JP2001072669A - ７−クロロ−２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法 - Google Patents
７−クロロ−２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安価な薬剤を用いて何ら反応系の攪拌困難を
伴わず作業性、安全性等に優れた７−クロロ−２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法を提供す
る。 【解決手段】 式（１）の４−クロロアントラニル酸
と、アルカリ金属シアン酸塩を反応させて、式（２）の
４−クロロ−２−ウレイド安息香酸を得、次いでこれを
アルカリ性物質の存在下に撹拌の困難を伴わずに閉環反
応させて式（３）の７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−
キナゾリンジオンを得ることを特徴とする７−クロロ−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】
伴わず作業性、安全性等に優れた７−クロロ−２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法を提供す
る。 【解決手段】 式（１）の４−クロロアントラニル酸
と、アルカリ金属シアン酸塩を反応させて、式（２）の
４−クロロ−２−ウレイド安息香酸を得、次いでこれを
アルカリ性物質の存在下に撹拌の困難を伴わずに閉環反
応させて式（３）の７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−
キナゾリンジオンを得ることを特徴とする７−クロロ−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬中間体として有
用な７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオ
ンの製造方法に関する。この化合物は特開昭６４−２５
７６７号公報、特開昭６２−９６４７６号公報等に記載
のように糖尿病合併症予防および治療剤であるゼナレス
タット等の医薬品を製造するための中間体として有用で
ある。
用な７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオ
ンの製造方法に関する。この化合物は特開昭６４−２５
７６７号公報、特開昭６２−９６４７６号公報等に記載
のように糖尿病合併症予防および治療剤であるゼナレス
タット等の医薬品を製造するための中間体として有用で
ある。
【０００２】
【従来の技術】２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン
類の合成方法としては、例えばアントラニル酸類とシア
ン酸を反応させて、ウレイド化合物とし、アルカリ性物
質、あるいは無機酸で閉環して、キナゾリンジオン類と
する方法［Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.，１９４８，１７５９−１
７６２、Ｏrganic Ｓynthesis Ｃoll．Vol.２，７９
（１９４３）]等が公知である。
類の合成方法としては、例えばアントラニル酸類とシア
ン酸を反応させて、ウレイド化合物とし、アルカリ性物
質、あるいは無機酸で閉環して、キナゾリンジオン類と
する方法［Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.，１９４８，１７５９−１
７６２、Ｏrganic Ｓynthesis Ｃoll．Vol.２，７９
（１９４３）]等が公知である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、いずれの方法
もアルカリ性物質を加えて閉環する工程で反応系が著し
く増粘し攪拌が極めて困難もしくは不可能となる。又い
ずれの方法も攪拌可能な状態とする為には溶媒を多量に
必要とするため反応バッチ当りの得量が低く、前者では
収率約３０％、後者では収率は約８３％とある程度収率
は高いがバッチ当りの得量が約０.６７ｗｔ／Ｖ％程度
である。
もアルカリ性物質を加えて閉環する工程で反応系が著し
く増粘し攪拌が極めて困難もしくは不可能となる。又い
ずれの方法も攪拌可能な状態とする為には溶媒を多量に
必要とするため反応バッチ当りの得量が低く、前者では
収率約３０％、後者では収率は約８３％とある程度収率
は高いがバッチ当りの得量が約０.６７ｗｔ／Ｖ％程度
である。
【０００４】このような問題点を解消する方法として特
開平１０−２５１２３７号公報に記載された方法があ
る。この方法の実施例では（方法Ａ）式（１）の４−ク
ロロアントラニル酸を出発原料として式（２）の４−ク
