DE60124594T2

DE60124594T2 - Makrolidantibiotika

Info

Publication number: DE60124594T2
Application number: DE60124594T
Authority: DE
Inventors: Daniele Andreotti; Luca Arista; Stefano Biondi; Francesca Cardullo; Frederica Damiani; Sergio Lociuro; Carla Marchioro; Giancarlo Merlo; Anna Mingardi; Daniela Niccolai; Alfredo Paio; Elisabetta Piga; Alfonso Pozzan; Catia Seri; Luca Tarsi; Silvia Terreni; Jessica Tibasco; Manuela Ciraco
Original assignee: Glaxo Group Ltd; GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
Current assignee: Glaxo Group Ltd; Fidelta doo
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2021-12-21
Also published as: CA2432429A1; AR042583A1; AU1727702A; ATE345350T1; HUP0302526A2; JP2004531471A; EP1363925A1; US20040077557A1; EP1363925B1; AU2002217277B2; US20060211636A1; KR20030068189A; CZ20031751A3; MXPA03005668A; BR0116431A; PL365012A1; ES2275621T3; NZ526450A; DE60124594D1; CN1492874A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue halbsynthetische Makrolide mit antibakterieller Wirkung. Insbesondere betrifft die Erfindung 11,12-γ-Lactonketolide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin.
Unter anderem offenbart EP 1 114 826 auf generische Weise Makrolidverbindungen der Formel (A) mit antibakterieller Wirkung,
wobei R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe steht; R₄ unter anderem für ein gegebenenfalls substituiertes C_1-10-Alkyl steht, X₁ unter anderem für Sauerstoff steht, X₂ unter anderem für CH₂ steht, Y für NH, O oder S steht, R₅ unter anderem für C(O) steht und R₁₃ für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht.
Wir haben nun neue 11,12-γ-Lactonketolide mit antibakterieller Wirkung gefunden.
Somit stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereit,
wobei
R für (CH₂)_nA-X-R₄ oder (CH₂)_nR₅ steht;
A ein Rest ausgewählt aus -N(R₆)-, -N[C(O)R₆]-, -N(R₆)C(O)-, -N(R₆)S(O)₂-, N(R₆)C(O)O-, -N=C(R₆)- oder -N(R₆)C(Y)N(R₇) ist;
R₁ für C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Alkenyl steht;
R₂ ein Wasserstoffatom oder Acyl ist;
R₃ ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist;
X eine Bindung, eine C_1-10-Alkylen-, eine C_2-10-Alkenylen- oder eine C_2-10-Alkinylenkette ist, wobei die Ketten

i) gegebenenfalls durch einen zweiwertigen Rest, ausgewählt aus -O-, -N(R₈)-, -C(O)-, -N(R₈)C(Y)N(R₉)-, -S(O)m-, -N(R₈)C(O)-, -C(O)N(R₈)-, -N(R₈)C(O)C(O)-, -C(O)O- oder -C(NOR₆)- unterbrochen sind, und/oder
ii) gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus: C_1-44-Alkyl, Oxo, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Phenoxy, Hydroxy, NR₈R₉, N(R₈)C(O)R₉, =NOR₆, NR₈C(Y)NR₉ oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl, substituiert sind;

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_3-7

₄

₅

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₈

₉

_1-4

₈

₉

_1-4

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit,
wobei
R für (CH₂)_nA(CH₂)_mR₄ steht;
R₁ für C_1-6-Alkyl oder C_3- ₆-Alkenyl steht;
R₂ ein Wasserstoffatom oder Acyl ist;
R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist;
R₄ ausgewählt ist aus:
Wasserstoff;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl;
einem gegebenenfalls substituierten 9- bis 10-gliedrigen aromatischen kondensierten bicyclischen carbocyclischen Ring:
einem gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, wobei der 5-gliedrige Heteroarylrest mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und der 6-gliedrige Heteroarylrest 1 bis 3 Stickstoffatome enthält;
oder
R₄ ist ein gegebenenfalls substituierter 9- oder 10-gliedriger kondensierter bicyclischer Heteroarylrest mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff;
A eine Bindung oder ein Rest ausgewählt aus N(R₅), N[C(O)R₅], N(R₅)C(O), N(R₅)S(O₂), N(R₅)C(O)O, N=C(R₆) oder N(R₅)C(X)N(R₆) ist;
R₅ und R₆ unabhängig Wasserstoff, Phenyl oder C_1-4-Alkyl darstellen;
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist;
n oder m unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 5 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe von n und m gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (beispielsweise Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate und Maleate.
Die Verbindung der Formel (I) und Salze davon können Solvate bilden, und die Erfindung umfasst alle solchen Solvate. Bei den Solvaten kann es sich beispielsweise um Hydrate handeln.
Nachstehende Bezugnahmen auf eine Verbindung gemäß der Erfindung umfassen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und pharmazeutisch verträglichen Solvate.
Bei der allgemeinen Formel (I), wie sie abgebildet ist, bedeutet eine durchgezogene keilförmige Bindung, dass sich die Bindung über der Papierebene befindet. Eine unterbrochene Bindung bedeutet, dass sich die Bindung unterhalb der Papierebene befindet.
Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass die Verbindungen der Formel (I), wenn R nicht Wasserstoff ist, wenigstens ein chirales Zentrum enthalten (nämlich das in Formel (I) als 21 bezeichnete Kohlenstoffatom), und dass dies durch die Formeln (1a) und (1b) dargestellt werden kann.
Die Konfiguration für das in Formel 1a gezeigte Kohlenstoffatom 21 wird nachstehend als die β-Konfiguration bezeichnet, und für das in Formel 1b als die 21α-Konfiguration.
Selbstverständlich werden die beiden Diastereoisomere (1a, 1b) und Gemische davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
Verbindungen, bei denen R₂ eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, sind im Allgemeinen Intermediate bei der Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (I).
Wenn der Rest OR₂ eine geschützte Hydroxygruppe ist, so handelt es sich dabei um eine nichttoxische Schutzgruppe, wobei OR₂ günstigerweise ein Acyloxyrest (beispielsweise Acetoxy oder Benzyloxy) ist.
Der Begriff „C_1-4-Alkyl", wie er hier für einen Rest oder einen Teil eines Rests verwendet wird, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl.
Der Begriff „C_1-10-Alkylenkette" bezeichnet eine unverzweigte oder verzweigte Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Beispiele solcher Gruppen umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, n-Butylen, Isobutylen, tert-Butylen, Pentylen, n-Heptylen, n-Octylen, n-Nonylen und n-Decylen.
Der Begriff „C_2-10-Alkenylenkette" bezeichnet eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Doppelbindung; Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethylen, 2-Propenylen, 1-Propenylen, Isopropenylen, 2-Butenylen, 2-Pentenylen, 2-Hexenylen und dergleichen.
Der Begriff „C_2-10-Alkinylenkette" bezeichnet eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung; Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinylen, 2-Propinylen, 1-Propinylen, Isopropinylen, 2-Butinylen, 2-Pentinylen, 2-Hexinylen und dergleichen.
Der Begriff „Halogen" bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Wenn R₄ ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest gemäß der Erfindung ist, dann umfasst dies Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Triazinyl oder 1,3,5-Triazinyl und dergleichen.
Der Begriff „9- bis 10-gliedriger kondensierter bicyclischer heterocyclischer Rest" bezeichnet ein 5,6/6,5 oder 6,6-bicyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und das gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann. Der Begriff „9- bis 10-gliedriger kondensierter bicyclischer heterocyclischer Rest" bezeichnet auch ein Phenyl, das mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest kondensiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Benzoxazolyl, 3H-Imidazo[4,5-c]pyridinyl, Dihydrophthazinyl, 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl, Imidazo[4,5-b]pyridyl, 1,3-Benzo[1,3]dioxolyl, 2H-Chromanyl, Isochromanyl, 5-Oxo-2,3-dihydro-5H-[1,3]thiazolo[3,2-α]pyrimidyl, 1,3-Benzothiazolyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyridazinyl, 1,2,3,4,7,8-Hexahydropteridinyl, 2-Thioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-purin-8-yl, 3,7-Dihydro-1H-purin-8-yl, 3,4-Dihydropyrimidin-1-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, Benzo[1,3]dioxolyl, 2H-Chromenyl, Chromanyl, 3,4-Dihydrophthalazinyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, 1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-yl, 2,4,7-Trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropteridinyl, Thieno[3,2-d]pyrimidinyl, 4-Oxo-4,7-dhydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, 1,3-Dimethyl-6-oxo-2-thioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-purinyl, 1,2-Dihydroisochinolinyl, 2-Oxo-1,3-benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-5H-1,3-thiazolo[3,2-α]pyrimidinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolinyl, 4-Oxochromanyl, 1,3-Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Purinyl, Furylpyridyl, Thiophenylpyrimidyl, Thiophenylpyridyl, Pyrrolylpyridyl, Oxazolylpyridyl, Thiazolylpyridyl, 3,4-Dihydropyrimidin-1-yl, Imidazolylpyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pyrazolyl[3,4]pyridin, 1,2-Dihydroisochinolinyl, Cinnolinyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophenyl-2-yl, 1,8-Naphthyridinyl, 1,6-Naphthyridinyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazin, 4,8-Dihydroxychinolinyl, 1-Oxo-1,2-dihydroisochinolinyl oder 4-Phenyl-[1,2,3]thiadiazolyl und dergleichen.
Der Begriff „5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest" bezeichnet einen Ring mit 5 oder 6 Gliedern, der wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und der gesättigt oder ungesättigt sein kann. Beispiele solcher Gruppen umfassen Piperidyl, 2-Oxodihydrofuranyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrazolidinyl, 1,2-Dihydro-3H-pyrazolyl, Imidazolidinyl oder Pyrrolidinyl und dergleichen.
Der Begriff „9- bis 10-gliedriger kondensierter bicyclischer carbocyclischer Rest" bezeichnet ein 5,6/6,5 oder 6,6-bicyclisches carbocyclisches Ringsystem, das gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann. Er bezeichnet auch ein Phenyl, das mit einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rest kondensiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl oder Indanyl und dergleichen.
Die Begriffe „gegebenenfalls substituiertes Phenyl", „gegebenenfalls substituierter 5-6-gliedriger heterocyclischer Rest", „gegebenenfalls substituierter 9-10-gliedriger kondensierter bicyclischer carbocyclischer Rest", „gegebenenfalls substituierter 9- bis 10-gliedriger kondensierter bicyclischer heterocyclischer Rest" und „gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest" bezeichnen einen wie vorstehend definierten 5-6-gliedrigen heterocyclischen Rest, 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen carbocyclischen Rest, 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Rest bzw. 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der mit 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus einem Rest (CH₂)_pR₁₀, wobei p gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R₁₀ ausgewählt ist aus:
Halogen,
C_1-4-Alkoxy,
C_1-4-Alkyl,
Hydroxy,
Cyano,
Nitro,
Oxo,
Trifluormethyl,
Carboxy,
NR₈R₉,
COR₈,
CONR₈R₉,
NHCOR₈,
NHSO₂R₈,
S(O)qR₆ (wobei q gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist),
Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C_1-4-Alkoxy oder NR₈R₉),
Phenoxy,
einem 5-gliedrigen Heteroarylrest, der mindestens 1 Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und einem 6-gliedrigen Heteroarylrest, der mindestens 1 Stickstoffatom enthält, wobei der 5- bis 6-gliedrige Heteroarylrest mit C_1-4-Alkyl oder Cyano substituiert sein kann,
oder
einem 9- oder 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Rest.
Wenn R₄ ein gegebenenfalls substituiertes C_3-7-Cycloalkyl ist, dann ist eine solche Gruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können und die aus C_1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl und NR₆R₇ ausgewählt sind.
Wenn X eine C_1-10-Alkylen-, C_2-10-Alkinylen- oder C_2-10-Alkenylenkette ist, die durch einen zweiwertigen Rest, ausgewählt aus -O-, -N(R₈)-, -C(O)-, -N(R₈)C(Y)N(R₉)-, -S(O)m-, -N(R₈)C(O)-, -C(O)N(R₈)-, -N(R₈)C(O)C(O)-, -C(O)O- oder -C(NOR₆)- unterbrochen ist, dann bezieht sich dies beispielsweise auf C_1-10-Alkylen-O-, C_1-10-Alkylen-NR₈C(Y)NR₉-, C_1-10-Alkylen-NR₈-, C_1-10-Alkylen-C(O)-, C_1-10-Alkylen-S(O)m-, C_1-10-Alkylen-NR₈C(O)-, C_1-10-Alkylen-C(O)NR₈-, C_1-10-Alkylen-N(R₈)C(O)C(O)-, C_1-10-Alkylen-C(O)O-, C_1-10-Alkylen-C(NOR₆), C_2-10-Alkenylen-O-, C_2-10-Alkenylen-NR₈-, C_2-10-Alkenylen-C(O)-, C_2-10-Alkenylen-NR₈C(Y)NR₉-, C_2-10-Alkenylen-S(O)m, C_2-10-Alkenylen-NR₈C(O)-, C_2-10-Alkenylen-C(O)NR₈-, C_2-10-Alkenylen-N(R₈)C(O)C(O)-, C_2-10-Alkenylen-C(O)O-, C_2-10-Alkenylen-C(NOR₆), C_2-10-Alkinylen-O-, C_2-10-Alkinylen--NR₈-, C_2-10-Alkinylen-C(O)-, C_2-10-Alkinylen-NR₈C(Y)NR₉-, C_2-10-Alkinylen-S(O)m-, C_2-10-Alkinylen-NR₈C(O)-, C_2-10-Alkinylen-C(O)NR₈-, C_2-10-Alkinylen-N(R₈)C(O)C(O)-, C_2-10-Alkinylen-C(O)O-, C_2-10-Alkinylen-C(NOR₆),
oder es bezieht sich auf eine C_1-10-Alkylen-, C_2-10-Alkenylen- oder C_2-10-Alkinylenkette, die einen zweiwertigen Rest, ausgewählt aus -O-, -NR₈-, -C(O)-, -NR₈C(Y)NR₉-, -S(O)m-, -NR₈C(O)-, -C(O)NR₈-, enthält.
Wenn A -N(R₆)-, -N(R₆)S(O)₂- oder -N(R₆)C(Y)N(R₇) ist und X ein gegebenenfalls substituiertes C_1-10-Alkylen ist, das durch einen zweiwertigen Rest ausgewählt aus -O-, -N(R₇)-, -N(R₈)C(Y)N(R₉)-, -S(O)m-, -N(R₈)C(O)- oder -N(R₈)C(O)C(O)-, unterbrochen ist, dann sind die zweiwertigen Reste vorzugsweise durch eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette, die wenigstens zwei Kohlenstoffatome enthält, an die Gruppe A gebunden.
Wenn A -N(R₆)-, -N(R₆)S(O)₂- oder -N(R₅)C(Y)N(R₇) ist und X eine gegebenenfalls substituierte C_2-10-Alkenylen- oder eine gegebenenfalls substituierte C_2-10-Alkinylenkette ist, wobei diese Ketten durch einen zweiwertigen Rest ausgewählt aus -O-, -N(R₈)-, -N(R₈)C(Y)N(R₉)-, -S(O)m-, -N(R₈)C(O)- oder -N(R₈)C(O)C(O)- unterbrochen sind, dann sind die zweiwertigen Reste vorzugsweise durch eine gegebenenfalls substituierte Alkenylen- oder Alkinylenkette, die wenigstens vier Kohlenstoffatome enthält und -CH₂- als Endgruppen aufweist, an die Gruppe A gebunden.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei denen das als 2H gezeigte Kohlenstoffatom in der β-Konfiguration vorliegt.
R ist vorzugsweise (CH₂)_nA-X-R₄ oder (CH₂)_nR₅.
R₁ ist vorzugsweise Methyl oder 2-Propenyl.
R₂ ist vorzugsweise Wasserstoff.
R₃ ist vorzugsweise Wasserstoff oder Fluor.
Wenn R₄ ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest ist, dann ist dieser vorzugsweise Imidazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiophenyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyridinyl oder Furanyl.
Wenn R₄ oder R₅ ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest ist, dann ist dieser vorzugsweise Imidazolidinyl oder Pyrrolidinyl.
Wenn R₄ ein 9- oder 10-gliedriger kondensierter bicyclischer Heteroarylrest ist, dann ist dieser vorzugsweise Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Purinyl, 1,3-Benzo[1,3]dioxolyl, Benzothiazolyl, 1H-Benzimidazolyl, 1,3-Benzoxazoyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 1,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 3H-Imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl, 7H-Purin-7-yl, 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl.
R₅ ist vorzugsweise 1-Pyrrolidinyl, das gegebenenfalls mit einer Oxo- oder Benzo[1,3]dioxolyl-Einheit substituiert ist.
X ist vorzugsweise eine C_1-5-Alkylen-, C_2-5-Alkenylen- oder C_2-5-Alkinylenkette, wobei die Ketten folgendes sind:

i) gegebenenfalls von einem zweiwertigen Rest, ausgewählt aus -O-, -N(R₈)-, -C(O)-, -N(R₈)C(Y)N(R₉)-, -S(O)m-, -N(R₈)C(O)-, -C(O)N(R₈)-, -N(R₈)C(O)C(O)-, -C(O)O- oder -C(NOR₆)-, unterbrochen und/oder
ii) gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Oxo, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Phenoxy, Hydroxy, NR₈R₉, N(R₈)C(O)R₉, =NOR₆, NR₈C(Y)NR₉ oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, substituiert.

