CN105246334A - 大环内酯及其制备和使用方法 - Google Patents

大环内酯及其制备和使用方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供的是通过以下方式制备大环内酯的方法：使东半部与西半部偶联，然后大环化，得到大环内酯(包括已知的和新型的大环内酯)。本申请还提供在合成大环内酯中的中间体，包括东半部和西半部。本申请还提供药物组合物和使用本发明的大环内酯治疗传染性疾病和炎症性病症的方法。本申请进一步提供在合成西半部中使用的通用非对映立体选择性醛醇方法。

Description

大环内酯及其制备和使用方法
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2013年4月4日提交的美国临时申请U.S.S.N.61/808,441、2013年6月7日提交的U.S.S.N.61/832,639和2014年2月28日提交的U.S.S.N.61/946,604的优先权，将每一篇都并入本申请作为参考。
背景技术
对现有抗生素不断出现的耐药性正在迅速发展成全球危机，尤其是对于金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)和肺炎链球菌(Staphylococcupneumonia)感染。致病菌既可垂直(向它们的子代)又可水平(向邻近的不同谱系的细菌)传递编码抗生素耐药性的基因，并由此使抗生素耐药可快速进化，特别是在医院(hospital)环境下。参见，例如Wright,Chem.Commun.(2011)47:4055–4061。今年，美国将有>99,000的人死于护理相关感染，多于交通事故、HIV和乳腺癌加起来导致的全部死亡人数，估计给美国的护理成本制造了高达450亿美元的负担。参见，例如Klevens等人,PublicHealthRep(2007)122:160–166。大多数重要的医药公司基本上已放弃了开发新抗生素的研究，该事实加剧了目前的危机。参见，例如ProjanCurr.Opin.Microbiol.(2003)6:427–430。目前，引入新型抗生素的速度无法充分解决不断增长的耐药性问题，并且由于国际旅行的简便和人口密度的不断增加，对该领域创新的需求从未如此迫切。
大环内酯为在临床上具有重要性的几种主要抗生素之一，获得其的唯一实用方法是通过半合成或化学加工结构复杂的发酵产物，该路线长达16步之多。参见，例如Paterson,Tetrahedron(1985)41:3569–3624；Omura,Ed.,MacrolideAntibiotics:Chemistry,Biology,andPractice,SecondEdition；AcademicPress,2002。自60多年前发现红霉素以来，所述大环内酯类抗生素已被证明在对抗致病菌的斗争中是安全且有效的。参见，例如Wu等人,Curr.Med.Chem.(2001)8,1727–1758。红霉素表现出抗革兰氏阳性菌的抗菌活性谱，这与青霉素的抗菌活性谱相似但诱导过敏性相互作用的倾向更小，并且常规处方是将其用于上和下呼吸道感染和泌尿生殖器感染。参见，例如Washington等人,Mayo.Clin.Proc.(1985)60:189–203；Washington等人,Mayo.Clin.Proc.(1985)60:271–278。然而，已知红霉素在肠道中经历酸促的内缩酮化(C6和C12的羟基环合到C9酮上)，这导致不利的胃肠事件。参见，例如Kurath等人,Experientia(1971)27:362。第二代大环内酯抗生素克拉霉素和阿奇霉素解决了酸不稳定性问题并且是从红霉素开始以4-6步半合成制备的，所述红霉素可容易地通过大规模发酵获得。参见，例如Ma等人,Curr.Med.Chem.(2011)18:1993–2015；Wu等人,Curr.Pharm.Des.(2000)6:181–223；Ma等人,Mini–Rev.Med.Chem.(2010)10:272–286；Asaka等人,Curr.Top.Med.Chem.(Sharjah,UnitedArabEmirates)(2003)3:961–989；Morimoto等人,J.Antibiot.(1990)43:286–294；Morimoto等人,J.Antibiot.(1984)37:187–189；Watanabe等人,J.Antibiot.(1993)46:1163–1167；Watanabe等人,J.Antibiot.(1993)46:647–660；Bright等人,J.Antibiot.(1988)41:1029–1047；Djokic等人,J.Antibiot.(1987)40:1006–1015；Mutak等人,J.Antibiot.(2007)60:85–122；和Retsema等人,Antimicrob.AgentsChemother.(1987)31:1939–1947。已证明，与其他大环内酯抗生素相比，阿奇霉素具有显著增强的抗革兰氏阴性生物的效力，并且具有更长的半衰期和更高的组织分布，人们认为这与其含有叔胺的15-元环有关。参见，例如Ferwerda等人,J.Antimicrob.Chemother.(2001)47:441–446；Girard等人,Antimicrob.AgentsChemother.(1987)31:1948–1954。用在兽药中的天然产物泰乐菌素为16–元大环内酯，已通过X-射线结晶学证明其与红霉素和阿奇霉素占据相同的结合口袋，从而表明对大环的环大小和组成的变化具有高的容忍度。
细菌生物耐受大环内酯的三个主要原因是由erm基因编码的核糖体甲基化、核糖体RNA或肽中的突变和由mef和msr基因介导的细胞外排。参见，例如Leclercq等人,Antimicrob.AgentsChemother.(1991)35:1273–1276；Leclercq等人,Antimicrob.AgentsChemother.(1991)35:1267–1272；Weisblum,Antimicrob.AgentsChemother.(1995)39:577–585；Vester等人,Antimicrob.AgentsChemother.(2001)45:1–12；Prunier等人,Antimicrob.AgentsChemother.(2002)46:3054–3056；Li等人,J.Antimicrob.Chemother.(2011)66:1983–1986；Sutcliffe等人,Antimicrob.AgentsChemother.(1996)40:1817–1824；Wondrack等人,Antimicrob.AgentsChemother.(1996)40:992–998。酮内酯例如泰利霉素和索利霉素(solithromycin)通过用羰基替换C3克拉定糖(因此称为“酮内酯”)来抵御耐药的外排机制，并且被认为通过新芳基-烷基侧链与核糖体之间的有利相互作用而表现出大大增加的结合。参见，例如Ma等人,Curr.Med.Chem.(2011)18:1993–2015；Ma等人,Mini–Rev.Med.Chem.(2010)10:272–286。尽管与核糖体结合得到大大的增强，但酮内酯例如泰利霉素和索利霉素还未解决已在医院环境中进化出来的数种最新型大环内酯耐药形式，特别是核糖体甲基化和RNA点突变。
发明概述
本文描述的是以实用的方式经由全合成路线制备大环内酯的方法及其中间体，所述大环内酯为已知的大环内酯以及新的且改进的大环内酯。如方案1中所示，该实用的合成方法包括使两种组分(即西半部(A)和东半部(B))偶联，从而提供式(C–1)化合物或其盐:
方案1.
