인 경우, R5는 수소가 아니며, 또는
    R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 선택적으로 융합되거나,
    R3 및 R5는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성한다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3은 플루오로(fluoro)인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3은 메틸인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  6. 화학식 III의 화합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들 및 전구약물:
    [화학식 III]
    Figure pct00290

    상기 화학식 III에서, X 및 Y는 독립적으로 -N- 및 -CH-로부터 선택되며, X 및 Y 중 적어도 하나는 -N-이며;
    R1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R2는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
    R3은 선택적으로 치환된 아미노 및 히드록실 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, 또는 R1 및 R3은 개재 원자와 함께 아래 화학식의 선택적으로 치환된 바이사이클릭 고리를 형성하고,
    Figure pct00291

    상기 화학식에서 m은 0 또는 1이며, n은 0 또는 1이고, m과 n중 적어도 하나는 1이며, W는 -O- 또는 -N(R8)- 이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    L은 -C(O)O-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, -C(O)N(R4)S(O)2-, -C(O)-, 및 -C(=N)-OR7- 로부터 선택되고, R7은 수소 또는 저급 알킬이며, L이 -C(O)N(R4)-인 경우 R5는 또한 저급 알콕시일 수 있으며; 그리고
    R4는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
    R5는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, L이 -N(R4)S(O)2- 인 경우, R5는 수소가 아니며, 또는
    R3 및 R5는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성하거나,
    R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리로 선택적으로 융합된다.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질:
    [화학식 IV]
    Figure pct00292

    상기 화학식 IV에서, n은 1 및 2로부터 선택된다.
  8. 제 7 항에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  9. 제 7 항에 있어서, n은 2인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2OH인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -NH2인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH2OCH3인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 ­Ra,­ORb,­SRb,­NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, ­CORb, ­CO2Rb, ­CONRbRc, ­OCORb, ­OCO2Ra, ­OCONRbRc, ­NRcCORb, ­NRcCO2Ra, ­NRcCONRbRc, ­CO2Rb, ­CONRbRc, ­NRcCORb, ­SORa, ­SO2Ra, ­SO2NRbRc, 및­NRcSO2Ra로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환되고,
    Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴. 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Rb는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로 아릴로부터 선택되며; 그리고
    Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 또는
    Rb 및 Rc와 이들이 부착된 질소는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 그룹을 형성하며; 그리고
    각 선택적으로 치환된 그룹은 C1­C4 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴­C1­C4 알킬­, 헤테로아릴­C1­C4 알킬­, C1­C4 할로알킬-, ­OC1­C4 알킬, ­OC1­C4 알킬페닐, -C1­C4 알킬­OH, ­OC1­C4 할로알킬, 할로, ­OH, ­NH2, ­C1­C4 알킬­NH2, ­N(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬), ­NH(C1­C4 알킬),­N(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬페닐), ­NH(C1­C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴에 대한 치환기로서), ­CO2H, ­C(O)OC1­C4 알킬, ­CON(C1­C4 알킬)(C1­C4 알킬), ­CONH(C1­C4 알킬), ­CONH2, ­NHC(O)(C1­C4 알킬), ­NHC(O)(페닐),­N(C1­C4 알킬)C(O)(C1­C4 알킬), ­N(C1­C4 알킬)C(O)(페닐), ­C(O)C1­C4 알킬, ­C(O)C1­C4 페닐, ­C(O)C1­C4 할로알킬, ­OC(O)C1­C4 알킬, -SO2(C1­C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1­C4 할로알킬), -SO2NH2, ­SO2NH(C1­C4 알킬), ­SO2NH(페닐), -NHSO2(C1­C4 알킬), -NHSO2(페닐), 및 ­NHSO2(C1­C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 혹은 3개와 같은 일 이상의 치환기들로 독립적으로 치환되거나 비치환되는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  14. 제 13 항에 있어서, R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 그룹들로 치환되는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  15. 제 14 항에 있어서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  16. 제 15 항에 있어서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 및 히드록시로부터 선택된 1, 2, 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  17. 제 16 항에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 및 히드록시로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  18. 제 17 항에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  19. 제 18 항에 있어서, R1은 페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-6-플루오로-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 3-브로모-페닐, 및 3-플루오로-페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  20. 제 19 항에 있어서, R1은 2-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 및 3,5-디클로로페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  21. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 히드록시로부터 선택된 1, 2, 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  22. 제 21 항에 있어서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 및 히드록시로부터 선택된 1, 2, 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  23. 제 22 항에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 및 히드록시로부터 선택된 1, 2, 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  24. 제 23 항에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2, 혹은 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  25. 제 24 항에 있어서, R1은 피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 및 5-클로로피리딘-3-일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  28. 제 27 항에 있어서, R2는 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  29. 제 28 항에 있어서, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 화학 물질.
  30. 표 1 또는 표 2에 나열된 화합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화학 물질 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  32. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화학 물질의 치료적으로 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 요하는 개체 내의 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제(Kynurenine 3-mono-oxygenase) 활성에 의해 중재되는 증상 또는 장애를 치료하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 증상 또는 장애는 신경퇴화 병리학과 연관되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 31 항에 따른 적어도 하나의 약학적 조성물 및 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 중재되는 증상 또는 장애를 보유하는 개체를 치료하기 위한 상기 조성물 사용의 지시를 포함하는 패키지된 약학적 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 증상 또는 장애는 헌팅턴 병인 것을 특징으로 하는 패키지된 약학적 조성물.
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