Vorzugsweise ist p gleich 0 oder 1.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, bei denen A aus -NH-, -NHC(O)- oder -NHC(Y)NH- ausgewählt ist. Innerhalb dieser Klasse sind die Verbindungen mit n gleich 0 oder 1 besonders bevorzugt.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei denen X eine C_1-4-Alkylenkette ist, die gegebenenfalls von einem zweiwertigen Rest, ausgewählt aus -O-, -NH-; -C(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂-, -S-, unterbrochen ist und/oder diese C_1-4-Alkylenkette gegebenenfalls mit einer Gruppe ausgewählt aus NH₂, C_1-4-Alkyl, Oxo oder N-OH substituiert ist.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei denen R₄ Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Nitro, Amino, Methyl, C_1-4-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, oder Hydroxy), 1-Imidazolyl (gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Phenyl, m-Nitrophenyl, Dichlorphenyl, C_1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl, Trifluormethylphenyl, Thiophen-2-yl, Thiazol-2-yl), 3-Trifluormethylpyrazolyl, 1-Pyrazolyl (gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor), Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-4-yl, Chinoxalin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, C_1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl, 1,3-Benzoxazol-2-yl, p-Chlorphenyl, Difluorphenyl, Pyrazin-2-yl, Thiazol-5-yl, 1H-Indol-3-yl, 1H-Indol-2-yl, 3-Methoxychinoxalin-2-yl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridinyl (gegebenenfalls mit einem Aminorest substituiert), 5-Methylfuran-2-yl, 3-Thiophenyl, 6-Methoxy-7H-purin-7-yl, Chinoxalin-2-yl, 3-Methoxychinoxalin-2-yl, 6-Methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl, 2-(Methylthio)-1H-benzimidazol-1-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl, 6-Methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl, 1,3-Benzoxazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, 1,3-Benzo[1,3]dioxolyl, 3-(5-Cyano-3,4-dimethylthien-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, 2,4-Dimethyl-1,3-thiazol-5-yl oder 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl ist.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei denen R₁ Methyl ist, R₂ oder R₃ Wasserstoff ist, A -NH-, -NHC(O)- ist, X eine C_1-4-Alkylenkette ist, die gegebenenfalls von einem zweiwertigen Rest, ausgewählt aus -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂-, -S-, unterbrochen ist und/oder diese C_1-4-Alkylenkette gegebenenfalls mit einer Gruppe ausgewählt aus NH₂, C_1-4-Alkyl, Oxo oder N-OH substituiert ist, R₄ eine Gruppe, ausgewählt aus 4-(Pyridin-3-yl)imidazol-1-yl, 4-(Pyridin-3-yl)imidazol-1-yl, Chinoxalin-2-yl, Chinoxalin-2-yl, Chinolin-4-yl, Chinoxalin-2-yl, 4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl, 4-Methoxy-3-nitrophenyl, 2-Hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 3-Methoxychinoxalin-2-yl, 3-Amino-4-methoxyphenyl, 4-(Pyridin-3-yl)imidazol-1-yl, Chinolin-4-yl, 4-Pyrimidin-4-ylpyrazol-1-yl, 2-(Methylthio)-1H-benzimidazol-1-yl, 3-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]propylamino)methylen], 6-Methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl, 3-(2,4-Dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl, 4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl, 4-Pyridin-4-yl-1H-imidazol-1-yl, Thiophen-2-yl, 3-(5-Cyano-3,4-dimethylthien-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl, Chinolin-3-yl, 1,3-Thiazol-2-yl ist, und n gleich 0 oder 1 ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind ausgewählt aus:
(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)butyramidomethyl)methylen]erythromycin A;
(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propionamidomethyl)methylen]erythromycin A;
(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamidomethyl)methylen]erythromycin A;
(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)propionamidomethyl)methylen]erythromycin A;
(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-[(chinolin-4-ylmethyl)amino]methyl)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(chinolin-4-yl)propionamido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-4-oxo)butyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-4-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(3-methoxychinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-yloxy)acetamido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3-amino- 4-methoxyphenyl)-4-oxobutyramid)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-hydroxymino-4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)butyramid)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-sulfonyl)acetamid)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(chinolin-4-yl)butylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinolin-4-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-pyrimidin-4-ylpyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[2-(methylthio)-1H-benzimidazol-1-yl]propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[3-(4-chlorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(6-methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[3-(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)propyl)amino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)ethylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4- (thiophen-2-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-[3-(5-cyano-3,4-dimethylthien-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]propyl)amino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-chinolin-3-ylpropyl)amino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-[4-(3-nitrophenyl)-1H-imidazol-1-yl]propyl)amino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-[3-(1,3-thiazol-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl)amino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl)amino)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamido)methylen]erythromycin A;
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A.
Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen:
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinolin-4-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamido)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-4-oxo)butyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-chinolin-2-yl-1H-pyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A;
(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(thiophen-2-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A.
Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ein breites Spektrum antibakterieller Aktivität gegen einen weiten Bereich von klinisch pathogenen Mikroorganismen.
Beispielsweise wurde unter Verwendung eines Standard-Mikrotitertests mit serieller Verdünnung der Brühe gezeigt, dass Verbindungen der Erfindung nützliche Aktivitätsniveaus gegen einen breiten Bereich von pathogenen Mikroorganismen, umfassend Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, zeigen.
Ferner sind Verbindungen der Erfindung auch gegen intrazelluläre Pathogene, wie z. B. die Spezies Chlamydia pneumonia, Clamydia spp., Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumonia, wirksam.
Die Verbindungen der Erfindung können daher zur Behandlung einer Vielfalt von Erkrankungen, die von pathogenen Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht sind, verwendet werden.
Somit stellen wir bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Therapie bei einer menschlichen Person oder einem Tiersubjekt bereit.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von systemischen oder topischen bakteriellen Infektionen eines menschlichen Körpers oder eines Tierkörpers bereit.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers oder des nicht-menschlichen Tierkörpers zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an den Körper umfasst.
Der Begriff „Behandlung" soll auch die Prophylaxe umfassen.
Es ist zwar möglich, eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung bei der Therapie als die Rohchemikalie zu verabreichen, es ist jedoch bevorzugt, den Wirkstoff als eine pharmazeutische Formulierung bereitzustellen.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Verabreichung auf jedem günstigen Weg zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin formuliert werden, und die Erfindung umfasst somit in ihrem Umfang pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung umfassen und zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin angepasst sind. Solche Zusammensetzungen können unter Verwendung von einem oder mehreren geeigneten Trägern oder Exzipienten zur herkömmlichen Verwendung bereitgestellt werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen solche, die in einer speziell zur parenteralen, oralen, bukkalen, rektalen, topischen, Implantat-, ophthalmischen, nasalen oder urogenitalen Verwendung formulierten Form vorliegen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin durch Injektion (beispielsweise durch intravenöse Bolusinjektion oder Infusion oder auf intramuskulären, subkutanen oder intrathekalen Wegen) formuliert werden und können in Einheitsdosisform, in Ampullen oder anderen Einheitsdosis-Behältern, oder in Vieldosis-Behältern, wenn nötig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen zur Injektion können in der Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel, wie z. B. Suspendierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel und/oder Dispergierungsmittel enthalten. Bei einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in der Form eines sterilen Pulvers zur Rekonstituierung mit einem geeigneten Vehikeln, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Verwendung am Menschen oder am Tier auch in einer Form, die zur oralen oder bukkalen Verabreichung geeignet ist, bereitgestellt werden, beispielsweise in der Form von Lösungen, Gelen, Sirupen, Mundspülungen oder Suspensionen, oder als ein trockenes Pulver zur Konstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung, gegebenenfalls mit geschmacksgebenden und farbgebenden Mitteln. Feste Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Pillen, Boli, Pulver, Pasten, Granulatkörner, Kugeln oder vorgemischte Zusammensetzungen, können ebenfalls verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können gemäß Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger und Exzipienten enthalten, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können.
In der Tiermedizin können die Verbindungen der Erfindung können auch oral in der Form eines flüssigen Tranks, wie z. B. einer Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten verabreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung können beispielsweise auch als Zäpfchen, die beispielsweise herkömmliche Zäpfchengrundlagen zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin enthalten, oder als Pessare, die beispielsweise herkömmliche Pessargrundlagen enthalten, formuliert werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur topischen Verabreichung zur Verwendung in der Human- und Tiermedizin in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Shampoos, Pulvern (einschließlich Spray-Pulver), Pessaren, Tampons, Sprays, Tauchlösungen, Aerosolen, Tropfen (beispielsweise Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) oder zum Aufträufeln formuliert werden.
Aerosolsprays werden üblicherweise aus Überdruckpackungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, verabreicht.
Zur topischen Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin über einen Zerstäuber verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können auch andere Wirkstoffe, wie z. B. Corticosteroide oder fungizide Mittel, wie geeignet enthalten.
Die Zusammensetzungen können von 0,01 bis 99 % des Wirkstoffs enthalten. Beispielsweise wird die Zusammensetzung zur topischen Verabreichung im Allgemeinen von 0,01 bis 10 %, stärker bevorzugt 0,01 bis 1 %, des Wirkstoffs enthalten.
Zur systemischen Verabreichung wird die tägliche Dosis, die bei der Behandlung des erwachsenen Menschen verwendet wird, im Bereich von 2 bis 100 mg/kg Körpergewicht liegen, vorzugsweise 5 bis 60 mg/kg Körpergewicht, die beispielsweise in 1 bis 4 täglichen Dosen verabreicht werden kann und von dem Verabreichungsweg und dem Zustand des Patienten abhängt. Wenn die Zusammensetzung Dosiseinheiten umfasst, wird jede Einheit vorzugsweise 200 mg bis 1 g des Wirkstoffs enthalten.
Die Dauer der Behandlung wird durch die Geschwindigkeit der Antwort und nicht durch eine willkürliche Anzahl von Tagen bestimmt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Salze davon können mit dem nachstehend dargelegten allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In der nachstehenden Beschreibung haben die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, n, m, p, q, X, Y und A die für die Verbindungen der Formel (I) definierte Bedeutung, wenn nicht anders angegeben.
Verbindungen der Formel (I), wobei A für -N(R₆)C(O)- oder ein -N(R₆)S(O₂)- steht, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II),
wobei R₁₁ ein Cladinosederivat der Formel (III) ist, wobei R_2a eine Hydroxy-Schutzgruppe oder Hydroxy ist, R₁₂ Wasserstoff ist oder R₁₂ und R₁₁ zusammen ein Sauerstoffatom sind, mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Säure (IV), HOC(O)XR₄ (IV), oder mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Sulfonsäure (V), HOS(O)₂XR₄ (V), und, wenn nötig, Unterziehen der so erhaltenen Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); b) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; c) Entfernung der Schutzgruppe R₂, hergestellt werden.
Geeignete aktivierte Derivate der Carboxylgruppe oder der Sulfonsäure umfassen das entsprechende Acylhalogenid, gemischte Anhydride oder aktivierte Ester, wie z. B. einen Thioester oder einen Pentafluorester.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlormethan) oder N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie z. B. Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Triethylamin, und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 120°C durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I), wobei A für -N(R₆)C(Y)N(R₇)- steht und R₇ ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder C_1-4-Alkyl ist, können aus Verbindungen der Formel (II), wobei R₁₁ und R₁₂ die vorstehend definierte Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R₄XNR₇C(Y)L (VI), wobei L eine geeignete, wie vorstehend definierte Abgangsgruppe ist und R₇ Phenyl oder C_1-4-Alkyl ist, und, wenn nötig, Unterziehen der so erhaltenen Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); b) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; und c) Entfernung der Schutzgruppe R₂, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei A für -N(R₆)C(Y)NH- steht, können aus Verbindungen der Formel (II), wobei R₁₁ und R₁₂ die vorstehend definierte Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R₄XN=C=Y (VII) und, wenn nötig, Unterziehen der so erhaltenen Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); b) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; und c) Entfernung der Schutzgruppe R₂, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei A für -N(R₆)- steht, können aus Verbindungen der Formel (II), wobei R₁₁ und R₁₂ die vorstehend definierte Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R₄XL (VIII), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist, hergestellt werden.
Wenn nötig, wird die so erhaltene Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); b) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; und c) Entfernung der Schutzgruppe R₂, unterzogen.
Geeignete Abgangsgruppen für diese Umsetzung umfassen Halogen (beispielsweise Chlor, Brom oder Iod) oder Sulfonyl (beispielsweise Tosyl oder Methansulfonyl).
Verbindungen der Formel (I), wobei R gleich A für einen N(R₆)C(O)O-Rest steht und R₆ Wasserstoff, Phenyl oder C_1-4-Alkyl ist, können aus Verbindungen der Formel (II), wobei R₁₁ und R₁₂ die vorstehend definierte Bedeutung haben, durch Umsetzung mit der geeigneten Halogenformiat-Verbindung der Formel R₄XOC(O)L (IX), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen (beispielsweise Chlor oder Brom), ist und, wenn nötig, Unterziehen der so erhaltenen Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); b) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; und c) Entfernung der Schutzgruppe R₂, hergestellt werden.
Die Umsetzung von Verbindungen (II) mit Verbindungen (VI), (VII), (VIII) oder (IX) wird günstigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder halogeniertem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlormethan), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 80°C durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I), wobei A für einen N=C(R₆)-Rest steht, können aus Verbindungen der Formel (II), wobei R₁₁ Hydroxy ist, R₁₂ Wasserstoff ist oder R₁₁ und R₁₂ zusammen ein Sauerstoffatom sind, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R₄XCHO (X) und, wenn nötig, Unterziehen der so erhaltenen Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; und b) Entfernung der Schutzgruppe R₂, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 50°C durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I), wobei A für N[C(O)R₆] steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (XI), wobei R₁₁ und R₁₂ die für Verbindungen der Formel (II) definierte Bedeutung haben, durch eine Acylierungsreaktion mit der aktivierten Carbonsäure der Formel (XIa), R₆COOH (XIa)
und, wenn nötig, Unterziehen der so erhaltenen Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); b) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; und c) Entfernung der Schutzgruppe R₂, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. einem tertiären Amin, beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, in einem Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 50°C durchgeführt.
Geeignete aktivierte Derivate der Carboxylgruppe oder der Sulfonsäure umfassen das entsprechende Acylhalogenid, gemischte Anhydride oder aktivierte Ester, wie z. B. einen Thioester oder einen Pentafluorester.
Verbindungen der Formel (I), wobei R Wasserstoff ist, können durch Entcarboxylierung einer Verbindung der Formel (XII), wobei R₁₁ und R₁₂ die für Verbindungen der Formel (II) definierte Bedeutung haben, gefolgt von, wenn nötig, Unterziehen der so erhaltenen Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); b) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; und c) Entfernung der Schutzgruppe R₂, hergestellt werden.
Die Entcarboxylierung kann in Gegenwart eines Lithiumsalzes, wie z. B. Lithiumchlorid, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), wobei A für -N(R₆)- steht und X ein durch -NR₈-, -N(R₈)C(Y)N(R₉)-, -N(R₈)C(O)- oder -N(R₈)C(O)C(O)- unterbrochenes C_2-10-Alkylen ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV),
wobei Xa für C_2-10-Alkyl-N(R₈) steht, R₁₁ und R₁₂ wie für Formel (II) definiert sind, mit Verbindungen LXbR₄ (XV), wobei L eine wie geeignete Abgangsgruppe ist, Xb eine Gruppe ausgewählt aus C(Y)N(R₉), C(Y)N(R₉)-C_1-8-Alkylen, C(O), C(O)-C_1-8-Alkylen, C(O)C(O) oder C(O)-C_1-8-Alkylen ist, und, wenn nötig, Unterziehen der so erhaltenen Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); b) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; und c) Entfernung der Schutzgruppe R₂, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIV) können aus Verbindungen der Formel (II) durch reduktive N-Alkylierung mit einer Verbindung der Formel HC(O)-C_2-9-Alkyl-N(R₆) (XVI) hergestellt werden. Die Umsetzung wird günstigerweise in einem protischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, beispielsweise Methanol, und in Gegenwart eines geeigneten Metall-enthaltenden Reduktionsmittels, wie z. B. Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I), wobei n gleich 2 oder 3 ist und wobei X gegebenenfalls substituiert und/oder ein gegebenenfalls substituiertes C_1-10-Alkylen ist, können aus einem Phosphit der Formel (XVII), wobei R₁₁ und R₁₂ die für Formel (II) definierte Bedeutung haben und R₁₃ für C_1-4-Alkyl steht,
durch eine Wittig-Horner-Reaktion mit einem Aldehyd der Formel (XVIII), gefolgt von Reduktion der entsprechenden Doppelbindung unter Verwendung von Wasserstoff und einem Metallkatalysator (beispielsweise Palladium) und, wenn nötig, Unterziehen der so erhaltenen Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); b) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; und c) Entfernung der Schutzgruppe R₂, hergestellt werden.
Die Wittig-Horner-Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base, wie z. B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Diisopropylethylamin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis +80°C durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können Cladinosederivate der Formel (III) durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure entfernt werden. Ein Beispiel einer geeigneten anorganischen Säure ist Salzsäure. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder deren Gemisch durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen kann die Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo durch eine Oxidationsreaktion unter Verwendung eines modifizierten Moffatt-Pfitzner-Verfahrens durchgeführt werden.
Geeignete Oxidationsmittel umfassen N,N-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid/Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird geeigneterweise in Gegenwart von Pyridiniumtrifluoracetat in einem chlorierten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, bei –10°C bis 25°C durchgeführt.
Bei einer weiteren Ausführungsform kann die Oxidation unter Verwendung des Dess-Martin-Periodinan-Reagens durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei A für NR₆ steht und R₆ für gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl steht, können durch Behandlung von Aminoverbindungen der Formel (II), wobei R₆ für Wasserstoff steht, mit einem Alkylierungsmittel L-R₆ (XIX), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), wobei n gleich 0 ist, können durch eine intramolekulare Michael-Reaktion von Verbindungen der Formel (XX), wobei R₁₄ für eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe steht und R₁₁ und R₁₂ die für Formel (II) definierte Bedeutung haben, in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, hergestellt werden.
Die Umsetzung findet günstigerweise in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Dimethylformamid oder einem wässrigen Gemisch davon, statt, gefolgt von Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe R₁₄.
Geeignete Stickstoff-Schutzgruppen zur Verwendung bei dieser Umsetzung umfassen Diarylmethylidene, wie z. B. Diphenylmethyliden.
Verbindungen der Formel (II), wobei n gleich 1 ist, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XXI), wobei R₁₁ und R₁₂ die für Formel (II) definierte Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Reduktion kann unter Verwendung von herkömmlichen Reduktionsmitteln, die im Stand der Technik bekannt sind, zur Umwandlung einer Nitrilgruppe zu einer Aminogruppe durchgeführt werden. Die Umsetzung kann daher beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator durchgeführt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (XXI) können durch Cyclisierung von Chlorderivaten (XXII), wobei R₁₁ und R₁₂ die für Verbindungen der Formel (II) definierte Bedeutung haben,
mit Kaliumcyanid, günstigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid, gefolgt von, wenn nötig, Unterziehen der so erhaltenen Verbindung einem oder mehreren der folgenden Verfahrensschritte a) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); b) Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo; und c) Entfernung der Schutzgruppe R₂, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XVII) können durch Erwärmen einer Verbindung der Formel (XXIII)
in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 60°C bis 120°C in Gegenwart einer Base, wie z. B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXIII) können durch Umsetzung von Chlorderivaten der Formel (XXII) mit (R₁₃O)₃-Phosphit hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol oder Xylol), N,N-Dimethylformamid, oder für sich bei einer Temperatur im Bereich von 80°C bis 160°C durchgeführt.
Verbindungen der Formel (XXII) können durch Umsetzen der entsprechenden Hydroxyderivate (XXIV),
wobei R₁₁ und R₁₂ die für Formel (II) definierte Bedeutung haben, mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Säure HOCOCH₂Cl (XXV), hergestellt werden.
Somit kann beispielsweise die Veresterung durch Umsetzung mit dem Anhydrid (ClCH₂CO)₂O (XXVI) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlormethan) oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer tertiären Base, wie z. B. Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Triethylamin bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 120°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XX) können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (XXII) mit Natriumazid, Unterziehen der so erhaltenen Azidoverbindung den folgenden Verfahrensschritten: a) Reduktion mit herkömmlichen Mitteln zum Reduzieren einer Azidogruppe zu einer Aminogruppe und b) Umwandlung der Gruppe NH₂ zu der Stickstoff-Schutzgruppe N=R₁₄, wobei R₁₄ die wie vorstehend definierte Bedeutung hat, und wenn nötig Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe R₂, hergestellt werden
Die Reduktion zu einer Aminogruppe kann beispielsweise in Gegenwart von Triphenylphosphin und Wasser durchgeführt werden.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Verbindungen der Formel (XX) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (XXII) mit NH₄OH in Gegenwart eines Lösungsmittels hergestellt werden, wobei ein geeignetes Lösungsmittel für diese Umsetzung Dimethylsulfoxid und Wasser ist.
Verbindungen der Formel (XXIV) können durch Umsetzen von 11,12-Carbonaterythromycin A-Derivaten (XXVII), wobei R₁₁ und R₁₂ die für Formel (II) definierte Bedeutung haben, mit einer starken Base, wie z. B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, hergestellt werden.
Die Eliminierungsreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch davon, günstigerweise unter Erwärmen, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XXVII) können aus Erythromycin A-Derivaten der Formel (XXVIII)
durch Umwandlung der 2'-Hydroxygruppe zu der entsprechenden Hydroxy-Schutzgruppe und Umwandlung der 11,12-Hydroxyreste zu einer Carbonatgruppe unter Verwendung von Triphosgen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXVIII) können durch Alkylierung eines Oxims der Formel (XXIX),
wobei R₁₅ eine Oxim-Schutzgruppe ist und R₂ und R_2a Hydroxy-Schutzgruppen sind, mit einer Verbindung der Formel L-R₁ (XXX), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie z. B. ein Halogen (beispielsweise Chlor, Brom oder Iod) oder ein Sulfonyl (beispielsweise Tosyl, Methansulfonyl), in Gegenwart einer Base, gefolgt von Hydrolyse des Cladinosederivats und Umwandlung der 3-Hydroxygruppe zu 3-Oxo, hergestellt werden.
Die Umsetzung mit Verbindung (XXX) wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlormethan), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan), Acetonitril und dergleichen durchgeführt.
Beispiele der Basen, die verwendet werden können, umfassen Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, gefolgt von nachfolgender Entfernung der Oxim-Schutzgruppe.
Eine geeignete Oxim-Schutzgruppe ist R₁₅, beispielsweise 1-Isopropoxycyclohex-1-yl.
Oximverbindungen (XXIX) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXI), wobei R₂ und R_2a Wasserstoff sind, unter Verwendung von Verfahren, die zu den im U.S.-Patent 6,110,965 beschriebenen analog sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei R₃ ein Halogenatom ist, können aus Verbindungen der Formel (I), wobei R₃ ein Wasserstoffatom ist und R₂ eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base hergestellt werden.
Geeignete Halogenierungsmittel umfassen N-Fluorbenzolsulfonimid, SELECTFLUOR^TM zur Fluorierung, Pyridiniumtribromid oder Cyanogenbromid zur Brominierung oder Hexachlorethan zur Chlorierung.
Eine günstige Base für die Umsetzung wird aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid oder Pyridin ausgewählt.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder N-Methylpyrrolidon oder einem Gemisch davon, günstigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis 60°C, durchgeführt.
Bei einer anderen Ausführungsform kann die Halogengruppe an der Position 2 des Makrolidrings in einer früheren Stufe der Synthese von Verbindungen der Formel (I) eingeführt werden. Beispielsweise kann sie durch Behandlung einer Verbindung der Formeln (II), (IX), (XII), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXII) oder (XXIII), mit der Maßgabe, dass R₁₁ zusammen mit R₁₂ ein Sauerstoffatom ist, unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindung (I), wobei R₃ eine Halogengruppe ist, eingeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei R für (CH₂)_nR₅ steht, können durch intramolekulare Cyclisierung einer Verbindung der Formel (XXXII),
wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie z. B. Halogen (beispielsweise Chlor oder Brom), X eine C_4-5-Alkylenkette ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Oxo, einem 9- oder 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, substituiert ist, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird geeigneterweise in Gegenwart einer anorganischen Base oder einer organischen Base durchgeführt.
Bei einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (I), wobei R für (CH₂)_nR₅ steht, durch intramolekulare reduktive N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (XXXIII),
wobei R₁₆ ein 9- bis 10-gliedriger kondensierter heterocyclischer Rest ist und r gleich 3 oder 4 ist, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird günstigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dichlorethan, und in Gegenwart eines geeigneten Metall-enthaltenden Reduktionsmittels, wie z. B. Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, durchgeführt.
Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XIa), (XVI), (XVIII), (XIX), (XXI) oder (XXV) sind bekannte oder im Handel erhältliche Verbindungen, oder sie können mit Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden.
Die Umsetzung zum Schützen von Stickstoff kann mit einem geeigneten Imin, wie z. B. Benzophenonimin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, durchgeführt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Wenn gewünscht wird, eine Verbindung der Formel (I) als deren Salz zu isolieren, beispielsweise als ein pharmazeutisch verträgliches Salz, kann dies durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) in der Form der freien Base mit einer geeigneten Menge einer geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol (beispielsweise Ethanol oder Methanol), einem Ester (beispielsweise Ethylacetat) oder einem Ether (beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran) erreicht werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch aus anderen Salzen, umfassend andere pharmazeutisch verträgliche Salze, der Verbindung der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Geeignete Hydroxy-schützende Reagenzien sind diejenigen, die von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, John Wiley & Son, Inc. 1991, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, beschrieben worden sind. Beispiele von geeigneten Hydroxy-schützenden Reagenzien umfassen Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder ein Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel. Beispiele von aprotischen Lösungsmitten sind Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und dergleichen.
Die Hydroxy-Schutzgruppen können durch gut bekannte Standardverfahren entfernt werden. Wenn beispielsweise R_2a ein Trialkylsilylrest ist, kann dieser durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure oder durch Umsetzung mit einer Quelle von Fluoridionen, wie z. B. Triethylamintris(hydrogenfluorid) entfernt werden, wobei dieses Verfahren günstigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril durchgeführt wird. Wenn R₂ oder R_2a Alkanoyl ist (beispielsweise Acetyl oder Benzoyl), können diese durch Behandlung mit einem Alkohol (beispielsweise Methanol oder Ethanol) entfernt werden.
Wenn bei einer beliebigen der vorstehend gezeigten Formeln (I), (II), (XI), (XIV), (XVII), (XXI), (XXXII) oder (XXXIII) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt und keine spezielle Konfiguration angegeben ist, dann umfasst die Formel alle möglichen Konfigurationen.
Spezielle Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I), wie sie in Formel 1a und 1b definiert sind, die im Wesentlichen frei von den anderen Stereoisomeren sind, können ausgehend von dem geeigneten Stereoisomer der Formel (II) unter Verwendung der vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) wird im Allgemeinen ein Gemisch von Diastereoisomeren liefern.
Die einzelnen Stereoisomere der Verbindungen der Formel (II) können durch herkömmliche Verfahren, wie z. B. fraktionierte Kristallisation, insbesondere durch Säulenchromatographie unter Verwendung von beispielsweise einer Silica-Säule, voneinander getrennt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das einzelne Stereoisomer der Formel (1a), wobei R für NH₂ steht, durch eine Epimerisierungsreaktion einer Verbindung der Formel (1b) oder eines Gemischs von (1a) und (1b), wobei R für NH₂ steht, hergestellt werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Benzaldehyd und DBU durchgeführt, gefolgt von Hydrolyse des Iminderivats mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder N,N-Dimethylformamid, durchgeführt.
Die Zuordnung der R- oder S-Konfiguration an der 21-Position wurde gemäß den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog, Experientia 1956, 12, 81, durchgeführt.
Wenn Beispiele als ein Diastereoisomerengemisch von 21R und 21S erhalten werden, beziehen sich die ¹H-NMR-Spektren auf das überwiegende Diastereoisomer (d. h. 21S), wenn nicht anders angegeben.
Für die Intermediate und Beispielen gilt, wenn nicht anders angegeben:
Protonen-Magnetresonanz (¹H-NMR)-Spektren wurden bei 500 MHz aufgezeichnet, chemische Verschiebungen sind in ppm feldabwärts (δ) bezogen auf Me₄Si, das als interner Standard verwendet wurde, angegeben und sind als Singuletts (s), Dubletts (d), Dubletts von Dubletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q) oder Multipletts (m) eingeordnet.
Massenspektren wurden mit einem mit einer Doppelpumpe ausgerüsteten Hewlett Packard 1100 MSD-System (Agilent Technologies), das im positiven Elektrospray-Ionisierungsmodus betrieben wurde, aufgezeichnet.
LC/MS (Flüssigkeitschromatographie/Massenspektroskopie)-Daten wurden unter Verwendung eines HP 1100 LC-Systems (Agilent Technologies), das mit einem Sedex Evaporative Light Scattering Detector, Modell 75 (Sedere), ausgerüstet und mit einem im positiven Elektrospray-Ionisierungsmodus betriebenen Platform LCZ Massenspektrometer (Micromass) gekoppelt war, erhalten. Die Bedingungen der chromatographischen Analyse waren: Säule Waters XTerra MS C18 (4,6 × 30 mm, 2,5 μm); Flussgeschwindigkeit 0,8 ml/min; bewegliche Phase: wässrige Lösung von NH₄OAc (10 mM, pH-Wert 6,8) (A) und Acetonitril (B).
LC (Flüssigkeitschromatographie)-Reinigungen wurden mit einem halbpräparativen Waters 600-System, das mit einem Doppelpumpensystem und einem Jasco UV-Detektor ausgerüstet war, durchgeführt. Die Bedingungen der chromatographischen Analyse waren: Säule Supelcosil ABZ+Plus (10 cm × 21,2 mm, 5 μm); Flussgeschwindigkeit 8 ml/min; bewegliche Phase: wässrige Lösung von NH₄OAc (10 mM, pH-Wert 6,8) (A) und Acetonitril (B).
Säulenchromatographie wurde auf Silicagel 60 (230-400 mesh ASTM, Merck AG, Darmstadt, Deutschland) durchgeführt. Die TLC (Dünnschichtchromatographie)-Beobachtung wurde unter Verwendung von Merck 60 F₂₅₄ als TLC-Platte durchgeführt.
Phasentrennungen wurden unter Verwendung einer Mikrofiltrations-Filterrohr-Vorrichtung mit einem Polypropylenträger (Whatman) durchgeführt.
Das Waschen von Harz wurde mit einer Extract-clean Tube (Alltech) durchgeführt.
Die Reinigung von Rohprodukten wurde mit SCX-Kartuschen (Varian) durchgeführt.
Zum Entfernen von überschüssigen Reagenzien wurde PS-Trisamina-Harz (auf Polystyrolbasis) (Argonaut Technologies Inc.) verwendet.
Bei der Beschreibung der nachstehenden synthetischen Verfahren werden folgende Abkürzungen verwendet: Kochsalzlösung für wässrige gesättigte Lösung von Natriumchlorid, DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DCE für 1,2-Dichlorethan, DCM für Dichlormethan, DIPEA für N,N-Diisopropylethylamin, DMAP für 4-Dimethylaminopyridin, DMF für N,N-Dimethylformamid, DMSO für Methylsulfoxid, EDC für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Et₂O für Diethylether, EtOAc für Ethylacetat, HATU für O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, HOBT für 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, iPrOH für 2-Propanol, MeOH für Methanol, MTBE für tert-Butylmethylether, TEA für Triethylamin und THF für Tetrahydrofuran, Gew. für Gewicht.
Intermediat 1
2'-O-Acetyl-11,12-carbonat-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-6-O-methyl-3-oxoerythromycin A (0,500 g) in wasserfreiem DCM (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander Pyridin (1,5 ml) und Phosgen (20 %-ige Lösung in Toluol, 1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer wässrigen gesättigten NaHCO₃-Lösung (50 ml) gequencht. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,360 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,6).
Intermediat 2
2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-6-O-methyl-3-oxoerythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 1 (0,210 g) in einem 2/1-Gemisch von EtOAc/Toluol (6 ml) wurde DBU (0,05 ml) zugesetzt, anschließend wurde das Gemisch 6 h bei 85°C gewärmt. Das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,150 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,7).
Intermediat 3
2'-O-Acetyl-12-chlorethanoyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-6-O-methyl-3-oxoerythromycin A
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Intermediat 2 (0,150 g) in wasserfreiem DCM (3 ml) wurden nacheinander Pyridin (0,05 ml), Chloressigsäureanhydrid (0,065 g) und DMAP (5 mg) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h gerührt und anschließend mit Wasser (10 ml) gequencht und mit DCM (2 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 80/20) gereinigt, um die Titelverbindung (0,060 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,8).
Intermediat 4
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(iminomethyl)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Beispiel 1 (0,137 g) in iPrOH (20 ml) wurde Raney-Nickel (0,100 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasserstoff (5 atm) gesättigt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,012 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,61, 7,07 (t + t, 1H), 4,94, 4,82 (dd + dd, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,39, 4,38 (d + d, 1H), 4,24, 4,22 (d + d, 1H), 3,83 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,02, 2,90 (d + d, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,65, 2,64 (s + s, 3H), 2,60, 2,50 (m + m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,07, 2,06 (s + s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,77-1,64 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,50, 1,46 (s + s, 3H), 1,33 (d + d, 6H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,17 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 0,97, 0,96 (d + d, 6H), 0,83, 0,80 (t + t, 3H).
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rf = 0,65).
Intermediat 5
(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(iminomethyl)methylen]erythromycin A
Eine Lösung von Intermediat 4 (0,010 g) in MeOH (1 ml) wurde 48 h gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,009 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,61, 7,09 (t + t, 1H), 4,94, 4,83 (dd + dd, 1H), 4,86 (bm, 1H), 4,32, 4,30 (d + d, 1H), 4,26, 4,24 (d + d, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,13-3,10, 2,96 (m, 3H) 3,02 (m, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,85, 1,76 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,49, 1,46 (s + s, 3H), 1,4-1,3 (m, 6H), 1,30-1,14 (m, 2H), 1,0-0,9 (d, 3H), 0,84, 0,81 (t + t, 3H).
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rf = 0,45).
Intermediat 6
2',4''-O-Diacetyl-6-O-methylerytrhromycin A
Zu einer Lösung von 6-O-Methylerytrhromycin A (50 g) in wasserfreiem DCM (240 ml) wurden TEA (26,1 ml), DMAP (0,392 g) und Essigsäureanhydrid (15,2 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 45 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen NH₄Cl-Lösung (240 ml) verdünnt und mit DCM (2 × 200 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung neutralisiert und erneut mit DCM (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (50,7 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 832.
Intermediat 7
11,12-Carbonat-2',4''-O-diacetyl-11,12-dideoxy-6-O-methylerytrhromycin A
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Intermediat 6 (200 g) in wasserfreiem DCM (1600 ml) wurden Pyridin (117 ml) und eine Lösung von Triphosgen (71,2 ml) in wasserfreiem DCM (400 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 30 min bei 0°C und dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser (750 ml) verdünnt und mit DCM (2 × 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 300 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (200 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 858.
Intermediat 8
11-Deoxy-2',4''-O-diacetyl-10,11-didehydro-6-O-methylerytrhromycin A
Zu einer auf Lösung von Intermediat 7 (50,5 g) in einem 2/1-Gemisch von Toluol/EtOAc (675 ml) wurde DBU (12 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 8 h bei 85°C und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Kochsalzlösung (250 ml) verdünnt, mit EtOAc (2 × 350 ml) extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial durch Kristallisation (aus Aceton/Wasser) gereinigt, um die Titelverbindung (46 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 814.
Intermediat 9
12-Chlorethanoyl-11-deoxy-2',4''-O-diacetyl-10,11-didehydro-6-O-methylerythromycin A
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Intermediat 8 (20 g) in wasserfreiem DCM (340 ml) wurden Pyridin (6 ml) und Chloressigsäureanhydrid (8,4 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, dann wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur eingestellt. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (300 ml), einer gesättigten wässrigen NH₄Cl-Lösung (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und anschließend mit DCM (2 × 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde in Aceton (50 ml) gelöst, anschließend wurde Wasser (100 ml) unter starkem Rühren zugesetzt. Das Präzipitat wurde filtriert und in vacuo getrocknet, um die Titelverbindung (20,4 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 890.
Intermediat 10
2'-O-Acetyl-12-chlorethanoyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-6-O-methylerythromycin A
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Intermediat 9 (20,2 g) in THF (200 ml) wurde eine 3 N wässrige HCl-Lösung (400 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung neutralisiert und mit DCM (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Schnellfiltration auf Silicagel (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (15,4 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 690
Intermediat 11
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl(cyano)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 10 (0,400 g) in wasserfreiem DMF (30 ml) wurde Kaliumcyanid (0,380 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (50 ml) gequencht und mit DCM (70 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,430 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,50).
Intermediat 12
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl(iminomethyl)methylen]erythromycin A