其中，G1、R1a、R1b、R2a、R2b、R5a、R5b、R7、R8、R9、R11、z1和z2如本文所定义；
L3为下式基团：
其中R3、R4、R18、R19、R20和R21如本文所定义；
G2为下式基团：
其中R6、R10、R15、R16a和XG2如本文所定义；
P1为氢、甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧、氮或巯基保护基；
G3为–O–、–S–或–N(RG1)–，其中RG1为氢、任选取代的烷基或氮保护基；和
Y1和Y2中的一个为–Z4H或–CH2NO2，并且Y1和Y2中的另一个为离去基团(LG)、–C(＝O)RZ3、–C(＝O)ORZ3、–C(＝O)LG、–C(＝O)-CH＝P(RP1)(RP2)(RP3)或–C(＝O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)，其中Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，并且其中所述离去基团(LG)、RZ3、RZ4、RP1、RP2和RP3如本文所定义，从而得到如本申请所定义的各种式Z连接基。
例如，在一些实施方案中，当Y1为–C(＝O)RZ3和RZ3为氢(亦即Y1为–CHO)和Y2为–C(＝O)-CH＝P(RP1)(RP2)(RP3)或–C(＝O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)时，通过Wittig或Horner-Emmons反应使东半部与西半部偶联形成–CH＝CH-C(＝O)–部分，并且得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的α,β-不饱和酮:
在一些实施方案中，当Y2为–C(＝O)RZ3和RZ3为氢(亦即Y1为–CHO)和Y1为–C(＝O)-CH＝P(RP1)(RP2)(RP3)或–C(＝O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)时，通过Wittig反应或Horner-Emmons反应使东半部与西半部偶联，形成-C(＝O)–CH＝CH-部分，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的-不饱和酮:
本申请还涉及对–CH＝CH-C(＝O)–部分和-C(＝O)–CH＝CH-部分进行任选的合成修饰。例如，可将双键还原成单键，并且任选地使酮的α位碳被非-氢基团RZa取代。亲核试剂可通过非-氢基团RZb的1,4-加成与双键反应，任选地接着用非-氢基团RZa进行α取代。因此，本申请所涉及的-不饱和酮结构式的各种合成修饰物由以下式涵盖:
其中表示单键或双键，和RZa和RZb各自独立地为氢或如本申请所定义的非-氢基团。
在一些实施方案中，当Y1为–Z4H，和Y2为离去基团(LG)时，或当Y2为–Z4H和Y1为离去基团(LG)时，东半部与西半部通过亲核置换偶联，任选在碱的存在下，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的醚、硫醚或胺:
其中Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，和其中RZ2为氢或非-氢基团。
在一些实施方案中，当Y1为–Z4H，和Y2为–C(＝O)ORZ3或–C(＝O)LG时，东半部与西半部通过1,2-亲核加成偶联，任选地在碱的存在下，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的酯、硫酯或酰胺:
其中Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，和其中RZ2为氢或非-氢基团。
或者，在一些实施方案中，当Y2为–Z4H，和Y1为–C(＝O)ORZ3或–C(＝O)LG时，东半部与西半部通过1,2-亲核加成偶联，任选地在碱的存在下，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的酯、硫酯或酰胺:
其中Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，和其中RZ2为氢或非-氢基团。
在一些实施方案中，其中Y1为–NH2或–NHRZ2，和Y2为–C(＝O)RZ3时，东半部与西半部通过还原胺化的偶联，任选地随后通过非氢RZ2保护胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的胺:
其中RZ2为氢或非-氢基团。
在一些实施方案中，其中Y1为–NH2，和Y2为–C(＝O)RZ3时，东半部与西半部通过形成亚胺偶联，任选地随后向亚胺双键上加成基团RZ4，并任选地随后通过非氢RZ2保护胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的亚胺或胺:
其中RZ2为氢或非-氢基团。
或者，在一些实施方案中，其中Y2为–NH2或–NHRZ2和Y1为–C(＝O)RZ3时，东半部与西半部通过还原胺化偶联，任选地随后通过非氢RZ2保护胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的胺:
其中RZ2为氢或非-氢基团。
在一些实施方案中，其中Y2为–NH2和Y1为–C(＝O)RZ3时，东半部与西半部通过形成亚胺偶联，任选地随后向亚胺双键上加成基团RZ4，任选地随后通过非氢RZ2保护胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的亚胺或胺:
其中RZ2为氢或非-氢基团。
本发明还涉及硝基-醛醇反应偶联产物，以及由其形成的氧化、还原和/或加成产物。
例如，在一些实施方案中，其中Y1为–CH2NO2，和Y2为–C(＝O)RZ3时，东半部与西半部的偶联得到式(C-1)化合物，其中Z为下式基团：
或者，在一些实施方案中，其中Y2为–CH2NO2，和Y1为–C(＝O)RZ3时，东半部与西半部的偶联得到式(C-1)化合物，其中Z为下式基团：
在得到硝基-醛醇偶联产物后，可在合成的任意阶段对硝基(-NO2)进行加工，例如在偶联后但在大环化之前，或在已形成大环内酯后。
例如，还原下式的硝基-醛醇产物的双键:
得到下式的Z基团：
向下式的硝基-醛醇产物加成基团RZ4:
得到下式的Z基团：
还原下式中提供的硝基基团：
得到游离胺，其任选经单-或二-保护，得到下式的Z基团：
氧化下式中提供的硝基基团：
得到下式的酮(氧代)产物:
本申请进一步涉及制备上述酮(氧代)产物的可选择方法。
此外，可从式(C-1)的偶联产物通过大环化(例如经由热诱导的大环化)得到各种大环内酯(取决于基团G2的性质)。例如，如方案2中所示，当G2为下式基团：
P1为氢和R6为氢或非-氢基团时，式(C-1)化合物的大环化得到式(C-2)的大环内酯。在碱的存在下使式(C-2)的大环内酯烯醇化，然后加成非-氢基团R10，得到式(C-3)的大环内酯。
方案2.
