CN101631795A - 基于红霉素的大环内酯 - Google Patents

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CN101631795A CN200880008148A CN200880008148A CN101631795A CN 101631795 A CN101631795 A CN 101631795A CN 200880008148 A CN200880008148 A CN 200880008148A CN 200880008148 A CN200880008148 A CN 200880008148A CN 101631795 A CN101631795 A CN 101631795A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2和X如文中定义。本发明还涉及使用式(I)化合物的药物组合物和治疗细菌感染的方法。

Description

基于红霉素的大环内酯
发明领域
本发明涉及大环内酯化合物及其在动物(其包括人类)体内作为抗细菌剂及抗原生动物剂的用途。本发明还涉及制备化合物的方法、可用于制备该化合物的中间产物和含该化合物的药物组合物。本发明进一步包括通过对需要此疗法的受试者施用化合物或组合物以治疗及/或预防疾病，例如细菌及/或原生动物感染(或其它适应症，例如癌、炎症或动脉粥样硬化)的方法。
发明背景
已知大环内酯(其包括酮大环内酯)在许多情况中为具有抗细菌活性的化合物种类。虽然不受限于本发明，人们相信大环内酯可结合细菌的核糖体以抑制蛋白质合成。因此，虽然本发明未受任何理论所束缚或限制，但是至少概括地说，红霉素、克拉霉素和其它大环内酯的作用机制和活性是已知的。
红霉素及克拉霉素是公知的大环内酯。例如，如在以下参考资料中所述，已通过例如在红霉素或克拉霉素的多个位置引入修饰制备了基于红霉素的其它大环内酯化合物：US4331803；US4474768；US4517359；US5523399；US5527780；US5635485；US5804565；US6020521；US6025350；US6075133；US6162794；US6191118；US6248719；US6291656；US6437151；US6472371；US6555524；US2002/0052328；US2002/0061856；US2002/0061857；US2002/0077302；US2002/0151507；US2002/0156027；US2003/0100518；US2003/0100742；US2003/0199458；US2004/0077557；US2006/0135447；WO99/11651；WO99/21866；WO99/21869；WO99/35157；EP1114826；及Tanikawa等人，J.Med.Chem.，46：2706-2715(2003)。另外一些相关公开文本在下文中提到。本文中列举的这些及所有文件就所有目的而言通过引用完全并入本文，这包括各种教导、改良和以多种组合修饰大环内酯上的目标位置的方法。因此，衍生物可包括，例如于C-2、C-3、C-6、C-9、C-10、C-11、C-12和C-13红霉素位置等的修饰和相应的氮杂内酯衍生物。为了应对日益增多的抗药性生物的出现且尤其为了改善安全性及改善活性范围，所以对新大环内酯有持续需求。
发明内容
本发明涉及式(I)的特定化合物、其制备及有用中间产物、其药物组合物和治疗并预防细菌感染的方法。在许多实施方式中，所述化合物能有效抗对其它抗生素(包括其它大环内酯)具抗药性的生物。
更详细地，本发明涉及式(I)化合物：
其中R1选自以下所组成的组：3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基、3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基和3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基，其中所述3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基、3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基和3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基任选经选自由(C1-C3)烷基、环丙基和环丁基所组成的组的基团取代；
R2选自由氢、甲基和乙基所组成的组；且
X为氢或氟；
或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，R1为3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基。在另一种实施方式中，R1为3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基。在另一种实施方式中，R1为3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基。
在一种实施方式中，R1经甲基取代。在另一种实施方式中，R1经乙基取代。在另一种实施方式中，R1经丙基取代。在另一种实施方式中，R1经环丙基取代。在另一种实施方式中，R1经环丁基取代。
在一种实施方式中，R2为氢。在另一种实施方式中，R2为甲基。在另一种实施方式中，R2为乙基。
在一种实施方式中，X为氢。在另一种实施方式中，X为氟。
在一种实施方式中，R1为3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基，R2为氢，且X为氢；或其药学上可接受的盐。
式(I)的特定化合物实例包括：
Figure G2008800081482D00031
及其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，式(I)化合物为
Figure G2008800081482D00041
或其药学上可接受的盐。
在另一种实施方式中，式(I)化合物为
Figure G2008800081482D00042
或其药学上可接受的盐。
在另一种实施方式中，式(I)化合物为
Figure G2008800081482D00043
或其药学上可接受的盐。
在另一种实施方式中，式(I)化合物为
Figure G2008800081482D00051
或其药学上可接受的盐。
在另一种实施方式中，式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐。
在另一种实施方式中，式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐。
在另一种实施方式中，式(I)化合物为
Figure G2008800081482D00061
或其药学上可接受的盐。
在另一种实施方式中，式(I)化合物为
Figure G2008800081482D00062
或其药学上可接受的盐。
在另一种实施方式中，式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一种实施方式中，式(I)化合物的药学上可接受的盐为反丁烯二酸盐。
在本发明另一种实施方式中，上述式(I)化合物的特定结构的药学上可接受的盐为反丁烯二酸盐。
本发明还涉及含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂的药物组合物。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物的细菌感染的方法，其包括对哺乳动物施用能有效治疗细菌感染的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一种实施方式中，所述细菌感染选自以下所组成的组：社区性呼吸道感染(RTI)、细菌性社区感染性肺炎(CAP)、慢性支气管炎的急性恶化(AECB)、窦炎及咽炎。在另一种实施方式中，细菌感染为社区型呼吸道感染(RTI)。在另一种实施方式中，细菌感染为社区感染性肺炎(CAP)。在另一种实施方式中，细菌感染为慢性支气管炎的急性恶化(AECB)。在另一种实施方式中，细菌感染为窦炎。在另一种实施方式中，细菌感染为咽炎。
本发明还涉及治疗对克拉霉素具抗药性的细菌感染的方法，其包括对需要此疗法的哺乳动物受试者施用治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗由对克拉霉素具抗药性的酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)或肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)中的至少一种而引起的感染的方法，其包括对需要此疗法的哺乳动物受试者施用治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗由酿脓链球菌、肺炎链球菌、流行感冒嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或黏膜炎莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)中的至少一种引起的感染的方法，其包括对需要此疗法的哺乳动物受试者施用治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及制备式(I)化合物，
Figure G2008800081482D00081
