NL1030713C2 - Macroliden. - Google Patents

Description

\ · . ; .. .. 1

MACROLIDEN

TERREIN EN ACHTERGROND

Deze uitvinding heeft betrekking op macrolideverbin-dingen en hun gebruik, bijv. als antibacteriële en anti-5 protozoaire middelen bij dieren, waaronder mensen. De uitvinding heeft ook betrekking op werkwijzen voor het bereiden van verbindingen, tussenproducten bruikbaar bij het bereiden van verbindingen, en farmaceutische preparaten die verbindingen bevatten. De onderhavige uitvinding omvat 10 verder werkwijzen voor het behandelen en/of voorkomen van ziekte, bijv. bacteriële en/of protozoaire infecties (of voor andere indicaties, bijv. kanker, ontsteking, athero-sclerose of maagmotiliteitsvermindering), door toedienen van verbindingen of preparaten aan patiënten die een der-15 gelijke behandeling nodig hebben.

Erythromycine en clarithromycine zijn algemeen bekende macroliden. Andere op erythromycine gebaseerde macroli-deverbindingen zijn bereid, bijv. door inbrengen van modificaties op diverse posities van erythromycine of clari- ' 20 thromycine, bijv. zoals in: US 4.331.803; US 4.474.768; US 4.517.359; US 5.523.399; US 5.527.780; US 5.635.485; US 5.804.565; US 6.020.521; US 6.025.35.0; US 6.075.133; US 6.162.794; US 6.191.118; US 6.248.719; US 6.291.656; US 6.437.151; US 6.472.371; US 6.555.524; US 2002/0052328; 25 US 2002/0061856; US 2002/0061857; US 2002/0077302; US 2002/0151507; . US 2002/0156027; US 2003/0100518; US 2003/0100742; US 2003/0199458; US 2004/0077557; WO 99/11651; WO 99/21866; WO 99/21869; WO 99/35157; EP 1.114.826; en J. Med. Chem., 46, 2706 (2003). Extra re-30 levante publicaties worden hierna aangehaald. Deze en alle hierin aangehaalde documenten zijn volledig door verwij- 1 0307 1 3 2 zing hierin opgenomen voor alle doeleinden, waaronder de beschrijvingen, modificaties en werkwijze(n) van het modificeren van de onderhavige posities op macrolideringen in diverse combinaties. Derhalve kunnen derivaten bijv. modi-5 ficaties omvatten aan de C-2, C-3, C-6, C-9, C-10, C-ll, C-12 en C-13 erythromycineposities, enz., en overeenkomstige azalidederivaten.

Er is een behoefte aan nieuwe macroliden in reactie op het toenemende optreden van resistente organismen, om 10 veiligheid te verbeteren, en om activiteitspectrum te verbeteren, onder andere redenen.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op bepaal-15 de macrolideverbindingen op zichzelf, hun bereiding en bruikbare tussenproducten, farmaceutische preparaten daarvan, en werkwijzen voor het behandelen en voorkomen van bijv. infecties daarmee. Bij vele uitvoeringsvormen zijn de verbindingen actief en effectief tegen organismen die 20 resistent zijn tegen andere antibiotica, Waaronder andere macroliden.

De onderhavige uitvinding omvat de verbindingen met de algemene formule: 2-R2 Γ

yN

/Λ -.0 6 X Λ

I c I

25 ^---^ waarin Cll en C12 koolstofatomen voorstellen op posities C-ll en C-12 van erythromycine-gebaseerde macrolide Ring C met conventionele macrolidenummering, en de andere getoon- j 30 de variabelen hierin worden gedefinieerd; hun bereiding en .3 ft t * > tussenproducten; samenstellingen; en gebruik daarvan om bijv. bacteriële infectie te behandelen. De structuur van Ring C is niet beperkt. Groep 2-R2 is een "kopstuk" beves- tigd aan Ring A.

5 In sommige aspecten heeft de onderhavige uitvinding meer specifiek betrekking op de verbindingen met Formule I: 1 Γ--

n /1V\/ * / T

Q / C---J

j - O- rs n(ch3)2 10 waarin digroep 1 afwezig kan zijn (afwezig betekent dat Ring A direct is bevestigd aan Ring B door een enkele covalente binding), >CH2, >C(CH3), of ander alkyl of gesubstitueerde alkyldigroep (waarbij het ">" symbool enkele 15 bindingen aan Ringen A en B aangeeft; en -CH2- dezelfde betekenis heeft als >CH2) .

Digroep 2 kan -C (0) (CH2) B-, -S (0) 2 (CH2) m-, -S02N(R6)-, -C (0) 0 (CHR20) m-, - (C (R6) (R7) )m-, of -C(0)N(R6)- zijn, waarin m een geheel getal van 0 tot 3 is.

20 Digroep 3 staat voor koolstofatoom C-3 van de macro- lidering, direct gebonden aan C-2 en C-4, dat gesubstitueerd kan zijn, bijv. digroep 3 kan >C(0), (>CH (OC (0) R14) zijn, waarbij het ">" symbool enkele bindingen aan C-2 en C-4 aangeeft, hetgeen betekent dat C-3 is gesubstitueerd 25 met -0C(0)R14), >CH (OC (O) N (R14) R15) , >CH (OC (O) OR14) , >CH(0C(0)CH(N(R14)R15) (CRaRb)nAr) , >CH (OC (0) CH (N (R14) R15) R14) , >CH(0C(0)C(=N0R14) (CRaRb)n-Ar), >CH (OC (0) C (=N0R14) R14) , >CH (OC (0) (CRaRb)nAr) , >CH (OC (0) (CRaRb) nN (R14) (CRaRb) nAr) , of: 4

>CH

O*" £ts * OR16 waarin n een geheel getal van O tot 5 is.

Digroep 4^ kan >0 of >N (R10) zijn, bij voorkeur met 5 dien verstande dat als digroep 3 niet >C(0) is, digroep £ >0 is.

Digroep 5, die is gebonden aan C-8 en C-10 van de ma-crolidering en gesubstitueerd kan zijn, kan >C(0), -C(0)NH-, -N (Ή) C (0) -, -CH(N(R8)R9) , >C (=NC (0) R19) of 10 >C(=N0R19) zijn. Als een toevoeging aan deze groep, kan di groep 5 ook >C(=NR17) zijn.

Digroep 6 kan -(C(Rc) (Rd))x- zijn, waarin x een geheel getal van 0 tot 5 is; digroep 7 kan - (C (Rc) (Re) ) y- zijn, waarin y een geheel getal van 0 tot 5 is; bij voorkeur met 15 dien verstande dat de som van x + y in 6 en T_ 1 tot 5 is.

Groep R1 kan H, OH, halogeen of (Ci-C6) alkyl zijn, bij voorkeur met dien verstande dat als 1 afwezig is, R1 H is.

Groep R2 kan H of Ar zijn. In sommige uitvoeringsvormen is R2 of 2-R2 een beschermende groep, bijv. H, Bn, Bzh, 20 CBZ, benzyloxymethyl of BOC, of elke andere geschikte groep.

Groep R3 kan (Ci-Cê) alkyl, (C2-C6) alkenyl of (C2~C6)al-kynyl zijn, die elk gesubstitueerd kunnen zijn, bijv. met Ar.

25 Groep R4 kan H of F zijn, bij voorkeur met dien ver stande dat als digroep 3 niet >C(0) is, R4 H is.

Groepen R5 en R20 kunnen onafhankelijk (Ci-Cg) alkyl zijn, die gesubstitueerd kan zijn, bijv. met 1 tot 3 van de Groep S-substituenten.

30 Elke R6 en R7 kan onafhankelijk H, (C1-C12) alkyl, (C2- C12)alkenyl, of 4-6-ledige heterocyclische groep zijn; waarin elk daarvan, behalve H, gesubstitueerd kan zijn, bijv. met 1 tot 3 van de Groep S-substitüenten; en waarin onafhankelijk de (C1-C12) alkyl en (C2-C12) alkenyl 1 tot 2 5 * > I > koolstofatomen kan hebben vervangen door onafhankelijk bijv. Groep T-digroepen; en onafhankelijk tot één R6/R7-paar, samen met het koolstofatoom waaraan zij zijn bevestigd, een 3- tot 8-ledige (bij voorkeur carbocyclische) 5 ring kunnen vormen; bij voorkeur met dien verstande dat niet meer dan een totaal van twee van de Rs- en R7-groepen anders dan H zijn.

Elke R8 en R9 kan onafhankelijk H, (Cx~Cs) alkyl, -C (0) (Ci-Cö) alkyl, -S (02) (Ci-Cö) alkyl zijn, die elk, behalve 10 H, kunnen zijn gesubstitueerd, bijv. met 1 tot 3 van de

Groep S-substituenten. Bij voorkeur, en in het bijzonder als R8 -C (0) (Ci-C6) alkyl of -S (02 (Ci-Cg) alkyl is, is R9 H of (Ci-C6)alkyl die, behalve H, gesubstitueerd kan zijn, bijv. met 1 tot 3 van de Groep S-substituenten.

15 Groep R10 kan H of (Ci-C6) alkyl zijn, die kan zijn gesubstitueerd, bijv. met 1 tot 3 van de Groep S-substi tuenten.

Elke R11 en R12 is onafhankelijk (a) H, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-Ci2) alkynyl, die elk, behalve H, één 20 koolstofatoom kunnen hebben vervangen door, bijv. -NH-, —N(CH3) —, -N (4-10-ledige heterocyclische ring), -N(4-10-ledige carbocyclische ring), -0-, -S-, -S(0)- of -S(02)-, waarbij de voorgaande R11 en R12, samen met het atoom waaraan deze zijn bevestigd, een 3- tot 8-ledige ring kunnen 25 vormen, of (b) 9-10-ledige heterocyclische ring, 9-10-ledige carbocyclische ring, 4-6-ledige heterocyclische ring, of 4-6-ledige carbocyclische ring, waarbij elk van (a) of (b), behalve H, kan zijn gesubstitueerd met, bijv. 1 tot 3 van: F, Cl, OH, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxy- (Ci— 30 C3)alkoxy, oxo, (C1-C3)alkyl, halogeen-gesubstitueerde (Cx- C3) alkyl, of (C1-C3) alkoxy-(Cx-C3) alkyl.

Groepen R13 en R16 kunnen onafhankelijk H, -C(0) (Ci-Cê-alkyl) zijn die gesubstitueerd kan zijn, -C(0)Ar, -Si (fenyl) (Ci-Ce-alkyl) 2, -Si (Ci-C6~alkyl) 3, of andere be-35 schermende groepen.

Elke R14 en R15 kan onafhankelijk H of (C1-C10) alkyl zijn; welke alkyl gesubstitueerd kan zijn, bijv. met 1 tot 6 3 van de Groep S-substituenten; en waarin onafhankelijk 1 tot 2 koolstofatomen van de alkyl kunnen zijn vervangen, door bijv. Groep T-digroepen; en waarin onafhankelijk elk R14/R15-paar, samen met het atoom waaraan zij zijn beves-5 tigd, een 3- tot 8-ledige ring kan vormen.

Groep R17 kan OR19, -C (0) (Ci-C6alkyl), of -C (0) (4-10-ledige carbo- of heterocyclische ring) zijn, die elk kunnen zijn gesubstitueerd, bijv. door 1 tot 3 van de Groep S-substituenten.

10 Groep R19 kan H, (Ci-C6) alkyl, - (Ci—Ce) alkyl- (4-10-le- dige carbo- of heterocyclische ring), of (4-10-ledige carbo- of heterocyclische ring) zijn; waarbij elk van deze groepen, behalve H, kan zijn gesubstitueerd, bijv. met 1 tot 3 van de Groep S-substituenten (of met F, Cl, OH, 15 (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) al kyl, halogeen-gesubstitueerde (C1-C3) alkyl, of (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl); waarin tot 1 koolstofatooiri van die groepen kan zijn vervangen door bijv. Groep T-digroepen (of door -NH-, -N(CH3) -, -N(4-10-ledige carbo- of heterocycli-20 sche ring), -0-, -S-, -S(0)- of -S(0)2-·

Elke Ra en Rb kunnen onafhankelijk H of (Ci-C6)alkyl zijn, welke alkyl gesubstitueerd kan zijn, bijv. met 1 tot 3 van de Groep S-substituenten; en waarin 1 tot 2 koolstofatomen van de alkyl kunnen zijn vervangen door bijv. 25 Groep T-digroepen; en elk Ra/Rb~paar samen met het koolstof waaraan zijjn bevestigd een 3- tot 10-ledige ring kan vormen .

Elke Rc-groep kan onafhankelijk H, F, Cl, (C1-C3) alkyl, hydroxy, (C1-C3) alkoxy of CN zijn, bij voorkeur met 30 dien verstande dat als x van digroep 6 2 tot 5 is, slechts één Rc-groep anders kan zijn dan H.

Elke Rd- en Re-groep is H, behalve dat tot één Rd-groep samen met één Re-groep een brug vormende enkele koolstof-koolstofbinding of brugvormende (C1-C3)alkyldi-35 groep kan zijn zodanig dat Ring A dicyclisch is.

Elke Ar kan onafhankelijk (a) 9-10-ledige heterocyclische ring, (b) 9-10-ledige carbocyclische ring, (c) 4- 7 4. * < » 6-ledige heterocyclische ring of (d) 4-6-ledige carbocy-clische ring zijn, waarbij (c) of (d) kan zijn gesubstitueerd met 4-6-ledige heterocyclische ring of 4-6-ledige carbocyclische ring. Het Ar-ringsysteem kan zijn gesubsti-5 tueerd met 1 tot 3 Groep S-substituenten. Ar en R2 zijn echter niet beperkt tot de hierboven opgemerkte ringgroot-tes en kunnen bijv. grotere ringsystemen omvatten, en kunnen zijn gesubstitueerd met of geanelleerd aan extra ringsystemen.

10 De Groep S-substituenten omvatten: nitro, halogeen, hydroxy, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CN, CHO, (C1-C10) alkoxy (eventueel gesubstitueerd met CN) , (C1-C3) alkoxy-(Ci-C3) - alkoxy, (C1-C3) alkoxy-(Ci-C3) alkyl, oxo, (C1-C10) alkanoyl, (C1-C10) alkyl, (C2-Cio) alkenyl, (C2-C10) alkynyl, 4-10-ledige 15 heterocyclische ring of carbocyclische ring, waaronder 9-10- en 5-6-ledige, hydroxy-gesubstitueerde (Οχ-Οβ)alkyl, -C(0)R11, -C (O) (4-10-ledige heterocyclische ring), -C(0)(4-10-ledige carbocyclische ring), -C (O)2(4-10-ledige heterocyclische ring), -C(02) (4-10-ledige carbocyclische ring), 20 -O(4-10-ledige carbocyclische ring), -O(4-10-ledige heterocyclische ring), -C(0)0Ru, -C (O) NR^R12, -OC (O) NRUR12, -NR11R12, -S02NR11R12 en -SfOJpR11, waarin p 0 tot 2 is, en in gevallen waar de Groep S-substituent een niet-aromatische koolstof atoom substitueert, kan Groep S ook =N-NR11R12, 25 =N-(4-10-ledige heterocyclische ring), =N-(4-10-ledige carbocyclische ring), =N-NHC (O) NR11, =N-NHC (0) NR11R12, -N (R11) S02R12 of =N-R17 zijn; waarin elk van de heterocyclische en carbocyclische groepen kan zijn gesubstitueerd met Cl, F, (C1-C10) alkyl, (C1-C10) alkoxy, oxo, of CN.

30 De Groep T-digroepen omvatten: -O-, -S-, -S(O)-, -S (O) 2-, -N( (Ci-C6) alkyl)-, -NH-, -C(O)-, -0C(0)-, C(0)0-, -N(Ar)- en -0C(0)0-.

Elke definitie van variabelen van Formule I omvat elke subreeks van die definitie, en de definitie van Formule 35 I omvat elke combinatie van subreeksen van variabele definities .

. . -.8. ! 4. * * »

In andere aspecten van de uitvinding worden werkwijzen verschaft voor het bereiden van verbindingen volgens de uitvinding, en tussenproducten.

In andere aspecten van de uitvinding worden farmaceu-5 tische preparaten verschaft die verbindingen volgens de uitvinding bevatten.

In nog andere aspecten van de uitvinding worden werkwijzen verschaft voor het behandelen van patiënten die dit nodig hebben met verbindingen en preparaten volgens de 10 uitvinding, waaronder voor behandeling van bacteriële en/of protozoaire infecties, en preventie.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

De volgende gedetailleerde beschrijving verschaft ex-15 tra niet-beperkende details van de uitvinding, waaronder algemene bereidingen, en voorbeelden van de uitvinding.

Verbindingen

Zoals hierboven besproken, omvat de onderhavige uit-20 vinding erythromycine-gebaseerde macroliden die een C- ll/C-12 cyclisch ureum of carbamaat (Ring B) (direct of indirect) bevestigd aan een cyclisch amine (Ring A, die op zijn beurt kan zijn bevestigd aan een kopstuk (Groep 2-R2) bevatten. In sommige aspecten omvat de uitvinding de ver-25 bindingen met Formule I. Verder omvat de uitvinding de subgenera en beschreven soorten (uitvoeringsvormen), waaronder voorkeursuitvoeringsvormen, omvat door Formule I, waaronder in het bijzonder de volgende:

In sommige aspecten van de uitvinding kan digroep 1 30 afwezig of methyleen zijn; of in sommige voorkeursuitvoeringsvormen is digroep 1 specifiek afwezig.

Digroep 2 kan in sommige aspecten - (C (R6) (R7)m- (in het bijzonder >CH(R6)), -C(0)0-, -C(0)N(R6)-, -C(0)(CH2)m- of —S (O) 2 (CH2)m— r waarin m 0 tot 2 is) zijn; of digroep 2 35 kan meer specifiek >C(0), >S(0)2 of >CH(R6) zijn. In sommi ge uitvoeringsvormen kan R6 H of (Ci-C5)alkyl zijn die, behalve H, gesubstitueerd kan zijn, bijv. met OH of met 4 » » ) ..9..

(C1-C3) alkoxy; of meer specifiek kan R6 H of ongesubstitueerd (Ci-C3)alkyl zijn, in het bijzonder H óf methyl.

Digroep 3 kan in sommige aspecten >C(0) zijn. In andere uitvoeringsvormen kan digroep 3 cladinosyl zijn. In 5 andere uitvoeringsvormen kan digroep 3 >CH0C(0)R14, >CH0C(0)NR14R15, >CH0C(0)0R15, >CHOC(0)CH(NR14R15) ( (CRaRb)„Ar) , >CHOC (O) CH (NR14R15) R14, >CHOC (0) C (=N0R14) ( (CRaRb)nAr) , >CH0C (0) C (*N0R14) R14, >CH0C (0) (CRaRb)„Ar) of: 10

>CH

o''4' OR16 zijn.

In sommige aspecten kan elke R14 en R15 onafhankelijk H 15 of (Ci-Ce)alkyl zijn waarvan 1 tot 3 methyleeneenheden kunnen zijn vervangen door -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)- of -NH-; en kan elk R14/R15-paar, samen met het atoom waaraan deze beide zijn bevestigd, een 3-8-ledige ring vormen; en kan de 3-8-ledige ring gesubstitueerd zijn, bijv. met 20 Ar of met 1 tot 2 van de Groep S-substituenten.

Digroep 4 kan in sommige aspecten specifiek >0 zijn.

Digroep _5 kan in sommige aspecten >C(0) of >(C=N0R19) zijn, of specifiek >C(0). In sommige uitvoeringsvormen kan R19 H of (C1-C6) alkyl zijn die kan zijn onderbroken door 1 25 tot 3 zuurstofatomen en/of gesubstitueerd met 4-10-ledige carbo- of heterocyclische ring.

Digroep 6 kan in sommige aspecten -(CH2)X zijn en digroep 2 kan — (CH2) y zijn, waarin x en y onafhankelijk gehele getallen van 0 tot 4 zijn, en waarin de som van x + y 2 30 tot 4 is, of meer specifiek kunnen x en y gehele getallen van 0 tot 3 (of 1 tot 2) zijn voor een som van 2 tot 3; of meer specifiek kunnen digroepen 6 en 7 beide methyleen zijn.

.« ! ; l ι j 10 . .

In sommige aspecten kan R1 H, OH of methyl zijn; of kan R1 specifiek H zijn.

In sommige aspecten kan R3 (Ci-Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl of (C2-C6)alkynyl zijn, die elk kunnen zijn gesubstitueerd, 5 bijv. met Ar; of meer specifiek kan R3 ongesubstitueerde methyl zijn.

In sommige aspecten kan R5 ongesubstitueerde ethyl zijn. In sommige uitvoeringsvormen kunnen R13 en R16 (indien aanwezig) beide H zijn.

10 In sommige aspecten zijn Ar of R2-ring(en) zoals hier boven en kunnen zijn gesubstitueerd, bijv. met 1 tot 2 van: nitro, Br, Cl, F, hydroxy, (Ci~C6) alkyl, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CN, CHO, (Ci—C6) alkoxy (eventueel gesubstitueerd met CN), (Ci-C3) alkoxy-(Ci-C3) alkoxy, (Ci-C3) alkoxy- 15 (Ci-C3) alkyl, oxo, (Ci-C6) alkanoyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, hydroxy-gesubstitueerde (Ci-C6) alkyl, -C(0)Ru, -OC (O) R11, -C (O) OR11, -C(0)NRuR12, -OC (O) NR11R12-, -NHC (O) R11, -NRUR12, -NRuS02R12, -S02NRuR12 en -S(0)nRn, waarin n 0 tot 2 is. In sommige uitvoeringsvormen kan elke 20 R11 en R12 onafhankelijk H, (Cx-C$) alkyl, (C3-Ce) alkenyl of (C3-C6)alkynyl zijn, die elk, behalve H, kunnen zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten, bijv. onafhankelijk gekozen uit Cl, F, OH, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxy-(Ci-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkyl, halogeen-gesubstitueerde 25 (Ci-C3) alkyl of (Ci~C3) alkoxy- (C1-C3) alkyl.

In sommige uitvoeringsvormen kan R2 (a) 9-10-ledige heterocyclische ring, (b) 9-10-ledige carbocyclische ring, (c) 4-6-ledige heterocyclische ring of (d) 4-6-ledige. carbocyclische ring zijn, waarin (c) of (d) kunnen zijn ge-30 substitueerd met 4-6-ledige heterocyclische ring of 4-6-ledige carbocyclische ring; en de hierboven beschreven R2-ring(en) kunnen gesubstitueerd zijn, bijv. met 1 tot 2 van: S02Ru, hydroxy-gesubstitueerde (Ci~C3) alkyl, (Ci-C3) alkyl, CN, CHO, F, Cl, Br, hydroxy, (Ci-C3) alkoxy-35 (Ci-C3) alkoxy, oxo, (Ci~C3) alkanoyl, (C2-Ce) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, of (Ci-C3) alkoxy (eventueel gesubstitueerd ! met CN) . Bovendien kan er substitutie zijn door nitro, 11 .

A

• » CF3, OCF3, OCHF2 of CHF2. Zoals hierin gedefinieerd en besproken, omvatten de voorgaande ringen onder andere zowel arylen als heteroarylen.

In sommige uitvoeringsvormen kan R2 (a) 9-10-ledige 5 heterocyclische ring, of (b) 5-6-ledige heterocyclische of 5-6-ledige carbocyclische ring zijn, waarin (b) is gesubstitueerd met 5-6-ledige heterocyclische ring of met 5-6-ledige carbocyclische ring, waarbij R2 kan zijn gesubstitueerd met, bijv. 1 tot 2 van: SO2R11, hydroxy-gesubsti- 10 tueerde (C1-C3) alkyl, CN, nitro, CF3 OCF3, 0CHF2, CHF2, CHO, Br, Cl, F, CF3, hydroxy, (C1-C3) alkoxy (eventueel gesubstitueerd met CN) , (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (Ci~C3)al- kanoyl, (C2“C6) alkenyl, of (C2-C6) alkynyl. In sommige voorkeur suitvoeringsvormen zijn de voorgaande heterocyclische 15 ringen heteroarylen. In sommige uitvoeringsvormen kan R2 een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 9-10-ledige hete-roaryl zijn, omvattende 1.tot 3 stikstofatomen, of andere 9-10-ledige heterocyclische ring.

In sommige uitvoeringsvormen kan R2 een 5-6-ledige 20 aryl of heteroaryl zijn die is gesubstitueerd met een 5-6-ledige aryl of heteroaryl direct of met een tussenkomend heteroatoom. In sommige bijzondere uitvoeringsvormen kan R2 worden gekozen uit één van de heterocyclische resten vermeld in de niet-beperkende algemene definitiessectie 25 vermeld in deze beschrijving, de conclusies, de voorbeel den, of elders in de specificatie.

In sommige uitvoeringsvormen kan R2 fenyl, pyridinyl, naftalenyl, chinolinyl, isochinolinyl, 4H-chinolizinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,5-naftyridinyl, 1,6-naftyri-30 dinyl, 1,7-naftyridinyl, 1,8-naftyridinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, pyrido[2,3-b]pyrazine, pyrido[3,4-b]pyrazine, pyrido[2,3-d]pyrimidine, pyrido[2,3-c]pyridazine, pyrido-[3,2-b]pyridazine, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, 1H-benzotriazolyl, lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, lH-pyrrolo-35 [3,2-c]pyridinyl, lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, lH-pyrrolo- [2,3-b]pyridinyl, lH-imidazo[4,5-b]pyridinyl, lH-imidazo-[4,5-c]pyridinyl, 1H-[1,2, 3]triazolo[4,5-b]pyridinyl, 1H- 12 « " Λ \ [1,2,3] triazolo[4,5-c]pyridinyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, imidazo[2,1-b]thiazolyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imid-azo[1,5-a]pyridinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, pyrrolo[l,2-a]pyridinyl, pyrrolo[1,2-a]pyrazinyl, pyrrolo[1,2-c]pyri-5 midinyl, pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, pyrrolo[1,5-a]pyrimi-dinyl, imidazo[1, 5-a]pyrimidinyl, imidazo[1,2-a]pyrimidi-nyl, benzo[d]thiazolyl, benzo[c][1,2,5]oxadiazolyl, benzo- [d]iso-oxazolyl, benzo[d][1.3]dioxolyl, benzo[d]oxazolyl, benzo[d]isothiazolyl, 5-fenylthiazolyl, 2-fenyl-l,3,4-10 thiadiazolyl, 4-fenylthiazolyl, 4-fenyl-l,2,3-thiadi- azolyl, 5-fenyloxazolyl, 2-fenyl-l,3,4-oxadiazolyl, 5-fe- j nyl-1,2,4-oxadiazolyl, 3-fenyl-l,2,4-oxadiazolyl, 1-fenyl-ΙΗ-pyrazolyl, 4-fenyl-4H-l,2,4-triazolyl, 1-fenyl-lH- 1,2,4-triazolyl, 2-(1H-1,2,4-triazool-l-yl)pyridinyl, 2-15 (ΙΗ-pyrazool-l-yl)pyridinyl, 1,3-dihydrobenzo-2,2-dioxo-[c]thiofeen, benzo[d][1,3]dioxool, lH-indenyl-2(3H)-sul-fon, fenoxyfenyl, 4-(2-oxo-oxazolidine-3-yl)fenyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl-2,2-dioxide of 2-(4H-1,2,4-triazool-4-yl)pyridinyl zijn. Dergelijke R2-groepen kunnen gesubsti-20 tueerd zijn zoals hierin besproken. Bijvoorbeeld kan substitutie met 1 tot 2 zijn van (C1-C3) alkyl, CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hydroxy, oxo, (Ci~C3) alkanoyl) , (C2-C3) alkenyl, (C2-C3) alkynyl of (C1-C3) alkoxy. Andere heterocyclische ringen kunnen ook worden toegepast. Zie bijv. US 5.747.467 25 (kolommen 2-4 of US 2004/0157787 (groep Ar2 daarin), die volledig door verwijzing hierin zijn opgenomen. Elke oriëntatie (d.w.z. ringatoom bevestigd aan digroep 2) van R2 ten opzichte van digroep 2 kan worden gebruikt, zelfs indien niet specifiek hierboven of anderszins hierin ge-30 noemd. Bijvoorbeeld is 1,8-naftyridinyl een voorkeurs-groep, die in sommige uitvoeringsvormen is bevestigd aan de 4-positie, en die gesubstitueerd kan zijn, bijvoorbeeld op de 3-positie (ortho ten opzichte van de positie van bevestiging aan het macrolide).

35 Derhalve is een eerste subgenus (1) een subgroep van

Formule I waarin digroep 1 afwezig of >CH2 is; digroep 2 >CH (R6) , -C (0)0-, -C (0) N (R6) -, -C(0)(CH2)M- of -S(0)2(CH2)m 4 1

» I

13 is, waarin m O tot 2 is; digroep 3 >C(0) is; digroep £ >0 is; digroep 5 >C(0) of >C (=N0R19) is; digroep 6 -(CH2)X-is, waarin x een geheel getal van 0 tot 4 is; digroep 1_ — (CH2) y“ is, waarin y een geheel getal van 0 tot 4 is, en 5 waarin de som van x + y 2 tot 4 is; R1 H, OH of methyl is; elke R11 en R12 onafhankelijk H, (Ci-Cë) alkyl, (C3-C6) alkenyl of (C3-C6) alkynyl is, die elk, behalve H, kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: Cl, F, OH, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkyl, halogeen-ge-10 substitueerde (C1-C3) alkyl, of (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkyl; R13 H is; R19 H of (Ci-Ce) alkyl is die kan zijn onderbroken door 1 tot 3 zuurstofatomen en kan zijn gesubstitueerd met 4-10-ledige carbo- of heterocyclische ring; elke Ar onafhankelijk (a) 9-10-ledige heterocyclische ring, (b) 9-10- 15 ledige carbocyclische ring, (c) 4-6-ledige heterocyclische ring, of (d) 4-6-ledige carbocyclische ring is, waarin (c) of (d) kan zijn gesubstitueerd met 4-6-ledige heterocyclische ring of 4-6-ledige carbocyclische ring; en waarin de voorgaande Ar-ringsystemen (d.w.z. enkelvoudige ring, ge-20 anelleerde ringen of niet-geanelleerde bicyclische systemen) kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 (alternatief 3) van: nitro, Br, Cl, F, hydroxy, (Ci-C6) alkyl, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CN, CHO, (Ci-C6) alkoxy (eventueel gesubstitueerd met CN) , (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxy- 25 (C1-C3) alkyl, oxo, (Ci-Cg) alkanoyl, (C2-C$) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, hydroxy-gesubstitueerde (Ci~C6) alkyl, -C (OR11) , -OC (0) R11, -0C (O) R11, -C(0)0Rn, -C(0)NRnR12, -0C(0)NRuR12-, -NHC (0) R11, -NRUR12, -NRuS02R12, -S02NRnR12 of -S (0)pR11, waarin p 0 tot 2 is. Alternatief kan R13 30 -C(0) (C].-C6)alkyl zijn in het bovenstaande. Onafhankelijk kan digroep 3 alternatief >CH0C(0)R14, >CH0C (0) NR14R15, >CH0C (0) OR15, >CHOC (0) CH (NR14R15) ( (CRaRb) nAr) , >CH0C(0)CH(NR14R15)R14, >CH0C(0)C(=N0R14) ( (CRaRb)n-Ar) , >CH0C(0)C(=N0R14)R14, >CH0C (O) (CRaRb)nAr) , of: 35 ·. .- 14 -..- * 1 • »

>CH

o\N'' * OR16 zijn.

Een tweede subgenus (2) van Formule I (die Formule I 5 in de breedste zin hierin betekent) is een subgroep van Formule I of van Subgenus 1, waarbij digroep 5 >C(0) is; R3 methyl is; R5 ethyl is; en R6 H of (Ci-Cs)alkyl is die kan zijn gesubstitueerd met OH of (C1-C3) alkoxy. In sommige voorkeursaspecten daarvan kan digroep 2 in dit subgenus 10 >CH(R6) zijn (Subgenus 2a) of kan alternatief >SC>2 zijn (Subgenus 2b)..

Een derde subgenus (3) van Formule I is een subgroep ' van één van Formule I of Subgenera 1 tot 2, waarbij di groep 1 afwezig of methyleen is; R1 H is; en R6 (indien 15 aanwezig) H of (C1-C3)alkyl, bijv. methyl, is.

Een vierde subgenus (4) van Formule I is een subgroep van één van Formule I of Subgenera 1 tot 3, waarbij digroep 6 — (CH2) χ— is, waarin x een geheel getal van 0 tot 3 is; digroep 1_ -(CH2)y- is, waarin y een geheel getal van 0 20 tot 3 is; en waarin de som van x + y 2 tot 3 is. De uitvinding omvat ook het subgenus omvattende alle van de beperkingen van zowel (3) als (4).

Een vijfde subgenus (5) van Formule I is een subgroep van één van Formule I of Subgenera 1 tot 4, waarin digroep 25 1 afwezig is; R2 (a) 9-10-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring is of (b) 4-6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring, waarin (b) kan zijn gesubstitueerd met 4-6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring; R2 kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: 30 S02Ru, hydroxy-gesubstitueerde (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkyl, CN, nitro, CF3, 0CF3, 0CHF2, CHF2, CHO, F, Cl, Br, hydroxy, (C1-C3) alkoxy (eventueel gesubstitueerd met CN) , (C1-C3) al koxy- (C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkanoyl, (C2-Ce) alkenyl, of (C2-C6) alkynyl; en R6 (indien aanwezig) H is. In sommige __ _ _ j Λ ' 15 voorkeursuitvoeringsvormen daarvan is R2 een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 9-10-ledige heteroaryl met 1 tot 3 stikstofatomen. De uitvinding omvat ook het subgenus dat de beperkingen van alle van (3), (4) en (5) opneemt.

5 Een zesde subgenus (6) van Formule I is een subgroep van één van Formule I of Subgenera 1 tot 5, waarin digroe-pen 6 en 7 beide methyleen zijn.

Een zevende subgenus (7) van Formule I is een subgroep van één van Formule I of Subgenera 1 tot 6, waarbij 10 R2 (a) 9-10-ledige heterocyclische ring, of (b) 5-6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring is, waarbij (b) is gesubstitueerd met 5-6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring, en waarin R2 kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: -SO2R11, hydroxy-gesubstitueerde 15 (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkyl, CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, 0CF3, CHF2, OCHF2, nitro, hydroxy, (C1-C3) alkoxy (eventueel gesubstitueerd met CN), (Ci-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkanoyl, (C2-Cg) alkenyl of (C2-C6) alkynyl. De uitvinding omvat ook het subgenus dat alle beperkingen van 20 zowel (6) als (7) combineert.

Een achtste subgenus (8) van Formule I is een subgroep van één van Formule I of Subgenera 1 tot 7, waarbij R2 9-10-ledige heterocyclische ring, in het bijzonder heteroaryl is, met 1 tot 3 heteroatomen onafhankelijk geko-25 zen uit N, S of 0. Alternatief kan R2 een 5-6-ledige aryl of heteroaryl zijn, die is gesubstitueerd met een 5-6-ledige aryl of heteroaryl. R2 kan gesubstitueerd zijn, bijv. door 1 tot 2 van: SÜ2R11, hydroxy-gesubstitueerde (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkyl, CN, CHO, Cl, F, CF3, 0CF3, ni-30 tro, hydroxy, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkanoyl, (C2-C6) alkenyl, (C2—Cg) alkynyl of (C1-C3) alkoxy eventueel gesubstitueerd met CN. R2 kan ook elk van de hierin specifiek beschreven kopstukken zijn.

In sommige meer bijzondere uitvoeringsvormen is di-35 groep 1 afwezig, is 2 >CH2, >CH(CH3), of >S02, is 3 >C(0), is A_ > O, is 5 >C(0), zijn 6 en 7 beide >CH2, is R1 H, is R3 methyl, is R4 H of F, is R5 ethyl, en is R13 H. In deze A 1 • · 16 .

en andere uitvoeringsvormen kan R2 worden gekozen uit elk van de R2-groepen van de voorbeelden of ander materiaal hierin, zoals die hierboven beschreven en vermeld.

Een negende subgenus (9) is een subgroep van Formule 5 I of Subgenus I, waarin digroep 2 >C(0), -C(0)N(R6)- of -C(0)0- is; digroep 5 >C(0) is; R3 methyl is; R5 ethyl is; en R6 H of (Ci-C5)alkyl is. Meer specifiek kan in het bovenstaande digroep 1^ afwezig of methyl zijn; kan digroep 6 -(CH2)x- zijn, waarin x 0 tot 3 is; kan digroep 7 -(CH2)y-10 zijn, waarin y 0 tot 3 is; en waarin de som van x + y 2 tot 3 is; en kan R6 H of methyl zijn. Ook kan R2 in het bovenstaande (a) 9-10-ledige heterocyclische ring of carbo-cyclische ring, of (b) 4-6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring zijn, waarin (b) kan zijn gesubsti-15 tueerd met 4-6-ledige heterocyclische ring of carbocycli sche ring; en kan R2 zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: SO2, hydroxy-gesubstitueerde (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkyl, CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, 0CF3, 0CHF2, CHF2, nitro, hydroxy, (C1-C3) alkoxy (eventueel gesubstitueerd met CN), (Ci-C3)al-20 koxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkanoyl, (C2-C6) alkenyl of (C2-C6) alkynyl.

De uitvinding omvat ook verbindingen beschreven door een subgroep van de variabele definities vermeld in Formule I en alle subgenera daarvan.

25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-((chinoline-5-yl)methyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A. (Vb. 1.06) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((lH-benzoimidazool-7-yl)methyl)azetidine-30 3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.11) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((chinoxaline-8-yl)methyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A. (Vb. 1.12) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl (1- ((chinoline-4-yl)methyl) azetidine^-3-yl) -imino)erythromycine A. (Vb. 1.16) 4 1 • i 17 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((1,8-naftyridine-4-yl)methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.20) 3-descladinosyl-ll,i2-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(IS-(1,8-naftyridine-4-yl)ethyl)azetidine- 3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.23) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((pyrido[2,3-b]pyrazine-8-yl)methyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.24) 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(IR-(1,8-naftyridine-4-yl)ethyl)azetidine- 3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.25) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((1,5-naftyridine-4-yl)methyl)azetidine-3-15 yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.26) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((1,6-naftyridine-4-yl)methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.27) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-((chinoxaline-6-yl)methyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A. (Vb. 1.28) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((indazool-3-yl)methyl)azetidine-3-yl) -imino)erythromycine A. (Vb. 1.29) 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-((isochinoline-4-yl)methyl)azetidine-3-yl) -imino)erythromycine A. (Vb. 1.30) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-2-f luor-,6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(IR)-(1,8-naftyridine-4-yl)-30 ethyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.32) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((1,8-naftyridine-4-yl)methyl)-' azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.33) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-((thiazolo[4,5-b]pyridine-7-yl)methyl)aze-tidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.35) 18 * · t 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(IR-(1,5-naftyridine-4-yl)ethyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.37) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12/11-5 (oxycarbonyl(1-(IS-(1,5-naftyridine-4-yl)ethyl)azetidine- 3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.38) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(1-(chinoline-4-yl)-propyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A. (Vb. 1.61) 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(1-(chinoline-4-yl)ethyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A. (Vb. 1.62) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(1-(chinoline-4-yl)ethyl)azetidine-3-yl)-15 imino)erythromycine A. (Vb. 1.63) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(1-(chinoline-4-yl)butyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A. (Vb. 1.64) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-(1-(chinoline-4-yl)butyl)azetidine-3-yl)- imino)erythromycine A. (Vb. 1.65) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(fenyl-(pyridine-4-yl)methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.69) 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(8-methoxychinoline-5-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.70) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-methoxychinoline-4-methyl)azetidine-3-30 yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.71) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-methoxy-l,8-naftyridine-4-methyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.72) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-(chinoline-3-carbonitril-4-methyl)azetidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.73) c » . 19 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(7-broompyrido[3,2-b]pyrazine-8-methyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.74) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(3-broom-l, 8-naftyridine-4-methyl)azetidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.75) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-chloor-l, 8-naftyridine-4-methyl)azetidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.76) 10 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(3-broompyridine-4-methyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A. (Vb. 1.77) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-fluorpyridine-4-methyl)azetidine-3-yl)-15 imino)erythromycine A. (Vb. 1.78) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-chloorpyridine-4-methyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A. (Vb. 1.79) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-((S)-1, 8-naftyridine-4-(2-methoxyethyl-l-yl))azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.80) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((R)-1,8-naftyridine-4-(2-methoxyethyl-l-yl))azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.81) 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(4H-chinolizine-l-on-l-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.82) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(ΙΗ-pyrazolo[1,5-a]pyridine-4-methyl)azeti-30 dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.83) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(8-methoxychinoline-4-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.84) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-(l-fluor-3-methoxybenzeen-2-methyl)azetidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.85) 20 * ‘ k * 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy~6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(2-methoxynaftaleen-l-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.86) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(1,3-difluorbenzeen-2-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.87) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(2-(trifluormethoxy)benzeen-l-methyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.88) 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(2-cyclopropyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.89) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(6-methoxychinoline-4-methyl)azetidine-3-15 yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.90) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(naftaleen-l-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.91) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-(2-methylnaftaleen-l-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.92) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-me-thyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.93) 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(lH-inden-2(3H)-sulfon-5-methylazetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.94) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(chinoline-8-carbonitril-4-methyl)azetidi-30 ne-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.95) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(chinoline-8-carbonitril-5-methyl)azetidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.96) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-(2-ethoxynaftaleen-l-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.97) 1 1 ! 21 i i 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-methylchinoline-4-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.98) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(3-methyl-l,8-naftyridine-4-methyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.99) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(6-chloor-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-me-thyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.100) 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(3-methoxy-l,5-naftyridine-4-methyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.101) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(6-methoxychinoline-5-methyl)azetidine-3-15 yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.102) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(2,4-dichloorbenzeen-l-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.103) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-(benzo[d][1.3]dioxool-5-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.104) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(5-methoxychinoxaline-8-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.105) 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(3-broom-l,5-naftyridine-4-methyl)azetidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.106) 3-descladinosyl^ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-1.2,11-(oxycarbonyl(1-(3-chloorchinoline-4-methyl)azetidine-3-30 yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.107) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-ethoxy-l,8-naftyridine-4-methyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 1.108) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-(pyridine-3-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)-erythromycine A. (Vb. 3.01) ... 22 •λ *

• I

3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(naftaleen-l-sulfonyl)azetidine-3-yl)imi-no)erythromycine A. (Vb. 3.02) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(chinoline-8-sulfonyl)azetidine-3-yl)imi-no)erythromycine A. (Vb. 3.03) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(isochinoline-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A. (Vb. 3.04) 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(benzo[1,2,5]thiadiazool-4-sulfonyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.06) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-cyaanbenzeensulfonyl)azetidine-3-yl)imi-15 no)erythromycine A. (Vb. 3.10) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-cyaanbenzeensulfonyl)azetidine-3-yl)imino) erythromycine A. (Vb. 3.11) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-(4-(oxazool-5-yl)benzeensulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.13) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(H-imidazo[1,2-a]pyridine-3-sulfonyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.15) 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(6-(lH-pyrazool-l-yl)pyridine-3-sulfonyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.16) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-sulfonyl)azeti-30 dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.17) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(2-cyaanbenzeensulfonyl)azetidine-3-yl)imino) erythromycine A. (Vb. 3.18) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- j 35 (oxycarbonyl(1-(H-imidazo[1,5-a]pyridine-l-sulfonyl)azeti- j dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.19) i » * 23 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-(2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-tri-azine-6-yl)benzeensulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromy-cine A. (Vb. 3.20) 5 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(2,3-dihydro-2-oxobenzo[d[oxazool-5-sulfo-nyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.22) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3,5-dimethyl-lH-pyrazool-4-sulfonyl)azeti-10 dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.29) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(oxycarbonyl(2,4-dimethoxybenzeensulfonyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.31) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-15 (oxycarbonyl(5-(isoxazool-3-yl)thiofeen-2-sulfonyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.33) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-(oxazool-5-yl)benzeensulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.35) 20 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(3-(lH-pyrazool-3-yl)benzeensulfonyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.36) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-(lH-pyrazool-5-yl)benzeensulfonyl)azeti-25 dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.39) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-(3-methylisoxazool-5-yl)benzeensulfonyl) azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.40) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-30 (oxycarbonyl(1-(3-(1,2,4-oxadiazool-3-yl)benzeensulfonyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.41) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(2-oxoindoline-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A. (Vb. 3.42) 35 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(2,3-dihydro-2-oxobenzo[d]oxazool-5-sulfo-nyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.43) » * 24 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-(lH-pyrazool-l-yl)benzeensulfonyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.44) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(4-(1,2,3-thiazool-4-yl)benzeensulfonyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.45) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(5-cyaannaftaleen-l-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.49) 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- : (oxycarbonyl(1-(3-cyaan-4-(ΙΗ-pyrazool-l-yl)benzeensulfo- | nyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.50) j 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- j (oxycarbonyl(1-(4-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)benzeensul- ' 15 fonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.51) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-(1H-1,2,4-triazool-l-yl)benzeensulfonyl) azetidine-3-yl) imino) erythromycine A. (Vb. 3.52) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-(4-(6-methylbenzo[d]thiazool-2-yl)benzeen-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.54) i 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-(2H-1,2,3-triazool-2-yl)benzeensulfonyl) azetidine-3-yl) imino) erythromycine A. (Vb. 3.55) i 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(4-(1,3,4-oxadiazool-2-yl)benzeensulfonyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.56) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3H-benzo[d](1,2,3]triazool-5-sulfonyl)aze-30 tidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.57) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-(IH-pyrazool-l-yl)benzeensulfonyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.58) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-(3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazool-2-yl)benzeen-sulforiyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.60) > * 2.5 3-descladinosyl-ll,12-dideöxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazool-2-yl)benzeen-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.61) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(3-(1,3,4-oxadiazool-2-yl)benzeensulfonyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.62) 3-descladinosyl-ll,l2-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-(1,2,3-thiadiazool-4-yl)benzeensulfonyl) azetidine-3-yl) imino) erythromycine A. (Vb. 3.63) 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(3-(oxazool-2-yl)benzeensulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.65) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-(pyridazine-3-yl)benzeensulfonyl)azeti-15 dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.72) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-(1,3,4-thiadiazool-2-yl)benzeensulfonyl) azetidine-3-yl) imino) erythromycine A. (Vb. 3.76) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-(3-cyaan-4-fluorbenzeensulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.77) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(benzo[d]thiazool-6-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.79) 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(5-(lH-pyrazool-l-yl)pyridine-3-sulfonyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.80) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-:-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-fluor-4-(lH-imidazool-l-yl)benzeensulfo-30 nyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.81) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-(lH-imidazool-l-yl)benzeensulfonyl)aze-tidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.82) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-(lH-indazool-6-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino) erythromycine A. (Vb. 3.85) i 26 ft ( « · 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-fluor-4-(ΙΗ-pyrazool-l-yl)benzeensulfo-nyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.86) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(lH-indazool-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imi-no)erythromycine A. (Vb. 3.87) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-fluor-3-(oxazool-5-yl)benzeensulfonyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.88) 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(chinoline-6-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino) erythromycine A. (Vb. 3.89) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(2-methylbenzo[d]thiazool-5-sulfonyl)azeti-15 dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.90)

3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(naftaleen-2-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino) erythromycine A. (Vb. 3.91) I

3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-(ftalazine-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino) erythromycine A. (Vb. 3.92) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(chinoxaline-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino) erythromycine A. (Vb. 3.93) 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(l-methyl-lH-indazool-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.94) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(1,3-dihydrobenzo-2,2-dioxo[c]thiofeen-5-30 sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.95) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-.(oxycarbonyl(1-(2-methyl-2H-indazool-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.96) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-(6-chloorimidazo[2,1-b]thiazool-5-sulfo-nyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.97)

, I

-.- 27 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(chinoxaline-5-sulfonyl)azetidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.98) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(3-cyaan-4-ethoxybenzeen-l-sulfonyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.99) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(chinoline-5-sulfonyl)azetidine-3-yl) imino) erythromycine A. (Vb. 3.100) 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(8-methoxychinoline-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.101) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(8-ethoxychinoline-5-sulfonyl)azetidine-3-15 yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.101) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-cyaan~4-ethoxybenzeen-l-sul-fonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.103) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-(benzo[d]isothiazool-6-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.104) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-ethoxy-3-methoxybenzeen-l-sulfonyl)aze-tidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.105) 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(5-chloor-2-methoxybenzeen-l-sulfonyl)aze-tidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.106) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-chloorbenzeen-l-sulfonyl)azetidine-3-30 yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.107) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-aceetamidobenzeen-l-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.108) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-(3-(cyaanmethoxy)-4-methoxybenzeen-l-sul-fonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.109) 28 * > I · 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-(4-fluorfenoxy)benzeen-l-sulfonyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.110) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(8-methylchinoline-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.111) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy2-fluor-6-O-methy1-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(8-methoxychinoxaline-5-sulfo-nyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.112) 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(8-(difluormethoxy)chinoline-5-sulfonyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.113)

3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- I

(oxycarbonyl(1-(8-methylchinoxaline-5-sulfonyl)azetidine-15 3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.114) 3-descladinosyl-ll,12-didëoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-(2-oxo-oxazolidine-3-yl)benzeen-l-sulfo-nyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.115) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-(1,3-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazool-2,2- dioxideO-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A.