或者，如方案3中所示，当G2为下式基团：
其中P1为氢，和R6和R10各自独立地为氢或非-氢基团时，式(C-1)化合物的大环化得到式(C-3)的大环内酯。
方案3.
本申请还涉及对大环内酯的其他官能化。例如，如方案4和5中所示，将大环内酯(C-2)和(C-3)的C3酮还原成羟基，任选地然后保护，分别得到大环内酯(C-4)和(C-5)，其中R17如本申请所定义。本申请还涉及二卤化大环内酯(C-2)和(C-3)的C3酮或单卤化大环内酯(C-4)和(C-5)，得到产物(C6a/b)和(C7a/b)，其中X为卤素，例如氟。
方案4.
方案5.
本申请描述的式(C-467)及其子集意在涵盖式(C-2),(C-4),(C6a)和(C7a)化合物及其子集，其中RY1为–OR17和RY2为氢，或RY1为卤素和RY2为氢，或RY1为卤素和RY2为卤素。同样地，式(C-567)及其子集意在涵盖式(C-3)、(C-5)、(C6b)和(C7b)化合物，其中RY1为–OR17和RY2为氢，或RY1为卤素和RY2为氢，或RY1为卤素和RY2为卤素，或RY1和RY2一起形成氧代(＝O)基团。
本申请还描述了偶联产物(C-1)和大环内酯(C-2)、(C-3)、(C-4)、(C-5)、(C-6)和(C-7)的其他官能化，例如，通过加成或合成性加工所述分子的东或西部分上所连的部分，和通过构建东半部和西半部。
通常认为，本申请所述的合成方法即用于合成已知的大环内酯(例如在图1中描述的那些)，也用于合成和开发本申请所述的新的大环内酯。使用创新方法合成的新大环内酯及其药物组合物被考虑用于治疗各种病症例如，用于治疗细菌和寄生虫感染和用于治疗炎症性病症。
本申请进一步描述了本发明的其他方面。在西半部(A)的构建中，发现伪麻黄碱甘氨酰胺与醛和酮发生高选择性加成，单一一步生成具有高非对映立体选择性的产物。参见，例如方案7。这样的反应被认为是广泛适用的，使用其他手性助剂例如伪麻黄碱甘氨酰胺，并结合宽范围的醛和酮。
方案7.
如下所述，对本发明的一些实施方案的详细描述陈述在“一些实施方案的详细描述”中。通过“定义”、“实施例”、“附图”和“权利要求”使本发明的其他特征、目的和优点更清楚。
附图说明
图1描绘了美国使用的示例性14–、15–和16–元大环内酯抗生素。
图2描绘了与大肠杆菌结合的索利霉素的晶体结构。球体中的残基是使用来自PDB#3ORB的MacPyMol生成的。参见，例如Llano–SoteloAntimicrob.AgentsChemother.(2010)54:4961–4970。
图3描绘了伪麻黄碱甘氨酰胺与酮之间进行的醛醇反应的ZimmermanTraxler和Felkin-Ahn模型。
定义
化学定义
下面更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。化学元素经确认符合元素周期表(CAS版本,HandbookofChemistryandPhysics,第75版，内封面)并且具体官能团大体上如其中所述来定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应活性如OrganicChemistry,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito,1999；SmithandMarchMarch’sAdvancedOrganicChemistry,第5版,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,2001；Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,Inc.,NewYork,1989；和Carruthers,SomeModernMethodsofOrganicSynthesis,第3版,CambridgeUniversityPress,Cambridge,1987中所述。
本申请描述的化合物和大环内酯可含有一个或多个不对称中心，并因此可按立体异构形式例如对映异构体和/或非对映异构体存在。例如，本申请所述的化合物和大环内酯可按单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式存在，或可为立体异构体的混合物形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包括手性高压液相色谱(HPLC)和形成并结晶手性盐；或优选的异构体可通过不对称合成来制备。参见，例如，Jacques等人,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；Wilen等人,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw–Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.表sofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)。本发明还涵盖作为基本不含其他异构体的单独异构体的化合物和大环内酯，并且或者，作为各种异构体的混合物的化合物和大环内酯。
当列出数值范围时，其意在涵盖每个值和该范围内的子范围。例如，“C1–6烷基”意在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
本申请使用的“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基基团(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1–6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁烷基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基基团的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，每种情况下的烷基基团独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基基团为未取代的C1–10烷基(例如，–CH3)。在一些实施方案中，所述烷基为取代的C1–10烷基。
本申请使用的“卤代烷基”为本申请定义的取代烷基，其中一个或多个氢原子独立地被卤素例如，氟,溴,氯或碘替代。“全卤代烷基”为卤代烷基的子集，并且是指其中全部氢原子独立地被卤素例如，氟、溴、氯或碘替换的烷基。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C1–8卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C1–6卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C1–4卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C1–3卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C1–2卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基的所有氢原子都被氟替换得到全氟烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基的所有氢原子都被氯替换得到“全氯烷基”基团。卤代烷基的实例包括–CF3,–CF2CF3,–CF2CF2CF3,–CCl3,–CFCl2,–CF2Cl等。
本申请使用的“杂烷基”是指进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1,2,3或4个杂原子)的本申请定义的烷基，该杂原子在母链内(即,插在相邻碳原子之间)和/或置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至10个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至9个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至8个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至7个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至6个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2–6烷基”)。除非另有说明，每种情况下的杂烷基独立地为未取代的(未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烷基”)。在一些实施方案中，所述杂烷基为未取代的杂C1–10烷基。在一些实施方案中，所述杂烷基为取代的杂C1–10烷基。
本申请使用的“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1,2,3或4个双键)的直链或支链烃基。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2–9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2–6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可在内部(例如在2–丁烯中)或在末端(例如在1-丁烯中)。C2–4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1–丙烯基(C3)、2–丙烯基(C3)、1–丁烯基(C4)、2–丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基的实例包括前述C2–4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其他实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，每种情况下的烯基独立地为未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基为未取代的C2–10烯基。在一些实施方案中，所述烯基为取代的C2–10烯基。
本申请使用的“杂烯基”是指进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1,2,3或4个杂原子)的本申请所定义的烯基，该杂原子在母链内(即,插在相邻碳原子之间)和/或置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方案中，杂烯基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C2–10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C2–9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C2–8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C2–7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C2–6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2–5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2–4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂C2–3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2–6烯基”)。除非另有说明，每种情况下的杂烯基独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烯基”)。在一些实施方案中，所述杂烯基为未取代的杂C2–10烯基。在一些实施方案中，所述杂烯基为取代的杂C2–10烯基。