ロロ−２−ウレイド安息香酸を単離し、単離された式
（２）の化合物を出発原料として式（３）の７−クロロ
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを製造する場
合はアルカリ性物質を加えても反応系は増粘しない。
開平１０−２５１２３７号公報に記載された方法があ
る。この方法の実施例では（方法Ａ）式（１）の４−ク
ロロアントラニル酸を出発原料として式（２）の４−ク
ロロ−２−ウレイド安息香酸を単離し、単離された式
（２）の化合物を出発原料として式（３）の７−クロロ
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを製造する場
合はアルカリ性物質を加えても反応系は増粘しない。
【０００５】しかし（方法Ｂ）式（１）の４−クロロア
ントラニル酸を出発原料として式（２）の化合物を単離
せずに、次いでアルカリ性物質を加えて式（３）の化合
物を得ようとすると攪拌が困難となるために界面活性剤
の添加を必要としている。またこの方法では水と水溶性
有機溶剤の混合物の水性溶媒を用いて分散系を改善して
いる。
ントラニル酸を出発原料として式（２）の化合物を単離
せずに、次いでアルカリ性物質を加えて式（３）の化合
物を得ようとすると攪拌が困難となるために界面活性剤
の添加を必要としている。またこの方法では水と水溶性
有機溶剤の混合物の水性溶媒を用いて分散系を改善して
いる。
【０００６】しかしながら方法Ａは式（２）で表される
４−クロロ−２−ウレイド安息香酸の単離操作を必要と
するため作業効率が非常に悪い。また方法Ｂは式（２）
の化合物を単離せずに式（３）の化合物を得る方法では
流動性を良好に保持するために界面活性剤の添加または
水と水溶性有機溶剤の混合溶媒中での反応を必要とす
る。しかしながら界面活性剤は高価であり、また反応
後、製品に付着するため洗浄する必要性が生じ、更に有
機溶剤は安全性、公害性の面よりは使用しないほうが好
ましい。
４−クロロ−２−ウレイド安息香酸の単離操作を必要と
するため作業効率が非常に悪い。また方法Ｂは式（２）
の化合物を単離せずに式（３）の化合物を得る方法では
流動性を良好に保持するために界面活性剤の添加または
水と水溶性有機溶剤の混合溶媒中での反応を必要とす
る。しかしながら界面活性剤は高価であり、また反応
後、製品に付着するため洗浄する必要性が生じ、更に有
機溶剤は安全性、公害性の面よりは使用しないほうが好
ましい。
【０００７】また、特開平１０−２５１２３７号の方法
ではアルカリ金属シアン酸塩と塩酸を同時並行的に投入
操作を行っており特に固体であるアルカリ金属シアン酸
塩の投入操作は作業性の悪いものであった。
ではアルカリ金属シアン酸塩と塩酸を同時並行的に投入
操作を行っており特に固体であるアルカリ金属シアン酸
塩の投入操作は作業性の悪いものであった。
【０００８】本発明の課題は安価な薬剤を用いて何ら反
応系の攪拌困難を伴わず作業性、安全性等に優れた７−
クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造
方法を提供することにある。
応系の攪拌困難を伴わず作業性、安全性等に優れた７−
クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造
方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は式（１）の４−
クロロアントラニル酸と、アルカリ金属シアン酸塩を有
機酸の存在下に反応させて、式（２）の４−クロロ−２
−ウレイド安息香酸を得、次いでこれをアルカリ性物質
の存在下に閉環反応させて式（３）の７−クロロ−２,
４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを得ることを特徴
とする７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジ
オンの製造方法に係る。
クロロアントラニル酸と、アルカリ金属シアン酸塩を有
機酸の存在下に反応させて、式（２）の４−クロロ−２
−ウレイド安息香酸を得、次いでこれをアルカリ性物質
の存在下に閉環反応させて式（３）の７−クロロ−２,
４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを得ることを特徴
とする７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジ
オンの製造方法に係る。
【００１０】
【化４】
【００１１】
【化５】
【００１２】
【化６】
【００１３】また本発明は式（１）の４−クロロアント
ラニル酸と、アルカリ金属シアン酸塩を無機酸の存在下
に反応させて、式（２）の４−クロロ−２−ウレイド安
息香酸を得、次いでこれをアルカリ性物質の存在下に閉