(Vb. 3.116) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-ethyl-l-methyl-lH-indazool-5-sulfonyl)-25 azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 3.117) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- . (oxycarbonyl(1-(benzhydryl) (azetidine-3-yl)methyl)imino)-erythromycine A. (Vb. 4.01) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-30 (oxycarbonyl(1-(benzhydryl)(azetidine-3-yl)methyl)imino)-erythromycine A. (Vb. 4.01) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((chinoline-6-yl)methyl)(azetidine-3-yl)me-thyl)imino)erythromycine A. (Vb. 4.14) 35 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-((lH-pyrrolo[2,3—b]pyridine-3-yl)methyl)-(azetidine-3-yl)methyl)imino)erythromycine A(Vb. 4.18) è > 29 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((6-methyl-lH-benzo[d]imidazool-7-yl)methyl) (azetidine-3-yl)methyl) iraino) erythromycine A. (Vb. 4.44) 5 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-((lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl)methyl)-(azetidine-3-yl)methyl)imino)-3-((2-methylpyrrolidine)-1-carbonyl)erythromycine A(Vb. 5.03) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-10 (oxycarbonyl(1-((chinoline-8-yl)methyl)(azetidine-3-yl)me- thyl)imino)-3-((2-methylpyrrolidine)-1-carbonyl)erythromycine A(Vb. 5.04) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl)methyl)-15 (azetidine-3-yl)methyl)imino)-3-((2-(3-fluorfenyl)pyrroli-dine)-1-carbonyl)erythromycine A(Vb. 5.05) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy~6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl)methyl)-(azetidine-3-yl)methyl)imino)-3-((2-(3-fluorfenyl)pyrroli-20 dine)-1-carbonyl)erythromycine A(Vb. 5.06) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl)methyl)-(azetidine-3-yl)methyl)imino)-3-(pyrrolidine-l-carbonyl)-erythromycine A(Vb. 5.10) 25 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-((chinoline-5-yl)methyl)-(R)-(pyrrolidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 9.02) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((IH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl)methyl)-30 (R)-(pyrrolidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 9.03) 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((1,8-naftyridine-4-yl)methyl)-(R)-(pyrro-lidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 9.05) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-((ΙΗ-benzo[d]imidazool-4-yl)methyl)-(R)-(pyrrolidine-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 9.06) i - . 30 » * * ♦ 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl (1- ((isochinoline-5-yl)methyl) - (R) - (pyrrolidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 9.07) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-((lH-indazool-3-yl)methyl)-(R)-(pyrrolidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A. (Vb. 9.09) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((ΙΗ-benzo[d]imidazool-2-carboxyl)methyl)-((R)-(pyrrolidine-2-yl)methyl)imino)erythromycine A. (Vb. 10 10.27) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((chinoxaline-8-yl)methyl)((S)-(pyrrolidi-ne-3-yl)methyl)imino)erythromycine A. (Vb. 11.02) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-15 (oxycarbonyl(1-((lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-yl)methyl)- ((S)-(pyrrolidine-3-yl)methyl)imino)erythromycine A. (Vb. 11.05) 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((chinoline-4-yl)methyl)((S)-(pyrrolidine-20 3-yl)methyl)imino)erythromycine A. (Vb. 11.11)

Andere uitvoeringsvormen omvatten de voorbeelden hierin en de verbindingen binnen de omvang van dit document. Van belang zijn verbindingen met een in vitro een MIC van ongeveer 8 pg/ml of minder (bij voorkeur 4 μg/ml 25 of minder) tegen S. pyo. die resistent is tegen clari-thromycine door, bijv. een erm B-mechanisme (bijv. S. pyo-genes 1079) en/of een in vitro MIC van ongeveer 0,5 μg/ml of minder tegen S. pneumo. die resistent is tegen clari-thromycine door, bijv. een efflux-mechanisme. Voorbeelden 30 worden verschaft.

De onderhavige uitvinding is niet beperkt tot de hierboven aangehaalde erythromycinemodificaties. Bijvoorbeeld kunnen C-3-modificaties waarnaar wordt verwezen in ÜS 2003/0100518 (bijv. pagina 1); ÜS 6.472.371 (bijv. ko-35 lom 1); ÜS 6.140.479 (bijv. kolom 2); ÜS 6.043.226 (bijv.

kolom 4) ; en US 2002/0115621 (bijv. pagina 1) worden toegepast; kunnen C-5-modificaties waarnaar wordt verwezen in « t 31 ÜS 2003/0100518 (bijv. pagina 4) worden toegepast; kunnen C-6-modificaties waarnaar wordt verwezen in US 2003/0100742 (bijv. pagina 3); US 2003/0100518 (bijv. pagina 4); US 6.075.133 (bijv. kolommen 4-7); en 5 US 2002/0115621 (bijv. pagina 2) worden toegepast; kan C-8-modificatie waarnaar wordt verwezen in US 2003/0100518 (bijv. pagina 1) worden toegepast; kunnen C-9-modificaties waarnaar wordt verwezen in US 4.474.768; US 4.517.359 en US 2003/0100518 (bijv. pagina 1) worden toegepast; kunnen 10 C-12-modificaties waarnaar wordt verwezen in US 2003/0013665 (bijv. pagina 12-14); en WO 03/004509 worden toegepast; kunnen C-13-modificaties waarnaar wordt verwezen in US 2003/0100518 (bijv. pagina 5); en US 2003/0013665 (bijv. pagina 2) worden toegepast. De 15 voorgaande documenten hebben ook betrekking op werkwijzen voor het bereiden van analoga. Deze documenten zijn hierin door verwijzing volledig opgenomen.

De onderhavige uitvinding omvat tussenproducten. Bijvoorbeeld omvat de uitvinding verbindingen waarbij 2-R2 H 20 is of een beschermende groep zoals Bzh, bijv. 3-descladi-nosyl-11,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl-(azetidine-3-yl)imino)erythromycine A of 3-descladinosyl-11,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((1-benz-hydryl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A. De uitvinding 25 omvat ook voorlopers van 2-R2 zoals 1-[1,8]naftyridinyl-4-ylethanol of 1-[1,8]naftyridinyl-4-ylethanon.

Algemene bereidingswerkwijzen

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 30 kunnen worden bereid volgens, de beschrijvingen, schema's en voorbeelden hierin, die niet-beperkend zijn, in combinatie met de kennis van de vakman.

Erythromycine- en clarithromycineverbindingen, waarvan vele bekend zijn in het vak en commercieel verkrijg-35 baar zijn, kunnen geschikte uitgangsmaterialen zijn voor het bereiden van verbindingen volgens de uitvinding. Zie J » 32 . ..

bijv. US 2.653.899; 2.823.203 en 4.331.803. Deze documenten zijn volledig hierin opgenomen door verwijzing.

Bekende fermentatiewerkwijzen kunnen worden gebruikt om diverse C-13-modificaties (Formule I, R5) in te bren-5 gen. Bijvoorbeeld beschrijft US 2003/0100518 de bereiding van dergelijke verbindingen op pagina's 22-27 en verwijst naar, bijv. US 6.437.151 en WO 99/35157. Zie ook US 6.472.371 bij kolommen 25-32. Alle van de bovenstaande documenten zijn hierin door verwijzing volledig opgenomen.

10 Bekende werkwijzen kunnen worden gebruikt om variatie aan de C-6-positie (Formule I, R3) in te brengen. Bijvoorbeeld beschrijft US 6.075.133, kolommen 55-58, alkylerin-gen bij C-6. De bovenstaande documenten zijn door verwijzing hierin volledig opgenomen. Geschikte functionele-15 groepbescherming en -ontscherming kan vereist zijn voor bepaalde transformaties.

Bekende werkwijzen kunnen worden gebruikt om te be- I

schermen bij 2' en 4" (Formule I, R13 en R16) . Opname van R13- en R16-groepen kan worden bewerkstelligd door reactie 20 van een verbinding met Formule 2 (Schema I) waarbij R13 en R16 waterstof zijn met een zuuranhydride of zuurchloride dat een R13-groep bevat in een oplosmiddel zoals DCM, THF of tolueen in aanwezigheid van een base zoals TEA en in aanwezigheid van een activator of katalysator zoals DMAP 25 bij ongeveer kamertemperatuur gedurende ongeveer 2 tot 24 uur. Als 2 eq. anhydride of zuurchloride wordt gebruikt, zal een R13-groep worden geïnstalleerd op zowel R13 (C—2') als R16 (C-4"). Als 1 eq. wordt gebruikt, zal alleen groep R13 worden geïnstalleerd. Een groep R16 kan vervolgens wor-30 den geïnstalleerd (bij C-4") in een daarop volgende stap, hetgeen dus R13 differentieert van R16. Diverse beschermende groepen (R13 en R16) kunnen worden gebruikt, zoals die beschreven in Greene et al., hierin, waaronder bekende acyl, carbamoyl en silyl beschermende groepen, en derge-35 lijke, die kunnen worden ingebracht met bekende werkwijzen. In sommige voorkeursuitvoeringsvormen is het beschermende reagens azijnzuuranhydride. Andere voorbeelden van ! i | 4 » . · 33 hydroxy-beschermende groepen omvatten methylthiomethyl, TMS, TBDMS, TBDPS, ethers zoals methoxymethyl, en esters omvattende Ac, Bz en dergelijke. Voorbeelden van aproti-sche oplosmiddelen omvatten DCM, chloroform, DMF, THF, 5 NMP, DMSO, diethylsulfoxide, DMF, N,N-dimethylaceetamide, hexamethylfosforzuurtriamide, een mengsel van elk van de voorgaande met of zonder elk van: ether, THF, 1,2- dimethoxyethaan, MeCN, EtOAc, aceton of dergelijke. Andere modificaties zijn bekend in de literatuur en aan de vak-10 man.

Verbindingen kunnen verder worden gemodificeerd, bijv. zoals afgeheeld in Schema's 1 tot 3 om de verbindingen met Formules IV-VII, XVI en XVII te verkrijgen, d.w.z. verbindingen waarbij digroep 3 >C(0) is, 4 -0- is en 5 -15 C(O)- is.

t » 34

Schema 1 ° O 3 V/V···" F? r'3 R3/ \_

HovjCuf i y^ VyvJ'j ο,,'νΛ ”1 J'J^S ,a T"1 - j:::: / j r5,-" o γ'-ο--<0^ - R/1 T ,0 °Λ ΤΛ ΤΛ " 111

OR16 I OF?16 I

/ 1b

7-N S

lA z-t o/'^ V5iaf'v_»_ s vK·*-··s

’Π 1"'" r\ °s/ ki a, .N

,.. L --.. A J ) 'Π 1--- VA

R 1 J. ° o-\ R/\ "V.......oJ. J

o'^r 'o 1 J. O's

1 i 0'^Y '"OH

IV 0/| ""Ά° OR16 |

Formule V

1d p ƒ 7-n' 7 "N iè - * -i. —6.

eA

°\\ 1 \i 0 r r1 % V^K-‘VRr13 1p °<vJVa-',1/r3 r13

Ij o; N^_1,e. ., ^ \-

*5......’ 5 [ O r«^S i N-O

ο^γ^ο °A 0 /> 0

Vl vn 35 , » • »

Schema I illustreert bereiding van verbindingen met Formules III-VII. Formule III kan worden bereid zoals in Stap la door reactie van Formule II (waarin R13 en R16 niet waterstof zijn en de R13- en R16-groepen geen onbeschermde 5 primaire alcoholen of primaire of secundaire aminen bevatten) met ongeveer 3 tot 5 eq. CDI. Zie, bijv. J. Org. Chem; 53, 2340 (1988), die hierin door verwijzing in zijn geheel is opgenomen. De reactie kan worden uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel zoals MeCN, THF, IPE, DMF, of 10 een mengsel daarvan in aanwezigheid van ongeveer 2 tot 5 eq. van een base zoals DBÜ bij ongeveer 25 tot 40°C gedurende ongeveer 2 tot 12 uur.

Een verbinding met formule IV kan worden bereid zoals in Stap lb uit de overeenkomstige verbinding met Formule 15 III door reactie met het primaire amine van een gewenste N-ll-zijketen in een oplosmiddel zoals MeCN of DMF in aanwezigheid van een base zoals TEA of DBÜ bij ongeveer 40 tot 80°C gedurende ongeveer 12 tot 72 uur. Groep P in Formule IV stelt een geschikte beschermende groep voor of kan 20 een kopstuk 2-R2 voorstellen zoals hierin gedefinieerd voor Formule I.

De cladinosinerest van Formule IV kan vervolgens worden verwijderd zoals in Stap lc door reactie met een zuur zoals HC1, bijv. in een binair oplosmiddelmengsel dat wa-25 ter en een alcohol zoals EtOH bevat bij ongeveer kamertemperatuur tot 45°C, bij voorkeur ongeveer kamertemperatuur tot 40°C, gedurende ongeveer 6 tot 24 uur, hetgeen dus Formule V levert. Representatieve zuren omvatten verdund HC1, zwavelzuur, perchloorzuur, chloorazijnzuur, dichloor-30 azijnzuur of trifluorazijnzuur. Geschikte oplosmiddelen voor de reactie omvatten MeOH, EtOH, IPA, butanol of dergelijke, en mengsels.

Stap ld illustreert oxidatie van de C-3-hydroxylgroep naar een oxogroep om Formule VI te verkrijgen. Dit kan 35 worden bewerkstelligd met gebruik van, bijv. een gemodificeerde Swern-oxidatie. Bijvoorbeeld kan een verbinding met Formule VI in reactie worden gebracht met EDC en pyridi- 36 , ê • « niumtrifluoracetaat in een oplosmiddel zoals DCM bij ongeveer kamertemperatuur tot 50°C gedurende ongeveer 6 tot 24 uur.

Als P een beschermende groep is, kan ontscherming van 5 Formule VI en inbrengen van een gewenste substituent wor den bewerkstelligd door hydrogeneren. Voor een verbinding met Formule VI waarin groep P een beschermende groep voorstelt zoals Bzh, Bn of CBZ, kan deze groep worden verwijderd door reactie met waterstofgas bij ongeveer 1 tot 4 10 atmosfeer druk in aanwezigheid van katalysator zoals palladium op kool of palladiumhydroxide op kool in een oplos middel zoals MeOH, EtOH, EtOAc of THF bij ongeveer 25 tot 60°C gedurende ongeveer 4 tot 24 uur. In het geval waar groep P een beschermende groep is zoals BOC, kan deze 15 groep worden verwijderd door reactie met TFA in een oplosmiddel zoals DCM bij ongeveer 0 tot 25°C gedurende ongeveer 0,5 uur, of kan worden verwijderd door reactie met een zuur zoals HC1 in, bijv. een oplosmiddelmengsels dat water bevat met MeOH, EtOH of THF bij ongeveer 25 tot 50°C 20 gedurende ongeveer 1 tot 6 uur.

Als eenmaal een beschermende groep is verwijderd, kan een nieuwe groep met de structuur 2-R2 worden opgenomen in een verbinding met Formule VI, bijv. op een van de volgende wijzen: 1) waar digroep 2 -C(0)(CH2)n- is, kan een car-25 bonzuur dat een groep (CH2)nR2 bevat in reactie worden gebracht in aanwezigheid van een carbodiimide zoals EDC in aanwezigheid van een activator zoals HOBT en/of DMAP in een oplosmiddel zoals DCM, DMF, THF of MeCN bij ongeveer 25 tot 40°C gedurende ongeveer 2 tot 20 uur. Alternatief 30 kan een zuurchloride dat een groep R2 bevat worden gekoppeld in een oplosmiddel zoals DCM, THF of MeCN in aanwezigheid van een base zoals TEA, DIEA, NaHCC>3, of kalium-carbonaat bij ongeveer 0 tot 40°C gedurende ongeveer 1 tot 8 uur; 2) waar digroep 2 -S02(CH2)m- of -S02N(R6)- is, kan 35 een sulf onylchloride of sulfamoylchloride dat een groep (CH2)mR2 of N(R6)R2 bevat in reactie worden gebracht in aanwezigheid van een base zoals TEA, DIEA, NaHCC>3, of kalium-

4 I

37 carbonaat in een oplosmiddel zoals DCM, DMF, THF of MeCN bij ongeveer 25 tot 40°C gedurende ongeveer 30 min tot 4 uur; 3) waar digroep 2 - (C (R6) (R7) ) n- is, kan een aldehyd dat een groep R2 bevat of een keton dat R6-C (0) - (C (R6) (R7))n 5 bevat, vergelijkbaar in reactie worden gebracht in aanwezigheid van een base in een oplosmiddel zoals MeOH, EtOH, DCM of THF, hetgeen in sommige gevallen de toevoeging vereist van 4A moleculaire zeven, bij ongeveer 25 tot 60°C gedurende ongeveer 2 tot 18 uur om het overeenkomstige 10 imine te vormen, dat vervolgens verder in reactie kan worden gebracht met een reductiemiddel zoals natriumcyano-boorhydride of natriumtriacetoxyboorhydride bij ongeveer 25 tot 40°C gedurende ongeveer 4 tot 24 uur; 4) waar digroep 2 - (C (R6) (R7) ) n- is, kan een halogenide of sulfonaat 15 dat een groep -C (R6) (R7) ) n-R2 bevat in reactie worden gebracht in aanwezigheid van een base bij ongeveer 25 tot 150°C in een oplosmiddel zoals DCM, THF of MeCN, gedurende ongeveer 0,1 tot 12 uur; 5) waar digroep 2 C(0)N(R6) is, kan een isocyanaat dat een groep R2 bevat of een carba-20 moylchloride met de structuur CIC(0)N(R2) (R6) in reactie worden gebracht in aanwezigheid van een base zoals TEA, DIEA, NaHCC>3 of kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals DCM, DMF, THF of MeCN bij ongeveer 25 tot 60°C gedurende ongeveer 2 tot 8 uur; en 6) waar digroep 2 C(0)0(CH2)n is, 25 kan een chloorformiaat dat een groep (CH2)n~R2 bevat in reactie worden gebracht in aanwezigheid van een base zoals TEA, DIEA, NaHC03 of kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals DCM, THF of MeCN bij ongeveer 25 tot 40°C gedurende ongeveer 30 min tot 4 uur, hetgeen dus de tussenomzetting 30 van groep 2-R2 voltooit. (Bereiding van de reagentia voor het inbrengen van 2-R2 in het macrolide wordt hieronder besproken.)

Formule VII kan worden bereid zoals in Stap le door eerst een anion/enolaat te genereren op de C-2-koolstof 35 door reactie van VI met een base zoals natriumhydride, li-thiumdiisopropylamide of lithiumhexamethyldisilazide in een oplosmiddel zoals DMF bij ongeveer -50 tot -30°C gedu- > > 38 rende ongeveer 10 tot 30 min. Dit anion kan vervolgens in reactie worden gebracht met een verscheidenheid aan elek-trofielen waaronder een elektropositief fluoreringsmiddel zoals Selectfluor® (op de markt gebracht door Air Products 5 en Chemicals, Ine). Opname van een groep R4 op deze wijze kan worden uitgevoerd voorafgaand aan of na de tussenom-zetting van groep 2-R2 beschreven in Stap ld, maar kan in sommige gevallen beperkt zijn tot de verenigbaarheid van groep 2-R2 tot de zojuist beschreven omstandigheden van R4-10 installatie. Om deze chemie te laten verlopen, kan groep R13 niet waterstof zijn. In een laatste stap kan een niet-waterstof-R13-groep voor hetzij VI hetzij VII worden verwijderd (vervangen door waterstof) zoals bekend in de techniek door reactie in een oplosmiddel zoals MeOH bij 15 ongeveer 25 tot 60°C gedurende ongeveer 6 tot 24 uur om acyl te verwijderen, of TBAF in THF voor silyl. Groep R13 of R16 kan vergelijkbaar worden verwijderd uit elke uiteindelijke verbinding volgens de onderhavige uitvinding. j |

^ —^ -- . — - I

( » ‘ ·* 39

Schema 2

O

°ν^Λ·"".#! R,ï \~-ko O J \ „ k] % N-' 2a "'l I '' 'r^\

Formule II- "γ*Ό-( ƒ oV® / ι0Λ ™ 2b / Sfo' / OR161 o 9 O X „3 °<v p3 R13 β R13 rv / \ Λζ>°\ ^ v * v* k.. O'

r6"'- Y) S R5'° 0 [ Ό~“\ J

κ °kf"0H °V° x 0' 2d/ 0 * N^. \Jk,·'' R3 R13 VS·* < V *·

0 ' [ J '>—k --FormuleVI

„o'-’Sd '"’f ) R ο^γ^ο ° \

XI I

Alternatief kan een verbinding met Formule VI waarin 5 3 >C(0) is, 4^ -O- is en 5 -C(O)- is, worden bereid zoals geschetst in Schema 2. Zoals in Stap 2a kan Formule II worden omgezet in het cyclische carbonaat VIII door behandeling onder watervrije omstandigheden met een fosgeen- 40 equivalent zoals CDI, disuccinylcarbonaat of ethyleencar-bonaat in een oplosmiddel zoals DCM, MeCN, benzeen, tolueen of een mengsel daarvan in aanwezigheid van een base zoals TEA, DIEA, NaHC03 of kaliumcarbonaat bij ongeveer 25 5 tot 50°C gedurende ongeveer 2 tot 20 uur.

Het cladinosinedeel kan worden verwijderd zoals in Stap 2b, hetzij door milde waterige zure hydrolyse hetzij door enzymatische hydrolyse, zoals beschreven in Stap lc, om Formule IX te leveren.

10 Stap 2c illustreert oxidatie van Formule IX in het keton X met gebruik van een gemodificeerde Swern-oxidatie-procedure, zoals hierboven besproken voor Schema 1. Alternatief kan deze reactie worden bewerkstelligd door reactie van IX met het complex gevormd tussen N-chloorsuccinamide 15 met dimethylsulfide in een oplosmiddel zoals DCM bij ongeveer -20 tot 0°C gedurende ongeveer 1 uur, gevolgd door ; reactie met ten minste ongeveer 2 eq. van een base zoals j TEA bij ongeveer -20 tot 0°C gedurende ongeveer 1 uur ge- j volgd door een extra reactieduur van ongeveer 1 uur bij 20 ongeveer 25°C. '

Formule XI kan worden bereid zoals in Stap 2d door behandeling onder watervrije omstandigheden door reactie met CDI in aanwezigheid van een base zoals DBÜ in een oplosmiddel zoals DCM of DMF bij ongeveer 25 tot 40°C gedu-25 rende ongeveer 24 tot 48 uur. Deze omzetting kan ook stapsgewijs worden uitgevoerd door eerst een verbinding met Formule X te behandelen met ongeveer 1 tot 3 eq. van een base zoals DBÜ in een oplosmiddel zoals benzeen of tolueen bij ongeveer 40 tot 80°C gedurende ongeveer 4 tot 24 j 30 uur. De resulterende allylische alcohol kan vervolgens ! worden behandeld met een base zoals natriumhydride in een j oplosmiddel zoals THF of DMF bij ongeveer -40 tot 0°C ge- j durende ongeveer 10 tot 30 min. Het geproduceerde anion kan vervolgens in reactie worden gebracht met CDI hetgeen 35 de overeenkomstige verbinding met Formule XII genereert.

Formule VI kan worden verkregen zoals in Stap 2e door behandeling met een gewenst primair amine, op de algemene I ► 41 wijze van Schema 1. Als P een beschermende groep is, kan deze worden vervangen door een gewenste substituent, zoals beschreven in Schema 1. Bovendien kan Formule VI worden gehalogeneerd, enz., zoals hierboven besproken voor Schema 5 1.

Schema 3 0

Ok ,* R3 R13 3a Hl* o' <1 \|-

Formule XI -►

f XII

8 °

s Y[7 ?” N

RS" rs"' ? "’ Cs° ’ζ-Ι XIII 0 j^° / xiv ° > 3d/ r( S τί o/r% 5/Γ°>

Vw1?* R« —^ °v4 TxR3 r \ R10^ r1° '^X ,, Jj. ' 'V-(

r5"' i X%°-<j R5' XX

Q-^γ^ο 0^\ O'J^O XVI v

XV ^ R

10 42

Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding waarin digroep 3 >C(0) is, 4_ een groep N-R10 is en 5 -C(0)- is, kunnen worden bereid zoals in Schema 3, uitgaande van Formule XI. Vergelijkbare werkwijzen worden aangehaald in 5 US 2003/0013665 (pagina's 7-14) en US 2002/0052328 (pagina 5), die hierin door verwijzing volledig zijn opgenomen.

Keteenacetaal XII kan worden bereid zoals in Stap 3a door XI te behandelen met een base, zoals DBI, 1,5-diaza-bicyclo[4.3.0]non-5-een, DIEA, TEA, lithiumhexamethyldisi-10 lazide of kaliumhexamethyldisilazide, bij voorkeur TBÜ, in aanwezigheid van een polair aprotisch oplosmiddel, zoals MeCN, DMF of THF, bij voorkeur MeCN. De reactie kan worden geroerd bij ongeveer 20 tot 100°C, bij voorkeur ongeveer 60 tot 80°C, gedurende ongeveer 30 min tot 3 uur.

15 Azide XIII kan worden bereid zoals Stap 3b met onge veer 3 eq. van een azidoneringsreagens zoals trimethylsi-lylazide, natriumazide of tributyltinazide, bij voorkeur trimethylsilylazide, in aanwezigheid van een Lewis-zuur, zoals tintetrachloride, titaan(IV)chloride, boortrifluori-20 dediethyletheraat of aluminiumtrichloride, bij voorkeur tintetrachloride, en een aprotisch oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen omvatten DCM, dichloorethaan, chloroform of koolstoftetrachloride, bij voorkeur DCM. De reactie kan worden gestart bij ongeveer -80°C en opgewarmd tot onge-25 veer 25°C en vervolgens ongeveer 4 tot 24 uur in reactie worden gebracht.

Reductie zoals in Stap 3c van Formule XIII om Formule XIV te verkrijgen kan worden bereikt door behandeling met een reducerend metaal zoals zink in een zuur zoals azijn-30 zuur bij ongeveer kamertemperatuur gedurende ongeveer 30 min tot 2 uur.

Amine XIV kan worden omgezet in het overeenkomstige isocyanaat door behandeling met fosgeen of trifosgeen in aanwezigheid van een base, zoals TEA of pyridine, en een 35 aprotisch oplosmiddel zoals THF of dioxaan. De reactie kan worden uitgevoerd bij ongeveer 0 tot 50°C, bij voorkeur » · 43 ongeveer 0°C, gedurende ongeveer 0,5 tot 12 uur, bij voorkeur ongeveer 30 min.

Het isocyanaat kan worden omgezet in cyclisch ureum XV zoals in Stap 3d door reactie met een gewenst primair 5 amine in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals THF, dioxaan of DMF om een lineair ureum te vormen. De reactie kan worden uitgevoerd bij ongeveer 0 tot 100°C, bij voorkeur ongeveer 25°C, gedurende ongeveer 0,5 tot 12 uur, bij voorkeur ongeveer 6 uur. Het resulterende product 10 kan vervolgens worden verwarmd in aanwezigheid van een base zoals kaliumhydroxide in een oplosmiddel zoals tolueen bij ongeveer 60 tot 80°C gedurende ongeveer 10 tot 30 min om het overeenkomstige cyclische ureum XV te vormen. De reactie kan worden uitgevoerd bij ongeveer 25 tot 100°C, 15 bij voorkeur ongeveer 80°C, gedurende ongeveer 0,5 tot 12 uur, bij voorkeur ongeveer 3 uur.

Waar R10 anders moet zijn dan H, kan de verbinding worden behandeld met een sterke base zoals KHMDS bij ongeveer -10 tot 25°C, in een oplosmiddel zoals THF, gedurende 20 ongeveer 1 tot 4 uur in aanwezigheid van, bijv. een alkyl-of allylhalogenide, bijv. ongeveer ten minste 1 eq. van R10-L, waarbij L een geschikte vertrekkende groep is zoals halogeen, of alternatief, mesylaat of tosylaat, bij hierboven opgemerkte tijd en temperatuuromstandigheden.

25 Groep P van een verbinding met Formule XV is een be schermende groep, de tussenomzetting van de 2-R2-groep kan worden bewerkstelligd op dezelfde wijze als in Schema 1. Opname van een groep R4 (zoals in Stap 3e) om een verbinding met Formule XVI te vormen kan worden uitgevoerd op 30 een wijze analoog aan die beschreven in Schema 1.

I *

Schema 4 44

P

R10 t-N' A (J —'6.

Οχ R3 13 4a ^-cN I cf 1 \

Formule VI ofXV-► \J Q

R5"" 5 V

Ο^γ^Ο W|, X

p 7-"' / ctJl ιΛ NIH/3.^ \i ^C& 1/ , , H2N /1 \i

CU r3 4d s/ R

-rrN 1 Cf R!3 V _► Ov V^/O'' R3

V > O" ^>1? R6 Y

r6'"' 9 ' γ ' "'Ό-J) 'X J-% y\ 0A^A0 oX r5" j jf "o^o-1

T XVIII N ¢/^0 XX N

4c 4e 7V ^ / I R8 R9 Γ\ R1sAuN /1 \i \ / - V-W 0'R3 f v % v4/-\r’ N- V > °)Λ H°V\ R5" X a ""°M r5^X> I XIX o^Y^o XX| 5 45

Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding waar digroep 3 >C (0) is, 4 -0- of -N (R10) - is, en 5 anders dan -C(0)- is, kunnen worden bereid zoals in Schema 4. Een uitgangsverbinding met Formule VI of XV kan worden behan-5 deld met een hydroxylamine met structuur R19-0-NH2 als een vrije base of hydrochloridezout in aanwezigheid van een base zoals. TEA in een oplosmiddel zoals DCM of THF bij ongeveer kamertemperatuur gedurende ongeveer 4 tot 24 uur, hetgeen dus Formule XVII verschaft zoals in Stap 4a. Waar 10 R19 H is, kan een verbinding met Formule XVII waarbij R19 anders dan waterstof is worden bereid door reactie van de overeenkomstige verbinding waar R19 waterstof is met een alkylhalogenide of gesubstitueerd alkylhalogenide in een oplosmiddel zoals DCM, MeCN of DMF in aanwezigheid van een 15 base zoals TEA, DIEA of NaHC03 bij ongeveer 25 tot 60°C gedurende ongeveer 1 tot 24 uur.

Waar R19 van XVII H is, kan vervolgens een verbinding met Formule XVIII worden bereid zoals in Stap 4b door reactie van XVII met een reductiemiddel zoals TiCl3 in een 20 oplosmiddel zoals MeOH of EtOH bij ongeveer kamertemperatuur gedurende ongeveer 4 tot 24 uur.

Een verbinding met Formule XIX kan worden bereid zoals Stap 4c door reactie van XVIII, bijv. zoals beschreven in US 2004/0171818, die hierin door verwijzing volledig is 2 5 opgenomen, in DCM in aanwezigheid van DEA en met een acy-leringsmiddel dat een gewenste R19~groep bevat.

Een verbinding met Formule XX kan worden bereid zoals in Stap 4d door reactie met een reductiemiddel zoals na-triumcyanoboorhydride of natriumtriacetoxyboorhydride in 30 een oplosmiddel zoals water, MeOH, EtOH of een mengsel daarvan bij ongeveer kamertemperatuur gedurende ongeveer 12 tot 24 uur.

Een verbinding met Formule XXI kan worden bereid zoals in Stap 4e door reductieve aminering met gebruik van 35 een aldehyd dat een R8-groep bevat zoals beschreven in J. Med. Chem.; 33, 3086 (1990), die hierin door verwijzing volledig is opgenomen. Alternatief kan directe alkylering j

J

, * 1 * ’ i 46 worden toegepast. In het geval waar R8 en R9 beide niet- i waterstof zijn, kunnen achtereenvolgende reductieve amine-ringen worden uitgevoerd op een verbinding met Formule XX met gebruik van aldehyden die groepen R8 en R9 bevatten.

5 XXI kan gefluoreerd zijn. Volgens gebruikelijke vaardigheid in de techniek zijn modificaties bij C-9 (digroep 5 in Formule I) algemeen voor de verbindingen met Formule I.

Zie ook EP 0345627 en WO 02/57286, die ook hierin door verwijzing volledig zijn opgenomen.

10

Schema 5

P

Jc* Η O/Γ

n-iZ R

ov V/ X* R3 d13 Formule XVII XXI1

P

z-* H As,

VV7 I

0. V/ X R3 ri3 C v

XXIII

Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding waar-15 bij digroep 3 >C(0) is, 4 -O- of -N(R10)- is en 5 -C(0)NR19- of -N(R19)C(0)- is kunnen worden bereid zoals in 47

, I

• ·

Schema 5 en naar deze verbindingen wordt verwezen in, bijv. US 6.262.030, dat hierin door verwijzing volledig is opgenomen.

Verbindingen waarbij digroep 3 anders dan >C(0) is 5 kunnen worden bereid volgens Schema 6. Vergelijkbare transformaties zijn bekend, bijv. zoals JP2001-72669, dat hierin door verwijzing volledig is opgenomen.

Een verbinding met Formule V of overeenkomstig tus-senproduct dat wordt gemodificeerd, bijv. C-9 (digroep 5) 10 zoals beschreven of bekend in de techniek, kan in reactie worden gebracht met een gewenst carbonzuur in aanwezigheid van een carbodiimide zoals EDC.in aanwezigheid van een ac-tiveringsmiddel zoals HOBT en DMAP in een oplosmiddel zoals DCM bij ongeveer 25 tot 40°C gedurende ongeveer 8 tot 15 48 uur, hetgeen dus Formule XXIV vormt (waarin digroep 3 anders is dan >C(0)- of >CHOC (0) N (R14) R15) zoals in Stap 6a. Deze transformatie kan alleen worden uitgevoerd op een verbinding met Formule V waarin groep R1 niet waterstof is. In de gevallen waar groep P een beschermende groep is, 20 kan de tussenomzetting van groep 2-R2 worden bewerkstelligd op dezelfde wijze als die beschreven in Schema 1. Op dit punt kan vervolgens de beschermende groep R13 worden verwijderd op een vergelijkbare wijze met die beschreven in Schema 1.

25 Een verbinding met Formule 25 kan worden gevórmd zo als in Stap 6b door reactie met ongeveer 1 tot 3 eq. bis-succinimidylcarbonaat in een oplosmiddel zoals MeCN, in aanwezigheid van een base zoals TEA of DIEA bij ongeveer kamertemperatuur gedurende ongeveer 2 tot 8 uur. Deze 30 transformatie kan alleen worden uitgevoerd op een verbinding waarbij groep R13 niet waterstof is.

Schema 6 48 I ) » ·

P

6a o*. *V*^-",R3 ris

Formulev -l? i

"1 Γ VA

*5·"' 3 yvQ

ο\.ι “Λ 6b I xxiv

,P P

j/'°v ·· VAtf fw

Xfi °X 0^ν^''Ό r14 '

1 A° o T WR

XXV 0 XXVI 0 ^15

Een verbinding met formule XXVI kan vervolgens worden 5 bereid zoals in Stap 6c door reactie met een amine met de structuur HNR14R15 in een oplosmiddel zoals DCM, THF, DMF of MeCN in aanwezigheid van een base zoals TEA of DIEA bij ongeveer kamertemperatuur gedurende ongeveer 30 min tot 4 uur. In de gevallen waar groep P een beschermende groep 10 is, kan de tussenomzetting van de 2-R2-groep worden bewerkstelligd op dezelfde wijze als die beschreven in Schema 1. Op dit punt kan de beschermende groep R13 worden verwijderd zoals beschreven in Schema 1. Zie ook US 2003/0100518 (bijv. pagina 1); ÜS 6.472.371 (bijv. ko-15 lom 1); US 6.140.479 (bijv. kolom 2); US 6.043.226 (bijv.

i • *

49 I

kolom 4); en US 2002/0115621 (bijv. pagina 1), die hierin door verwijzing volledig zijn opgenomen.

Een groep [^-(Ring A) ] voor met een brug verbinden van N-ll met groep 2-R2 van Formule I kan worden verkregen 5 uit elk differentieel beschermd diamine, en kan worden opgenomen in een macrolide zoals geïllustreerd in Schema's 1-6. Voor illustratie worden bereidingen van sommige differentieel beschermde verbindingsgroepen beschreven in Schema's 7-9. Alternatief kan de verbinding en kopstuk-10 groep 2-R2 worden bereid als een enkelvoudige eenheid en als zodanig opgenomen in het macrolide ook zoals in Schema's 1-6.

Schema 7 15

0j?O

sö/R1 l/// 1 0^ f-/—{— }—J H2N R1 h H 2 3

Schema 8 • i 5° r-N'ï^ -- rYlJ -- Γ|\^ p V 8a HO 1 ^ eb HO 1 0 4 U 5 J 6 8c i^O —-

F 1 8d H2N

II

N 7 8

Schema 9 5 y^~ 0X^ * 9b H0^ 9 10 nh2 11 9c

°V-c/~ O O

° M >-o

N F F

12 13 14

• I

51

Schema 7 illustreert de bereiding van bepaalde ver-bindingsgroepen die een azetidinerest bevatten, waarbij R1 H of alkyl is. Methaansulfonzuur-l-benzhydrylazetidine-3-ylester (Verbinding 1 van Schema 7, waarin R1 H is) is be-5 kend in de techniek en kan worden gekocht bij Oakwood Products. Verbinding 1 kan worden omgezet zoals in Stap 7a in het overeenkomstige azide door op te lossen in een geschikt polair organisch oplosmiddel, bij voorkeur DMF, toevoegen van natriumazide in overmaat en het verwarmen 10 van het resulterende mengsel tot ongeveer 60-100°C, bij voorkeur ongeveer 80°C, gedurende ongeveer 12 tot 24 uur. Na waterige opwerking kan het ruwe azideproduct vervolgens worden behandeld met overmaat trifenylfosfine en onder re-flux worden verwarmd in een oplosmiddel zoals THF geduren-15 de ongeveer 3-10 uur. Dit mengsel kan worden gehydroly-seerd door NH4OH toe te voegen en te verwarmen tot ongeveer 50 tot 70°C gedurende ongeveer 12-24 uur, hetgeen Verbinding 2 geeft.

Verbinding 3, waarin R1 H of alkyl is, kan worden be-2 0 reid zoals in stap 7b door vervanging van het mesylaat door cyanide gevolgd door lithiumaluminiumhydridereductie, bijv. met gebruik van de werkwijze van Frigola, J., et al., J. Med. Chem.; 36(7), 801 (1993), die hierin volledig door verwijzing is opgenomen.

25 Schema 8 illustreert bereiding van bepaalde andere verbindingsgroepen die een azetidinerest bevatten, waarin R1 OH of F is. üitgangsketon 4 is bekend en commercieel verkrijgbaar. Verbinding 5 kan worden bereid door reactie van 4 zoals in Stap 8a met kaliumcyanide in aanwezigheid 30 van natriumbisulfiet in een oplosmiddel zoals dioxaan, THF of EtOAc of een combinatie daarvan bij ongeveer 0 tot 25°C gedurende ongeveer 24 tot 48 uur. Zie ook, WO 04/904407, dat hierin door verwijzing volledig is opgenomen.

Zoals in Stap 8b kan reductie van Verbinding 5 tot 35 amine 6 worden uitgevoerd door reactie met een overmaat van ongeveer 2 eq. lithiumaluminiumhydride in een oplos- < * 52 middel zoals THF bij ongeveer 0 tot 25°C gedurende ongeveer 4 tot 6 uur.

Verbinding 7 kan worden bereid zoals in Stap 8c door reactie van Verbinding 5 met DAST met gebruik van de werk-5 wijze van Stelzer et al., Tetrahedron Asymmetry, 4, 161 (1993), die hierin door verwijzing volledig is opgenomen. Reductie van Verbinding 7 tot amine 8 kan worden uitgevoerd zoals in Stap 8d op een wijze analoog aan die beschreven voor Stap 8b.

10 Bereiding van verbindingstussenproducten 11 en 14 kan worden uitgevoerd zoals geschetst in Schema 9. Uit Verbinding 9, waarin η 1 tot 3 is, kan epoxidatie om de overeenkomstige Verbinding 10 te vormen worden bereikt door reactie met trimethylsulfoniumjodide in aanwezigheid van een 15 sterke base zoals natriumhydride in een oplosmiddel zoals DMF, DCM of DMSO, bij voorkeur DMF, bij ongeveer kamertemperatuur gedurende ongeveer 8 tot 18 uur.

Overeenkomstige Verbinding 11 kan worden bereid door reactie met NH4OH bij ongeveer 25 tot 80°C gedurende onge-20 veer 1 tot 6 uur, zoals in Stap 9b. Verbinding 15 kan worden bereid uit 9 zoals in Stappen 9c-e op een wijze analoog aan Schema 8.

De kopstukreagentia (d.w.z. reagentia voor het vormen van Formule I, 2-R2 of Schema 2, groep P) die in reactie 25 moeten worden gebracht met de cyclisch amine (Formule I, Ring A) stikstof van de macrolidemal voor de voorbeelden zijn commercieel verkrijgbaar, bekend in de techniek, binnen de gebruikelijke vaardigheid in de techniek met het oog op deze beschrijving, of hierin beschreven of in staat 30 gesteld door Schema 10 en Bereidingen 9 tot 26.

Sulfonylchloriden gebruikt om sulfonamiden te bereiden kunnen op verschillende wijzen worden bereid. Aromatische of heteroaromatische systemen kunnen in reactie worden gebracht met overmaat chloorsulfonzuur in een oplos-35 middel zoals chloroform bij ongeveer 50 tot 80°C gedurende ongeveer 12 tot 48 uur. Na concentratie kan het tussenliggende sulfonzuur worden omgezet in het overeenkomstige 53 r · « sulfonylchloride door behandeling met fosforoxychloride bij reflux gedurende ongeveer 12 tot 24 uur.

Schema 10 5 o o o2n h2n Cl— A\ A\ Α f heteroring ]--[ heteroring \ - [heteroring ] θ' " w ” w

Alternatief kunnen sulfonylchloriden worden bereid uit aromatische of heteroaromatische nitro- of amine-be-vattende verbindingen zoals geïllustreerd in Schema 10. 10 Een nitroverbinding kan worden omgezet in de overeenkomstige aminoverbinding zoals in Stap 10a met gebruik van een verscheidenheid aan bekende werkwijzen, waaronder in-diumreductie, of katalytische hydrogenering met gebruik van palladium of platina-gebaseerde katalysatoren. Het 15 overeenkomstige aromatische of heteroaromatische sulfonylchloride kan vervolgens worden bereid uit het amine zoals in Stap 10b door reactie met natriumnitriet in een mengsel van ijsazijn en geconcentreerd HC1 bij ongeveer 0 tot 5°C gedurende ongeveer 5 tot 15 min. Een verzadigde oplossing 20 van zwaveldioxide en overmaat koper(II)chloride in waterig azijnzuur kan vervolgens worden toegevoegd en geroerd bij ongeveer kamertemperatuur gedurende ongeveer 12 tot 36 uur gevolgd door basische waterige opwerking.

25 Verbindingvoorbeelden

De verbindingen vermeld in Tabellen 1 tot 16 werden bereid en gekarakteriseerd. Specifiek werden macrolidetus-senproducten (mallen) bereid, gevolgd door koppeling van de stikstof van het cyclisch amine (Formule I, Ring A) van 30 de mal aan het gewenste kopstuk om groep 2-R2 van Formule I op te nemen. Hieronder zijn niet-beperkende macrolide-malbereidingen, niet-beperkende kopstukreagensbereidingen 54 en niet-beperkende voorbeelden van uiteindelijke verbindingen volgens de uitvinding beschreven.

Bereiding 1: 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-

5 oxo-12,11-(azetidine-3-yl)imino)erythromycine A

Stap 1: DBU (10 ml, 67 mmol) werd toegevoegd aan 1-benzhydryl-azetidine-3-ylamine (9,0 g, 37,8 mmol) opgelost in watervrij MeCN (100 ml) bij kamertemperatuur. Aan deze oplossing werd ll-deoxy-2',4"-diacetyl-10,ll-didehydro-12-10 O-((lH-imidazool-l-yl)carbonyl)-6-0-methylerythromycine A (32,5 g, 35,8 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd verwarmd (50°C) gedurende 7,5 uur, vervolgens liet men dit gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren.

Een wit precipitaat werd opgevangen door filtratie (21 g, 15 19,5 mmol). Het filtraat werd geconcentreerd tot ongeveer 25 ml voorafgaand aan toevoegen van water (20 ml), verzadigde waterige NaHCCb-oplossing (30 ml), en extraheren van het resulterende mengsel met DCM (50 ml) . De organische laag werd gewassen met verzadigde waterige NaHCC>3-oplos-20 sing, gedroogd boven Na2SC>4, en onder vacuüm geconcentreerd tot een taankleurig schuim. MS (ESI+) voor m/z 540 (M/2+H) +.

Stap 2: Het product uit Stap 1 werd opgelost in EtOH (100 ml) en 2 N HC1 (100 ml), verwarmd (40°C) gedurende 3 25 uur, vervolgens afgekoeld tot 30°C en gedurende de nacht geroerd. Het resulterende mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het bad op 28°C werd gehouden, tot ongeveer de helft van het oorspronkelijke volume. Aan het resulterende concentraat werd DCM (100 ml) toegevoegd, ge-30 volgd door voorzichtige toevoeging van vast kaliumcarbo-naat om de waterige laag basisch te maken (tot pH 10) . De organische laag werd afgescheiden, en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met DCM (3 x 100 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven Na2$04 en 35 geconcentreerd tot een wit schuim. MS (ESI+) voor m/z 440 (M/2+H)+.

i * * 55

Stap 3: Het ruwe product uit Stap 2 werd opnieuw opgelost in watervrij DCM (200 ml) en daaraan werden water-vrij DMSO (20 ml, 282 mmol), pyridiniumtrifluoracetaat (15 g, 77,7 mmol) en tenslotte EDC (30 g, 156,6 mmol) toe-5 gevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens behandeld met verzadigde waterige NaHC03-oplossing (3.0 ml), water (30 ml). Het reactiemeng-sel werd in een scheitrechter geplaatst en men liet de lagen verscheidene uren scheiden. De waterige laag werd op-10 nieuw geëxtraheerd met DCM (3 x 75 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met water (50 ml) . Na drogen van de organische laag boven Na2SC>4 werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en gaf een geel schuim. MS (ESI+) voor m/z 439 (M+H)+.