本申请使用的“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键(例如，1,2,3或4个叁键)的直链或支链烃基(“C2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2–9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2–6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2–4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可在内部(例如在2–丁炔基)或在末端(例如在1–丁炔基中)。C2–4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1–丙炔基(C3)、2–丙炔基(C3)、1–丁炔基(C4)、2–丁炔基(C4)等。C2–6炔基的实例包括前述C2–4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，每种情况下的炔基独立地为未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基为未取代的C2–10炔基。在一些实施方案中，所述炔基为取代的C2–10炔基。
本申请使用的“杂炔基”是指进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1,2,3或4杂原子)的本申请定义的炔基，该杂原子在母链内(即,插在相邻碳原子之间)和/或置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方案中，杂炔基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子的基团(“杂C2–10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C2–9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C2–8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C2–7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂C2–6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C2–5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C2–4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个叁键和1个杂原子(“杂C2–3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂C2–6炔基”)。除非另有说明，每种情况下的杂炔基独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂炔基”)。在一些实施方案中，所述杂炔基为未取代的杂C2–10炔基。在一些实施方案中，所述杂炔基为取代的杂C2–10炔基。
本申请使用的“碳环基”或“碳环的”是指在非芳族环系中具有3至14个环碳原子(“C3–14碳环基”)和0个杂原子的非芳族环状烃基。在一些实施方案中，碳环基具有3至10个环碳原子(“C3–10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至9个环碳原子(“C3–9碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8环碳原子(“C3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7环碳原子(“C3–7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4至6环碳原子(“C4–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至6环碳原子(“C5–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10环碳原子(“C5–10碳环基”)。示例性的C3–6碳环基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3–8碳环基包括但不限于前述C3–6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3–10碳环基包括但不限于前述C3–8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢–1H–茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前面的实例所阐明，在一些实施方案中，所述碳环基为单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如，含有稠合的、桥接的或螺环系例如二环系(“二环碳环基”)或三环系(“三环碳环基”))并且可为饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或叁键。“碳环基”也包括其中如上所定义的环系与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在所述碳环基环上，并且在该情况下，碳数仍指的是碳环环系中的碳数。除非另有说明，每种情况下的碳环基独立地为未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，所述碳环基为未取代的C3–14碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基为取代的C3–14碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至14环碳原子的单环的、饱和碳环基(“C3–14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10环碳原子(“C3–10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至9环碳原子(“C3–9环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8环碳原子(“C3–8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至7环碳原子(“C3–7环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6环碳原子(“C3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有4至6环碳原子(“C4–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6环碳原子(“C5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10环碳原子(“C5–10环烷基”)。C5–6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3–6环烷基的实例包括前述C5–6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基的实例包括前述C3–6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，每种情况下的环烷基独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基为未取代的C3–14环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基为取代的C3–14环烷基。
本申请使用的“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3–至14–元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3–14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳原子或氮原子。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠合的、桥接的或螺环系例如二环系(“二环杂环基”)或三环系(“三环杂环基”))，并且可为饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或叁键。杂环多环环系可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系，其中连接点在碳环基环上或在杂环基环上，或者包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系，其中连接点在杂环基环上，并且在这样的情况下，环成员的数目继续指的是所述杂环基环系中的环成员的数目。除非另有说明，每种情况下的杂环基独立地为未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为未取代的3–14元杂环基。在一些实施方案中，杂环基为取代的3–14元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5–6元杂环基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5–6元杂环基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5–6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
含1个杂原子的3-元杂环基的示例基团包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。含有1个杂原子的4-元杂环基的示例基团包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的5-元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯–2,5–二酮基。含有2个杂原子的5-元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性5-元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的6-元杂环基的示例性基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。含有2个杂原子的6-元杂环基的示例性基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于三氮杂环己烷基。含有1个杂原子的7-元杂环基的示例性基团包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的8-元杂环基的示例性基团包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性二环杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢-苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢二氮杂萘基、十氢-1,8-二氮杂萘基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-二氮杂萘基等。
如本文所用的，“芳基”是指在芳族环系统中具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基基团具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上定义的所述芳基环与一个或多个碳环或杂环基基团稠合，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在该情形下，碳原子的数目仍指的是芳基环系统中碳原子的数目。除非另外指出，每个芳基基团独立地未被取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方式中，所述芳基基团为未取代的C6-14芳基。在一些实施方式中，所述芳基基团为取代的C6-14芳基。