環反応させて式（３）の７−クロロ−２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−キナゾリンジオンを得る方法において、該アルカ
リ性物質と共に分散性改良剤を併用することを特徴とす
る７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン
の製造方法に係る。本発明者らは鋭意検討を重ねた結果
流動性を悪化させる要因としてウレイド化反応時に生成
する塩化ナトリウム等の無機酸塩類の存在である事を突
き止め、本発明を完成させた。
ラニル酸と、アルカリ金属シアン酸塩を無機酸の存在下
に反応させて、式（２）の４−クロロ−２−ウレイド安
息香酸を得、次いでこれをアルカリ性物質の存在下に閉
環反応させて式（３）の７−クロロ−２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−キナゾリンジオンを得る方法において、該アルカ
リ性物質と共に分散性改良剤を併用することを特徴とす
る７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン
の製造方法に係る。本発明者らは鋭意検討を重ねた結果
流動性を悪化させる要因としてウレイド化反応時に生成
する塩化ナトリウム等の無機酸塩類の存在である事を突
き止め、本発明を完成させた。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明において、原料の式（１）
の４−クロロアントラニル酸は公知の化合物であり、容
易に入手可能である。本発明において、アルカリ金属シ
アン酸塩としては例えばシアン酸ナトリウム、シアン酸
カリウム等を例示できる。４−クロロアントラニル酸と
アルカリ金属シアン酸塩の反応割合は適宜決定可能であ
るが、通常は前者１モルに対して後者を約１.０〜３モ
ル、好ましくは約１.０〜１.５モル、特に好ましくは約
１.０〜１.２モル使用するのが良い。反応は通常水媒体
中で行うことができるが、少量の有機溶媒を併用するこ
ともできる。
の４−クロロアントラニル酸は公知の化合物であり、容
易に入手可能である。本発明において、アルカリ金属シ
アン酸塩としては例えばシアン酸ナトリウム、シアン酸
カリウム等を例示できる。４−クロロアントラニル酸と
アルカリ金属シアン酸塩の反応割合は適宜決定可能であ
るが、通常は前者１モルに対して後者を約１.０〜３モ
ル、好ましくは約１.０〜１.５モル、特に好ましくは約
１.０〜１.２モル使用するのが良い。反応は通常水媒体
中で行うことができるが、少量の有機溶媒を併用するこ
ともできる。
【００１５】本発明では、ウレイド化反応においてシア
ン酸のアルカリ金属塩からシアン酸を発生させるために
使用する酸として有機酸を使用することを特徴とする。
有機酸としては例えば蟻酸、酢酸、シュウ酸、プロピオ
ン酸等の有機カルボン酸および乳酸、クエン酸、酒石酸
等のオキシカルボン酸等を例示できる。これら有機酸は
固体のまま使用しても良くまたはそれぞれの水溶液とし
て使用しても良い。又、使用する酸は単独で使用しても
良いが２種以上の混合物として使用しても良い。ウレイ
ド化反応は通常約０〜１００℃、好ましくは約３０〜７
０℃で、通常約０.５〜１０時間、好ましくは約１.５〜
３.０時間程度で行われる。
ン酸のアルカリ金属塩からシアン酸を発生させるために
使用する酸として有機酸を使用することを特徴とする。
有機酸としては例えば蟻酸、酢酸、シュウ酸、プロピオ
ン酸等の有機カルボン酸および乳酸、クエン酸、酒石酸
等のオキシカルボン酸等を例示できる。これら有機酸は
固体のまま使用しても良くまたはそれぞれの水溶液とし
て使用しても良い。又、使用する酸は単独で使用しても
良いが２種以上の混合物として使用しても良い。ウレイ
ド化反応は通常約０〜１００℃、好ましくは約３０〜７
０℃で、通常約０.５〜１０時間、好ましくは約１.５〜
３.０時間程度で行われる。
【００１６】次に上記で得られた、式（２）の４−クロ
ロ−２−ウレイド安息香酸を単離することなく、これを
アルカリ性物質の存在下に閉環反応させて式（３）の７
−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを得
る。アルカリ性物質としては、例えば無機アルカリ金属
塩、有機アルカリ金属塩を例示できる。無機アルカリ金
属塩としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等を例示できる。、有機アルカリ
金属塩としては例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム等を例
示できる。アルカリ性物質の使用量は適宜決定可能であ
るが、通常は４−クロロアントラニル酸に対して約１.