或其药学上可接受的盐的方法，其包括第一步骤：在酸催化剂及极性非质子性溶剂存在下，使式(VIII)化合物
Figure G2008800081482D00082
与式(IC)化合物
Figure G2008800081482D00083
进行反应以形成掺合物；
及第二步骤：以还原剂处理所述掺合物；
其中R1选自以下所组成的组：3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基、3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基和3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基，其中所述3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基、3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基和3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基任选经选自由(C1-C3)烷基、环丙基和环丁基所组成的组的基团取代；
R2选自由氢、甲基和乙基所组成的组；
X为氢或氟。
在一种实施方式中，所述酸催化剂选自以下物质所组成的组：三甲基乙酸、异丁酸、2，2-二甲基丁酸和2-苯基丙酸；所述极性非质子性溶剂选自以下所组成的：四氢呋喃(THF)、2-甲基THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈和其混合物；所述还原剂选自以下所组成的组：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和具有金属催化剂的氢。在一种实施方式中，金属催化剂选自碳载铱或碳载铂。
在一种实施方式中，酸催化剂为三甲基乙酸，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
本发明还涉及制备式(C)化合物
Figure G2008800081482D00091
的方法，其包括第一步骤：在碱存在下，使式(IX)化合物
Figure G2008800081482D00092
与式(X)化合物
进行反应，以制备式(XI)化合物
Figure G2008800081482D00094
第二步骤：在水中使式(XI)化合物与过碘酸钠进行反应，以形成式(XII)化合物
及第三步骤：式(XII)化合物在LiCl或HCl中进行反应，以形成式(C)化合物。
本发明包括治疗人类或非人类动物体的方法，例如用于中止或治疗(其包括预防)细菌或原生动物感染的方法，所述方法包括对受试者施用有用量或有效量的本发明化合物，包括其生理上可接受的盐或溶剂化物，且包括组合物。
若必要，本发明所述化合物还可组合其它活性成份，以获得适于不只一种病症或生物目标的组合疗法。例如，所述化合物可组合其它抗感染剂或能增加抗感染剂的效力或其它性质的药剂，例如外排(efflux)抑制剂。
所述式(I)化合物可用于治疗患有，例如细菌感染等疾病的受试者。
如文中使用，术语“患者”指哺乳动物，例如人类、狗、猫、马、猪、牛等。在一种实施方式中，受试者为人类。
容易接受本发明的式(I)化合物、药物组合物及方法治疗的细菌感染包括由许多病原引起的细菌感染，所述病原包括，例如但不限于：肺炎链球菌(S.pneumoniae)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、流行感冒嗜血杆菌(H.influenzae)和黏膜炎莫拉克氏菌(M.catarrhalis)。在一种实施方式中，式(I)化合物可用于治疗抗大环内酯的肺炎链球菌及酿脓链球菌分离株。在其它一些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗抗大环内酯的葡萄球菌及链球菌。在另外实施方式中，所述式(I)化合物可用于治疗肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)及肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)。在本发明其它一些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗其它链球菌(蓝士菲尔特(Lancefield)B、C、D及G组))及嗜肺退伍军人协会杆菌(Legionellapneumophila)。
式(I)化合物可用于治疗社区性呼吸道感染(RTI)。式(I)化合物可用于治疗通常为社区感染的敏感性及多重药物抗药性(MDR)呼吸病原，其包括肺炎链球菌、酿脓链球菌、流行感冒嗜血杆菌和黏膜炎莫拉克氏菌。
本发明还涉及含一种或多种式(I)化合物及至少一种另外成份的任何组合的本发明的组合物(下文称为“本发明的组合物”)。在一种实施方式中，本发明的组合物包含治疗上有效量的本发明的式(I)化合物。
所述至少一种另外成份的非限制性实例包括杂质(例如存在于未精制的式(I)化合物内的中间产物)、如下文所述的活性剂或药剂(例如另外的抗细菌剂)、药学上可接受的赋形剂或一种或多种溶剂(例如如文中所述的药学上可接受的载剂)。
适于对需要此疗法的受试者(例如人类)施用的本发明组合物在文中也称为“本发明的药物组合物”。
药物组合物可以是适于对受试者施用的任何形式。例如，药物组合物可以是适于口服的形式的：例如锭剂、胶囊、丸剂、散剂、持续释放配方、溶液和悬浮液；适于非经肠注射的形式的，例如无菌溶液、悬浮液或乳液；适于局部施用的形式的，例如软膏或乳剂；或适于直肠施用的形式的，例如栓剂。药物组合物可以呈适于精确剂量的单一施用的单位剂型。
非经肠施用形式的实例包括活性化合物在无菌水性溶液，例如水性丙二醇或右旋糖溶液中的溶液或悬浮液。如果必要的话，可用合适缓冲剂来处理此类剂型。
在一种实施方式中，本发明的药物组合物可以是口服剂型的形式。根据标准药学实践，口服剂型的非限制性实例包括，例如可咀嚼锭剂、胶囊、丸剂、含片、口含锭、小药囊、散剂、糖浆、酏剂、溶液和悬浮液等。
在另一种实施方式中，本发明的药物组合物也可经由鼻胃管而直接递送至受试者的胃肠道。
所述锭剂、丸剂、胶囊等可含有选自以下的赋形剂：结合剂，例如聚乙烯咯啶酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶、金合欢胶、黄蓍胶或玉米淀粉；填料，例如微结晶状纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘胺酸及淀粉；分解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、甘醇酸、淀粉钠、交联的羧甲基纤维素钠及特定错合硅酸盐；润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石；及甜化剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述类型的物质外，其尚可含有液体载剂，例如脂肪油。可存在各种其它物质以作为包衣或用于修饰剂量单位的物理形式。例如，锭剂可经虫胶(shellac)、糖或两者包衣。
就小儿口服悬浮液及小药囊而言，这些赋形剂可包含悬浮佐剂，例如黄酸树胶或羟丙基甲基纤维素；助滑剂，例如胶态二氧化硅；稀释剂及增体积剂、例如二氧化硅；调味剂，例如泡泡糖、柑橘、香蕉、覆盆子及金色糖浆或其混合物；甜化剂，例如阿斯巴甜(aspartame)或糖；及安定剂，例如琥珀酸。可使用在药学配方的制造领域及适于重组成此类悬浮液的无水配方的制程中常用的技术以制备散剂或颗粒配方，例如小儿悬浮液配方及小药囊。例如合适技术为将无水粉末状或粒状成份混合的技术。
在一种实施方式中，所述式(I)化合物可用于治疗各种医院及社区型感染，例如人类的呼吸道感染、手术感染、中枢神经系统感染、胃肠感染、生殖泌尿感染、妇科感染、皮肤及软组织感染和眼感染与社区感染性肺炎(下文称为“所述感染”)。
在一种实施方式中，感染选自以下所组成的组：慢性支气管炎的急性恶化、窦炎、中耳炎、脑脓肿、咽炎、脑膜炎、未并发性/并发性尿道感染、肾盂肾炎、医院感染性肺炎、社区感染性肺炎、外科预防、未并发性/并发性皮肤及皮肤结构感染、腹内感染、前列腺炎、产科及妇科感染、骨及关节感染、糖尿病足和菌血症。
在另一种实施方式中，感染选自以下所组成的组：并发性及未并发性尿道感染、并发型皮肤及皮肤结构感染、糖尿病足感染、社区感染性肺炎、医院感染性肺炎、腹内感染和产科及妇科感染。
在一种特定实施方式中，感染为中耳炎。在另一特定实施方式中，感染为并发性皮肤及皮肤结构感染。
欲施用的所述式(I)化合物的最低量为治疗有效量。术语“治疗有效量”意指可预防哺乳动物(例如人类)的细菌感染的发生、减轻细菌感染的症状、中止细菌感染的演变和/或根除细菌感染的化合物的量。
典型地，适于成人的本发明所述式(I)化合物的有效每日剂量(即在约24小时内的总剂量)为约200毫克至约6000毫克；在另一种实施方式中，有效每日剂量为约800毫克至约6000毫克；而在另一种实施方式中，有效每日剂量为约800毫克至约4000毫克。以约1周至约2周的时间施用每日剂量。在某些情况下，可能需要使用这些范围外的剂量。
本发明所述式(I)化合物可以与一种或多种另外药物或药剂(“另外的活性剂”)一起施用。可同时、分别或连续使用所述式(I)化合物及另外的活性剂。
在一种实施方式中，另外的活性剂为抗细菌剂。有用的抗细菌剂的非限制性实例包括：β-内酰胺，例如青霉素(例如阿莫西林(amoxicillin)及氨苄青霉素(ampicillin))、头孢菌素(cephalosporin)(例如头孢品(cefipime)、头孢托林匹戈西(cefditoren pivoxil)(