und

Intermediat 13
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl(aminomethyl)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 11 (0,100 g) in iPrOH (10 ml) wurde Raney-Nickel (0,100 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff (5 atm) gesättigt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung 12 (0,038 g) und die Titelverbindung 13 (0,027 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10, Rf (Intermediat 12) = 0,43
TLC: DCM/MeOH 90/10, Rf (Intermediat 13) = 0,2.
Intermediat 14
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl(chloracetamidomethyl)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 13 (0,054 g) in wasserfreiem DCM (2 ml) wurden nacheinander Pyridin (0,010 ml), Chloressigsäureanhydrid (0,016 g) und DMAP (katalytische Menge) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (5 ml) gequencht und mit DCM (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 98/2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,036 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,43).
Intermediat 15
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl(chlorbutyramidomethyl)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 13 (0,100 g) in wasserfreiem DCM (4 ml) wurden nacheinander Pyridin (0,024 ml), 4-Chlorbutyrylchlorid (0,016 ml) und DMAP (katalytische Menge) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gequencht mit DCM (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,100 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,40).
m/z ([MH]⁺) = 789.
Intermediat 16
2'-O-Acetyl-12-aminoethanoyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-6-O-methylerythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 10 (3 g) in DMSO (40 ml) wurde eine 32 %-ige wässrige Ammoniaklösung (8 ml) über einen Zeitraum von 10 min bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Wasser (40 ml) zugesetzt und das Gemisch mit MTBE (2 × 45 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (2,5 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf = 0,28).
Intermediat 17
2'-O-Acetyl-12-(benzhydryliden)aminoethanoyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-6-O-methylerythromycin A
Eine Lösung von Intermediat 16 (4,0 g) und Benzophenonimin (2,6 ml) in wasserfreiem DCM (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 36 h wurde die Umsetzung mit Wasser (100 ml) gequencht und mit DCM (3 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (3,5 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf = 0,38).
Intermediat 18
(11S,21R,S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl(benzhydrylidenamino)methylen]erythromycin A
Eine Lösung von Intermediat 17 (3,0 g) und DBU (0,540 ml) in Acetonitril (135 ml) und Wasser (15 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial in DCM (300 ml) gelöst und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (3,0 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf = 0,38).
Intermediat 19
11-Deoxy-2',4''-O-diacetyl-10,11-didehydro-12-methoxycarbonylethanoyl-6-O-methylerythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 8 (0,500 g) in wasserfreiem Toluol (100 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden Pyridin (0,250 ml) und Methylmalonylchlorid (0,158 ml) bei 0°C zugesetzt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur eingestellt. Nach 1 h Rühren wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial durch Schnellfiltration auf Silicagel gereinigt, um die Titelverbindung (0,560 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 914.
Intermediat 20
2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-12-methoxycarbonylethanoyl-6-O-methylerythromycin A