０〜１０倍、好ましくは約２.０〜３.０倍使用するのが
良い。
ロ−２−ウレイド安息香酸を単離することなく、これを
アルカリ性物質の存在下に閉環反応させて式（３）の７
−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを得
る。アルカリ性物質としては、例えば無機アルカリ金属
塩、有機アルカリ金属塩を例示できる。無機アルカリ金
属塩としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等を例示できる。、有機アルカリ
金属塩としては例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム等を例
示できる。アルカリ性物質の使用量は適宜決定可能であ
るが、通常は４−クロロアントラニル酸に対して約１.
０〜１０倍、好ましくは約２.０〜３.０倍使用するのが
良い。
【００１７】閉環反応は上記と同じ媒体中で行うことが
できる。反応は通常約０〜１００℃、好ましくは約３０
〜７０℃で、通常約０．５〜１０時間、好ましくは約１
〜２時間程度で行われる。また、結晶熟成の為の昇温の
段階で発泡がある場合は消泡剤を併用しても良い。使用
する消泡剤としては例えば第一工業製薬製アンチフロス
Ｓ−４１０；アンチフロスＳ−１１０等を例示できる。
本発明のウレイド化反応において、有機酸の代わりに無
機酸を用いる場合は、閉環反応において該アルカリ性物
質と共に分散性改良剤を併用することを特徴とする。分
散性改良剤としては例えばアンモニア水、尿素、有機ア
ミン等を例示できる。有機アミンとしては例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、モノエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン等を例示できる。分散性改良
剤の使用量は適宜決定可能であるが、通常は水等の反応
溶媒に対して約０.０１〜２.０倍、好ましくは約０.１
〜０.３倍使用するのが良い。
できる。反応は通常約０〜１００℃、好ましくは約３０
〜７０℃で、通常約０．５〜１０時間、好ましくは約１
〜２時間程度で行われる。また、結晶熟成の為の昇温の
段階で発泡がある場合は消泡剤を併用しても良い。使用
する消泡剤としては例えば第一工業製薬製アンチフロス
Ｓ−４１０；アンチフロスＳ−１１０等を例示できる。
本発明のウレイド化反応において、有機酸の代わりに無
機酸を用いる場合は、閉環反応において該アルカリ性物
質と共に分散性改良剤を併用することを特徴とする。分
散性改良剤としては例えばアンモニア水、尿素、有機ア
ミン等を例示できる。有機アミンとしては例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、モノエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン等を例示できる。分散性改良
剤の使用量は適宜決定可能であるが、通常は水等の反応
溶媒に対して約０.０１〜２.０倍、好ましくは約０.１
〜０.３倍使用するのが良い。
【００１８】本発明において、上記分散性改良剤は閉環
反応において用いられるアルカリ性物質と同様アルカリ
性を示す物質であるが、本発明で用いる上記分散性改良
剤はそれ自身は上記閉環反応を起こす能力はない。従っ
て、本発明の分散性改良剤は閉環反応を起こす能力を持
つ上記アルカリ性物質とは区別される別の化合物と考え
るべき物質である。また、結晶熟成の為の昇温の段階で
発泡がある場合は消泡剤を併用しても良い。使用する消
泡剤としては例えば第一工業製薬製アンチフロスＳ−４
１０；アンチフロスＳ−１１０等を例示できる。また本
発明では有機溶媒を用いても良いが、用いなくても良
く、用いない場合は安全性が高く、作業性、公害面でも