Figure G2008800081482D00131
)、头孢金素(cephalothin)、头孢克罗(cefaclor)或头孢克肟(cefixime))；□-内酰胺酶抑制剂及□-内酰胺/□-内酰胺酶抑制剂组合，例如舒巴坦(sulbactam)、克拉维酸(clavulanicacid)、三唑巴坦(tazobactam)及哌拉西林(piperacillin)-三唑巴坦(
Figure G2008800081482D00132
)；大环内酯，例如阿齐霉素(azithromycin)、红霉素或克拉霉素；及氟喹诺酮(fluoroquinolone)，例如诺氟沙辛(norfloxacin)、西普沙辛(ciprofloxacin)、左沙辛(levofloxacin)(
Figure G2008800081482D00133
)、莫西沙辛(moxifloxacin)(
Figure G2008800081482D00134
)或依诺沙辛(enoxacin)。另外抗细菌剂的其它非限制性实例可以在以下参考数据中找到：Walsh and Wright，Chemical Reviews 105(2)：391-394(2005)；及Bush等人，Current Opinion in Microbiology 7：466-476(2004)。
在已证明抗炎效用的许多大环内酯抗生素(见，例如Scaglione等人，Journal of Antimicrobial Chemotherapy，41，Supplement B：47-50(1998)及Ianaro等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics292：156-163(2000))中，式(I)化合物的其它潜在用途可包括抑制炎症(其包括风湿性关节炎)中的免疫反应。虽然抗炎活性的作用机制并未清楚，但是最近证据显示可增加核内体区室的pH的药剂(例如羟氯喹)能抑制某些类铎(Toll-like)受体(TLR)的信号传递。可知大环内酯也可具有此种性质，因此可作为TLR 7、8或9拮抗剂(Kyburz等人，Nature Clinical PracticeRheumatology 2：458-459(2006))。
在一种实施方式中，所述一种或多种另外的活性剂是在式(I)化合物的施用前施用。在另一种实施方式中，当使用时，所述一种或多种另外的活性剂在式(I)化合物的施用后才施用。在另一种实施方式中，当使用时，所述一种或多种另外的活性剂约同时与式(I)化合物施用。
可通过用于施用所述另外的活性剂的任何方式而施用另外活性剂。
在一种实施方式中，所述一种或多种另外的活性剂存在于本发明的药物组合物中。因此，在另一种实施方式中，本发明涉及使用进一步包含一种或多种另外的活性剂的本发明药物组合物来治疗患者的方法。
应当理解，文中的任何段落标题及副标题只是为了阅读方便起见，它们是非限制性的。例如在发明内容中的主题并没有特殊地位，而仅出于在该段落内的编排。
除非另有指定，本文件中所使用的语言及术语以相关技术人员所了解的最广泛合理的解释提供。此外，在其中列举的主体(例如在特定分子位置的取代)选自一组可能性的说明书及权利要求书中，这种列举明确意图包括所列举的组的任何子集。就多个可变位置或取代基而言，也涵盖组或可变亚组的任何组合。
除非另有说明，以下缩写具有以下意义：“mmol”意指“毫摩尔”、“mol”意指“摩尔”，“GCMS”意指“气相色谱质谱仪”(文中所有样品都在Agilent Technologies 5975 GCMS上操作)，“室温”意指“环境温度”，“QD”意指“每日一次”，“Ac”意指“乙酰基”，“AUC”意指“在曲线下的面积”，“Ph”意指“苯基”，“Bz”意指“苯甲酰基”、“CBZ”意指“苄氧羰基”，“CDI”意指“羰基二咪唑”，“DBU”意指“1，8-二氮杂环[5.4.0]十一-7-烯”，“DCM”或“CH2Cl2”意指“二氯甲烷”，“DMAP”意指“二甲氨基吡啶”，“DMF”意指“二甲基甲酰胺”，“DMF/DMA”意指“N，N-甲基甲酰胺二甲基缩醛”，“DMSO”意指“二甲基亚砜”，“EDC”意指“1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐”，“EtOAc”意指“乙酸乙酯”，“EtOH”意指“乙醇”，“HCl”意指“盐酸”，“IPE”意指“二异丙醚”，“MeCN”意指“乙腈”，“MeOH”意指“甲醇”，“MIC”意指“最低抑制浓度”，“MS”意指“质谱法”(文中所有样品都是LCMS-电喷法(使用乙腈、水、甲酸混合物进行梯度洗脱)或探针APCI方法而分析的)，“NaHCO3”意指“碳酸氢钠”，“Na2SO4”意指“硫酸钠”，“NH4OH”意指“28-30％的浓氢氧化铵水溶液”，“NMR”意指“核磁共振光谱测定法”(文中所有样品于400MHz下在Varian仪器上操作)，“TEA”意指“三乙胺”，而“THF”意指“四氢呋喃”。
如文中使用，术语“(C1-C3)烷基”指具有1至3个碳原子的直链或分支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。
如文中使用，术语“二盐酸盐”意指“约2当量的HCl”。
除非文中另有指示，基于红霉素的大环内酯碳通过下示的编号惯例而被定名：
Figure G2008800081482D00151
除非明显可知或另有指定，不论在本文中是否有明确列举，本发明所述化合物及权利要求中的术语“化合物”包括任何药学上可接受的盐或溶剂化物和任何非晶形或结晶形式或互变异构物。同样，列举物可以是任何物质或含列举化合物的组合物(例如含化合物、互变异构物、差向异构物、立体异构物、不纯混合物等的外消旋混合物的盐的组合物)。
式(I)化合物可以以非溶剂化形式及溶剂化形式存在。因此，应该理解，本发明所述化合物还包括如下述的水合物及溶剂化物形式。
与本发明所述组合物有关的术语“溶剂”包括有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃)及水。一种或多种溶剂可以以非化学计量，例如呈微量杂质形式)或以可溶解本发明化合物的足量存在。或者，以本发明化合物的数量为基准计，一种或多种溶剂可以以化学计量，例如0.5∶1、1∶1或2∶1摩尔比存在。
文中使用的术语“溶剂化物”用于描述在溶剂与溶质间或在分散介质与分散相间的非共价的组合或容易可逆的组合。应了解，溶剂化物可以呈固体、浆体(例如悬浮液或分散液)或溶液形式。溶剂的非限制性实例包括乙醇、甲醇、丙醇、乙腈、二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷和水。当溶剂为水时，则使用术语“水合物”。
适于有机水合物的目前普遍使用的分类系统为可定义分离部位或通道水合物的分类系统-见Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K.R.Morris(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。分离部位水合物是其中的水分子通过插入有机分子而彼此不直接接触而分离的水合物。在通道水合物中，所述水分子位于晶格通道内，于其中紧邻其它水分子。
当溶剂或水牢固结合时，复合物可具有和湿度无关的定义明确的化学计量。然而，当溶剂或水具弱结合性(如在信道溶剂化物及吸湿性化合物中的结合性)时，水/溶剂含量可取决于湿度及干燥条件。在这类情况下，非化学计量可以是标准量。
除非另有指定，如文中使用，术语“药学上可接受的盐”包括可存在于所述化合物内的酸性或碱性基团的盐类。碱性化合物可以与各种无机及有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受酸加成盐的酸类为可形成非毒性酸加成盐的酸。所述化合物可形成，例如硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乳酸盐和盐酸盐。碱性盐可以是单碱或二碱盐。在一种优选实施方式中，盐为反丁烯二酸盐。
除非另有指定，就使用本发明所述化合物而言，文中使用的术语“治疗”及其多种词性形式意指逆转、缓解、抑制此种术语适用的疾病或病症或此疾病或病症的一种或多种症状的演变，或部份或完全预防疾病或病症。“预防”意指在感染发生前进行治疗。
术语“药物组合物”指适于向受试者有效施用的任何形式的活性化合物，例如化合物及至少一种药学上可接受的载剂的混合物。
术语“药学上可接受的载剂”指可以与药物组合物中的化合物一起向受试者施用的物质。当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，载剂应该不会破坏化合物的药理活性且应该不具毒性。
术语“赋形剂”意指可与所述式(I)化合物组合使用以产生药物组合物或口服药物剂型的惰性物质。术语“药学上可接受的赋形剂”意指所述赋形剂必须可以与组合物的其它成份相容且对其接受者无害。药学上可接受的赋形剂是根据预定剂型而选择的。
本发明化合物具有不对称中心，因此可以以不同的镜像异构形式及非对映异构形式存在。本发明包括呈所有比率的所有光学异构物与立体异构物及其混合物，且包括所有药物组合物及可使用或含有它们的治疗方法。虽然可以以特定立体化学构型描述在本申请文件中例示的特定化合物，但是也包括具有于任何对称中心的反向立体化学性质或其混合物的化合物。化合物可以以混合物形式存在或富含任何程度的任何组份。若未明确说明某位置上的立体化学性质，则有意包括任何构型或任何比率的混合物。