und

Intermediat 21
2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-12-carboxyethanoyl-6-O-methylerythromycin A
Eine Lösung von Intermediat 19 (0,500 g) in einer 2 N wässrigen HCl-Lösung (50 ml) und THF (1 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und eine gesättigte wässrige Kaliumcarbonatlösung zugesetzt, bis ein pH-Wert von 9 erreicht war. Das Gemisch wurde mit DCM (2 × 50 ml) extrahiert, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung 20 (0,180 g) und die Titelverbindung 21 (0,180 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) (Intermediat 20) = 714.
m/z ([MH]⁺) (Intermediat 21) = 700.
Intermediat 22
(10R,S,11S,21R,S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl(methoxycarbonyl)methylen]erythromycin A
Eine Lösung von Intermediat 20 (0,150 g) und DBU (0,050 ml) in Wasser (1,5 ml) und Acetonitril (13,5 ml) wurde 6 h bei 40°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in DCM (20 ml) gelöst, die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,070 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 714.
Intermediat 23
(10R,S,11R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonylmethylen]erythromycin A
Ein Gemisch von Intermediat 22 (0,050 g) und Lithiumchlorid (0,006 g) in DMF (1 ml) wurde 4 h unter Rückfluss gewärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt, in eine 3 %-ige wässrige NaHCO₃-Lösung mit 0°C gegossen und mit DCM (2 × 15 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,010 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 656.
Intermediat 24
(11S,21S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chlor)ethylamino)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Beispiel 7 (0,335 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde Chloracetaldehyd (50 Gew.%-ige Lösung in Wasser, 0,127 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, anschließend wurde das so erhaltene Gemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,500 ml) und Essigsäure (0,041 ml) wurden zugesetzt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in DCM (25 ml) gelöst und mit einer 5 %-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,300 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 731.
Intermediat 25
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl-(3-chinolinylcarbonylaminomethyl)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 13 (0,028 g) in wasserfreiem DMF (2,5 ml) wurden nacheinander 3-Chinolincarbonsäure (0,008 g), HATU (0,017 g) und DIPEA (0,017 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (15 ml) gelöst und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (0,022 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,37).
Intermediat 26
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)butvramidomethyl)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 13 (0,050 g) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurden nacheinander Intermediat 49 (0,019 g), HATU (0,030 g) und DIPEA (0,031 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in DCM (20 ml) gelöst, die organische Phase wurde mit Wasser (15 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (0,042 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,37).
Intermediat 27
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propionamidomethyl)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 13 (0,050 g) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurden nacheinander Intermediat 48 (0,020 g), HATU (0,030 g) und DIPEA (0,031 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in DCM (15 ml) gelöst, die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (0,042 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,28).
Intermediat 28
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)acetamidomethyl)methylen]erythromycin A
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 3-(1H-Imidazol-4-yl)pyridin (0,005 g) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde Natriumhydrid (0,001 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, anschließend wurde eine Lösung von Intermediat 14 (0,030 g) in wasserfreiem DMF (1 ml) zugesetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit Wasser (5 ml) gequencht und das Gemisch mit DCM (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,020 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,35).
Intermediat 29
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl-(1-(pyrrolidin-2-on)methyl)methylen]erythromycin A
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Intermediat 15 (0,095 g) in wasserfreiem DMF (8 ml) wurde Natriumhydrid (0,004 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt, dann wurde mit einem Gemisch von Et₂O/DCM 80/20 (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 753.
Intermediat 30
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamidomethyl)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 13 (0,075 g) in wasserfreiem DMF (7 ml) wurden nacheinander (Chinoxalin-2-ylsulfanyl)essigsäure (0,029 g), HATU (0,046 g) und DIPEA (0,030 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in DCM (20 ml) gelöst. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 15 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,069 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 887.
Intermediat 31
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl-(3-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)propionamidomethyl)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 13 (0,030 g) in wasserfreiem DMF (3 ml) wurden nacheinander 3-(Chinoxalin-2-ylsulfanyl)propionsäure (0,012 g), HATU (0,018 g) und DIPEA (0,012 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (15 ml) gelöst, die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,035 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 901.
Intermediat 32
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-12,11-[oxycarbonyl-[(chinolin-4-ylmethylen)amino]methyl)methylen]erythromycin A
Eine Lösung von Intermediat 13 (0,090 g) und Chinolin-4-carbaldehyd (0,023 g) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wurde 8 h bei 50°C unter Stickstoffatmosphäre gewärmt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,100 g).
m/z ([MH]⁺) = 824.
Intermediat 33
2',4''-O-Diacetyl-6-O-allylerytrhromycin
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 6-O-Allylerythromycin A (1 g) in wasserfreiem DCM (5 ml) wurden TEA (0,5 ml), DMAP (0,008 g) und Essigsäureanhydrid (0,31 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung (30 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (2 × 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung neutralisiert und erneut mit DCM (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung (1 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 858.
Intermediat 34
11,12-Carbonat-2',4''-O-diacetyl-11,12-dideoxy-6-O-allylerytrhromycin
Zu einer Lösung von Intermediat 33 (4,13 g) in wasserfreiem DCM (85 ml) wurden bei 0°C Pyridin (0,8 ml) und anschließend Phosgen (20 %-ige Lösung in Toluol, 2,55 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 30 min bei 0°C und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit DCM (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung (4,02 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 884.
Intermediat 35
11-Deoxy-2',4''-O-diacetyl-10,11-didehydro-6-O-allylerytrhromycin
Zu einer Lösung von Intermediat 34 (4,02 g) in Toluol (45 ml) und EtOAc (23 ml) wurde DBU (0,71 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 6 h bei 85°C gewärmt. Anschließend wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt, mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Reinigung des Rohmaterials durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH 95/4/0,01) ergab die Titelverbindung (1,70 g).
m/z ([MH]⁺) = 840.
Intermediat 36
12-Chlorethanoyl-11-deoxy-2',4''-O-diacetyl-10,11-didehydro-6-O-allylerythromycin A
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Intermediat 35 (1,7 g) in wasserfreiem DCM (50 ml) wurden Pyridin (0,66 ml), DMAP (0,012 g) und Chloressigsäureanhydrid (0,695 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 30 min bei 0°C und anschließend 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung neutralisiert und mit DCM (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 75 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung (1,8 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 916.
Intermediat 37
2'-O-Acetyl-12-chlorethanoyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-6-O-allylerythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 36 (1,8 g) in THF (35 ml) wurde bei 0°C eine 6 N wässrige HCl-Lösung (10 ml) zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit Wasser (50 ml) verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von festem NaHCO₃ und einer 1 %-igen wässrigen NaOH-Lösung auf 8-9 eingestellt, dann wurde die wässrige Phase mit DCM (2 × 100 ml) extrahiert. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Behandlung des Rückstands mit Et₂O ergab die Titelverbindung (1,4 g).
m/z ([MH]⁺) = 716.
Intermediat 38
(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-allyl-12,11-[oxycarbonyl(cyano)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 37 (1,3 g) in wasserfreiem DMF (40 ml) wurde Kaliumcyanid (0,500 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit einer 5 %-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (50 ml) gequencht und mit DCM (2 × 50 ml) extrahiert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH 95/4/0,01) gereinigt, um die Titelverbindung (0,42 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 707.
Intermediat 39
2'-O-Acetyl-12-azidoethanoyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-6-O-allylerythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 37 (1,42 g) in wasserfreiem DMF (110 ml) wurde Natriumazid (0,211 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei 80°C gewärmt und anschließend mit Wasser (100 ml) gequencht und mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (1,36 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 723.
Intermediat 40
2'-O-Acetyl-12-aminoethanoyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-6-O-allylerythromycin A
Zu einer Lösung von Intermediat 39 (1,36 g) in THF (25 ml) wurden Triphenylphosphin (0,985 g) und Wasser (0,034 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in DCM (100 ml) gelöst, anschließend wurde die Lösung mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (1,30 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 697.
Intermediat 41
2'-O-Acetyl-12-(benzhydryliden)aminoethanoyl-3-decladinosyl-11-deoxy-10,11-didehydro-6-O-allylerythromycin A
Eine Lösung von Intermediat 40 (1,30 g) und Benzophenonimin (0,9 ml) in wasserfreiem DMF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 30 h wurde die Umsetzung mit Wasser (50 ml) gequencht und mit DCM (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (1,60 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 861.
Intermediat 42
(11S,21R,S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-allyl-12,11-[oxycarbonyl(benzhydrylidenamino)methylen]erythromycin A
Eine Lösung von Intermediat 41 (1,60 g) und DBU (0,3 ml) in Acetonitril (90 ml) und Wasser (9 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die Lösungsmittel abgedampft und das Rohmaterial in DCM (100 ml) gelöst. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₃ 9,5/0,4/0,03) gereinigt, um die Titelverbindung (0,528 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 861.
Intermediat 43
Methyl-(4-pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl)acetat
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,769 g) in wasserfreiem DMF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 3-(1H-Imidazol-4-yl)pyridin (3 g) in wasserfreiem DMF (10 ml) bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, dann wurde Methylbromacetat (2,4 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 2 h Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Phase mit EtOAc (2 × 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (2,78 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 218.
Intermediat 44
Methyl-3-(4-pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl)propionat
Zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,165 g) in wasserfreiem DMF (2,5 ml) wurde eine Lösung von 3-(1H-Imidazol-4-yl)pyridin (1 g) in wasserfreiem DMF (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von Methyl-3-brompropanoat (0,830 ml) in wasserfreiem DMF (5 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei 70°C wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (15 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 95/5 bis 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,530 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 232.
Intermediat 45
Methyl-4-(4-pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl)butyrat
Zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,745 g) in wasserfreiem DMF (8 ml) wurde eine Lösung von 3-(1H-Imidazol-4-yl)pyridin (3 g) in wasserfreiem DMF (16 ml) unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von Methyl-4-chlorbutanoat (2,76 ml) in wasserfreiem DMF (16 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 2,5 h Rühren bei 70°C wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 96/4) gereinigt, um die Titelverbindung (2,2 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 246.
Intermediat 46
Methyl-5-(4-pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl)pentanoat
Zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,745 g) in wasserfreiem DMF (8 ml) wurde eine Lösung von 3-(1H-Imidazol-4-yl)pyridin (3 g) in wasserfreiem DMF (16 ml) unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 5-Methylbrompentanoat (3,55 ml) in wasserfreiem DMF (16 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei 70°C wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 96/4) gereinigt, um die Titelverbindung (4,25 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 260.
Intermediat 47
Natrium(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)acetat
Zu einer Lösung von Intermediat 43 (0,100 g) in Aceton (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 M wässrige NaOH-Lösung (0,46 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur und dann 8 h unter Rückfluss gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,100 g).
m/z ([MH]⁺) = 204.
Intermediat 48
Natrium-3-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)propionat
Zu einer Lösung von Intermediat 44 (0,100 g) in Aceton (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 M wässrige NaOH-Lösung (0,43 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,099 g).
m/z ([MH]⁺) = 218.
Intermediat 49
Natrium-4-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)butyrat
Zu einer Lösung von Intermediat 45 (0,100 g) in Aceton (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 M wässrige NaOH-Lösung (0,40 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,096 g).
m/z ([MH]⁺) = 232.
Intermediat 50
Natrium-5-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)pentanoat
Zu einer Lösung von Intermediat 46 (0,100 g) in Aceton (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 M wässrige NaOH-Lösung (0,38 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,095 g).
m/z ([MH]⁺) = 246.
Intermediat 51
1-Methoxy-2-(4-pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl)ethanol
Zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,166 g) in wasserfreiem DMF (3 ml) wurde eine Lösung von 3-(1H-Imidazol-4-yl)pyridin (1 g) in wasserfreiem DMF (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt, nach 15 min wurde eine Lösung von Bromacetaldehyddimethylacetal (0,816 ml) in wasserfreiem DMF (5 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 70°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (1,15 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 234.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,5).
Intermediat 52
3-(4-Pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 3-(1H-Imidazol-4-yl)pyridin (0,350 g) in wasserfreiem THF (15 ml) wurde Acrylaldehyd (0,540 ml) tropfenweise zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,460 g).
m/z ([MH]⁺) = 202.
Intermediat 53
4-(4-Pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl)butan-1-ol
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Intermediat 45 (1,2 g) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1M in THF, 2,55 ml) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden Wasser (30 ml) und EtOAc (75 ml) zugesetzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natrium/Kaliumtartrat-Lösung (80 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,600 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 218.
Intermediat 54
4-(4-Pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl)butyraldehyd
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (0,225 ml) in wasserfreiem DCM (7 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von DMSO (0,275 ml) in wasserfreiem DCM (2 ml) langsam zugesetzt. Nach 15 min bei –78°C wurde eine Lösung von Intermediat 53 (0,280 g) in wasserfreiem DCM (5 ml) über einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde 4 h bei –40°C gerührt, anschließend wurde TEA (0,900 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur eingestellt und Wasser (10 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert, die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,052 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 216.
Intermediat 55
5-(4-Pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl)pentan-1-ol
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Intermediat 46 (3,54 g) in wasserfreiem THF (40 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1M in THF, 7,8 ml) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden Wasser (50 ml), EtOAc (100 ml) und eine 28 %-ige wässrige NH₄OH-Lösung bis zum Erreichen eines pH-Werts von 9 zugesetzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in EtOAc (2 × 100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natrium/Kaliumtartrat-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 95/5 bis 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (2,32 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rf = 0,18).
Intermediat 56
5-(4-Pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl)pentanal
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (0,755 ml) in wasserfreiem DCM (25 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von DMSO (1,23 ml) in wasserfreiem DCM (8 ml) langsam zugesetzt. Nach 15 min bei –78°C wurde eine Lösung von Intermediat 55 (1 g) in wasserfreiem DCM (18 ml) über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 3,5 h bei –40°C gerührt, anschließend wurde TEA (3,6 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt, dann wurde Wasser (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (3 × 100 ml) extrahiert, die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 92) gereinigt, um die Titelverbindung (0,635 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 230.
Intermediat 57
4-[(E,Z)-2-Methoxyvinyl]chinolin
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (3,27 g) in wasserfreiem THF (60 ml) wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1M in THF, 9,5 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, anschließend wurde die Lösung 15 min gerührt. Eine Lösung von 4-Chinolincarboxaldehyd (1 g) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 30 min bei –78°C, 1,5 h bei 0°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (50 ml) gequencht und mit EtOAc (75 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen NH₄Cl-Lösung (50 ml) neutralisiert und erneut mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/EtOAc von 60/40 bis 50/50) gereinigt, um die Titelverbindung (0,905 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 186.
Intermediat 58
4-13-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl]chinolin
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von [2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid (10,6 g) in wasserfreiem THF (150 ml) wurde eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1M in THF, 23,9 ml) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung von 4-Chinolincarboxaldehyd (2,5 g) in wasserfreiem THF (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt, dann wurde DBU (1,8 ml) zugesetzt und das Gemisch 6 h bei 50°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NH₄Cl-Lösung (100 ml) gequencht und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial auf einem Silicakissen filtriert (Elution mit Cyclohexan/EtOAc 70/30). Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in MeOH (20 ml) gelöst, Palladium (10 Gew.-% auf Kohlenstoffpulver, 0,360 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h unter Wasserstoffatmosphäre (1,5 atm) gerührt. Das Gemisch wurde über ein Celitkissen filtriert, wobei mit MeOH (2 × 100 ml) eluiert wurde, anschließend ergab Reinigung durch Flashchromatogaphie (Elution mit Et₂O) die Titelverbindung (0,700 g).
m/z ([MH]⁺) = 244.
Intermediat 59
4-Chinolin-4-ylbutyraldehyd
Zu einer Lösung von Intermediat 58 (0,500 g) in Aceton (5 ml) wurde eine 2 N wässrige HCl-Lösung (5 ml) zugesetzt und das Gemisch 2 h bei 50°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde zu dem Rückstand NH₄OH bis zu einem pH-Wert von 9 zugesetzt. Die wässrige Lösung wurde mit DCM (2 × 35 ml) extrahiert und die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatogaphie (Elution mit EtOAc/Cyclohexan 80/20) gereinigt, um die Titelverbindung (0,315 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 200.
Intermediat 60
4-Chinolin-4-ylbuttersäure
Zu einer Lösung von Intermediat 59 (0,160 g) in Aceton (4 ml) wurde Kaliumpermanganat (0,063 g) über einen Zeitraum von 1 h portionsweise zugesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Wasser (4 ml) zugesetzt und das Gemisch 30 min refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 0°C abgekühlt und über Nacht bei 0°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celitkissen filtriert, wobei mit DCM (5 ml) eluiert wurde, und nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 216.
Intermediat 61
Ethyl-5-chinolin-4-ylpentanoat
Zu einer gerührten, auf –78°C gekühlten Suspension von [3-(Ethoxycarbonyl)propyl]triphenylphosphoniumbromid (5,6 g) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1M in THF, 12 ml) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung von 4-Chinolincarboxaldehyd (1,6 g) in wasserfreiem THF (15 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und 2 h gerührt, anschließend wurde es auf 50°C erwärmt und 4 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NH₄Cl-Lösung (50 ml) gequencht und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Filtration auf einem Silicakissen (Elution mit Cyclohexan/EtOAc 70/30) gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermidertem Druck wurde der Rückstand in MeOH (10 ml) gelöst, Palladium (10 Gew.% auf Kohlenstoffpulver, 0,060 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (1,5 atm) gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitkissen filtriert, wobei mit MeOH (2 × 50 ml) eluiert wurde, und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,860 g).
m/z ([MH]⁺) = 258.
Intermediat 62
5-Chinolin-4-ylpentansäure
Zu einer Lösung von Intermediat 61 (0,194 g) in Aceton (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 M wässrige NaOH-Lösung (0,78 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h refluxiert. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,181 g).
m/z ([MH]⁺) = 230.
Intermediat 63
5-Chinolin-4-ylpentanal
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von Intermediat 61 (0,050 g) in wasserfreiem Toluol (1 ml) wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1 M Lösung in Toluol, 0,39 ml) langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt und dann bei –78°C mit 2 ml eines Gemischs von Wasser (0,25 ml), Essigsäure (1 ml) und Et₂O (3 ml) gequencht. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur eingestellt, dann wurde das Rohmaterial durch ein Celitkissen filtriert, wobei mit DCM (3 × 10 ml) eluiert wurde. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,040 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 214.
Intermediat 64
Methyl-3-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)propionat
Zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,017 g) in wasserfreiem DMF (0,250 ml) wurde eine Lösung von 4-Phenyl-1H-imidazol (0,100 g) in wasserfreiem DMF (0,8 ml) unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 3-Brompropionsäuremethylester (0,083 ml) in wasserfreiem DMF (0,3 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei 70°C wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit EtOAc (5 ml) verdünnt und mit Wasser (3 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,128 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 231.
Intermediat 65
Natrium-3-(4-phenylimidazol-1-yl)propionat
Zu einer Lösung von Intermediat 64 (0,034 g) in Aceton (0,50 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 1 M wässrige NaOH-Lösung (0,15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,035 g).
m/z ([MH]⁺) = 217.
Intermediat 66
Methyl-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)acetat
Zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,037 g) in wasserfreiem DMF (0,550 ml) wurde eine Lösung von 4-Phenyl-1H-imidazol (0,200 g) in wasserfreiem DMF (1,6 ml) unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 2-Chloressigsäuremethylester (0,134 ml) in wasserfreiem DMF (0,60 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei 70°C und über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Et₂O (25 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Phase mit Et₂O (3 × 15 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 96/4) gereinigt, um die Titelverbindung (0,210 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 217.
Intermediat 67
Natrium-3-(4-phenylimidazol-1-yl)propionat
Zu einer Lösung von Intermediat 66 (0,190 g) in Aceton (2,5 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 1,2 M wässrige NaOH-Lösung (0,730 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend ergab Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck die Titelverbindung (0,205 g).
m/z ([MH]⁺) = 203.
Intermediat 68
Methyl-3-(4-thien-2-yl-1H-imidazol-1-yl)propionat
Zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,013 g) in wasserfreiem DMF (0,250 ml) wurde eine Lösung von 4-Thiophen-2-yl-1H-imidazol (0,100 g) in wasserfreiem DMF (1,6 ml) unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 3-Brompropionat (0,100 ml) in wasserfreiem DMF (0,3 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 5 h Rühren bei 70°C und über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit EtOAc (5 ml) verdünnt und die Lösung mit Wasser (3 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,013 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 237.
Intermediat 69
Natrium-3-(4-thien-2-yl-1H-imidazol-1-yl)propionat
Zu einer Lösung von Intermediat 68 (0,013 g) in Aceton (0,3 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 1 M wässrige NaOH-Lösung (0,055 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend ergab Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck die Titelverbindung (0,012 g).
m/z ([MH]⁺) = 223.
Intermediat 70
Natrium-3-(3-thiazol-2-ylpyrazol-1-yl)propionat
Zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,016 g) in wasserfreiem DMF (0,3 ml) wurde eine Lösung von 2-(1H-Pyrazol-3-yl)thiazol (0,100 g) in wasserfreiem DMF (0,8 ml) unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 3-Brompropionsäuremethylester (0,080 ml) in wasserfreiem DMF (0,3 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 4 h Rühren bei 70°C wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit EtOAc (5 ml) verdünnt und mit Wasser (3 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde in Aceton (1 ml) gelöst und eine 1,2 N wässrige NaOH-Lösung (0,55 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,025 g).
m/z ([MH]⁺) = 224.
Intermediat 71
Ethyl[(3-methoxychinoxalin-2-yl)thio]acetat
Zu einer Lösung von 2-Chlor-3-methoxychinoxalin (0,100 g) in wasserfreiem DMF (3 ml) wurden Kaliumcarbonat (0,142 g) und Mercaptoessigsäureethylester (0,084 ml) zugesetzt, dann wurde das so erhaltene Gemisch 1,5 h bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, Wasser (5 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Cyclohexan/EtOAc 80/20) gereinigt, um die Titelverbindung (0,065 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 225.
TLC: Cyclohexan/EtOAc 80/20 (Rf = 0,57).
Intermediat 72
[(3-Methoxychinoxalin-2-yl)thio]essigsäure
Zu einer Lösung von Intermediat 71 (0,060 g) in THF (2 ml) wurde eine 3 N wässrige NaOH-Lösung (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stark gerührt, anschließend wurde nach Abdampfen des Lösungsmittels eine 1 N wässrige HCl-Lösung bis zu einem pH-Wert von 1 zugesetzt. Die Lösung wurde mit DCM (3 × 8 ml) extrahiert, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,045 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 227.
TLC: EtOAc/MeOH 98/2 (Rf = 0,48).
Intermediat 73
Ethyl(chinoxalin-2-yloxy)acetat
Zu einer Lösung von Chinoxalin-2-ol (2 g) in Aceton (30 ml) wurden Kaliumcarbonat (3,8 g) und Chloressigsäureethylester (2,2 ml) zugesetzt, dann wurde das so erhaltene Gemisch 6 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde Wasser (30 ml) zugesetzt und das Gemisch mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Cyclohexan/EtOAc 3/2) gereinigt, um die Titelverbindung (1,5 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 233.
Intermediat 74
(Chinoxalin-2-yloxy)essigsäure
Zu einer Lösung von Intermediat 73 (0,300 g) in THF (10 ml) wurde eine 3 N wässrige NaOH-Lösung (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur stark gerührt, anschließend wurde nach Abdampfen des Lösungsmittels eine 1 N wässrige HCl-Lösung bis zu einem pH-Wert von 1 zugesetzt. Die wässrige Lösung wurde mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,230 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 205.
Intermediat 75
3-[4-(3,5-Difluorphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]propionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-(3,5-Difluorphenyl)-1H-pyrazol (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde Acrylaldehyd (0,050 ml) portionsweise zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 16 h bei 55°C gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,52 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 237.
Intermediat 76
3-(4-(4-Chlorphenyl)-2,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl]propionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-(4-Chlorphenyl)-2,5-dimethyl-1H-imidazol (0,030 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde Acrylaldehyd (0,069 ml) portionsweise zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 24 h bei 50°C gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,036 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 263.
Intermediat 77
3-[4-(4-Nitrophenyl)-1H-imidazol-1-yl]propionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-(4-Nitrophenyl)-1H-imidazol (0,100 g) in wasserfreiem Acetonitril (12 ml) wurde Acrylaldehyd (0,450 ml) portionsweise zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 5 Tage bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,120 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 246.
Intermediat 78
3-(4-Pyridin-4-ylimidazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-(1H-Imidazol-4-yl)pyridin (0,040 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde Acrylaldehyd (0,050 ml) portionsweise zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 8 h bei 55°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,42 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 202.
Intermediat 79
3-(3-Trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)propionaldehyd
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (0,127 ml) in wasserfreiem DCM (4 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde DMSO (0,155 ml) langsam zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei –78°C wurde eine Lösung von 3-(3-Trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)propan-1-ol (0,094 ml) in wasserfreiem DCM (3 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei –40°C gerührt, anschließend wurde TEA (0,507 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur eingestellt, dann wurde wässrige gesättigte NaHCO₃-Lösung (10 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,100 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 193.
Intermediat 80
3-[5-Methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)imidazol-1-yl]propionaldehyd
Zu einer Lösung von 5-Methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol (0,030 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde Acrylaldehyd (0,027 ml) zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 24 h bei 50°C und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,038 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 283.
Intermediat 81
3-Pyridin-3-ylpropionaldehyd
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (0,127 ml) in wasserfreiem DCM (4 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde DMSO (0,155 ml) langsam zugesetzt. Nach 20 min bei –78°C wurde eine Lösung von 3-Pyridin-3-ylpropan-1-ol (0,100 g) in wasserfreiem DCM (3 ml) über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei –40°C gerührt, anschließend wurde TEA (0,507 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur eingestellt, dann wurde Wasser (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert, die organische Phase wurde über Na₂S0₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,052 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 136.
Intermediat 82
3-(4-Pyridin-2-ylpyrazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 2-(1H-Pyrazol-4-yl)pyridin (0,058 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde Acrylaldehyd (0,022 ml) zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 3 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,060 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 202.
Intermediat 83
3-Pyridin-4-ylpropionaldehyd
Zu einer auf -70°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (0,127 ml) in wasserfreiem DCM (3 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von DMSO (0,155 ml) in wasserfreiem DCM (2 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt, dann wurde eine Lösung von 3-Pyridin-4-ylpropan-1-ol (0,100 g) in wasserfreiem DCM (2 ml) über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei –60°C gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf –10°C eingestellt und TEA (0,507 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt, wobei es langsam Raumtemperatur erreichte. Eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (5 ml) wurde zugesetzt, die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,100 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 136.
Intermediat 84
3-(4-Pyrimidin-4-ylpyrazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-(1H-Pyrazol-4-yl)pyrimidin (0,022 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde Acrylaldehyd (0,020 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,025 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 203.
Intermediat 85
3-(4-Pyridin-4-ylpyrazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 2-(1H-Pyrazol-4-yl)pyridin (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde Acrylaldehyd (0,220 ml) zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 4 h bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 202.
Intermediat 86
3-[4-(3,5-Dichlorphenyl)-2,5-dimethylimidazol-1-yl]propionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-(3,5-Dichlorphenyl)-2,5-dimethyl-1H-imidazol (0,035 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde Acrylaldehyd (0,116 ml) portionsweise zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 56 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,029 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 297.
Intermediat 87
3-[2,5-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)imidazol-1-yl]propionaldehyd
Zu einer Lösung von 2,5-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol (0,037 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde Acrylaldehyd (0,120 ml) portionsweise zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 48 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermidertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,042 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 297.
Intermediat 88
3-[4-(1,3-Benzogazol-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propionaldehyd
Zu gerührten Suspension von 2-(1H-Pyrazol-4-yl)-1,3-benzoxazol (0,053 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde Acrylaldehyd (0,220 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei 50°C gerührt. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,034 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 242.
Intermediat 89
3-(5-Pyridin-4-ylpyrazol-1-yl)proipionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-(1H-Pyrazol-3-yl)pyridin (0,030 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde Acrylaldehyd (0,085 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,036 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 202.
Intermediat 90
3-(2-Pyridin-4-ylimidazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-(1H-Imidazol-2-yl)pyridin (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde Acrylaldehyd (0,080 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 202.
Intermediat 91
3-(4-Chinolin-2-yl-1H-pyrazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 2-(1H-Pyrazol-4-yl)chinolin (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) wurde Acrylaldehyd (0,116 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 252.
Intermediat 92
3-(4-Chinolin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-(1H-Pyrazol-4-yl)chinolin (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (4 ml) wurde Acrylaldehyd (0,260 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Tage bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 252.
Intermediat 93
3-(4-Chinoxalin-2-yl-1H-pyrazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 2-(1H-Pyrazol-4-yl)chinoxalin (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (4 ml) wurde Acrylaldehyd (0,156 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 253.
Intermediat 94
3-Thien-3-ylpropionaldehyd
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (0,190 ml) in wasserfreiem DCM (6 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von DMSO (0,230 ml) in wasserfreiem DCM (4 ml) langsam zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei –78°C wurde eine Lösung von 3-Thien-3-ylpropan-1-ol (0,150 g) in wasserfreiem DCM (4 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei –40°C gerührt, dann wurde TEA (0,750 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur eingestellt, dann wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,140 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 141.
Intermediat 95
3-(5-(3-Methylpyrazin-2-yl)pyrazol-1-yl]propionaldehyd
Zu einer Lösung von 2-Methyl-3-(2H-pyrazol-5-yl)pyrazin (0,030 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde Acrylaldehyd (0,065 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,038 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 217.
Intermediat 96
3-[2-(Methylthio)-1H-benzimidazol-1-yl]propionaldehyd
Zu einer Lösung von 2-(Methylthio)-1H-benzimidazol (0,030 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde Acrylaldehyd (0,080 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,039 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 221.
Intermediat 97
3-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]propionaldehyd
Zu einer gerührten Suspension von Dess-Martin-Periodinan (0,163 g) in wasserfreiem DCM (4 ml) wurde 3-[3-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]propan-1-ol (0,050 g) zugesetzt, dann wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer Na₂S₂O₃-Lösung (5 % in einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung, 3 ml) gequencht, 1 h gerührt und mit DCM (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,040 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 235.
Intermediat 98
3-[6-Methylthio)-7H-purin-7-yl]propionaldehyd
Zu einer Lösung von 6-(Methylthio)-7H-purin (0,032 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde Acrylaldehyd (0,040 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h bei 80°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,042 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 223.
Intermediat 99
3-(6-Methoxy-7H-purin-7-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 6-Methoxy-7H-purin (0,040 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde Acrylaldehyd (0,057 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,055 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 207.
Intermediat 100
3-(6-Methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1,3-benzoxazol-2(3H)-on (0,072 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde Acrylaldehyd (0,060 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,080 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 222.
Intermediat 101
3-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)nropionaldehyd
Zu einer Lösung von 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,040 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde Acrylaldehyd (0,071 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei 80°C gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,042 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 175.
Intermediat 102
3-[3-(2,4-Dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propionaldehyd
Zu einer Lösung von 2,4-Dimethyl-5-(1H-pyrazol-3-yl)-1,3-thiazol (0,032 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde Acrylaldehyd (0,040 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 50°C und anschließend 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,042 g).
m/z ([MH]⁺) = 236.
Intermediat 103
3-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)propionaldehyd

und

3-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 3H-Imidazo[4,5-c]pyridin (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (4 ml) wurde Acrylaldehyd (0,025 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80°C gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um ein 1/1-Gemisch der Titelverbindungen (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 176.
Intermediat 104
3-(1H-Benzimidazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 1H-Benzimidazol (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (4 ml) wurde Acrylaldehyd (0,160 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80°C gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 175.
Intermediat 105
3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde Acrylaldehyd (0,250 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 80°C gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 176.
Intermediat 106
2-(3,3-Dimethoxypropylsulfanyl)chinoxalin
Zu einer Lösung von 2-Chinoxalinthiol (0,200 g) in einem 4/1-Gemisch von wasserfreiem Dioxan/DMF (5 ml) wurde Natriumhydrid (80 % in Mineralöl, 0,044 g) portionsweise unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 3-Brompropionaldehyddimethylacetal (0,200 ml) zugesetzt und die Lösung 1,5 h bei 80°C gewärmt. Nach Verdünnung mit EtOAc (5 ml) bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um ein Rohmaterial zu ergeben, das durch Flashchromatographie (Eluens: Cyclohexan/EtOAc 3/1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,280 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 265.
TLC: Cyclohexan/EtOAc 7/3 (Rf = 0,47).
Intermediat 107
3-(4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-Phenyl-1H-imidazol (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (4 ml) wurde Acrylaldehyd (0,210 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 80°C gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 201.
Intermediat 108
4-[1-(2,2-Dimethoxyethyl)-1H-imidazol-4-yl]pyridin
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,009 g) in wasserfreiem DMF (0,5 ml) wurde 4-(1H-Imidazol-4-yl)pyridin (0,040 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2-Bromacetaldehyddimethylacetal (0,040 ml) zugesetzt und die Lösung 8 h bei 70°C gewärmt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft, um die Titelverbindung (0,064 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 234.
Intermediat 109
2-(2,2-Dimethoxyethylsulfanyl)chinogalin
Zu einer Lösung von 2-Chinoxalinthiol (0,200 g) in einem 4/1-Gemisch von wasserfreiem Dioxan/DMF (5 ml) wurde Natriumhydrid (80 % in Mineralöl, 0,044 g) portionsweise unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2-Bromacetaldehyddimethylacetal (0,175 ml) zugesetzt und die Lösung 4,5 h bei 80°C gewärmt. Nach Verdünnung mit EtOAc (5 ml) bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, das durch Flashchromatographie (Elution mit Cyclohexan/EtOAc 3/1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,167 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 251.
TLC: Cyclohexan/EtOAc 7/3 (Rf = 0,52).
Intermediat 110
3-(4-(Thiophen-2-yl)imidazol-1-yl)propionaldehyd
Zu einer Lösung von 4-Thiophen-2-yl-1H-imidazol (0,030 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde TEA (0,022 ml) zugesetzt. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Acrylaldehyd (0,034 ml) tropfenweise zugesetzt, die so erhaltene Lösung wurde 8 h bei 75°C gewärmt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,033 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 207.
Intermediat 111
3-(6-Methyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)propanal
Zu einer Lösung von 6-Methyl-1,3-benzoxazol-2(3H)-on (0,030 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde Acrylaldehyd (0,060 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei 50°C gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,040 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 206.
Intermediat 112
4-[1-(2,2-Dimethoxyethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,009 g) in wasserfreiem DMF (0,5 ml) wurde 4-(1H-Imidazol-2-yl)pyridin (0,040 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2-Bromacetaldehyddimethylacetal (0,040 ml) zugesetzt und die Lösung 30 h bei 70°C gewärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung (0,064 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 234.
Intermediat 113
3,4-Dimethyl-5-[1-(3-oxopropyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]thiophen-2-carbonitril
Zu einer Lösung von 3,4-Dimethyl-5-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-2-carbonitril (0,037 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde Acrylaldehyd (0,040 ml) zugesetzt und die so erhaltene Lösung 5 h bei 50°C gewärmt. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab die Titelverbindung (0,046 g).
m/z ([MH]⁺) = 261.
Intermediat 114
3-Chinolin-3-ylpropionaldehyd
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (0,290 ml) in wasserfreiem DCM (8 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde DMSO (0,340 ml) langsam zugesetzt. Nach 1 h bei –78°C wurde eine Lösung von 3-Chinolin-3-ylpropan-1-ol (0,300 g) in wasserfreiem DCM (3 ml) zugesetzt. Nach 3 h Rühren bei –40°C wurde TEA (0,892 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur eingestellt. Anschließend wurde Wasser (10 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert, die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,290 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 186.
Intermediat 115
3-[4-(3-Nitrophenyl)-1H-imidazol-1-yl]propanal
Zu einer Lösung von 4-(3-Nitrophenyl)-1H-imidazol (0,040 g) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) wurde Acrylaldehyd (0,120 ml) zugesetzt und die so erhaltene Lösung 4 Tage bei 80°C gewärmt und gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,041 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 246.
Intermediat 116
1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)butan-1,4-diol
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1M in THF, 9,53 ml) in wasserfreiem THF (15 ml) wurde eine Lösung von 4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxobuttersäure (0,750 g) in wasserfreiem THF (5 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss gewärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (10 ml) verdünnt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde das Rohmaterial mit einer 1 N wässrigen HCl-Lösung (20 ml) und DCM (100 ml) behandelt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (EtOAc/Cyclohexan von 50/50 bis 100/0) gereinigt, um die Titelverbindung (0,340 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 225.
Intermediat 117
4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)oxobutanal
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (0,560 ml) in wasserfreiem DCM (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von DMSO (0,910 ml) in wasserfreiem DCM (5 ml) langsam zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei –78°C wurde eine Lösung von Intermediat 116 (0,340 g) in wasserfreiem DCM (2 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei –40°C gerührt, anschließend wurde TEA (2,5 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur eingestellt. Eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (EtOAc/Cyclohexan 40/60) gereinigt, um die Titelverbindung (0,250 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 221.
Intermediat 118
1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-5-methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (0,040 g) in wasserfreiem THF (1,5 ml) wurde Natriumhydrid (0,010 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan (0,038 ml) zugesetzt und das Rühren weitere 6 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (3 ml) gequencht und mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert, die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,067 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 249.
Intermediat 119
2-[1-(2,2-Dimethoxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1,3-thiazol
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,005 g) in wasserfreiem DMF (0,5 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 2-(1H-Pyrazol-3-yl)-1,3-thiazol (0,030 g) in wasserfreiem DMF (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und weitere 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung von Bromacetaldehyddimethylacetal (0,024 ml) in wasserfreiem DMF (0,5 ml) zugesetzt. Nach 24 h Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM) gereinigt, um die Titelverbindung (0,015 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 240.
Intermediat 120
1-(2,2-Dimethoxyethyl)-4-phenyl-1H-imidazol
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,005 g) in wasserfreiem DMF (0,7 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 4-Phenyl-1H-imidazol (0,023 g) in wasserfreiem DMF (1 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und weitere 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung von Bromacetaldehyddimethylacetal (0,022 ml) in wasserfreiem DMF (0,7 ml) zugesetzt. Nach 24 h Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,027 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 233.
Intermediat 121
1-(2,2-Dimethoxyethyl)-4-thien-2-yl-1H-imidazol
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,019 g) in wasserfreiem DMF (3 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 4-Thien-2-yl-1H-imidazol (0,100 g) in wasserfreiem DMF (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und weitere 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung von Bromacetaldehyddimethylacetal (0,090 ml) in wasserfreiem DMF (1 ml) zugesetzt. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 99/1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,088 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 239.
Beispiel 3

(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(aminomethyl)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 4 (0,036 g) in iPrOH (1,5 ml) wurden Natriumcyanoborhydrid (0,023 g) und Titan(III)chlorid (10 Gew.-%-ige Lösung in 20/30 Gew.-%-iger Salzsäure, 0,1 ml) über einen Zeitraum von 6 h portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (3 × 2 ml) verdünnt und mit DCM (3 × 2 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH 100/0/0, 98/2/0, 95/5/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,010 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,06 (dd, 1H), 4,76 (dd, 1H), 4,3 8 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,80 (q, 1H), 3,54 (bm, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,25 (s, 1H + 6H), 2,08 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).
Beispiel 4