有利である。上記有機酸の代わりに無機酸を用いる場合
は、閉環反応において該アルカリ性物質と共に分散性改
良剤を併用する以外は、有機酸を用いる場合と同様に反
応を行うことができる。
反応において用いられるアルカリ性物質と同様アルカリ
性を示す物質であるが、本発明で用いる上記分散性改良
剤はそれ自身は上記閉環反応を起こす能力はない。従っ
て、本発明の分散性改良剤は閉環反応を起こす能力を持
つ上記アルカリ性物質とは区別される別の化合物と考え
るべき物質である。また、結晶熟成の為の昇温の段階で
発泡がある場合は消泡剤を併用しても良い。使用する消
泡剤としては例えば第一工業製薬製アンチフロスＳ−４
１０；アンチフロスＳ−１１０等を例示できる。また本
発明では有機溶媒を用いても良いが、用いなくても良
く、用いない場合は安全性が高く、作業性、公害面でも
有利である。上記有機酸の代わりに無機酸を用いる場合
は、閉環反応において該アルカリ性物質と共に分散性改
良剤を併用する以外は、有機酸を用いる場合と同様に反
応を行うことができる。
【００１９】
【実施例】以下に実施例及び比較例を挙げで本発明をよ
り具体的に説明するが、これらに限定されるものではな
い。
り具体的に説明するが、これらに限定されるものではな
い。
【００２０】実施例１ （有機酸による効果） ４−クロロアントラニル酸を、水２００ｍｌに室温下に
て懸濁させ、１５分攪拌した。そこへ、８５％シアン酸
ソーダ１８.５ｇ加え、クエン酸２.０ｇを水５ｍｌに溶
解した溶液を、４５−５５℃で３０分かけて滴下した。
その後、３０分間５０℃を保持しながら攪拌した後、Ｈ
ＰＬＣ分析を行うと、４−クロロ−２−ウレイド安息香
酸が９８.５％生成し、原料の４−クロロアントラニル
酸が０.１９％まで消失していた。この反応液に、９８
％苛性ソーダ２５ｇを２５ｍｌに溶解させた５０％苛性
ソーダ水溶液を１時間かけて滴下した。滴下初期はウレ
イド体の溶解により透明の溶液となり、徐々に結晶の析
出が確認され、攪拌が困難なスラリ−状態は認められな
かった。
て懸濁させ、１５分攪拌した。そこへ、８５％シアン酸
ソーダ１８.５ｇ加え、クエン酸２.０ｇを水５ｍｌに溶
解した溶液を、４５−５５℃で３０分かけて滴下した。
その後、３０分間５０℃を保持しながら攪拌した後、Ｈ
ＰＬＣ分析を行うと、４−クロロ−２−ウレイド安息香
酸が９８.５％生成し、原料の４−クロロアントラニル
酸が０.１９％まで消失していた。この反応液に、９８
％苛性ソーダ２５ｇを２５ｍｌに溶解させた５０％苛性
ソーダ水溶液を１時間かけて滴下した。滴下初期はウレ
イド体の溶解により透明の溶液となり、徐々に結晶の析
出が確認され、攪拌が困難なスラリ−状態は認められな
かった。
【００２１】この状態でのＨＰＬＣ分析で、７−クロロ
−２,４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン８８.０％、
２−ウレイド−４−クロロ安息香酸９.３％、４−クロ
ロアントラニル酸１.８％の組成であった。４５−５５
℃で２時間保持後、還流温度まで昇温し、同温度で１時
間保持する。ＨＰＬＣ分析にて、２−ウレイド−４−ク
ロロ安息香酸の消失（２％以下）を確認し、氷水冷却に
て１０℃以下まで冷却後、ろ過、水洗を行った後、得ら
れた結晶７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリン
ジオンのＮａ塩を、水３００ｍｌに懸濁させ、３５％塩
酸２５ｍｌを加えた後、還流温度まで昇温し、１時間同
温度で保持後、放冷下室温まで冷却、ろ過、水洗後、５
０℃にて真空乾燥して、目的物である７−クロロ−２,
４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン４２.７３ｇを得
た。