15 Stap 4: Het gele schuim uit Stap 3 werd opnieuw opge lost in MeOH (200 ml) en 24 uur verwarmd (50°C), vervolgens onder vacuüm drooggedampt. Dit vaste materiaal werd gespoeld met hexanen/diethylether (2/1), behandeld met MeOH (50 ml) en de resulterende suspensie verwarmd op een 20 stoombad tot het kookpunt, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. De resulterende witte vaste stof werd gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd (10,5 g, 12,6 mmol, 35% opbrengst over vier stappen). MS (ESI+) voor m/z 418 (M/2+H)+. XH NMR (CDC13) δ 7,41 (m, 4H) , 7,21 (m, 4H) , 7,16 25 (m, 2H), 4,88 (br, d, 1H), 4,60 (s, 1 H).

Stap 5: De witte vaste stof uit Stap 4 werd opgelost in MeOH en behandeld met geconcentreerd waterig HC1 (2,4 ml, 28 mmol). Hieraan werd Pearlman's katalysator (palladiumhydroxide, 20 gew.% Pd, ongeveer 6 g) toegevoegd 30 en de suspensie werd onderworpen aan waterstofgas (40 tot 50 psi) in een Parr-schudapparaat onder verwarmen (35°C) gedurende tot 2 uur. De Parr-kolf werd af gekoeld tot kamertemperatuur, gespoeld met stikstof, en de vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd behandeld met TEA 35 (6,0 ml, 43 mmol) en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de titelverbinding samen met difenylmethaan (1 eq.) en het hydrochloridezout van TEA (2,2 eq.) als een rulle ruwe 56 ! ι · vaste stof (14 g totaal; ongeveer 59 gew.% de titelverbin-ding) . MS (ESI+) voor m/z 335 (M/2+H)+. XH NMR (CD3OD) δ 4,71-4,59 (m, 2H) , 4,48 (br, t, 1H) , 4,33 (d, 1H) , 4,27 (d, 1H), 4,16 (br, t, 1 H).

5 Het product van Bereiding 1 komt overeen met de ma- crolidemal van Tabellen 1 tot 3.

|

Bereiding 2a: 21-acetyl-3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6- j 0-methyl-12,11-(oxycarbonyl((1-(benzhydryl)azetidine-3- j 10 y1)methyl)imino)erythromycine A i

Stap 1; Aan ll-deoxy-2',4"-diacetyl-10,11-didehydro-12-0-((lH-imidazool-l-yl)carbonyl)-6-O-methylerythromycine A (18,8 g, 20,7 mmol) werden watervrij MeCN (25 ml), TEA (20 ml, 144 mmol), en C-(l-benzhydrylazetidine-3-yl)me-15 thylamine (5,5 g, 21,8 mmol) toegevoegd· Het mengsel werd 7,5 uur verwarmd (60°C), uitgerust met een refluxkoeler, vervolgens onder een stikstofstroom geconcentreerd onder voortgezet verwarmen gedurende de nacht om een vaste massa te geven. MS (ESI+) voor m/z 1093 (M+H)+.

20 Stap 2: Aan de ruwe vaste stof uit Stap 1 werden EtOH

(100 ml) en 2 N HC1 (100 ml) toegevoegd en het mengsel werd 2,5 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Als gevolg van onvolledige reactie werd het mengsel 16 uur verwarmd (30°C), vervolgens werd de temperatuur enigszins verhoogd 25 (tot 40°C) gedurende nog eens 24 uur voorafgaand aan wederom afkoelen tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd verminderd (onder vacuüm) met de helft onder handhaven van 28 °C. Het resulterende concentratie werd geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml). De gecombineerde organische lagen wer-30 den teruggewassen met water (20 ml), de waterige lagen opnieuw gecombineerd, en de pH werd langzaam verhoogd tot 10 met verzadigde waterige NaHCC>3-oplossing waarop de (nu basische) waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc (4 x 100 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd 35 (Na2S04) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en ga ven de titelverbinding. MS (ESI+) voor m/z 447 (M/2+H)+.

I ♦ * » 57.

Bereiding 2b: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl-3-

oxo-12,11-(oxycarbonyl((azetidine-3-yl)methyl)imino)ery-thromycine A

Stap 1: 2'-Acetyl-3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0- 5 methyl-12,11-(oxycarbonyl((1-(benzhydryl)azetidine-3-yl)-methyl) imino) erythromycine A (10 g, 11,2 inmol) werd opgelost in DCM (75 ml) bij kamertemperatuur. Aan deze geroerde oplossing werden watervrij DMSO (10 ml, 140,8 mmol), pyridiniumtrifluoracetaat (7,6 g, 39 mmol) en EDC (7,5 g, 10 39 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens behandeld met verzadigd waterig NaHC03 (30 ml), water (30 ml), en het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met DCM (4 x 30 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd 15 (Na2SC>4) , gefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd, vervol gens opnieuw opgelost in MeOH (70 ml) en 24 uur verwarmd (40°C) . TEA (2 ml) werd aan de reactie toegevoegd en verwarmen nog eens 24 uur voortgezet om volledige deacetyle-ring te verzekeren. De methanoloplossing werd vervolgens 20 onder vacuüm geconcentreerd tot een gouden schuim dat werd gezuiverd (SGC met gebruik van DCM:MeOH:NH4OH eluens in een verhouding van 93:7:0,4) en gaf 6,4 g (7,55 mmol) tus-senproduct. MS (ESI+) voor m/z 425 (M/2+H)+.

Stap 2: Tussenproduct uit stap 1 (6,2 g, 7,3 mmol) 25 werd opgelost in MeOH (100 ml) en hieraan werd Pearlman's katalysator (palladiumhydroxide, 20 gew.% Pd, 3 g) toegevoegd en de resulterende suspensie onder waterstofdruk (Parr-systeem, 50 psi) geschud onder verwarmen (40°C). Na 5 uur werd meer katalysator toegevoegd (8 g) en de reactie 30 werd voortgezet gedurende 18 uur maar volgen (LCMS) suggereerde matige omzetting naar gewenst product. Vervolgens werd geconcentreerd waterig HC1 (2 ml) toegevoegd en de reactie voortgezet zoals hiervoor gedurende nog eens 4 dagen totdat de omzetting volledig was. De suspensie werd 35 vervolgens gefiltreerd om de vaste stof te verwijderen en het filtraat geconcentreerd tot de titelverbinding als een dihydrochloridezout (5,23 g, 7,28 mmol), dat kon worden 58 4 · « t gebruikt voor analogonproductie. MS (ESI+) voor m/z 342 (M/2+H) + . XH NMR (DMSO-de) δ 4,59 (br, d, 1H) , 4,23 (d, 1H),4,06 (m, 2H).

Het product van Bereiding 2b komt overeen met de ma-5 crolidemal van Tabel 4.

Bereiding 2c: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl- 12,11-(oxycarbonyl((azetidine-3-yl)methyl)imino)-3-(pyr-rolidine-l-carbonyl)erythromycine A en 3-descladinosyl-10 11,12-didedoxy-6-0-methyl-12,11-(oxycarbonyl((azetidine-3-

yl)methyl)imino)-3-(azetidine-l-carbonyl)erythromycine A

Stap 1: 2'-Acetyl-3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0- methyl-12,11-(oxycarbonyl((1-(benzhydryl)azetidine-3-yl)-methyl) imino) erythromycine A (3,0 g, 3,4 mmol) werd opge-15 lost in watervrij MeCN (15 ml) en TEA (1,4 ml, 10 mmol).

Bis(N-succinimidyl)carbonaat (1,29, 5 mmol) werd toege voegd en de oplossing 24 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop extra TEA (1,4 ml, 10 mmol) en bis(N-succinimidyl)-carbonaat (1,29, 5 mmol) werden toegevoegd en de reactie 20 nog eens 24 uur werd geroerd. Extra MeCN (15 ml) werd toegevoegd en de resulterende voorraadoplossing gesplitst in ! twee porties (Stappen 2a en 2b). ;

Stap 2a: Het grootste gedeelte van de voorraadoplos- ! sing uit Stap 1 (24 ml) werd behandeld met pyrrolidine j 25 (1 ml, 12 mmol) en gevolgd door LCMS tot carbamaatvorming volledig werd geacht. MS (ESI+) voor m/z 496 (M/2+H)+. Deze oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd, opnieuw opgelost in MeOH (80 ml), en 20 uur verwarmd (60°C) om de 2'-acetyl beschermende groep te verwijderen. Verwijdering 30 van het MeOH gevolgd door zuivering (SGC met gebruik van DCM:MeOH:NH40H eluens in een verhouding van 95:4:1) gaf gezuiverd tussenproduct (3,32 g). MS (ESI+) voor m/z 475 (M/2+H) +.

Stap 2b: De geringe portie van de voorraadoplossing 35 uit Stap 1 (6 ml) werd behandeld met azetidine (1 ml, 18 mmol) en gevolgd zoals in Stap 2a hierboven. MS (ESI+) voor m/z 489 (M/2+H) + . De 2'-acetyl beschermende groep • ♦ 59 werd verwijderd en het tussenproduct gezuiverd zoals in Stap 2a hierboven (0,32 g) verkregen. MS (ESI+) voor m/z 468 (M/2+H)+ .

Stap 3a: het product uit Stap 2a werd opgelost in 5 MeOH (100 ml) en geconcentreerd waterig HC1 (0,331 ml, 3,85 mmol). Hieraan werd Pearlman's katalysator (palla-diumhydroxide, 20 gew.% Pd, 3,0 g) toegevoegd. De suspensie werd onderworpen aan waterstof (40 psi) onder verwarmen (35°C) terwijl 18 uur geschud (Parr-systeem). Na ver-10 wijdering van de vaste stof werd het filtraat onder vacuüm geconcentreerd en gaf 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl-12,11-(oxycarbonyl((azetidine-3-yl)methyl)imino)-3-(azetidine-l-carbonyl)erythromycine A als een dihydrochlo-ridezout (2,74 g). MS (ESI+) voor m/z 385 (M/2+H)+.

15 Stap 3b: Het product uit Stap 2b werd gehydrogenoly- seerd zoals in Stap 3a en gaf 3-descladinosyl-ll, 12-di-dedoxy-6-0-methyl-12,11-(oxycarbonyl((azetidine-3-yl)me-thyl)imino)-3-(azetidine-l-carbonyl)erythromycine A als een dihydrochloridezout (0,25 g) . MS (ESI+) voor m/z 385 20 (M+H)+.

Het product uit Bereiding 2c komt overeen met een mal van Tabel 5.

Bereiding 2d: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl- 25 12,11-(oxycarbonyl((azetidine-3-yl)methyl)imino)-3-((2-me- thylpyrrolidine)-1-carbonyl)erythromycine A werd bereid volgens Bereiding 2c, Stappen 1, 2a en 3a, waarbij pyrro-lidine in Stap 2a werd vervangen door 2-methylpyrrolidine. MS (ESI+) voor m/z 399 (M/2+H)+. Het product van Bereiding 30 2d komt overeen met een mal van Tabel 5.

Bereiding 2e: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl- 12,11-(oxycarbonyl((azetidine-3-yl)methyl)imino)-3-((2-(3-fluorfenyl)pyrrolidine)-1-carbonyl)erythromycine A werd 35 bereid volgens Bereiding 2c, Stappen 1, 2a en 3a, waarbij pyrrolidine in Stap 2a werd vervangen door 2-(3-fluorfe-nyl)pyrrolidine. MS (ESI+) voor m/z 439 (M/2+H)+. Het pro- i i 60 duet uit Bereiding 2e komt overeen met een mal van Tabel 5.

Bereiding 3: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl- 5 12,11-(oxycarbonyl((3-methylazetidine-3-yl)methyl)imino)- erythromycine A kan worden bereid op een wijze analoog aan Bereiding 1 waarbij l-benzhydrylazetidine-3-ylamine werd vervangen door C-(l-benzhydryl-3-methylazetidine-3-yl)me-thylamine. MS (ESI+) voor m/z 34 9 (M/2+H) + . Het product 10 uit Bereiding 3 komt overeen met de mal van Tabel 6.

Bereiding 4: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl- 12,11-(oxycarbonyl((3-hydroxyazetidine-3-yl)methyl)imino)-erythromycine A kan worden bereid op een wijze analoog aan 15 Bereiding 1, waarbij l-benzhydrylazetidine-3-ylamine werd vervangen door 3-aminomethyl-l-benzhydrylazetidine-3-ol.

MS (ESI+) voor m/z 350 (M/2+H)+. Het product uit Bereiding 4 komt overeen met de mal van Tabel 7.

20 Bereiding 5a: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((S)-pyrrolidine-3-yl)imino)erythromycine A: Een procedure analoog aan Bereiding 1, Stappen 1 tot 4, werd gevolgd, waarbij l-benzylhydrylazetidine-3-ylamine werd vervangen door (S)-l-benzylpyrrolidine-3-yl-25 amine, waarbij 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl-3-0X0-12,11-(oxycarbonyl((S)-l-benzylpyrrolidine-3-yl)imino) erythromycine A werd verkregen. MS (ESI+) voor m/z 387 (M/2+H) + . Dit product (4 g, 5,2 mmol) werd opgelost in 4,4% mierenzuur in MeOH (360 ml), behandeld met palladium-30 zwart (0,30 g) en 4 uur onder verwarmen (40°C) geroerd.

Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd geneutraliseerd met verzadigd waterig NaHC03. Het resulterende mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en geëxtraheerd (3 x EtOAc). De gecombineerde organische lagen werden ge-35 droogd (Na2S04), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven de titelverbinding (3 g, 4,4 mmol). MS (ESI+) voor m/z 342 (M/2+H)\ XH NMR (CD3OD) δ 1,11 (dd, 3H) , 0,87 (t, 3 Η). Het product van Bereiding 5a komt overeen met de mal van Tabel 8.

61

Bereiding 5b: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl-3- 5 oxo-12,11-(oxycarbonyl((R)-pyrrolidine-3-yl)imino)erythro- mycine A kan worden bereid op een wijze analoog aan Bereiding 5a, waarbij (S)-l-benzylpyrrolidine-3-ylamine werd vervangen door (R)-l-benzylpyrrolidine-3-ylamine. 1H NMR (CD30D) δ 1,28 (d, 3H) , 1,17 (d, 3H) , 1,07 (d, 3H), 0,88 10 (t, 3 H). Het product van Bereiding 5b komt overeen met de mal van Tabel 9.

Bereiding 6a: 21-acetyl-3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-

0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(((S)-pyrrolidine-2-yl)-15 methyl)imino)erythromycine A

Stap 1. Het beschermde tussenproduct kan worden bereid op een wijze analoog aan Bereiding 1, Stappen 1 tot 4, waarbij l-benzhydrylazetidine-3-ylamine werd vervangen door (S)-2-aminomethylpyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butyl-20 ester.

Stap 2. Het ruwe product uit Stap 1 kan worden bereid met overmaat trifluorazijnzuur in dichloorethaan bij kamertemperatuur gedurende 3 uur, gevolgd door droogdampen onder vacuüm om de titelverbinding te geven als trifluor-25 acetaatzout. MS (ESI+) voor m/z 370 (M/2+H)+. Het product van Bereiding 6a komt overeen met de mal van Tabel 12.

Bereiding 6b: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl-3- oxo-12,11-(oxycarbonyl(((R)-pyrrolidine-2-yl)methyl)imi-30 no)erythromycine A kan worden bereid op een wijze analoog aan Bereiding 1, Stappen 1 tot 4, waarbij 1-benzhydryl-azetidine-3-ylamine werd vervangen door (R)-2-aminome-thylpyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester, gevolgd door Bereiding 6a, Stap 2. MS (ESI+) voor m/z 349 (M/2+H)+. Het 35 product van Bereiding 6b komt overeen met de mal van Tabel 10.

* * L * ! 62

Bereiding 7a; 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(((S)-pyrrolidine-3-yljmethyl)imi-no)erythromycine A kan worden bereid op een wijze analoog aan Bereiding 6b, waarbij (R)-2-aminomethyl-pyrrolidine-l-5 carbonzuur-tert-butylester werd vervangen door (R)-3-ami-nomethyl-pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester. MS

(ESI+) voor m/z 349 (M/2+H)+. Het product van Bereiding 7a komt overeen met de mal van Tabel 11.

10 Bereiding 7b: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl-3-

oxo-12,11-(oxycarbonyl(((R)-pyrrolidine-3-yl)methyl)imi-no)erythromycine A kan worden bereid op een wijze analoog aan Bereiding 6b, waarbij(S)-2-aminomethyl-pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester werd vervangen door (S)-3-ami-15 nomethyl-pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester. MS

(ESI+) voor m/z 349 (M/2+H)+. Het product van Bereiding 7b komt overeen met de mal van Tabel 13.

Bereiding 8: 2'-acetyl-3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-20 methyl-12,11-(oxycarbonyl((3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-methyl)imino)erythromycine A kan worden gemaakt op een wijze analoog aan Bereiding 6a, waarbij (S)-2-aminomethyl-pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester werd vervangen door 6-aminomethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan-3-carbonzuur-25 tert-butylester. MS (ESI+) voor m/z 750 (M+H)+. i

Bereiding 8.1: 21-acetyl-3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl-12,11-(oxycarbonyl ( (piperidine-4-yl)methyl)imino) erythromycine A kan worden gemaakt op een wijze analoog 30 aan Bereiding 6a, waarbij (S)-2-aminomethylpyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester werd vervangen door 4-aminome-thylpiperidine-l-carbonzuur-tert-butylester. MS (ESI+) voor m/z 710 (M+H)+.

35 Bereiding 8.2: 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-Q-methyl- 12,11-(oxycarbonyl((4-hydroxy-piperidine-4-yl)methyl)imino) erythromycine Ά kan worden gemaakt op een wijze analoog 63 aan Bereiding 6a, Stap 1, waarbij(S)-2-aminomethylpyrro-lidine-l-carbonzuur-tert-butylester werd vervangen door 4-aminomethyl-4-hydroxypiperidine-l-carbonzuur-tert-butyles-ter. MS (ESI+) voor m/z 869 (M+H)+. Het product werd ver-5 volgens onderworpen aan overmaat MeOH bij kamertemperatuur gedurende de nacht, onder vacuüm drooggedampt, opnieuw opgelost in DCM (1 ml) en behandeld met overmaat TFA (1 ml) gedurende 4 uur bij kamertemperatuur. Na concentreren onder vacuüm werd het residu direct gebruikt voor derivati-10 sering. MS (ESI+) voor m/z 727 (M+H)+.

Bereiding 9: 3-cyaan-4-[1,2,4]triazool-l-ylbenzeensulfo- nylchloride

De omzetting van anilinen in sulfonylchloriden volg-15 de, met geringe modificatie, de procedures gegeven in J. Med. Chem. 29, 427-433 (1986), die hierin door verwijzing volledig is opgenomen.

Stap 1. 5-Amino-2-[1,2,4]triazool-l-ylbenzonitril (0,40 g, 2,16 mmol) in ijsazijn (2,16 ml) werd behandeld 20 met geconcentreerd waterig HC1 (0,45 ml, 5 mmol) en het mengsel afgekoeld tot tussen 0-5 °C met een ijs-waterbad. Natriumnitriet (0,150 g, 2,17 mmol) werd toegevoegd en de suspensie ongeveer 10 min geroerd.

Stap 2. In een afzonderlijke kolf werd koper(II)-25 chloride-dihydraat (1,8 g, 10,6 mmol) behandeld met azijnzuur (36 ml) en water (2,2 ml). Zwaveldioxidegas werd doorgeborreld tot het verzadigingspunt (tot constante massa) , waarbij het systeem goed geventileerd werd gehouden. (Het resulterende mengsel uit deze stap kon voor verschei-30 dene reacties worden gebruikt).

Stap 3. Een gedeelte (3 ml) van het mengsel uit Stap 2 werd toegevoegd aan de suspensie uit Stap 1, en de reac-tiekolf liet men gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur onder constant roeren (geventileerd gehouden) . 35 Het mengsel werd vervolgens verdund met water en herhaaldelijk geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigd waterig NaHCC>3, ge- ! j I * 64 droogd (Na2S04), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven de titelverbinding (0,20 g) die zonder verdere zuivering werd gebruikt. 1H NMR (CDCI3) δ 9,06 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,19 5 (d, J = 9 Hz, 1 H) .

Bereiding 10; imidazo[l,2-a]pyridine-3-sulfonylchloride

Stap 1: Chloorsulfonzuur (0,170 ml, 2,55 mmol) werd

opgelost in chloroform (1 ml) en deze oplossing werd drup-10 pelsgewijs toegevoegd aan imidazo[1,2-a]pyridine (0,100 g, 0,85 mmol) in chloroform (4 ml) gedurende 10 min. het re-actiemengsel werd 24 uur verwarmd tot reflux, vervolgens liet men dit afkoelen tot kamertemperatuur en werd dit onder vacuüm drooggedampt. Het ruwe olieachtige product werd 15 behandeld met diethylether (10 ml) en ethanol (5 ml) resulterend in een wit precipitaat. De vaste stof werd opgevangen door filtratie, gewassen met EtOH en gedroogd en gaf imidazo[1,2-a]pyridine-3-sulfonzuur (0,128 mg). MS

(ESI-) voor m/z 131 (M-H)_.

20 Stap 2. Het product uit Stap 1 (0,10 g, 0,5 mmol) werd behandeld met fosforoxychloride (3 ml) en gedurende de nacht verwarmd tot reflux. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en behandeld met DCM (50 ml), gegoten in ijs-water (100 ml), en vervolgens geëxtraheerd 25 met DCM (4 x 100 ml) . De organische lagen werden gecombineerd en gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder vacuüm drooggedampt en gaven de titelverbinding (0,10 g). XH NMR (DMSO-d6) 5 8,87 (m, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,98 (m, 2H) , 7,57 (m, 1 H) .

30

Bereiding 11: imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carbaldehyd en imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carbaldehyd

Imidazo[1,2-a]pyrimidine (0,30 g, 2,5 mmol) werd opgelost in watervrij DMF (10,0 ml) en toegevoegd aan een 35 vooraf gevormde oplossing van fosforoxychloride (0,26 ml, 2,8 mmol) in watervrij DMF (10,0 ml). Men liet de oplossing 72 uur onder stikstof bij kamertemperatuur roeren. De 65 --1 oplossing werd vervolgens in water (100 ml) gegoten en overblijvende organische stoffen geëxtraheerd met diethy-lether (3 x 30 ml) . Het overblijvende waterige gedeelte werd onder een stikstofstroom drooggedampt en gaf een 5 mengsel van ruw imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carbaldehyd en imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carbaldehyd (0,10 g totaal) dat zonder verdere zuivering in de daarop volgende reductieve amineringsstap werd gebruikt. MS (ESI+) voor m/z 148 (M+H)+. De isomeren werden gescheiden met gebruik van RP-10 HPLC na koppeling aan 3-descladinosyl-ll,12-didedoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((azetidine-3-yl)methyl)-imino)erythromycine A. .

Bereiding 12; imidazo[1,2-a]pyrazine-3-carbaldehyd 15 Imidazo[1,2-a]pyrazine (0,30 g, 2,5 mmol) werd opge lost in watervrij DMF (10,0 ml) en toegevoegd aan een vooraf gevormde oplossing van fosforoxychloride (0,26 ml, 2,8 mmol) in watervrij DMF (10,0 ml). Men liet de oplossing 72 uur onder stikstof bij kamertemperatuur roeren. De 20 oplossing werd vervolgens in water (100 ml) gegoten en overblijvende organische stoffen geëxtraheerd met diethyl-ether (3 x 30 ml) . Het overblijvende waterige gedeelte werd onder een stikstof stroom drooggedampt en gaf de ti-telverbinding (0,050 g). MS (ESI+) voor m/z 148 (M+H)+.

25

Bereiding 13: pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carbaldehyd

Stap 1. Pyrrolo[1,2-a]pyrazine (1,92 g, 16,3 mmol) werd opgelost in water (16 ml) en behandeld met geconcentreerd waterig HC1 (4 ml, 4 6,4 mmol) en 37 gew.% waterig 30 formaldehyd (5,6 ml, 67 mmol). De oplossing werd 4 uur verwarmd tot 60°C, men liet deze afkoelen tot kamertemperatuur en de pH werd ingesteld op 10. De oplossing werd geëxtraheerd met EtOAc (3 x 50 ml) en de gecombineerde fracties gedroogd boven Na2SC>4 en onder vacuüm droogge-35 dampt. Het organische residu werd gezuiverd (SGC met gebruik van DCM:MeOH:NH4OH-eluens in een verhouding van 96:3:1). Teruggewonnen uitgangsmateriaal werd opgelost in 66 water (20 ml) en geconcentreerd HC1 (5 ml, 0,6 mol) en formaldehyd (7 ml, 0,9 mol). De oplossing werd 120 uur verwarmd tot 60°C, en vervolgens liet men dit 240 uur bij kamertemperatuur roeren. De pH van de oplossing werd ver-5 volgens op 12 gebracht met natriumhydroxideoplossing (30% w/v aq) en geëxtraheerd met EtOAc (4 x 30 ml) . De organische fracties werden gecombineerd, gedroogd boven Na2S04, en onder vacuüm drooggedampt. Het product werd gezuiverd (SGC met gebruik van DCM:MeOH:NH4OH-eluens in een verhou-10 ding van 95:4:1) en gaf de titelverbinding (0,46 g) . MS (ESI+) voor m/z 149 (M+H)\ NMR (CDC13) 6 8,46 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H) ,. 6,72 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,78 (bs, 1H) .

Stap 2. Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-ylmethanol (0,06 g, 15 0,41 mmol) wordt opgelost in EtOAc (3 ml), behandeld met IBX (0,34 g, 1,2 mmol) en 3 uur verwarmd tot 80°C. Men liet de oplossing afkoelen tot kamertemperatuur en deze werd gefiltreerd met een injectiespuitfilterfrit. De oplossing werd onder een stikstofstroom geconcentreerd en 20 gaf de titelverbinding (0,06 g), die zonder verdere zuivering werd gebruikt. 1H NMR (CDCI3) δ 9,87 (s, 1H), 9,34 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,93 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) .

25 Bereiding 14: imidazo[1,2-a]pyridine-6-carbaldehyd

Stap 1. ÏH-Imidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonzuur (2,0 g, 5,1 mmol) werd opgelost in watervrij DCM (30 ml) en afgekoeld tot 0°C. Ethylchloorformiaat (1,30 ml,

13,6 mmol) en TEA (4,31 ml, 30,8 mmol) werden aan de op-30 lossing toegevoegd en men liet deze 1 uur roeren terwijl men de temperatuur liet opwarmen tot omgevingsniveaus. Et-haanthiol (2,0 ml, 27 mmol) werd toegevoegd, en men liet de oplossing gedurende de nacht roeren. Het materiaal was gedeeltelijk omgezet, dus werden TEA (2,0 ml, 14 mmol) en 35 ethylchloorformiaat (7,8 ml, 82 mmol) toegevoegd en liet men dit 15 min roeren, gevolgd door de toevoeging van meer ethaanthiol (80 ml, 1,1 mol). Men liet de oplossing 2 uur I

i « 67 roeren en deze werd vervolgens gegoten in een oplossing van verzadigd waterig NaHC03. De laag van DCM werd verwijderd, en het waterige gedeelte geëxtraheerd met EtOAc (4 x 70 ml). De gecombineerde organische fracties werden ge-5 droogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het product werd gezuiverd (SGC met gebruik van aceton/hexanen gradiëntelutie van verhoudingen van 1:4 tot 3:1) en gaf het thio-estertussenproduct (0,2 g). XH NMR (CDCI3) δ 8,82 (s, 1H), 7, 67-7,57 (m, 4H) , 3,07 (q, 2H), 10 1,32 (t, 3H).

Stap 2. De thio-ester uit Stap 1 (0,11 g, 0,53 mmol) werd opgelost in aceton (1,0 ml) en 10% palladium op kool (0,027 g) werd toegevoegd, gevolgd door triethylsilaan (0,089 ml, 0,558 mmol). Men liet het mengsel 1 uur roeren 15 en er werd nog een portie triethylsilaan (0,089 ml, 0, 558 mmol) toegevoegd. Na 1,5 uur werd de reactie door een injectiespuitfilter gevoerd en gezuiverd (SGC met gebruik van aceton:hexanen gradiëntelutie van 3:17 tot 3:1) en gaf de titelverbinding (0, 049 g) . MS (ESI+) voor m/z 20. 147 (M+H)+. ΧΗ NMR (CDC13) δ 9,90 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) > · 7,70 (d, 2H), 7,66-7,60 (m, 2H).

Bereiding 15: l-pyridine-2-yl-lH-pyrazool-4-carbaldehyd

Een mengsel van 2-broompyridine (3,4 mmol), 3-pyra-25 zoolcarboxaldehyd (3,2 mmol) en kaliumcarbonaat (3,4 mmol) in watervrij DMF (6 ml) werd 24 uur verwarmd tot 120°C. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met water, en geëxtraheerd met EtOAc (3x). De organische lagen werden gecombineerd en gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en 30 geconcentreerd. De titelverbinding werd verkregen na zuivering (SGC met gebruik van EtOAc/hexanen gradiënteluens j van 0% tot 100% EtOAc).

Bereiding 16: [1,8]naftyridine-4-carbaldehyd 35 4-Methyl[1,8]naftyridine (0,743 g, 5,15 mmol) werd opgelost in dioxaan (32 ml) en water (4 ml). Seleendioxide (1,14 g, 103 mmol) werd toegevoegd, en de oplossing werd 1 68 uur verwarmd tot 80°C. Vervolgens werd meer seleendioxide (0,020 g, 1,80 mmol) toegevoegd, de oplossing 30 min verwarmd, en vervolgens liet men deze af koelen tot kamertem- i peratuur. De oplossing werd door een injectiespuitfilter 5 gevoerd om vaste stof te verwijderen, en in een oplossing van water:verzadigd waterig NaHCCb (1:1) (60 ml) gegoten.

De organische laag werd afgescheiden en de overblijvende waterige laag geëxtraheerd met DCM (2 x 100 ml) en (lx 50 ml). De organische fracties werden gecombineerd, ge-10 droogd boven Na2SOi, gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd. Het product werd gezuiverd (SGC met gebruik van MeCNrhexanen in 1:1 verhouding) en gaf de titelverbinding (0,63 g) . MS (ESI+) voor m/z 159 (M+H)\ XH NMR (CDC13) δ 10,39 (s, 1H), 9,39-9,37 (m, 2H), 9,16 (d, 1H), 7,85 (d, 15 1H), 7,61 (dd, 1H).

Bereiding 17: 1-[1,8]naftyridine-4-ylethanol [1,8]Naftyridine-4-carbaldehyd (0,300 g, 1,90 mmol) werd opgelost in een mengsel van watervrij tolueen (10 ml) 20 en watervrij THF (10 ml) . De oplossing werd afgekoeld tot 0°C en methylmagnesiumbromide (1,62 ml, 1,4 M in THF/to-lueen) werd langzaam toegevoegd en de oplossing 1 uur geroerd terwijl men deze liet opwarmen tot kamertemperatuur.

Verzadigd waterig ammoniumchloride werd toegevoegd tot de 25 oplossing een helder gele kleur bereikte en precipitaat duidelijk was. De oplossing werd door een injectiespuitfilter en in water gevoerd, waar dit werd geëxtraheerd met EtOAc (3 x 30 ml). De gecombineerde organische fracties -werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd, en onder vacuüm 30 geconcentreerd. Het product werd gezuiverd (SGC met ge bruik van MeCN:hexanen-eluens in 1:1 verhouding aanvankelijk, vervolgens overschakelend naar DCM:MeOH:NH4OH-eluens in een verhouding van 89:10:1 om de elutie van de verbinding te beëindigen) hetgeen de titelverbinding gaf 35 (0, 079 g) . MS (ESI+) voor m/z 175 (M+H)+. NMR (CDC13) δ 8,73 (m, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 8,38 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,32 (bs, 1H), 5,58 (dd, 1H), 1,48 (s, 3H).

69

Bereiding 18: 1-[1,8]naftyridine-4-ylethanon 1- [1, 8] Naftyridine-4-ylethanol (1/44 g, 8,26 inmol) werd opgelost in EtOAc (250 ml), behandeld met IBX (7,8 g, 5 24,8 mmol) en 6 uur verwarmd tot 80°C. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en de vaste stof verwijderd door filtratie. Het product werd gezuiverd (SGC met gebruik van MeCN-eluens) en gaf de titelverbinding (1,22 g). MS (ESI+) voor m/z 173 (M+H)\ XH NMR (CDC13) δ 9,13 (d, 10 1H), 9,03 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 2,64 (s, 3H).

Bereiding 19: 5-nitro-2-[l,2,4]triazool-l-ylbenzonitril 2- Fluor-5-nitrobenzonitril (1,0 g, 6,0 mmol) werd op-15 gelost in watervrij DMF (6 ml), vervolgens behandeld met [1,2,4]triazool (0,46 g, 6,7 mmol), cesiumcarbonaat (2,9 g, 8,9 mmol) en gedurende de nacht verwarmd (50°C) . Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel behandeld met water en werd de vaste titelverbinding opgevangen 20 door filtratie (1,14 g). MS (ESI+) voor m/z 216 (M+H)+.

Bereiding 20: 2-methyl-5-(4-nitrofenyl)[1,3,4]oxadiazool 4-Nitrobenzoëzuurhydrazide (1,0 g, 5,6 mmol) werd gedurende 4 dagen in trimethylorthoacetaat verwarmd tot re-25 flux. Na. afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel gewreven' met hexanen en de titelverbinding verzameld door filtratie (0,93 g). MS (ESI+) voor m/z 206 (M+H)+.

Bereiding 21; 5-amino-2-[1,2,4]triazool-l-ylbenzonitril 30 5-Nitro-2-[1,2,4]triazool-l-yl-benzonitril (1,14 g, 5,3 mmol) werd opgelost in ethanol (23 ml) en verzadigd waterig ammoniumchloride (5,3 ml) voorafgaand aan toevoegen van indiumpoeder (3,25 g, 28,2 mmol). Het mengsel werd vervolgens 3 uur gerefluxt, afgekoeld tot kamertempera-35 tuur, en de vaste stof gefiltreerd (MeOH gewassen). Het filtraat werd verdund met water, basisch gemaakt met 1 N NaOH (aq), en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag « * 70 werd gedroogd (Na2SC>4), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de titelverbinding (0,88 g) . MS (ESI+) j voor m/z 186 (M+H)+.

5 Bereiding 22: 2-methyl-5-(4-aminofenyl)[1,3,4Joxadiazool 2-Methyl-5-(4-nitrofenyl)[1,3,4]oxadiazool (0,930 g, 4,54 mmol) werd opgelost in MeOH. Hieraan werd 10% palladium op kool (0,06 g) toegevoegd en het mengsel onder wa-terstofdruk (35 psi, Parr-apparaat) geschud tot de reactie 10 voltooid was (LCMS gevolgd) . De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met MeOH. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf de titelverbinding (0,76 g). MS (ESI+) voor m/z 176 (M+H)+.

15 Bereiding 23: 4-(6-chloorpyridazine-3-yl)fenylamine 4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenylamine (0,500 g, 2,28 mmol), 3,6-dichloorpyridazine i (0,340 g, 2,28 mmol), natriumcarbonaat (0,726 g, 6,85 mmol) en tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) ! 20 (0, 068 g, 0, 059 mmol) werden gemengd in 1,2-dimethoxy- ethaan (11 ml) en water (3,8 ml) onder stikstof. Het reac-tiemengsel werd 12 uur verwarmd (110°C), afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met pekel, en geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd 25 (Na2S04) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd tot een ruwe vaste stof die werd opgelost in DCM en geëxtraheerd in 1 N HC1 (aq). De DCM-laag werd weggegooid, en de waterige laag werd basisch gemaakt met 1 N NaOH (aq) en opnieuw geëxtraheerd met EtOAc. De EtOAc-laag werd ge-3 0 droogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de titelverbinding (0,395 g) . MS (ESI+) voor m/z 206 (M+H)+.

Bereiding 24: 5-oxazool-5-ylpyridine-3-ylamine 35 Stap 1. 5-(3-pyridine) oxazool (21,2 mmol) werd omge zet in het overeenkomstige N-oxide met m-chloorperbenzoë-zuur (46,9 mmol) in chloroform (40 ml) bij kamertempera- 4 · 71 tuur (3 uur). Aan het reactiemengsel werden calciumhydroxide (109 mmol) en DCM (250 ml) toegevoegd, en men liet dit 45 min roeren voorafgaand aan het affiltreren van de vaste stof. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf het N-5 oxidetussenproduct (2,9 g, 17,9 mmol).

Stap 2. Tetrabutylammoniumnitraat (6,54 g, 21,6 mmol) in DCM (90 ml) werd onder stikstof afgekoeld in een ijs-waterbad. Aan deze oplossing werd trifluorazijnzuuranhy-dride (3,0 ml, 21,6 mmol) toegevoegd, en het resulterende 10 mengsel werd 20 min geroerd voorafgaand aan toevoegen van het product van Stap 1 (in 90 ml DCM) en de resulterende suspensie aanvankelijk in het ijs-waterbad geroerd, vervolgens liet men dit gedurende 2 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens verwarmd (40°C) 15 gedurende 9 uur, afgekoeld tot kamertemperatuur, en behandeld met verzadigd waterig NaHC03. Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met DCM (3 x 250 ml) , en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na2SC>4), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 5-(N-oxide-20 5-nitro-3-pyridine)-oxazool (0,73 g, 3,53 mmol) na zuivering (SGC met gebruik van MeOH:DCM in een verhouding van 1:10).

Stap 3. 5-(N-Oxide-5-nitro-3-pyridine)oxazool (0,159 g, 0,77 mmol) uit Stap 2 werd behandeld met MeOH 25 (30 ml) en Raney-nikkel 2800 suspensie (2 ml) en het meng sel onder waterstof (45 psi) 6 uur op een Parr-apparaat geschud. Filtratie (Celite) gaf de titelverbinding. MS (ESI+) voor m/z 162 (M+H)+.

30 Bereiding 25: chinoline-5-ylcarbaminezuurfenylester 6-Aminochinoline (0,5 g, 3,5 mmol) werd behandeld met | fenylchloorformiaat (0,597 g, 3,81 mmol) en TEA (1 ml) in ! DCM bij kamertemperatuur gedurende 4 uur. Hieraan werden verzadigd waterig NaHC03 en water toegevoegd, en het meng-35 sel werd geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven de titel- i 72 verbinding na zuivering (SGC met gebruik van EtOAc: hexa-nen gradiënteluens van 2:3 tot 7:3 verhoudingen). MS (ESI+) voor m/z 265 (M+H)\ | 5 Bereiding 26: l-benzylhydrylazetidine-3-ylamine

Methaansulfonzuur-1-benzhydrylazetidine-3-ylester (14,8 g, 47 mmol, Oakwood Products) werd opgelost in wa-tervrij DMF (60 ml), en aan deze oplossing werd natrium-azide (9,0 g, 138 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 18 10 uur verwarmd (80°C), afgekoeld tot kamertemperatuur, vervolgens behandeld met water (20 ml) en verzadigd waterig NaHCCb (20 ml) . Het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met DCM (4 x 60 ml) en de organische laag gedroogd boven Na2S04. Oplosmiddelverwijdering gaf een ruwe olie (11 g) 15 die opnieuw werd opgelost in THF (85 ml) en behandeld met trifenylfosfine (15 g, 57 mmol). Na roeren bij kamertemperatuur (30 min; gasontwikkeling en enige exotherm opgemerkt) werd het mengsel verwarmd tot reflux (6 uur), vervolgens terug afgekoeld tot kamertemperatuur voorafgaand 20 aan toevoegen van NH4OH (7 ml) en wederom refluxen (5 uur) . Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het oplosmiddel verwijderd en ht residu behandeld met 3 N HC1 (35 ml) hetgeen een pH 1 gaf. De resulterende zure oplossing werd geëxtraheerd met DCM (3 x 50 ml) en de organische lagen 25 werden weggeworpen. De waterige laag werd vervolgens basisch gemaakt met vast kaliumhydroxide tot pH 10 en vervolgens wederom geëxtraheerd met DCM (3 x 75 ml). De waterige laag werd vervolgens verzadigd met vast natriumchlo-ride en opnieuw geëxtraheerd met DCM (3 x 75 ml) . De ge-30 combineerde organische lagen werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd en gaven ruw 1-benzhydryl-azetidine-3-ylamine (9,0 g, 37,8 mmol). MS (ESI+) voor m/z 239 (M+H)+.

De volgende Bereidingsvoorbeelden illustreren de be-35 reiding van de voorbeelden van Tabellen 1-16, inclusief kopstukkoppelingswerkwijzen die werden toegepast.

% » 73

Bereiding 27: (Voorbeeld 1.20): 3-descladinosyl-ll, 12- dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((1, 8-naf-tyridine-4-yl)methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A De uiteindelijke ruwe vaste stof uit Bereiding 1 5 (1,20 g, 1,06 mmol 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-me- thyl-3-oxo-12,11-(azetidine-3-yl)imino)erythromycine A) werd behandeld met watervrij THF (10 ml), 1,8-naftyridine- 4-carbaldehyd (0,20 g, 1,3 mmol), TEA (0,44 ml, 3,2 mmol), azijnzuur (0,095 ml, 1,6 mmol), poedervormige 4 angstrom 10 moleculaire zeven (3 g) , en de suspensie werd onder roeren 4 uur verwarmd tot 47°C. Op dit punt werd natriumtriace-toxyboorhydride (0,33 g, 1,6 mmol) toegevoegd en werd verwarmen gedurende nog eens 30-60 min voortgezet voorafgaand aan het verwijderen van de warmtebron en het toelaten dat 15 de reactiekolf tot kamertemperatuur komt gedurende de nacht onder continu roeren. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met DCM en gefiltreerd om vaste stof te verwijderen. Aan het filtraat werden verzadigd waterig NaHC03 (15 ml) en water (15 ml) toegevoegd, en het resul-2 0 terende mengsel werd geëxtraheerd met DCM (5 x 30 ml) . De vaste afgefiltreerde stof werd in een scheitrechter gespoeld en geëxtraheerd zoals het filtraat was. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na2SC>4) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd.

25 Zuivering (SGC met gebruik van DCM:MeOH:NH4OH gradiën- teluens in verhoudingen van 96:4:0,5 tot 93:7:0,5) gaf de titelverbinding (0,557 g na omzetting naar het diformiaat-zout in MeOH met overmaat mierenzuur en concentratie onder vacuüm).

30 I » 74

Bereiding 28: 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3- oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(IS)-(1,8-naftyridine-4-yl)-ethyl)azetidine-3-yl) imino)erythromycine A (Voorbeeld 1.23); en 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-5 12,11-(oxycarbonyl(1-(IR)-(1,8-naftyridine-4-yl)ethyl)aze- tidine-3-yl)imino)erythromycine A (Voorbeeld 1.25);

De uiteindelijke ruwe vaste stof uit Bereiding 1 (4,21 g, 3,72 mmol 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-me-thyl-3-oxo-12,11-(azetidine-3-yl)imino)erythromycine A) 10 werd behandeld met watervrij THF (35 ml), 1-[1,8]naftyri-dine-4-ylethanon (0,7 g, 4,07 mmol), azijnzuur (0,33 ml, 5,8 mmol), TEA (1,55 ml, 11,1 mmol) en poedervormige 4 angstrom moleculaire zeven (4,5 g) en de suspensie werd onder roeren 4 uur verwarmd tot 49°C. Op dit punt werd na-15 triumtriacetoxyboorhydride (2,35 g, 11 mmol) toegevoegd, en werd verwarmen nog een uur voortgezet voordat de warmtebron werd verwijderd en men de reactiekolf tot kamertemperatuur liet komen gedurende de nacht onder continu roeren. De vaste stof werd vervolgens afgefiltreerd en aan 20 het filtraat werden verzadigd waterig NaHC03 (15 ml) en water (15 ml) toegevoegd, en de lagen werden gescheiden.

De waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met DCM (5 x 40 ml) . De vaste af gefiltreerde stof werd in een scheitrechter gespoeld en geëxtraheerd zoals het filtraat 25 was. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd en gaven 4 g van een ruw mengsel van diastereomeren.

De diastereomeren werden portiegewijs gescheiden (RP-HPLC met gebruik van gradiënt van 8 tot 30% A in B gedu-30 rende 10 min) . De meer polaire piek (Piek 1) elueerde bij 4,00 min (1,1 g opgevangen) en de minder polaire piek (Piek 2) juist daarna bij 4,38 min (1,0 g opgevangen).

Piek 1 kan worden omgekristalliseerd uit EtOAc, MeOH, Me-OH/water, EtOH, EtOH/water, IPA of water/water. Met ge-35 bruik van EtOAc-omkristallisatie werden geschikte kristallen verkregen voor röntgen spectroscopische analyse en de structuur ondubbelzinnig geïdentificeerd als 3-descladino- ... . 75 u * l * ! syl-11,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1- (1R)-(1,8-naftyridine-4-yl)ethyl)azetidine-3-yl)imino)-erythromycine A (Voorbeeld 1.25). Piek 2 werd geïdentificeerd als 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-5 12,11-(oxycarbonyl(1-(IS)-(1,8-naftyridine-4-yl)ethyl)aze- tidine-3-yl)imino)erythromycine A (Voorbeeld 1.23) door afleiding.

Bereiding 29 (Voorbeeld 1.33): 3-descladinosyl-ll,12-di-

10 deoxy-2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((1,8-naftyridine-4-yl)methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A

Stap 1: De vrije base van 3-descladinosyl-ll,12-di-

deoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((1,8-naftyri-15 dine-4-yl)methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A

(0,10 g, 0,12 mmol) werd opgelost in watervrij DCM (1,5 ml). TEA (0,069 ml, 0,50 mmol) en azijnzuuranhydride (0,015 ml, 0,16 mmol) werden toegevoegd en men liet de reactie gedurende de nacht staan. Aan het mengsel werd 20 verzadigd waterig NaHCCb en water (1:1) toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden. De waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met DCM (3 x 2 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (NaaSOi), gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een ruw tussenpro-25 duet.

Stap 2: Het tussenproduct uit Stap 1 werd opgelost in watervrij DM F (3 ml) en watervrij tolueen (3 ml), en af gekoeld in een droogijs-acetonbad terwijl dit onder positieve stikstofdruk werd gehouden. Vast kaliumbis(tri-30 methylsilyl)amide (0,042 g, 0,21 mmol) werd onder stikstof gewogen en snel aan de afgekoelde oplossing toegevoegd, die men vervolgens liet roeren onder afkoelen gedurende 1 uur. Vast [1-(chloormethyl)-4-fluor-l,4-diazoniabicyclo- [2.2.2]octaanbis(tetrafluorboraat) (0,062 g, 0,176 mmol) 35 werd vervolgens toegevoegd en men liet de reactie gedurende 1 uur opwarmen tot kamertemperatuur. DCM (20 ml) werd toegevoegd gevolgd door verzadigd waterig NaHC03 (5 ml) en [ -^--- i I « » * 76 .

water (5 ml) en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met DCM (2 x 10 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven Na2SC>4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd.

5 Stap 3: Het ruwe product uit Stap 2 werd opgelost in

MeOH (100 ml) en gedurende de nacht verwarmd (32°C) . Na concentreren onder vacuüm werd het ruwe mengsel gezuiverd met gebruik van RP-HPLC en gaf de titelverbinding . (0,023 g, 0,028 mmol).

10

Bereiding 30 (Voorbeeld 2.06): 3-descladinosyl-ll,12-di- deoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(N-(chinoline-

5-yl)-aminocarbonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A

De uiteindelijke ruwe vaste stof uit Bereiding 1.

15 (0,076 g, 0,67 mmol) werd behandeld met TEA (1,0 ml) en chinoline-5-ylcarbaminezuur-fenylester (0,030 g, 0,113 mmol) in watervrij MeCN en gedurende de nacht verwarmd (50°C). Het reactiemengsel werd onder vacuüm droog-gedampt en gezuiverd (RP-HPLC) en gaf de titelverbinding.