(11S,21R,S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(benzhydrylidenamino)methylen]erythromycin A

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Intermediat 18 (1,5 g) und EDC (3,1 g) in DCM (100 ml) wurde DMSO (3,45 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei 0°C wurde eine Lösung von Pyridiniumtrifluoracetat (3,12 g) in wasserfreiem DCM (15 ml) langsam zugesetzt. Nach 10 min wurde das Eisbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (150 ml) gequencht und mit DCM (3 × 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (1,2 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7, 80-7,20 (m, 10H), 6,40 (dd, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,90 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,94 (d, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf = 0,30).
Beispiel 5

(1S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(benzhydrylidenamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 4 (0,030 g) in MeOH (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,024 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,80-7,20 (m, 10H), 6,38 (dd, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,91 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,70-1,45 (m, 7H), 1,45 (d, 1H), 1,30 (m, 4H), 1,04 (d, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,91 (d, 3H).
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf = 0,34).
Beispiel 6

(1S,21R,S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 4 (1,1 g) in Acetonitril (30 ml) und eine 1,2 N wässrige HCl-Lösung (70 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisieren des Gemischs mit festem Na₂CO₃ und Abdampfen des Lösungsmittels wurde die wässrige Phase mit DCM (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,9 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,45 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,82 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,07 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,17 (d + d, 6H), 1,09 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf = 0,48).
Beispiel 7

(11S,21S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 6 (15,1 g) in wasserfreiem Toluol (170 ml) wurden frisch destilliertes Benzaldehyd (2,52 ml) und Pyridin (2,01 ml) zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch 4,5 h refluxiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Acetonitril (60 ml) gelöst, anschließend wurde eine 1,2 N wässrige HCl-Lösung (120 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1,5 h Rühren wurde das Lösungsmittel abgedampft und die wässrige Säurelösung mit EtOAc (150 ml) und DCM (150 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (11,5 g, 96 % rein nach NMR-Analyse) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,45 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,82 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,07 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,17 (d + d, 6H), 1,09 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 8

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,012 g) in MeOH (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 100/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,007 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,41 (dd, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,83 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,33 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,9-1,50 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 9

(10R,S,11R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonylmethylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 23 (0,050 g) in wasserfreiem DCM (25 ml) wurden EDC (0,102 g) und DMSO (0,115 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt, dann wurde eine Lösung von Pyridiniumtrifluoracetat (0,102 g) in DCM (0,5 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt; nach 5 h Rühren wurde Wasser (10 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, dann wurde das Rohmaterial durch präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt. Das rückgewonnene Silicagel wurde 18 h in MeOH (2 ml) gerührt, das Gemisch wurde filtriert und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,025 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,90 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,87 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,14 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).
Beispiel 10

(11S,21S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Zu einer auf –10°C gekühlten Lösung von Beispiel 7 (0,284 g) in wasserfreiem THF (14 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (1M in THF, 0,553 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 min wurde N-Fluorbenzolsulfonimid (0,148 g) bei –10°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (15 ml) verdünnt und mit Wasser (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 94/6/0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,120 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 687.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,35 (dd, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,0-1,94 (m, 2H), 1,82 (d, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,48 (d + m, 3H + 1H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (m, 6H), 1,16 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).
Beispiel 11

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 10 (0,010 g) in MeOH (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,005 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,33 (dd, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,53 (bm, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,09 (s, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,82 (d, 1H), 1,62-1,50 (m, 6H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).
Beispiel 12

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(N-tert-butylcarbamat)ethylamino)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 7 (1,34 g) in wasserfreiem Acetonitril (12 ml) wurde tert-Butyl-N-(2-oxoethyl)carbamat (0,640 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, das so erhaltene Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 2,0 ml) und Essigsäure (0,114 ml) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in DCM (100 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit MeOH (35 ml) verdünnt und 15 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit Cyclohexan/Aceton 85/15) gereinigt, um die Titelverbindung (1,51 g, % rein nach NMR) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 770.
Beispiel 13

(11S,21S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 11 (1,5 g) in wasserfreiem DCM (5,4 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,6 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, das so erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (15 ml) verdünnt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM (100 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (1,05 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 670.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,12 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,20-3,0 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,32 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,29 (m, 1H), 1,27 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 14

(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-3-chinolinylcarbonylaminomethyl)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 25 (0,035 g) in wasserfreiem DCM (1,5 ml) wurden EDC (0,041 g) und DMSO (0,041 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 15 min Rühren bei 0°C wurde Pyridiniumtrifluoracetat (0,042 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (3 ml) gequencht und mit DCM (5 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,016 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 838.
Beispiel 15

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-chinolinylcarbonylaminomethyl)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 14 (0,016 g) in MeOH (1,5 ml) wurde 24 h gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,009 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,50 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (t, NH), 7,81 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 4,90 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,84 (d, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,14 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,84 (d, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,22 (d, 3 × 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 16

(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)butyramidomethyl)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 26 (0,040 g) in wasserfreiem DCM (3 ml) wurde Dess-Martin-Periodinan (0,030 g) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 h portionsweise zugesetzt. Die Umsetzung wurde mit einer Na₂S₂O₃-Lösung (5 % in einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung, 2 ml) gequencht, 1 h gerührt und mit DCM (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,029 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,42).
Beispiel 17

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)butyramidomethyl)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 16 (0,029 g) in MeOH (2 ml) wurde 24 h gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,023 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,98 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,48 (t, NH), 4,89 (dd, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,21 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,83 (q, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,3-2,1 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,80-1,54 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).
Beispiel 18

(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propionamidomethyl)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 27 (0,039 g) in wasserfreiem DCM (3 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde Dess-Martin-Periodinan (0,030 g) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 h portionsweise zugesetzt. Die Umsetzung wurde mit einer Na₂S₃O₃-Lösung (5% in einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung, 7 ml) gequencht, 1 h gerührt und mit DCM (15 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,026 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 90/10 (Rf = 0,35).
Beispiel 19

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propionamidomethyl)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 18 (0,024 g) in MeOH (1 ml) wurde 24 h gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,020 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,99 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,67 (t, NH), 4,80 (dd, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,30 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,32 (d, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,91 (d, 3H).
Beispiel 20

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)acetamidomethyl)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 28 (0,018 g) in wasserfreiem DCM (1,5 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde Dess-Martin-Periodinan (0,020 g) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 h portionsweise zugesetzt. Die Umsetzung wurde mit einer Na₂S₂O₃-Lösung (5% in einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung, 2 ml) gequencht, 1 h gerührt und mit DCM (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH 10/1) gereinigt und das rückgewonnene Silicagel über Nacht in MeOH (1 ml) gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, anschließend ergab Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck die Titelverbindung (0,009 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,02 (d, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,58 (t, NH), 4,89 (dd, 1H), 4,70 (dd, 2H), 4,29 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,91 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).
Beispiel 21

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(1-(pyrrolidin-2-on)methyl)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 29 (0,020 g) in wasserfreiem DCM (2 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde Dess-Martin-Periodinan (0,017 g) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 h portionsweise zugesetzt. Nach 5 h Rühren wurde die Umsetzung mit einer Na₂S₂O₃-Lösung (5 % in einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung, 2 ml) gequencht, 1 h gerührt und mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (2 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (0,010 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,39 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,12 (d, 3H).
Beispiel 22

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamidomethyl)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 30 (0,068 g) in wasserfreiem DCM (5 ml) wurde Dess-Martin-Periodinan (0,064 g) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 h portionsweise unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer Na₂S₂O₃-Lösung (5 % in einer gesättigten wässrigen NaHCO₃- Lösung, 5 ml) gequencht, 30 min gerührt und mit DCM (3 × 4 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde in MeOH (5 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,053 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,70 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,71 (td, 1H), 7,64 (td, 1H), 7,59 (bt, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,34 (bm, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,01 (d, 3H).
Beispiel 23

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)propionamidomethyl)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 31 (0,035 g) in wasserfreiem DCM (2,5 ml) wurde Dess-Martin-Periodinan (0,033 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer Na₂S₂O₃-Lösung (5 % in einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung, 2 ml) gequencht, 30 min gerührt und mit DCM (3 × 4 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,011 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 6,69 (bt, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,11 (d, 3H).
Beispiel 24

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl](chinolin-4-ylmethylen)amino]methyl)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 32 (0,100 g) in wasserfreiem DCM (4 ml) wurde Dess-Martin-Periodinan (0,110 g) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 h portionsweise unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer Na₂S₂O₃-Lösung (5 % in einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung, 2 ml) gequencht, 45 min gerührt und mit DCM (3 × 4 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, das rückgewonnene Silicagel 18 h in MeOH (5 ml) gerührt und das Gemisch filtriert, anschließend ergab Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck die Titelverbindung (0,015 g).
m/z ([MH]⁺) = 780.
Beispiel 25

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[(chinolin-4-ylmethyl)amino]methyl)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 24 (0,015 g) in wasserfreiem MeOH (6 ml) wurde Palladium (10 Gew.-% auf Kohlenstoffpulver, 0,005 g) zugesetzt und das Gemisch 20 h unter Wasserstoffatmosphäre (6 atm) gerührt. Filtration durch ein Celitkissen mit MeOH (20 ml) und Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) und präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH 87,5/12,5/0,5) ergab die Titelverbindung (0,002 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,87 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,28-3,00 (m, 2H).
Beispiel 26

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propionamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,020 g) in wasserfreiem DMF (2 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander Intermediat 48 (0,009 g), HATU (0,013 g) und DIPEA (0,013 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (15 ml) gelöst und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (1 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,009 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,04 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,73 (bd, 1H), 5,08 (dd, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,08 (m, 3H), 3,80 (q, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).
Beispiel 27

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)butyramido)methylen]erythromycin A
und

Beispiel 28

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)butyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,020 g) in wasserfreiem DMF (2 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander Intermediat 49 (0,009 g), HATU (0,013 g) und DIPEA (0,013 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (15 ml) gelöst und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5, 90/10) gereinigt, anschließend wurden die (21R)- und (21S)-Isomere isoliert. Jedes Isomer wurde in MeOH (1 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung 27 (0,003 g) und die Titelverbindung 28 (0,006 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (Beispiel 27): 8,98 (d, 1H), 8,89 (bd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,22 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,88 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (Beispiel 28): 9,02 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,61 (m; 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,47 (bd, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,81 (bt, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,81 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,17-2,13 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1, 80 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
Beispiel 29

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(5-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)pentylamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,100 g) in wasserfreiem DMF (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander Intermediat 50 (0,048 g), HATU (0,063 g) und DIPEA (0,061 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (30 ml) gelöst und mit Wasser (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5, 90/10) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (5 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,090 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,98 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,45 (bd, 1H), 5,19 (dd, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,80 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,55 (s + m, 1H + 3H), 2,45 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,30 (d + s, 3H + 3H), 1,23 (d, 3H), 1,16 (d, 3H + 3H), 0,89 (t, 3H).
Beispiel 30

(11S,21R)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)acetamido)methylen]erythromycin A
und

Beispiel 31

(11S,21S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)acetamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,100 g) in wasserfreiem DMF (8 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander eine Lösung von Intermediat 47 (0,040 g) in wasserfreiem DMF (2 ml), HATU (0,057 g) und DIPEA (0,060 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (30 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde erneut mit DCM (20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 95/5 bis 92/8) gereinigt, um die Titelverbindung 30 (0,008 g) und die Titelverbindung 31 (0,021 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rf (Beispiel 30) = 0,53)
TLC: DCM/MeOH 95/5 (Rf (Beispiel 31) = 0,47).
Beispiel 32

(11S,21R)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)acetamido)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 30 (0,007 g) in MeOH (5 ml) wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 80/20) gereinigt, um die Titelverbindung (0,003 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,19 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,80 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,94 (d, 1H), 0,99 (d, 3H).
Beispiel 33

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)acetamido)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 31 (0,021 g) in MeOH (5 ml) wurde 48 bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 80/20) gereinigt, um die Titelverbindung (0,006 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,99 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,41 (d, 1H), 1,16 (d, 3H).
Beispiel 34

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl((chinolin-4-yl)carbonylamino)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,100 g) in wasserfreiem DMF (8 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden eine Lösung von Chinolin-4-carbonsäure (0,026 g) in wasserfreiem DMF (2 ml), HATU (0,057 g) und DIPEA (0,060 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (30 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 94/6) gereinigt. Die so erhaltene Verbindung wurde in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen ergab die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) die Titelverbindung (0,032 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,96 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,08 (dd, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,28 (d, 3H).
Beispiel 35

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(chinolin-4-yl)propionamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,100 g) in wasserfreiem DMF (8 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander 3-Chinolin-4-ylpropionsäure (0,030 g), HATU (0,057 g) und DIPEA (0,060 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (30 ml) gelöst und mit Wasser (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 94/6) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (2 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,022 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,82 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,50 (bd, 1H), 5,14 (dd, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,80 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
Beispiel 36

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(chinolin-4-yl)butyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,075 g) in wasserfreiem DMF (6 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander Intermediat 60 (0,027 g), HATU (0,043 g) und DIPEA (0,047 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (20 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (15 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 97/3 bis 95/5) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (2 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,039 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,81 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,47 (bd, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,80 (q, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,19-3,00 (m, 5H), 2,54 (s, 3H), 2,61-2,41 (m, 3H), 2,29 (s + m, 2H + 6H), 2,11 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 7H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (s + d, 3H + 3H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
Beispiel 37

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(5-(chinolin-4-yl)pentylamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,100 g) in wasserfreiem DMF (6 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander Intermediat 62 (0,027 g), HATU (0,057 g) und DIPEA (0,057 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (20 ml) gelöst und mit Wasser (15 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (2 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,024 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,81 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,42 (bd, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,79 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,23 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,20 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).
Beispiel 38

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-phenylimidazol-1-yl)propionamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) in wasserfreiem DMF (4 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander eine Lösung von Intermediat 65 (0,018 g) in wasserfreiem DMF (1 ml), HATU (0,013 g) und DIPEA (0,013 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (15 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 94/6) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (2 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,031 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,78 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,33 (dd, 1H), 1,12 (d, 3H).
Beispiel 39

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-phenylimidazol-1-yl)acetamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Suspension von Intermediat 67 (0,022 g) in wasserfreiem DMF (1,6 ml) wurden nacheinander HATU (0,037 g) und DIPEA (0,015 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min unter Stickstoffatmosphäre gerührt, dann wurde Beispiel 7 (0,050 g) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit DCM (3,5 ml) verdünnt und dann unter Kühlung mit Eis mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (3 ml) gewaschen, anschließend wurde die wässrige Phase mit DCM (2,5 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 94/6/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,010 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,62 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 40

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-thiophen-2-ylimidazol-1-yl)propionamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 7 (0,034 g) in wasserfreiem DMF (4 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander eine Lösung von Intermediat 69 (0,012 g) in wasserfreiem DMF (1 ml), HATU (0,019 g) und DIPEA (0,020 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (10 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 94/6) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (5 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,020 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,46 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,68 (d; 1H), 5,08 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (dd, 1H), 1,16 (d, 3H).
Beispiel 41

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[3-(1,3-thiazol-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propionamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) in wasserfreiem DMF (4 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander eine Lösung von Intermediat 70 (0,017 g) in wasserfreiem DMF (1 ml), HATU (0,029 g) und DIPEA (0,030 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (10 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (3 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) ergab die Titelverbindung (0,007 g).
m/z ([MH]⁺) = 832.
Beispiel 42

(11S,21R,S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2S)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)propionamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,050 g) in wasserfreiem DMF (4 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander (2S)-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)propionsäure (0,027 g), HATU (0,031 g) und DIPEA (0,031 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (10 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 98/2 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,043 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 955.
Beispiel 43

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2S)-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)propionamido)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 42 (0,013 g) in MeOH (2 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,010 g).
m/z ([MH]⁺) = 913.
Beispiel 44

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propionamido)methylen]erythromycin A

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Beispiel 42 (0,025 g) in wasserfreiem DCM (0,5 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,1 ml) zugesetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 97/3) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (1 ml) gelöst wurde, anschließend wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,004 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (bs, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,09-3,04 (m, 3H), 2,46-2,44 (m, 2H), 1,20 (d, 3H).
m/z ([MH]⁺) = 813.
Beispiel 45

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von (Chinoxalin-2-ylsulfanyl)essigsäure (0,095 g) in wasserfreiem DMF (8,3 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (0,164 g) und DIPEA (0,089 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Beispiel 6 (0,262 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, mit DCM (30 ml) verdünnt und mit einer 5 %-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (25 ml) extrahiert, die gesammelten organischen Schichten wurden mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (20 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0 bis 93/7/1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,199 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,67 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (dt, 1H), 7,66 (dt, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,67 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,06 (m + d, 1H + 1H), 3,95 (d, 1H), 3,73 (q, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,06-3,0 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,81 (t, 3H).
Beispiel 46

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinogalin-2-ylsulfanyl)acetamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von (Chinoxalin-2-ylsulfanyl)essigsäure (0,395 g) in wasserfreiem DMF (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (0,682 g) und DIPEA (0,365 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von Beispiel 7 (1,0 g) in wasserfreiem DMF (3 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es in eine 5%-ige wässrige NaHCO₃-Lösung (30 ml) gegossen und anschließend wurde die Lösung mit Et₂O (2 × 30 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (25 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 93/7/0,2) gereinigt. Kristallisation aus EtOAc ergab die Titelverbindung (0,454 g, (21S)-Isomer mit 99 % Reinheit gemäß NMR-Analyse).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,67 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (dt, 1H), 7,66 (dt, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,67 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,06 (m + d, 1H + 1H), 3,95 (d, 1H), 3,73 (q, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,06-3,0 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,81 (t, 3H).
Beispiel 47

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(2,3-dihydrobenzo(1,4]dioxin-6-yl)-4-oxo)butvramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-4-oxobuttersäure (0,1165 g) in wasserfreiem DMF (9,5 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (0,188 g) und DIPEA (0,102 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Beispiel 7 (0,300 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (30 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (25 ml) extrahiert, die gesammelten organischen Schichten wurden mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (20 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 93/7/1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,170 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,52 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (d, NH), 5,20 (dd, 1H), 4,84 (dd, 1H), 4,35-4,25 (m, 5H), 4,13 (d, 1H), 3,80 (q, 1H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,27 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,80 (dd, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,32 (s; 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,93 (t, 3H).
Beispiel 48

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxobuttersäure (0,013 g) in wasserfreiem DMF (0,850 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (0,019 g) und DIPEA (0,010 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Beispiel 6 (0,028 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (2 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (1,5 ml) extrahiert, die gesammelten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 92/8/0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,031 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,02 (s, 1H), 6,68 (d, NH), 5,13 (dd, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,81 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 6H), 2,46 (dd, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).
Beispiel 49

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxobuttersäure (1,280 g) in wasserfreiem DMF (12 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (2,02 g) und DIPEA (1,06 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von Beispiel 7 (2,90 g) in wasserfreiem DMF (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 98/2) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (150 ml) gelöst und über Nacht gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (2,40 g, (21S)-Isomer mit 99 % Reinheit gemäß NMR-Analyse) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,02 (s, 1H), 6,68 (d, NH), 5,13 (dd, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,81 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 6H), 2,46 (dd, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).
Beispiel 50

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-4-oxobuttersäure (0,136 g) in wasserfreiem DMF (9 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (0,205 g) und DIPEA (0,110 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Beispiel 6 (0,300 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (21 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (18 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (15 ml) extrahiert, die gesammelten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (30 ml) und DCM (2 ml) gelöst und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch LC (mobile Phase: 1 min A/B 85/15, von 85/15 bis 15/85 in 20 min, λ = 255 nm) gereinigt, um die Titelverbindung (0,149 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,47 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,69 (d, NH), 5,18 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,80 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,06-3,0 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,81-1,55 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,81 (t, 3H).
Beispiel 51

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-4-oxobuttersäure (2,782 g) in wasserfreiem DMF (36 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (1,230 g) und DIPEA (0,656 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Beispiel 7 (1,8 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit Et₂O (200 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Et₂O (50 ml) und DCM (50 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 96/4) gereinigt. Die so erhaltene Verbindung wurde in MeOH (100 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 96/4) gereinigt, um die Titelverbindung (1,510 g, (21S)-Isomer mit 95 % Reinheit gemäß NMR-Analyse) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,47 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,69 (d, NH), 5,18 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,04 (s, -OCH₃), 3,80 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,06-3,0 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,81-1,55 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,81 (t, 3H).
Beispiel 52

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(2-Hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (0,137 g) in wasserfreiem DMF (9 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (0,205 g) und DIPEA (0,110 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Beispiel 6 (0,300 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (21 ml) verdünnt und mit einer 5%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (18 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (15 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) gelöst und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch LC (mobile Phase: A/B von 85/15 bis 15/85 in 20 min, λ = 237 nm) gereinigt, um die Titelverbindung (0,120 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12,49 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,71 (d, NH), 6,44 (s, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,41- 3,30 (m, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,11-3,0 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,98-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d + d, 6H), 1,19 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
Beispiel 53

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (0,121 g) in wasserfreiem DMF (9 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (0,205 g) und DIPEA (0,110 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Beispiel 6 (0,300 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (21 ml) verdünnt und mit einer 5%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (18 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (15 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (30 ml) und DCM (2 ml) gelöst und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch LC (mobile Phase: 1 min A/B 85/15, von 85/15 bis 15/85 in 20 min, λ = 230 nm) gereinigt, um die Titelverbindung (0,020 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,57 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,88 (bs, 1H), 5,22 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,81 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,44 (dd, 1H), 2,34 (s, 6H); 2,00 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,93 (t, 3H).
Beispiel 54

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (0,273 g) in wasserfreiem DMF (3,5 ml) wurden HOBT (0,165 g) und EDC (0,234 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 min Rühren wurde Beispiel 7 (0,627 g) zugesetzt und das so erhaltene Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (15 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 97/3 bis 95/5) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Verbindung durch präparative LC (Säule: Waters XTerra MS C18 (19 × 300 mm, 7 μm); Fließgeschwindigkeit = 12 ml/min, A/B von 70/30 bis 10/90 in 25 min; λ = 230 nm) gereinigt, um die Titelverbindung (0,165 g, (21S)-Isomer mit 94 % Reinheit gemäß NMR-Analyse) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,57 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,88 (bs, 1H), 5,22 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,81 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,44 (dd, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,93 (t, 3H).
Beispiel 55

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (0,128 g) in wasserfreiem DMF (9 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (0,205 g) und DIPEA (0,110 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Beispiel 6 (0,300 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (21 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (18 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (15 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (30 ml) gelöst und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 92/8/0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,293 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,95 (d, NH), 7,70 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,96-3,93 (m, 4H), 3,90 (q, 1H), 3,68 (m; 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,66-2,61 (m, 6H), 2,49 (d, 1H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,41 (m + d, 1H + 3H), 1,32 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 0,95 (t, 3H).
Beispiel 56

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (0,695 g) in wasserfreiem DMF (15 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (1,08 g) und DIPEA (0,586 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Beispiel 7 (1,50 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (35 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (30 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (25 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (50 ml) gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial aus DCM kristallisiert, um die Titelverbindung (1,26 g, (21S)-Isomer mit 98 % Reinheit gemäß NMR-Analyse) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,95 (d, NH), 7,70 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,96-3,93 (m, 4H), 3,90 (q, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,66-2,61 (m, 6H), 2,49 (d, 1H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,41 (m + d, 1H + 3H), 1,32 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 0,95 (t, 3H).
Beispiel 57

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-oxobutvramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (0,922 g) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurden HOBT (0,656 g) und EDC (0,933 g) zugesetzt. Anschließend wurde Beispiel 6 (2,5 g) zugesetzt und das so erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (75 ml) verdünnt und mit einer 1 N wässrigen HCl-Lösung (30 ml) und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃- Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 92/8) gereinigt und anschließend in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (0,600 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,57 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,05 (bs, 1H), 5,19 (dd, 1H), 4,80 (dd, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (q, 1H), 3,58 (bs, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,6 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (bm, 1H), 2,41 (dd, 1H), 2,28 (bs, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,81-1,50 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (d, 4H), 1,22 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
Beispiel 58