−２,４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン８８.０％、
２−ウレイド−４−クロロ安息香酸９.３％、４−クロ
ロアントラニル酸１.８％の組成であった。４５−５５
℃で２時間保持後、還流温度まで昇温し、同温度で１時
間保持する。ＨＰＬＣ分析にて、２−ウレイド−４−ク
ロロ安息香酸の消失（２％以下）を確認し、氷水冷却に
て１０℃以下まで冷却後、ろ過、水洗を行った後、得ら
れた結晶７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリン
ジオンのＮａ塩を、水３００ｍｌに懸濁させ、３５％塩
酸２５ｍｌを加えた後、還流温度まで昇温し、１時間同
温度で保持後、放冷下室温まで冷却、ろ過、水洗後、５
０℃にて真空乾燥して、目的物である７−クロロ−２,
４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン４２.７３ｇを得
た。
【００２２】実施例２（アンモニア水によるスラリー状
態改善）（流動性改善） ４−クロロアントラニル酸を、水２００ｍｌに室温下に
て懸濁させ、１５分攪拌した。そこへ、８５％シアン酸
ソーダ１８.５ｇ、３５％塩酸６ｍｌをそれぞれ、４５
−５５℃で３時間かけて同時に加えた。その後、３０分
間５０℃を保持しながら攪拌した後、ＨＰＬＣ分析を行
うと、４−クロロ−２−ウレイド安息香酸が９８.５％
生成し、原料の４−クロロアントラニル酸が０.８％ま
で消失していた。この反応液に、９８％苛性ソーダ２５
ｇを２５ｍｌに溶解させた５０％苛性ソーダ水溶液を１
時間かけて滴下した。滴下初期はウレイド体の溶解によ
り透明の溶液となるが、徐々に結晶の析出が確認され、
次第にスラリ−状態が悪くなり、攪拌が困難になるので
２８％アンモニア水４０ｍｌを加え、攪拌状態を改善す
る。
態改善）（流動性改善） ４−クロロアントラニル酸を、水２００ｍｌに室温下に
て懸濁させ、１５分攪拌した。そこへ、８５％シアン酸
ソーダ１８.５ｇ、３５％塩酸６ｍｌをそれぞれ、４５
−５５℃で３時間かけて同時に加えた。その後、３０分
間５０℃を保持しながら攪拌した後、ＨＰＬＣ分析を行
うと、４−クロロ−２−ウレイド安息香酸が９８.５％
生成し、原料の４−クロロアントラニル酸が０.８％ま
で消失していた。この反応液に、９８％苛性ソーダ２５
ｇを２５ｍｌに溶解させた５０％苛性ソーダ水溶液を１
時間かけて滴下した。滴下初期はウレイド体の溶解によ
り透明の溶液となるが、徐々に結晶の析出が確認され、
次第にスラリ−状態が悪くなり、攪拌が困難になるので
２８％アンモニア水４０ｍｌを加え、攪拌状態を改善す
る。
【００２３】この状態でのＨＰＬＣ分析で、７−クロロ
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン８９.５％、
２−ウレイド−４−クロロ安息香酸７.５％、４−クロ
ロアントラニル酸１.８％の組成であった。還流温度ま
で昇温し、同温度で１時間保持する。昇温の途中でＮＨ
３ガスが発生するため随時、消泡剤を添加し、発泡によ
る液面の上昇を抑制した。ＨＰＬＣ分析にて、２−ウレ
イド−４−クロロ安息香酸の消失（２％以下）を確認
し、氷水冷却にて１０℃以下まで冷却後、ろ過、水洗を
行った後、得られた結晶７−クロロ−２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−キナゾリンジオンのＮａ塩を、水３００ｍｌに懸
濁させ、３５％塩酸２５ｍｌを加えた後、還流温度まで
昇温し、１時間同温度で保持後、放冷下室温まで冷却、
ろ過、水洗後、５０℃にて真空乾燥して、目的物である
７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン４
２.５６ｇを得た。