20

Bereiding 31 (Voorbeeld 3.15): 3-descladinosyl-ll,12-di-

deoxy-6-Q-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(imidazofl, 2-a]pyridinesulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A

De uiteindelijke ruwe vaste stof uit Bereiding 1

25 (0,20 g, 0,18 mmol) werd behandeld met watervrij MeCN

(5 ml), gevolgd door TEA (0,076 ml, 0,54 mmol), en imida-zo[1,2-a]pyridine-3-sulfonylchloride (0,039 g, 0,18 mmol).

De reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, ver- . volgens behandeld met verzadigd waterig NaHC03 (15 ml), 30 water (15 ml), en geëxtraheerd met DCM (4 x 30 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met gebruik van RP-HPLC gaf de titelverbinding (0,055 g, 0,065 mmol).

35 .- 77 v · > »

Bereiding 32 (Voorbeeld 4.34): 3-descladinosyl-ll,12-di-

deoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((1-(chinoline-8-carbonyl)azetidine-3-yl)methyl)imino)erythromycine A

Stap 1: Chinoline-8-carbonzuur (0,182 g, 1,05 mmol)

5 werd opgelost in watervrij DCM (3 ml) met DMF (0, 025 ml) toegevoegd. Hieraan werden oxalylchloride (0,526 ml van een 2 M oplossing in dichloormethaan, 1,05 mmol), toegevoegd die men 15 min bij kamertemperatuur liet roeren, gevolgd door TEA (0,550 ml, 3,9 mmol) en N-hydroxysuccinimi-10 de (0,140 g, 1,22 mmol). De reactie werd een additionele 30 min geroerd, vervolgens behandeld met water (10 ml), verzadigd waterig NaHCCb (10 ml) en vervolgens geëxtraheerd met DCM (2 x 30 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en drooggedampt 15 en opnieuw opgelost in watervrij THF (8 ml) en TEA

(0, 550 ml, 3,9 mmol) om te worden gebruikt als een voor-raadoplossing voor Stap 2 hieronder.

Stap 2: 3-Descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3- oxo-12,11-(oxycarbonyl((azetidine-3-yl)methyl)imino)ery-20 thromycine A-dihydrochloridezout uit Bereiding 2a (0,050 g, 0,073 mmol) werd direct behandeld met de voor-raadoplossing bereid in Stap 1 hierboven (2 ml) en men liet deze 15 min bij kamertemperatuur reageren voorafgaand aan behandelen met water (15 ml), verzadigd waterig NaHC03 25 (10 ml), en vervolgens extraheren met DCM (3 x 30 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) en gezuiverd (SGC met gebruik van DCM:MeOH eluens in 9:1 verhouding) om de titelverbinding te geven (0,022 g, 0,26 mmol). MS (ESI+) voor m/z 420 (M/2+H)+. XH NMR (CD3OD) 30 δ 8,94 (br d, 1H) , 8,37 (br t, 1H), 8,02 (br d, 1H), 7,76 (br d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,56 (m, 1 H).

> » . 78

Bereiding 33 (Voorbeeld 10.14); 3-descladinosyl-ll,12-di-deoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((1-(pyrazolo-[1, 5-a]pyridine-2-carbonyl)-(R)-pyrrolidine-2-yl)methyl) -imino)erythromycine A

5 Stap 1. Pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carbonzuur (0,228 g, 1/41 mmol) , EDC (0, 455 g, 2,38 iranol) HOBT (0,328 g, 2,38 mmol) en 2'-acetyl-3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(((S)-pyrroli-dine-2-yl)methyl)imino)erythromycine A-trifluoracetaatzout 10 uit Bereiding 6a (0,80 g werden gedurende de nacht in wa-tervrij DMF (7 ml) bij kamertemperatuur gemengd, vervolgens 2 dagen verwarmd (45°C). Het reactiemengsel werd behandeld met verzadigd waterig NaHCC>3, water, en herhaaldelijk geëxtraheerd met DCM. De gecombineerde organische la-15 gen werden gedroogd (Na2S04) en onder vacuüm drooggedampt.

Stap 2. Het ruwe product uit Stap 1 werd opnieuw opgelost in MeOH en 3 uur verwarmd (40°C) om de 2'-acetyl-groep te verwijderen en gaf de titelverbinding na RP-HPLC-zuivering.

20

Bereiding 34 Voorbeeld 12.11: 3-descladinosyl-ll,12-di- deoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl((1-(chinoline-5- carbonyl)-(S)-pyrrolidine-2-yl)methyl)imino)erythromycine j

A

25 Stap 1. Chinoline-5-carbonzuur (0,04 g, 0,23 mmol) werd in watervrij MeCN (1,5 ml) geplaatst en behandeld met TEA (0,078 ml, 0,56 mmol) gevolgd door O-(N-succinimidyl- N, N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorboraat (0,056 g, O, 185 mmol) en men liet het mengsel 3 uur roeren.

30 Stap 2. 3-Descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3- oxo-12,11-(oxycarbonyl(((R)-pyrrolidine-2-yl)methyl)imino) erythromycine A-trifluoracetaatzout uit Bereiding 6b (0,075 g, 0,081 mmol) in watervrij MeCN werd toegevoegd aan het mengsel uit Stap 1 en het resulterende mengsel 35 werd gedurende de nacht geroerd.

Stap 3. Om de afsplitsing van alle ongewenste 2'-esters tijdens Stap 2 te verzekeren, werd het reactiemeng- “ — 1 » · 79 sel (van Stap 2) drooggedampt onder een stikstofstroom en opnieuw opgelost in MeOH, en vervolgens 1,5 uur verwarmd (60°C). Zuivering (RP-HPLC) gaf de titelverbinding (0,006 g).

5

Bereiding 35 (Voorbeeld 1.107): 3-descladinosyl-ll,12-di-

deoxy-G-O-methyl-S-oxo-lZ,11-(oxycarbonyl(1-((3-chloorchi-noline-4-yl)methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A

Stap 1: 3-Chloor-4-methylchinoline (0,10 g, 10 0, 56 mmol: Buil. Soc. Pharm. Bordeaux 1988, 127, 29), N- broomsuccinimide (0,200 g, 1,13 mmol), en benzoylperoxide (0,040 g, 0,168 mmol) in 3 ml koolstoftetrachloride werd 2,5 uur in een afgesloten buis bij 85°C verwarmd. Water (3 ml) werd toegevoegd en het product werd geëxtraheerd 15 met DCM (3 x 3 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2S04 en het oplosmiddel werd verdampt. De LC-MS van de overblijvende vaste stof gaf aan dat dit ongeveer een 60:40 mengsel van 3-chloor-4-broomethylchinoline en het uitgangsmateriaal was. MS (ESI+) voor m/z 257 (M+H)+.

20 Stap 2: Dit ruwe product (0,34 mmol), de uiteindelij ke ruwe vaste stof uit Bereiding 1 (0,22 g, 0,34 mmol), TEA (0,087 ml, 0,67 mmol) in 2 ml MeCN werd 6 min in een microgolfreactor bij 90°C verwarmd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd (RP-HPLC) 25 en gaf de titelverbinding (0,050 g, 0,059 mmol).

; Bereiding 36: 4-broommethyl-3-methoxy[1,5]naftyridine

Stap 1: 3,5-Dibroom-4-methylpyridine (100 mg) werd in een microgolfbuis geplaatst, gevolgd door Cul (0,01 eq), 30 cesiumcarbonaat (2 eq) en 1,10-fenantroline (0,02 eq) in 2 ml MeOH. Het mengsel werd 2 uur verwarmd tot 160°C onder microgolfbestraling. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen waterig verzadigd NaHC03 en EtOAc, en de EtOAc-laag werd gedroogd boven Na2S04. Het ruwe tussenproduct was 3-35 broom-5-methoxy-4-methylpyridine gezuiverd met gebruik van SGC (EtOAc/hexanen). MS (ESI+) voor m/z 201 (M+H)+.

80

Stap 2: 3-Broom-5-methoxy-4-methylpyridine (0,76 g) ! werd in een eenhalsrondbodemkolf geplaatst met NaOtBu (1,4 eq), BINAP (0,8 eq), Pd2(dba)s (0,25 eq) en benzhydrylidee-namine (1 eq) in tolueen (20 ml) en 4 uur bij 150°C gere-5 fluxt. De reactie werd verdeeld tussen water en EtOAc, en de EtOAc-laag werd gedroogd boven Na2SC>4. Het product werd gezuiverd met gebruik van SGC (EtOAc/hexaan) en leverde 5-methoxy-4-methyl-N-(difenylmethyleen)pyridine-3-amine. MS (ESI+) voor m/z 302 (M+H)+.

10 Stap 3: Aan 5-methoxy-4-methyl-N-(difenylmethyleen)- pyridine-3-amine (0,7 g) werd in een eenhalsrondbodemkolf 14 ml 1 N HC1/THF (1:1) toegevoegd en het resulterende mengsel werd 1 uur verwarmd tot 55°C. De reactie werd basisch gemaakt met 1 N NaOH tot pH 9, geëxtraheerd met DCM, 15 gedroogd boven Na2S04, en drooggedampt onder vacuüm en leverde 5-methoxy-4-methylpyridine-3-ylamine. MS (ESI+) voor m/z 139 (M+H)\

Stap 4: Aan 3-methoxy-4-methyl-l,5-naftyridine (0,26 g) opgelost in koolstoftetrachloride (6 ml) werd N-20 broomsuccinimide (1,2 eq) en benzoylperoxide (0,3 eq) toegevoegd en dit werd 4 uur verwarmd tot 80°C. De reactie werd verdeeld tussen verzadigd NaHC03 en DCM, en de DCM-laag vervolgens gedroogd boven Na2S04 om de titelverbinding (120 mg) te geven na concentratie. MS (ESI+) voor m/z 252 25 (M+H)+.

Bereiding 37: 8-methoxychinoxaline-5-sulfonylchloride

Stap 1: 2,3-Diaminofenol (2 g) in 10 ml azijnzuur en 20 ml 4 M natriumacetaat en een oplossing van oxaalaldehyd 30 (4,8 g) opgelost in 20 ml water werden gecombineerd en het resulterende mengsel werd 1,5 uur verwarmd tot 60°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd water (100 ml) toegevoegd en het mengsel geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gedroogd boven Na2S04, en geconcentreerd en gaf 35 chinoxaline-5-ol. MS (ESI+) voor m/z 147 (M+H)+.

Stap 2: Aan chinoxaline-5-ol (0,43 g) opgelost in DMF (6 ml) werd K2CO3 (2,5 eq) en KI (0,2 eq) toegevoegd. Aan 81 • * t * dit mengsel werd vervolgens druppelsgewijs joodmethaan (1,2 eq) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd vervolgens gedurende de nacht verwarmd tot 50°C. Het reactie-mengsel werd vervolgens verdeeld tussen verzadigd NaHC03 5 en EtOAc, de EtOAc-laag werd teruggewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04, en onder vacuüm drooggedampt. Het ruwe materiaal werd vervolgens gezuiverd met gebruik van SGC (MeOH:DCM) en leverde 5-methoxychinoxaline. MS (ESI+) voor m/z 160 (M+H)+.

10 Stap 3: 5-Methoxychinoxaline werd omgezet in de ti- telverbinding met de werkwijze van Bereiding 10. MS (ESI+) voor m/z 259 (M+H)+.

Bereiding 38: 7-broompyrido[2,3-b]pyrazine-8-carbaldehyd 15 2-Amino-5-broommethyl-3-nitropyridine (1,63 g, 7,0 mmol; Combi-Blocks) werd gedeeltelijk opgelost in MeOH (240 ml) in een Parr-schudderkolf, en hieraan werd Pt02-katalysator (29 mg) toegevoegd voordat dit werd onderworpen aan H2 (45 psi) onder schudden bij kamertemperatuur 20 gedurende 1 uur. Meer katalysator werd toegevoegd (30 mg) en hydrogenolyse werd voortgezet gedurende nog eens 2 uur voorafgaand aan verwijdering van de vaste stof door filtratie. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf ruw 5-broom-2,3-diamino-4-methyl-3-nitropyridine (1,5 g). MS 25 (ESI+) voor m/z 203 (M+H)+. Dit werd vervolgens omgezet in de titelverbinding volgens werkwijzen analoog aan Bereiding 37 Stap 1 en Bereiding 16. MS (ESI+) voor m/z 239 (M+H)+.

30 Bereiding 39: 3-chloor[1,8]naftyridine-4-carbaldehyd

Stap 1: 4-Methylpyridine-2-ylamine (30 g, 0,28 mol) werd opgelost in DCM (300 ml) en behandeld met TEA (41 ml) gevolgd door trimethylacetylchloride (38 ml) via een drup-peltrechter gedurende 30 min. Men liet het mengsel gedu-35 rende de nacht bij kamertemperatuur roeren, dit werd vervolgens in een scheitrechter met water (100 ml) en verzadigd waterig NaHC03 (75 ml) gegoten. De organische laag k » 82 werd geëxtraheerd, gewassen met verzadigd waterig NaHC03 (75 ml) , gedroogd boven Na2S04, en geconcentreerd en gaf vast 2,2-dimethyl-N-(4-methylpyridine-2-yl)propionamide (42 g, 0,22 mol). XH NMR (CDC13) δ 8,09 (m, 2H), 7,93 (br 5 s, 1H), 6,83 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).

Stap. 2: 2,2-Dimethyl-N-(4-methylpyridine-2-yl)pro- pionamide (42 g, 0,22 mol) uit Stap 1 werd in een drie-halskolf van 3 1 uitgerust met een bovenroerder geplaatst. Hieraan werd water (650 ml) toegevoegd, vervolgens Na2HP04 10 (78 g, 0,55 mol), gevolgd door DCM (220 ml). Het mengsel werd geroerd en afgekoeld in een ijsbad tot 0°C, vervol gens werd chloorgas langzaam door een borrelfrit geborreld. De reactie werd gevolgd met TLC (EtOAc/hexanen 1:1), en bleek volledig te zijn na 80 min. Het reactiemengsel 15 werd in een scheitrechter gegoten en geëxtraheerd. De waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met DCM (2 x 100 ml) . De gecombineerde lagen werden gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een ruw vast product dat werd omgekristalliseerd uit hexanen om het gezuiverde N— (5— 20 chloor-4-methylpyridine-2-yl)-2,2-dimethylpropionamide (41 g, 0,18 mol) te geven. :H NMR (CDCI3) δ 8,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (br s, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,29 (s, 9H) .

Stap 3: N-(5-chloor-4-methylpyridine-2-yl)-2,2-dime thylpropionamide (18,3 g, 0,081 mol) uit Stap 2 werd in 25 een met een vlam gedroogd driehalskolf van 1 1 uitgerust met een bovenroerder geplaatst, onder stikstof. Aan deze vaste stof werd watervrije diethylether (170 ml) toegevoegd en het mengsel geroerd tot een oplossing, waarop dit werd afgekoeld in een droogijs-acetonbad gedurende 20 min 30 (suspensie werd gevormd). In de resulterende suspensie werd tert-butyllithium (1,7 M in pentaan, 100 ml) via een canule gedurende een periode van 8 min ingedruppeld. De . kolf werd uit het koelbad verwijderd en men liet dit roeren totdat deze kamertemperatuur bereikte, op welk tijd-35 stip 3-dimethylaminopropenal (10 ml, 0,10 mol) puur werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur onder een stikstofstroom ge- .. 83 roerd; tegen de morgen resulterende een droog poeder. Hieraan werd water (80 ml) toegevoegd gevolgd door langzame toevoeging van geconcentreerd HC1 (40 ml) onder afkoelen van de kolf in een ijs/waterbad. Na de zuurtoevoeging 5 werd het ijsbad verwijderd en werd de kolf 1 uur verwarmd tot 80°C, afgekoeld in een ijs/waterbad en behandeld met NaOH (vaste pellets) tot basisch. Het basische waterige mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met DCM (4 x 100 ml) - geduld en pekel waren vereist om de resulterende emul-10 sies te helpen breken. De gecombineerde extracten werden gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd en gaven ruw product, dat verder werd gezuiverd met SGC (EtOAc-eluens) om zuiver 3-chloor-4-methyl[1,8]naftyridine (10 g, 0,056 mol) te geven. Opmerking: dankzij zwakke UV-activi-15 teit werd het doeltreffender gevonden om kolomfracties te volgen met MS in plaats van UV. MS (ESI+) voor m/z 179 (M+H)+. *Η NMR (CDCI3) δ 9,06 (m, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H), 7,51 (m, 1H) , 2,72 (s, 3H) .

Stap 4: 3-Chloor-4-methyl[1,8]naftyridine (3,0 g, 2 0 16,7 mmol) uit Stap 3 werd opgelost in 4:1 dioxaan:water (30 ml) en seleendioxide (5,9 g, 50,4 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2,5 uur verwarmd (110°C, afgekoeld tot kamertemperatuur, in verzadigd waterig NaH-CO3 (30 ml) en water (10 ml) gegoten. Het mengsel werd 25 vervolgens behandeld met DCM (80 ml) en de vaste stof afgefiltreerd door Celite onder spoelen van de filterkoek met DCM. Na scheiden van de waterige en organische lagen, werd de waterfase opnieuw geëxtraheerd met DCM (4 x 80 ml) en werden de gecombineerde organische lagen gedroogd 30 (Na2S04) en geconcentreerd. Het ruwe product werd gechroma- tografeerd met gebruik van SGC (MeCN-eluens) en gaf de ti-telverbinding 3-chloor[1,8]naftyridine-4-carbaldehyd (1,0 g, 5,2 mmol). Opmerking: dankzij zwakke UV-activiteit werd het doeltreffender gevonden om kolomfracties te vol-35 gen met MS in plaats van UV, zoals in Stap 3. MS (ESI+) voor m/z 193 (M+H)+. *H NMR (CDCl3) δ 10,79 (s, 1H) , 9,28 (dd, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,14 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H).

r ----- ^^^ 84

Bereiding 40; 2-cyclopropyl-3H-imidazo[4/5-b]pyridine-7-carbaldehyd 2-Cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine 5 (100 mg, 0,58 mmol; uit EP 0420237 Al) werd behandeld met

SeC>2 (160 mg, 1,44 mmol) in 6 ml dioxaan:water (4:1) en j onderworpen aan microgolfbestraling (300 W, normale absorptie) bij 180°C gedurende drie intervallen van 20 min. ;

Het mengsel werd vervolgens behandeld met verzadigd wate- ! 10 rig NaHC03 (25 ml) en water (25 ml) en de vaste stof werd | verwijderd door filtratie door Celite, spoelend met DCM.

Het filtraat werd geëxtraheerd met DCM (4 x 50 ml) en de J

gecombineerde organische extracten werden gedroogd j (Na2S04), gefiltreerd, en drooggedampt en gaven de ruwe ti- j 15 telverbinding. MS (ESI+) voor m/z 188 (M+H)+. |

Bereiding 41: 3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-carbal- ! dehyd

Stap 1: 4-Methylpyridine-2,3-diamine (1,0 g, 20 - 8,12 mmol) werd behandeld met mierenzuur (15 ml) en 3 uur | verwarmd tot reflux. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de oplossing onder een stikstofstroom gedurende 48 uur ge- ! concentreerd, vervolgens verdund met DCM (30 ml) voorafgaand aan affiltreren van de vaste stof in een Buechner-25 trechter. Het filtraat werd geconcentreerd en het ruwe product gechromatografeerd met SGC (DCM:MeOH:NH4OH = 90:10:1 als eluens) en gaf gezuiverd 7-methyl-3H-imida- ! zo[4,5-b]pyridine (0,325 g, 2,44 mmol). MS (ESI+) voor m/z j 133 (M+H)+. ! 30 Stap 2: 7-Methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (2,0 g, | 15 mmol) werd opgelost in aceton (60 ml) en behandeld met j vers gemalen KOH (4,21 g) gevolgd door druppelsgewijze j toevoeging van joodmethaan (10 ml). Na 10 min werd het re- j actiemengsel in verzadigd waterig NaHC03 (25 ml) in water 35 (25 ml) gegoten en geëxtraheerd met DCM (4 x 80 ml) . De

organische lagen werden gecombineerd en gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. SGC (DCM:MeOH:NH40H

» 85 .

= 96:4:1 als eluens) gaf 3,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine (1,05 g). *H NMR (CDC13) δ 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 3.,04 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) .

Stap 3: Oxidatie met Se02 zoals beschreven in Berei-5 ding 16 gaf de titelverbinding. MS (ESI+) voor m/z 162 (M+H) +.

Bereiding 42: 6-chloor-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-carbal- dehyd 10 Stap 1: N-(5-chloor-4-methylpyridine-2-yl)-2,2-dime- thylpropionamide (3,0 g, 13,2 mmol) uit Bereiding 39 Stap 2 werd behandeld met geconcentreerd zwavelzuur (19 ml) en men liet dit 30 min roeren voorafgaand aan afkoelen in een ijs-waterbad tot tussen 0-10°C en toevoegen van rokend 15 rood salpeterzuur (0,67 ml) gedurende een periode van 10 min. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht verwarmd (35°C), vervolgens verdund met water (40 ml) en geëxtraheerd met DCM (6 x 50 ml) . Het DCM werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd opnieuw opgelost in geconcen-20 treerde HC1 (20 ml) en 18 uur verwarmd tot 40°C, vervolgens 4 uur tot 100°C en tenslotte 18 uur tot 50°C. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met water (50 ml), en geëxtraheerd met DCM (5 x 40 ml). De waterige laag werd behandeld met 30% (w/v) NaOH aq tot de pH 25 = 12, vervolgens geëxtraheerd met DCM (6 x 60 ml) . Deze laatste extracten werden gecombineerd, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd en gaven 5-chloor-4-methyl-3-nitropyridine-2-ylamine (1,0 g) . 1H NMR (CDCI3) δ 8,15 (s, 1H), 5,93 (br s, 2H), 2,49 (s, 3H).

30 Stap 2: Het materiaal uit Stap 1 (1,0 g) werd opge lost in MeOH (300 ml) en Pt02 (40 mg) werd toegevoegd. Het mengsel werd onderworpen aan waterstof (50 ps.i) in een Parr-schudapparaat gedurende 3,5 uur, vervolgens door Celite gefiltreerd en aan het filtraat werd geconcentreerd 35 HC1 (1 ml) toegevoegd. Voorafgaand aan concentreren om 5-chloor-4-methylpyridine-2,3-diamine-hydrochloride (1 g) te geven. lH NMR (CDC13) δ 7,39 (s, 1H) , 2,29 (d, 3H) .

... . 86

Stap 3: Het materiaal uit Stap 2 (1 g) werd opgelost in fosforzuur (20 ml) , vervolgens toegevoegd aan mierenzuur (10 ml) en 1 uur verwarmd (130°C) en vervolgens 3 dagen afgekoeld tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel 5 werd vervolgens in ijs (200 g) gegoten en de pH ingesteld met 30% (w/v) waterig NaOH tot vaste stof werd gevormd. De vaste stof werd verwijderd via filtratie en gespoeld met water. Het filtraat (waterig) werd drooggedampt en herhaaldelijk geëxtraheerd met hete EtOH. De EtOH-extracten 10 werden gecombineerd en geconcentreerd tot vaste stof (3 g) . De vaste stof werd geëxtraheerd met hete MeCN (4 x 80 ml); de gecombineerde MeCN-extracten werden afgekoeld tot kamertemperatuur en vaste stof precipiteerde. De pre-cipitaten werden gefiltreerd (Celite) en het filtraat werd 15 geconcentreerd en gaf 6-chloor-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (0,278 g). MS (ESI+) voor m/z 168 (M+H)+.

Stap 4: het product uit Stap 3 (0,278 g) werd onderworpen aan Se02~oxidatie zoals in Bereiding 16, en gaf de titelverbinding (69 mg). MS (ESI+) voor m/z 182 (M+H)+.

2 0

Bereiding 43: 4-broomethylchinoline-3-carbonitril 4-Methylchinoline-3-carbonitril (Arch. Pharm. 1989, 322, 511) werd gebromeerd volgens de procedure gebruikt in Bereiding 36, Stap 4. MS (ESI+) voor m/z 249 (M+2)+.

25

Bereiding 44: 3-methylchinoline-4-carbaldehyd

Stap 1: 2-Chloor-3-methylchinoline-4-carbonylchloride (200 mg) werd gesynthetiseerd zoals gerapporteerd (Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 779) en opgelost in THF (4 ml) en be-30 handeld met natriumboorhydride (189 mg, 5,0 inmol) onder stikstof. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd, verdund met water, driemaal geëxtraheerd met DCM, gedroogd boven Na2SCU, gefiltreerd en onder vacuüm drooggedampt en verschafte 174 mg ruwe alcohol. *H NMR (CDCI3) δ 8,12 (d, 1H) , 35 7, 97 (d, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 2,62 (s, 3H) . LCMS (ESI+) voor m/z 208 (M)+, 210 (M+2) + .

. 87

Stap 2: Een mengsel van 170 mg van de alcohol uit

Stap 1 (0,819 mmol), 30 ml EtOH, 0,35 ml TEA (2,5 mmol) en 100 mg 10% Pd/C werd 30 min onder 15 psi waterstof ge- j schud, gefiltreerd door Celite met MeOH en onder vacuüm 5 drooggedampt. Het resulterende residu werd verdeeld tussen water en DCM, nog driemaal geëxtraheerd met DCM, gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm drooggedampt en verschafte 128 mg van de titelverbin-ding. XH NMR (CDC13) δ 8,60 (s, 1H), 8,19 (d, 1H) , 8,04 (d, 10 1H), 7,63 (m, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 5,13 (s, 2H), 2,51 (s, 3H). LCMS (ESI+) voor m/z 174 (M+H)+.

Bereiding 45: 8-methoxychinoline-5-carbaldehyd

Stap 1: 5-(Hydroxymethyl) chinolinol (6,7 g, 38 mmol) 15 werd opgelost in DMF (38 ml) en behandeld met kaliumcarbo-naat (16 g, 116 mmol) gevolgd door methyljodide (2,9 ml, 6,8 g, 48 mmol). Men liet het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren, vervolgens werd dit in een scheitrechter met water gegoten en driemaal geëxtraheerd 20 met DCM. De organische laag werd gedroogd boven Na2S04, en geconcentreerd en gaf vast 5-(hydroxymethyl)-8-methoxychi-noline (6,5 g) . XH NMR (CDC13) δ 8,97 (d, 1H) , 8,51 (d, 1H), 7,49 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 4,09 (s, 3H) .

25 Stap 2: 5-(Hydroxymethyl)-8-methoxychinoline (6,5 g, 34 mmol) uit Stap 1 werd opgelost in 250 ml DCM en behandeld met 24 g mangaandioxide. Na 24 uur roeren werd het mengsel behandeld met een additionele mangaandioxide en 24 uur geroerd, het mengsel werd gefiltreerd door een laag 30 Celite, en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde 6 g van de titelverbinding als een bruine vaste stof. XH NMR (CDC13) δ 10,2 (s, 1H) , 9,69 (d, 1H) , 9,01 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 4,19 (s, 3H) .

35 88 * * » ·

Bereiding 46; 3-methoxychinoline-4-carbaldehyd

Stap 1: Methyl-3-hydroxycinchoninaat, (J. Org. Chem.

1953, 18, 552) (1,53 g, 7,54 mmol), kaliumcarbonaat (1,15 g, 8,29 mmol) in aceton (11 ml) werd behandeld met 5 methyljodide (470 μΐ, 7,54 mmol) en werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende de nacht geroerd. Het mengsel werd verdund met water en geëxtraheerd in DCM en gewassen met verzadigde natriumthiosulfaatoplossing. De organische lagen werden gedroogd boven Na2SC>4 en geconcen-10 treerd. Materiaal gezuiverd met SGC (Combi flash, 10-50% EtOAc-hexanen over 40 minuten) gaf methyl-3-methoxycincho-ninaat. XH NMR (CDC13) δ 8,85 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,72 (d, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 4,08 (s, 3H) , 4,03 (s, 1H) . MS (ESI+) voor m/z 218 (M+H)+.

15 Stap 2: Methyl-3-methoxycinchoninaat (427 mg, 1,96 mmol) in tolueen (3,9 ml) werd onder stikstofatmos-feer afgekoeld tot -78°C. DiBAL-H 1 M in tolueen (5,9 ml, 5,9 mmol) werd druppelsgewijs gedurende 5 min toegevoegd.

De reactie werd geblust met water (3,9 ml) en opgewarmd 20 tot kamertemperatuur, waarbij afwisselend porties magne- siumsulfaat en NaHC03 werden toegevoegd en EtOAc werd toegevoegd. Vaste stof werd gefiltreerd en gewassen met EtOAc en vervolgens geconcentreerd en gaf tussenproduct alcohol (339 mg). :H NMR (CDC13) δ 8,67 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H), 8,00 25 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).

Stap 3: Het product uit Stap 2 (339 mg, 1,7 9 mmol) werd opgelost in DCM (1,8 ml) en behandeld met Dess-Mar-tin-perjodinaan (760 mg, 1,79 mmol) bij kamertemperatuur.

Na voltooien werd het mengsel verdund met DCM en gewassen 30 met verzadigde NaHC03~oplossing. Organische lagen werden vervolgens gedroogd boven Na3S04 en geconcentreerd. Mate- ! riaal werd gezuiverd met SGC (0-100% EtOAc:hexanen over 45 minuten) en gaf gele vaste stof (264 mg) . MS (ESI+) voor m/z 188 (M+H)\ *H NMR (CDC13) δ 10,90 (s, 1H) , 9,02 (m, 35 2H), 8,08 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 4,21 (s, 3H).

. .. 89 * * i *

Bereiding 47; 3-methoxy[1,8]naftyridine-4-carbaldehyd

Stap 1: N-(5-amino-4-methylpyridine-2-yl)-2,2-dime- thylpropionamide (WO 9614844) (5,38 g, 25,96 mmol) opge lost in tetrafluorboorzuur 48% in water (90 ml) en afge-5 koeld tot —10 ° C in een pekel/ijsbad. Natriumnitriet (2,33 g, 33,74 mmol) in water 40 ml werd druppelsgewijs gedurende 25 min aan de oplossing toegevoegd. De vaste stof werd opgevangen door filtratie en gewassen met koude diethylether. Vaste stof werd vervolgens overgebracht naar 10 de kolf en verwarmd in MeOH (85 ml) open aan de lucht bij 55-60°C gedurende de nacht. Oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het ruwe materiaal opgelost in EtOAc en gewassen met NaHC03-oplossing. De organische stoffen werden gedroogd boven Na2S04 en na filtratie geconcentreerd. Het 15 tussenproduct werd gezuiverd met SGC en geëlueerd met EtOAcrhexanen 0 tot 45% over 30 minuten en leverde 3,16 g N-(5-amino-4-methylpyridine-2-yl)-2,2-dimethylpropionami-de. MS (ESI+) voor m/z (M+H)+ 223. XH NMR (CDC13) δ 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, NH), 7,68 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 2,22 20 (s, 3H) , 1,62 (s, NH2), 1,30 (s, 9H) .

Stap 2: Het materiaal uit Stap 1 werd omgezet in 3-methoxy-4-methyl[1,8]naftyridine met de werkwijze in Bereiding 39 Stap 3. XH NMR (CDC13) δ 8,98 (d, 1H) , 8,92 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,45 (m, 1H) , 4,07 (s, 3H) , 2,54 (s, 25 3H).

Stap 3: Het materiaal uit Stap 2 werd omgezet in 3- . methoxy-4-methyl[1,8]naftyridine-4-carbaldehyd bij voorkeur de werkwijze in Bereiding 16. *H NMR (CDC13) δ 10,84 (s, 1H), 9,42 (d, 1H), 9,42 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,03 30 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 4,25 (s, 3H).

Bereiding 48: 4-methyl[1,8]naftyridine 4-Methylpyridine-2-ylamine werd omgezet in 4-methyl- [1,8]naftyridine volgens bekende werkwijzen (Chem. Pharm. 35 Buil. 1971, 19, 1751). m-Nitrobenzeennatriumsulfonaat (202 g, 897 mmol) werd in een driehalskolf van 3 1 uitge-! rust met een bovenroerder gewogen, en de kolf ondergedom- i » ♦ 90 peld in een ijs-waterbad voorafgaand aan toevoegen van geconcentreerd zwavelzuur (260 ml), glycerol (145 ml, 1987 mmol), 4-methylpyridine-2-ylamine (50 g, 463 mmol), en tenslotte water (260 ml) . Het mengsel werd 8 uur ver- | 5 warmd tot 120°C, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en gaf een chocoladebruine suspensie. Natriumhydroxide (20 N aq) werd langzaam onder koelen toegevoegd (zodanig dat de temperatuur 40°C niet overschreed) totdat de pH 10 benaderde. De resulterende suspensie werd door Celite gefil-10 treerd en het filtraat geëxtraheerd met DCM (3 x 100 ml) .

De organische lagen werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd tot een zwarte olie.

Het gewenste product (7,32 g, 50,8 mmol) werd met SGC (DCMtMeOH 95:5) geïsoleerd.

15

Bereiding 49: 3-broom[l,8]naftyridine-4-carbaldehyd

Stap 1: 2-Amino-5-broom-4-methylpyridine leverde 3- broom-4-methyl[1,8]naftyridine met gebruik van de analoge werkwijze in Bereiding 48. 1H NMR (CDCI3) δ 9,11 (m, 2H), 20 8,43 (d, 1H), 7,54 (m, 1H) , 2,79 (s, 3H).

Stap 2: Een mengsel van 3-broom-4-methyl[1,8]naftyridine (1,5 g, 6,7 mmol), dioxaan (16 ml) en water (0,6 ml) werd behandeld met seleendioxide (3,0 g, 27 mmol) en 1 uur bij 80°C geroerd. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertem-25 peratuur, Verdund met verzadigd waterig NaHCC>3, 3x geëxtraheerd met EtOAc, en de gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Filtratie door een laag silicagel eluerend met EtOAc gaf 0,70 g van de titelverbinding als een gele 30 vaste stof. XH NMR (CDC13)8 10,62 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 9,28 (d, 1H), 1,18 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H).

Bereiding 50: 2-methoxy-l-[1,8]naftyridine-4-ylethanon

Stap 1: 1-[1,8]naftyridine-4-ylethanon uit Bereiding 35 18 (250 mg, 1,45 mmol), 2,6-lutidine (0,254 ml, 2,18 mmol) in DCM (3,6 ml) wérd behandeld met trimethylsilyltriflaat (0,27 6 ml, 1,53 mmol) en men liet dit gedurende de nacht » * 91 bij kamertemperatuur roeren. Mengsel verdund met DCM en gewassen met verzadigd NaHC03. Organische lagen gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd, leverden 350 mg 4-(l-trime-thylsilanyloxyvinyl)[1,8]naftyridine als een olie. MS 5 (ESI+) voor m/z 245 (M+H)+.

Stap 2: Aan een suspensie van jodosobenzeen (347 mg, 1,57 mmol) in MeOH (7,2 ml) in een ijsbad werd boortri-fluoridediethyletheraat (0,200 ml, 1,57 mmol) toegevoegd gevolgd door 4-(1-trimethylsilanyloxyvinyl)[1,8]naftyridi-10 ne uit Stap 1 (350 mg, 1,43 mmol) in een minimale hoeveelheid MeOH. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht opgewarmd tot kamertemperatuur en vervolgens geblust met vast NaHC03 en verdund met water. Joodbenzeen werd geëxtraheerd met EtOAc en het gewenste materiaal opnieuw geëx-15 traheerd met DCM 2x. De organische lagen werden gedroogd boven Na2S04 en tot een oranje olie geconcentreerd (110 mg), die bestond uit een 2:1 mengsel van uitgangsmateriaal en gewenste titelverbinding. MS (ESI+) voor m/z 203 (M+H) +.

20

Bereiding 51: 5-broommethylchinoline-8-carbonitril

Stap 1: 5-Broom-2-methylbenzeenamine (J. Fluorine

Chem. 2002, 116, 173) (8,9 g, 48 mmol) werd behandeld met water (27 ml), geconcentreerd zwavelzuur (27 ml), glycerol 25 (19 g, 206 mmol), 3-nitrobenzeensulfonzuurnatriumzout (21 g, 23 mmol) en werd 8 uur verwarmd tot 120°C, vervolgens 4 uur tot 150°C. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, geblust met ijs, voorzichtig basisch gemaakt met vast natriumhydroxide en gebufferd met vast 3 0 NaHC03. Het mengsel werd tweemaal geëxtraheerd met EtOAc, en de organische lagen gedroogd boven Na3S04 en geconcen-! treerd. Zuivering met SGC (Combiflash, 5-40% EtOAc:hexanen over 40 minuten) gaf 5,33 g 5-methyl-8-broomchinoline. *H NMR (CDC13) δ 9,05 (d, 1H), 8,34 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H), 35 7,49 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 2,65 (s, 3H).

Stap 2: 5-Methyl-8-broomchinoline (1,5 g, 6,78 mmol) werd behandeld met Pd2(dba)3 (0,62 g, 0,67 mmol), difenyl- 92 • * φ · fosfinoferroceen (0,752 g, 1,36 mmol), zinkcyanide (2,77 g, 23,7 mmol), cuprojodide (0,064 g, 0,34 iranol) en ontgast DM F (45 ml, gespoeld met stikstof voorafgaand aan gebruik) in een Schlenk-kolf onder stikstof. Het mengsel 5 werd gedurende de nacht verwarmd tot 80°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel in 4:1:4 verzadigd ammo-niumchloride:ammoniumhydroxide (37%):water (90 ml) gegoten, 3x geëxtraheerd met EtOAc, en de organische lagen gedroogd boven Na2SC>4, en geconcentreerd, het materiaal werd 10 gezuiverd met SGC en geëlueerd met 5-45% EtOAc-.hexanen gedurende 30 minuten en leverde 1,05 g 5-methylchinoline-8-carbonitril. XH NMR (CDC13) δ 9,10 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 2,76 (s, 3H).

Stap 3: Het materiaal uit Stap 2 werd gebromeerd vol-15 gens de werkwijze van Bereiding 36, Stap 4, en gaf de ti-telverbinding. XH NMR (CDC13) δ 9,16 (m, 1H) , 8,55 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 4,88 (s, 2H). j !

Bereiding 52: 4-formylchinoline-8-carbonitril | 20 Stap 1: 2-Broomaniline (5,16 g, 30 mmol) opgelost in ! azijnzuur en geconcentreerd zwavelzuur werd behandeld met een oplossing van methylvinylketon in azijnzuur. Het reac-tiemengsel 14 uur verwarmd tot 90°C. Het afgekoelde mengsel werd in water gegoten en basisch gemaakt met natrium-25 hydroxide en geëxtraheerd in EtOAc. De organische lagen werden gedroogd boven Na3S04, en geconcentreerd en gezuiverd met SGC (Combiflash 0-100% EtOAc:hexanen over 30 minuten) gevolgd door herkristallisatie uit hete hexanen leverde 4-methyl-8-broomchinoline (2,3 g) . XH NMR (CDCI3) δ 30 8, 92 (d, 1H), 8,08 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,71 (s, 3H) .

Stap 2: 4-Methyl-8-broomchinoline (0,1 g, 0,47 mmol) werd behandeld met Pd2(dba) 3 (0,04 9 g, 0,047 mmol), dife- nylfosfinoferroceen (0,052 g, 0,094 mmol), zinkcyanide 35 (0,19 g, 1,6 mmol), cuprojodide (0,005 g, 0,024 mmol) en ontgaste DMF (2,3 ml, gespoeld met stikstof voorafgaand aan gebruik) in een Schlenk-kolf onder stikstof. Het meng- 93 ... .

sel werd 2 uur verwarmd tot 80 °C. Na af koelen tot kamertemperatuur werd het mengsel verdund met water, 3x geëxtraheerd met EtOAc, en de organische lagen gedroogd boven Na2S04, en geconcentreerd en leverde 0,1 g 5-methylchinoli-5 ne-8-carbonitril. *Η NMR (CDCI3) δ 8,89 (d> 1H), 8,04 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H), 7,41 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 2,70 (s, 3H) .

Stap 3: Het materiaal uit Stap 2 werd omgezet met gebruik van Bereiding 16 in de titelverbinding. 1H NMR 10 (CDCI3) 5 10,43 (s, 1H) , 9,40 (d, 1H) , 9,38 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,80 (t, 1H).

Bereiding 53: 2,2-dioxo-2,3-dihydro-lH-2X6-benzo [c] thio- feen-5-carbaldehyd 15 Stap 1: Een oplossing van methyl-3,4-bis(broomme- thyl)benzoaat (997 mg, 3,10 mmol) in EtOH (16 ml) en water (4 ml) werd behandeld met natriumsulfide-nonahydraat (745 mg, 3,10 mmol). De oplossing werd 2 uur verwarmd tot reflux onder snel roeren, vervolgens afgekoeld tot kamer-20 temperatuur. Het mengsel werd vervolgens onder vacuüm drooggedampt, en het residu werd gesuspendeerd in DCM (50 ml) . De suspensie werd gefiltreerd en de vaste stof gewassen met additionele DCM. Het filtraat werd gedroogd boven Na2SÜ4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en 25 leverde methyl-2,l-dihydrobenzothiofeen-5-carboxylaat (581 mg) als een gele olie. NMR (CDC13) δ 7,88-7,94 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 4,29 (s, 4H) , 3,92 (s, 3H) . MS (ESI + ) voor m/z 197 (M+H)+. .

Stap 2: Een oplossing van sulfide uit Stap 1 (577 mg, 30 2, 97 mmol) in DCM (24 ml), MeOH (24 ml) en water (16 ml) werd behandeld met oxon (2,37 g, 3,85 mmol, 1,3 equiv.), en de reactie gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door een laag Celite, en de laag gewassen met extra DCM (2 x 35 20 ml). De filtraatlagen werden gescheiden, en de waterige laag geëxtraheerd met DCM (2 x 25 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven Na2SC>4, gefil- 94 # · f · treerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het resulterende ruwe residu werd gezuiverd met SGC (gradiënt 80:20 tot 50:50 hexanen/EtOAc) en leverde methyl-2,2-dioxo-2,1-dihy-drobenzothiofeen-5-carboxylaat (288 mg) als een gebroken-5 witte vaste stof: XH NMR (CDC13) δ 8,05 (d, 1H), 8,01 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H), 4,42 (d, 4H) , 3,94 (s, 3H) . MS (ESI+) voor m/z 227 (M+H)+.

Stap 3: Een oplossing van ester uit Stap 2 (288 mg, 1,27 mmol) in DCM (10 ml) werd afgekoeld tot -78°C onder 10 stikstof en behandeld met LiAH4 (1,0 M in hexanen, 1,50 ml, 1,50 mmol) druppelsgewijs gedurende 5 min. Het mengsel werd vervolgens 90 min bij -78 geroerd, vervolgens opgewarmd tot kamertemperatuur en nog eens 1 uur geroerd.

Water (1 ml) werd vervolgens toegevoegd, en heftige gas-15 ontwikkeling werd waargenomen. Het mengsel werd 10 min geroerd, en 2 N NaOH (1 ml) werd vervolgens toegevoegd, gevolgd door extra water (3 ml). Het mengsel werd 30 min geroerd, verdund met EtOAc (50 ml) en gedroogd boven Na2S04.

Daarop volgende filtratie en concentratie van het filtraat 20 onder vacuüm leverde het gewenste alcoholtussenproduct (310 mg), dat direct werd gebruikt. Deze alcohol werd opgelost in DCM (13 ml), en de oplossing behandeld met MnC>2 (463 mg, 5,33 mmol). Na 1,75 uur roeren bij kamertemperatuur werd de suspensie gefiltreerd door een laag Celite, 25 en werd de laag herhaaldelijk gewassen met DCM. Het filtraat werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd, en het residu gezuiverd met SGC (gradiënt 75:25 tot 50:50 hexa-nen/EtOAc) en leverde de titelverbinding (25 mg) als een licht gele vaste stof: XH NMR (CDC13) δ 10,02 (s, 1H), 30 7,85-7,92 (m, 2H) , 7,53 (d, 1H) , 4,45 (d, 4H) . 13C NMR (CD-Cl3) δ 190,8, 137,8, 136,8, 132, 6, 130,3, 127,0, 126, 9, 56,9, 56,6. MS (ESI+) voor m/z 197 (M+H)\

Bereiding 54: benzothiazool-5-sulfonylchloride | 35 Stap 1: Een oplossing van 2-broom-5-nitroaniline j (5,27 g, 24,3 mmol) in 98% mierenzuur (30 ml) werd 90 min | onder stikstof verwarmd tot reflux. Het afgekoelde reac- • · 95 tiemengsel werd vervolgens in koud water (600 ml) gegoten hetgeen een geel precipitaat leverde. De vaste stof werd geïsoleerd door filtratie en de koek gewassen met koud water (2 x 200 ml) . Daaropvolgend drogen gedurende de nacht 5 onder vacuüm gedurende de nacht leverde N-formyl-2-broom- 5-nitroaniline (5,84 g, 98%) als een gele vaste stof: XH (DMSO-de) δ 10,14 (br s, 1H), 9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H); 13C NMR (DMS0-d6) δ 161,2, 146,9, 136,6, 10 134,0, 120, 6, 119, 8, 116,7.

Stap 2: Een oplossing van formamide uit Stap 1 (5,83 g, 23,8 mmol) en natriumsulfide-nonahydraat (8,60 g, 35,8 mmol) in EtOH (120 ml) werd 2 uur onder stikstof verwarmd tot reflux. Na deze tijd werd de reactie afgekoeld 15 tot kamertemperatuur, vervolgens in koud water (600 ml) gegoten. De resulterende oplossing werd afgekoeld in een ijsbad en aangezuurd tot pH 1 met 37% HC1 (120 ml) werd 2 uur onder stikstof verwarmd tot reflux. Na deze tijd werd de reactie afgekoeld tot kamertemperatuur, vervolgens in 20 koud water (600 ml) gegoten. De resulterende oplossing werd af gekoeld in een ijsbad en aangezuurd tot pH 1 met 37% HC1. De oplossing werd afgekoeld in een ijsbad gedurende nog een 1 uur, gedurende welke tijd een oranje precipitaat werd gevormd. Deze vaste stof werd geïsoleerd 25 door filtratie en onder vacuüm gedroogd en leverde 5-ni-trobenzothiazool als een oranje vaste stof (2,28 g). Het bovenstaande filtraat werd geëxtraheerd met EtOAc (3 x 200 ml), en de gecombineerde organische extracten gedroogd boven Na2SC>4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en 30 leverden extra 5-nitrobenzothiazool (0,89 g) als een oranje vaste stof. NMR- en TLC-analyses gaven aan dat beide oogsten product identiek waren; de gecombineerde opbrengst was 3,17 g. Hl NMR (CDC13) δ 9,19 (s, 1H) , 9,02 (d, 1H) , 8,35 (dd, 1H) , 8,12 (d, 1H) ; 13C NMR (CDC13) δ 157,3, 35 153,1, 147,0, 140,2, 122,5, 120,1, 119,3. MS (ESI+) voor m/z 181 (M+H)+.

o 1 96

Stap 3: Een oplossing van materiaal uit Stap 2 (1,17 g, 6,47 mmol) in 37% HC1 (15 ml) werd verwarmd tot 40°C, behandeld met tin (II)chloride-dihydraat (4,39 g, 19,4 mmol) en 30 min bij deze temperatuur geroerd. De re-5 actie werd vervolgens in verzadigd waterig NaHC03 (250 ml) gegoten en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het resulterende ruwe residu werd gezuiverd met SGC (gradiënt 75:25 10 tot 0:100 hexanen/EtOAc) en leverde 4 (0,214 g) als. een oranje vaste stof: *H NMR (CDCI3) δ 8,92 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 4,12 (br s, 2H); MS (ESI+) voor m/z 151 (M+H) +.