本发明化合物包括其药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”意指一旦对接受者施用时，可提供(直接或间接)本发明化合物或其代谢产物或残留物的化合物的酯或其它衍生物的任何药学上可接受的盐、酯、盐。本发明的特别优选的衍生物及前药是当对受试者施用这些化合物时可增加所述化合物的生物可用率(例如使口服化合物更能有效被血液吸收)、可增强母本化合物对特定生物区室的递送、可增加注射施用的溶解性、可改变新陈代谢或改变排泄速率的衍生物及前药。
式(I)化合物可显示同质多晶形性。可在各种条件下通过本发明化合物的结晶来制备式(I)多晶形化合物。例如就重结晶而言，可能使用各种溶剂(其包括水)或不同溶剂混合物；于不同温度下进行结晶反应；在结晶反应期间，各种冷却模式的范围自很快至很慢。也可通过加热或熔化本发明化合物，继而逐渐或快速冷却而获得多晶形物。可通过固体探针NMR光谱测定法、IR光谱测定法、差示扫描式量热法、粉末X-射线衍射或其它这类技术来测定所述多晶形物的存在。
本发明包括其中氢、碳或其它原子中的一种或多种经其不同同位素取代的化合物。这类化合物可作为新陈代谢药物动力学研究及结合检定中的研究及诊断工具。除了其中一种或多种原子被具有原子量或质量数不同于在自然界中所发现的原子量或质量数的原子取代不同外，经同位素标记的这些化合物与式(I)的那些化合物相同。可并入本发明化合物内的同位素实例包括以下的同位素：氢、碳、氢、氧和硫，它们分别例如但不限于：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O和35S。含前述同位素及/或这些原子的其它同位素的本发明所述式(I)化合物属于本发明范围。式(I)特定同位素标记化合物，例如已并入放射性同位素，例如3H及14C的式(I)化合物可用于药物及/或基质组织分布检定中。就制备及检测性的容易性而言，更优选为氚化，即3H及碳-14，即14C同位素。而且，经同位素，例如氘(即2H)取代，可由于更高的代谢安定性而得到特别的治疗优点，例如体内半衰期增长或剂量需求减少，且因此可优选用于某些情况。通常可通过进行下文流程及/或实例中所公开的流程，用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂，来制备本发明的同位素标记化合物。
术语“保护基团”指可连接至官能基并于稍后阶段被移除，以展示出完整的官能基的合适化学基团。适于各种官能基的保护基团的实例描述在以下参考文献中：T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd Ed.，John Wiley and Sons(1991 and later editions)；L.Fieser andM.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1994)；and L.Paquette，ed.Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1995)。除非另有指定，如文中使用的术语“羟基保护基团”包含Ac、Bz和熟悉本领域技术人员已知的各种羟基保护基团，包括Greene所描述的基团。
下文提供的实例及制备进一步阐明并举例说明了本发明所述的化合物及制备这类化合物的方法。应了解：本发明的范围无论如何并不受限于以下实例及制备的范围。
上文及下文所列举的所有专利、专利申请、公开文本、试验方法、文献和其它资料的全文通过引用并入本文。
发明详述
如上文所述，在一种实施方式中，本发明涉及如上述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。为了阅读方便起见，在文中的发明内容中对式(I)化合物进行了结构性描述。应了解式(I)化合物具有与克拉霉素相同的立体化学性质，其中于C-11位置的绝对立体化学性质为(R)。对式(I)化合物进行结构性描述的另一种方式为：
Figure G2008800081482D00191
通用制备方法
可根据非限制性的文中说明、流程和实例及熟练技术人员的知识以制备本发明所述化合物。
流程1
Figure G2008800081482D00201
流程I阐明了用于获得式(I)化合物的合成流程。红霉素及克拉霉素是已知的且是市售的，并可以是适于制备本发明化合物的起始物质。见，例如US 2,653,899；US 2,823,203；及US 4,331,803。可使用本领域中的公知方法以于2’及4”位置保护克拉霉素(II)，例如于约室温下，在碱，例如TEA，及活化剂或催化剂，例如DMAP存在下，在溶剂(例如DCM、THF或甲苯)中与2当量乙酸酐进行反应，费时约2小时至24小时。然后可通过使(II)与约3至5当量CDI进行，制成11-去氧基-2’，4”-二乙酰基-10，11-二去氢-12-O-((1H-咪唑-1-基)-羰基)-6-O-甲基-红霉素A(III)。见，例如Baker等人，J.Org.Chem.，53：2340-2345(1988)。可以于约25至40℃下在约2至5当量碱，例如DBU存在下，在非质子性溶剂(例如MeCN、THF、IPE、DMF或其混合物)中进行反应，进行约2至12小时。使(III)与“接头剂”，例如1-二苯甲基-吖丁啶(azetidin)-3-基胺(见下文制备A)或2007年3月8日公开的WO 2007/026207中所述的其它类似化合物进行反应以制备(IV)。典型地，于25-80℃的温度下使用胺碱，例如DBU、有尼格氏碱(Huenig’s base)、三乙胺等，及非质子性溶剂，例如乙腈、THF、DMF等进行反应，费时2至16小时。接着，于25-40℃下，通过酸性水解而移除于C-3位置的克拉定糖(cladinose)分子团以得到(V)。适于本反应的标准条件为在乙醇中的水性HCl，然而，还可使用其它条件，例如具有水性HCl、THF/水性HCl、丙酮/水性HCl等的异丙醇或1-丙醇。继而使醇氧化成酮以形成(VI)。可使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)及二甲基硫醚在CH2Cl2中的溶液或本领域技术人员已知的其它氧化条件来进行反应。
然后于25℃至回流温度下，通过在甲醇内进行反应，移除保护基团Ac以形成(VII)。然后于20-80℃在氢压下，使用碳载催化剂Pd或碳载Pd(OH)2移除二苯甲基以形成(VIII)。(VIII)，3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(吖丁啶-3-基)亚氨基)-红霉素A二盐酸盐被描述于制备B中。使用本领域技术人员已知的方法进行最后的步骤，例如使用醛与吖丁啶大环内酯进行还原胺化反应或使用烷基卤与吖丁啶大环内酯进行烷化反应以得到式(I)化合物。可以在酸催化剂，例如三甲基乙酸、异丁酸、2，2-二甲基丁酸、2-苯基丙酸和其它受遮蔽的羧酸存在下，在极性非质子性溶剂(例如THF、2-甲基THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈等)中进行还原性胺化反应。可组合吖丁啶大环内酯及醛(或酮)，视需要经酸催化剂处理，并共沸移除反应中所产生的水。然后使用还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)或氰基硼氢化钠在MeCN或其它类似溶剂(例如THF、EtOAc等)中的溶液处理反应混合物以得到式(I)化合物。可以使用本领域技术人员已知的方法，使用制备C中所述的例示3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛合成法作为导引，以制备头部片段(headpiece)。或者，可以使用如同未经保护的头部片段的方式，将吖丁啶大环内酯直接偶合至经羟基保护的头部片段。例如在进行流程1的最终步骤期间，可使用3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛的三甲基乙酸酯(其合成法描述在制备D中)来代替3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛。
流程2
Figure G2008800081482D00221
流程2描述了制备在C-2位置经氧化的式(I)化合物的方法。其通过在C-2位置氟化(VI)以制备(VI)B而进行，其制备步骤为：首先于约-50至-30℃下，在溶剂(例如DMF)中使(VI)与碱，例如氢化钠、二异丙胺钾或六甲基二硅叠氮化锂进行反应，进行约10至30分钟，以于C-2位置产生阴离子/烯醇酸根。然后阴离子可以与各种亲电子剂(其包括正电性氟化剂，例如
Figure G2008800081482D00222
)进行反应。制备(VI)B后，可使用流程1所述的相同程序以获得式(I)化合物。
以下化合物为用于制备式(I)化合物的合适中间产物。
制备A
1-二苯甲基-吖丁啶-3-基胺
使甲磺酸1-二苯甲基-吖丁啶-3-基胺(14.8克，17毫摩尔，OakwoodProducts)溶解在无水DMF(60毫升)中并添加叠氮化钠(9.0克，138毫摩尔)至溶液内。将混合物加热(80℃)，费时18小时，冷却至室温，然后经水(20毫升)及饱和水性NaHCO3(20毫升)处理。以DCM(4×60毫升)萃取所形成混合物并在Na2SO4上干燥有机层。移除溶剂以得到粗油(11克)，使其再溶解于THF(85毫升)中并经三苯基膦(15克，57毫摩尔)处理。于室温下搅拌后(30分钟；记录气体排放及部份放热曲线)，将混合物加热至回流(6小时)，然后再冷却至室温，接着添加NH4OH(7毫升)并再回流(5小时)。冷却至室温后，移除溶剂并使用3N HCl(35毫升)处理残留物以得到pH 1。以DCM(3×50毫升)萃取所形成酸性溶液并弃置所述有机层。然后以固体氢氧化钾碱化水性层至pH 10，然后再经DCM(3×75毫升)萃取。然后使水性层经固体氯化钠饱和并再经DCM(3×75毫升)萃取。在Na2SO4上干燥合并有机层，过滤并浓缩以产生粗1-二苯甲基-吖丁啶-3-基胺(9.0克，37.8毫摩尔)。m/z的MS(ESI+)(M+H)+239。