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン８９.５％、
２−ウレイド−４−クロロ安息香酸７.５％、４−クロ
ロアントラニル酸１.８％の組成であった。還流温度ま
で昇温し、同温度で１時間保持する。昇温の途中でＮＨ
３ガスが発生するため随時、消泡剤を添加し、発泡によ
る液面の上昇を抑制した。ＨＰＬＣ分析にて、２−ウレ
イド−４−クロロ安息香酸の消失（２％以下）を確認
し、氷水冷却にて１０℃以下まで冷却後、ろ過、水洗を
行った後、得られた結晶７−クロロ−２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−キナゾリンジオンのＮａ塩を、水３００ｍｌに懸
濁させ、３５％塩酸２５ｍｌを加えた後、還流温度まで
昇温し、１時間同温度で保持後、放冷下室温まで冷却、
ろ過、水洗後、５０℃にて真空乾燥して、目的物である
７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン４
２.５６ｇを得た。
【００２４】参考例１（ウレイド体の単離） ４−クロロアントラニル酸を、水２００ｍｌに室温下に
て懸濁させ、１５分攪拌した。そこへ、８５％シアン酸
ソーダ１８.５ｇ、３５％塩酸６ｍｌをそれぞれ、４５
−５５℃で３時間かけて同時に加えた。その後、３０分
間５０℃を保持しながら攪拌した後、ＨＰＬＣ分析を行
うと、４−クロロ−２−ウレイド安息香酸が９８.６％
生成し、原料の４−クロロアントラニル酸が０.２３％
まで消失していた。３５％塩酸２５ｍｌを加え、室温ま
で冷却した。３０分攪拌後、ろ過し１０００ｍｌの水に
て洗浄した。５０℃で真空乾燥し、４−クロロ−２−ウ
レイド安息香酸４９.６ｇを得た。得られた４−クロロ
−２−ウレイド安息香酸４９.６ｇを水２５０ｍｌに懸
濁させ、５０℃まで昇温し９８％苛性ソーダ２５ｇを２
５ｍｌに溶解させた５０％苛性ソーダ水溶液を２０分で
滴下した。この場合、スラリ−状態の悪化は認められな
かった。苛性ソーダ水溶液滴下後、還流温度まで昇温
し、１時間保持した後ＨＰＬＣ分析した結果、４−クロ
ロ−２−ウレイド安息香酸が０.６９％まで消失してい
た。この後実施例１に準じて、後処理を行った結果７−
クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン４１.
０３ｇを得た。この反応を工業的に大スケールで行う
と、中間体の４−クロロ−２−ウレイド安息香酸を単離
するのに人的、時間的に作業効率が非常に悪く、濾過装
置等の装置も必要として工程上も不利である。
て懸濁させ、１５分攪拌した。そこへ、８５％シアン酸
ソーダ１８.５ｇ、３５％塩酸６ｍｌをそれぞれ、４５
−５５℃で３時間かけて同時に加えた。その後、３０分
間５０℃を保持しながら攪拌した後、ＨＰＬＣ分析を行
うと、４−クロロ−２−ウレイド安息香酸が９８.６％
生成し、原料の４−クロロアントラニル酸が０.２３％
まで消失していた。３５％塩酸２５ｍｌを加え、室温ま
で冷却した。３０分攪拌後、ろ過し１０００ｍｌの水に
て洗浄した。５０℃で真空乾燥し、４−クロロ−２−ウ
レイド安息香酸４９.６ｇを得た。得られた４−クロロ
−２−ウレイド安息香酸４９.６ｇを水２５０ｍｌに懸
濁させ、５０℃まで昇温し９８％苛性ソーダ２５ｇを２
５ｍｌに溶解させた５０％苛性ソーダ水溶液を２０分で
滴下した。この場合、スラリ−状態の悪化は認められな
かった。苛性ソーダ水溶液滴下後、還流温度まで昇温
し、１時間保持した後ＨＰＬＣ分析した結果、４−クロ
ロ−２−ウレイド安息香酸が０.６９％まで消失してい
た。この後実施例１に準じて、後処理を行った結果７−
クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン４１.