15 Stap 4: Een oplossing van het aniline uit Stap 3 (0,217 g, 1,45 mmol) in ijsazijn (2 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan 37% HC1 (2 ml). Het mengsel werd afgekoeld tot -10°C met gebruik van een ijs/zoutbad en een oplossing van natriumnitriet (0,110 g, 1,59 mmol) in water 20 (1,1 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd ver volgens 60 min bij -10°C geroerd. Terwijl deze diazote-ringsreactie aan de gang was, werd een tweede kolf die ijsazijn (2 ml) en cuprochloride (0,029 g, 0,293 mmol) bevatte behandeld met zwaveldioxidegas tot het mengsel een 25 blauwgroene kleur kreeg. Dit mengsel werd afgekoeld tot 10°C en de bovenstaande diazoteringsreactie werd in porties gedurende 15 min toegevoegd. Heftige gasontwikkeling werd waargenomen. Het mengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. De reactie werd 30 vervolgens in koud water (100 ml) gegoten en de waterige laag geëxtraheerd met EtOAc (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (2 x 50 ml), verzadigd waterig NaHCOs (3 x 25 ml) , en pekel (3 x 25 ml), en pekel (3 x 25 ml), vervolgens gedroogd boven 35 Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuive ring van de resulterende ruwe vaste stof met SGC (90:10 hexanen/EtOAc) leverde de titelverbinding (0,123 g) als f · 97 een gebroken-witte vaste stof: smeltpunt 110-112°C; 1H NMR (CDC13) δ 9,24 (s, 1H), 8,83 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,11 (dd, 1H) . 13C NMR (CDCI3) δ 157,5, 152,7,.142, 6, 141, 0, 123,4, 123,1, 122,8. MS (ESI+) voor m/z 234, 236 (M+H)+.

5

Bereiding 55: 4-ethoxy-3-methoxybenzeensulfonylchloride

Stap 1: Joodethaan (1,93 ml, 38,4 inmol) werd druppelsgewijs gedurende 15 min toegevoegd aan een geroerd mengsel van 4-nitroguaiacol 1 (5,00 g, 29,6 mmol) en K2CO3 10 (6,21 g, 44,3 mmol) in DMF (30 ml) bij 60°C onder stik stof. Na 2 uur werd de reactie afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met water (100 ml) en methyl-tert-butyl-ether (250 ml). De organische laag werd gewassen met water (25 ml) , pekel (2 x 20 ml) , gedroogd boven Na2SÜ4, gefil-15 treerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverde 2-ethoxy- 5-nitroanisool (5,74 g) als een licht gele vaste stof. Smeltpunt 88-90°C *H NMR (DMSO-d6) δ 7,89 (dd, 1H) , 7,73 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,17 (q, 2H) , 3,88 (s, 3H), 1,37 (t, 3H) . 13C NMR (DMSO-de) δ 153, 9, 148, 6, 140,5, 117,6, 20 111,5, 106, 4, 64,6, 55, 9, 14,4. MS (ESI+) voor m/z 198 (M+H) +.

Stap 2: Een suspensie van 2-ethoxy-5-nitroanisool uit Stap 1 (5,50 g, 27,9 mmol) en 10% Pd/C (1,0 g) in 1:1

EtOH:EtOAc (50 ml) werd 30 min onder een atmosfeer van H2 25 (35-40 psi) geschud. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Celite en onder vacuüm geconcentreerd en leverde 4-ethoxy-3-methoxyaniline (4,82 g, 100%) als een bruine vaste stof: smeltpunt 54-56°C. XH NMR (DMSO-d6) δ 6,61 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,03 (dd, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 3,82 (q, 30 2H) , 3,66 (s, 3H), 1,22 (t, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 143,6, 138,8, 116,6, 105,1, 99,9, 65,0, 55,1, 15,1; MS (ESI+) voor m/z 168 (M+H)+.

Stap 3: Aan een oplossing van 4-ethoxy-3-methoxy- aniline uit Stap 2 (2,35 g, 14,05 mmol) in ijsazijn (5 ml) 35 werd geconcentreerd HC1 (15 ml) toegevoegd. Het mengsel werd afgekoeld tot -10°C in een ijs/zoutbad en een oplossing van natriumnitriet (1,06 g, 15,36 mmol) in water 98 (2,5 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens 90 min bij -10°C geroerd. Terwijl deze diazote-ringsreactie aan de gang was, werd een tweede kolf die ijsazijn (16 ml) bevatte verzadigd met zwaveldioxidegas 5 gedurende 10 min, en vervolgens werd cuprochloride (0,278 g, 2,81 mmol) toegevoegd, gevolgd door extra zwaveldioxidegas totdat het mengsel een blauwgroene kleur kreeg. Dit mengsel werd af gekoeld tot 10 °C en het bovenstaande diazoteringsreactiemengsel portiegewijs gedurende 10 25 min toegevoegd. Het resulterende mengsel liet men gedu rende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactie-mengsel werd vervolgens in ijskoud water (100 ml) gegoten en de waterige laag geëxtraheerd met EtOAc (4 x 50 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met wa-15 ter (2 x 50 ml), verzadigd waterig NaHC03 (4 x 50 ml), en pekel (3 x 50 ml) , vervolgens gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de resulterende donker rode olie met chromatografie (Biotage, gradiënt 100:0 tot 80:20 hexanen/EtOAc over 850 ml) lever-20 de 48 mg onzuiver product als een oranjegele halfvaste stof. Wrijven van deze halfvaste stof met hexanen leverde de titelverbinding (34 mg) als een licht gele vaste stof. Smeltpunt 72-73°C. XH NMR (CDC13) δ 7,66 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,21 (q, 2H) , 3,96 (s, 3H), 1,52 (t, 25 3H) . 13C NMR (CDC13) δ 154,3, 149,5, 135,7, 121,7, 111,3, 109,3, 65,1, 56,4, 14,5.

Extra niet-beperkende voorbeelden worden gegeven in Tabellen 1-16. Bovenaan elke tabel wordt de macrolidemal-structuur van de voorbeelden daaronder getoond. Malvaria-30 bele(n) worden voor elk voorbeeld gedefinieerd in de tabellen. De tabellen vermelden (1) het voorbeeldnummer, (2) de naam (namen) van de variabele (verbindingen die C-2 ge-fluoreerd zijn worden aangegeven met een 2-F in het naam-raam van een Tabelpost. Zie Bereiding 29 (verbindingen 35 vermeld met een sterretje (*) in hetzelfde raam zijn enkelvoudige diastereomeren met ongeïdentificeerde absolute configuratie), (3) M+l of M/2 ([M=2]/2) MS-gegevens (ten- 99 · .

, · zij anderszins aangegeven), (4) XH NMR spectrale gegevens opgenomen in CD3OD (tenzij anderszins aangegeven), en (5) de bereidingswerkwijze van het koppelen van het kopstuk-reagens met het mal wordt gegeven als het Bereidingsnummer 5 dat omstandigheden gebruikt om de onderhavige verbinding te bereiden beschrijft. In gevallen waar een 2'-acetaat. beschermende groep voorkomt, wordt de groep verwijderd als een laatste stap zoals in Bereiding 34, Stap 3. De verbindingen werden bereid als formiaatzouten tenzij anderszins 10 aangegeven.

Chromatografische zuiveringen werden in het algemeen uitgevoerd met gebruik van reverse fase vloeistofchromato-grafie met hoog scheidend vermogen (RP-HPLC, Shimadzu Instruments) met gebruik van gradiëntelutie met acetonitril 15 (0,1% mierenzuur) en water (0,1% mierenzuur) oplosmiddel- systemen. Een verdampend lichtverstrooiingsdetectiesysteem werd gebruikt om de visualisatie van de verbinding en ver-zamelwerkwijze voor RP-HPLC te helpen. Andere zuiveringen werden uitgevoerd met normale fase SGC bij matige druk.

20 • · ..-100

Tabel 1 2—R2 otf 'C^or- ο^γ^ο I Vb. # I 2-R2 naam MS XH NMR I Ber.

__.____# 1.01 benzyl__m-1 757 7,43(m, 5H)__1 1.02 (pyridine-2-yl)methyl m-1 758 8,58 (d, 1H) ; 7,84 27 (m, 1H); 7,42 (d, __;__1H) ; 7,38 (m, 1H)__ 1.03 (pyridine-3-yl)methyl m-1 758 8,58 (s, 1H) ; 8,53 27 (d, 1H); 7,88 (d, ___1H); 7,4 6 (m, 1H)__ 1.04 (pyridine-4-yl)methyl m-1 758 8,48 (dd, 2H) ; 7,41 27 ____(d, 2H)__ 1.05 (chinoline-8-yl)methyl 810 8,98 (d, 1H); 8,41 27 (d, 1H); 8,03 (d, ____1H); 7,87 (d, 1H)__ 1.06 (chinoline-5-yl)methyl m-1 808 8,90 (d, 1H) ; 8,72 27 (d, 1H); 8,08 (d, _____1H) ; 7,78 (m, 1H)__ 1.07 (chinoline-6-yl)methyl M/2 406 8,85 (d, 1H) ; 8,38 27 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,98 (bs, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,57 ____(m, 1H)___ 1.08 3, 4-difluorbenzyl m-1 793 7,36-7,24 (m, 2H) ; 27 ___7,20 (bs, 1H)__ 1.09 (ΙΗ-benzo[d] imidazo-2- m-1 797 7,52 (dd, 2H) ; 7,20 27 __yl)methyl___(dd, 2H)__ 1.10 (l-[pyrid-2-yl]pyrazool- m-1 824 CDC13: 8,62 (bs, 1H) ; 27 3-yl)methyl 8,41 (bs, 1H; 8,01- 7,92 (m, 2H); 7,31 (bs, 1H); 6,61 (bs, ____yy__ 1.11 (lH-benzoimidazool-7- M/2 400 8,27 (s, 1H); 7,65 27 yl)methyl (dd, 1H); 7,36-7,32 ____(m, 2H)___ 1.12 (chinoxaline-8-yl)methyl m-1 809 9, 01-8,96 (m, 2H) ; 27 8,20 (d, 1H); 7,99 ____(d, 1H); 7,91 (m, 1H)__ 1.13 (benzo-oxazool-7-yl)me- M/2 401 8,53 (s, 1/2H) ; 8,18 27 thyl (s, 1/2H); 7,75 (d, 1/2H); 7,45 (m, 1H); 7,36 (d, 1/2H) 101

Vb. I 2-Rz naars ~ MS rH_NMR Ber.

______# 1.14 4-cyaanbenzyl 784 7, 76 (d, 2H) ; 7,58 27 ____(d, 2H)__ 1.15 3-cyaanbenzyl m-1 782 7,76 (bs, 1H) ; 7,74- 27 7,68 (m, 2H); 7,56 __;____(t, 1H)__ 1.16 (chinoline-4-yl)methyl m-1 808 CDC13: 8,80 (d, 1H) ; 27 8,20 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,79 (t, ____1H); 7,76 (t, 1H)__ 1.17 (1,8-naftyridine-3-yl) - m-1 809 9,08 (dd, 1H) ; 8,53- 27 methyl 8,48 (m, 2H) ; 7,70 (dd, 1H); 7,63 (d, ___JLH)__ 1.18 (lH-pyrazool-5-yl)methyl m-1 747 7,69 (d, 1H) ; 6, 43 27 __;___(d, 1H)__ 1.19 (lH-pyrazool-4-yl)methyl m-1 747 7,80 (S, 2H)__27 1.20 (1,8-naftyridine-4-yl) - M/2 406 9,05 (dd, 1H); 9,00 27 methyl (d, 1H); 8,75 (dd, 1H); 7,68 (m, 1H); ____7,61 (d, 1H)__ 1.21 IR-(pyridine-4-yl) ethyl m-1 772 8,50 (dd, 2H) ; 7,48- 28 ___7,40 (m, 2H)__ 1.22 IS-(pyridine-4-yl) ethyl m-1 772 8,46 (dd, 2H) ; 7,40 28 __;__(d, 2H)__ 1.23 IS-(1,8-naftyridine-4- 825 9,06 (d, 1H); 9,03 28 yl)methyl (d, 1H) ; 8,90 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); ____7,68 (m, 1H)__ 1.24 (pyrido [2,3-b]pyrazine-8- M/2 407 9,14-9,11 (m, 2H) ; 27 yl)methyl 9,04 (d, 1H); 7,88 __;___(d, 1H)__ 1.25 IR-(1,8-naftyridine-4- 825 9,08 (d, 1H); 9,02 28 yl) ethyl (d, 1H); 8,91 (d, 1H); 7,71-7,68 (m, ___2H)___ 1.26 (1,5-naftyridine-4-yl)me- m-1 809 9, 05 (dd, 1H) ; 8,99 27 thyl (d, 1H); 8,48 (dd, 1H); 7,88-7,82 (m, ____2H)__ 1.27 (1,6-naftyridine-4-yl)me- 811 9,13 (m, 1H), 8,67 27 thyl (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), ____7,60 (m, 1H)__ 1.28 (chinoxaline-6-yl) methyl 811 8,84 (d, 2H) 8,1 (m, 27 ___2H) 7,84 (d, 1H)__ 1.29 (indazool-3-yl) methyl 799 7,20 (t, 1H); 7,42 27 (t, 1HJL; . 7,54 (d, ____1H); 7,83 (d, 1H)__ 1.30 (isochinoline-4-yl)methyl 811 7,76 (t, 1H); 7,92 27 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,49 (s, 1H); 9,26 ___ (s, 1H)_ 102 I Vb. # I 2-Rz naam MS *H NMR Ber.

__;____# 1.31 (isochinoline-3~yl)methyl 811 7,73 (t, 1H); 7,80 27 (t, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 9,29 ____(d, ih)__-··; 1.32 IR-(1,8-naftyridine-4- 843 9,05 (m, 1H); 8,99 28 yl)ethyl (2F-mal) (d, 1H) ; 8,91 (d, 1H); 7,69-7,65 (m, ___2H)___ 1.33 (1,8-naftyridine-4-yl)me- M/2 415 9, 04 (dd, 1H) ; 8,99 27 thyl (d, 1H); 8,74 (dd, 1H); 7,66 (dd, 1H); __.___7,59 (d, 1H)__ 1.34 (2-methylthiazolo[5,4 —b] - 831 8,10 (d, 1H) 7,46 27 _pyridine-5-yl)methyl___( (d, 1H)__ 1.35 (thiazolo[4,5-b]pyridine- 831 9,64 (s, IH) ; 8,82 27 _ 7-yl)methyl_____(s, 1H) ; 7,74 (s, 1H)__ 1.36 {6-chloor-lH-chinoline-2- 860 7,90 (s, 1H); 7,56 27 on-4-yl)methyl (d, 1H); 7,37 (d, ___1H); 6,67 (s, 1H)__ 1.37 IR- (1,5-naftyridine-4- M/2 413 9,03 (dd, 1H) ; 8, 96 28 yl) ethyl (dd, 1H) ; 8,44 (m, . IH); 7,84-7,79 (m, ____2H)__ 1.38 IS-(1,5-naftyridine-4- M/2 413 9,05 (m, lh; 8,99 (m, 28 yl)ethyl IH); 8,49 (m, IH); ___7,87-7,81 (m, IH)__ 1.39 (2-methoxychinoline-4- 840 6,96 (s, IH) ; 7,45 27 yl)methyl (t, IH) ; 7,63 (t, IH); 7,82 (d, IH); ____8,00 (d, IH)__ 1.40 (2-hydroxychinoline-4- 827 7,87 (d, IH); 7,57 27 yl)methyl (t, IH) ; 7,39 (d, IH); 7,32 (t, IH) ; ____6,64 (s, IH)__ 1.41 (1-[3-fluorfenyl]pyra- 843 7,09 (t, IH); 7,53 27 zool-4-yl)methyl (m, IH) ; 7,65 (m, 2H); 7,80 (s, IH); _____8,52 (s, IH)__ 1.42 (1H-3-[4-fluorfenyl]pyra- 843 7,25 (t, 2H); 7,64 27 __zool-4-yl)methyl___(m, 2H) ; 7,88 (s, IH)__ 1.43 3-(pyridine-2-yl)benzyl 836 7,45 (m, IH); 7,56 27 (m, 2H) ; 7,92 (m, 2H); 8,05 (d, IH); 8,08 (s, IH); 8,68 ____(m, IH)__ 1.44 3-(3-ethyl[1,2,4]oxadia- 855 7,68 (t, IH); 7,72 27 zool-5-yl)benzyl (d, IH) ; 8,16 (d, ____IH); 8,22 (s, IH)__ 1.45 (6-[pyrazool-l-yl]pyri- 826 6,51 (t, IH); 7,75 27 dine-3-yl)methyl (d, IH) ; 7,95 (d, 2H) ; 8,43 (s, IH) ; 8, ____58 (d, IH)__ 1.46 (2-[3-methyl[1,2,4]oxa- 842 7,56 (d, IH); 8,14 27 diazool-5-yl]pyridine-4- (s, IH); 8,64 (d, IH) yl)methyl ! 4 » 103 I Vb. # I 2-Rz naam MS *H NMR : Ber.

_____# 1.47 3-(oxazool-5-yl)benzyl 826 7,46 (d, 1H); 7,53 27 (t, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8,30 ________(s, 1H)__ 1.48 4-(pyridine-2-yl)benzyl 836 7,42 (m, 1H) ; 7,60 27 (d, 2H) ; 7,92 (m, 2H); 8,06 (d, 2H); __;__8,64 (d, 1H)__ 1.49 4-(pyridine-3-yl)benzyl 836 7,58 (m, 1H); 7,62 27 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,86 ____(s, 1H)__ 1.50 4-(pyrazine-2-yl)benzyl 837 7,55 (m, 2H); 8,10 27 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,72 (m, 1H); 9,16 ____(m, 1H)__ 1.51 (2-[fenyl] thiazool-5-yl) - 842 7, 50 (m, 3H) ; 7,79 27 _methyl___(s, 1H); 7,94 (m, 2H__ 1.52 (1H-2-[fenyl]imidazool-5- 825 7,31 (s, 1H); 7,42 27 yl)methyl (m, 1H) ; 7,48 (t, ____2H) ; 7,90 (d, 2H)___ 1.53 3-([1,2,4]triazool-l-yl) - 825 6,56 (m, 1H); 7,38 27 benzyl (d, 1H) ; 7,54 (t, 1H); 7,76 (m, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,25 __;_;___(d, 1H)_:__ 1.54 (2-[fenyl]thiazool-3-yl)- M/2 422 7,42 (m, 3H); 7,52 27 _methyl___(s, IR); 7,94 (m, 2H)__ 1.55 1-(4-[imidazool-l-yl]- 839 7,13 (s, 1H); 7,49- 28 fenyl)ethyl 7,56 (m, 5H); 8,12 ____(m, 1H)__ 1.56 3-([1,2,3]triazool-l-yl)- 826 7,44 (d, 1H); 7,55 27 benzyl (t, 1H) ; 7,78 (d, 1H); 7,90 (d, 1H) ; ____8,54 (d, 1H)__ 1.57 4-(imidazool-l-yl)benzyl 825 7,16 (s, 1H) ; 7,54- 27 7,64 (m, 5H); 8,18 ____(s, 1H)__ 1.58 4-(isoxazool-5-yl)benzyl 826· 7,55 (d, 2H); 7,58 27 (s, 1H); 7,80 (d, ____2H); 8,28 (s, 2H)__ 1.59 3-(imidazool-l-yl)benzyl 825 7,24 (bs, 1H); 7,50 27 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,66 (d, 1H); ___7,74 (s, 1H)__ 1.60 3-(pyrazool-l-yl)benzyl 825 6,54 (t, 1H); 7,38 27 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,72-7,76 (m, 2H) ; 7,82 (s, 1H) ; ___8,25 (d, 1H)__ 1.61 1- (chinoline-4-yl)propyl 838 CDC13: 7,62 (t, 1H) ; 28 7.85 (d, 1H) 104 I Vb. # I 2-R2 naam MS Χ·Η NMR Ber.

_____# 1.62 1- (chinoline-4-yl) ethyl 8,24 CDCI3: 8,26 (t, 1H) ; 28 (*)_,__8,90 (1, 1H)__ 1.63 1-(chinoline-4-yl) ethyl 824 CDCI3: 8,90 (1, 1H) ; 28 __(*) ·__9,00 (d, 1H)__ 1.64 1- (chinoline-4-yl) butyl 852 CDCI3: 7,77 (t, 1H) ; 28 __(_n____8,25 (d, 1H)__ 1.65 1- (chinoline-4-yl) butyl 852 CDC13: 7,62 (t, 1H) ; 28 ____7,80 (t, 1H)__ 1.66 fenyl-(pyridine-3-yl)me- 836 CDCI3 7,56 (t, 1H); 28 __thyl (*)___8,66 (s, 1H)__ 1.67 fenyl-(pyridine-3-yl) me- 836 CDCI3: 8,48 (t, 1H); 28 _ thyl (*)____8,62 (s, 1H)__ 1.68 fenyl-(pyridine-4-yl)me- 836 CDC13: 7,58 (d, 1H); 28 __thyl (*)___8,66 (d, 1H)__ 1.69 fenyl-(pyridine-4-yl)me- 836 CDC13: 7,47 (q, 2H) ; 28 _ thyl (*)_, 8,55 (d, 1H)__ 1.70 8-methoxychinoline-5-me- 839,7 7,22 (d, 1H), 7,67 27 thyl (m, 2H), 8,66 (d, ____1H), 8,86 (d, 2H)__ 1.71 3-methoxychinoline-4-me- 839,7 8,92 (s, 1H) , 8,21 27 thyl (d, 1H), 8,03 (d, ___1H), 7,68 (t, 2H)__ 1.72 3-methoxy-l, 8-naftyri- 841,0 7,59 (m, 1H) , 8,71 27 dine-4-methyl (d, 1H), 9,03 (d, ____1H), 9,06 (s, 1H)__ ' 1.73 chinoline-3-carbonitril- 835 8,95 (s, 1H) , 8,39 35 4-methyl (M+l) (d, 1H) , 8,10 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), _____7,67 (t, 1H)__ 1.74 7-broompyrido [3,2-b]pyra- 892 9,26 (s, 1H) , 9,09 27 __zine-8-methyl___(d, 1H), 9,05 (d, 1H)__ 1.75 3-broom-l, 8-naftyridine- 888,8 7,71 (m, 1H), 8,86 27 4-methyl (dd, 1H) , 9,06 (m, ____1H), 9,14 (s, 1H)__ 1.76 3-chloor-l, 8-naftyridine- 845 CDCI3: 9,06 (dd, 1H) , 27 4-methyl 8,99 (s, 1H), 8,73 (dd, 1H), 7,52 (dd, ___;_jlh)__ 1.77 3-broompyridine-4-methyl 839 , 8, 61 (br s, 1H), 8,44 27 (dd, 1H), 7,45 (d, ____1H)_:__ 1. ?8 3-fluorpyridine-4-methyl 778 8,46 (s, 1H), 8,40 27 (br s, 1H), 8,34 (d, .____1H) , 7,46 (t, 1H)__ 1.79 3-chloorpyridine-4-methyl M/2 398 8,51 (s, 1H), 8, 44 27 (d, 1H), 8,37 (s, ___1H), 7,47 (d, 1H).__ 1.80 (S)-1,8-naftyridine-4-(2- 854,7 7,66 (d, 1H), 7,68 27 methoxyethyl-l-yl) (d, 1H), 8,94 (d, 1H),. 9,02 (d, 1H), ____9,06 (m, 1H)__ 1.81 (R) -1,8-naftyridine-4- (2- 854,3 7, 65 (dd, 1H) , 7,76 27 methoxyethyl-l-yl) (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 9,04 (d, 1H), 9,08 (m, 1H) 105 I Vb. # I 2-R2 naam ^ ^ MS :H NMR I Ber.

_____# 1.82 4H-chinolizine-4-on-l-me- 825,8 6,70 (d, 1H), 7,34 27 thyl (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), ____8,14 (d, 1H)__ 1.83 H-pyrazolo[1,5-a]pyridi- 799,0 6,83 (d, 1H), 6,92 27 ne-4-methyl (t, 1H) , 7,32 (d, ____1H), 8,01 (d, 1H)__ 1.84 8-methoxychinoline-4-me- 840,1 7,26 (d, 1H), 7,56 27 thyl (d, 1H) , 7,63 (t, ___1H), 7,74 (d, 1H)__ 1.85 l-fluor-3-methoxybenzeen- 806 — 27 __2-methyl__(M+l)___ 1.86 2-methoxynaftaleen-l-me- 839 8,16 (d, 1H), 7,89 27 thyl (M+l) (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,26 ____(d, 1H)___ 1.87 1,3-difluorbenzeen-2-me- 398 — 27 __ thyl__(M/2+1)___ 1.88 2-(trifluormethoxy)ben- 422 — 27 zeen-l-methyl__(M/2+1)___ 1.89 2-cyclopropyl-3H-imidazo- 840 8,26 (d, 1H) , 7,27 27 __[4,5-b]pyridine-7-methyl___(d, 1H)__ 1.90 6-methoxychinoline-4-me- 839,6 7,48 (d, 1H), 7,53 27 thyl (m, 2H), 8,00 (d, _____1H) , 8,70 (m, 1H)__ 1.91 naftaleen-l-methyl 809 8,22 (d, 1H), 7,83 27 (M+l) (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), ___7,47 (m, 2H)__ 1.92 2-methylnaftaleen-l-me- 823 8,30 (d, 1H), 7,76 27 thyl (M+l) (t, 2H), 7,56 (t, 1H) ,· 7,42 (t, 1H) , ___7,32 (d, 1H)__ 1.93 3-methyl-3H-imidazo[4,5- M/2 8,41 (br s, 8,31 (d, 27 b]pyridine-7-methyl 408 1H), 8,28 (s, 1H), ___7,23 (d, 1H)__ 1.94 lH-indeen-2(3H)-sulfon-5- 849 6, 4 (m, 1H) , 7,3 (m, 27 _ methyl___2H)__ 1.95 chinoline-8-carbonitril- 834,7 7,62 (d, 1H), 7,74 27 4- methyl (t, 1H), 8,24 (d, ___;__1H), 8,96 (d, 1H)__· 1.96 chinoline-8-carbonitril- 834,7 7,70 (m, 2H), 8,20 35 5- methyl (d, 1H), 8,76 (d, ___1H), 9,20 (d, 1H)__ 1.97 2-ethoxynaftaleen-l-me- 852,8 7,46 (t, 1H), 7,48 27 thyl (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), ___8,04 (d, 1H)__ 1.98 3-methylchinoline-4-me- 824 8,72 (s, 1H), 8,33 27 thyl (M+l) (d, 1H), 8,03 (d, ____1H), 1,59 (m, 2H)__ 1.99 3-methyl-l,8-naftyridine- 825 9,03 (d, 1H), 8,93 27 4-methyl (M+l) (s, 1H) , 8,82 (d, _____1H), 7,52 (dd, 1H)__ 1.100 6-chloor-3H-imidazo[4,5- M/2 8,41 (s, 1H), 8,39 27 __b]pyridine-7-methyl__418__(s, 1H), 8,33 (s, 2H)__

4 I

. 106 I Vb. # I 2-R2 naara MS LH NMR Ber.

_____# 1.101 3-methoxy-l,5-naftyri- M+l CDCI3: 8,40 (m, 2H) ; 35 __dine-4 -methyl__841 8, 98 (d, 1H)__ 1.102 6-methoxychinoline-5-me- 839 CDCla: 8,78 (d, 1H) ; 27 thyl 8,61 (d, 1H); 1,15 (d, 1H), 7,48 (d, ____1H), 1,46 (m, 1H)__ 1.103 2, 4-dichloorbenzeen-l-me- 826 7, 52 (s, 1H) ; 7,45 27 thyl (dd, 1H); 7,36 dd, ____1H]__ 1.104 benzo[d][1,3]dioxool-5- M+l 6,68-6,93 (m 3H) 27 __methyl__802___ 1.105 5-methoxychinoxaline-8- 840 7, 84 (d, 1H) ; 7,30 27 __methyl___(d, 1H) „__ 1.106 3-broom-l, 5-naftyridine- M+2 9,09 (s, 1H) ; 9,00 27 4-methyl 890 (d, 1H); 8,38 (dd, ____1H); 7,79 (m, 1H)__ 1.107 3-chloorchinoline-4-me- M+l 8,52 (d, 1H) ; 8,03 '35 thyl 844 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,57 (t, 1H); ____7,24 (s, 1H)__ 1.108 3-ethoxy-l, 8-naftyridine- M+l 8,24 (s, 3H) , 8,96 27 _ 4-methyl_ 855 (d, 1H), 9,10 (s, 1H) _

Tabel 2 2-R2 O r*f

<T>N Ï^hoV

Vb. # 2-R2 naam MS ' XH NMR ! Ber.

_____# 2.01 isochinoline-4-carboxyl m-1 9,31 (d, 1H); 8,52 (d, 33 822 1H); 8,24-8,12 (m, 2H); 7,89 (t, 1H); 7,75 (t, ___jjy__ 2.02 2-methyl-3H-benzo [d] - M/2 7,63 (bs, l.H) ; 7,38 (m, 33 __imidazool-4-carboxyl__414 1H) ; 7,24 (m, 1H)__ 2.03 N- (naftaleen-l-yl) ami- 838 7,88 (d, 1H); 7,80 (m, 30 nocarbonyl 2H) ; 7,60 (d, 1H); 7,50 __;__' (m, 3H)__ 2.04 N- (naftaleen-2-yl) ami- 838 7,98 (s, 1H) ; 7,71 (m, 30 nocarbonyl 3H); 7,40 (m, 2H); 7,33 ____(dd, 1H)__ 2.05 N- (chinoline-6-yl) ami- 839 CDC13: 7,98 (d, 1H); 30 __nocarbonyl___8,05 (d, 1H)__ , i 107

Vb. # 2-R2 naam MS rH~NMR ” Ber.

_____#_ 2.06 N-(chinoline-5-yl) ami- . 839 CDC13: 7,98 (d, 1H) ; 30 __nocarbonyl___8,39 (d, 1H)__ 2.07 N- (3- (4-fluorfenyl) -1H- 872 CDCl3; 7,75 (t, 2H) ; 30 pyrazool-5-yl)aminocar- 8,05 (s, 1H) __bonyl____ 2.08 N- (3- (5-methylpyridine- 867 CDC13: 7,90 (t, 1H) ; 30 3-yl)-lH-pyrazool-5- 8,39 (s, 1H) __yl) aminocarbonyl_____ 2.09 N-(chinoxaline-8-yl) - 839 CDC13: 7,62 (d, 1H) ; 30 __aminocarbonyl___7,65 (t, 1H)__ 2.10 N- ( (chinoline-6-yl)me- 853 CDC13: 7,66 (t, 1H) ; 30 __thyl) aminocarbonyl___7,98 (t, 1H)__ 2.11 N- ( (chinoline-3-yl) - 853 CDC13: 7,72 (t, 1H) ; 30 _methyl) aminocarbonyl___7,80 (d, 1H)__ 2.12 40 (5-methyl-l, 2,4- 855 CDC13: 7,78 (m, 2H) ; 33 __oxadiazool-3-yl) benzoyl__8,12 (m, 2H)__ 2.13 4-(ΙΗ-pyrazool-l-yl)- 839 6,54 (s, 1H); 7,74-7,87 33 _benzoyl___(m, 5H); 8,31 (s, 1H)__ 2.14 4-(lH-imidazool-l-yl)- 839 7,16 (s, 1H); 7,65-7,71 33 benzoyl (m, 3H) ; 7,79-7,84 (m, ___2H) ; 8,23 (m, 1H)______ 2.15 4-(1H-1,2,4-triazool-l- 841 7,88-9,30 (m, 2H); 33 yljbenzoyl 7,97-8,03 (m, 2H); 9,86 __;___(d, 1H)__ 2.16 3-(5-methyl-l, 2,4-oxa- 855 7, 60 (m, 1H) ; 7,82 (m, 33 diazool-3-yl)benzoyl 1H); 8,17 (m, 1H); 8,25 ____(d, 1H)__ 2.17 3-(3,5-dimethyl-lH- 867 6,08 (s, 1H); 7,58-7,60 33 _pyrazool-l-yl) benzoyl___(m, 4H)__ 2.18 2-(5-methyl-l, 2,4-oxa- 856 7,78 (m, 1H) ; 8,26 (d, 33 diazool-3-yl)pyridine- 1H); 8,82 (m, 1H) __4-carboxyl____ 2.19 2-(lH-tetrazool-l-yl) - 842 7,73 (m, 1H) ; 8,25 (d, 33 pyridine-4-carboxyl 1H) ; 8,72 (m, 1H); 9,96 ____(s, 1H)__ 2.20 6-(IH-tetrazool-l-yl) - 840 6, 54 (s, 1H) ; 7,78 (s, 33 pyridine-3-carboxyl 1H) ; 8,04 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,65 (m, 1H) ; _____8,73 (m, 1H)__ 2.21 2-fenylacetyl__787 7,32-7,23 (m, 5H)__33 2.22 (S)-2-fenylpropanol 801 7,32-7,21 (m, 5H) 33 | t 108 ..

Tabel 3 i 2—R2 °rf O.

<f~>N ΐ f HO V

0<^γ·^0

Vb. # 2-Rè naam MS rH~NMR Ber.

______# 3.01 pyridine-3-sulfonyl 810 8,96 (d, 1H); 8,81 (dd, 31 1H); 8,25 (m, 1H).; 7,76 _______(dd, 1H)__ 3.02 naftaleen-l-sulfonyl 859 8,73 (d, 1H) ; 8,24-8,16 31 (m, 2H); 7,99 (d, 1H) ; -___ 7,68-7,57 (m, 3H)__.__ 3.03 chinoline-8-sulfonyl 860 9,04 (dd, 1H) ; 8,44- 31 8,39 (m, 2H); 8,21 (dd, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,61 ____(dd, 1H)__ 3.04 isochinoline-5-sulfonyl M/2 9,36 (s, 1H) ; 8, 62-8,58 31 431 (m, 2H); 8,48-8,41 (m, ____2H); 7,84 (t, 1H)__ 3.05 benzo[1,2,5] oxadiazool- 851 8,21 (d, 1H) ; 8,08 (d, 31 __4-sulfonyl___1H) ; 7,68 (t, 1H)__ 3.06 benzo [1,2,5] thiadia- 867 8,31 (dd, 1H); 8,24 31 __zool-4-sulfonyl___(dd, 1H) ; 7,82 (t, 1H)__ 3.07 2-fluorbenzeensulfonyl 827 7,82 (m, 1H) ; 7,69 (m, 31 _____1H); 7,37 (m, 2H)__ 3.08 3-fluorbenzeensulfonyl 827 7,65 (m, 2H) ; 7,57 (m, 31 ____1H); 7,44 (m, 1H)__ 3.09 4-fluorbenzeensulfonyl 827 7,89 (m, 2H) ; 7,35 (m, 31 ____2{y__ 3.10 3-cyaanbenzeensulfonyl 834 8,21 (s, 1H) ; 8,11 (m, 31 1H); 8,03 (m, 1H); 7,81 _____(t, 1H)__ 3.11 4-cyaanbenzeensulfonyl__834__7,99 (s, 4H)__31 3.12 5-methyl-l-fenyl-lH- 889 7,53-7,57 (m, 5H) ; 7, 96 31 __pyra zool-4-sulfonyl___(s, 1H)___ 3.13 4-(oxazool-5-yl)ben- 876 7,74 (s, 1H) ; 7,93 (d, 31 zeensulfonyl 2H); 8,01 (d, 2H); 8,36 ____(s, 1H)__ 3.14 4-(4,5-dihydro-6-me- 934 7,91-7,96 (m, 4H) 31 thyl-3,5-dioxo-l,2,4- triazine-2(3H)-yl)- __benzeensulfonyl___ 3.15 H-imidazo[l, 2-a]pyri- 849 8,89 (d, 1H) ; 8,51 (s, 31 dine-3-sulfonyl 1H); 7,72 (d, 1H); 7,58 ___| (m, 1H); 7,18 (m, 1H) _ . . 109 I Vb. # I 2-R2 naam MS Γ :H NMR Ber.

____;__# 3.16 6- (lH-pyrazool-l-yl)py- 876 8,70 (s, 1H) 8,60 (m, 31 ridine-3-sulfonyl 1H) , 7,74 (m, 1H) 6,46 ____(m, 1H)__ 3.17 imidazol [1,2-a]pyrimi- 850 9,28 (dd, 1H) ; 8,78 31 dine-3-sulfonyl (dd, 1H) ; 8,42 (s, 1H) ; __-____7,30 (dd, 1H)__ 3.18 2-cyaanbenzeensulfonyl 834 8,03 (m, 2H) ; 7,84 (m, 31 ____2H)_;__ 3.19 H-imidazo [1,5-a]pyri- 849 8,88 (d, 1H) ; 8,45 (s, 31 .

dine-l-sulfonyl 1H) ; 7,72 (d, 1H) ; 7,58 ____(m, 1H)__ 3.20 4-(2,3, 4,5-tetrahydro- 920 7,65-8, 65 (m, 4H) 31 3, 5-dioxo-l, 2,4-tri- azine-6-yl)benzeensul- __fonyl____ 3.21 1-(pyridine-2-yl)-1H- 876 9,0 (s, 1H) 8,37 (s, 31 pyrazool-4-sulfonyl 1H) 8,08 (s, 1H) 8,04 (d, 1H) 7,85 (m, 1H) _____7,29 (m, 1H)__ 3.22 2,3-dihydro-2-oxoben- 866 7,73 (m, 2H) 7,17 (d, 31 __zo [d] oxazool-5-sulfonyl___yy__ 3.23 4-(methylsulfonyl) ben- 887 8, 16 (d, 2H) 8,07 (d, 31 __zeensulfonyl____2H) 3,09 (s, 3H)__ 3.24 2, 3-dihhydrobenzo[b] - 876 - 31 _ [1,4]dioxine-6-sulfonyl____ 3.25 2-(methylsulfonyl)ben- 887 - 31 _ zeensulfonyl____ 3.26 4-(pyridine-4-yloxy) - 902 - 31 __benzeensul fonyl_____ 3.27 4-(pyridine-3-yloxy)- 902 - 31 _benzeensul fonyl_____ 3.28 1,2-dimethyl-lH-imida- 827 - 31 __zool-4-sulfonyl_______ 3.29 3,5-dimethyl-lH-pyra- 827 - 31 __zool-4-sulfonyl____ 3.30 1,2,3,4-tetrahydro-2,4- 842 - 31 dioxopyrimidine-5-sul- __fonyl____ 3.31 2,4-dimethoxybenzeen- 869 - 31 __sulfonyl____ 3.32 3,5-dimethylisoxazool- 828 - 31 __4-sulfonyl____ 3.33 5-(isoxazool-3-yl) thio- 882 8,30 (d, 1H) 7,65 (d, 31 __feen-2-sulfonyl___1H) 6,54 (d, 1H)__ 3.34 4-(pyridine-2-yloxy) - 902 8,22 (m, 1H) 7,87 (d, 31 benzeensulfonyl 2H) 7,69 (dd, 1H) 7,28

(d, 2H) 7,06 (dd, 1H

____6,95 (d, 1H)__ 3.35 3- (oxazool-5-yl) ben- 876 CDC13: 7,80 (d, 1H) ; 31 __zeensulfonyl___7,82 (d, 1H)__ 3.36 3-(lH-pyrazool-3-yl) - 875 CDC13: 7,80 (d, 1H) ; 31 _benzeensulfonyl___7,98 (d, 1H)__ 3.37 2-methoxypyridine-3- 840 8,35 (m, 1H) , 8,19 (m, 31 sulfonyl 1H), 7,01 (m, 1H) 3.38 6-methoxypyridine-3- 840 8,63 (d, 1H), 7,96 (dd, 31 _sulfonyl_ 1H) , 6, 85 (d, 1H)__ 110

Vb. # 2-R2 naam ~~MS *H NMR Ber.

_____# 3.39 4-(lH-pyrazool-5-yl) - 875 CDC13: 7,95 (d, 2H) , 31 benzeensulfonyl 7,88 (d, 2H) , 7,60 (m, _____1H) , 6,66 (dd, 1H)___ 3.40 3-(3-methylisoxazool-5- 890 CDCI3: 7,96 (m, 2H) , 31 yl)benzeensulfonyl 7,65 (dd, 1H), 7,41 (m, ____2H)__' 3.41 3-(1,2,4-oxadiazool-3- 877 CDC13: 7,60 (t, 1H) ; 31 __yl)benzeensulfonyl___7,80 (d, 1H)__ 3.42 2-oxoindoline-5-sulfo- 864 CDC13: 7,73 (d, 1H) 31 nyl 7,68 (s, 1H) 6,93 ( (d, ___JLH)__ 3.4 3 2,3-dihydro-2-oxoben- 866 CDC13: 7,68 (m, 2H) 31 __zo [d] oxazool-5-sulfonyl___7,12 (d, 1H)__ 3.44 4-(IH-pyrazool-l-yl) - 875 6,55 (t, 1H) ; 7,75 (d, 31 benzeensulfonyl 1H); 7,94 (d, 2H); 8,09 ____(d, 2H)_^__ 3.45 4-(1,2,3-thiadiazool-4- 893 8,02 (d, 2H) ; 8,43 (d, 31 __yl)benzeensulfonyl___2H) ,· 9,49 (s, 1H)__ 3.46 3-fluor-4-morfolinoben- 911 7,53 (dd, 1H), 7,47 31 __zeensulfonyl___(dd, 1H) , 6, 97 (t, 1H)__ 3.47 4-(3,5-dimethyl-lH-py- 903 7,92 (d, 2H), 7,65 (d, 31 razool-l-yl)benzeensul- 2H) , 6,00 (s‘, 1H) __fonyl___;__ 3.48 6-cyaanpyridine-3-sul- 835 8,12 (d, 2H) ; 8,42 (d, 31 __fonyl__2H); 9,11 (s, 1H)__ 3.49 5-cyaannaftaleen-l-sul- 884 9,06 (d, 1H) 8,50 (d, 31 fonyl 1H) 8,41 (d, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,77 (dd, 1H) ____7,70 (dd, 1H)__ 3.50 3-cyaan-4-(lH-pyrazool- 900 8,36 (d, 1H) 8,26 (s, 31 1-yl)benzeensulfonyl 1H) 8,14 (d, 1H) 8,09 (d, 1H) 7,85 (d, 1H) "___6,59 (dd, 1H)__ 3.51 4-(2-methyl-2H-tetra- 891 8,34 (d, 2H) 8,0 (d, 31 zool-5-yl)benzeensul- 2H) 4,42 (s, 3H) __fonyl______ 3.52 4- (1H-1,2,4-triazool-l- 876 8,73 (s, 1H) 8,13 (s, 31 yl)benzeensulfonyl 1H) 8,05 (d, 2H) 7,95 ____(d, 2H)__ 3.53 4- (lH-imidazool-1-yl) - 889 7,86 (s, 1H) 7,80 (d, 31 3-methylbenzeensulfonyl 1H) 7,75 (bs, 1H 7,43 (d, 1H) 7,24 (bs, 1H) 7,15 (bs, 1H) 2,33 (s, ____3H)__ 3.54 4-(6-methylbenzo[d]- 956 8,25 (d, 2H) 7,95 (ra, 31 thiazool-2-yl)benzeen- 3H) 7,69 (s, 1H) 7,30 __sulfonyl___(d, 1H)__ 3.55 4- (2H-1,2,3-triazool-2- 876 8,29 (d, 2H) 7,95 (d, 31 __yl)benzeensulfonyl___2H) 7,81 (s, 2H)__ 3.56 4-(1,3, 4-oxadiazool-2- 877 8,05 (d, 2H); 8,35 (d, 31 __yl)benzeensulfonyl___2H) ; 9,10 (s, 1H)__ 3.57 3H-benzo[d] (1,2,3]- 850 7,84 (d, 2H) ; 8,05 (d, 31 triazool-5-sulfonyl 2H); 8,43 (s, 1H) 111 r ·

Vb. # 2-R2 naam MS 1H NMR Ber.

____;__|_ 3.58 3- (lH-pyrazool-l-yl)- 875 8,11 (m, 1H) / 8,04-8, 02 31 benzeensulfonyl (m, 2H) ; 7,74 (m, 1H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,63 (m, ____1H); 6,47 (m, 1H)__ 3.59 3-(1,2,4-oxadiazool-5- 877 CDC13: 7,60 (t, 1H) ; 31 __yl) benzeensulfonyl___7,94 (d, 1H)__ 3.60 3- (5-methyl-l, 3,4-oxa- 891 CDC13: 7,92 (t, 1H) ; 31 diazool-2-yl)benzeen- 8,04 (d, 1H) __sulfonyl____ 3.61 4-(5-methyl-l, 3,4-oxa- 891 CDC13: 8,03 (d, 2H) ; 31 diazool-2-yl)benzeen- 8,28 (d, 2H) __sulfonyl____ 3.62 3-(1,3, 4-oxadiazool-2- 877 CDC13: 7,70 (t, 1H) ; 31 __yl)benzeensulfonyl___7,95 (d, 1H)____ 3.63 3- (1,2,3-thiadiazool-4- 893 CDC13: 7,75 (t, 1H) ; 31 __yl)benzeensulfonyl___7,95 (d, 1H)_-__ 3.64 3-cyaan-4-(lH-imida- 899 7,25 (s, 1H) ; 7,70 (s, 31 zool-l-yl)benzeensulfo- 1H) ; 7,89 (d, 1H); 8,24 __nyl___(d, 1H)___ 3.65 3- (oxazool-2-yl)ben- 876 CDC13: 7,63 (t, 1H) ; 31 __zeensulfonyl___7,95 (d, 1H)__ 3.66 3-(2-methylpyrimidine- 901 CDC13: 8,70 (d, 1H), 31 4-yl)benzeensulfonyl 8,38 (dd, 1H), 8,27 (m, 1H) , 7,97 (m, 1H), 7,69 ____(dd, 1H), 7,59 (d, 1H)__ 3.67 3-(pyrimidine-4-yl)- 887 CDC13: 9,27 (s, 1H) , 31 benzeensulfonyl 8,81 (m, 1H) , 8,53 (s, ____1H), 8,40 (dd, 1H),___ 3.68 3- (2-methyloxazool-5- 890 CDC13: 7,60 (t, 1H); 31 __yl) benzeensulfonyl___7,80 (d, 1H)__ 3.69 4- (1H-1,2,3-triazool-l- 876 8,77 (s, 1H) 8,25 (d, 31 yl) benzeensulfonyl 2H) 8,09 (d, 2H) 7,97 ____(s, 1H)__ 3.70 3-cyaan-4-(2H-1,2,3- 901 8,11 (s, 2H); 8,25 (dd, 31 triazool-2-yl)benzeen- 1H) ; 8,38 (s, 1H); 8,47 ___sulfonyl___(d, 1H)_;__ 3.71 3-cyaan-4- (2H-1,2,4- 901 8,13 (d, 1H) ; 8,28 (m, 31 triazool-l-yl)benzeen- 2H); 8,45 (s, 1H); 9,24 __sulfonyl___(s, 1H)__ 3.72 3-(pyridazine-3-yl)ben- M/2 CDC13, 9,20 (m, lh, 31 zeensulfonyl 444 8,51 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,74 __;___(dd, 1H), 7,61 (m, 1H)__ 3.73 4-methoxy-3- (oxazool-5- 906 CDC13: 7,10 (d, 1H) ; 31 __yl) benzeensulfonyl___7,90 (d, 1H)__ 3.74 3- (1-methyl-lH-pyra- 889 CDC13: 7,50 (d, 1H) ; 31 zool-5-yl)benzeensulfo- 7,65 (d, 1H) __nyl______ 3.75 5-(oxazool-5-yl)pyri- 877 CDC13: 9,11 (s, 1H), 31 dine-3-sulfonyl 8,99 (s, 1H), 8,34 (s, ____1H), 8,01 (s, 1H),__ 3.76 4- (1, 3, 4-thiadiazool-2- 893 9,13 (s, 1H) 8,20 (d, 31 yl)benzeensulfonyl 2H) 7,98 (d, 2H) 3.77 3-cyaan-4-fluorbenzeen- 852 8,14 (dd, 1H), 8,1 (m, 31 _ sulfonyl__ 1H) , 7,41 (m, 1H)__ b * ' 112 I Vb. # I 2-R* naam MS rH_NMR Ber.