制备B
3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(吖 丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A二盐酸盐(VIII)
(流程1的步骤1-5)：
步骤1：于室温下添加DBU(10毫升，67毫摩尔)至1-二苯甲基-3-基胺(9.0克，37.8毫摩尔)在无水MeCN(100毫升)中的溶液中。添加11-去氧基-2’，4”-二乙酰基-10，11-二去氢-12-O-((1H-咪唑-1-基)-羰基)-6-O-甲基-红霉素A(III)(32.5克，35.8毫摩尔)至溶液内并加热(50℃)所形成混合物，进行7.5小时，然后于室温下搅拌过夜。通过过滤收集白色沉淀物(21克，19.5毫摩尔)。将滤液浓缩至约25毫升，然后添加水(20毫升)、饱和水性NaHCO3溶液(30毫升)并以DCM(50毫升)萃取所形成混合物。以饱和水性NaHCO3溶液清洗有机层，在Na2SO4上干燥并在真空下浓缩以得到黄褐色发泡体(IV)。m/z的MS(ESI+)为540(M/2+H)+。
步骤2：使得自步骤1的产物溶解在EtOH(100毫升)及2N HCl(100毫升)内，加热(40℃)3小时。然后冷却至30℃并搅拌过夜。在真空下将所形成混合物浓缩至原有体积的一半并于28℃下维持续温浴。添加DCM(100毫升)至所形成浓缩液，继而小心添加固体碳酸钾以碱化水性层(至pH 10)。分离有机层并以DCM(3×100毫升)再萃取水性层。在Na2SO4上干燥所述合并有机层并浓度缩成白色发泡体(V)。m/z的MS(ESI+)m/z为440(M/2+H)+。
步骤3a：使得自步骤2的粗产物再溶解于无水DCM(200毫升)中。先后添加无水DMSO(20毫升，282毫摩尔)、三氟乙酸  锭(15克，77.7毫摩尔)及EDC(30克，156.5毫摩尔)至溶液内。于室温下搅拌混合物，费时3小时，然后经饱和水性NaHCO3溶液(30毫升)及水(30毫升)处理。将反应混合物放在分液漏斗内并分离各层，费时数小时。以DCM(3×75毫升)再萃取水性相并以水(50毫升)清洗所述合并有机层。在Na2SO4上干燥有机物外，在真空下移除溶剂以得到黄色发泡体(VI)。m/z的MS(ESI+)为439(M+H)+。
步骤4：使得自步骤3a的黄色发泡体再溶解于MeOH(200毫升)中并加热(50℃)24小时，然后真空浓缩至干燥。以己烷/二乙醚(2/1)冲洗固体物质，经MeOH(50毫升)处理并在蒸气浴上将所形成浆体加热至沸点，然后冷却至室温。过滤所形成白色固体(VII)并在真空下干燥(以4个步骤，获得10.5克，12.6毫摩尔，35％产率)。m/z的MS(ESI+)为418(M/2+H)+。1H NMR(CDCl3)δ7.41(m，4H)、7.21(m，4H)、7.16(m，2H)、4.88(br d，1H)、4.60(s，1H)。
以下步骤3b为可用于代替步骤3a及4的另一种方法。
步骤3b：使NCS(9.94克，74.5毫摩尔)溶解在DCM(175毫升)内并使所形成溶液冷却至-10℃。添加二甲基硫醚(5.09克，81.9毫摩尔)并维持温度在-10℃下。于-10℃下搅拌所形成混合物，费时1小时。于-10℃下缓慢导入中间产物(V)(35克，37.2毫摩尔)(其中Bz用于代替Ac)在二氯甲烷(175毫升)中的溶液并维持反应温度在-10℃下。于-10℃下搅拌所形成混合物，费时1小时。缓慢添加三乙胺(5.92毫升，42.4毫升)，再使温度维持在-10℃以下。在-10℃以下的温度下搅拌1小时后，在350毫升饱和水性NaHCO3溶液及DCM(350毫升)内中止反应。分离有机层，经饱和水性NaHCO3溶液(350毫升)清洗并浓缩至低可搅拌体积(约100毫升)。以甲醇代替残留DCM(最终甲醇体积为350毫升)。于回流下在甲醇内加热所形成混合物，费时12小时并浓缩至约100毫升。使混合物冷却至5℃并过滤。通过过滤而收集产物(VII)以得到20.5克(24.6毫摩尔，66％产率)。
步骤5：使得自步骤4的白色固体溶解在MeOH中并经水性浓HCl(2.4毫升，28毫摩尔)处理。添加波门氏催化剂(Pearlman’s catalyst)(碳载氢氧化钯，20重量％Pd，约6克)至溶液内。过滤浆体。添加波门氏催化剂(碳载氢氧化钯，10重量％Pd，约3克)至滤液，并在压力反应器内使浆体接受氢气(40至50psi)处理，同时加热(35℃-45℃)至高2小时。使压力反应器冷却至室温，经氮涤洗并蒸馏催化剂。在真空下将滤液浓缩至较小体积(约50毫升)，并添加THF(约200毫升)。浓缩溶液，直到移除残留水及甲醇(分别经GC-顶室及Karl Fisher试验确认)并进一步浓缩至60毫升(最后体积)。于10℃下粒化所形成浆体，费时至少2小时并过滤。在完全真空下干燥所收集固体以产生标题化合物(14克)(VIII)。m/z的MS(ESI+)为335(M/2+H)+。1HNMR(CD3OD)δ4.71-4.59(m，2H)、4.48(br t，1H)、4.33(d，1H)、4.27(d，1H)、4.16(br t，1H)。
制备C
3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛：
Figure G2008800081482D00251
步骤1(烯胺形成)：[(E)-2-(3-甲氧基-[1，5]-萘啶-4-基-乙烯基)-二甲基-胺
添加3-甲氧基-4-甲基-[1，5]-萘啶(10.01克，57.46毫摩尔)、DMF(100毫升，10体积)、DMF/DMA(13.73克，115.22毫摩尔)及第三-丁氧化钾(3.23克，28.78毫摩尔)至250毫升配备顶上搅拌器、回流冷凝器、内温度探针、加热套管及氮入口/出口管的圆底烧瓶内并在搅拌下加热至120℃，费时20小时。通过GCMS而进行反应混合物的采样，发现其含有4％起始物质及96％产物。然后使混合物冷却至65℃，并在完全真空下蒸馏至约50毫升。使混合物进行步骤2氧化反应。通过过滤混合物而获得分析样品。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.824(1H，dd，J＝4.14、2.07Hz)、8.604(1H，s)，8.315(1H，d，J＝13.69Hz)、8.207(1H，dd，J＝8.71、2.07Hz)、7.434(1H，dd，J＝8.29、3.73Hz)、6.209(1H，d，J＝13.69Hz)、4.083(3H，s)、3.022(6H，s)。
步骤2(过碘酸钠氧化反应)：3-甲氧基-[1，5]-萘啶-4-甲醛
Figure G2008800081482D00261
添加过碘酸钠(24.7克，115.48毫摩尔)在水(150毫升)中的浆体至250毫升配备顶上搅拌器、回流冷凝器、内温度探针及氮入口/出口管的圆底烧瓶内。添加得自步骤1的烯胺形成法的产物(～50毫升溶液，理论产量13.16克，57.40毫摩尔烯胺)至过碘酸钠浆体，得到自20℃至50℃放热曲线。溶液先变成紫色，再变成红色/褐色，使反应混合物冷却至25℃并搅拌2小时，然后通过GCMS而完成采样。分析结果显示无残留起始物质，产物占混合物的82％。过滤固体并以EtOAc(200毫升)清洗滤饼。分离各相并以EtOAc(3×200毫升)萃取水性/DMF层。然后在MgSO4上干燥合并有机层，过滤并在真空(40℃，60毫巴)下浓缩成褐色固体。然后使粗产物溶解在EtOAc(30毫升)中并于-10℃下重结晶。过滤固体，经冷却EtOAc(5毫升)清洗并干燥以得到想要的产物(5.34克，28.4毫摩尔，49％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ11.352(1H，s)、9.094(1H，s)、9.051(1H，dd，J＝4.36、1.86Hz)、8.425(1H，dd，J＝8.41、1.55Hz)、7.613(1H，dd，J＝8.41、4.05Hz)、4.246(3H，s)。
步骤3(去甲基化反应)：3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛
在烧瓶内使得自步骤2的产物(50克，0.266摩尔)与LiCl(11.3克)、DMF(200毫升)组合，并于回流下加热20小时，在真空下将反应混合物蒸馏至原有DMF体积的约一半。接着先后添加水(250毫升)(使锂盐、色彩及杂质溶解在水中)及MeOH(1000毫升)并沉淀产物以得到27.7克(60％产率)标题化合物。1H-NMR(D2O，400MHz)δ10.045(1H，s)、8.54-8.46(1H，m)、8.46-8.40(1H，m)、8.319(1H，s)，7.56-7.46(1H，m)。
制备D
三甲基乙酸4-甲酰基-1，5-萘啶-3-基酯
Figure G2008800081482D00271
于室温下添加羟基醛萘啶(10克，1.0当量)、THF(100毫升)、三乙胺(1当量)和三甲基乙酰氯(1当量)至烧瓶内。搅拌反应物，费时1小时。经由赛力特硅藻土而过滤反应混合物并经TFH(20毫升)冲洗。组合滤液及冲洗液并汽提至低可搅拌体积。添加庚烷(200毫升)并将混合物加热至回流。使反应混合物冷却至85℃并热过滤。冲洗烧瓶并经热庚烷(100毫升)过滤。组合滤液及冲洗液并汽提至约100毫升。在冰浴内冷却产物并晶化产物。过滤产物并经庚烷(20毫升)冲洗，在真空下干燥并离析以得到9.6克(65％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.32(1H，s)、9.08(1H，dd，J＝4.15、1.66Hz)、8.85(1H，s)、8.50(1H，dd，J＝8.29、1.66Hz)、7.73(1H，dd，J＝8.71、4.15Hz)、1.47(9H，s)。13C-NMR(CDCl3)δ27.32、39.60、124.48、127.73、137.77、142.39、142.47、143.64、149.00、152.41、176.39、191.20。