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (0,720 g) in wasserfreiem DMF (12 ml) wurden HOBT (0,259 g) und EDC (0,368 g) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Anschließend wurde Beispiel 7 (1,65 g) zugesetzt und das so erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (50 ml) verdünnt und mit einer 1 N wässrigen HCl-Lösung (20 ml) und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 92/8) gereinigt und anschließend in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (0,360 g, (21S)-Isomer mit 95 % Reinheit gemäß NMR-Analyse).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,57 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,05 (bs, 1H), 5,19 (dd, 1H), 4,80 (dd, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (q, 1H), 3,58 (bs, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,6 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (bm, 1H), 2,41 (dd, 1H), 2,28 (bs, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,81-1,50 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (d, 4H), 1,22 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
Beispiel 59

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(3-methoxychinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 72 (0,032 g) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurden HATU (0,048 g) und DIPEA (0,022 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 45 min Rühren wurde Beispiel 7 (0,070 g) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit DCM (2 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 94/6) gereinigt, um die Titelverbindung (0,060 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 859.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,09 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,06 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 60

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-yloxy)acetamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Intermediat 74 (0,038 g) in wasserfreiem DMF (1,5 ml) wurden HATU (0,072 g) und DIPEA (0,033 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 45 min Rühren wurde Beispiel 7 (0,090 g) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Wasser (8 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit DCM (2 × 15 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Reinigung des Rohmaterials durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) ergab die Titelverbindung (0,047 g).
m/z ([MH]⁺) = 813.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,35 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 5,10 (dd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,11 (d, 3H).
Beispiel 61

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3-amino-4-methoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 51 (0,070 g) in wasserfreiem MeOH (5 ml) wurde Palladium (10 Gew.-% auf Kohlenstoffpulver, 0,050 g) zugesetzt, dann wurde das Gemisch 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Filtration durch ein Silicakissen, wobei mit MeOH eluiert wurde, und Reinigung durch präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH 90/10) ergab die Titelverbindung (0,008 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,47 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4, 82 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,11 (d, 3H).
Beispiel 62

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-hydroxyamino-4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)butyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 51 (0,050 g) in wasserfreiem MeOH (1 ml) wurden Hydroxyaminhydrochlorid (0,050 g) und Ammoniumacetat (0,100 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,015 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,17 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,58 (bm, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,14 (d, 3H).
Beispiel 63

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-sulfonyl)acetamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 46 (0,050 g) in einem 1/1-Gemisch von Wasser/DCM (4 ml) wurde Magnesiummonoperoxyphtalat (0,040 g) zugesetzt. Nach 24 h Rühren wurde die wässrige Phase mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert, die organischen Extrakte wurden mit einer 5 %-igen wässrigen Na₂S₂O₅-Lösung (5 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in THF (1 ml) gelöst, Polystyroltriphenylphosphinharz (0,050 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 2 h bei 65°C gewärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,52 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,00-7,80 (m, 2H), 7,70 (bm, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,15 (d, 3H).
Beispiel 64

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-phenylpropylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,045 g) und 3-Phenylpropionaldehyd (0,010 ml) in wasserfreiem MeOH (1 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (0,007 g) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Umsetzung mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 ml) gequencht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die wässrige Phase mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (1 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,039 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,40-7,00 (m, 5H), 5,74 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,84 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).
TLC: DCM/MeOH 10/1 (Rf = 0,25).
Beispiel 65

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-pyridin-3-yl)imidazol-1-ylpropylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,100 g) und Intermediat 52 (0,040 g) in wasserfreiem DCM (4 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,150 ml) und Essigsäure (0,009 ml) zugesetzt und das Gemisch 48 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gequencht und mit DCM (3 × 15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst und 48 h bei Rückflusstemperatur gewärmt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,008 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,00 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,20-4,0 (m, 2H), 3,86 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,02 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).
Beispiel 66

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,500 g) und Intermediat 52 (0,180 g) in wasserfreiem Acetonitril (7 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in wasserfreiem MeOH (5 ml) gelöst. Anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,375 ml) und Essigsäure (0,045 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gequencht und mit DCM (3 × 15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,170 g, (21,S)-Isomer mit 95 % Reinheit gemäß NMR-Analyse) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,00 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,20-4,0 (m, 2H), 3,86 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,02 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).
Beispiel 67

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)butylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,100 g) und Intermediat 54 (0,050 g) in wasserfreiem DCM (3 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,120 ml) und Essigsäure (0,008 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (5 ml) gequencht und mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 95/5 bis 90/10) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (2 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,015 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,98 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,67 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,85 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,28 (m + s, 6H + 1H), 2,00 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).
Beispiel 68

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(5-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)pentylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,080 g) und Intermediat 56 (0,042 g) in wasserfreiem DCM (5 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,120 ml) und HCl (2 N in Et₂O, 0,010 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gequencht und mit DCM (3 × 15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 96/4 bis 90/10) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (3 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,013 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,99 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,67 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,85 (q, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,29 (d, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,90-1,86 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,5-1,4 (m, 4H), 1,38 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,28 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).
Beispiel 69

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 51 (0,040 g) in Acetonitril (1 ml) und einer 2 M wässrigen HCl-Lösung (3 ml) wurde 3 h bei 80°C gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 6 (0,100 g) in wasserfreiem Acetonitril (4 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,150 ml). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (5 ml) zugesetzt und das Produkt mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 96/4) gereinigt, um die Titelverbindung (0,027 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,04 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,84 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,36-3,19 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,24-1,20 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,82 (t, 3H).
Beispiel 70

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 51 (0,530 g) in Acetonitril (30 ml) und einer 3 M wässrigen HCl-Lösung (20 ml) wurde 3 h bei 80°C gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 7 (0,500 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,75 ml). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (15 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 98/2 bis 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,350 g, (21,S)-Isomer mit 95 % Reinheit gemäß NMR-Analyse) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,04 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,84 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,36-3,19 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,24-1,20 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,82 (t, 3H).
Beispiel 71

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(5-(chinolin-4-yl)pentylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,084 g) und Intermediat 63 (0,040 g) in wasserfreiem DCM (4 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,125 ml) und Essigsäure (0,007 ml) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gequencht und mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (3 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,006 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,81 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (d, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).
Beispiel 72

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(chinolin-4-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,100 g) und 3-Chinolin-4-ylpropionaldehyd (0,031 g) in wasserfreiem DCM (4 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,150 ml) und Essigsäure (0,009 ml) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gequencht und mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (3 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,011 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,80 (d, 1H), 8,13-8,09 (d, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,80 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,86 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,50 (bm, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,06 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,92 (m, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,33 (s + d, 3H + 3H), 1,24 (m, 4H), 1,16 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).
Beispiel 73

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(chinolin-4-yl)butylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,130 g) und Intermediat 59 (0,047 g) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,195 ml) und Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5 zugesetzt und das Gemisch 3 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gequencht und mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 98/2 bis 96/4) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (5 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,015 g).
m/z ([MH]⁺) = 810.
Beispiel 74

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinolin-4-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 57 (0,270 g) in Acetonitril (4 ml) und einer 3 M wässrigen HCl-Lösung (4 ml) wurde 24 h bei 50°C gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 6 (0,500 g) in wasserfreiem Acetonitril (4 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,75 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei über Nacht Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (15 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 98/2 bis 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,190 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,79 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,83 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,41-3,1 (m, 4H), 3,17 (dd, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,45 (m, 2H + -OCH₃), 2,30 (m, 1H), 2,27 (s, N(CH₃)₂), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,12 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).
Beispiel 75

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinolin-4-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 57 (0,832 g) in Acetonitril (16 ml) und einer 3 M wässrigen HCl-Lösung (16 ml) wurde 16 h bei 50°C gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 7 (1,500 g) in wasserfreiem Acetonitril (12 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 3,3 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei über Nacht Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und das Gemisch mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (DCM/MeOH 95/5) gereinigt. Die so erhaltene Verbindung wurde in MeOH (20 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Verbindung durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,365 g, (21S)-Isomer mit 95 % Reinheit gemäß NMR-Analyse) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,79 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,83 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,41-3,1 (m, 4H), 3,17 (dd, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,45 (m, 2H + 3H), 2,30 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,12 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).
Beispiel 76

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((chinolin-4-yl)methylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Chinolin-4-carbaldehyd (0,020 g) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wurde 16 h bei 100°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (5 ml) gelöst, Palladium (10 Gew.-% auf Kohlenstoffpulver, 0,006 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 5 h unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Filtration durch ein Celitkissen, wobei mit MeOH eluiert wurde, und Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 93/7) ergab die Titelverbindung (0,007 g).
m/z ([MH]⁺) = 768.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,89 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,60 (t, 1H); 7,56 (t, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,14 (d, 3H).
Beispiel 77

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(5-methylfuran-2-yl)butylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von 3-(5-Methyl-2-furyl)butanal (0,030 g) und Beispiel 6 (0,067 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,250 ml) und Essigsäure (0,025 ml) zugesetzt und das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. MeOH (1 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 24 h bei 60°C gewärmt. Nach Abdampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in DCM (10 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH 95/5/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,029 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,82 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3H + 1H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,08 (d, 3H).
Beispiel 78

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-3-(pyridin-4-ylprop-2-enylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von 3-(5-Methyl-2-furyl)butanaloxalat (0,045 g), Beispiel 6 (0,067 g) und DIPEA (0,051 ml) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 1,5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,250 ml) und Essigsäure (0,025 ml) zugesetzt und das Gemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt. MeOH (1 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 48 h bei 60°C gewärmt. Nach Abdampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in DCM (10 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM, DCM/MeOH/NH₄OH von 96/4/0,1 bis 92/8/0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,016 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 744.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,52 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,59 (dd, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 79

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(3,5-difluorphenyl)pyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 7 (0,030 g) in wasserfreiem THF (1 ml) wurde Intermediat 75 (0,050 g) zugesetzt und das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,150 ml) und Essigsäure (0,010 ml) zugesetzt und das Gemisch 4 h umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (1 ml) gelöst und das Gemisch über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,014 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,62 (tt, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,32 (bs, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 80

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(4-chlorphenyl)-2,5-dimethylimidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 76 (0,025 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in wasserfreiem MeOH (1,5 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,005 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,028 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,55 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 81

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(4-nitrophenyl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 77 (0,023 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,005 ml) zugesetzt. Nach 24 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,007 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,24 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,20-4,06 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Beispiel 82

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-pyridin-4-ylimidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 78 (0,025 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt und anschließend 4 h bei 50°C gewärmt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,100 ml) und Essigsäure (0,006 ml) zugesetzt. Nach 24 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,014 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,57 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,02-1,92 (m + m, 2H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 83

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(3-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)prolylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,020 g) und Intermediat 79 (0,015 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt und anschließend 4 h bei 40°C gewärmt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,015 ml) und Essigsäure (0,003 ml) zugesetzt. Nach 24 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 98/2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,004 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,53 (s, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 84

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(5-methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 80 (0,038 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, dann wurde das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 24 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 98/2/0 bis 95/5/0,5) und präparative TLC (DCM/MeOH/NH₄OH 90/9/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,017 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,78 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,00-1,88 (2H), 1,90 (m, 1H), 1,81 (dd, 1H), 1,73 (bd, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 85

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(pyridin-3-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 81 (0,020 g) in wasserfreiem Acetonitril (0,7 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, dann wurde das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,035 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,009 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 746.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,47-8,40 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,31 (bm, 1H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 86

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-2-ylpyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 82 (0,025 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde 3 h bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2,2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,040 ml) und Essigsäure (0,020 ml) zugesetzt. Nach 10 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,026 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,54 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 87

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(pyridin-4-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 83 (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 24 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 90/10) und präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH 90/9/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,014 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,47 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 5,70 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,03 (q, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,91 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).
Beispiel 88

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-pyrimidin-4-ylpyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,028 g) und Intermediat 84 (0,018 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur und anschließend 6 h bei 50°C gewärmt unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,025 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 24 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,005 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,09 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 89

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 85 (0,018 g) in wasserfreiem Acetonitril (2,2 ml) wurde 16 h bei 50°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (3 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,040 ml) und Essigsäure (0,020 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,014 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,55 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 90

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(3,5-dichlorphenyl)-2,5-dimethylimidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,030 g) und Intermediat 86 (0,029 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1,5 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,022 ml) und Essigsäure (0,003 ml) zugesetzt. Nach 12 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,022 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,47 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H).
Beispiel 91

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(2,5-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,040 g) und Intermediat 87 (0,042 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1,5 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,030 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 12 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,026 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,84 (bs, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,9-2,88 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Beispiel 92

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,037 g) und Intermediat 88 (0,022 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 6 h bei 50°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermidertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,030 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,007 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,17 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,34-4,29 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,33 (bm, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 93

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(5-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 89 (0,036 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 20 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,075 ml) und Essigsäure (0,010 ml) zugesetzt. Nach 20 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,011 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,60 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 94

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(2-pyridin-4-yl-1H-imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 90 (0,025 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde 6 h bei 50°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,150 ml) und Essigsäure (0,006 ml) zugesetzt. Nach 72 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,014 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,27 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 95

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-chinolin-2-yl-1H-pyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 91 (0,032 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 98/2 bis 94/6) und präparative TLC (DCM/MeOH/NH₄OH 90/9/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,018 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,31 (m, 3H), 4,26 (d, 1H); 4,15 (s, 1H), 3,86 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,14 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
Beispiel 96

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-chinolin-4-yl-1H-pyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 92 (0,034 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 98/2 bis 94/6) gereinigt, um die Titelverbindung (0,020 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,89 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,3 7 (m, 2H), 4,30 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,80 (dd, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).
Beispiel 97

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-chinoxalin-2-yl-1H-pyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 93 (0,030 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 98/2 bis 94/6) und präparative TLC (DCM/MeOH/NH₄OH 90/9/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,006 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,10 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,30 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,87 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
Beispiel 98

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-thien-3-ylpropylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,042 g) und Intermediat 94 (0,025 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde 6 h bei 50°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,035 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 98/2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,012 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,21 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 99

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[5-(3-methylpyrazin-2-yl)pyrazol-1-yl]propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 95 (0,037 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,075 ml) und Essigsäure (0,009 ml) zugesetzt. Nach 20 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 94/6) gereinigt, um die Titelverbindung (0,018 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,44 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,40-4,20 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 100

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[2-(methylthio)-1H-benzimidazol-1-yl]propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 96 (0,037 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,075 ml) und Essigsäure (0,009 ml) zugesetzt. Nach 20 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 98/2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,020 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,66 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,36 (m, 1H); 2,00 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 101

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[3-(4-chlorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]propylamino)methylen]erythromycin A

sEine Lösung von Beispiel 7 (0,040 g) und Intermediat 97 (0,035 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 12 h bei Raumtemperatur und anschließend 6 h bei 50°C gewärmt unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1,5 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,030 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 12 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter verminderem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,017 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,73 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
Beispiel 102

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[6-(methylthio)-7H-purin-7-yl]propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,040 g) und Intermediat 98 (0,042 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur und anschließend 3 h bei 50°C gewärmt unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1,5 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,060 ml) und Essigsäure (0,008 ml) zugesetzt. Nach 6 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 98/2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,005 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,85 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H).
Beispiel 103

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(6-methoxy-7H-purin-7-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 99 (0,031 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1,5 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,074 ml) und Essigsäure (0,010 ml) zugesetzt. Nach 4 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatogaphie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,015 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 5,58 (dd, 1H), 4,37 (t, 2H), 4,31 (d, I), 4,25 (d, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,13 (bs, 1H), 3,86 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m; 1H), 2,89 (bm, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,48 (bm, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,12 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,85-1,48 (m, 5H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (d + m, 3H + 1H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).
Beispiel 104

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(6-methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,043 g) und Intermediat 100 (0,025 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur und anschließend 6 h bei 50°C gewärmt unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,030 ml) und Essigsäure (0,005 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,007 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,05 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,97-2,92 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 105

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 101 (0,042 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (1,5 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,005 ml) zugesetzt. Nach 8 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH 95/5/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,006 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,30 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,44-4,36 (m, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,35 (s, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,06 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).
Beispiel 106

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 13 (0,232 g) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurden 2-[(1,3-Thiazol-2-ylamino)carbonyl]benzoesäure (0,097 g), (Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (0,186 g) und DIPEA (0,120 ml) zugesetzt und das so erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit DCM (10 ml) verdünnt und mit einer 5 %-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst, in eine SCX-Kartusche (5 g, Beladung 0,75 mmol/g, zuvor mit 50 ml MeOH gewaschen) gefüllt und mit MeOH (50 ml) gewaschen, anschließend wurde das Produkt mit NH₃ (0,25 M Lösung in MeOH, 60 ml), gefolgt von MeOH (10 ml), eluiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (0,170 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,80 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 2H), 3,12-2,88 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,86 (m, 1H), 1,75-1,65 (m; 3H), 1,48 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 2 × 3H + 1H), 1,19 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,73 (t, 3H).
Beispiel 107

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[3-(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl-1H-pyrazol-1-yl]propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 102 (0,042 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,070 ml) und Essigsäure (0,009 ml) zugesetzt. Nach 20 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 98/2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,016 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,49 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,62 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 108

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A
und

Beispiel 109

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 103 (0,034 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch präparative TLC (DCM/MeOH/NH₄OH 90/9/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung 108 (0,008 g) und die Titelverbindung 109 (0,004 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (Beispiel 108): 9,11 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
¹H-NMR (CDCl₃) δ (Beispiel 109): 8,90 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,15 (bs, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 110

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(1H-benzimidazol-1-yl)prolylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 104 (0,025 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 94/6) gereinigt, um die Titelverbindung (0,021 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 111

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 105 (0,034 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 94/6) und präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH 90/9/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,004 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,39 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 112

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 106 (0,080 g) in Acetonitril (3 ml) und einer 2 M wässrigen HCl-Lösung (2 ml) wurde 1 h bei 40°C gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und einer Lösung von Beispiel 7 (0,090 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,200 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (10 ml) zugesetzt und das Produkt mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (4 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 98/2 bis 96/4) gereinigt, um die Titelverbindung (0,050 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 829.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,57 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,84 (q, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,50-2,90 (m, 4H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,34 (m, 1H), 2,10-1,85 (m, 3H), 1,80-1,40 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,28 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).
Beispiel 113

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 107 (0,027 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohmaterial in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH 90/9/0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,012 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,79 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Beispiel 114

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 108 (0,060 g) in Acetonitril (1,5 ml) und einer 3 M wässrigen HCl-Lösung (1,5 ml) wurde 14 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 7 (0,030 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Die Lösung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,150 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (3 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) und präparative TLC (Elution mit DCM/MeOH 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,004 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,57 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (s, 1H), 2,26 (s, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,81 (t, 3H).
Beispiel 115

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-chinoxalin-2-ylsulfanyl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 109 (0,067 g) in Acetonitril (3 ml) und einer 2 M wässrigen HCl-Lösung (2 ml) wurde über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch einer Lösung von Beispiel 7 (0,090 g) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,200 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (10 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (4 × 15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (4 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 98/2 bis 96/4) gereinigt, um die Titelverbindung (0,076 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) – 815.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,55 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,32 (d, H), 4,26 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,83 (q, 1H), 3,62-3,48 (m; 3H), 3,23 (m, 2H), 3,19 (dd, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,91 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).
Beispiel 116

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-thiophen-2-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,040 g) und Intermediat 110 (0,033 g) in wasserfreiem Acetonitril (1,5 ml) wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstad in wasserfreiem MeOH (1,5 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,030 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 100/0, 98/2, 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,025 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,52 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,58 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,05-1,85 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (d + m, 3H + 1H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 117

(11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(thiophen-2-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,750 g) und Intermediat 110 (0,300 g) in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in wasserfreiem MeOH (15 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,728 ml) und Essigsäure (0,084 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und das Rohmaterial in DCM (50 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5 bis 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung (0,872 g, (21S)-Isomer mit 95 % Reinheit gemäß NMR-Analyse) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,52 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,58 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (s, -OCH₃), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,30 (s, N(CH₃)₂), 2,05-1,85 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (d + m, 3H + 1H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 118

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(6-methyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 111 (0,035 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde 6 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,140 ml) und Essigsäure (0,010 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in DCM (50 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,020 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,20-6,80 (m, 3H), 5,66 (dd, 1H), 4,3 8 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,88 (m, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,20-2,85 (m, 5H), 2,71 (s, 3H), 2,70 (bs, 6H), 2,59 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 1H + 3H), 2,00-1,55 (m, 7H), 1,50 (s, 3H), 1,39 (d, 1H + 3H), 1,32-1,27 (m, 3 × 3H), 1,18 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 119

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(2-pyridin-4-yl-1H-imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 112 (0,060 g) in Acetonitril (3 ml) und einer 3 M wässrigen HCl-Lösung (3 ml) wurde 3 Tage bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Die Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,070 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (3 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde in MeOH (1 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Verbindung durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,004 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 798.
Beispiel 120

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[3-(5-cyano-3,4-dimethylthien-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 113 (0,046 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,070 ml) und Essigsäure (0,009 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 94/6) gereinigt, um die Titelverbindung (0,001 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,23 (s, 1H), 5,51 (dd, 1H), 4,38-4,20 (m, 4H), 4,12 (s, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,12-3,00 (m, 2H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,12 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 121

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(chinolin-3-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 114 (0,041 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,070 ml) und Essigsäure (0,009 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 94/6) gereinigt, um die Titelverbindung (0,009 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,79 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 5,74 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,02-2,78 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,32 (s, 6H), 1,94 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,88-1,66 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,32 (m, 6H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 122

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-[4-(3-nitrophenyl)-1H-imidazol-1-yl]propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 7 (0,050 g) und Intermediat 115 (0,026 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in wasserfreiem MeOH (2 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,037 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 94/6) gereinigt, um die Titelverbindung (0,007 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,62 (t, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,12 (d, 3H).
Beispiel 123

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-([2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrrolidin-1-yl])methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 7 (0,100 g) in wasserfreiem Acetonitril wurde Intermediat 117 (0,066 g) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre portionsweise zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde der Rückstand in MeOH (2,5 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,022 ml) und Essigsäure (0,013 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in EtOAc (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 2 ml) und Kochsalzlösung (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) gereinigt, um die Titelverbindung (0,070 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 798.
Beispiel 124

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(5-methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 118 (0,065 g) in Acetonitril (2,5 ml) und einer 3 M wässrigen HCl-Lösung (2,5 ml) wurde 8 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 7 (0,040 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure wurde bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,060 ml). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (3 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,014 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,66 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 125

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(3-(1,3-thiazol-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 119 (0,015 g) in Acetonitril (1 ml) und einer 3 M wässrigen HCl-Lösung (1 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur und 8 h bei 50°C gewärmt gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 7 (0,033 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure wurde bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,025 ml). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (3 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (1 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 97/3) und präparative LC (A/B von 80/20 bis 10/90 in 20 min) gereinigt, um die Titelverbindung (0,014 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,33 (m, 3H), 4,23 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,30 (s, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 3H), 1,60-1,40 (m + s, 1H + 3H), 1,40-1,20 (m, 4 × 3H + 1H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).
Beispiel 126

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 120 (0,023 g) in Acetonitril (0,5 ml) und einer 3 M wässrigen HCl-Lösung (0,7 ml) wurde 24 h bei 70°C gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 7 (0,039 g) in wasserfreiem Acetonitril (0,5 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Die Lösung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure wurde bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,058 ml). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels wurde die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 97/3 bis 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,026 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,80 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,14-4,07 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 127

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-thien-2-yl-1H-imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 121 (0,088 g) in Acetonitril (1,5 ml) und einer 3 M wässrigen HCl-Lösung (1 ml) wurde 24 h bei 70°C gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 7 (0,100 g) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Die Lösung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure wurde bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,150 ml). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels wurde die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 97/3 bis 95/5) gereinigt. Die so erhaltene Verbindung wurde in MeOH (5 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,034 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,54 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 128

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(chinolin-2-ylmethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,050 g) und Chinolin-2-carbaldehyd (0,015 g) in wasserfreiem Toluol (3 ml) wurde 3 h bei 110°C gewärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur eingestellt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst, dann wurde Palladium (10 Gew.-% auf Kohlenstoffpulver, 0,020 g) zugesetzt und das Gemisch 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Filtration durch ein Celitekissen, wobei mit MeOH (10 ml) eluiert wurde, und Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 90/10) ergab die Titelverbindung (0,009 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,74 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,13 (td, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 5,16 (bs, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (bs, 1H), 1,29 (d, 3H).
Beispiel 129