_____# 3.78 4-{6-chloorpyridazine- 921 7, 95 (d, 1H) ; 8,06 (d, 31 3-yl)benzeensulfonyl 2H) ; 8,37 (d, 1H); 8,45 __;___(d, 2H)__ 3.79 benzo[d]thiazool-6-sul- 866 8,04 (d, 1H) ; 8,32 (d, 31 fonyl 1H); 8,72 (s, 1H); 9,51 ____(s, 1H)__ 3.80 5- (lH-pyrazool-l-yl)py- 876 CDC13: 9,24 (s, 1H) , 31 ridine-3-sulfonyl 8,94 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,77 ____(s, 1H), 6,53 (dd, 1H)__ 3.81 3-fluor-4-(lH-imida- 893 8,0 (bs, 1H) , 7,77 (m, 31 zool-l-yl)benzeensulfo- 2H), 7,61 (m, 1H), 7,4 __nyl____(bs, 1H) , 5,2 (bs, 1H)__ 3.82 4- (lH-imidazool-l-yl) - 875 8,0 (bs, 1H), 7,98 (d, 31 benzeensulfonyl 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,4 ____(bs, 1H), 7,3 (bs, 1H)__ 3.83 2,3-dihydro-lH-indeen- 849 7,44 (d, 1H) ; 7,59 (d, 31 __5-sulfonyl___1H) ; 7, 65 (s, 1H)__ 3.84 4-(lH-tetrazool-5-yl) - 877 7,96 (d, 2H) ; 8,33 (d, 31 __benzeensulfonyl___2H)__ 3.85 lH-indazool-6-sulfonyl 849 7,58 (d, 1H); 8,02 (d, 31 1H); 8,09 (s, IH) ; 8,17 ____(s, 1H)__ 3.86 3-f luor-4-(lH-pyrazool- 893 8,23 (m, 1H), 8,15 (t, 31 1-yl)benzeensulfonyl 1H), 7,74 (m, 3H), 6,49 ____(dd, 1H)__ 3.87 lH-indazool-5-sulfonyl 849 8,37 (s, 1H), 8,20 (s, 31 1H), 7,86 (d, 1H), 7,57 __;___(d, ih)__ 3.88 4-fluor-3-(oxazool-5- 894 CDC13: 7,39 (t, 1H); 31 __yl)benzeensulfonyl___7,80 (q, IH)__ 3.89 chinoline-6-sulfonyl 861 8,21 (m, 2H); 8,32 (d, 31 IH); 8,58 (s, IH); 9,03 __^___(m, 2H)__ 3.90 2-methylbenzo[d]thia- 880 7, 84 (d, IH) ; 8,20 (d, 31 __zool-5-sulfonyl____IH); 8,33 (s, IH)__ 3.91 naftaleen-2-sulfonyl 859 8,44 (s, IH) , 8,0 (m, 31 2H) , 7,9 (m, 2H) , 7,6 ______(m, 2H)__ 3.92 ftalazine-5-sulfonyl 861 CDC13: 10,43 (s, IH), 31 9,60 (s, IH), 8,54 (d, IH), 8,20 (d, IH), 8,03 ____(dd, IH)_'_ 3.93 chinoxaline-^-sulfonyl 861 CDC13: 9,01 (d, IH), 31 8,91 (d, IH), 8,50 (d, IH), 8,30 (d, IH), 7,84 _____(dd, IH)__ 3.94 l-methyl-lH-indazool-5- 863 8,33 (s, IH) , 8,12 (s, 31 sulfonyl IH), 7,85 (d, IH), 7,52 ____(d, IH)__ 3.95 1,3-dihydrobenzo-2,2- 899 7,85 (d, IH), 7,79 (s, 31 dioxo[c]thiofeen-5-sul- IH), 7,50 (d, IH) __fonyl__ 3.96 2-methyl-2H-indazool-5- 863 8,32 (s, IH) 8,11 (s, 31 sulfonyl IH) 7,83 (d, IH) 7,52 ___ (d, IH) 4,08 (s)__ (. * • 113" I Vb. # 2-R2 naam ! MS Γ 1H NMR Ber.

_______# 3.97 6-chloorimidazo[2,1]- 88,8 8,02 (d, 1H) , 7,43 (d, 31 thiazool-5-sulfonyl___1H_)__ 3.98 chinoxalinerö-sulfonyl 879 9, 01 (d, 1H), 8,91 (d, 31 (2-F mal) (M+l) 1H) , 8,51 (d, 1H), 8,31 ____(d, 1H), 7,84 (t, 1H)__ 3.99 3-cyaan-4-ethoxyben- 876 8,01 (s, 1H) , 8,03 (d, 31 zeen-l-sulfonyl__(M-l) 1H), 7,38 (dd, 1H)__ 3.100 chinoline-5-sulfonyl M+l 9,18 (dd, 1H); 8,39 (t, 31 ___859 2H)__ 3.101 8-methoxychinoline-5- M+l 8,15 (d, 1H) ; 9,00 (d, 31 sulf onyl_ 889__1H)__ 3.102 8-ethoxychinoline-5- M+l 7,59 (m, 1H) ; 8,12 (d, 31 __sulfonyl__903 1H)__ 3.103 3-cyaan-4-ethoxyben- 896 8,43 (s, 1H) , 8,11 (br 31 zeen-l-sulfonyl (2-F s, 1H) , 8,04 (dd, 1H), _mal)__7,38 (d, 1H)__ 3.104 benzo [d] isothiazool-6- 865 9, 01 (s, 1H) , 8,54 (s, 31 sulfonyl 1H), 8,25 (d, 1H) , 7,91 _____(d, 1H)__ 3.105 4-ethoxy-3-methoxyben- 882 7,43 (d, 1H) , 7,31 (s, 31 __zeen-l-sulfonyl___1H), 6, 94 (d, 1H)__ 3.106 5-chloor-2-methoxyben- 873 7, 90 (s, 1H), 7,48 (d, 31 __zeen-l-sulfonyl___1H), 7,00 (d, 1H)__ 3.107 3-chloorbenzeen-l-sul- 843 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 31 fonyl 1H), 7,60 (d, 1H) , 7,5 ____(m, 1H)_;___ 3.108 4-aceetamidebenzeen-l- 865 — 31 __sulfonyl______ 3.109 3-(cyaanmethoxy)-4-me- 894 7,59 (d, 1H); 7,49 (s, 31 __thoxybenzeen-l-sulfonyl__M+l 1H) ; 7,25 (d, 1H)__ 3.110 3-(4-fluorfenoxy) ben- 918 7,84 (d, 2H), 7,1 (m, 31 zeen-l-sulfonyl___6H)__ 3.111 8-methylchinoline-5- 874 9, 00 (d, 2H); 8,34 (d, 31 __sulfonyl___1H) ; 7,8 (d, 1H)__ 3.112 8-methoxychinoxaline-5- M+l 7,10 (d, 1H); 8,50 (d, sulfonyl__890 1H)__ 3.113 8-(difluormethoxy) chi- M+l 8,35 (d, 1H) ; 9,00 (d, 31 .__noline-5-sulfonyl__926 1H)__ 3.114 8-methylchinoxaline-5- M+l 7,57 (d, 1H); 7,49 (s, 31 __sulfonyl__894 1H) , 7,24 (d, 1H)__ 3.115 4-(2-oxo-oxazo.lidine-3- 894 7,89 (d, 2H), 7,79 (d, 31 __yl) benzeen-l-sulf onyl__2H)__ 3.116 1,3-dimethyl-2,1,3-ben- M+1929 7,12 (d, 1H), 7,31 (s, 31 zothiadiazool-2,2-di- 1H); 7,53 (d, 1H) __oxideO-5-sulfonyl____ 3.117 3-ethyl-l-methyl-lH-in- 890 7,82 (d, 1H); 7,69 (d, 31 __dazool-5-sulfonyl___1H)__ « » ; 114

Tabel 4 2—R2

o fj σ^>?Ν T γ/HO

I Vb. # I 2-R2 naam MS 1 lE NMR Ber.

_____#__ 4.01 benzhydryl 849 CDC13: 7,34 (d, 2H) ; 2a ___7,56 (t, 2H)__ 4.02 2, 5-difluorbenzoyl 822 CDC13: 8,76 (s, 1H); 33 ____7,89 (d, 1H)__ 4.03 nicotinoyl 787 CDC13: 8,86 (s, 1H); 33 ___7,89 (s, 1H)__ 4.04 (pyridine-3-yl)methyl 773 CDC13: 8,76 (s, 1H) ; 27 ____7,65 (d, 1H)__ 4.05 isonicotinoyl 787 CDC13: 8,65 (d, 1H); 33 _____7,88 (d, 1H)__ 4.06 3-cyaanbenzoyl 811 CDC13: 8,56 (s, 1H) ; 33 ___7,54 (d, 1H)__ 4.07 3-cyaanbenzeensulfonyl 848 8,10 (t, 2H) ; 7,84 (t, 31 __.___yn__ 4.08 3-cyaanbenzyl M/2 7,77 (s, 1H) ; 7,58 (t, 27 ___400 1H)__; 4.09 (lH-pyrazool-5-yl)me- M/2 7, 66 (s, 1H); 6,39 (s, 27 _ thyl__382 1H)__ 4.10 (chinoline-3-yl) methyl M/2 8,83 (s, lh; 8,41 (s, 27 413 1H); 8,03 (d, 1H); 7,98 ____(d, 1H)_ 4.11 (lH-indool-3-yl)methyl M/2 7,70 (d, 1H) ; 7,52 (s, 27 407 1H); 7,41 (d, 1H); 7,18 __. ·___(t, 1H); 7,16 (t, 1H)__ 4.12 (chinoxaline-2-yl)me- M/2 8,83 (s, 1H) ; 8,15-8,09 27 thyl 413 (m, 2H) ; 7, 86-7,82 (m, ____2H)__ 4.13 (chinoline-4-yl)methyl M/2 8,78 (bs, 1H) ; 8,17 (d, 27 413 1H); 8,01 (d, 1H); 7,78 (t, 1H); 7,62 (t, 1H) ; ____7,48 (bs, 1H)__ 4.14 (chinoline-6-yl)methyl M/2 8,91 (bs, 1H) ; 8,41 (d, 27 413 1H); 8,10-8,05 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,59 (m, ____1H)__ 4.15 (chinoline-5-yl)methyl 824 8,91 (bs, 1H) ; 8,72 (d, 27 1H); 8,18 (d, 1H); 7,79 (t, 1H); 7,72 (d, 1H) ; 7,62 (m, 1H)

I I

115 ' '

Vb. # 2-R2 naam MS :H NMR Ber.

__:___;__# 4.16 (ΙΗ-benzo [d] imidazo-2- M/2 7,53 (bd, 2H) ; 7,21 27 __yl)methyl__407__(bd, 2H)__ 4.17 (chinoxaline-8-yl)me- M/2 8,99 (bs, 2H), 8,20 (d, 27 thyl 413 1H); 7,99 (d, 1H); 7,90 ____(t, 1H)__ 4.18 (lH-pyrrolo [2,3-b]pyri- 8,18 (d, 1H) ; 8,11 (d, 27 dine-3-yl)methyl 1H); 7,44 (s, 1H); 7,12 _____(dd, 1H)__ 4.19 (lH-pyrrolo [2,3-c] pyri- 813 8,96 (s, 1H) ; 8,24 (d, 27 dine-3-yl)methyl 1H); 8,15 (s, 1H) ; 8,08 ____(d, 1H); 7,95 (s, 1H)__ 4.20 (lH-benzoimidazool-7- M/2 8,56 (s, 1H) ; 7,59 (d, 27 __yl)methyl__407 1H) ; 7,30-7,20 (m, 2H)__ 4.21 (1-(3-fluorfenyl)-1H- M/2 7,66 (s, 1H); 7,60-7,43 27 _pyrazool-4-yl)methyl__429 (m, 3H) ; 7,03 (t, 1H)__ 4.22 (lH-indazool-3-yl)me- m-1 811 7,81 (d, 1H) ; 7,54 (d, 27 thyl 1H); 7,40 (t, 1H); 7,20 _____(t, 1H)__ 4.23 (6-chloor-lH-indazool- m-1 845 7,79 (d, 1H) ; 7,57 (s, 27 __3-yl)methyl___1H) ; 7,18 (dd, 1H)__ 4.24 (H-pyrrolo [ 1,2-a] pyra- 813 8,81 (bs, 1H) ; 7,52 27 zine-6-yl)methyl (bs, 1H); 7,11 (d, 1H); ____6,98 (d, 1H)__ 4.25 (H-imidazo [1,2-a]pyri- m-1 811 8,63 (s, 1H); 7,91 (s, 27 dine-6-yl)methyl 1H) ; 7,63-7,57 (m, 2H); ___7,37 (d, 1H)__ 4.26 (imidazo [1,2-a]pyrimi- 814 8,94 (dd, 1H); 8,61 27 dine-3-yl)methyl (dd, 1H); 7,83 (s, 2R); ___7,14 (dd, 1H)__ 4.27 (imidazo [1,2-a] pyrimi- 814 8,80 (d, 1H) ; 8,60 (bs, 27 dine-2-yl)methyl 1H) ; 7,95 (d, 1H); 7,05 ____.__(m, 1H)__ 4.28 (imidazo[l, 2-a]pyra- M/2 408 9,00 (s, 1H) ; 8,53 (dd, 27 zine-3-yl)methyl 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 7,86 ____(s, 1H)__ 4.29 (naftalen-2-yl)methyl M/2 412 8,15 (d, 1H) ; 8,00-7,92 27 (m, 2H); 7,65 (m, lH) ; ___ 7,60-7,49 (m, 2H)__ 4.30 (1- (pyridine-3-yl) -1H- M/2 421 9,02 (s, 1H) ; 8,53 (s, 27 pyrazool-3-yl)methyl 1H); 8,51. (m, 1H); 8,24 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); ___7,57 (m, 1H)__ 4.31 (1-(pyridine-2-yl)-1H- M/2 421 8,61 (d, 1H); 8,42 (bs, 27 pyrazool-3-yl)methyl 1H) ; 8,00-7, 90 (m, 2H); 7,31 (bs, 1H); 6,48 (d, ___JLH)__ 4.32 chinoline-5-carboxyl M/2 CDCI3: 8,93 (bs, 1H) ; 33 (vrije base) 420 8,57 (bd, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,58 ____(dd, 1H); 7,44 (m, 1H)__ 4.33 chinoline-6-carboxyl M/2 CDCI3: 8,96 (bs, 1H); 33 vrije base 420 8,14 (bs, 1H); 7,42 bs, !H) 116 I Vb. # I 2-R2 naam MS ÏH_NMR Ber.

______# 4.34 chinoline-8-carboxyl M/2 8,96 (bd, 1H) ; 8,39 32 vrije base 420 (bt, 1H) ; 8,01 (bd, 1H); 7,79 (bs, 1H) ; 7.63 (bt, 1H); 7,58 (m, __;____1H)__ 4.35 H-pyrazolo [1,5-a]pyri- M/2 8,61 (bd, 1H) ; 8,23- 33 dine-3-carboxyl (vrije 414 8,19 (m, 2H) ; 7,42 (bt, _base)___1H); 7,02 (bt, 1H)__ 4.36 (chinoline-8-yl)methyl 824 8,98 (dd, 1H) ; 8,38 27 (dd, 1H); 8,03 (m, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,65-7,56 ____(m, 2H)__ 4.37 chinoline-4-carboxyl 838 8,90 (d, 1H) ; 8,09-8,04 33 (m, 2H) ; 7,82 (t, 1H) ; 7,71 (m, 1H); 7,54 (dd, _____;_jyy_;__ 4.38 chinoline-3-carboxyl 838 9,06 (bt, 1H); 8,62 (m, 33 1H); 8,10 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,87 (m, 1H) ; ____7,76 (m, 1H)__ 4.39 isochinoline-3-carboxyl 838 9,22 (d, 1H) ; 8,40 (d, 33 1H); 8,12 (m, 1H); 8,02 (m, 1H); 7,840-7,72 (m, ____2H)__ 4.40 1,8-naftyridine-2-car- 839 9,10 (m, 1H) ; 8, 60-8,48 33 boxyl (m, 2H) ; 8,18 (m, 1H) ; ___7,71 (m, 1H)__ 4.41 1,6-naftyridine-2-car- 839 9,36 (s, 1H) ; 8,74 (d, 33 boxyl 1/2H); 8,70 (d, 1/2H); 8.64 (dd, 1H); 8,21- ___7,92 (m, 2H)__ 4.42 (H-pyrazolo[l, 5-a]pyri- M/2 407 8,55 (d, 1H) ; 8,10 (s, 27 dine-3-yl)methyl 1H) ; 7,83 (d, 1H); 7,35 ____(t, 1H); 6,97 (t, 1H)__ 4.43 (lH-pyrazolo[3,4-b]py- M/2 812 8,53 (dd, 1H); 8,30 (m, 27 __ridine-3-yl)methyl___1H) ; 7,26 (dd, 1H)_;__ 4.4 4 6-methyl-lH-benzo[d]- m-1 825 8,21 (d, 1H):; 7,51 (d, 27 __imidazool-7-yl)methyl___1H) ; 7,20 (d, 1H)__ 4.45 IH-imidazo[4,5-b]pyri- M/2 415 8,42-8,44 (m, 2H); 7,74 33 __dine-7-carboxyl___(d, 1H)__ 4.46 benzo[d]oxazool-7-car- M/2 415 8,67-6,83 (m, 4H) 33 __boxyl____j__ 4.47 isochinoline-4-carboxyl 838 9,31 (bs, 1H); 8,52 (d, 33 1H); 8,19 (m, 1H); 8,11 (bt, 1H); 7,89 (t, 1H);

___1 7,78 (t, 1H)_|___J

117

Tabel 5 Ω.—R2 0 n 1 ^-R# o I Vb. # I 2-R2 naam R # naam MS ΧΗ NMR Ber.

__~_____#_ 5.01 chinoline-4- pyrrolidine- M/2 469 8,92 (m, 1H) ; 8,10- 33 carboxyl 1-yl 8,04 (m, 2H); 7,83 (m, 1H); 7,72 (m, ______1H); 7,56 (m, 1H)__ 5.02 chinoline-5- pyrrolidine- M/2 469 8,89 (bs, 1H) ; 8,57 33 carboxyl 1-yl (m, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,82 (m, 1H); _____7,75 ( (m, 1H)___ 5.03 (ΙΗ-pyrrolo- 2-methylpyrro- M/2 464 8,21 (d, 1H) ; 8,15 27 [2,3-b[pyri- lidinyl (d, 1H); 7,53 (s, dine-3-yl)- 1H); 7,15 (dd, 1H) __methyl______ 5.04 (chinoline- 2-methylpyrro- M/2 469 8,99 (dd, 1H) ; 8,39 27 8-yl)methyl lidinyl (dd, 1H); 8,05 (d, _____1H); 7,90 (d, 1H)__ 5.05 (lH-pyrrolo- 2-(3-fluorfe- M/2 504 8,25 (dd, 1H) ; 8,17 27 [2,3-b]pyri- nyl)pyrroli- (dd, 1H) ; 7,65 (s, dine-3-yl)- dinyl 1H) ; 7,34 (m, 1H) ; _methyl____7,19 (m, 1H)___ 5.06 (lH-pyrrolo- 2-(3-fluorfe- M/2 504 8,21-8, 14 (m, 2H) ; 27 [2,3-b]pyri- nyl)pyrroli- 7,66 (m, 1H); 7,32 dine-3-yl)- dinyl (m, 1H); 7,21-7,18 methyl (m, 2H); 7,01 (d, __;____ih)__ 5.07 chinoline-8- pyrrolidine- M/2 469 8,95 (m, 1H) ; 8,36 33 carboxyl 1-yl (m, 1H); 8,02 (m, 1H); 7,78 (m, 1H); _____7,65 (m, 1H)__ 5.08 (chinoline- pyrrolidine- 923 8, 99 (dd, 1H); 8,39 27 8-yl)methyl 1-yl (dd, 1H) ; 8,04 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); _____7,66-7,59 (m, 2H)__ 5.09 (isochinoli- pyrrolidine- M/2 462 8,45 (d, 1H) ; 8,07 27 ne-l-yl)me- 1-yl (d, 1H); 7,97 (d, thyl 1H); 7,82-7,73 (m, ___;___3H)__ 5.10 (ΙΗ-pyrrolo- pyrrolidine- M/2 457 8,26 (dd, 1H) ; 8,20 27 [2,3-b]pyri- 1-yl (dd, 1H); 7,68 (s, dine-3-yl)- 1H); 7,20 (m, 1H) _methyl__' ____ ' 118 I * I 9

Vb. # 2-R2 naam R # naam MS rH~NMR Ber.

__~ _;______.__# 5.11 (ΙΗ-benzo- pyrrolidine- M/2 (457 7,52 (dd, 2H) ; 7,20 27 [d]imida- 1-yl (m, 2H) zool-2-yl)- _methyl_____ 5.12 (ΙΗ-pyrazo- pyrrolidine- m-1 911 8,56 (d, 1H) ; 8,31 27 lo[3,4-b]- 1-yl (d, 1H); 7,29 (m, pyridine-3- 1H) __yl)methyl_____ 5.13 (chinoline- azetidine-1- M/2 +41 9,00 (bs, 1H) ; 8,05 27 8-yl)methyl yl 474 (bd, 1H) ; 7,91 (m, 1H); 7,66-7, 60 (m,.

_____2H]__ 5.14 (benzo[d]~ pyrrolidine- M/2 465 7, 96 (d, 1H) ; 7, 90 27 thiazool-2- 1-yl (d, 1H) ; .7,47 (t, ___yl)methyl___^__1H); 7,39 (t, 1H)__

Tabel 6 . . ,2 R2

o >CN °v^N

;γΜ\ I Vb. # I 2-R2 naam MS rH~NMR Ber.

__.__.__;__# 6.01 (chinoline-6-yl)methyl 419 CDCI3: 8,95 (d, 1H); 27 ____8,12 (d, 1H)__ 6.02 (chinoline-5-yl)methyl 838 CDC13: 8,35 (s, 1H); 27 ____8,40 (d, 1H)__ 6.03 (lH-pyrrolo [2,3-b]pyri- 827 CDC13: 6,8.0 (s, 1H); 27 __dine-3-yl) methyl___7,38 (s, 1H)__ 6.04 chinoxaline-7-yl)methyl 839 CDC13: 7,95 (d, 1H); 27 ___8,38 (s, 2H)__ 6.05 chinoxaline-8-yl)methyl 839 CDC13: 7,90 (t, 1H) ; 27 ____8,20 (q, 2H)__ 6.06 (chinoline-7-yl)methyl 838 CDC13: 7,78 (d, 1H) ; 27 ____8,18 (d, 1H)__ 6.07 chinoxaline-2-yl)methyl 839 CDC13: 7,78 (d, 2H); 27 ____8,25 (q, 2H)__ 6.08 (5-fluor-lH-indool-3- 844 CDC13: 7,36 (q, 2H); 27 __yl) methyl___7,60 (s, 1H)_ 6.09 (3-fenyl-lH-pyrazool-4- 853 CDC13: 7,48 (q, 3H) ; 27 __yl) methyl___8,00 (s, 1H)__ 6.10 (lH-indool-5-yl)methyl 826 CDC13: 7,40 (d, 1H) ; 27 ___| 7,62 (s, 1H)__ ! 119

Vb. # 2-Rè naam MS NMR Ber.

_________* 6.11 (ΙΗ-benzo[d]imidazool- 827 CDCI3: 7,60 (d, 2H) ; 27 __2-yl)methyl___8,38 (s, 3H)__ 1 6.12 chinoline-3-carboxyl 852 CDC13: 7,80 (t, 1H) ; 33 !___8,14 (d, 1H)__ 6.13 chinoline-4-carboxyl 852 CDC13: 8,10 (q, 2H) ; 33 ____8,25 (s, 1H)__ 6.14 chinoline-5-carboxyl 852 CDC13: 8,60 (t, 1H) ; 33 __ 8,20 (t, 1H)__ 6.15 chinoline-6-carboxyl 852 CDCl3: 7,50 (q, 1H) ; 33 ____8,39 (d, 1H)__ 6.16 chinoline-7-carboxyl 852 CDC13: 8,20 (d, 1H) ; 33 ____8,20 (s, 1H)__ 6.17 chinoline-8-carboxyl 852 CDCl3: 7,40 (q, 1H) ; 33 ____8,18 (d, 1H)__ 6.18 ΙΗ-benzo[d] imidazool-2- 841 CDC13: 7,40 (q, 1H) ; 33 __carboxyl____8, 60 (d, 1H)__' 6.19 benzo [d] thiazool-6-car- 858 CDC13: 8,20 (s, 1H) ; 33 __boxyl___8,24 (d, 1H)__ 6.20 isochinoline-4-carboxyl 852 CDC13: 7,62 (t, 1H) ; 33 ______8,03 (t, 1H)__ 6.21 6- (lH-pyrazool-l-yl)py- 868 CDC13: 7,79 (s, 1H) ; 33 __ridine-2-carboxyl___8,00 (d, 1H)__ 6.22 H-pyrazolo[1,5-a]pyri- 843 CDC13: 7,58 (s, 1H) ; 33 __dine-2-carboxyl___7,80 (d, 1H)__ 6.23 lH-pyrrolo [2,3-b]pyri- 841 CDC13: 7,15 (q, 1H) ; 33 __dine-2-carboxyl___8,00 (d, 1H)___ 6.24 H-pyrazolo [ 1,5-a] pyri- 843 CDC13: 7,38 (t, 1H) ; 33 __dine-3-carboxyl___8,40 (d, 1H)__

Tabel 7 Q ^£,-2-* I?/H0

i“"^o CJ

0AjA0 i ______

Vb. # 2-R2 naam MS NMR Ber.

_____ft 7.01 (chinoline-5-yl)methyl M/2 CDC13: 8,90 (d, 1H); 8,53 27 421 (d, 1H); 8,03 (d, 1H) ; 7,64 (dd, 1H); 7,52 (d, ___JLH)__ 7.02 (chinoline-6-yl)methyl M/2 CDC13: 8,91 (d, 1H) ; 8,21 27 421 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,74 (d, ___ 1H)__ f * ' ' ' 120 I Vb. # 2-R2 naam MS rH_NMR Ber.

__"___ # 7.03 (chinoxaline-5-yl)me- M/2 CDC13: 8,84 (d, 2H) ; 8,13 27 thyl 421 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); ___7,93 (d, -1H)___ 7.04 (lH-pyrrolo[2,3-b]py- M/2 CDC13: 8,60 (d, 1H) ; 8,24 27 ridine-3-yl)methyl 415 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); ___7,64 (d, 1H)__ 7.05 chinoline-6-carboxyl M/2 CDC13: 9,21 (d, 1H) ; 8,55 33 428 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,13 (d, ____1H); 8,04 (s, 1H)__ 7.06 chinoline-8-sulfoxyl M/2 CDC13: 9,09 (d, 1H); 8,41 31 446 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,60 (dd, ____1H)___ 7.07 (2,5-dimethyl-lH-imida- M/2 CDC13: 2,47 (s, 3H); 2,29 27 zool-4-yl) methyl__404 (s, 3H)_______ 7.08 (ΙΗ-benzo[d]imidazool- M/2 CDC13: 8,19 (s, 1H) ; 7,78 27 7-yl)methyl 425 (d, 1H); 7,23 (dd, 1H) ; ___7,16 (d, 1H)__ 7.09 1,2,3,4-tetrahydro-2,4- M/2 CDC13: 7,15 (s, 1H) 27 dioxopyrimidine-5-me- 412 __thyl____ 7.10 (4-(pyrimidine-2-yl)fe- M/2 CDC13: 8,79 (d, 2H) ; 8,42 27 nyl)methyl 434 (d, 2H); 7,74 (d, 2H); ___7,18 (dd, 1H)__ 7.11 (isoxazool-5-yl)methyl M/2 CDC13: 8,16 (s, 1H) ; 6,18 27 __;__391 (s, 1H)__ 7.12 (4-(pyrimidine-5-yl) - M/2 CDC13: 9,20 (s, 1H); 8,95 27 fenyl)methyl 434 (s, 2H); 7,55 (d, 2H) ; ____7,47 (d, 2H)__ 7.13 (1-(pyridine-3-yl) -1H- M/2 CDC13: 9,03 (s, 1H) ; 8,56 27 pyrazool-3-yl)methyl 429 (d, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,79 (s, ____1H); 7,42 (dd, 1H)__ 7.14 isochinoline-5-sulfonyl M/2 CDC13: 9,34 (s, 1H) ; 8,70 31 446 (d, 1H); 8,50 (d, 1H) ; 8,42 (d, 1H); 8,23 (d, __;_.__JLH)__ 7.15 3,5-dimethyl-lH-pyra- 857 CDC13: 2,50 (s, 6H) 31 zool-4-sulfonyl____ 7.16 2,3-dihydro-2-oxoben- 896 CDC13: 7,65 (d, 1H) ; 7,64 31 __zo [d] oxazool-6-sulfonyl___(s, 1H) ; 7,24 (d, 1H)__ 7.17 1,8-naftyridine-2-car- M/2 CDC13: 9,15 (m, 1H) ; 8,27 33 boxyl__428 (m, 3H) ; 7,53 (m, 1H)__ 7.18 chinoxaline-6-carboxyl 855 CDC13: 8,88 (d, 2H) ; 8, 36 33 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); ___8,06 (d, 1H)__ 7.19 chinoline-5-carboxyl M/2 CDC13: 8,93 (d, 1H) ; 8,60 33 428 (dd, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,48 (dd, __;__jlh)__ 7.20 chinoline-8-carboxyl M/2 CDC13: 9,15 (d, 1H) ; 8,16 33 428 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,55 (dd, ___1_1H)__ '121 ? · I Vb. # I 2-R2 na air. ’ MS ΓΗ~~NMR Ber.

_____# 7.21 chinoline-7-carboxyl M/2 CDC13: 9,01 (d, 1H) ; 8,18 33 428 (m, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,51 (dd, ____1H)__ 7.22 chinoline-2-carboxyl M/2 CDCI3: 9,22 (s, 1H) ; 8, 44 33 428 (s, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,79 (dd, ____1H)__ 7.23 isochinoline-4-carboxyl M/2 CDC13: 9,27 (s, 1H) ; 8,58 33 428 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 7,79 (dd, ____1H)__ 7.24 isochinoline-8-carboxyl M/2 CDC13: 9,64 (s, 1H) ; 8,57 33 428 (dd, 1H); 7,86 (d, 1H); ____7,66 (m, 3H)__ 7.25 1,8-naftyridine-3-car- M/2 CDC13: 9,17 (s, 1H) ; 8,28 33 boxyl__428 (m, 3H) ; 7,53 (m, 1H)__ 7.26 lH-pyrrolo [2,3-b] pyri- M/2 CDC13: 8,43 (d, 1H) ; 8,01 33 dine-2-carboxyl 422 (m, 1H); 7,13 (m, 1H) ____6,91 (s, 1H)__ 7.27 lH-pyrrolo [2,3-c] pyri- M/2 CDC13: 9,02 (s, 1H) ; 8,31 33 __dine-2-carboxyl__422 (m, 1H) ; 7,71 (m, 1H)__ 7.28 lH-benzo [d] imidazool-2- M/2 CDC13: 7,68 (m, 2H) ; 7,31 33 __carboxyl__422 (m, 2H)__ 7.29 H-imidazo [1,2-a] pyri- M/2 CDC13: 8,13 (m, 1H) ; 8,11 33 dine-2-carboxyl 422 (s, 1H); 7,61 (dd, 1H) ; 7,19 (d, 1H); 6,81 (dd, ______1H)__ 7.30 H-imidazo[ 1,5-a]pyri- M/2 CDC13: 8,37 (d, 1H) ; 7,55 33 __dine-2-carboxyl__422 (dd, 1H); 6,97 (m, 3H)__ 7.31 6- (ΙΗ-pyrazool-l-yl) - 870 CDC13: 8,69 (d, 1H) ; 8,58 33 pyridine-3-carboxyl (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 7,75 (s, ____1H)__ 7.32 lH-pyrrolo[3,2-b]pyri- M/2 8,52 (d, 1H) ; 7,80 (d, 33 dine-2-carboxyl 422 1H); 7,23 (m, 1H) ; 6,97 • __ (d, 1H)__ 1 122

Tabel 8 R2 0 \ ( °v>n Cf..H<Tr I Vb. # I 2-Rz naam MS 1H~NMR Ber.

______# 8.01 (ΙΗ-benzo[d]imidazool- 813 7,30 (m, 2H); 7,62 (m, 27 4-yl)methyl 1H) ; 8,22 {s, 1H) ; 9,06 ____(d, 1H)__ 8.02 (benzo[d]thiazool-2- ) 831 7, 93 (t, 1H); 7,50 (t, 27 yl)methyl 1H) ; 7,94 (d, 1H) ; 8,00 ___ (d, 1H)_1 5 Tabel 9 o CN'2_R2 <WL>r'

Γ 0 HO V

0¾ ογ^ο 2 2

Vb. # I 2-R2 naam MS ^ NMR ~ Ber.

_____# 9.01 (chinoline-4-yl)methyl M/2 7,56 (d, 1H); 7,60 (t, 27 413 1H); 7,76 (t, 1H) ; 8,02 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); ____8,78 (d, 1H)__ 9.02 (chinoline-5-yl)methyl M/2 7,52 (m, 1H); 7,62 (d, 27 413 1H) ; 7,72 (t, 1H) ; 7,96 ____(d, 1H)__ 9.03 (lH-pyrrolo[2,3-b]pyri- 813 7,22 (m, 1H); 7,68 (s, 27 dine-3-yl)methyl 1H) ; 8,22 (d, 1H) ; 8,28 ____(d, 1H)__ 9.04 (chinoline-3-yl)methyl M/2 7,64 (t, 1H); 7,80 (t, 27 413 1H); 7,96 (d, 1H) ; 8,04 (t, 1H); 8,40 (s, 1H); ___I 8, 90 (s, 1H) __ 123

Vb. # I 2-RJ naam MS 1H_NMR Ber.

______#__ 9.05 1,8-naftyridine-4-yl)- 825 7,61 (m, 2H); 8,86 (d, 27 __methyl___1H) ; 8,98 (d, 1H)__ 9.06 (lH-benzo[d]imidazool- 814 7,38 (m, 2H) ; 7,70 (t, 27 __4-yl)methyl______1H) ; 8,31 (s, 1H)__ 9.07 (isochinoline-5-yl)me- 824 7,72 (t, 1H); 7,92 (d, 27 thyl 1H); 8,20 (m, 2H); 8,52 __;___(d, 1H)__ 9.08 (isochinoline-5-yl)sul- 874 7,88 (t, 1H); 8,48 (m, 27 fonyl 2H); 8,64 (d, 1H); 8,68 ____(d, 1H)__ 9.09 (lH-indazool-3-yl) me- 813 7,24 (t, 1H).; 7,46 (m, thyl 2H); 7,56 (d, 1H) ; 7,88 ____(d, 1H)__ 1 9.10 (isochinoline-4-yl)me- 824 7,76 (t, 1H); 7,85 (t, 27 thyl 1H); 8,15 (d, 1H) ; 8,32 ___1 (d, lh; 8,45 (s, 1H)__

Tabel 10 .r2 o ^t/ho y-

Vb. # 2-R^ naam MS % NMR Ber.

_____# 10.01 (isoxazool-5-yl)methyl__777 8,3 (s, 1H); 6,37 (s, 1H) 27 10.02 (1H-1,2,3-triazool-4- 777 7,95 (s, 1H) 27 __yl) methyl__^___ 10.03 (isochinoline-5-yl)me- 837 9,4 (s, 1H); 8,61 (d, 27 thyl 1H); 8,3 (d, 1H); 8,21 ____(d, 1H); 7,9 (m, 2H)__ 10.04 (chinoline-4-yl)methyl 837 8, 79 (d, 1H); 8,3 (d, 27 1H); 8,02 (d, 1H); 7,75 ____(m, 2H); 7,64 (m, 1H)__ 10.05 (chinoline-8-yl)methyl 837 9,03 (d, 1H); 8,5 (d, 33 1H); 8,09 (d, 1H); 7,66 ____(m, 2H)__ 10.06 chinoline-6-carboxyl 851 8,89 (d, 1H); 8,48 (s, 33 1H); 8,44 (d, 1H); 8,11 _ ___(s, 1H); 7,59 (d, 1H)__ 10.07 chinoline-3-carboxyl 852 8,98 (s, 1H); 8,03 (m, 33 2H); 7,89 (t, 1H); 7,67 2 ___ (t, 1H)__ ) · 124

Vb. # 2-R^ naam MS IH~NMR Ber.

_____# 10.08 chinoline-2-carboxyl 852 CDC13: 7,58 (t, 1H) ; 7, 96 33 ____(d, 1H)__ 10.09 isochinoline-3-carboxyl 852 CDC13: 7,60 (t, 1H) ; 8,11 33 ____(d, 1H)__ 10.10 chinoline-4-carboxyl 852 CDC13: 7,88 (d, 1H) ; 7,98 33 __;___(t, ih)__ 10.11 chinoline-8-carboxyl 852 CDC13: 7,76 {t, 1H); 8,10 33 __;___(g 4H)__ 10.12 chinoxaline-8-carboxyl 853 CDC13: 8,05 (d, 1H) ; 8,18 33 ____(d, 1H)__ 10.13 6- (lH-pyrazool-l-yl)py- 868 CDC13: 7,70 (s, 1H); 8,00 33 __ridine-3-carboxyl___(t, 1H)__ 10.14 H-pyrazolo[1,5-a]pyri- 841 CDC13: 7,98 (d, 1H); 7,50 33 __dine-2-carboxyl___(q, 1H)__ 10.15 chinoline-7-carboxyl 852 CDC13:7,48 (q, 1H) ; 7,82 33 __;_____(d, 1H)__ 10.16 1,8-naftyridine-2-car- 853 CDC13: 7,58 (q, 1H) ; 7,80 33 _boxyl___(d, 1H)__ 10.17 chinoline-l-carboxyl 852 CDC13: 7,62 (t, 1H) ; 7,80 33 ____(t, 1H)__ 10.18 ΙΗ-benzo[d]imidazool-2- 843 CDC13: 7,25 (t, 2H); 8,36 33 __carboxyl __(d, 1H)__ 10.19 2- (trifluormethyl) -1,6- 921 CDC13: 8,10 (t, 1H); 8, 98 33 __naftyridine-3-carboxyl___(d, 1H)__ 10.20 isochinoline-4-carboxyl 852 CDC13: 7,80 (t, 1H) ; 8,05 33 ____(d, 1H)____ 10.21 chinoxaline-2-carboxyl 853 CDC13: 7,80 (t, 1H) ; 8,05 33 ____(t, 1H)__ 10.22 benzo[d]thiazool-7-car- 858 CDC13: 7,52 (t, 1H) ; 7,70 33 __boxyl___(t, 1H)__ 10.23 benzo[d]oxazool-7-car- 842 CDC13: 7,60 (d, lH) ; 8,40 33 __boxyl___(d, 1H)____ 10.24 3H-imidazo[4,5-c]pyri- M/2 CDC13: 7,60 (d, 1H) ; 8,42 33 __dine-2-carboxyl__422 (d, 1H)__ 10.25 3H-imidazo [4,5-b]pyri- M/2 CDC13: 6,89 (t, 1H) ; 7,10 33 __dine-2-carboxyl__422 (t, 1H)__ 10.26 9H-purine-8-carboxyl M/2 CDC13: 8,79 (s, 1H); 8,4 0 33 __i__421 (s, 1H)__ 10.27 ΙΗ-benzo [d] imidazool-2- 859 CDC13: 7,30 (q, 2H); 7,60 33 ___carboxyl (2-F mal)___(t, 2H)__ 10.28 H-pyrazolo[1,5-a]pyri- 859 CDCl3: 6,88 (t, 1H) ; 7,05 33 dine-2-carboxyl (2-F (t, 1H) _mal)___;__ 10.29 isochinoline-l-carboxyl 870 CDC13: 8,00 (d, 1H) ; 8,21 33 __(2-F mal)___(d, 1H)___ 10.30 1,8-naftyridine-2-car- 871 CDC13: 7,51 (q, 1H); 8, 03 33 __boxyl (2-F mal)___(d, 1H)__ 10.31 ΙΗ-benzo[d]imidazool-2- 859 CDC13: 7,30 (q, 2H) ; 7,60 33 __carboxyl___(t, 2H)__ 10.32 lH-indazool-5-carboxyl 841 CDC13: 7,42 (d, 1H); 7,60 33 ____(d, 1H)__ 10.33 chinoxaline-5-carboxyl 853 CDC13: 7,80 (m, 4H); 8,18 33 ____(d, 1H)__ 10.34 lH-pyrrolo (2,3-c]pyri- 841 CDC13: 7,40 (d, 1H) ; 8,20 33 __dine-2-carboxyl___(q, 1H)__ I · 125 I Vb. # I 2-R2 naam MS rH~NMR I Ber.

_____# 10.35 2-methyl-4-oxo-4H-pyri- 884 CDC13: 7,50 (d, 1H); 7, 98 33 do[l,2-a]pyrimidine-7- (d, 1H) __carboxyl___·___.

10.36 1-benzyl-l, 2-dihydro-2- 908 CDC13: 7,38 (t, 2H) ; 7, 50 33 __oxopyridine-3-carboxyl___(q, 2H)__ 10.37 isochinoline-8-carboxyl 852 CDC13: 7,60 (m, 4H); 8,50 33 ____(q, 2H)__ 10.38 1,8-naftyridine-3-car- 853 CDC13: 7,50 (m, 2H) ; 7,80 33 _boxyl___(d, 1H)__ 10.39 2-methyl-l, 8-naftyri- 867 CDC13: 7,40 (q, 1H) ; 8,20 33 __dine-3-carboxyl___(s, 1H)__ 10.40 2-(trifluormethyl)-1,8- 921 CDC13: 7,40 (m, 2H) ; 8,35 33 __naftyridine-3-carboxyl___(d, 1H)__ 10.41 2-methyl-l, 6-naftyri- 867 CDC13: 8,40 (s, 1H) ; 8,70 33 __dine-3-carboxyl___1H_)___ 10.42 lH-pyrrolo[3,2-b]pyri- 841 CDC13: 7,80 (q, 2H) ; 8,51 33 __dine-2-carboxyl___(t, 2H)__ 10.43 imidazo[l,2-a]pyrimi- 842 CDC13: 7,00 (q, 2H); 8,61 33 __dine-2-carboxyl___(t, 1H)__ 10.44 thiazolo [4,5-b]pyri- 859 CDC13: 7,58 (q, 1H); 8, 80 33 __dine-7-carboxyl___(1, 1H)__ 10.45 H-pyrazolo[1,5-a]pyri- M/2 CDC13: 7,28 (t, 1H) ; 8, 40 33 __dine-3-carboxyl__321 (d, 1H)_____ 10.46 isochinoline-5-sulfonyl 888 CDC13: 7,86 (t, 1H) ; 8,20 31 ___|___(d, 1H) _;__ 10.47 chinoline-8-sulfonyl 888 CDC13: 7,62 (t, 1H); 8,00 31 ____(d, 1H)__ 10.48 1,2-dihydro-6-methyl-2- M/2 CDC13: 7,80 (d, 1H); 8,40 33 __oxopyridine-3-carboxyl__416 (s, 1H)__ 10.49 1,6-naftyridine-2-car- M/2 CDC13: 9,28 (s, 1H); 8,76 33 boxyl 472 (d, 1H); 8,36 (m, 1H) ; _____8,04 (m, 1H)__ 10.50 3H-imidazo[4,5-b]pyri- 842 CDC13: 6.96 (d, 1H) ; 7, 45 33 __dine-7-carboxyl___(d, 1H)__ 10.51 pyrazolo[1,5-a]pyrimi- 842 CDC13: 6,80 (q, 2H) ; 8,00 33 __dine-3-carboxyl___(s, 1H)__ 10.52 ΙΗ-benzo[d]imidazool-4- 841 CDC13: 7,80 (q, 2H) ; 8,20 33 __carboxyl___(s, 1H)__ 10.53 pyrazolo [1,5-a] pyrimi- 842 CDC13: 6,81 (q, 2H) ; 8, 45 33 __dine-2-carboxyl___(d, 1H)___ 10.54 H-imidazo[1,2-a]pyri- M/2 CDC13: 7,19 (t, 1H) ; 7,58 33 __dine-2-carboxyl__421 (d, 1H)__ 10.55 lH-pyrrolo [2,3-b]pyri- 841 CDC13: 7,02 (q, 2H) ; 7,96 33 __dine-2-carboxyl___(d, 1H)__ 126 I I · j <

Tabel 11 2—R2 o ,κί I Vb. # I 2-R2 naam MS rH_NMR Ber.

__;_-___;__# 11.01 (chinoline-5-yl)methyl 839 8,89-8,87 (m, 2H); 7,98 27 (d, 1H); 7,73 (dd, 1H); ___ 7,64-7, 62 (m, 2H)__ 11.02 (chinoxaline-8-yl)me- 839 8,87 (d, 2H); 8,09-8,07 27 _thyl___(m, 2H); 7,96 (d, 1H)__ 11.03 (chinoline-3-yl)methyl 837 8,2 (s, 1H); 8,4 (s, 1H) ; 27 8,0 (d, 1H); 7,9 (d, 1H) ; ___7,7 (t, 1H); 7,6 (t, 1H)__ 11.04 (chinoline-2-yl)methyl 837 8,3 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 27 7,9 (d, 1H); 7,8 (t, 1H) ; ____7,6 (m, 2H)__ 11.05 (lH-pyrrolo[2,3-b]pyri- 826 8,3 (d, 1H); 8,2 (d, 1H) ; 27 __dine-3-yl)methyl___7,7 (s, 1H) ; 7,2 (t, 1H)__ 11.06 {1-methyl-lH-benzo[d]- 840 7,53 (d, 1H) ; 7,45 (d, 27 imidazool-2-yl)methyl 1H); 7,29 (t, 1H); 7,2 ____(t, 1H); 3,92 (d, 3H)__ 11.07 (6-methoxypyridine-3~ 817 8,2 (s, 1H) ; 7,75 (d, 27 yl)methyl 1H); 6,82 (d, 1H) ; 3,9 ____(s, 3H)__ 11.08 (6-methoxypyridine-2- m-1 7,7 (t, 1H); 7,0 (d, 1H) ; 27 __yl)methyl__816 6,8 (d, 1H) ; 3,95 (s, 3H)__ 11.09 (2-methoxypyridine-3- 817 8>0 (d, 1H); 7,7 (d, 1H) ; 27 __yl)methyl___6,9 (m, 1H); 3,92 (s, 3H)__ 11.10 (isochinoline-l-yl)me- m-1 8,48 (d, 1H); 8,12 (d, 27 thyl 835 1H) ; 7,97 (d, 1H); 7,7 ____(m, 3H)__ 11.11 (chinoline-4-yl)methyl m-1 8,23 (d, 1H) ; 8,3 (d, 27 835 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (t, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,6 ____(d, 1H)__ 11.12 (chinoline-8-yl)methyl 837 9,0 (m, 1H); 8,41 (d, 27 1H); 8,0 (d, 1H); 7,87 ____(d, 1H) ; 7,62 (m, 1H)__ 11.13 (isochinoline-5-yl)me- 837 9,29 (s, 1H) ; 8,59 (d, 27 thyl 1H); 8,2 (m, 2H); 7,9 (d, ___ 1H) ; 7,7 (t, 1H)_L__ 127 ' " ' '''

Vb. Π 2-R2 naam MS NMR Ber.