实例
本发明可通过以下非限制性实例而进一步阐明。
实例1
3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(1- ((3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基)甲基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A反丁烯二酸 盐
在THF(410毫升)内组合3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛(10克，57.6毫摩尔)及3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A二盐酸盐(41克，55.3毫摩尔)，然后添加TEA(21.9毫升，57毫摩尔)。搅拌混合物，费时30分钟，继而添加三甲基乙酸(21.4克，210毫摩尔)。将混合物加热至回流并在常压下通过浓缩而移除约600毫升溶剂以确保完全移除水(在浓缩期间，再添加400毫升水性THF)。然后将混合物冷却至20-25℃，并于20-25℃在搅拌下移至含有三乙酰氧基硼氢化钠(55.5克，262毫摩尔)、乙腈(164毫升)及乙酸乙酯(1230毫升)的反应烧瓶内。搅拌30分钟后，添加5％水性碳酸氢钠(205毫升)。分离各层。以乙酸乙酯(205毫升)萃取水性层。以无水硫酸镁(41克)处理所述合并有机层，然后添加活性碳(10.3克)。过滤混合物并添加反丁烯二酸(4.26克，36.7毫摩尔)。搅拌所形成混合物，费时至少48小时。通过过滤而收集产物并于35℃在真空下干燥以得到28.72克(55.1％)的标题化合物。LCMS：正离子扫描：414(M/2+1)、827(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：[仅特定波峰]δ8.88(m，1H)、8.67(s，1H)、8.30(dd，J＝2，9Hz，1H)、7.54(m，1H)、6.66(s，2H，反丁烯二酸酯烯烃)、2.79(s，6H)、2.59(s，3H)、0.98(d，J＝7Hz，3H)、0.85(t，J＝7Hz，3H)。
实例2
3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(1- ((3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基)-甲基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A(游离态碱)
使3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛(11克，63毫摩尔)溶解在3升3颈圆底烧杯内的无水乙腈(1400毫升)中，继而添加三乙胺(44毫升，316毫摩尔)及粉末状分子筛(47克，4埃)。于50℃下机械搅拌混合物，费时30分钟，继而添加3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A二盐酸盐(46.8克，63.2毫摩尔)。于50℃下再搅拌所形成混合物，费时1小时，其后使其冷却至室温并以40分钟小心添加等份数的三乙酰氧基硼氢化钠(67克，316毫摩尔)以进行处理。于室温下搅拌所形成混合物。进行过夜。接着添加赛力特硅藻土(50克)及MeOH(800毫升)至反应混合物，经由已预装填赛力特硅藻土的粗烧结漏斗而过滤，以移除所述固体，经MeOH(约4升)冲洗数次。在旋转蒸发器上将有机滤液浓缩至较小体积(约200毫升)，经二氯甲烷(400毫升)烯释，转移至烧瓶、经水(300毫升)处理，经饱和水性碳酸氢钠溶液(300毫升)小心处理。接着将所形成溶液移至分液漏斗，经二氯甲烷(5×600毫升)萃取(经小心处理以避免压力增高)。合并所述有机萃取物，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩至干燥以得到如褐色固体的粗产物(56克)。然后使固体溶解在二氯甲烷中并在硅凝胶上进行层析，经乙酸乙酯/MeOH/浓水性氢氧化铵(89/10/1)等离子溶离液洗脱，以移除部份着色杂质并获得浓化溶离份。真空干燥浓化溶离份，再溶解于二氯甲烷中，然后再于硅凝胶上纯化，这使用溶剂A(乙酸乙酯)及溶剂混合物B(乙酸乙酯/MeOH/浓水性氢氧化铵，89/10/1)的梯度来洗脱，即先以100％溶剂A开始洗脱，最后以溶剂A及溶剂B(95/5比率)进行洗脱。得到约23克游离态碱的纯化的标题化合物。LCMS：正离子扫描：414(M/2+1)，负离子扫描：825(M-1)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：[仅特定波峰]δ8.79(m，1H)、8.59(s，1H)、8.22(dd，J＝2，8Hz，1H)、7.37(m，1H)、4.87(br d，1H)、4.70(m，2H)、4.25(t，J＝8Hz，2H)、2.65(s，3H)、2.23(s，6H)、0.98(d，J＝7Hz，3H)、0.82(t，J＝7Hz，3H)。
同样地，本领域技术人员可使用文中所述方法来制备以下实例3至10。
实例3
3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(1- ((3-羟基-[1，6-]萘啶-4-基)-甲基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A反丁烯二酸 盐
Figure G2008800081482D00301
除了使用3-羟基-[1，6]-萘啶-4-甲醛代替3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛的不同外，以和实例1所述相同的程序，使用类似方法制备标题化合物。
实例4
3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(1- ((3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基)-甲基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A反丁烯二酸 盐
Figure G2008800081482D00302
除了使用3-羟基-[1，7]-萘啶-4-甲醛代替3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛的不同外，以和实例1所述相同的程序，使用类似方法制成标题化合物。
实例5
3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(1- ((3-羟基-8-甲基-[1，5]-萘啶-4-基)-甲基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A反丁 烯二酸盐
Figure G2008800081482D00311
除了使用3-羟基-8-甲基-[1，5]-萘啶-4-甲醛代替3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛不同外，以和实例1所述相同的程序，使用类似方法制备标题化合物。
实例6
3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(1- ((3-羟基-6-甲基-[1，5]-萘啶-4-基)-甲基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A反丁 烯二酸盐
Figure G2008800081482D00312
除了使用3-羟基-6-甲基-[1，5]-萘啶-4-甲醛代替3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛不同外，以和实例1所述相同的程序，使用类似方法制备标题化合物。
实例7
3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(1- ((3-羟基-7-甲基-[1，5]-萘啶-4-基)-甲基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A反丁 烯二酸盐
Figure G2008800081482D00321
除了使用3-羟基-7-甲基-[1，5]-萘啶-4-甲醛代替3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛不同外，以和实例1所述相同的程序，使用类似方法制备标题化合物。
实例8
3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(1- ((3-羟基-2-甲基-[1，5]-萘啶-4-基)-甲基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A反丁 烯二酸盐
Figure G2008800081482D00322