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(chinolin-3-ylmethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,050 g) und Chinolin-3-carbaldehyd (0,016 g) in wasserfreiem Toluol (3 ml) wurde 15 h bei 100°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in MeOH (1 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,060 ml) und Essigsäure (0,004 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (3 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 94/6) gereinigt, um die Titelverbindung (0,007 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,94 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Beispiel 130

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(N-[3-(4-pyridin-3-yl-1H-imidazol-1-yl]propylacetamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Beispiel 66 (0,010 g) in wasserfreiem DCM (0,4 ml) wurden DMAP (0,050 g) und Acetylchlorid (0,030 ml) über einen Zeitraum von 4 Tagen portionsweise zugesetzt. Wasser (2 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 97/3 bis 95/5) gereinigt. Die Verbindung wurde in MeOH (1 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (0,002 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,97 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 5,53 (bm, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,72 (q, 1H), 3,65 (bs, 1H), 3,57-3,52 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H + 3H), 2,39-2,22 (m, 2H + 6H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,29-1,23 (m, 7H), 1,26 (s, 3H), 1,10 (d, 3H + 3H), 0,95 (t, 3H).
Beispiel 131

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(benzylcarbamat)methylen]erythromycin A

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Beispiel 7 (0,070 g) in wasserfreiem DCM (2 ml) wurden TEA (0,090 ml), DMAP (katalytische Menge) und Benzylchloroformiat (0,070 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C gerührt. Nach Erreichen von Raumtemperatur wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (3 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (2 × 5 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 100/0 bis 98/2) gereinigt. Die so erhaltene Verbindung wurde in MeOH (1 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (0,002 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,40-7,20 (m, 5H), 5,81 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,80 (bm, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,18 (d, 3H).
Beispiel 132

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl((chinolin-2-ylmethylen)amino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 6 (0,050 g) und Chinolin-2-carbaldehyd (0,015 g) in wasserfreiem Toluol (3 ml) wurde 3 h bei 110°C gewärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur eingestellt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst und 16 h gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (0,050 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,99 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,41 (d, 1H), 1,16 (d, 3H).
Beispiel 133

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von (Chinoxalin-2-ylsulfanyl)essigsäure (0,056 g) in wasserfreiem DMF (4 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden HATU (0,097 g) und DIPEA (0,053 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Beispiel 11 (0,160 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (10 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,126 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 847.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,63 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 5,47 (dd, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,34 (s, 6H₂), 2,10 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 8H), 1,23 (m, 4H), 1,15-1,01 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
Beispiel 134

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(2-Hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (0,031 g) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurden HATU (0,047 g) und DIPEA (0,025 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurde Beispiel 10 (0,070 g) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Eine 5-%-ige wässrige NaHCO₃-Lösung (3 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit DCM (2 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH (3 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 85/15/0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,027 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12,46 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,70-2,52 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,80 (d, 3H), 1,17 (d, 3H).
Beispiel 135

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutyramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (0,029 g) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurden HATU (0,047 g) und DIPEA (0,025 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurde Beispiel 10 (0,070 g) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Eine 5-%-ige wässrige NaHCO₃-Lösung (3 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit DCM (2 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH (3 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 85/15/0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,024 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,64 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,81 (d, 3H), 1,17 (d, 3H).
Beispiel 136

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-4-oxobutvramido)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von 4-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-4-oxobuttersäure (0,031 g) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurden HATU (0,047 g) und DIPEA (0,025 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurde Beispiel 10 (0,070 g) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Eine 5-%-ige wässrige NaHCO₃-Lösung (3 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit DCM (2 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH (3 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 85/15/0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,030 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,49 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,61 (m; 1H), 2,18 (m, 1H), 1,18 (d, 3H).
Beispiel 137

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Intermediat 51 (0,070 g) in Acetonitril (2,5 ml) und einer 3 M wässrigen HCl-Lösung (3 ml) wurde 24 h bei 80°C gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur eingestellt und einer Lösung von Beispiel 10 (0,070 g) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung im Bereich von 6-7 gehalten wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure wurde bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,150 ml). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (3 ml) zugesetzt und das Gemisch mit DCM (2 × 5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 80/20/0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,006 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,05 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 4,07 (bs, 1H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,81 (d, 3H), 1,08 (d, 3H).
Beispiel 138

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 10 (0,070 g) und Intermediat 52 (0,035 g) in wasserfreiem Acetonitril (3,5 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in wasserfreiem MeOH (3 ml) gelöst, anschließend wurden Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF, 0,051 ml) und Essigsäure (0,008 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in DCM (10 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH von 100/0/0 bis 80/20/0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,012 g) zu ergeben.
m/z ([MH]⁺) = 830.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,99 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,11 (m; 1H), 3,00 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,83 (d, 3H), 1,57 (d, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 1H),), 1,25 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).
Beispiel 139

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methyl-6-nitrophenyl)ureido)-2-ethylamino)methylen]erythromycin A

Zu einer auf –10°C gekühlten Lösung von Beispiel 13 (0,039 g) in wasserfreiem DCM (2 ml) wurde eine Lösung von 6-Methyl-2-nitroisocyanat (0,010 g) in wasserfreiem DCM (2 ml) zugesetzt, anschließend wurde das Gemisch 2 h bei –10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (2 ml) gequencht und die wässrige Phase mit DCM (2 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH von 97/3 bis 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,010 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,97 (bs, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,23 (bs, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 1,12 (d, 3H).
Beispiel 142

(11S,21R,S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-allyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(benzhydrylidenamino)methylen]erythromycin A

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Intermediat 42 (0,528 g) und EDC (0,35 g) in wasserfreiem DCM (40 ml) wurde DMSO (0,4 ml) zugesetzt. Nach 10 min bei 0°C wurde eine Lösung von Pyridiniumtrifluoracetat (0,36 g) in DCM (2 ml) langsam zugesetzt. Nach 10 min wurde das Eisbad entfernt. Zwei weitere Zugaben von EDC (jedes Mal 0,35 g), DMSO (jedes Mal 0,4 ml) und Pyridiniumtrifluoracetat (jedes Mal 0,36 g) wurden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) gequencht und mit DCM (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (0,520 g) zu ergeben.
TLC: DCM/MeOH/NH₃ 20/2/0,2 (Rf = 0,39).
Beispiel 143

(11S,21R,S)-2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-allyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 142 (0,52 g) in Acetonitril (66 ml) und einer 1,2 N wässrigen HCl-Lösung (154 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisieren des Gemischs mit festem Na₂CO₃ und Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde das Gemisch mit DCM (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,47 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,88 (dd, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,91 (q, 1H), 3,75 (q, dd), 3,61 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,46 (bs, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,18 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 5H), 1,40-1,20 (m, 13H), 1,15 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Beispiel 144

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-allyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Eine Lösung von Beispiel 143 (0,002 g) in MeOH (0,3 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,002 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,82 (dd, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,93 (q, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,80-0,80 (mehrere m, 27H).
m/z ([MH]⁺) = 653.
Beispiel 145

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinolin-2-ylsulfanyl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Zu einer auf Lösung von Chinolin-2-thiol (0,008 g) in wasserfreiem DMF (0,500 ml) wurde Natriumhydrid (1,2 mg) zugesetzt und das Gemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Intermediat 24 (0,025 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 5 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (3 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (1 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial wurde Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 98/2) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (1 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,010 g).
LC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 90/10 bis 10/90 in 10 min, 2 min 10/90, Massenbereich 150-1300 amu): Retentionszeit: 8,7 min, m/z ([MH]⁺) = 815.
Beispiel 146

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethylamino)methylen]erythromycin A

Zu einer Lösung von Benzothiazol-2-thiol (0,009 g) in wasserfreiem DMF (0,500 ml) wurde Natriumhydrid (1,2 g) zugesetzt und das Gemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Intermediat 24 (0,025 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 5 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (3 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (1 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial durch Flashchromatographie (Elution mit DCM/MeOH 98/2) gereinigt, um eine Verbindung zu ergeben, die in MeOH (1 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (0,012 g).
LC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 90/10 bis 10/90 in 10 min, 2 min 10/90, Massenbereich 150-1300 amu): Retentionszeit: 8,5 min, m/z ([MH]⁺) = 821.
Beispiel 147

3-Pyridin-3-ylacrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Zu 3-Pyridin-3-ylacrylsäure (1,3 mg) wurde eine Lösung von HATU (0,003 g) in wasserfreiem DMF (0,050 ml) und DIPEA (0,002 ml) in wasserfreiem DMF (0,050 ml) zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Beispiel 6 (0,005 g) in wasserfreiem DMF (0,050 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (0,350 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (0,300 ml) gewaschen und anschließend durch eine Phasentrennungsspritze geführt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (0,250 ml) extrahiert und die gesammelten organischen Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft. Das Rohmaterial wurde in DCM (0,700 ml) gelöst, in eine SCX-Kartusche (250 mg, Beladung 0,28 mmol/g, zuvor mit 4 ml MeOH gewaschen) gefüllt und mit MeOH (3,5 ml) gewaschen, anschließend wurde das Produkt mit NH₃ (0,25 M Lösung in MeOH, 1 ml), gefolgt von MeOH (0,7 ml), eluiert. Die gesammelten Fraktionen wurden über Nacht in der NH₃/MeOH-Lösung belassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung (0,002 g) erhalten.
LC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 90/10 bis 10/90 in 10 min, 5 min 10/90, Massenbereich 150-1200 amu): Retentionszeit: 5 min, m/z ([MH]⁺) = 758.
Beispiele 148-312:
Beispiel 148

3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylacrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 149

(4-Methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yloxy)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 150

[(Furan-2-carbonyl)amino]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 151

3-(Thiophen-2-ylsulfanyl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 152

(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)phenylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 153

{[3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonyl]amino}acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 154

2-Acetylamino-3-(6-methyl-1H-indol-3-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 155

2-Acetylamino-3-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 156

(E)-3-(2,3-Dimethoxypyrimidin-5-yl)acrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 157

[5-(2-Methoxyphenyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl]acetamid von (11S,21R,S)-3-decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 158

2-(4-Methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-ylsulfanyl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 159

(7-Methylthieno-[3,2-d]pyrimidin-4-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 160

[5-(2-Chlorphenyl)pyrimidin-4-ylsulfanyl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 161

(4-Methyl-5-chinolin-6-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 162

[(5-Bromfuran-2-carbonyl)amino]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 163

[(Thiophen-2-carbonyl)amino]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 164

(4-Hydroxy-2-methylpyridin-3-yloxy)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 165

3-(1H-Indol-3-yl)acrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 166

4-Oxo-4-thiophen-2-ylbutyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 167

4-(4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl)-4-oxobutyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 168

4-(2-Methoxyphenyl)-4-oxobutyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 169

4-Oxo-4-pyridin-3-ylbutyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 170

4-(4-Methylsulfanylphenyl)-4-oxobutyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 171

3-(1H-Imidazol-4-yl)acrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 172

4-Thien-2-ylbutyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 173

3-(1H-Indol-3-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 174

(Pyridin-4-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 175

(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 176

[(Pyridin-3-carbonyl)amino]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 177

(Z)-3-Pyridin-4-ylacrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 178

(E)-3-Pyridin-4-ylacrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 179

[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-1-phenylethylsulfanyl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 180

[(4-Oxo-4H-chromen-2-carbonyl)amino]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 181

3-(1,4-Dioxo-3,4-dihydrophthalazin-2(1H)-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 182

(4-Methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 183

(Benzothiazol-2-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 184

3-(1H-Imidazol-4-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 185

3-Pyridin-3-ylpropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 186

[(4-Methoxychinolin-2-carbonyl)amino]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 187

(3-Phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)acetamid von (11S,21R,S1-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 188

[4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenoxy]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 189

3-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 190

4-(2,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 191

3-(1,3,8-Trimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropteridin-6-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 192

3-(4-Oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 193

[4-(1,3-Dimethyl-6-oxo-2-thioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-purin-8-yl)phenoxylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 194

2-Benzoylamino-3-(1H-indol-3-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 195

3-Phenyl-4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 196

3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-benzoylaminoacrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 197

3-(3-Phenylureido)-3-thiophen-3-ylpropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 198

3-(Furan-2-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 199

2-Hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 200

3-(5-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 201

Beispiel 202

(4-Methylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 203

4-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)phenyl]butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 204

4-(2-Methyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-3-yl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 205

3-[3-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 206

(4,6-Dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 207

3-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 208

4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 209

2-Formylamino-2-(1H-indol-3-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 210

4-Methyl-2-[(2-methylsulfanylpyridin-3-carbonyl)amino]pentanamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 211

(3,5,6-Trichlorpyridin-2-yloxy)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 212

(5-Phenylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 213

3-(6-Brombenzo[1,3]dioxol-5-yl)-2-cyanoacrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 214

3-[3-(4-Nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 215

3-(1,3-Benzothiazol-2-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 216

3-(3-Pyridin-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 217

4-(3-Pyridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 218

4-(3-Pyridin-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 219

3-(3-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 220

4-(3-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 221

4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 222

4-(3-(5-Oxo-2,3-dihydro-5H-[1,3]thiazolo(3,2-a]pyrimidin-6-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 223

4-(3-(3-Nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 224

3-Pyrimidin-2-ylpropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 225

4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 226

3-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 227

4-(1H-Indol-3-yl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 228

(5-Trifluormethylpyridin-2-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 229

(Chinolin-8-yloxy)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 230

3-(Chinoxalin-2-ylsulfanyl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 231

(2-Pyridin-2-yl-6-trifluormethylpyrimidin-4-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 232

3-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)acrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 233

3-Pyridin-2-ylacrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 234

(2,2-Dimethyl-4-oxochroman-7-yloxy)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 235

[3-(5-Oxo-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethylsulfanyl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 236

(5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 237

Benzo[1,3]dioxol-5-ylpropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 238

[5-(5-Nitrofuran-2-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanyl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 239

(Pyridin-2-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 240

[(2-Phenoxypyridin-3-carbonyl)amino]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 241

3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-cyanoacrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 242

(Benzolsulfonylpyridin-2-ylamino)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 243

(3-Chlor-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yloxy)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 244

(5-Brom-4-hydroxy-2-methylpyridin-3-yloxy)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 245

(4-Methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 246

(2,2,5-Trimethyl-4-oxochroman-7-yloxy)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 247

3-(1-tert-Butyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)acrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 248

(1H-Indol-3-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 249

Thien-3-ylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 250

(2-Phenyl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 251

(1H-Indol-3-yl)oxoacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 252

Thien-2-ylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 253

1H-Imidazol-4-ylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 254

1,3-Benzodioxol-5-ylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 255

(2-Pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 256

(5-Brom-1H-indol-3-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 257

1-Benzothien-3-ylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 258

Pyridin-2-ylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 259

(1-Methyl-1H-indol-3-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 260

(5-Fluor-1H-indol-3-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 261

(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 262

(4-Oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 263

(5-Methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-ylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 264

(1,5-Dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 265

(5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 266

(2-Methyl-1H-indol-3-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 267

(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 268

(6-Hydroxypyridazin-3-yl)-(4-methoxyphenyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 269

(5-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 270

(5-Methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 271

Pyridin-3-ylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-1l,l2-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 272

(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 273

1-Benzothien-4-ylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 274

2-Furylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 275

(2,3-Dimethyl-1H-indol-5-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 276

4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 277

3-(2-Methyl-1H-indol-3-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 278

4-[3-(5-Nitrothien-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 279

3-(1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 280

3-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 281

(6,7-Dimethoxyisochinolin-4-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 282

[3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 283

[4-(4-Oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-yl)phenyl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 284

[2-(2,4-DiΩuorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 285

[2-({[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]acetyl}amino)-1,3-thiazol-4-yl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 286

(2-{[(Pyridin-2-ylthio)acetyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 287

(2-{[(Phenylthio)acetyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 288

{2-[(4-Brombenzoyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 289

{2-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 290

{2-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 291

[1-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-1H-indol-3-yl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Dectadinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 292

(2-(4-Chlorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 293

(4-(4-Bromphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 294

(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 295

[2-(4-Methoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 296

3-Furylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 297

(4-Methyl-2-thioxo-1,3-thiazol-3(2H)-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 298

[2-(Benzoylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 299

[4-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 300

[4-(1H-Pyrazol-1-yl)phenyl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 301

1-Benzofuran-4-ylacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 302

2-Acetylamino-3-(1H-indol-3-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 303

3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 304

3-(1H-Benzimidazol-2-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 305

3-(6-Ethylsulfanylpyridin-3-yl)acrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 306

[4-Oxo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-chromen-7-yloxy]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 307

3-(1-Oxoisochinolin-2(1H-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 308

2-Benzoylamino-3-(1H-imidazol-4-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 309

3-Thien-2-ylpropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 310

(3-Methyl-6-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 311

[(2-p-Tolysulfanylpyridin-3-carbonyl)amino]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 312

3-[3-(3-Nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Die Beispiele 148-312 wurden ausgehend von Beispiel 6 (5 mg) durch das für Beispiel 147 beschriebene Verfahren erhalten.
Der Name und die Menge des Ausgangsmaterials (d. h. der Carbonsäure) und die LC/MS-Analyse (Retentionszeit und m/z) der Beispiele 148-312 sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Beispiel 313
(2R)-2-Amino-3-(1H-indol-3-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A
Zu (2R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)propionsäure (0,0025 g) wurde eine Lösung von HATU (0,003 g) in wasserfreiem DMF (0,050 ml) und DIPEA (0,002 ml) in wasserfreiem DMF (0,050 ml) zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Beispiel 6 (0,005 g) in wasserfreiem DMF (0,050 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (0,350 ml) verdünnt und mit einer 5%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (0,300 ml) gewaschen und anschließend durch eine Phasentrennungsspritze geführt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (0,250 ml) extrahiert und die gesammelten organischen Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer 10 %-igen TFA-Lösung in wasserfreiem DCM (0,300 ml) gelöst und das Gemisch 1,5 h gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc (0,400 ml) verdünnt und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohmaterial wurde in DCM (0,700 ml) gelöst, in eine SCX-Kartusche (100 mg, Beladung 0,75 mmol/g, zuvor mit 4 ml MeOH gewaschen) gefüllt und mit MeOH (4 ml) gewaschen, anschließend wurde das Produkt mit NH₃ (0,25 M Lösung in MeOH, 1,5 ml), gefolgt von MeOH (2 ml), eluiert und die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in MeOH (1,7 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung (0,001 g) erhalten.
LC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 90/10 bis 10/90 in 10 min, 3 min 10/90; Massenbereich 150-1000 amu): Retentionszeit: 4,95 min, m/z ([MH]⁺) = 813.
Beispiele 314-320:
Beispiel 314

(2S)-2-Amino-3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 315

(2R)-2-Amino-3-(1,3-thiazol-4-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 316

(2S)-2-Amino-3-(1,3-thiazol-4-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 317

(2R)-2-Amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 318

(2R)-2-Amino-3-pyridin-3-ylpropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 319

(2S)-2-Amino-3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 320

(2S)-2-Amino-3-pyridin-2-ylpropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Die Beispiele 314-320 wurden ausgehend von Beispiel 6 (5 mg) durch das für Beispiel 313 beschriebene Verfahren erhalten.
Der Name und die Menge des Ausgangsmaterials (d. h. der Carbonsäure) und die LC/MS-Analyse (Retentionszeit und m/z) der Beispiele 314-320 sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Beispiel 321
(2S)-2-Amino-3-pyridin-4-ylpropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A
Zu (2S)-2-{[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-3-pyridin-4-ylpropionsäure (0,0032 g) wurde eine Lösung von HATU (0,003 g) in wasserfreiem DMF (0,050 ml) und DIPEA (0,002 ml) in wasserfreiem DMF (0,050 ml) zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Beispiel 6 (0,005 g) in wasserfreiem DMF (0,050 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (0,350 ml) verdünnt und mit einer 5-%-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (0,300 ml) gewaschen und anschließend durch eine Phasentrennungsspritze geführt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (0,250 ml) extrahiert und die gesammelten organischen Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem DMF (0,350 ml) gelöst, anschließend wurde Piperazinomethylpolystyrolharz (0,030 g, Beladung 1,39 mmol/g) zugesetzt und das Gemisch 2,5 Tage gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz mit DCM (0,400 ml), DMF (0,400 ml) und DCM (0,200 ml) gespült und die Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial wurde in DCM (0,700 ml) gelöst, in eine SCX-Kartusche (100 mg, Beladung 0,75 mmol/g, zuvor mit 4 ml MeOH gewaschen) gefüllt und mit MeOH (4 ml) gewaschen, anschließend wurde das Produkt mit NH₃ (0,25 M Lösung in MeOH, 1,5 ml), gefolgt von MeOH (2 ml), eluiert und die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in MeOH (1,7 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung (0,001 g) erhalten.
LC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 90/10 bis 10/90 in 10 min, 3 min 10/90; Massenbereich 150-1000 amu): Retentionszeit: 3,98/4,70 min, m/z ([MH]⁺) = 775.
Beispiele 322-327:
Beispiel 322

(2S)-2-Amino-3-{1-[(benzyloxy)methyl]-1H-imidazol-5-yl}propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 323

(2S)-2-Amino-3-(1-benzyl-1H-imidazol-4-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 324

(2S)-2-Amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 325

(2S)-2-Amino-3-{1-[(benzyloxy)methyl]-1H-imidazol-4-yl}propionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 326

(3S)-3-Amino-4-(1H-indol-3-yl)butyramid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Beispiel 327

(2R)-2-Amino-3-pyridin-4-ylpropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(amino)methylen]erythromycin A

Die Beispiele 322-327 wurden ausgehend von Beispiel 6 (5 mg) durch das für Beispiel 321 beschriebene Verfahren erhalten.
Der Name und die Menge des Ausgangsmaterials (d. h. der Carbonsäure) und die LC/MS-Analyse (Retentionszeit und m/z) der Beispiele 322-327 sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Beispiel 328
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(benzoylureido)methylen]erythromycin A
Zu einer Lösung von Beispiel 6 (0,005 g) in wasserfreiem THF (0,100 ml) wurde eine Lösung von Benzoylisocyanat (2,2 mg) in wasserfreiem THF (0,300 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 60°C gewärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde PS-Trisaminharz (Beladung 3,62 mmol/g, 0,030 g) zugesetzt und 24 h bei 60°C umgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und das Harz mit THF (2 × 0,240 ml), DCM (2 × 0,240 ml) und THF (4 × 0,170 ml) gespült, anschließend wurde das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH (1 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung (0,003 g) erhalten.
LC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 90/10 bis 10/90 in 10 min, 2 min 10/90): Retentionszeit: 6,08/6,51 min, m/z ([MH]⁺) = 774.
Beispiele 329-398
Beispiel 329

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(phenylureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 330

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2,6-dichlorpyridin-4-yl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 331

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3,5-dimethylisoxazol-4-yl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 332

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((pyridin-3-yl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 333

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2,2,4,4-tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 334

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(N,N-dimethylamino)phenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 335

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 336

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 337

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 338

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3,5-dinitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 339

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-methyl-2-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 340

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methyl-4-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 341

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methyl-5-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 342

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-methyl-3-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 343

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methyl-3-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 344

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methyl-6-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 345

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((5-chlor-2-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 346

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-chlor-4-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 347

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-chlor-3-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 348

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-chlor-2-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 349

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-fluor-3-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 350

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-fluor-5-nitrophenyΠureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 351

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methoxy-5-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 352

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methoxy-4-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 353

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-methoxy-2-nitrophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 354

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-methoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 355

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-methoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 356

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 357

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3,4-dimethoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 358

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2,4-dimethoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 359

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2,5-dimethoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 360

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3,5-dimethoxyphenylureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 361

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2,6-dimethoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 362

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((1,3-benzodioxol-5-yl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 363

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methoxy-5-methylphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 364

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-ethoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 365

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-ethoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 366

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-phenoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 367

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-phenoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 368

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-phenoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 369

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 370

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((5-chlor-2-methoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 371

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-chlor-4-methoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 372