_“___;__# 11.14 (1-(pyridine-2-yl)-1H- 853 8,63 (s, 1H); 8,42 (d, 27 pyrazool-4-yl)methyl 1H); 7,94 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 6,6 (d, 1H) 11.15 (1- (pyridine-3-yl) -1H- 853 9, 0 (s, 1H) ; 8,5 (m, 2H); 27.

pyrazool-4-yl)methyl 8,3 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; __;__7,6 (m, 1H)__ 11.16 H-pyrazolo[1,5-a]pyri- M/2 7,88 (m, 2H); 7,20 (m, 33 dine-2-carboxyl 421 1H) ; 7,64 (m, 1H); 8,51 ____(s, 1H)__ 11.17 chinoline-3-carboxyl M/2 7,64 (m, 1H); 7,81 (m, 33 427 1H); 8,00 (d, 2H); 8,52 ____(s, 1H); 8,96 (s, 1H)__ 11.18 chinoline-6-carboxyl M/2 7,56 (m, 1H); 7,84 (m, 33 427 1H); 8,04-8,10 (m, 2H); 8,44 (d, 1H); 8,88 (s, [___J_J_|_1H)__

Tabel 12 R2— 2 o 3 T ?Χηο I Vb. # I 2-R2 naam MS rH_NMR Ber.

_____# 12.01 (6-methoxypyridine-2- 817 7,7 (t, 1H) ; 7,1 (d, 1H); 27 -__yl)methyl___6,8 (d, 1H) ; 3,94 (s, 3H)__ 12.02 (2-methoxypyridine-3- 818 8,2 (d, 1H) ; 7,86 (d, 27 yl)methyl 1H) ; 7,03 (m, 1H); 4,01 ____(s, 3H) ;__ 12.03 (6-methoxypyridine-3- 817 8,1 (s, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 27 __yl)methyl___6,8 (d, 1H) ; 3,88 (s, 3H)__ 12.04 (isoxazool-5-yl)methyl__777 8,3 (s, 1H) ; 6,36 (s, 1H)__27 12.05 chinoline-3-carboxyl M/2 8, 97 (bs, 1H) ; 8,55 (bs, 33 427 1H) ; 8, 07-8,00 (m, 2H); 7,83 (t, 1H); 7,66 (t, __;___ih)__ 12.06 chinoline-6-carboxyl 852 8,90 (m, 1H); 8,43 (d, 33 1H); 8,14 (d, 1H); 8,08 (m, 1H); 7,88 (d, 1H); ___[7,58 (dd, 1H)__ 128 ’ ' y « I Vb. # I 2-R2 naam MS *H NMR Ber. Ί __“____# 12.07 1,8-naftyridine-2-car- M/2 9,14 (d, 1H) ; 8,61 (m, 33 boxyl 427 1H) ; 8,53 (d, 1H) ; 8,32 ____(m, 1H); 7,72 (m, 1H)__ 12.08 chinoline-4-carboxyl 852 8,90 (d, 1H) ; 8,08 (d, 33 1H); 7,83 (m, 1H); 7,70 __;__(m, 1H); 7,58 (d, 1H)__ 12.09 isochinoline-3-carboxyl 852 9,24 (bs, 1H) ; 8,13 (bs, 33 2H) ; 8,01 (m, 1H) ; 7,82 _____(t, 1H); 7,74 (m, 1H)__ 12.10 chinoline-8-carboxyl 852 8,86 (bs, 1/2H); 8,80 33 (bs, 1/2H); 8,35 (d, 1H) ; 7,98 (d, 1H); 7,82 (m, 1 ___H), 7,63 (m, 1H)__ 12.11 chinoline-5-carboxyl 852 8,89 (dd, 1H) ; 8,34 (d, 34 1H); 8,09 (d, 1H) ; 7,82 ____(m, 1H); 7,69 (m, 1H)__ 12.12 chinoline-7-carboxyl 852 8,91 (m, 1H); 8,43 (m, 33 1H); 8,14 (bs, 1H) ; 8,05 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); ___| 7, 61 (dd, 1H)__

Tabel 13 ^,2—R2 o O ΐ ρΧΗΟ

Ït&X

I Vb. # I 2-R* naam : MS XH NMR Ber.

_____# 13.01 (lH-pyrrolo[2,3-b]pyri- 827 8,2 (dd, 2H) ; 7,6 (s, 27 _ dine-3-yl)methyl____1H) ; 7,2 (m, 1H)__ 13.02 3-(aminomethyl)-lH-pyr- 842 7,9 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 27 rolo[3,2-c]pyridine- 7,7 (s, 1H) __6(5H)-on____ 13.03 (lH-pyrrolo[2,3-c]pyri- 824 8,9 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 27 __dine-3-yl)methyl_.___8,0 (d, 2H)__ 13.04 2-(aminomethyl)chino- 853 8,25 (d, 1H); 7,47 (d, 27 line-8-ol 1H) ; 7,38 (t, aH); 7,36 ____(d, 1H); 7,1 (d, 1H)__ 13.05 (4-(pyridine-2-yl)fe- 863 8,71 (d, 1H) ; 8,03 (d, 27 nyl)methyl 2H); 7,9 (m, 2H); 7,61 ____(d, 2H); 7,4 (m, 1H)__ 13.06 (isoxazol-5-yl)methyl__777 8,3 (s, 1H) ; 6,39 (s, 1H)__27 13.07 {1H-1,2,3-triazool-4- 777 7,8 (s, 1H) 27 __yl)methyl____ 129

t I

I Vb. # I 2-R2 naam MS XH NMR Ber.

_____# 13.08 (2-fenyl-lH-imidazool- m-1 7,8 (d, 2H) ; 7,41 (m, 27 4-yl)methyl 850 2H); 7,39 (t, 1H); 7,1 ____(3, 1H)__ 13.09 1,6-naftyridine-2-car- 853 7,93-8,00 (m, 2H); 8,68 33 boxyl (m, 1H) ; 8,73 (m, 1H) ; ____9,37 (s, 1H)__ 13.10 chinoline-3-carboxyl 852 7,70 (t, 1H); 7,82 (t, 33 1H); 8,07-8,10 (m, 2H); 8,52 (s, 1H); 9,01 (s, 1H) 13.11 chinoline-8-carboxyl 851 8,9 (s, 1H) ; 8,39 (d, 33 1H); 8,0 (d, 2H); 7,79 ____(d, 1H) ; 7,6 (m, 1H)__ 13.12 chinoline-6-carboxyl M/2 7,60 (m, 1H) ; 8,08 (m, 33 427 1H); 8,14 (m, 1H); 8,45 _____(m, 1H) ; 8,92 (m, 1H)__ 13.13 chinoxaline-2-carboxyl 7,89 (m, 2H); 8,12 (m, 33 ____ 2H) ; 9,22 (s, 1H)__ 13.14 benzo[d]thiazool-7-car- 7,64 (t, 1H); 7,77 (d, 33 boxyl 1H) ; 8,16 (d, 1H) ; 9,31 ____(s, 1H)__ 13.15 lH-pyrrolo[2,3-b]pyri- 7,07 (d, 1H); 7,15 (m, 33 dine-2-carboxyl 1H) ; 8,12 (d, 1H) ; 8,33 ____(m, 1H)__ 13.16 H-pyrazolo[1,5-a]pyri- 6,95 (m, 2H); 7,21 (m, 33 dine-2-carboxyl 1H) ; 7,66 (d, 1H) ; 8,61 ____(dd, 1H)__ 13.17 isochinoline-4-carboxyl 7,76-7,90 (m, 3H); 8,20 33 (m, 1H); 8,47 (s, 1H); ___I 9,31 (d, 1H)__

Tabel 14 R2 H°r ^ 0 /v CL T ρΧΗ0 0¾ I Vb. # I 2-R2 naam MS XH NMR [ Ber.

_______# 14.01 (lH-pyrrolo[2,3-b]pyri- 857 8,22 (s, 1H); 8,19 (d, 27 j __dine-3-yl)methyl___1H) ; 7,21 (m, 2H)__ 5

Tabel 15 « » 130 r^N-2-R2 o 0~~PN l ? HO N" 1¾¾

O^Y^O

I Vb. # I 2-R2 naam MS *H NMR Ber.

__.____#__ 15.01 (chinoxaline-8-yl)me- 852 8,92 (s, 1H); 8,86 (s, 27 thyl 1H); 8,1 (d, 1H); 7,9 (d, _____1H); 7,82 (m, 1H)__ 15.02 (chinoline-4-yl)methyl M/2 8,75 (d, 1H); 8,32 (d, 27 426 1H); 8,0 (d, 1H) ; 7,73 (t, 1H)ƒ 7,62 (t, 1H); ___7,55 (d, 1H)____ 15.03 (chinoline-3-yl)methyl m-1 8,83 (s, 1H); 8,27 (s, 27 ·>>',- 84 9 1H) ; 8,0 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,74 (t, 1H); . . „i ..... ...__;__7,61 (t, 1H)____ 15.04 (6-methoxypyridine-3- 831 8,0 (s, 1H) ; 7,8 (d, 1H) ; 27 -=-.¾¾. . _ yl)methyl___6,9 (d, 1H); 8,9 (s, 3H)__ '15.05 (6-methoxypyridine-2- M/2 7,72 (t, 1H) ; 7,04 (d, 27 ‘ yl)methyl 416 1H) ; 6,83 (d, 1H); 3,97 ___ (s, 3H)__ 15.06 (2-methoxypyridine-3- 831 7,29 (d, 1H) ; 7,8 (d, 27 yl)methyl 1H); 7,1 (m, 1H); 4,03 •____(s, 3H)__ 15.07 (4-(pyridine-2-yl) fe- 878 8,6 (d, 1H); 7,87 (m, 27 nyl)methyl 4H); 7,45 (d, 2H); 7,38 ____(t, 1H)__ 15.08 (2-fenyl-lH-imidazool- 866 7,83 (d, 2H); 7,42 (m, 27 5-yl)methyl 2H); 7,36 (t, 1H); 7,1 __ (s, 1H)__ 15.09 isoxazool-5-yl)methyl 791 8,51 (s, 1H) ; 6,70 (s, 27 ______;__iH)__ 15.10 (1H-1,2,3-triazool-4- 791 7,82 (s, 1H) 27 __yl)methyl____ - 131 • * «

Tabel 16 ^ 2—R2

/^N

O s* OAvjy/ <γ>*Ν \?^ηο Λ V^'O,

Vb. # 2-R2 naam MS SH NMR [ Ber.

____;__#_ 16.01 tert-butyloxycarbonyl 808 CDC13: 4,28 (t, 2H); 3,82 8 ____(t, 1H)___ 16.02 nicotinoyl 814 CDC13: 8,69 (s, 1H); 8,23 33 ____(d, 1H)__ 16.03 2,5-difluorbenzoyl 849 CDC13: 8,28 (s, 1H); 7,89 33 ____(d, 2H)__ 16.04 (pyridine-3-yl) methyl 800 CDC13; 8,34 (s, 1H); 7,98 27 ______(d, 1H)__ 16.05 3-cyaanbenzoyl 838 CDC13: 8,57 (s, 1H); 8,68 33 ___ (d, 1H) __ 5

Biologische eigenschappen

Zoals hierboven opgemerkt, zijn macroliden, waaronder ketoliden, in het algemeen bekend als een categorie die antibacteriële activiteit in vele gevallen bezit. Alhoewel 10 niet beperkend voor de onderhavige uitvinding, wordt aangenomen dat het macrolide bindt aan een subeenheid van het bacteriële ribosoom, hetgeen leidt tot remming van eiwit-synthese. Derhalve zijn, ten minste in algemene termen, de activiteit van en werkingsmechanisme van erythromycine, 15 clarithromycine en andere macroliden bekend, alhoewel de onderhavige uitvinding niet wordt gebonden of beperkt door enige theorie.

In sommige uitvoeringsvormen vertonen verbindingen volgens de uitvinding een breed spectrum aan antibacterië-20 le activiteit en/of zijn effectief tegen een verscheidenheid aan infectieuze stammen van belang. Bijvoorbeeld is, • · 132 met gebruik van een standaard microtiterkweekmedium seriële verdelingstest, gevonden dat verbindingen volgens de uitvinding nuttige niveaus van activiteit vertonen tegen een ruim traject aan pathogene micro-organismen, waaronder 5 stammen van Staphylococcus aureus {S. aureus), Streptococ-cus pneumoniae (S. pneumo.), Moraxella catarrhalis, Strep-tococcus pyogenes (S. pyo.) , en Haemophilus influenzae (H. inf.), waaronder resistente stammen. Verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve bijv. worden gebruikt voor 10 het behandelen en/of voorkomen van een verscheidenheid aan ziekten veroorzaakt door pathogene bacteriën bij mensen en dieren.

Bacteriële stammen die het gen bevatten met de aanduiding ermA, ermB of ermC zijn resistent tegen sommige 15 macroliden, lincosamiden en streptogramine B-antibiotica als gevolg van modificaties (methylering van 23 S rRNA-mo-leculen door een Erm-methylase, waardoor in het algemeen binding door leden van alle drie de antibiotische categorieën wordt verzwakt. Andere stammen die macrolide-efflux-20 genen bevatten, zijn ook beschreven. Bijvoorbeeld codeert j mrsA voor een bestanddeel van een effluxsysteem in stafy-lokokken die binnenkomst van sommige macroliden en strep-tograminen voorkomt, terwijl mefA/E voor een transmem-braaneiwit codeert dat alleen macroliden lijkt te efflue-.

25 ren. Deactivering van macrolide-antibiotica kan optreden en kan worden gemedieerd door hetzij een fosforylering van de 2'-hydroxyl (mph) hetzij door splitsing van het macro-cyclische lacton (esterase). "AcrAB" of "AcrAB-achtig" geeft aan dat een intrinsieke multigeneesmiddeleffluxpomp 30 in de stam voorkomt.

Activiteit tegen bacteriële en protozoaire pathogenen kan worden aangetoond door het vermogen van een verbinding om groei van gedefinieerde stammen van pathogenen te remmen. De hierin beschreven assay omvat een panel van bacte-35 riële stammen verzameld om een verscheidenheid aan pathogene doelsoorten te omvatten, waaronder vertegenwoordigers van macrolide resistentiemechanismen die zijn gekarakteri- 133 ......

• · seerd. Bacteriële pathogenen die het klinisch panel omvatten worden getoond in de onderstaande tabel. In vele gevallen zijn zowel de macrolide-gevoelige oorspronkelijke stam als de daarvan afgeleide macrolide-resistente stam 5 beschikbaar om een meer nauwkeurige vaststelling te verschaffen van het vermogen van de verbinding om het resis-tentiemechanisme te omzeilen. De assay wordt uitgevoerd in microtiterschalen en geïnterpreteerd volgens Performance Standers formule Antimicrobial Susceptibility Testing: 10 14th Informational Supplement (M100-S14), gepubliceerd door The National Committee for Clinical Laboratory Stan-dards (NCCLS) richtlijnen; de MIC wordt toegepast om stammen te vergelijken. Verbindingen worden aanvankelijk opgelost in DMSO als 40 mg/ml voorraadoplossingen. Tabel 17 15 vermeldt gegevens verkregen voor verbindingen van Tabellen 1 tot 16.

Stamaanduiding _Macrolide resistentiemechanisme (n)_

Streptococcus pyogenes 1079 ermB

Streptococcus pneumoniae 1016 (gevoelig)

Streptococcus pneumoniae 1095 ermB

Streptococcus pneumoniae 1175 mefA

Haemophilus influenzae 1218 (gevoelig)

Tabel 17 20 _____

Vb. # S. pneumo, S. pneumo, S. pneumo, S. pyogenes H. influenzae __1016 (Mg/ml) 1095 ^g/ml) 1175 (μg/ml) 1079 (Mg/ml) 1218 ^g/ml) 1.01 __<0,06__<0,06__0,12__>64,00__0^5_ 1.02 __<0,06__0,12__0,12__>64,00__0,25 1.03 __<0,06__<0, 06__2___>64,00 _0^5_ 1.04 __<0,06__0,12__0/5__>64,00__0,25_ 1.05 __<0,06__<0,06__0,12__64__0,25_ 1.06 __<0,06__<0,06__<0,06__4__1_ 1.07 __<0,06__<0, 06__0,25__16__-_ 1.08 __<0,06__(/5__0,25__>64,00__-_ 1.09 __<0,06__<0,06__0,25__>64,00__._-_ 1.10 __<0,06__<0,06__0,12__>64,00__=_ 1.11 __<0,06__<0,06__0^5__4__<0,06 1.12 <0,06 <0,06 <0,06__2_ 0,25 c · 134 1.13 __<0,06__0,12__1__64__0,25 1.14 __<0,06__1__0^5__>64,00__0,25_ 1.15,__<0,06__<0,06__0,25__>64,00__0,25_ 1.16 __<0,06__<0,06__0,25__4,25__0^5_ 1.17 __<0, 06__<0, 06__0,25__>64,00__0,12_ 1.18 __<0,06__1__2__>64,00__0,25_ 1.19 __<0,06__0,12__4__>64,00__0^5_ 1.20 __<0,06__<0,06__0,12__1__0,25 1.21 __<0,06__<0,06__0^_5__32__2_ 1.22 __<0,06__1__1__>64,00__16_ 1.23 __<0,06__<0,06__0,25__16__0J3_ 1.24 __<0,06__<0,06__0,25__4__1_ 1.25 __<0,06__<0,06__0,25__1__0j_5_ 1.26 __<0,06__<0, 06__<0,06__1__Ο, 38_ 1.27 __<0,06__<0,06__0^5__2__0i_5_ 1.28 __<0,06 <0,06__4__8__0^5_ 1.29 __<0,06__<0,06__1__2__0,5 1.30 __<0,06__<0,06__<0, 06__4__1_ 1.31 __<0,06__<0,06__2__64__1_ 1.32 __<0,06__<0,06__0,25__0,12__OJj_ 1.33 <0,06__<0, 06__<0,06__0,25__0,25_ 1.34 __<0,06__<0,06__0,12__32__<^5_ 1.35 __<0, 06__<0,06__0,12__4__1_ 1.36 <0,06__<0,06__0,12__8__0^5_ 1.37 <0,06__<0, 06__0,25__4__1_ 1.38 __<0,06__<0,06__0,25__4__1_ 1.39 __<0,06__<0,06__0,25__16__1_ 1.40 __<0,06__<0, 06__0,25__32__0^5_ 1.41 __<0,06__<0,06__<0,06__>64,00__0,12_ 1.42 __<0,06 <0,06__0,25__>64,00__2_ 1.43 __<0,06__<0,06__<0,06__16__2__ 1.44 __<0,06__<0,06__0^5__>64,00__16_ 1.45 " <0,06__<0,06__0j_5__16__4_ 1.46 __<0,06__<0,06__0,25__>64,00__8_ 1.47 <0,06__<0, Ó6__<0,06__64__0,25_ 1.56 __-__<0,06__<0,06__>64,00__1_ 1.57 __-__<0,06__<0, 06__64__1_ 1. 61__<0,06__<0,06__0,25__8__4_ 1.62 <0,06__<0,06__<0, 06__2__0^5_ 1.63 __<0,06__<0,06__0,12__2__1_ 1.64 __<0, 06__<0, 06__<0, 06__1__1_ 1.65 __<0,06__<0,06__<0,06__8__1_ 1.66 __<0,06__0j_5__<0,06__64__2_ 1.67 __<0,06__<0,06__<0,06__16__0^5_ 1.68 __<0,06__4__<0,06__32__4_ 1.69 __<0, 06__<0,06__<0,06__8__1_ 1.70 <0,063 <0,063__<0,063__2__1_ V · 135 1.71 <0,063__<0,063__<0,063__<0,063__1_ 1.72 <0,063__<0, 063__<0, 063__<0,063__1_ 1.73 <0,063__<0,063__<0,063__0,125__2_ 1.74 <0,063__<0,063__<0,063__0^5__1_ 1.75 <0,063__<0,063 <0,063__<0,063__1_ 1.76 <0,063__<0,063__<0,063__0,125__0^_5_ 1.77 __<0,063__<0,063__<0,063__1__0j_5_ 1.78 <0,063__<0,063__<0,063__4__1_ 1.79 __<0,063__<0,063__<0,063__4__1_ 1.80 <0,063__1__0,125__16__4_ 1.81 __<0,063__O^Ji__<0,063__4__4_ 1.82 __<0, 063__<0, 063__<0,063__4__0j_5_ 1.83 <0,063__<0, 063__<0,063__4__1_ 1.84 __<0,063__<0,063__<0,063__8__2_ 1.85 <0,063__~____IË__1_ 1.86 <0,063__0,125__<0,063__1__1_ 1.87 <0,063__22__21__§___ 1.88 <0,063__21__II__Ë__0,5 1.89 <0,063__0j_5__<0, 063__1__4_ 1.90 <0,063__0,125__<0,063__2__2_ 1.91 <0, 063__0,125__<0, 063__8__1__ 1.92 __<0, 063__0,125__<0, 063__2__2_ 1.93 <0,063 <0,063__1__1__2_ 1.94 __<0,063__0^5__O, 25__4__1_ 1.95 <0,063__1__<0,063__1__2_ 1.96 <0,063__<0,063__<0,063__1_ 1_ 1.97 <0,063__<0,063__<0,063__2__0j_5_ 1.98 __<0, 063__<0,063__<0,063__0,25__2_ 1.99 <0,063__<0,063__<0,063__0i_5__1_ 1.100 <0,063__<0,063__<0,063__0,125__0^5_ 1.101 <0,063__0,125__<0,063__0,25__2_ 1.102 <0,063__<0,063__<0,063__1___2_ 1.103 <0,063__<0,063__0,125__16__0,25_ 1.104 <0,063__<0, 063__0,125__>64__0,25_ 1.105 <0,063__<0,063__0,125__J__1_ 1.106 <0,063__<0,063__<0,063__0,25__1_ 1.107 <0,063 <0,063__<0,063__0,25__1_ 1.108 <0,063__<0, 063 __0,125__0^5__1_ 2.01 __<0,06__32__0,25__>64,00__4_ 2.02 __<0, 06__>64,00__2__>64,00__2_ 2.03 __<0, 06__8__<0, 06__>64,00__2_ 2.04__<0,06__8__<0,06__32___8_ 2.05 __<0,06__16__<0,06__64___0^5_ 2.06 __<0, 06__16__0,25__>64,00__0j_5_ 2.07 __<0, 06__4__32__16__16_ 2.08 __<0,06__1__16__32__8_ 2.09 <0,06 16_ 0,25 >64,00__8 * » • 136 2.10 __<0,06__8__0,25__>64,00__2_ 2.11 __<0,06__2__0,12__>64,00__0j_5_ 2.12 __<0, 06__2__0,25__>64,00__32_ 2.13 __<0,06__2__0,12__>64,00__8_ 2.14 <0,06__2__0,25__>64,00__4_ 2.15 __<0,06__8__0/5__>64,00__8_ 2.16 <0,06__16__0,25__>64,00__64_ 2.17 __<0,06__>64,00__0,25__>64,00__>64,00 2.18 __<0,06 >64,00__0/5__>64,00__32_ 2.19 __<0,06__>64,00__0/3__>64,00__32_ 2.20 __<0,06__1__0,12__>64,00__16_ 3.01 __<0,06__<0,06__<0,06__4__0,25 3.02 __<0, 06__<0,06__<0,06__0/3__0,12_ 3.03 <0,06__<0,06__<0,06__1__0,12_ 3.04 __<0, 06__<0,06__<0,06__0,12__0,25_ 3.05 <0,06__2__<0,06__16__0,25_ 3.06 __<0, 06__<0, 06__<0,06__1__0,12_ 3.07 __<0,06__<0,06__<0,06__16__0/3_ 3.08 __<0, 06__<0,06__<0,06__16__0^5_ 3.09 __<0, 06__<0,06__0,25__16^__0,25_ 3.10 __<0, 06__<0; 06__<0,06__4__0,25_ 3.11 __<0, 06__<0, 06__0^5__8__0,25_ 3.12 __<0,06__1__<0,06__64__4_ 3.13 __<0,06__0,12__<0, 06__4__0,25_ 3.14 __<0, 06__1__1__>64,00__1 3.15 __<0,06__<0,06__<0,06__1__0,25 3.16 <0,06__<0,06__<0,06__1__0/3_ 3.17 __<0,06__<0,06__0,12__4__0v5_ 3.18 __<0, 06__1___<0, 06__2__0,12_ 3.19 __<0,06__<0,06__<0, 06__1__0,25_ 3.20 __<0,06__<0,06__2__8____0/5_ 3.21 __<0, 06__<0,06__<0,06__>64,00__1_ 3.22 __<0,06__4__0/5__1__0, 25_ 3.23 __<0,06__0,25__<0,06 >64,00__1_ 3.24 __<0,06__1__<0,06__32___0,25 3.25 __<0, 06__<0,06__0,25__>64,00__1_ 3.26 __<0,06__<0,06____8__64__4_ 3.27 <0,06 <0,06 <0,06 32 1 — 3.28 __<0,06__<0,06__4__>64,00__1_ 3.29 __<0,06__<0,06__0/__8__0,25 3.30 __1__>64,00__32__>64,00__32_ 3.31 __<0,06__2__0,12__4__0/3_ 3.32 __<0,06__0/__0,12__32__2_ 3.33 __<0, 06__<0,06__<0, 06__8__0/_ 3.34 __<0,06__1__0,12__64__16_ 3.35 __<0,06__<0, 06__<0, 06__1__0,12_ 3.36 <0,06 <0,06 <0,06__1__0,25_ . 137· 3.37 <0,06__4__<0, 06__16__0^5_ 3.38 __<0,06__1__<0,06__64__0^5_ 3.39 __<0,06__<0,06__<0, 06__0,25__0j_5_ 3.40 __<0,06__<0,06__<0, 06__4__2_ 3.41 __<0, 06__<0,06__<0,06__8__0,25_ 3.42 __<0, 06__<0, 06__0^_5__2__2_ 3.43 __<0,06__<0,06__0^5__1__0J5_ 3.44 __<0,06__<0,06__<0,06__0,12__0,25_ 3.45 __<0,06__<0,06__<0,06__0,12__0,25 3.46 __<0,06__0^5__<0,06__32__2_ 3.47 __<0, 06__0JL5__<0, 06___64__8_ 3.48 __<0, 06__1__<0, 06__>64,00__0^5_ 3.49 __<0,06__<0,06__<0,06____OJj_ 3.50 __<0, 06__<0,06__<0,06 0,25__1_ 3.51 __<0,06__<0,06__<0,06__0^5__2_ 3.52 __<0,06__0,12__0,12__4__2_ 3.53 __<0,06__<0,06__0,25__64__4_ 3.54 __<0, 06 4__4__8__>64,00 3.55 __<0,06__<0,06__<0, 06__<0,06__1_ 3.56 __<0,06__<0,06__<0,06__0^5__1_ 3.57 <0,06__<0,06__8__4__1_ 3.58 __<0,06__<0,06__<0, 06__4__1_ 3.59 __<0,06__8__8__64__16_ 3.60 __<0,06__<0,06__0,12__4____2_ 3.61 __<0,06__2__0,12__2__2_ 3.62 __<0, 06__<0,06__0^5__8__2_ 3.63 __<0,06__<0, 06__<0,06__0,25__<0,06 3.64 __<0,06__<0,06__<0,06__32__0^5_ 3.65 __<0,06__<0,06__<0, 06__1__0,12_ 3.72__<0,06__<0,06__<0,06__1__1_ 3.75 __<0, 06__<0,06__<0,06__16__1_ 3.76 __<0,06__<0,06__<0,06__0,12__0j_5_ 3.77 __<0, 06__<0,06__<0, 06__8__1_ 3.78 __<0,06 <0,06__<0, 06__64__4_ 3.79 __<0, 06__<0,06__<0,06___1__0,25_ 3.80 __<0,06__<0,06__<0,06__4_^__>64,00 3.81 __<0, 06__<0,06__<0, 06__4__1_ 3.82 __<0, 06__<0,06__<0,06__2__0,25_ 3.83 __<0,06__<0,06__<0,06__32__1_ 3.84 __1__>64,00__16__>64,00__32_ 3.85 __<0,06__<0,06__<0,06__1__0,25 3.86 __<0,06__<0,06__<0,06__1__1 „ 3.87 __<0,06__<0,06__<0,06__0,19__0,19_ 3.88 __<0,06__<0,06__<0,06__8__2_ 3.89 __<0, 06__<0,06__<0,06__8__1_ 3.90 __<0, 06__<0, 06__<0, 06__8__0,25_ 3.91 <0,06 <0,06 <0,06 4 0,12_.

4 · 138 3.92 __<0,06__<0,06__<0,06__4__1_ 3.93 __<0,06__<0,06__<0,06__1__0,25_ 3.94 __<0,06__0,12__<0, 06__0,25__0,25_ 3.95 __<0, 06__<0,06__<0, 06__0,12 .__0^5_ 3.96 __<0, 06__0,12__2__1__1_ 3.97 __— .__0,25__<0,063__1__0,125 3.98 <0,063__<0,063__<0,063__0,25__0,25_ 3.99 <0,063__<0, 063__<0, 063__0,25__1, 41_ 3.100 <0,063__<0,063__<0, 063__0,125__0^5_ 3.101 <0,063__<0,063__<0,063__<0,063__0,125 3.102 <0,063__<0, 063__<0, 063__<0,063__1_ 3.103 <0,063__<0,063__<0, 063__0^5__2_ 3.104 <0,063__<0,063__<0,063__1__<0,063 3.105 <0, 063__<0,063__<0,063__1__0,25_ 3.106 <0,063__<0,063__<0,063__0,5__0^5_ 3.107 <0,063__<0, 063__<0,063__1__025_ 3.108 <0,063__<0,063__0^_5__0,25__1_ 3.109 <0,063__<0,063__<0,063__0,125__<0,063 3.110 <0,063__<0,063__<0,063__4__2_ 3.111 <0, 063__<0,063__<0,063__1__OJj_ 3.112 <0,063__<0,063__0,25__0,125__2_ 3.113 <0,063__<0,063__<0,063__<V5__1_ 3.114 <0,063__0,125__<0,063__1__0,25_ 3.115 <0, 063__<0,063__0,125__0,25__1_ 3.116 <0,063__<0,063__<0,063__OJj__0j_5_ 3.117 <0,063__<0,063__<0, 063__1__1_ 4.01 __<0,00__O, 39__0,39__6,25__6,25_ 4.02 __0,01__0^5__0J3__100__3,12 4.03 __O, 02__O, 39__O, 78__>100,00__1,56_ 4.04 __<0,06__16__0,25__>64,00__0^5_ 4.05 0,02__2__1__>64,00__4_ 4.06 __O, 02__12,5__0,39__>100, 00__3,12_ 4.07 __<0,06__24_ 0,19__>64,00__1_ 4.08 __<0,06__32__<0,06__>64,00__0,12_ 4.09 __<0, 06__32__0^5__>64,00__0,12_ 4.10 __<0,06__1__<0,06___16__<0,06 4.11 __<0,06__4__2__64__1_ 4.12 __<0,06__8__0,12__64__1_ 4.13 __<0,06__0^5__<0,06__32__1_ 4.14 __<0,06__<0,06__<0,06__8__0^5_ 4.15 __<0,06__<0,06__<0,06__32__0,25_ 4.16 __<0,06__2__0,25__>64,00__(V5_ 4.17 __<0, 06__0jL5__0,12__64__0,25_ 4.18 <0,06__0,12__OjJ__8__0,25_ 4.19 __<0,06__<0, 06__1__64__0j_5_ 4.20 __<0,06__0,12__0,25__16__0,25_ 4.21 <0,06 2 <0, 06 64 0,5 139.

4 r _· _ . ι 4.22 <0,06__2__0,25__32__0,12_ 4.23 __<0,06__4__0,12__16__<0,06 4.24 __<0,06__0^5__<0,06__64__0^5_ 4.25 __<0,06__0,38__0,31__64__0, 62 4.26 __<0,06__2__2__>64,00__0,25_ 4.27 __<0,06__>64,00__4__>64,00__1_ 4.28 __<0, 06__8__1__>64,00__0, 25_ 4.29 __<0,06__2__<0,06 16__0,12_ 4.30 __<0, 06__>64,00 0,25__>64,00__0^5_ 4.31 __<0,06__32__<0,06__>64,00__0^5_ 4.32 __<0,06__0_j_5__<0,06__64__1_ 4.33 __<0,06__1__0,25__64__1_ 4.34 __<0,06__1__1__~__0,25_ 4 35__<0,06__1__0,12__>64,00 1_ 4.36 __<0,06__0,25__<0,06__>64,00__<0,06 4.37 __<0,06 0,25__<0,06__>64,00__0^5_ 4.38 __<0,06__2__<0,06__>64,00__2_ 4.39 __<0,06__8__<0,06__>64,00__4_ 4.40 __<0, 06__8___0^_5__>64,00__4_ 4.41 __<0, 06__0,25__<0,06__>64,00__2_ 4 42__<0,06__0j_5__<0,06__>64,00__0,12_ 4 43__<0, 06__0,12__1__>64,00__0, 25_ 4.44 __<0, 06__0,5__<0, 06__8__0,25_ 4.45 __<0,06__>64,00__4__>64,00__16_ 4.46 __<0,06__0_j_5__<0,06__64__1_ 4.47 __<0,06__0,19__0,12__>64,00__0,75 5.01 <0,06__0^5__<0,06__64__2_ 5.02 __<0,06__0,25__<0,06____16__4_ 5.03 __<0, 06__<0,06__<0,06__0,5__2_ 5.04 __<0,06__<0,06__<0,06__4__1_ 5.05 __<0,06__2__0_j_5__4__8_ 5.06 __<0,06__<0,06__<0, 06__0,25__2_ 5.07 __<0, 06__0,25__<0,06__16__4_ 5.08 __<0,06__0,25__<0,06__16__2_ 5.09 <0,06__1___<0,06__64__2_ 5.10 __<0,06__<0,06__<0,06__2__1_ 5.11 __<0,06__1__<0,06__32__1_ 5.12 __<0,06__2__0_j_5__64__8_ 5.13 __<0,06__16__0,12__>64,00__1_ 5.14 __<0,06__4__<0,06__32__4_ 6.01 __<0,06__0_jj5__0_j_5__>64,00__1_ 6.02 __<0,06__<0,06__0,25__32__2_ 6.03 __<0,06__<0,06__0,12__16__OJi_ 6.04 __<0, 06__0,25__0,25__>64,00__ 1_ 6.05 __<0,06__<0,06__0,12__>64,00__1_ 6.06 __<0, 06__0j_5__0^5__>64,00__1_ 6.07 <0,06 1 | 0,5 1 >64,00 4 j i ! • « 140 · · I __^^ 6.08 __<0,06__<0,06__0,25__16__0^5_ 6.09 __<0, 06__<0,06__0,25__>64,00__0^5_ 6.10 __<0,06__0,25__0,12__>64,00__1_ 6.11 __<0,06__0,25__<0,06__>64,00___1_ 6.12 __<0,06__0,25__0,12__>64,00__-_ 6.13 <0,06__8__<0, 06__>64,00__;_ 6.14 __<0, 06__8__0,25__>64,00__-_ 6.15 __<0,06__8__2__>64,00__-_ 6.16 __<0,06__0,12__0,12__>64,00__-_ 6.17 __<0, 06__>64,00__0,12__>64,00__-_ 6.18 __<0,06__0,25__0,25__>64,00__-_ 6.19 __<0,06____1__<V5__>64, 00__:_ 6.20 __<0,06 64__0;_5__>64,00__-_ 6.21 __<0,06__16__0^5__>64,00__=_ 6.22 __<0,06__4__0^__>64,00__:_ 6.23 __<0,06__<0,06__0,25__64__-_ 6.24 __<0,06__4__0,25__>64,00__-_ 7.01 __<0,06__<0, 06__<0,06__>64,00__1_ 7.02 __<0,06__0,12__0,12__>64,00__0JL5_ 7.03 <0,06__0,12__0,12__>64,00__0^5_ 7.04 __<0,06__<0,06__1__^_32__0^5_ 7.05 __<0,06__2__1__>64,00__1_ 7.06 __<0,06___32__0_j_5__>64,00__0/5_ 7.07 __0,12__8__4___>64,00__16_ 7.08 __<0,06__<0,06__0,25__>64,00__0,25 7.09 0,5__64__16__>64,00__16_ 7.10 <0,06__64__1__>64,00__2_ 7.11 __<0,06__4__0^5__>64,00__2__ 7.12 __<0,06__>64,00__0^5__>64,00 2_ 7.13 __<0,06__1__1__>64,00__2_ 7.14 __<0,06__1__0,12__>64,00__0,25_ 7.15 __<0,06__>64,00__4__>64,00__2_ 7.16 __<0, 06__64__4__>64,00__1_ 7.17 __<0,06__<0,06__0^5__>64,00__1__ 7.18 __<0,06__0,25__0,25__>64,00 2_ 7.19 __<0,06__0,12__0,25__>64,00__1_ 7.20 __<0,06__2__1__>64,00__0/5_ 7.21 __<0,06__0_j_5__1__>64,00__2_- 7.22 __<0,06__<0,06__0,12__>64,00__1_ 7.23 __<0,06__0j_5__0/5__>64,00__2_ 7.24 __<0,06__2__1__>64,00__2_ 7.25 __<0,06__<0,06__2__>64,00__1__ 7.26 __<0,06__0,12__0,25__>64,00__0/5_ 7.27 __<0,06__<0,06__1__>64,00__1_ 7.28 __<0, 06__<0, 06__0,25__>64,00__2_ 7.29 __<0,06__0,25__8__>64,00__1_ [7.30 <0,06__O, 25__0,25__>64,00__8_ 4 % 141 j 7.31 __<0, 06__4__0,12__>64,00__8_ 7.32 <0,06__<0,06__2__>64,00__2_ I 8.01__<0, 06__>64,00__0,25__>64,00__8_ 8.02__<0,06__8__0j_5__32__16_ 9.01 __<0, 06__0^5__0,12__32__1_ 9.02 __<0,06__<0,06__0,12__8__0^5_ 9.03 __<0, 06__<0,06__0j_5__1__0,12_ 9.04 __<0, 06__<0,06__<0,06__32__OjJS_ 9.05 __<0,06__0_j_5__OjJ?__8__8_ 9.06 __<0,06__<0,06__<0,06__4__0,25_ 9.07 __<0, 06__<0,06__0,12__2__1_ 9.08 __<0, 06__4__0,12__16__0,25_ 9.09 __<0,06__0,25__0,12__2_ 0,12_ 9.10 __<0,06__8__0,25__64__0^5_ 10.01 <0,06__0,25__0j_5__>64,00__1_ 10.02 <0,06__0,25__2__>64,00__1_ 10.03 <0,06__0,25__0,25__64__8_ 10.04 <0,06__<0,06__<0, 06__16__0^5_ 10.05 <0,06__<0,06__0,12__>64,00__4_ 10.06 <0,06__<0,06__0,12__64__2_ 10.07 <0,06__<0,06__0,25__>64,00__2_ 10.08 <0,06__<0,06__2__>64,00__2_ 10.09 <0,06__<0,06__1__>64,00__2_ 10.10 <0,06__<0, 06 1__>64,00__4_ 10.11 <0,06__0j_5__4__>64,00__16_ 10.12 <0,06__<0,06__0,12__32__2_ 10.13 <0,06__Oj_5__0_j_5__>64,00__16 10.14 <0,06__<0, 06__0,12 32__0,25_ 10.15 <0,06__<0,06__0,25__>64,00__2_ 10.16 <0,06__<0,06__0,25__>64,00__0,25_ 10.17 <0,06__<0,06__0,12__>64,00 0^_5_ 10.18 <0,06__<0,06__<0,06__16__0,25_ 10.19 <0,06__<0, 06__0,12__>64,00__8_ 10.20 <0,06__<0,06__0,12__64__2_ 10.21 <0,06__<0,06 . 0,12__>64,00__2_ 10.22 <0,06__0,12__2__64__2^_5_ 10.23 <0,06__<0,06__1__>64,00__8_ 10.24 <0,06__<0,06__1__>64,00__2_ 10.25 <0,06__<0, 06__0^5__>64,00__4_ 10.26 <0,06__<0, 06__1__>64,00__2_ 10.27 <0,06__<0, 06__0,25__8__2_ 10.28 <0,06__<0,06__0,12__16__1_ 10.29 <0,06__<0, 06__0,12__16__2_ 10.30 <0,06__<0, 06___0,12__32__2_ 10.31 <0,06__<0,06__<0,06__16__0,25_ 10.32 <0,06__<0, 06__0^__>64,00__1_ 10.331 <0,06 <0,06__0,25__>64,00__2__ 142 -.

10.34 <0,06__0,12__0,12__>64,00__2_ 10.35 <0,06__0,25__1__>64,00___32_ 10.36 <0,06__4__0j_5__>64,00__16_ 10.37 <0,06__<0, 06__<0, 06__16__0j_5_ 10.38 <0,06__<0, 06__0;_5__>64,00__1_ 10.39 <0,06__<0,06__0^5__>64,00__2_ 10.40 <0, 06__<0, 06__<0, 06__>64,00__2_ 10.41 <0,06__<0, 06__<0, 06__>64,00__2_ 10.42 <0,06__<0,06___<0,06__64__0^5_ 10.43 <0,06__<0,06__0,25__>64,00__1_ 10.44 <0,06__<0,06__0,12__>64,00__1_ 10.45 <0,06__<0, 06__<0,06__>64,00__1_ 10.46 <0,06__<0, 06__<0,06__64__1_ 10.47 <0,06__0,12__<0, 06__64__2_ 10.48 <0,06__4__0^5__>64, 00__1_ 10.49 <0,06__2__2__>64,00__8_ 10.50 <0,06__0j_5__2__>64,00__8_ 10.51 <0,06__<0,06__OjJS__>64,00__1_ 10.52 <0,06__<0,06__<0,06__64__O, 25_ 10.53 <0,06__<0,06__0,12__>64,00__1_ 10.54 <0,06__<0, 06__0,25__64__1_ 10.55 <0,06__<0,06__<0,06__32__1_ 11.01 <0,06__<0, 06__O, 25__16__1_ 11.02 <0,06__<0,06__0,25__4__0^5_ 11.03 <0,06__<0,06__0j_5__64__2_ 11.04 <0,06__<0,06__0,12__64__1_ 11.05 <0,06__<0, 06__(V5__4__0^5_ 11.06 <0,06__2__2__>64,00__4_ 11.07 <0,06__<0, 06__0,25__16__1_ 11.08 <0,06__<0, 06__0,25__>64,00__0^_5_ 11.09 <0,06__4__16__>64,00__4_ 11.10 <0,06__<0, 06__<0,06__64__0,12_ 11.11 <0,06__0,12 0,12___8__1_ 11.12 <0,06__<0,06__<0,06__-__<0,06 11.13 <0,06 <0,06__<0,06__I__0,25_' 11.14 <0,06__0,25__0,25__32__2_ 11.15 <0,06__<0,06__Ojjj__64__2_ 11.16 <0,06__8__0_j_5__>64,00__8_ 11.17 <0,06__8__2__>64,00__4_ 11.18 <0,06__8__2__>64,00__2 _ 12.01 <0,06__2__1__>64,00__8_ 12.02 <0,06__8__8__>64,00__16_ 12.03 <0,06__>64,00__0,5__>64,00__4_ 12.04 <0,06__4__1__>64,00__2_ 12.05 <0,06__1__1__>64,00__4_ 12.06 <0,06__0,25__1__>64,00__2_ 12.081 <0,06 1_ 2__>64,00__16_ 143 12.09 <0,06__1__1__>64,00__2_ 12.10 <0,06__0j_5__2___>64,00__8_ 12.11 <0,06__0j_5_ 1__>64,00__8_ 12.12 <0,06__<0,06__1__>64,00__2_ 13.01 <0, 06__0,25_ 1__>64,00 1_ 13; 02 0,12__16__4__64__16_ 13.03 <0,06__1_ 4__>64,00__2 13.04 <0,06__1__0,25__64__1_ 13.05 <0,06__16_ 0,5__>64,00__4__ 13.06 <0,06__>64,00__0^5__>64,00__2_ 13.07 <0,06__>64,00__4__>64,00__2_ 13.08 <0,06__4__0j_5__64__2_ 13.09 <0,06 >64,00__1 >64,00__4_ 13.10 <0,06__>64,00__0,25__>64,00__4_ 13.11 <0,06__16__4__>64,00__4_ 13.12 <0,06__>64,00__0^5__>64,00__4_ 13.13 <0,06__>64,00 0,5 >64,00__16_ 13.14 <0,06__2__<0, 06__>64,00__1_ 13.15 <0,06__2__0,12__>64,00__4_ 13.16 <0,06__>64,00__1__>64,00__16_ 13.17 <0,06__>64,00__0,25__>64,00__4_ 14.01 <0,06__32__1__>64,00__4_ 15.01 <0,06__>64,00__0,25__>64,00__32_ 15.02 <0,06__>64,00__0^5__>64,00__32_ 15.03 <0,06__>64,00__0,25__>64,00__8_ 15.04 <0,06 >64,00__0^5__>64,00__16 15.05 <0,06__>64,00__(^5__>64,00__8_ 15.06 <0,06__>64,00__(^5__>64,00__32_ 15.07 <0-, 06 >64,00__1__>64,00__32_ 15.08 <0,06__>64,00 1__>64,00__2_ 15.09 <0,06__>64,00__0^5__>64,00__16_ 15.10 <0,06__>64,00__8__>64,00__4_ 16.01 0,25__50__25__>100,00__1,56 16.02 0,02__3,12__0,78__>100,00__0,78 16.03 0,01__1,56__0j_5__50__0^5_ 16.04 0,03__3,12__>100,00__>100,00__0i5_ 16.05) 0,01 1,56 1,56 3, 12 0,5_

In sommige uitvoeringsvormen vertonen verbindingen volgens de onderhavige uitvinding ook gunstige eigenschap-5 pen betreffende voorspelde geneesmiddel-geneesmiddelinter-actie (bijv. voorspelde statine DDI) zoals waargenomen met gebruik van MBI, die in sommige uitvoeringsvormen van deze uitvinding een viervoudige of minder, ongeveer drievoudige * > > 144 of minder, of ongeveer een tweevoudige of mindere toename in AUC van een mede-toegediend CYP3A4-doelgeneesmiddel mi-dazolam voorspelt. Verder kan de long/plasmaver-delingsverhouding groter dan ongeveer 10, 15 of 20 zijn 5 volgens de onderhavige uitvinding. De spier/plasmaverde-lingsverhouding kan ongeveer 1 of groter, ongeveer 2 of groter of ongeveer 2,4 of groter zijn.

In sommige uitvoeringsvormen kunnen verbindingen volgens de uitvinding worden gebruikt tegen macrolide-resis-10 tente of multi-geneesmiddelresistente bacteriële stammen. Bijvoorbeeld vertonen in sommige uitvoeringsvormen verbindingen volgens de uitvinding gunstige activiteit tegen resistente S. pyo. stammen, waaronder methylering-gebaseerde resistentie zoals ermB. Bovendien is in sommige uitvoe-15 ringsvormen deze activiteit beter dan die van sommige bekende ketoliden. Bijvoorbeeld kan clarythromycine-resis-tente (bijv. ermB-mechanisme) 5. pyo. in vitro MICs ongeveer 8 μg/ml of kleiner, 4 μg/ml of kleiner, 2 μg/ml, of 1 μg/ml of kleiner zijn (d.w.z. in het algemeen hoe lager 20 hoe beter). Clarythromycine-resistente (bijv. effluxmecha-nisme) S. pneumo. in vitro MICs kunnen ongeveer 5 μg/ml of kleiner zijn. In.sommige uitvoeringsvormen zijn verbindingen volgens de onderhavige uitvinding nuttig of effectief tegen H. inf., S. aureus en macrolide-resistente S. pneu-25 mo. In ten minste deze aspecten kunnen verbindingen volgens de onderhavige uitvinding ten minste ongeveer 8-, 16-, 32-voudig of meer, krachtiger zijn dan telithromhyci-ne. Derhalve omvat de uitvinding het gebruiken van de ver- | bindingen om voordeel te nemen uit dergelijke gunstige 30 eigenschappen.