“芳烷基”是“烷基”的子集并且是指被本文定义的芳基基团取代的本文定义的烷基基团，其中连接点在烷基部分上。示例性芳烷基为–CH2-苯基(苄基,Bz)，其中所述苯基部分可为取代的或未取代的。
如本文所用的，“杂芳基”是指在芳族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或多环(例如，双环、三环)4n+2芳族环系统(例如，在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，只要化合价允许，连接点可以为碳或氮原子。杂芳基多环系统可以在一个环或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上定义的所述杂芳基环与一个或多个碳环或杂环基基团稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在该情形下，环成员的数目继续指的是杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括环系统，其中如上定义的所述杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在该情形下，环成员的数目继续指的是稠合多环(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。其中一个环不含有杂原子的多环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即，在携带杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含有杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮,氧和硫(“5–10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮,氧和硫(“5–8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮,氧和硫(“5–6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5–6元杂芳基具有1–3个选自氮,氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5–6元杂芳基具有1–2个选自氮,氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，每种情况下的杂芳基独立地为未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基为未取代的5–14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基为取代的5–14元杂芳基。
含有1个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有2个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，四唑基。含有1个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括，但不限于，吡啶基。含有2个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4个杂原子的示例性6-元杂芳基基团分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7-元杂芳基基团包括，但不限于，氮杂基、氧杂基和硫杂基。示例性5,6-双环杂芳基基团包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括，但不限于，二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基基团包括，但不限于，菲啶基(phenanthridinyl)，二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基(acridinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)和吩嗪基(phenazinyl)。
“杂芳烷基”是“烷基”的子集并且是指被本文定义的杂芳基基团取代的本文定义的烷基基团，其中连接点在烷基部分上。
如本文所用的，术语“部分不饱和的”是指环部分，其包括至少一个双键或叁键。术语“部分不饱和的”意在包括具有多个不饱和位置的环，但不包括如本文所定义的芳香族基团(例如，芳基或杂芳基部分)。
如本文所用的，术语“饱和的”是指环部分，其不含有双键或叁键，即，该环含有的全是单键。
添加前缀/后缀“-ene(亚)”至基团上指示该基团是二价基团，例如，亚烷基是烷基的二价基团，亚烯基是烯基的二价基团，亚炔基是炔基的二价基团，亚杂烷基是杂烷基的二价基团，亚杂烯基是杂烯基的二价基团，亚杂炔基是杂炔基的二价基团，亚碳环基是碳环基的二价基团，亚杂环基是杂环基的二价基团，亚芳基是芳基的二价基团，以及亚杂芳基是杂芳基的二价基团。
从如上所述可知，本文定义的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团，在一些实施方式中是任选被取代的。任选取代是指基团可以被取代或不被取代(例如，“取代的”或“未取代的”烷基，“取代的”或“未取代的”烯基，“取代的”或“未取代的”炔基，“取代的”或“未取代的”杂烷基，“取代的”或“未取代的”杂烯基，“取代的”或“未取代的”杂炔基，“取代的”或“未取代的”碳环基，“取代的”或“未取代的”杂环基，“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”表示基团上的至少一个氢被可允许的取代基代替，例如，所述取代基为取代后产生稳定化合物的取代基，例如，不自发发生转化(例如重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外指明，“取代的”基团在基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，并且当在所给结构的多于一个位置被取代时，在每个位置的所述取代基可以相同或不同。术语“取代的”意在包括用有机化合物所有可允许的取代基进行取代，并且包括本文所述的形成稳定的化合物的任一取代基。本发明意在包括得到稳定化合物的任一和所有所述组合。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或任一合适的本文所述的取代基，只要满足该杂原子的价键并形成稳定的部分。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、杂C1–10烷基、杂C2–10烯基、杂C2–10炔基、C3–14碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基,炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或碳原子上两个孪位的氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc；
每种情况下的Raa独立地选自C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、杂C1–10烷基、杂C2–10烯基、杂C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Raa基团结合形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基,炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每种情况下的Rbb独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、杂C1–10烷基、杂C2–10烯基、杂C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rbb基团结合形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基,炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每种情况下的Rcc独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、杂C1–10烷基、杂C2–10烯基、杂C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个Rcc基团结合形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基,炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每种情况下的Rdd独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、杂C1–6烷基、杂C2–6烯基、杂C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基,炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个孪位的Rdd取代基可结合形成＝O或＝S；
每种情况下的Ree独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、杂C1–6烷基、杂C2–6烯基、杂C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基,炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
每种情况下的Rff独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、杂C1–6烷基、杂C2–6烯基、杂C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个Rff基团结合形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基,炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；和
每种情况下的Rgg独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3、–C(＝S)N(C1–6烷基)2、-C(＝S)NH(C1–6烷基)、-C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、杂C1–6烷基、杂C2–6烯基、杂C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位的Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中X–为抗衡离子。
在一些实施方案中，所述碳取代基选自卤素、–CN、–NO2、–OH、–ORaa、–N(Rbb)2、–SH、–SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–6碳环基、3–6元杂环基、C6芳基和5–6元杂芳基，其中每个烷基、烯基,炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代。
本申请使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，–F)、氯(氯代，–Cl)、溴(溴代，–Br)或碘(碘代，–I)。
本申请使用的“抗衡离子”是与带正电荷的季铵缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。示例性抗衡离子包括卤化物离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对-甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)，以及羧酸根离子(例如，乙酸根(acetate)、乙酸根(ethanoate)、丙酸根(propanoate)、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等)。