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((5-chlor-2,4-dimethoxyphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 373

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(trifluormethoxy)phenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 374

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-(trifluormethoxy)phenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 375

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(difluormethoxy)phenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 376

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-(difluormethoxy)phenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 377

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(methylthio)phenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 378

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-(methylthio)phenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 379

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-(methylthio)phenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 380

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-[(trifluormethyl)thio]phenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 381

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-acetylphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 382

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-acetylphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 383

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-cyanophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 384

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-cyanophenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 385

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-(trifluormethyl)phenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 386

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-chlorphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 387

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3-chlorphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 388

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-chlorphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 389

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3,4-dichlorphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 390

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-fluorphenyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 391

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl((benzyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 392

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-methoxybenzyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 393

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-chlorbenzyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 394

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3,4-dichlorbenzyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 395

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-fluorbenzyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 396

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-brombenzyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 397

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-phenylethyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 398

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-thien-2-ylethyl)ureido)methylen]erythromycin A

Beispiele 329-398 wurden ausgehend von Beispiel 6 (5 mg) durch das für Beispiel 328 beschriebene Verfahren erhalten.
Der Name und die Menge des Ausgangsmaterials (d. h. des Isocyanats) und die LC/MS-Analyse (Retentionszeit und m/z) der Beispiele 329-398 sind in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
Beispiel 399
(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl(benzoylthioureido)methylen]erythromycin A
Eine Lösung von Beispiel 6 (0,005 g) in MeOH (0,350 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine Lösung von Benzoylisothiocyanat (2,4 mg) in DCE (0,400 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 26 h bei 60°C gewärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde PS-Trisaminharz (Beladung 3,62 mmol/g, 0,030 g) zugesetzt und 15 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz mit DCE (2 × 0,230 ml) und DCM (3 × 0,160 ml, 2 × 0,120 ml) gespült. Das Filtrat wurde eingedampft, um die Titelverbindung (0,003 g) zu ergeben.
LC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 90/10 bis 10/90 in 16 min, 4 min 10/90): Retentionszeit: 9,1/10,0 min, m/z ([MH]⁺) = 790.
Beispiele 400-425:
Beispiel 400

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(N,N-dimethylamino)phenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 401

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(N,N-diethylamino)phenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 402

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(N,N-dimethylamino)-1-naphthyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 403

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-nitrophenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 404

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methyl-5-nitrophenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 405

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-chlor-4-nitrophenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 406

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methoxy-4-nitrophenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 407

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-methoxy-2-nitrophenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 408

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methoxyphenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 409

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2,5-dimethoxyphenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 410

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methoxy-5-methylphenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 411

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-methoxy-1,1'-biphenyl-3-yl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 412

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-ethoxyphenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 413

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(benzyloxy)phenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 414

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((5-chlor-2-methoxyphenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 415

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(methylthio)phenyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 416

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl((benzyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 417

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-furylmethyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 418

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-methoxybenzyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 419

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-methoxybenzyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 420

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-chlorbenzyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 421

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((3,4-dichlorbenzyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 422

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-phenylethyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 423

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-morpholin-4-ylethyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 424

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Beispiel 425

(11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((2-(4-chlorphenyl)ethyl)thioureido)methylen]erythromycin A

Die Beispiele 400-425 wurden ausgehend von Beispiel 6 (5 mg) durch das für Beispiel 399 beschriebene Verfahren erhalten.
Der Name und die Menge des Ausgangsmaterials (d. h. des Isocyanats) und die LC/MS-Analyse (Retentionszeit und m/z) der Beispiele 400-425 sind in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
Beispiel 426
3-Aminoisonicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A
Zu 3-Aminoisonicotinsäure (0,001 g) wurde eine Lösung von Benzotriazol-1-yloxy-trispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (0,004 g) in wasserfreiem DMF (0,150 ml) und eine Lösung von DIPEA (0,003 ml) in wasserfreiem DMF (0,150 ml) zugesetzt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Beispiel 13 (0,005 g) in wasserfreiem DMF (0,100 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde es mit DCM (0,600 ml) verdünnt, mit einer 5 %-igen wässrigen NaHCO₃-Lösung (0,500 ml) gewaschen und anschließend durch eine Phasentrennungsspritze geführt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (0,400 ml) extrahiert und die gesammelten organischen Extrakte unter Vakuum eingedampft. Das Rohmaterial wurde in DCM (0,500 ml) gelöst, in eine SCX-Kartusche (250 mg, Beladung 0,75 mmol/g) gefüllt und mit MeOH (4 ml) gewaschen, anschließend wurde das Produkt mit NH₃ (0,25 M Lösung in MeOH, 1,5 ml) eluiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung (0,003 g) erhalten.
LC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 90/10 bis 10/90 in 10 min, 2 min 10/90, Massenbereich 150-1300 amu): Retentionszeit: 4,99 min, m/z ([MH]⁺) = 790.
Beispiele 427-601:
Beispiel 427

5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 428

1,5-Dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 429

2-Trifluormethyl-[1,8]naphthyridin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 430

6-Nitro-2-oxo-2H-chromen-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 431

4-Amino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 432

5-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 433

2-Pyrazin-2-ylthiazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 434

3-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 435

2-Methylimidazo(1,2-α]pyridin-3-carboxamid von (11S,21R,S]-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 436

4-Methoxy-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 437

3-Methyl-5-(4-methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-yl)isoxazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 438

4-Acetyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 439

6-[1,2,4]Triazol-1-ylnicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 440

Isonicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 441

5-Oxo-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-α]pyrimidin-6-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 442

5-Nitro-1H-pyrazol-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 443

2-Methylsulfanylnicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 444

7-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 445

Cinnolin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 446

6-Aminonicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 447

1-Methyl-5-nitro-1H-pyrazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 448

4,7-Dimethylpyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 449

2-Methoxynicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 450

3,5-Dimethylisoxazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 451

4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 452

3-Aminopyrazin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 453

Pyrazin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 454

4-Phenyl-[1,2,3]thiadiazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 455

5-Methyl-3-methylsulfanylisothiazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 456

2,6-Dimethyl-4-oxo-4H-pyran-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 457

1-Oxo-1,2-dihydroisochinolin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 458

4-Acetyl-3-cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 459

4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,41thiazin-6-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 460

6-Methylimidazo-[2,1-b]thiazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 461

2-Phenoxynicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 462

5-Nitro-1H-indol-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 463

4,8-Dihydroxychinolin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 464

2-Hydroxychinolin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 465

(1H-Indol-3-yl)oxoacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 466

Furan-2-yloxoacetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 467

2-Aminonicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 468

1H-Benzotriazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 469

3-Methylfuran-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 470

5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazolcarboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino) methylen]erythromycin A

Beispiel 471

4-Nitro-H-pyrazol-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 472

4,6-Dimethyl-2-oxo-2H-pyran-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 473

2-Amino-5-chlorpyrimidin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 474

5-Methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 475

1-Methyl-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 476

2-Chlor-6-methylnicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 477

(4R)-2-Thioxo-1,3-thiazolidin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 478

2,2-Dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 479

2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 480

2-Methoxycarbonylnicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 481

2-Methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 482

2-(Trifluormethyl)-1,6-naphthyridin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 483

1-Benzyl-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 484

3-(Aminocarbonyl)pyrazin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 485

4-Amino-2-methylpyrimidin-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 486

Isoxazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 487

5-Methylisoxazol-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 488

6-Cyanonicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 489

1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 490

5-Methylisoxazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 491

5-Oxo-1-(thien-2-ytmethyl)pyrrolidin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 492

2-(Pyridin-2-ylcarbonyl)benzamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 493

1-(2-Furylmethyl)-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 494

5-(Methoxycarbonyl)pyridin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 495

2-(4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-1,3-thiazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 496

3-Oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 497

2-Methyl-1,6-naphthyridin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 498

4-Methyl-2-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 499

4-Methyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 500

4-(Morpholin-4-ylmethyl)benzamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 501

6-(1H-Imidazol-1-yl)nicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 502

5-Methoxy-2-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 503

4-Methyl-2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 504

2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 505

4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]carbonyl}-5-methylisoxazol-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 506

1-Methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 507

5-Chlor-1-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 508

1-Pyrimidin-2-ylpiperidin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 509

1-Methyl-3-(trifluormethyl-1H-pyrazolcarboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 510

(4R)-2-Oxo-1,3-thiazolidin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 511

(2S)-1-Acetylpyrrolidin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 512

5-Nitrofuran-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 513

1-Methylpyrrolidin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 514

4-Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 515

6-Methylnicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 516

6-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 517

2,7-Dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 518

4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 519

4-(Trifluormethyl)nicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 520

4-Oxo-4H-chromen-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 521

5-Amino-1H-pyrazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 522

2-Chlornicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 523

2-Oxo-2H-pyran-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 524

Furan-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 525

1,2,3-Thiadiazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 526

1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 527

1H-Pyrazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 528

8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 529

2,6-Dimethoxynicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 530

4-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 531

2-Methylnicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 532

5-Amino-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 533

4-Hydroxy-3-(morpholin-4-ylmethyl)benzamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 534

5-Methylpyrazin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 535

6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 536

1H-Pyrrol-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 537

2,2-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 538

1-Methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 539

2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 540

2,4-Dimethyl-1,3-thiazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 541

1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 542

1-Oxypyridin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 543

1-Acetylpiperidin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 544

Tetrahydrofuran-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 545

(2S)-5-Oxopyrrolidin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 546

6-Hydroxynicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 547

3,6-Dichlorpyridazin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 548

1-Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 549

Furan-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 550

Pyridin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 551

Nicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 552

Tetrahydrofuran-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 553

2-Methylfuran-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 554

(2R)-Tetrahydrofuran-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 555

2-(5-Oxopyrrolidin-2-ylsulfanyl)benzamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 556

1-Allyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 557

2-Methyl-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 558

6-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 559

3-Methylisoxazol-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 560

5-Methoxy-1,3-oxazol-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 561

2-[6-(Acetylamino)pyridin-3-ylsulfanyl]nicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 562

4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-nitrobenzamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 563

4-Isopropyl-1,2,3-thiadiazol-5-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 564

3-Oxo-2-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 565

5-Brom-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 566

1-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 567

1-(6-Chlorpyridazin-3-yl)piperidin-4-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 568

4-Chlor-6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydropyridazin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 569

1-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 570

(1-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 571

(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 572

5-Oxo-4,5-dihydrofuran-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 573

(2R,4S)-4-(Acetyloxy)-1,3-oxathiolan-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 574

3-Hydroxyisonicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 575

3-Hydroxypyridin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 576

2-Hydroxynicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 577

7-Hydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 578

1-Oxynicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 579

1H-Indol-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 580

5-Methoxy-1H-indol-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 581

6-Chlor-4-oxo-4H-chromen-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 582

Chinolin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 583

4-Hydroxy-6-methoxychinolin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 584

4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 585

4-(2-Hydroxyethyl)-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 586

3-Methoxychinoxalin-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 587

1-Benzofuran-2-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 588

6-Ethyl-5-oxothiomorpholin-3-carboxamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 589

2-Chlor-1-oxynicotinamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 590

Oxo(thien-2-yl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromqycin A

Beispiel 591

Oxo(phenyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 592

3-(2-Nitrophenyl)-2-oxopropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 593

3-(1H-Indol-3-yl)-2-oxopropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 594

2-Oxo-3-phenylpropionamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 595

(2E)-3-(1H-Imidazol-4-yl)acrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 596

(2E)-3-(1H-Indol-3-yl)acrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 597

3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)prop-2-ynamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 598

(2E)-3-Chinolin-3-ylacrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 599

(2E)-3-Chinolin-2-ylacrylamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 600

Chinoxalin-2-ylsulfanyl)acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Beispiel 601

[5-(5-Nitrofuran-2-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanyl]acetamid von (11S,21R,S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(amino)ethylamino)methylen]erythromycin A

Die Beispiele 427-601 wurden ausgehend von Beispiel 13 (5 mg) durch das für Beispiel 426 beschriebene Verfahren erhalten.
Der Name und die Menge des Ausgangsmaterials (d. h. der Carbonsäure) und die LC/MS-Analyse (Retentionszeit und m/z) der Beispiele 427-601 sind in Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6

Pharmazeutische Beispiele Tabletten

mg/Tablette

Wirkstoff 320

Lactose 150

Ethylcellulose 20

Natriumlaurylsulfat 7

Magnesiumstearat 3

Tablettenkern 500
Der Wirkstoff und die Lactose werden zusammengemischt und anschließend unter Verwendung von Wasser als Granulierungsflüssigkeit granuliert. Die getrockneten Granulatkörner werden mit Ethylcellulose, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat gemischt, und der Tablettenkern wird unter Verwendung einer geeigneten Stanzvorrichtung gebildet. Die Tablette kann unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und Beschichtungen beschichtet werden.
Injektion
Die sterilen Fläschchen werden mit dem sterilen Wirkstoff (500 mg) gefüllt. Der Kopfraum des Fläschchens wird mit sterilem Stickstoff gespült und die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummi- und Metallsiegeln verschlossen. Das Produkt kann durch Lösen in Wasser zur Injektion (10 ml) oder einem anderen geeigneten Vehikel zur Injektion kurz vor der Verabreichung konstituiert werden.
Aktivitätsdaten
Die Werte der gemäß NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) erhaltenen MIC (engl.: microbial inhibition concentration) der bevorzugten Verbindungen der Erfindung gegen Erythromycin-empfindliche Streptococcus pneumoniae und Streptococcus-Pyrogene betragen weniger oder gleich 1 μg/ml.
Insbesondere zeigten die Beispiele 70, 56, 54, 49, 51, 58, 75, 66, 47, 52, 117 MIC-Werte ≤ 0,1 μg/ml gegen Erythromycin-empfindliche Streptococcus pneumoniae-Stämme. Ferner zeigten die Beispiele 70, 56, 54, 49, 51, 58, 75, 66, 47, 52, 117 MIC-Werte im Bereich ≤ 8 – 0,06 μg/ml gegen Erythromycin-resistente Streptococcus pneumoniae-Stämme.

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei R für (CH₂)_nA-X-R₄ oder (CH₂)_nR₅ steht; A ein Rest ausgewählt aus -N(R₆)-, -N[C(O)R₆]-, -N(R₆)C(O)-, -N(R₆)S(O)₂-, -N(R₆)C(O)O-, -N=C(R₆)- oder -N(R₆)C(Y)N(R₇)- ist; R₁ für C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Alkenyl steht; R₂ ein Wasserstoffatom oder Acyl ist; R₃ ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist; X eine Bindung, eine C_1-10-Alkylen-, eine C_2-10-Alkenylen- oder eine C_2-10-Alkinylenkette ist, wobei die Ketten i) gegebenenfalls durch einen zweiwertigen Rest, ausgewählt aus -O-, -N(R₈)-, -C(O)-, -N(R₈)C(Y)N(R₉)-, -S(O)m-, -N(R₈)C(O)-, -C(O)N(R₈)-, -N(R₈)C(O)C(O)-, -C(O)O- oder -C(NOR₆)- unterbrochen sind, und/oder ii) gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus: C_1-4-Alkyl, Oxo, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Phenoxy, Hydroxy, NR₈R₉, N(R₈)C(O)R₉, =NOR₆, NR₈C(Y)NR₉ oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl, substituiert sind; R₄ ausgewählt ist aus: Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem C_3-7-Cycloalkyl, einem gegebenenfalls substituierten 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen carbocyclischen Rest, einem gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, wobei der 5-gliedrige Heteroarylrest mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und der 6-gliedrige Heteroarylrest 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, einem gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, oder R₄ ein gegebenenfalls substituierter 9- oder 10-gliedriger kondensierter bicyclischer heterocyclischer Rest mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist, wobei der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituierter 5- bis 6-gliedriger heterocyclischer Rest, gegebenenfalls substituierter 9- bis 10-gliedriger kondensierter bicyclischer carbocyclischer Rest, gegebenenfalls substituierter 9- bis 10-gliedriger kondensierter bicyclischer heterocyclischer Rest oder gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest sich auf einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einen 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen carbocyclischen Rest, einen 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Rest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest wie oben stehend definiert bezieht, welcher mit 1 bis 4 Resten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus einem Rest (CH₂)_pR₁₀, wobei p gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R₁₀ ausgewählt ist aus: Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Carboxy, NR₈R₉, COR₈, CONR₈R₉, NHCOR₈, NHSO₂R₈, S(O)_qR₆ (wobei q gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist), Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C_1-4-Alkoxy oder NR₈R₉), Phenoxy, einem 5-gliedrigen Heteroarylrest, welcher mindestens 1 Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und einem 6-gliedrigen Heteroarylrest, welcher mindestens 1 Stickstoffatom enthält, wobei der 5- bis 6-gliedrige Heteroarylrest mit C_1-4-Alkyl oder Cyano substituiert sein kann, oder einem 9- oder 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Rest, und der Begriff gegebenenfalls substituierter C_3-7-Cycloalkylrest sich auf einen Rest bezieht, welcher gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, welche gleich oder verschieden sein können und aus C_1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl und NR₆R₇ ausgewählt sind; R₅ ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest ist, welcher mindestens ein Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus Oxo, oder einem 9- oder 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Rest mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff; R₆ und R₇ unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei C_1-4-Alkykesten, darstellen; R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff, Phenyl (welches gegebenenfalls mit einem oder zwei C_1-4-Alkylresten substituiert sein kann) darstellen oder R₈ und R₉ unabhängig C_1-4-Alkyl darstellen, welches gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten ausgewählt aus: Phenyl, C_1-4-Alkoxy, Cyano, einem 5-gliedrigen Heteroarylrest, welcher 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, welcher 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, Hydroxy, Oxo, Carboxy, substituiert ist; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; n gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; m gleich 0, 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R₁ Methyl oder 2-Propenyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R₂ ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R₃ Wasserstoff oder Fluor ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei A ausgewählt ist aus -NH-, NHC(O)- oder -NHC(Y)NH-.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei X eine C_1-4-Alkylenkette darstellt, welche gegebenenfalls durch einen zweiwertigen Rest ausgewählt aus -O-, NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -S(O)₂- und -S- unterbrochen ist, und/oder diese C_1-4-Alkylenkette gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus NH₂, C_1-4-Alkyl, Oxo oder N-OH substituiert ist.
Verbindung ausgewählt aus: (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A; (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinolin-4-yl)ethylamino)methylen]erythromycin A; (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(pyridin-3-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A; (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(2-(chinoxalin-2-yl-sulfanyl)acetamido)methylen]erythromycin A; (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-((4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-4-oxo)butyramido)methylen]erythromycin A; (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-methoxy-3-nitro-phenyl)-4-oxo-butyramido)methylen]erythromycin A; (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(2-hydroxy-4,5-dimethoxy-phenyl)-4-oxo-butyramido)methylen]erythromycin A; (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxo-butyramido)methylen]erythromycin A; (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-chinolin-2-yl-1H-pyrazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A; (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-4-oxo-butyramido)methylen]erythromycin A; (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(4-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-4-oxo-butyramido)methylen]erythromycin A; und (11S,21S)-3-Decladinosyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-(3-(4-(thiophen-2-yl)imidazol-1-yl)propylamino)methylen]erythromycin A.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon welches eines umfasst von a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
wobei R₁, R₂, R₃ und R₆ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, R₁₁ ein Cladinosederivat der Formel (III) ist, in welchem R_2a eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, R₁₂ ein Wasserstoffatom ist oder R₁₁ zusammen mit R₁₂ ein Sauerstoffatom ist, mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Säure HOC(O)XR₄ (IV) oder mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Sulfonsäure (V) HOS(O)₂XR₄ (V), wobei R₄ und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R für (CH₂)_nA-X-R₄ steht, A für -N(R₆)C(O)- oder -N(R₆)S(O)₂-steht, und X und n die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben; oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wobei R₁, R₂, R₃ und R₆ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, R₁₁ ein Cladinosederivat der Formel (III) ist, in welchem R_2a eine Hydroxyschutzgruppe ist, R₁₂ ein Wasserstoffatom ist oder R₁₁ zusammen mit R₁₂ ein Sauerstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel R₄XN(R₇)C(Y)L (VI), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist, R₇ ein Phenyl- oder C_1-4-Alkylrest ist, und R₄ und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R für (CH₂)_nA-X-R₄ steht, A für -N(R₆)C(Y)N(R₇)- steht, und X und n die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben; oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wobei R₁, R₂, R₃ und R₆ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, R₁₁ ein Cladinosederivat der Formel (III) ist, in welchem R_2a eine Hydroxyschutzgruppe ist, R₁₂ ein Wasserstoffatom ist oder R₁₁ zusammen mit R₁₂ ein Sauerstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel R₄XN=C(Y) (VII), wobei R₄, Y und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R für (CH₂)_nA-X-R₄ steht, A für -N(R₆)C(Y)NH- steht, X und n die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben; oder d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wobei R₁, R₂, R₃ und R₆ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, R₁₁ ein Cladinosederivat der Formel (III) ist, in welchem R_2a eine Hydroxyschutzgruppe ist, R₁₂ ein Wasserstoffatom ist oder R₁₁ zusammen mit R₁₂ ein Sauerstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel R₄XL (VIII), wobei R₄ und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R für (CH₂)_nA-X-R₄ steht, A für -N(R₆)- steht, X und n die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben; oder e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wobei R₁, R₂, R₃ und R₆ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, R₁₁ ein Cladinosederivat der Formel (III) ist, in welchem R_2a eine Hydroxyschutzgruppe ist, R₁₂ ein Wasserstoffatom ist oder R₁₁ zusammen mit R₁₂ ein Sauerstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel R₄XOC(O)L (IX), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist, und R₄ und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R für (CH₂)_nA-X-R₄ steht, A für N(R₆)C(O)O steht, X und n die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben; oder f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wobei R₁, R₂, R₃ und R₆ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, R₁₁ ein Cladinosederivat der Formel (III) ist, in welchem R_2a eine Hydroxyschutzgruppe ist, R₁₂ ein Wasserstoffatom ist oder R₁₁ zusammen mit R₁₂ ein Sauerstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel R₄XCHO (X), wobei R₄ und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R für (CH₂)_nA-X-R₄ steht, A für N=C(R₆) steht, X und n die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben; oder g) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI), wobei R₁, R₂, R₃, R₄ und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, R₁₁ ein Cladinosederivat der Formel (III) ist, in welchem R_2a eine Hydroxyschutzgruppe ist, und R₁₂ ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel R₆COOH (XIa) wobei R₆ die Anspruch 1 definierte Bedeutung hat,
um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R für (CH₂)_nA-X-R₄ steht, A für [NC(O)R₆] steht, X und n die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben; oder h) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVII), wobei R₁, R₂ und R₃ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, R₁₁ ein Cladinosederivat der Formel (III) ist, in welchem R_2a eine Hydroxyschutzgruppe ist, und R₁₂ ein Wasserstoffatom ist, und R₁₃ ein C_1-4-Alkylrest ist, mit einem Aldehyd der Formel
wobei R₄, X und n die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R für (CH₂)_nAXR₄ steht und A und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben; und n eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist; oder i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), wobei R₁ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen hat, R₃ ein Wasserstoffatom ist und R₂ eine Hydroxyschutzgruppe ist, mit einem Halogenierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R₃ ein Halogenatom ist; j) Cyclisieren einer Verbindung der Formel (XXXII), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen (d.h. Chlor oder Brom), R₁, R₂, R₃ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, R₁₁ ein Cladinosederivat der Formel (III) ist, in welchem R_2a eine Hydroxyschutzgruppe ist, und R₁₂ ein Wasserstoffatom ist, X eine C_4-4-Alkylenkette ist, welche gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus Oxo, einem 9- oder 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Rest mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff substituiert ist,
um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei R₁ für (CH₂)_nR₅ steht; und danach, falls notwendig, Unterwerfen der resultierenden Verbindung einem oder mehreren der folgenden Abläufe: i) Hydrolyse des Cladinosederivats (III); ii) Umwandeln der 3-Hydroxygruppe in 3-Oxo; iii) Entfernen der Schutzgruppe R₂, und iv) Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz und Solvat davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie von systemischen oder topischen bakteriellen Infektionen bei einem menschlichen oder tierischen Körper.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.