除了使用3-羟基-2-甲基-[1，5]-萘啶-4-甲醛代替3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛不同外，以和实例1所述相同的程序，使用类似方法制备标题化合物。
实例9
2-氟-3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰 基-(1-((3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基)-甲基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A反丁烯 二酸盐
Figure G2008800081482D00331
除了首先根据流程2，氟化中间产物(VI)并使(VIII)B与3-羟基-[1，5]-萘啶-4-甲醛偶合不同外，以如同实例1所述的程序制备标题化合物。
实例10
3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(1- (1-(3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基)-乙基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A反丁烯二 酸盐
Figure G2008800081482D00332
除了使用1-(3-羟基)-[1，5]-萘啶-4-基-乙酮代替1-[1，8]-萘啶-4-基-乙酮不同外，以类似2006年6月29日公开的WO 2006/067589中所述的实例1.25的制备28制备标题化合物。
生物学性质
式(I)化合物可单独或与其它抗细菌剂一起用于预防及/或治疗细菌感染。
在某些实施方式中，本发明化合物具有广范围的抗细菌活性及/或能有效对抗各种相关的感染菌株。例如使用标准微量滴定微生物液体培养基连续稀释试验，已证明：本发明化合物具有可抗多种致病微生物的合适程度的活性，所述微生物包括以下菌株：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、黏膜炎莫拉克氏菌、酿脓链球菌和流行感冒嗜血杆菌，其包括抗药性菌株。因此可使用本发明化合物来例如治疗及/或预防人类及动物的多种由致病细菌所导致的疾病。
含有具有ermA、ermB或ermC名称的基因的细菌菌株通过Erm甲基酶而修饰(甲基化作用)23S rRNA，由此通常减弱所有3种抗生素的结合性，所以对某些大环内酯、林可斯酰胺(lncosamide)和链阳菌素B(streptogramin B)抗生素具抗药性。含大环内酯外排基因的其它菌株也被描述过。例如msrA编码葡萄球菌中的外排系统的组份，其可防止某些大环内酯及链阳菌素积聚，而mefA/E可将似乎仅外排大环内酯的穿透膜蛋白质编码。可发生大环内酯抗生素的失活作用，并可通过2’-羟基(mph)的磷酸化反应或通过大环内酯(酯酶)的分裂而介导失活作用。“AcrAB”或“似AcrAB”表示菌株内存在内因性多药物外排泵。
可通过化合物抑制特定病原菌株的生长的作用来展示抗细菌及原生动物病原的活性。文中描述的检定包括：组成一组细菌菌株，使其包括各种目标病原性种类，引入已描述过的抗大环内酯机制的代表。包含筛检小组的细菌病原示于下表中。在许多情况下，可使用易受大环内酯影响的亲本菌株及自其衍生的抗大环内酯菌株，来更精确评估化合物防止抗药机制的作用。在微量滴定盘内进行检定，并根据The Clinical and LaboratoryStandards Institute(CLSI)指引所公开的以下资料来解释：Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically；Approved Standard-Seventh Edition(M7-A7)and Performance Standards forAntimicrobial Susceptibility Testing；17th Informational Supplement(M100-S17)；MIC是用于比较菌株的。化合物最初以40毫克/毫升储备溶液的形式溶解于DMSO中。
菌株命名      大环内酯抗药性机制(s)
  酿脓链球菌1079   ermB
  肺炎链球菌1016   (易受影响)
  肺炎链球菌1095   ermB
  肺炎链球菌1175   mefA
  流行感冒嗜血杆菌1218   (易受影响)
表1列举了证明实例1及比较用的药物红霉素及泰利霉素(telithromycin)抗主要呼吸病原的抗细菌活性的体外数据。大环内酯用于轻度至中度社区感染性肺炎的短期治疗(＜10天)，及用于慢性支气管炎、窦炎、急性中耳炎和扁桃腺炎/咽炎的恶化(≤5天)。在本群组组内的主要病原包括肺炎链球菌、酿脓链球菌、流行感冒嗜血杆菌和黏膜炎莫拉克氏菌。下文展示了实例1及比较用的药剂抗这些主要病原的MIC(范围、MIC50、MIC90)。实例1的抗大环内酯抗药性肺炎链球菌菌株的体外活性类似泰利霉素。实例1的抗含mefA的酿脓链球菌菌株的活性类似泰利霉素。然而，当比较抗含ermB的酿脓链球菌分离物的MIC90s时，证明实例1比泰利霉素高16倍。实例1及泰利霉素抗82种泰利霉素敏感性流行感冒嗜血杆菌菌株的MIC90s皆为4微克/毫升。当评估抗12种泰利霉素中间型流行感冒嗜血杆菌分离物时，实例1及泰利霉素的MIC90s皆为8微克/毫升。就抗黏膜炎莫拉克氏菌而言，实例1的体外活性稍优于泰利霉素(其MIC90s分别为0.06及0.25微克/毫升)。
表1.实例1及比较用的药剂抗特定人类呼吸病原的体外活性
Figure G2008800081482D00361
实例1的抗非典型肺炎病原的体外活性
大环内酯种类的抗生素一直被选用于治疗被分类为非典型病原的生物，其包括肺炎霉浆菌(M.pneumoniae)、嗜肺退伍军人协会杆菌、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和肺炎披衣菌(C.pneumoniae)所引起的肺炎的治疗剂。表2展示了实例1抗这些病原菌的一(嗜肺退伍军人协会杆菌)的体外活性特征。已证明实例1的抗10种嗜肺退伍军人协会杆菌分离物的活性相当于阿齐霉素及泰利霉素。
表2.实例1抗引起非典型肺炎的病原的体外抗细菌活性
Figure G2008800081482D00371
在某些实施方式中，可使用本发明化合物以抗大环内酯抗药性或多药物抗药性细菌菌株。例如在某些实施方式中，本发明化合物具有抗药性酿脓链球菌菌株，其包括以甲基化反应为主的抗药性，例如ermB的合适活性。因此本发明包括使用所述化合物以利用这些有利性质。
人类肝新陈代谢及CYP3A抑制作用的体外评估
如通过人类肝新陈代谢及CYP3A抑制作用的体外评估而测定的，本发明所述式(I)化合物具有人们非常希望的代谢性质。
分别如2006年6月29日公开的WO 2006/067589中的实例1.26及1.106所述，已证明3-羟基取代的类似物(实例1)的人类肝微粒体(HLM)萃取比(ER)低于未经取代的类似物(比较例A)或3-溴-取代的类似物(比较例)。人类肝微粒体萃取比为在人类肝脏内化合物通过药物代谢酶，特别为细胞色素P450s而代谢的速率的表示。实例1的萃取比低于比较例A及B，因此可预期在人类体内显示较低清除率，所以仅需要较低剂量即可获得相同药效。其结果揭示在下表3的标记为“HLMER”栏中。
如自下表3中所示的较高KI值可知，亦证明实例1对于细胞色素P4503A(CYP3A)的亲和力低于未经取代的类似物(比较例A)或溴-取代的类似物(比较例B)。CYP3A为人类肝脏内的主要药物代谢酶，其可催化约50％所有药物的代谢作用。CYP3A的抑制作用可导致药物-药物相互作用。最常市售的大环内酯/酮大环内酯为CYP3A的时间依存性抑制剂。使用人类肝微粒体及适于CYP3A活性的探针基质(咪达唑仑(midazolam))进行对时间依存性抑制作用(TDI)的体外评估。具有较低KI值及/或较高kinact值对于CYP3A具有较高亲和力，因此对于药物-药物相互作用具有较大潜力。如表3所示，在CYP3A TDI检定中，于[1，5]-萘啶(实例1)的第3位置的羟基化反应所获得的KI比未经取代的类似物(比较例A)或溴-取代的类似物(比较例B)增加约10倍。就共施用CYP3A基质而言，在曲线下的面积(AUC)中，实例1所发现的增加KI的经预测倍数变化低于比较例A及B。
表3
Figure G2008800081482D00391
使用以下检定程序以测定本发明式(I)化合物的代表性实例及两比较例的HLM ER(人类肝微粒体萃取比)及CYP3A时间依存性抑制作用。
用于人类肝新陈代谢及CYP3A抑制作用的体外评估的检定程序
HLM ER：(人类肝微粒体萃取比)。本检定可测定由于NADPH依存性氧化代谢作用导致的、化合物在人类肝微粒体系统内随时间的清除率。这些数据用于估计特定化合物的人类肝代谢清除率。其结果的范围可以自0.32至0.99。小于0.32的值代表检定的低限，这指示了低清除率化合物。在0.33至0.70范围内的值表示中等清除率，而大于0.70的值表示高清除率。
检定程序：于37℃下使用10mM氯化镁(MgCl2)在1μM人类肝微粒体(最终CYP浓度＝0.50μM)的0.1M磷酸钾缓冲剂(pH＝7.4)内培育最终浓度为1μM的大环内酯试验化合物。于37℃下预培育反应混合物，费时5分钟，然后添加β烟碱酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸磷酸酯——还原的四钠盐(NADPH)(1.0mM)。于0、5、10、20、30及45分钟下移除培育混合物的小份试样。在含内标准物的乙腈中中止各小份试样的反应。离心处理样品，并通过液相层析法/质谱测定法(LC/MS/MS)，使用适于各试验化合物的多反应监测模式的Sciex API4000，来分析形成的上清液。使用试验化合物的峰面积响应对内标准物的峰面积响应的比率来计算消失速率。