本申请使用的术语“羟基”是指基团-OH。扩展的术语“取代的羟基”是指其中与母分子直接连接的氧原子被非氢基团取代的羟基，并且包括选自以下的基团：–ORaa、–ON(Rbb)2、–OC(＝O)SRaa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–OC(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–OS(＝O)Raa、–OSO2Raa、–OSi(Raa)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–OP(＝O)2Raa、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2和–OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
本申请使用的术语“巯基”或“硫基”是指基团-SH。扩展的术语“取代的硫基”是指中与母分子直接连接的硫原子被非氢基团取代的巯基，并且包括选自以下的基团：–SRaa、–S＝SRcc、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa和–SC(＝O)Raa，其中Raa和Rcc如本文所定义。
本申请使用的术语“氨基”是指基团-NH2。扩展的术语“取代的氨基”是指本文定义的单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在一些实施方式中，所述“取代的氨基”是单取代的氨基或二取代的氨基基团。
本申请使用的术语“单取代的氨基”是指其中与母分子直接连接的氮原子被一个氢和一个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：–NH(Rbb)、–NHC(＝O)Raa、–NHCO2Raa、–NHC(＝O)N(Rbb)2、–NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NHSO2Raa、–NHP(＝O)(ORcc)2和–NHP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，和其中基团–NH(Rbb)中的Rbb不是氢。
本申请使用的术语“二取代的氨基”是指其中与母分子直接连接的氮原子被两个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：–N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbSO2Raa、–NRbbP(＝O)(ORcc)2和–NRbbP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，前提是所述与母分子直接连接的氮原子不被氢取代。
本申请使用的术语“三取代的氨基”是指其中与母分子直接连接的氮原子被三个基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：–N(Rbb)3和–N(Rbb)3 +X–，其中Rbb和X–如本文所定义。
本申请使用的术语“烷氧基烷基”是指被式–ORaa基团取代的本申请定义的烷基，其中Raa如本申请所定义，其中连接点在烷基上。
本申请使用的术语“氨基烷基”是指被氨基或取代的氨基取代的本申请定义的烷基，其中连接点在烷基上。
本申请使用的术语“磺酰基”是指选自以下的基团：–SO2N(Rbb)2,–SO2Raa和–SO2ORaa，其中Raa和Rbb如本文所定义。
本申请使用的术语“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)Raa，其中Raa如本文所定义。
本申请使用的术语“羰基”是指其中与母分子直接连接的碳为sp2杂化的基团，并且被氧、氮或硫原子取代，例如，该基团选自：酮(–C(＝O)Raa)、羧酸(–CO2H)、醛(–CHO)、酯(–CO2Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa)、酰胺(–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–C(＝S)N(Rbb)2)和亚胺(–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa)、–C(＝NRbb)N(Rbb)2)，其中Raa和Rbb如本文所定义。
本申请使用的术语“甲硅烷基”是指基团–Si(Raa)3，其中Raa如本文所定义。
本申请使用的术语“氧代”是指基团＝O，和术语“硫代”是指基团＝S。
只要化合价允许，氮原子可以被取代或未被取代，并且包括伯氮原子、仲氮原子、叔氮原子和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括，但不限于，氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、杂C1–10烷基、杂C2–10烯基、杂C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或与N原子连接的两个Rcc基团结合形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基,炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，和其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上面所定义。
在一些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(本文也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括，但不限于，–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1–10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2–10烯基、C2–10炔基、杂C1–10烷基、杂C2–10烯基、杂C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基,炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被取代0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，和其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基为本领域熟知，并且包括在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,3rdedition,JohnWiley&Sons,1999中详细公开的那些，将该文献并入本文作为参考。
例如，氮保护基例如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶-2-甲酰胺、吡啶-3-甲酰氨、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对-苯基苯甲酰胺、邻-硝基苯基乙酰胺、邻-硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对-羟基苯基)丙酰胺、3-(邻-硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻-硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基例如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括，但不限于，甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂酰基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂酰基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对-甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对-硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对-甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯-对-酰基氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸基氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(对’-甲氧基苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵基)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氮保护基例如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)包括，但不限于，对-甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。
其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对-甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-吡啶-2-甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对-甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对-硝基亚苄基胺、N-亚水杨酸基胺、N-5-氯亚水杨酸基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基磷酰胺(Dpp)、二甲硫基磷酰胺(Mpt)、二苯基硫基磷酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻-硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在一些实施方案中，氧原子上存在的取代基为氧保护基(也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括，但不限于，–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域熟知的，并且包括在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,3rdedition,JohnWiley&Sons,1999中详细公开的那些，将该文献并入本文作为参考。
示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对-甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、甲基愈创木酚(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对-氯苯基、对-甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2,6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、3-甲基-2-甲基吡啶基N-氧化物、二苯基甲基、对,对’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫基缩醛)、特戊酸酯(pivaloate)、金刚酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲基苯甲酸酯)、甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、t-丁基碳酸酯(BOC)、对-硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对-甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻-硝基苄基碳酸酯、对-硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在一些实施方式中，硫原子上存在的取代基为硫保护基(也称为“巯基保护基”)。硫保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2和-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域熟知的，并且包括在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,3rdedition,JohnWiley&Sons,1999中详细公开的那些，将该文献并入本文作为参考。