Farmaceutische preparaten en gebeuik

De onderhavige uitvinding omvat werkwijzen voor behandeling van het menselijk of niet-menselijk dierlijk li-35 chaam, bijv. om bacteriële of protozoaire infecties te bestrijden of te behandelen (waaronder preventie), omvattende het toedienen aan patiënten van een bruikbare of effec- ♦ · % > ,. 145 tieve hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding, waaronder een fysiologisch aanvaardbaar zout of sol-vaat daarvan, en omvattende preparaten.

Voor systemische toediening kan de dagelijkse dosis 5 zoals gebruikt voor volwassen menselijke behandeling variëren van ongeveer 2 tot 100 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur ongeveer 5 tot 60 mg/kg lichaamsgewicht, die kan worden toegediend in 1 tot 4 dagelijkse doses, bijvoorbeeld afhankelijk van de route van toediening, de conditie 10 van de patiënt, en andere de vakman bekende factoren. Als het preparaat doseringseenheden omvat, kan elke eenheid ongeveer 200 mg tot 1 g actief ingrediënt bevatten. In sommige uitvoeringsvormen kan dosering in het traject van ongeveer 300 tot 430 mg OD zijn. De duur van behandeling 15 kan in sommige aspecten van de uitvinding worden gedicteerd door de snelheid van reactie.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden geformuleerd voor toediening op elke wijze voor gebruik bij menselijke of diergeneeskundige geneeskunde en de uit-20 vinding omvat derhalve binnen de beschermingsomvang ervan farmaceutische preparaten omvattende een verbinding volgens de uitvinding aangepast voor gebruik bij menselijke of diergeneeskundige geneeskunde. Dergelijke preparaten kunnen worden gepresenteerd voor gebruik op gebruikelijke 25 wijze met of zonder de hulp van één of meer geschikte dragers of excipiënten. De samenstellingen volgens de uitvinding omvatten die in een vorm geformuleerd voor parente-raal, intraveneus, oraal, buccaal, rectaal, topisch, implantaat, oog, neus of genito-urinair gebruik. In sommige 30 voorkeursuitvoeringsvormen kan orale toediening geschikt en effectief zijn. Doseringsvormen, bijv. orale, kunnen alle tussenliggende, gemodificeerde, verlengde, geregelde of vertraagde afgifteformuleringen omvatten, waaronder osmotische pompen en dergelijke.

35 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook wor den gecombineerd met andere actieve ingrediënten zoals gewenst om combinatietherapie te bereiken voor meer dan één

t β "V

146 aandoening of biologisch doel. Bijvoorbeeld kunnen de verbindingen worden gecombineerd met andere anti-infectie-middelen, of middelen die de werkzaamheid of andere eigenschappen van anti-infectiemiddelen verhogen, bijv. efflux-5 remmers.

Algemene definities en beschrijvingen

Er dient te worden begrepen dat alle sectiekoppen en subkoppen hierin zijn voor het gemak van de lezer en niet 10 beperkend zijn. Bijvoorbeeld heeft de onderwerpmaterie in de Samenvatting van de uitvinding geen speciale status alleen als resultaat van de plaatsing ervan in die sectie.

Tenzij anderszins aangegeven, moet aan de taal en termen gebruikt in dit document een breedste redelijke in-15 terpretatie te worden gegeven zoals begrepen door de relevante vakman. Bovendien is, in beschrijvingen en conclusies waarin de onderwerpmaterie (bijv. substitutie op een gegeven moleculaire positie) wordt aangehaald als te worden gekozen uit een groep mogelijkheden, de aanhaling spe-20 cifiek bedoeld om elke subreeks van de aangehaalde groep te omvatten. In het geval van meervoudige variabele posities van substituenten wordt elke combinatie van groep of variabele subreeksen ook overwogen.

Tenzij anderszins hierin opgemerkt, worden erythromy-25 cine-gebaseerde macrolidekoolstofatomen geïdentificeerd door de hieronder getoonde nummeringsconventie: 10(^0^8

Jll Tl 12ί !8 X 7 o ά

Ji j) o' 30 Tenzij anderszins duidelijk of aangegeven, omvatten de verbinding volgens de uitvinding en term "verbinding" in de conclusies alle farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten, en alle amorfe of kristalvormen, of tautomeren, f β » .... 147 al of niet specifiek in context aangehaald. Vergelijkbaar is een aanhaling open voor elk materiaal of elke preparaat dat de aangehaalde verbinding bevat (bijv. een preparaat dat een zout van een racemisch mengsel van verbindingen, 5 tautomeren, epimeren, stereo-isomeren, onzuivere mengsels, enz. bevat).

De term "farmaceutisch aanvaardbaar zout (farmaceutisch aanvaardbare zouten)" zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven zouten van zure of basische 10 groepen die in de verbindingen aanwezig kunnen zijn. Verbindingen die basisch van aard zijn, zijn in staat tot het vormen van een ruime verscheidenheid aan zouten met diverse anorganische en organische zuren. De zuren die kunnen worden gebruikt om farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-15 zouten van dergelijke basische verbindingen te bereiden zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen. De verbindingen kunnen bijv. sulfaten, fosfaten, citraten, acetaten, tosylaten, succinaten, besylaten, mesylaten, lactaten en hydrochloriden vormen. Basische zouten kunnen 20 mono- of dibasich zijn.

Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding hebben asymmetrische centra en kunnen derhalve voorkomen in verschillende enantiomere en diastereomere vormen. De uitvinding omvat alle optische isomeren en stereo-isomeren, en 25 mengsels daarvan in alle verhoudingen, en alle farmaceutische preparaten en werkwijzen van behandeling die deze kunnen toepassen of bevatten. Alhoewel specifieke verbindingen geïllustreerd in deze aanvrage kunnen worden afge-beeld in een bepaalde stereochemische configuratie, worden 30 verbindingen met hetzij de tegenovergestelde stereochemie bij chirale centra of mengsels daarvan ook voorzien. De uitvinding omvat verder alle E- en Z-configuraties van de verbindingen. De voorgaande kunnen aanwezig zijn als mengsels of verrijkt in elk bestanddeel tot elke mate. Waar 35 stereochemie op een positie niet is gespecificeerd, is zulks bedoeld om elke configuratie of een mengsel van elke verhouding te omvatten.

t \ 148

Verbindingen volgens deze uitvinding omvatten farmaceutisch aanvaardbare derivaten of prodrugs daarvan. Een "farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of prodrug" betekent elk farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester, zout van een 5 ester of ander derivaat van een verbinding die, na toediening aan een ontvanger, in staat is (direct of indirect) een verbinding volgens deze uitvinding of een metaboliet of rest daarvan te verschaffen. Derivaten en prodrugs volgens de uitvinding met bijzondere voorkeur zijn die welke 10 de biologische beschikbaarheid van de verbindingen verhogen als dergelijke verbindingen worden toegediend aan een patiënt (bijv. door mogelijk te maken dat een oraal toegediende verbinding gemakkelijker wordt.geabsorbeerd in het bloed), levering van de oorspronkelijke verbinding aan een 15 gegeven biologisch compartiment versterken, oplosbaarheid verhogen om toediening door injectie mogelijk te maken, ; metabolisme veranderen of snelheid van uitscheiden veran- j deren. !

De onderhavige uitvinding omvat verbindingen waarin | 20 één of meer waterstof, koolstof of andere atomen zijn vervangen door verschillende isotopen daarvan. Dergelijke j verbindingen kunnen bruikbaar, zijn als onderzoeks- en diagnostische werktuigen bij farmacokinetische metabolisme-studies en bij bindingsassays.

25 De term "gesubstitueerd" en substituties aanwezig in formules volgens deze uitvinding hebben betrekking op de vervanging van één of meer waterstoffen in een gegeven structuur met een gespecificeerde groep, of, indien niet gespecificeerd, de vervanging met elke chemisch geschikte 30 groep. Als meer dan één positie in een gegeven structuur kan worden gesubstitueerd met meer dan één substituent gekozen uit gespecificeerde groepen, kunnen de substituenten hetzij dezelfde of verschillend zijn op elke positie (onafhankelijk gekozen) tenzij anderszins aangegeven. In som-35 mige gevallen kunnen twee posities in een gegeven structuur worden gesubstitueerd met één gedeelde substituent.

Er wordt begrepen dat chemische onmogelijke of zeer insta- ί „ > 149 biele configuraties niet gewenst of bedoeld zijn, zoals de vakman zou inzien.

Tenzij anderszins aangegeven, kan een substituent, digroep of andere hierin aangehaalde groep zijn gebonden 5 via elke geschikte positie aan een aangehaald doelmole-cuul. Bijvoorbeeld omvat de term "indolyl" 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, enz.

De conventie voor het beschrijven van het koolstofgehalte van bepaalde resten is " (Ca-Cb)" of "Ca-Cb" hetgeen 10 betekent dat de rest elk aantal van "a" tot "b" koolstof-atomen kan bevatten.

De term "afwezig", zoals hierin gebruikt om een structurele variabele te beschrijven (bijv. "-R- is afwezig") betekent dat digroep R geen atomen heeft, en slechts 15 een enkele binding tussen aangrenzende atomen voorstelt, tenzij anderszins aangegeven.

De term "alkyl", zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven een verzadigde eenwaardige koolwaterstof groep met cyclische ("cycloalkyl" ten minste drie 20 ringatomen), rechte en/of vertakte resten. De term "Me", zoals hierin gebruikt, heeft tenzij anderszins aangegeven, betrekking op methyl. De term "Et", zoals hierin gebruikt, heeft tenzij anderszins aangeven betrekking op ethyl. De. term "Pr", zoals hierin gebruikt, heeft tenzij anderszins .25 aangegeven betrekking op propyl inclusief isopropyl.

De term "alkenyl" zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven rechtge, cyclische in het geval van vier of meer ringatomen, of vertakte koolwater-stofgroepen met ten minste één dubbele koolstof-kool-30 stofbinding. Voorbeelden van alkenylresten omvatten ethe-nyl, E- en Z-propenyl, isopropenyl, E- en Z-butenyl, E- en Z-isobutenyl, E- en Z-pentenyl, E- en Z-hexenyl, E,E-, Ε,Ζ-, Ζ,Ε-, Z,Z-hexadienyl, en dergelijke.

De term "alkynyl" zoals hierin gebruikt, betekent 35 tenzij anderszins aangegeven rechte of vertakte koolwater-stofgroepen met ten minste één drievoudige koolstof-kool-stofbinding. Voorbeelden van alkynylresten omvatten ethy- |_____ ______._ ---- l i I β * 150 nyl, E- en Z-propynyl, isopropynyl, E- en Z-butynyl, E- en Z-isobutynyl, E- en Z-pentynyl, E- en Z-hexynyl, en dergelijke.

De term "alkoxy" zoals hierin gebruikt, betekent ten-5 zij anderszins aangegeven •'-O-alkyl, -O-alkenyl of -0-alkynyl.

De term "alkanoyl", zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven -C(0)-alkyl, -C(O)-alkenyl of -C(0)-alkynyl.

10 Der term "aromatisch", omvat vlakke ringsystemen met 4n+2 pi elektronen, waarbij n een geheel getal is.

De term "aryl", zoals hierin gebruikt, betekent teri-zij anderszins aangegeven een volledig aromatische groep met slechts koolstofatomen in het ringsysteem ervan. Niet-15 beperkende voorbeelden omvatten fenyl, naftyl en antrace-nyl.

De term "carbocyclisch", zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven een ringsysteem met alleen koolstofatomen in de ring(en) zonder te letten op 20 aromaticiteit. Een carbocyclisch deel kan aryl of niet-aryl zijn, waarbij niet-aryl verzadigde en onverzadigde ringen omvat, en ringsystemen met aromatische en/of niet-aromatische gedeelten. Voorbeelden van carbocyclische ringen omvatten fenyl, naftyl, cyclohexenyl en indenyl. De 25 term "4-10-ledige carbocyclische ring" betekent chemisch geschikte monocyclische en geanelleerde bicyclische carbocyclische ringen met 4 tot 10 ringatomen. Dit omvat, bijv. cyclopentanyl, en de hierboven opgemerkt carbocyclische ringen. Vergelijkbaar betekent "4-6-ledige carbocyclische 30 ring" monocyclische carbocyclische ringsystemen met 4 tot 6 ringatomen, en betekent "9-10-ledige carbocyclische ring" geanelleerde bicyclische carbocyclische ringsystemen met 9 tot 10 ringkoolstofatomen.

De term "heteroaryl", zoals hierin gebruikt, betekent 35 tenzij anderszins aangegeven, een volledig aromatische rest die ten minste één heteroatoom in het ringsysteem ervan bevat. Heteroarylen omvatten, bijv. 5- en 6-ledige mo-

_ . -- I

151 ί * » nocyclische ringen zoals pyrazinyl en pyridinyl, en 9- en 10-ledige geanelleerde bicyclische ringsystemen, zoals chinolinyl. Andere voorbeelden van heteroaryl omvatten chinoline-4-yl, 7-methoxychinoline-4-yl, pyridine-4-yl, 5 pyridine-3-yl en pyridine-2-yl. Andere voorbeelden van heteroaryl omvatten pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, py-razolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furanyl, thiënyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimidazo-10 lyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridi-nyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzo-furazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, furopyridinyl, 15 en dergelijke. Voorbeelden van 5-6-ledige heteroarylen omvatten thiofenyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,3-oxa-diazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,24-triazolyl, 1,3,4-oxadi-azolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,5-thia-diazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 20 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, en dergelijke.

De term "heterocyclische ring", zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven elk ringsys-teem dat ten minste één van N, 0, of S bevat, en kan hete-25 roaryl of anderszins zijn. Niet-aryl heterocyclische groepen omvatten verzadigde en onverzadigde systemen en kunnen j , groepen met slechts vier atomen in hun ringsysteem omvatten. De heterocyclische groepen omvatten benzo-geanel-leerde ringsystemen en ringsystemen gesubstitueerd met één 30 of meer oxoresten. Aanhalen van ringzwavel wordt begrepen het sulfide, sulfoxide of sulfon te omvatten waar geschikt. De heterocyclische groepen omvatten ook gedeeltelijk onverzadigde of volledige verzadigde 4-10-ledige ringsystemen, bijv. enkelvoudige ringen met 4 tot 8 atomen 35 in grootte en bicyclische ringsystemen, waaronder aromatische 6-ledige aryl of heteroarylringen geanelleerd aan een niet-aromatische ring. Ook worden 4-6-ringsystemen omvat * . « 152 ("4-6-ledige heterocyclische ring"), die 5-6-ledige hete-roarylen omvatten, en groepen omvatten zoals azetidinyl en piperidinyl. Heterocyclische groepen kunnen heteroatoom-bevestigd zijn waar dit mogelijk is. Bijvoorbeeld kan een 5 groep afgeleid van pyrrool pyrrool-l-yl (N-bevestigd) of pyrrool-3-yl (C-bevestigd) zijn. Andere heterocyclische ringen omvatten imidazo(4,5-b)pyridine-3-yl en benzoimida-zool-l-yl.

Voorbeelden van heterocyclische groepen omvatten pyr-10 rolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiënyl, tetrahy- dropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thióxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxeta-nyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxa-zepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyri-15 dinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithia-nyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothiënyl, dihydro-furanyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-20 indolyl, chinolizinyl, en dergelijke.

Heterocyclisch of carbocyclisch gesubstitueerde ringen omvatten, bijv. 2-fenylthiazool-5-yl, 2-pyridine-3-yl-thiazool-4-yl, 4-fenylimidazool-l-yl en 4-pyridine-3-yl-imidazool-l-yl.

25 De term "9-10-ledige heterocyclische ring" betekent een geanelleerd 5,6 of 6,6 bicyclisch heterocyclisch ring-systeem, dat verzadigd, onverzadigd of aromatisch kan zijn. De term "9-10-ledige geanelleerde bicyclische heterocyclische ring" heeft ook betrekking op een fenyl gea-30 nelleerd aan één 5- of 6-ledige heterocyclische groep.

Voorbeelden omvatten benzofuranyl, benzothiofenyl, indolyl, benzoxazolyl, 3H-imidazo[4,5-c]pyridine-l-yl, dihy-droftazinyl, lH-imidazo[4,5-c]pyridine-l-yl, imidazo-[4,5-b]pyridyl, 1,3-benzo[1,3]dioxolyl, 2H-chromanyl, iso-35 chromanyl, 5-oxo-2,3-dihydro-5H-l,3-thiazolo[3,2-a]pyrimi- dyl, 1,3-benzothiazolyl, 1,4,5,6-tetrahydropyridazinyl, 1,2,3,4,7,8-hexahydropteridinyl, 2-thioxo-2,3,6,9-tetrahy- -X ψ ' Ί 153 dro-lH-purine-8-yl, 3,7-dihydro-lH-purine-8-yl, 3,4-dihy-dropyrimidine-l-yl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl, benzo- [1,3]dioxolyl, 2H-chromenyl, chromanyl, 3,4-dihydroftala-zinyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, 1,3-dihydro-2H-isoindool-2-5 yl, 2,4,7-trioxo-l,2, 3, 4,7,8-hexahydropteridinyl, thiëno- [3,2-d]pyrimidinyl, 4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]py-rimidine-yl, 1,3-dimethyl-6-oxo-2-thioxo-2,3,6,9-tetrahy-dro-lH-purinyl, 1,2-dihydroisochinolinyl, 2-oxo-l,3-ben-zoxazolyl, 2,3-dihydro-5H-l, 3-thiazolo[3,2-a]pyrimidinyl, 10 5,6,7, 8-tetrahydrochinazolinyl, 4-oxochromanyl, 1,3-benzo- thiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, purinyl, furyl-pyridyl, thiofenylpyrimidyl, thiofenylpyridyl, pyrrolylpy-ridyl, oxazolylpyridyl, thiazolylpyridyl, 3,4-dihydropyri-midine-l-yl, imidazolylpyridyl, chinolinyl, isochinolinyl, 15 chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pyrazolyl[3,4]- pyridine, 1,2-dihydroisochinolinyl, cinnolinyl, 2,3-dihy-drobenzo[1,4]dioxine-6-yl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thio-fenyl-2-yl, 1,8-naftyridinyl, 1,5-naftyridinyl, 1,6-nafty-ridinyl, 1,7-naftyridinyl, 3,4-dihydro-2H-l,4-benzothiazi-20 ne, 4,8-dihydroxychinolinyl, 1-oxo-l,2-dihydroisochinoli nyl, 4-fenyl[1,2,3]thiadiazolyl, en dergelijke.

De grootte van ringsystemen kan worden beschreven naar gelang het aantal ringatomen met gebruik van het formaat "x-y-ledig", hetgeen betekent dat het ringsysteem in 25 kwestie x tot y atomen in het ringsysteem kan hebben.

Ringsystemen kunnen geanelleerde ringen omvatten. Bijvoorbeeld heeft de term "9-10-ledige carbocyclische ring" betrekking op een 5,6 of 6,6 geanelleerd bicyclisch carbocy-clisch ringsysteem dat verzadigd, onverzadigd of aroma-30 tisch kan zijn. Dit heeft ook betrekking op een fenyl gea nelleerd aan één 5- of 6-ledige verzadigde of onverzadigde carbocyclische groep. Voorbeelden van dergelijke groepen omvatten naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, indenyl, inda-nyl en dergelijke. Tenzij anderszins vermeld of aangege-35 ven, is een beschreven ringsysteem ongesubstitueerd.

- 154 X* t '·%

De term "halo" of "halogeen" zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven fluor, chloor, broom of jood. Een halogeengroep die de voorkeur heeft, is fluor.

De term "beschermende groep" heeft betrekking op een 5 geschikte chemische groep die kan worden bevestigd aan een functionele groep en op een later stadium verwijderd om de intacte functionele groep te onthullen. Voorbeelden van geschikte beschermende groepen voor diverse functionele groepen worden beschreven in T.W. Greene en P.G.M. Wuts, 10 Protective Groups in Organic Synthesis, 2e ed., John Wiley and Sons (1991 en latere uitgaven); L. Fieser en M. Fie-ser, Fieser and Fieser's Reagents formule Organic Synthe- j sis, John Wiley and Sons (1994) ; en L. Paquette, red. En- ; cyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley 15 and Sons (1995). De term "hydroxy beschermende groep", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven Ac, CBZ, en diverse hydroxy beschermende groepen, de vakman vertrouwd, waaronder de groepen aangehaald in Greene.

De termen "behandelen", "behandeling" en "behande-20 lend", zoals hierin gebruikt in de context van het toepassen van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, betekenen tenzij anderszins aangegeven, het omkeren, verlichten, remmen van de voortgang van, of het gedeeltelijk of volledig voorkomen van de aandoening of kwaal waarop 25 een dergelijke term van toepassing is, of één of meer symptomen van een dergelijke aandoening of kwaal. "Voorkomen" betekent behandelen voordat een infectie optreedt.

De term "farmaceutisch preparaat" heeft betrekking op een actieve verbinding in elke vorm geschikt voor effec-30 tieve toediening aan een patiënt, bijv. een mengsel van de verbinding en ten minste één farmaceutisch aanvaardbare drager.

De term "farmaceutisch aanvaardbare drager" heeft betrekking op een materiaal dat aan een patiënt kan worden 35 toegediend samen met een verbinding in een farmaceutisch preparaat. De drager dient de farmacologische activiteit van de verbinding niet te vernietigen en dient niet- 155 u . -* toxisch te zijn indien toegediend in doses voldoende om een therapeutische hoeveelheid van de verbinding af te leveren.

5 Afkortingen: tenzij anderszins aangegeven, zijn de volgende afkortingen van toepassing door dit gehele document:

Ac: acetyl AUC: oppervlakte onder kromme

Bn: benzyl

Bz: benzoyl

Bzh: benzhydryl BOC: tert-butyloxycarbonyl CBZ: benzyloxycarbonyl CDI: carbonyldiimidazool DAST: (diethylamino)zwaveltrifluoride DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een DCM: dichloormethaan DIEA: diisopropylethylamine DMAP: dimethylaminopyridine DMF: dimethylformamide DMSO: dimethylsulfoxide EDC: 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride eq. equivalenten

EtOAc: EtOAc

EtOH: ethanol HC1: chloorwaterstofzuur HOBT: N-hydroxybenzotriazool HPLC: hoge prestatie vloeistofchromatografie IBX: 1-hydroxy-l,2-benzodoxool-3(1H)-on-l-oxide XPA: isopropylalcohol IPE: diisopropylether KHMDS: kaliumhexamethyldisilazide LCMS: vloeistofchromatografie massaspectrometrie

MeCN: acetonitril

MeOH: methaan MIC: minimale remmende concentratie MS: Massaspectrometrie. Alle monsters hierin werden hetzij ge analyseerd door LCMS-elektrospray (gradiëntelutie met gebruik van acetonitril, water, mierenzuurmengsels) hetzij sonde APCI-werkwijzen.

NaHC03: natriumbicarbonaat

Na2S04: natriumsulfaat NH4OH: geconcentreerde waterige ammoniumhydroxideoplossing van 28- I 30% r --; 4 , 156 NMP: N-methylpyrrolidinon NMR: kernmagnetische resonantiespectroscopie. Alle monsters hier in werden opgenomen bij 400 MHz (Varian Instruments) PCR: polymeraseketenreactie RP-HPLC: omgekeerde fase hoge prestatie vloeistofchromatografie RT: kamertemperatuur of ongeveer kamertemperatuur SGC: silicagelchromatografie TEA: triethylamine TFA: trifluorazijnzuur THF: tetrahydrofuran 1030713

Claims (27)

1. Verbinding met de formule: 4^J> l^0R3 ^/N> V-r^"%v #R13 R 3 /^\-*N(CHj)2

5. A, V (I) waarin: digroep 1_ afwezig, >CH2 of >C(CH3)H is; 10 digroep 2 -C (0) (CH2) m-, -S (0) 2 (CH2)-S (0) 2N (R6) — (C (R6) (R7) ) m-, -C (0) 0 (CHR20) m-, of -C (0) N (R6) - is, waarin m een geheel getal van 0 tot 3 is; digroep 3 >C(0), >CH (0C (0) 0R14) , >CH (0C (0) N (R14) R15) , >CH (OC (0) OR15) , >CH (OC (0) CH (N (R14) R1S) (CRaRb) nAr) , 15 >CH(0C(0)CH(N(R14)R15)R14) , >CH (OC (0) C (=N0R14) (CRaRb)nAr), >CH(0C(0)C(=N0R14)R14) , >CH (OC (0) (CRaRb)nAr) , >CH (OC (0) (CRaRb) nN (CRaRb) nAr) R14) , of: >CH 0'x%' v^\ * OR16 20 is, waarin n een geheel getal van 0 tot 5 is; digroep £ >0 of >NR10 is, met dien verstande dat als digroep 3 niet >C(0) is, digroep £ >0 is; 1Q30 71 3 digroep 5 >C(0), -C(0)NH-, -NHC(O)-, -CH (N (R8) R9) , >C(=NC(0)R19 of >C(=NOR19) is; digroep 6 - (C (Rc) (Rd) ) x- is, waarin x een geheel getal van 0 tot 5 is; 5 digroep 1_ - (C (Rc (Re) ) y- is, waarin y een geheel getal van 0 tot 5 is; met dien verstande dat de som van x + y 1 tot 5 is; R1 H, OH, F of (Ci-C6)alkyl is, met dien verstande dat als digroep 1 afwezig is, R1 H is;

10 R2 Ar is; R3 (Ci-C6) alkyl, (C2“C6) alkenyl of (C2-C6) alkynyl is, die elk kunnen zijn gesubstitueerd met Ar; R4 H of F is, met dien verstande dat als digroep 3 niet >C(0) is, R4 H is; 15 elke R5 en R20 onafhankelijk (Ci-C6) alkyl is; elke R6 en R7 onafhankelijk H, (C1-C12) alkyl, (C2-C6) alkenyl·, of 4-6-ledige heterocyclische ring is; waarin elk daarvan, behalve H, kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 van de Groep S-substituenten; waarin onafhankelijk de 20 (C1-C12) alkyl en (C2-C12) alkenyl 1 tot 2 koolstofatomen kun nen hebben die onafhankelijk zijn vervangen door Groep T-digroepen; en waarin onafhankelijk tot één R6/R7-paar, samen met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd, een 3- tot 8-ledige carbocyclische ring kan vormen; met dien 25 verstande dat niet meer dan een totaal van twee van de R6-en R7-groepen anders zijn dan H; R8 onafhankelijk H, - (Ci-C6) alkyl, -C (0) (Cx-Ce) alkyl of -S(C>2) (Ci-C6) alkyl is, die elk, behalve H, kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 van de Groep S-substituenten;

30 R9 H of - (C1-C6) alkyl is, die kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 van de Groep S-substituenten; R10 H of (Ci-Ce) alkyl is; elke R11 en R12 onafhankelijk (a) H, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkynyl is, die elk, behalve H, één 35 koolstof kunnen hebben vervangen door -NH-, -N(CH3)-, -N(4-10-ledige carbo- of heterocyclische ring), -O-, -S-, -S (O) - of S (0) 2-, en waarin de voorgaande R11 en R12, samen ί 159 ] met het atoom waaraan zij zijn bevestigd, een 3- tot 8-le-dige ring kunnen vormen, of (b) 9-10-ledige heterocyclische ring, 9-10-ledige carbocyclische ring, 4-6-ledige heterocyclische ring of 4-6-ledige carbocyclische ring, 5 waarin elk van (a) en (b) , behalve H, onafhankelijk kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 van: F, Cl, OH, (Ci-C3)al-koxy, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkyl, halo-geen-gesubstitueerde (C1-C3) alkyl of (Cj-Ca) alkoxy-(C1-C3) alkyl; 10 elke R13 en R16 onafhankelijk H, -C(O) (Ca-Ce-alkyl) , -C(0)Ar, (fenyl) (Ci-C6alkyl) 2Si- of (Ci-C6-alkyl) 3Si- is; elke R14 en R15 onafhankelijk H of (C1-C10) alkyl is; waarin de alkyl kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 van de Groep S-substituenten; waarin onafhankelijk 1 tot 2 kool-15 stofatomen van de alkyl kunnen zijn vervangen door Groep T-digroepen; en waarin onafhankelijk elk R14/R15-paar, samen met het atoom waaraan zij zijn bevestigd, een 3- tot 8-ledige ring kan vormen; R17 OR19, -C(0)Ci-C6alkyl), of -C (O) (4-10-ledige carbo-20 of heterocyclische ring) is; R19 H, 4-10-ledige carbo- of heterocyclische ring, - (Ci-Ce) alkyl of - (Ci-Cê) alkyl- (4-10-ledige carbo- of heterocyclische ring) is, die elk één alkylkoolstofatoom kunnen hebben vervangen door -NH-, -N(CH3)-, -N(4-10-ledige 25 koolstof- of heterocyclische ring), -O-, -S-, -S(O)- of -S(C>2)-; en die, behalve H, kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 van: F, Cl, OH, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxy- (C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkyl, halogeen-gesubstitueerde (Cx—C3) alkyl of (C1-C3) alkoxy- (C1-C3) alkyl; 30 elke Ra en Rb onafhankelijk H of (Ci-C6) alkyl is; waar in de alkyl kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 van de Groep S-substituenten; waarin onafhankelijk 1 tot 2 koolstof atomen van de alkyl kunnen zijn vervangen door Groep T-digroepen; en waarin onafhankelijk elk Ra/Rb-paar samen 35 met het koolstof atoom waaraan zij zijn bevestigd een 3-tot 10-ledige ring kan vormen; elke Rc-groep onafhankelijk H, F, Cl, (C1-C3) alkyl, hydroxy, (C1-C3)alkoxy of CN is, met dien verstande dat als x van digroep 6 2 tot 5 is, slechts één Rc-groep anders kan zijn dan H; 5 elke Rd- en Re-groep H is, behalve dat tot één Rd- groep samen met één Re-groep een brugvormende enkele kool-stof-koolstofbinding of brugvormende (C1-C3) alkyldigroep kan vormen zodanig dat ring A bicyclisch is; elke Ar onafhankelijk (a) 9-10-ledige heterocyclische 10 ring, (b) 9-10-ledige carbocyclische ring, (c) 4-6-ledige heterocyclische ring, of (d) 4-6-ledige carbocyclische ring is, waarin (c) of (d) kan zijn gesubstitueerd met 4- 6-ledige heterocyclische ring of 4-6-ledige carbocyclische ring; waarin elk van de voorgaande Ar-ringsysternen kan 15 zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 van de Groep S-substituenten; de Groep S-substituenten zijn: nitro, halogeen, hydroxy, CF3, OCF3, 0CHF2, CHF2, CN, CHO, (C1-C3) alkoxy- (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxy- (C1-C3) alkyl, oxo, (C1-C10) alka-20 noyl, (C1-C10) alkyl, (C2-Cio) alkenyl, (C2-Cio) alkynyl, 4-10- j ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring, hy- ! droxy-gesubstitueerde (Ci-C6)alkyl, -C(0)Ru, -C(O)(4-10- ledige heterocyclische ring), -C(O)(4-10-ledige carbocyclische ring), -C (O) 2(4-10-ledige heterocyclische ring), 25 -0(4-10-ledige carbocyclische ring), -0(4-10-ledige hete rocyclische ring), -C (02) (4-10-ledige carbocyclische ring), -C(0)0Rn, -0C(0)R“, -C (0) NR11R12, -0C (0) NRnR12, -NRnR12, -S02NR11R12 en -S(0)pRxl, waarin p 0 tot 2 is, en (C1-C10) alkoxy eventueel gesubstitueerd met CN; en in ge-30 vallen waar de Groep S-substituent een niet-aromatische koolstofatoom substitueert, kan Groep S ook =N-NRUR12, =N-(4-10-ledige heterocyclische ring), =N-(4-10-ledige carbocyclische ring), =N-NHC (0) NR11, =N-NHC (O) NRnR12, -N (R11) S02R12 of =N-R17 zijn; waarin elk van de heterocycli-35 sche en carbocyclische groepen kan zijn gesubstitueerd met Cl, F, (C1-C10) alkyl, (C1-C10) alkoxy, oxo, of CN. , de Groep T-digroepen zijn: -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, | -N( (Cx-C6) alkyl)-, -NH-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -N (Ar) - en -0C(0)0-.

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin: digroep 1 afwezig of -CH2- is; digroep 2 -CH(R6)-, -C(0)0-, -C(0)N(R6)-, -C (O) (CH2) m-, -S (0) 2 (CH2)m- is, waarin m 0 tot 2 is; digroep 3^ >C(0) is; 10 digroep A >0 is; digroep 5 >C(0) of >C (=N0R19) is; digroep 6 -(CH2)X- is, waarin x 0 tot 4 is; digroep 1_ -(CH2)y- is, waarin y 0 tot 4 is; met dien verstande dat de som van x + y 2 tot 4 is;

15 R1 H, OH of methyl is; elke R11 en R12 onafhankelijk H, (Ci-Cö) alkyl, (C2-C6) alkenyl of (C2-C6) alkynyl is, die, behalve H, kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: Cl, F, OH, (Cx-C3)al-koxy, (Ci-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkyl, halo-20 geen-gesubstitueerde (C1-C3) alkyl of (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkyl; R13 H is; R19 H of (C1-C6) alkyl is die kan zijn onderbroken door 1 tot 3 zuurstofatomen en onafhankelijk kan zijn gesubsti-25 tueerd met 4-10-ledige carbo- of heterocyclische ring; elke Ar onafhankelijk (a) 9-10-ledige heterocyclische ring, (b) 9-10-ledige carbocyclische ring, (c) 4-6-ledige heterocyclische ring of (d) 4-6-ledige carbocyclische ring is, waarin (c) of (d) kunnen zijn gesubstitueerd met 4-6-30 ledige heterocyclische ring of 4-6-ledige carbocyclische ring; waarbij het voorgaande ringsysteem kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: CF3, OCF3, 0CHF2, CHF2, nitro, Cl, F, Br, hydroxy, (Cx-Ce) alkyl, CN, CHO, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkyl, oxo, (Ci-C6) alka-35 noyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, hydroxy-gesubsti-tueerde (Cx-C6)alkyl, -C(0)Ru, -0C(0)Rn, -C(0)0Ru, C (O) N (R11) R12-, -OC (O) N (R11) R12-, -NHC(0)Rn, -N(R11)R12, -N(Ru)S02R12, -S02N(Ru)R12, -S (O)pRn, waarin p O tot 2 is of (Ci-Cö)alkoxy eventueel gesubstitueerd met CN.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin: 5 digroep 2 >CH(R6)-, -C(0)0-, -C(0)N(R6)-, -C(0)CH2)m-, -S(0)2 (CH2)m- is, waarbij m 0 tot 2 is; digroep 3 >CH (OC (0) R14) , >CH (OC (0) N (R14) R15) >CH0C (0) OR15, >CH0C(0)CH(N(R14)R15) ( (CRaRb) nAr) , >CH0C (0) CH (N (R14) R15) R14, >CH0C (0) C (=N0R14) ( (CRaRb) nAr) , 10 >CH0C(0)C(=N0R14)R14, >CH0C (0) (CRaRb)nAr) of: >CH O'"' < 1)R'· is; 15 digroep 4 >0 is; digroep 5 >C(0) of >C(=N0R19) is; digroep 6 -(CH2)X- is, waarin x 0 tot 4 is; digroep 1_ -(CH2)y- is, waarin y 0 tot 4 is; en waarin de som van x + y 2 tot 4 is;

20 R1 H, OH of methyl is; R3 (Ci-Cö) alkyl, (02-0δ) alkenyl of (C2-C6) alkynyl is; die elk kunnen zijn gesubstitueerd met Ar; elke R11 en R12 onafhankelijk H, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl of (02-0δ) alkynyl is;

25 R13 en R16 beide H zijn; elke R14 en R15 onafhankelijk H of (Ci-Cö) alkyl is waarvan 1 tot 3 methyleeneenheden kunnen zijn vervangen door 0, S, S (0) , S(0)2f C (0) of NH; elk R14/R15-paar onafhankelijk, samen met het atoom waaraan zij zijn bevestigd, 30 een 3- tot 8-ledige ring kan vormen, en de 3- tot 8-ledige ring kan zijn gesubstitueerd met Ar of met 1 tot 2 van de Groep S-substituenten; R19 H of (Ci-Cö)alkyl is, die kan zijn onderbroken door 1 tot 3 zuurstofatomen en onafhankelijk kan zijn gesubsti-35 tueerd met 4-10-ledige carbo- of heterocyclische ring; en Groep S-substituenten zijn: nitro, Cl, F, Br, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, hydroxy, (Ci-C6) alkyl, CN, CHO, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxy- (C1-C3) alkyl, oxo, (Ci-C6) alkanoyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, hydroxy-5 gesubstitueerde (Ci-Cö) alkyl, -C(0)Ru, -0C(0)Ru, -C(0)0Rn, C (0)N (R11) R12-, -OC (0)N (R11) R12-, -NHC(0)Rn, -N (R11) R12, -N (R11) S02R12, -S02N (R11) R12, -S(0)pRn, waarin p 0 tot 2 is, en (Ci-Cö) alkoxy eventueel gesubstitueerd met CN.

4. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin: digroep 2 >CH(R1) is; digroep 5 >C(O) is; R2 3 4 methyl is; R5 ethyl is;

15 R1 H of (C1-C5) alkyl, eventueel gesubstitueerd met OH of (C1-C3) alkoxy, is.

5. Verbinding volgens één van de conclusies 1, 2 of 4, waarin: 20 digroep 1^ afwezig of methyleen is; digroep £ -(CH2)X- is, waarin x 0 tot 3 is; digroep 7 -(CH2)y- is, waarin y 0 tot 3 is; en waarin de som van x + y 2 tot 3 is; R5 H is; en

25 R1 H of (C1-C3) alkyl is. Verbinding volgens één van de conclusies 1, 2, 4 of 5, waarin: 2 digroep _1 afwezig is;

30 R2 (a) 9-10-ledige heterocyclische ring of carbocycli- 3 sche ring, of (b) 4-6-ledige heterocyclische ring of car-bocyclische ring is, waarin (b) kan zijn gesubstitueerd met 4-6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische j ring; en R2 kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: 4

35 SO2R11, hydroxy-gesubstitueerde (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkyl, 5 CN, CHO, nitro, F, Cl, Br, CF3, 0CF3, OCHF2, CHF2, hydroxy, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkanoyl, (C2-Ce)al- kenyl, (C2-C6) alkynyl, of (C1-C3) alkoxy eventueel gesubstitueerd met CN; en R6 H of methyl is.

7. Verbinding volgens één van de conclusies 1, 2 of 4 tot 6, waarin digroepen 6 en 7 beide methyleen zijn; en R2 (a) 9-10-ledige heterocyclische ring, of (b) 5-6- ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring is, 10 waarin (b) is gesubstitueerd met 5-6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring, en waarin R2 kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: SO2R1, hydroxy-gesubsti- tueerde (Cx-Cs) alkyl, (C1-C3) alkyl, CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, OCF3, 0CHF2, CHF2, nitro, hydroxy, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) al-15 koxy, oxo, (C1-C3) alkanoyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl of (C1-C3)alkoxy eventueel gesubstitueerd met CN.

8. Verbinding volgens één van de conclusie 1, 2 of 4 tot 7, waarin:

20 R2 9-10-ledige heteroaryl met 1 tot 3 heteroatomen is, die kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: S02Rn, hy-droxy-gesubstitueerde (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkyl, CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hydroxy, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkanoyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl of (Ci-25 C3)alkoxy eventueel gesubstitueerd met CN. 2 3 2 Verbinding volgens één van de conclusies 1, 2 of 4 tot 8, waarin: 3 R2 chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, 4H-chino-30 lizinyl, chinoxalinyl, 1,5-naftyridinyl, 1,6-naftyridinyl, 1,7-naftyridinyl, 1,8-naftyridinyl, cinnolinyl, ftalazi-nyl, pyrido[2,3-b]pyrazinyl, pyrido[3,4-b]pyrazinyl, pyrido [ 3, 2-b] pyridazinyl, pyrido[2, 3-d]pyrimidinyl, pyrido-[2,3-c]pyridazinyl, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, 35 ΙΗ-benzotriazolyl, lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, lH-pyrrolo- [3,2-c]pyridinyl, lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, lH-pyrrolo-[2,3-b]pyridinyl, lH-imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3H-imidazo- [4,5-b]pyridinyl, lH-imidazo[4,5-c]pyridinyl, 1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pyridinyl, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridinyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, imidazo[1,5-a]pyridinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, pyrrolo[1,2-a]pyridinyl, pyrrolo-5 [1,2-a]pyrazinyl, pyrrolo[1,2-c]pyrimidinyl, pyrrolo- [1,2-b]pyridazinyl, pyrrolo[1,5-a]pyrimidinyl, imidazo-[1,5-a]pyrimidinyl, imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, benzo[d]- [1.3]dioxolyl, of lH-indeen-2(3H)-sulfonyl, die elk kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van (Ci-C3) alkyl, CN, CHO, 10 Cl, F, CF3, nitro, hydroxy, oxo, (Ci~C3) alkanoyl, (C2-C3)al- kenyl, (C2-C3) alkynyl, of (Ci-C3) alkoxy.

10. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin: digroep 2 >S02 is; 15 digroep 5 >C(0) is; R3 methyl is; en R5 ethyl is. 1 2 Verbinding volgens conclusie 10, waarin: 20 digroep 1 afwezig is of methyleen is; digroep 6 -(CH2)X- is, waarin x 0 tot 3 is; digroep 7 -(CH2)y- is, waarin y 0 tot 3 is; en waarin de som van x + y 2 tot 3 is; en R1 H is; en

25 R2 (a) 9-10-ledige heterocyclische ring, of carbocy- clische ring is, of (b) 4-6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring is, waarin (b) kan zijn gesubstitueerd met 4-6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring; en R2 kan zijn gesubstitueerd met 1 of 2 van: S02, 30 hydroxy-gesubstitueerde (Ci-C3) alkyl, (Ci-C3) alkyl, CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, nitro, hydroxy, (Ci-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (Ci~C3) alkanoyl, (C2-C6)al-kenyl, (C2-C6) alkynyl of (Ci-C3) alkoxy eventueel gesubstitueerd met CN. 35 2 Verbinding volgens één van de conclusies 10 of 11, waarin: digroep 1 afwezig is; digroepen 6 en 2 beide methyleen zijn; en R2 (a) 9-10-ledige heterocyclische ring is, of (b) 5- 6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring is, 5 waarin (b) is gesubstitueerd met 5-6-ledige heterocyclische ring of carbocyclische ring, en waarin R2 kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: SO2, hydroxy-gesubsti- ! tueerde (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkyl, CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, nitro, hydroxy, (C1-C3) alkoxy- (C1-C3) al-10 koxy, oxo, (C1-C3) alkanoyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl of (Ci-C3)alkoxy eventueel gesubstitueerd met CN.

13. Verbinding volgens één van de conclusies 10 tot 12, waarin:

15 R 9-10-ledige heteroaryl met 1 tot 3 heteroatomen is, ! die kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van: SO2R11, hy- droxy-gesubstitueerde (Ci~C3) alkyl, (C1-C3) alkyl, CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hydroxy, (C1-C3) alkoxy-(C1-C3) alkoxy, oxo, (C1-C3) alkanoyl, (C2**Ce) alkenyl, (C2-C6) alkynyl of 20 (Ci-C3)alkoxy eventueel gesubstitueerd met CN.

14. Verbinding volgens één van de conclusies 10 tot 12, waarbij: R2 chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, chinoxali-25 nyl, chinazolinyl, 1,8-naftyridinyl, 1,7-naftyridinyl, 1,6-naftyridinyl, 1, 5-naftyridinyl, ftalazinyl, benzo [d]-thiazolyl, 2,1,3-benzothiadiazool-2,2-dioxidyl, benzo[c]- [1,2,5]oxadiazolyl, benzo[d]iso-oxazolyl, benzo[d]oxazo-lyl, benzo[d]isothiazolyl, imidazo[2,1-b]thiazolyl, 5-fe-30 nylthiazolyl, 2-fenyl-l,3,4-thiadiazolyl, 4-fenylthiazo- lyl, 4-fenyl-l,2,3-thiadiazolyl, 5-fenyloxazolyl, 2-fenyl- 1.3.4- oxadiazolyl, 5-fenyl-l,2,4-oxadiazolyl, 3-fenyl- 1.3.4- oxadiazolyl, 1-fenyl-lH-pyrazolyl, 4-fenyl-4H-l, 2,4-triazolyl, 1-fenyl-lH-l, 2,4-triazolyl, 2-(1H-1,2,4-tri- 35 azool-l-yl)pyridinyl, 2-(ΙΗ-pyrazool-l-yl)pyridinyl, 2- (4H-1,2,4-triazool-4-yl)pyridinyl, ΙΗ-indazolyl, 1,3-di-hydrobenzo-2,2-dioxo[c]thiofenyl, 4-(2-oxo-oxazolidine-3- yl)fenyl, of 2H-indazolyl, die elk kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 2 van (C1-C3)alkyl, CN, CHO, Cl, F, CF3, ni-tro, hydroxy, oxo, (C1-C3) alkanoyl, (C2-C3) alkenyl, (C2-C3) alkynyl, of (C1-C3) alkoxy, is. 5

15. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin: digroep 1 afwezig is of methyl is; digroep 2 >C(0), -C(0)N(R6)- of -C(0)0- is; digroep 5 >C(0) is; 10 digroep 6 ~(CH2)X- is, waarin x 0 tot 3 is; digroep 1_ -(CH2)y- is, waarin y 0 tot 3 is; en waarin de som van x + y 2 tot 3 is; R3 methyl is; R5 ethyl is; en 15 R6 H of methyl is.

16. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit: 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(1-((chinoline-5-yl)methyl)azetidine-3-yl)imi-no)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-{(chinoline-4-yl)methyl)azetidine-3-yl)imi-no)erythromycine A, 25 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-((1,8-naftyridine-4-yl)methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-((1,5-naftyridine-4-yl)methyl)azetidine-3-30 yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(IR-(1,8-naftyridine-4-yl)ethyl)-azetidine-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-(1-(chinoline-4-yl)butyl)azetidine-3-yl)-imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(8-methoxychinoline-5-methyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(3-methoxychinoline-4-methyl)azetidine-3- yl)imino)erythromycine A, ; 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-methoxy-l,8-naftyridine-4-methyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A, 10 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(3-broom-l, 8-naftyridine-4-methyl)azetidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-chloor-l, 8-naftyridine-4-methyl)azetidi-15 ne-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-ethoxy-l, 8-naftyridine-4-methyl)azetidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-20 (oxycarbonyl(l-(4-(oxazool-5-yl)-benzeensulfonyl)azetidi-ne-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(3-(lH-pyrazool-3-yl)benzeensulfonyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A, 25 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(3-(1,2,3-thiadiazool-4-yl)benzeensulfonyl )azetidine-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(chinoxaline-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imi-30 no)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll, 12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(1,3-dihydrobenzo-2,2-dioxo[c]thiofeen-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-35 (oxycarbonyl(1-(8-methoxychinoline-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A, i 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(8-ethoxychinoline-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-5 (oxycarbonyl(1-(3-cyaan-4-ethoxybenzeen-l-sulfonyl)azeti-dine-3-yl)imino)erythromycine A, 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(1-(4-ethoxy-3-methoxybenzeen-l-sulfonyl)aze-tidine-3-yl)imino)erythromycine A, of 10 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(1-(8-methoxychinoxaline-5-sulfonyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A.

17. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 15 16, die een in vitro MIC voor S. pyogenes die resistent is tegen clarithromycine van 8 μg/ml of minder heeft. 18. 3-descladinosyl-ll,12-dideoxy-6-0-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(1-(IR-(1,8-naftyridine-4- 20 yl)ethyl)azetidine-3-yl)imino)erythromycine A.

19. Gebruik van een verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 18 bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van bacteriële infectie. 25 i i 1030 71 3