测定各次培育的第一阶消失速率常数，其使用可获得精确的第一阶衰变曲线的数据，通过画出自然对数(LN)基质浓度(峰面积比，药物/内标准物)对培育时间的曲线，来测定回归线(k)的斜率。根据以下方程序而计算经预测肝清除率(CLH)及萃取比：
t 1 / 2 = LN ( 2 ) - k
Figure G2008800081482D00402
CL H = Q H CL int ′ Q H + CL int ′
萃取比(ER)＝CLH/QH
其中的常数如下：
-肝重＝21克/公斤[人类]
-培育中的微粒体蛋白质＝1.52毫克/毫升
-肝蛋白质＝45毫克/克[人类]
-肝血流量(QH)＝20毫升/分/公斤[人类]
CYP3A时间依序存性抑制作用：本检定测定试验化合物以预培育时间依存性方式抑制CYP3A的作用。大多数市售大环内酯及酮大环内酯为CYP3A的时间依存性抑制剂，其性质可导致与CYP3A基质产生药物-药物相互作用。本检定法可测定试验化合物用于抑制CYP3A的效力(KI)及CYP3A失活的速率(kinact)。这2项参数可以与试验化合物的估计的人类有效浓度组合使用，以预测在人类体内的药物-药物相互作用的潜力。
检定程序：初级培育：于37℃下以0.7毫升总体积非密封性在NADPH再生系统[含β-NADP-Na(0.54mM)、MgCl2(11.5mM)、外消旋(dl)-异柠檬酸(6.2mM)和异柠檬酸脱氢酶(0.5单位/毫升)]存在下，100mM KH2PO4(pH7.4)中预培育经汇集的肝微粒体(0.5μM最终CYP浓度)。5分钟后，添加7微升小份试样的试验化合物(在DMSO中的100X储备溶液：以产生0、1、5、10、50或100μM)的最终浓度)。于时间0、5、10、20和30分下移除36微升小份试样的初级培育混合物，并移至如下文所述的次级培育。
次级培育：于37℃下，非密封性以0.7毫升总体积在100mMKH2PO4(pH 7.4)中进行含咪达唑仑(30μMfinal)及NADPH再生系统(如上文初级培育所述)的次级培育共3次。通过添加36微升初级培育混合物开始反应，并进行培育，费时(总反应时间)4分钟。于0.025μM的CYP浓度下，就4分钟反应时间而言，先前已确认反应速度为线性。经4分钟反应时间后，以300微升具有内标准物的冰冷乙腈中止100微升反应混合物的反应。使所述乙腈溶液经涡旋并离心处理，且通过使用具有多反应监测功用的SciexAPI4000的LC/MS/MS来分析所形成上清液的1’-羟基咪达唑仑形成。使用分析物(1’-羟基咪达唑仑)的峰面积响应对内标准物的峰面积响应的比率来进行定量分析。
以预培育时间及试验化合物浓度为变量测定1’-羟基咪达唑仑的形成。通过将零预培育时间下所形成的1’-羟基咪达唑仑的数量设定为100％，使数据转化成残留活性％。以预培育时间为变量，画出各试验化合物浓度的残留活性％的自然对数(Ln)的曲线图，并通过计算残留活性％曲线的线性部份的斜率来测定各浓度的失活速率(kobs)。然后形成kobs对浓度的图，且使用3-参数双曲线拟合程序(SigmaPlot v8.0)，通过本图的非线性回归而计算KI及kinact参数。如Mayhew等人在Drug Metab Dispos.，28(9)：1031-7(2000)中所述，通过将所述体外KI及kinact参数并入以下稳态方程式内而评估时间依存性抑制作用对体内CYP3A活性的影响的估算值。
AUC inh AUC = k deg + [ I ] × k inact [ I ] + K I k deg
术语的定义如下：
就仅可通过CYP3A代谢作用而排除的共施用药物而言，AUCinh/AUC(aka“Predicted Fold Change in AUC”)为抑制剂存在时血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCinh)与无抑制剂存在时的AUC的比率。
kdeg代表估计的CYP3A的体内降解速率常数。使用0.0005分钟-1(t1/2约23小时)的值。
kinact代表体外测定的最大失活速率。
KI代表体外测定的可导致50％最大失活作用的抑制剂浓度。
[I]代表体内抑制剂的预测的自由性稳态平均浓度。[I]值是在0.17μM下估计的，0.17μM是酮大环内酯的估计的有效非结合性稳态平均浓度。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2008800081480002C1
其中R1选自以下基团所组成的组：3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基、3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基和3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基，其中所述3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基、3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基和3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基任选地被选自由(C1-C3)烷基、环丙基和环丁基所组成的组的基团取代；
R2选自由氢、甲基和乙基所组成的组；且
X为氢或氟。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基、3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基和3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基是经甲基取代的。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
7.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
8.选自以下化合物所组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求8的化合物，其为
Figure A2008800081480004C1
或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。
11.治疗哺乳动物中细菌感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用能有效治疗细菌感染的量的权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.治疗由酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流行感冒嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或黏膜炎莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)中至少一种所导致的感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐施用给需要其的哺乳动物受试者。
13.制备式(I)化合物
Figure A2008800081480004C2
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括第一步骤：在酸催化剂及极性非质子性溶剂存在下，使式(VIII)化合物
与式(IC)化合物
进行反应以形成掺合物；
及第二步骤：以还原剂处理所述掺合物；
其中R1选自以下基团所组成的组：3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基、3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基和3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基，其中所述3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基、3-羟基-[1，6]-萘啶-4-基和3-羟基-[1，7]-萘啶-4-基任选地被选自由(C1-C3)烷基、环丙基和环丁基所组成的组的基团取代；
R2选自由氢、甲基和乙基所组成的组；以及
X为氢或氟。
14.3-去克拉定糖基-11，12-二去氧基-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基-(1-((3-羟基-[1，5]-萘啶-4-基)-甲基)-吖丁啶-3-基)-亚氨基)-红霉素A反丁烯二酸盐。
15.一种制备式(C)化合物的方法，
Figure A2008800081480005C3
其包括第一步骤：在碱存在下，使式(IX)化合物
Figure A2008800081480006C1
与式(X)化合物
Figure A2008800081480006C2
进行反应，以制备式(XI)化合物
Figure A2008800081480006C3
第二步骤：在水中使式(XI)化合物与过碘酸钠进行反应，以形成式(XII)化合物
Figure A2008800081480006C4
及第三步骤：式(XII)化合物在LiCl或HCl中进行反应以形成式(C)化合物。
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