０３ｇを得た。この反応を工業的に大スケールで行う
と、中間体の４−クロロ−２−ウレイド安息香酸を単離
するのに人的、時間的に作業効率が非常に悪く、濾過装
置等の装置も必要として工程上も不利である。
【００２５】比較例１（アンモニア水による閉環反応の
可否確認） 参考例１と同様にして得られた４−クロロ−２−ウレイ
ド安息香酸４９.５ｇを２８％アンモニア水２００ｍｌ
に懸濁させ、還流温度まで昇温し、同温度で２時間保持
したが、７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリン
ジオンの生成は認められなかった。これより本発明の分
散性改良剤は閉環反応を起こす能力のないことが判る。
可否確認） 参考例１と同様にして得られた４−クロロ−２−ウレイ
ド安息香酸４９.５ｇを２８％アンモニア水２００ｍｌ
に懸濁させ、還流温度まで昇温し、同温度で２時間保持
したが、７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリン
ジオンの生成は認められなかった。これより本発明の分
散性改良剤は閉環反応を起こす能力のないことが判る。
【００２６】
【発明の効果】本発明では安価な薬剤を用いて何ら反応
系の攪拌困難を伴わず作業性、安全性等に優れた７−ク
ロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造
方法を提供することができる。
系の攪拌困難を伴わず作業性、安全性等に優れた７−ク
ロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造
方法を提供することができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 式（１）の４−クロロアントラニル酸
と、アルカリ金属シアン酸塩を有機酸の存在下に反応さ
せて、式（２）の４−クロロ−２−ウレイド安息香酸を
得、次いでこれをアルカリ性物質の存在下に閉環反応さ
せて式（３）の７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナ
ゾリンジオンを得ることを特徴とする７−クロロ−２,
４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】 - 【請求項２】有機酸が有機カルボン酸および有機オキシ
カルボン酸類からなる群から選ばれる少なくとも１種類
である請求項１の製造方法。 - 【請求項３】 式（１）の４−クロロアントラニル酸
と、アルカリ金属シアン酸塩を無機酸の存在下に反応さ
せて、式（２）の４−クロロ−２−ウレイド安息香酸を
得、次いでこれをアルカリ性物質の存在下に閉環反応さ
せて式（３）の７−クロロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナ
ゾリンジオンを得る方法において、該アルカリ性物質と
共に分散性改良剤を併用することを特徴とする７−クロ
ロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンの製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25319899A JP2001072669A (ja) | 1999-09-07 | 1999-09-07 | ７−クロロ−２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25319899A JP2001072669A (ja) | 1999-09-07 | 1999-09-07 | ７−クロロ−２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001072669A true JP2001072669A (ja) | 2001-03-21 |
Family
ID=17247927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25319899A Pending JP2001072669A (ja) | 1999-09-07 | 1999-09-07 | ７−クロロ−２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001072669A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007261982A (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-11 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法 |
| EP2233493A1 (en) | 2004-12-21 | 2010-09-29 | Pfizer Products Inc. | Macrolides |
| CN114014805A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-02-08 | 南宁师范大学 | 三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10251237A (ja) * | 1997-01-07 | 1998-09-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | ２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオン類の製造方法 |
-
1999
- 1999-09-07 JP JP25319899A patent/JP2001072669A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10251237A (ja) * | 1997-01-07 | 1998-09-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | ２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオン類の製造方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2233493A1 (en) | 2004-12-21 | 2010-09-29 | Pfizer Products Inc. | Macrolides |
| JP2007261982A (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-11 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法 |
| CN114014805A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-02-08 | 南宁师范大学 | 三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法 |
| CN114014805B (zh) * | 2021-12-16 | 2023-08-11 | 南宁师范大学 | 三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060907 |
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