本申请使用的“离去基团”(LG)是本领域术语，是指在键异裂中带着一对电子离去的分子片段，其中该分子片段是阴离子或中性分子。参见，例如，Smith，MarchAdvancedOrganicChemistry6thed.(501-502)。示例性离去基团包括，但不限于，卤素离子(例如，氯离子、溴离子、碘离子)、-ORaa(当与羰基相连时，其中Raa如本申请所定义)、-O(C＝O)RLG或-O(SO)2RLG(例如，甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基)，其中RLG为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
本申请使用的短语“至少一种情形”是指1、2、3、4或多种情形，而且包括范围，例如，从1至4、从1至3、从1至2、从2至4、从2至3或从3至4种情形。
“非-氢基团”是指针对具体变量定义的不是氢的任意基团。
“碳水化合物基团”或“碳水化合物”是指单糖或多糖(例如，二糖或寡糖)。示例性单糖包括但不限于天然糖例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖。二糖是两个结合在一起的单糖。示例性二糖包括但不限于蔗糖、麦芽糖、纤维二糖和乳糖。常见地，寡糖包括3至10单糖单元(例如，棉子糖、水苏糖)。碳水化合物基团可为天然糖或改性糖。示例性改性糖包括但不限于羟基被氨基和/或烷基替换的糖(例如，去氧糖胺糖)、羟基被除去的2′-脱氧核糖、羟基被氟替换的2′-氟核糖，或N-乙酰基葡糖胺或含氮形式的糖(例如，2′-氟核糖、脱氧核糖和己糖)等。下面以及本申请还进一步描述了各种碳水化合物。碳水化合物可以多种不同的形式存在，例如，构象异构体、环形式、非环形式、立体异构体、互变异构体、端基异构体和异构体。
在“发明详述”、“实施例”和“权利要求”部分更详细地描述了这些和其他示例性取代基。本发明并不任何方式限于上面示例性列举的取代基。
其他定义
本申请使用的术语“盐”是指任意或所有盐，并且涵盖药学上可接受的盐。
如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断内，适合用于与人和低等动物的组织接触，并不具有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19(其并入本文作为参考)中详细描述了药学上可接受的盐。本发明大环内酯的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基基团与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸为例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或为通过使用本领域已知的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸酯、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。合适时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(例如卤化物离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)与无毒铵、季铵和胺阳离子形成的盐。
向其给药的“受试者”包括，但不限于，人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或其它非人动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴、罗猴)；市售的哺乳动物例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)和鸟类(例如，市售的鸟类，例如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)、爬行动物、两栖动物和鱼。在一些实施方式中，所述非人动物为哺乳动物。所述非人动物可为任意发育阶段的雄性或雌性。非人动物可为转基因动物。
“疾病”、“障碍”和“病症”可互换使用。
除非另有说明，本申请使用的术语“治疗”涉及在受试者遭受特定传染性疾病或炎症性病症时发生的行为，这降低了所述传染性疾病或炎症性病症的严重性，或阻滞或减慢了所述传染性疾病或炎症性病症的进展(“治疗性治疗”)，还涉及在受试者开始遭受所述特定的传染性疾病或炎症性病症之前发生的行为(“预防性治疗”)。
大体上，“有效量”的化合物是指足以引出所需生物响应的量。本领域技术人员将理解，本发明化合物的有效量可以依据如下因素而发生变化：所需生物终点、化合物的药代动力学、待治疗的病症、给药方式，以及受试者的年龄、健康和状况。有效量包括治疗性治疗和预防性治疗。
除非另有说明，本申请使用的化合物的“治疗有效量”为所述化合物足以在治疗传染性疾病或炎症性病症中提供治疗益处，或足以延迟或使一个或多个与传染性疾病或炎症性病症有关的症状最小化中的量。化合物的治疗有效量表示单独或与其它治疗剂组合的治疗剂的量，其在治疗传染性疾病或炎症性病症中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括提高总体治疗、降低或避免传染性疾病或炎症性病症的症状或病因，或增强另一种治疗剂的治疗效力的量。
本申请使用的并且除非另有说明，化合物的“预防有效量”是足以防止传染性疾病或炎症性病症，或一个或多个与传染性疾病或炎症性病症有关的症状或防止其复发的量。化合物的预防有效量表示单独或与其它治疗剂组合的治疗剂的量，其在预防传染性疾病或炎症性病症中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括提高总体预防或增强另一种预防剂的预防效力的量。
本发明的一些实施方案的详细描述
从本申请公开内容可以大致了解的是，本发明部分涉及下式的大环内酯及其盐，其是通过东半部和西半部偶联，然后大环化，接着进一步合成加工构建成的:
其中：
Z为:
[1]下式的醚、硫醚或胺:
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2-；z1和z2各自独立地为0、1或2和Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，例如，从而得到13-、14-、15-或16-元环系，例如，下式的化合物：
其中所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式之一的偶联前体制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[2]下式的酯、硫酯或酰胺:
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2-；z1合z2各自独立地为0、1或2，和Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，例如，从而提供如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[3]下式的酯、硫酯或酰胺:
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2-；z1合z2各自独立地为0、1或2，和Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，例如，从而提供如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[4]下式的胺:
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2为0、1或2，例如，从而得到13-、14-、15-或16-元环系，例如，以下式：
其中，所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[5]下式的胺:
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2各自独立地为0、1或2、例如，从而得到13-、14-、15-或16-元环系，例如，以下式：
其中，在一些实施方案中，其中一部分所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[6]和下式的胺:
其中L1和L2各自独立地为键，和z1和z2为1或2，例如，从而得到下式的环系:
其中，所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[7]和下式的胺:
其中L1和L2各自独立地为键，和z1和z2各自独立地为1或2，从而得到下式的环系:
其中，在一些实施方案中，其中所述大环内酯在部分上是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[8]和下式的胺:
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2各自独立地为0、1或2，例如，从而得到下面任一式的环系:
其中，在一些实施方案中，其中所述大环内酯在部分上是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[9]和例如下式的亚胺:
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2各自独立地为0、1或2，从而得到例如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[10]例如下式的硝基烯烃:
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2为0、1或2，从而得到例如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[11]例如下式的硝基化合物：
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2为0、1或2，从而得到例如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中所述一部分大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[12]例如下式的硝基化合物：
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2为0、1或2，从而得到例如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中一部分所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[13]例如下式基团：
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2为0、1或2，从而得到例如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中一部分所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[14]下式基团：
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2为0、1或2，从而得到例如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中一部分所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[15]例如下式的氨基基团：
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2为0、1或2，从而得到例如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[16]例如下式的酮化合物：
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2为0、1或2，从而得到例如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中一部分所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[17]例如下式的酮基团：
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2–；z1和z2为0、1或2，从而得到例如下式的13-、14-、15-或16-元环系:
其中，在一些实施方案中，其中所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式的偶联前体化合物制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
[18]下式的酮:
其中L1和L2各自独立地为键或–CH2-；z1和z2各自独立地为0、1或2，从而得到例如下式的14-、15-或16-元环系:
其中，所述大环内酯是通过大环化(例如，热诱发的大环化)以下式之一的偶联前体制备的，任选地然后进一步进行合成加工，如本申请所述:
其中：
RY1为–OR17和RY2为氢，或RY1为卤素和RY2为氢，或RY1为卤素和RY2为卤素，或RY1和RY2一起形成氧代(＝O)基团；
每种情况下的R1a、R1b、R2a和R2b独立地为氢、卤素、羰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或其中R1a和R1b或R2a和R2b可一起形成
RZa和RZb各自独立地为氢、卤素、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每种情况下的RZ2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、-C(＝O)RZ8、-C(＝O)ORZ8、-C(＝O)N(RZ8)2或氮保护基，或两个RZ2基团一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；
RZ3为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
RZ4为卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
或其中RZ3和RZ4可一起形成
L3为下式基团：
表示单键或双键；
R3为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)RZ8、-C(＝O)ORZ8、-C(＝O)N(RZ8)2、氧保护基或下式基团：
R4为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每种情况下的R18和R19独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每种情况下的R20和R21独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、卤素、羰基或R20和R21一起形成任选取代的环丙基或氧杂环丙烷基环；
每种情况下的R5a和R5b独立地为氢、卤素、甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、甲硅烷基或卤素；
R7和R8各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R9和R17各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(＝O)RZ8、–C(＝O)ORZ8、–C(＝O)N(RZ8)2、氧保护基或碳水化合物；
R10为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、甲硅烷基和卤素；
G3为–O–、–S–或–N(RG1)–，其中RG1为氢、任选取代的烷基或氮保护基；
P1为氢、甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧、氮或巯基保护基；
G1为–OR12或–NR13R14；
条件是当G1为–OR12时，则:
R11和R12组合形成式–C(＝O)-基团，从而得到环状碳酸酯，或
R11和R12不组合，并且R11为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧保护基，和R12为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氧保护基或下式基团：
或条件是当G1为–NR13R14时，则:
R11和R13组合形成式–C(＝O)-基团，从而得到环状氨基甲酸酯，或
R11和R13不组合，R11为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧保护基，R13为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基；
R14为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氮保护基、-C(＝O)RZ8或-C(＝O)ORZ8或下式基团：
或R13和R14一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
G2为下式基团：
每种情况下的XG2为–OR15、–SR15或–N(R15)2；
每种情况下的R15独立地为甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或两个R15基团可一起形成任选取代的杂芳基或杂环；
每种情况下的R16a独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每种情况下的LC1和LC2独立地为键或选自以下的连接基：任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基；任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基、任选取代的杂亚炔基和它们的组合；
离去基团(LG)为–Br、–I、–Cl、-O(C＝O)RLG或-O(SO)2RLG，其中RLG为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每种情况下的A1和A2独立地为离去基团(LG)、–SH、–OH、–NH2、–NH–NH2、–N3、–O–NH2、–C(＝O)RX1、
A为–NH–、–NH–NH–、–NH–O–、–O–NH–、–S–、–O–,
Q为–NH–、–NH–NH–、–O–NH–、–NH–O–、–S–或–O–；
W为O、S或NRW1；
RW1为氢、取代的或未取代的烷基；取代的或未取代的烯基；取代的或未取代的炔基；取代的或未取代的碳环基；取代的或未取代的杂环基；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；或氮保护基；
RW2为氢、任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基，或两个RW2基团一起形成任选取代的环状部分；
RX1为氢、卤素或–ORX2，其中RX2为氢；任选取代的烷基；任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或氧保护基；
R23为任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基；和
每种情况下的RZ8独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或两个RZ8基团一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；
或A为选自以下的环状部分：任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
偶联和大环化
如本申请所一般描述的，本发明的大环内酯是通过使西半部(A)与东半部(B)偶联从而得到式(C-1)化合物或其盐而制备的，如方案8中所示:
方案8.
其中L1、L2、L3、G1、G3、R1a、R1b、R2a、R2b、R5a、R5b、R7、R8、R9、R11、z1和z2如本文所定义；
P1为氢、甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧、氮或巯基保护基；
G2为下式基团：
其中R6和R10如本文所定义；
每种情况下的XG2为–OR15、–SR15或–N(R15)2；
每种情况下的R15独立地为甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或两个R15基团可一起形成任选取代的杂芳基或杂环；
每种情况下的R16a独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和
Y1和Y2之一为–Z4H或–CH2NO2，并且Y1和Y2中的另一个为离去基团(LG)、–C(＝O)RZ3、–C(＝O)ORZ3、–C(＝O)LG、–C(＝O)-CH＝P(RP1)(RP2)(RP3)或–C(＝O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)，其中Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，并且其中所述离去基团(LG)、RZ3、RZ4、RP1、RP2和RP3如本文所定义，从而得到各种连接基式Z。
例如，在一些实施方案中，当Y1为–C(＝O)RZ3，和RZ3为氢(亦即Y1为–CHO)和Y2为–C(＝O)-CH＝P(RP1)(RP2)(RP3)或–C(＝O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)时，东半部与西半部通过Wittig或Horner-Emmons反应偶联，形成–CH＝CH-C(＝O)–部分，并得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的-不饱和酮:
在一些实施方案中，上述式的双键是以顺式构型提供的。在一些实施方案中，上述式的双键是以反式构型提供的。
在一些实施方案中，当Y2为–C(＝O)RZ3，和RZ3为氢(亦即Y1为–CHO)，和Y1为–C(＝O)-CH＝P(RP1)(RP2)(RP3)或–C(＝O)-CH2-P(O)(ORP2)(ORP3)时，东半部与西半部通过Wittig反应或Horner-Emmons反应偶联，形成-C(＝O)–CH＝CH-部分，并得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的-不饱和酮:
在一些实施方案中，上述式的双键是以顺式构型提供的。在一些实施方案中，上述式的双键是以反式构型提供的。
本发明还涉及对–CH＝CH-C(＝O)–部分和-C(＝O)–CH＝CH-部分的任选合成修饰。例如，所述双键可被还原成单键，并且任选地，所述酮的α位碳可被非-氢基团RZa取代。亲核试剂可与双键通过非-氢基团RZb的1,4-加成反应，任选地随后通过非-氢基团RZa进行α取代。因此，本申请涉及的对-不饱和酮结构式的各种合成修饰物可由下式涵盖:
其中表示单键或双键，和RZa和RZb各自独立地为氢或非-氢基团(例如，卤素、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)。上面的式还涵盖起始Wittig反应或Horner-Emmons反应连接基，即，其中表示双键，和RZa和RZb各自为氢，以及所述连接基的其他合成修饰物，例如其中表示单键，和RZa和RZb各自独立地为氢或非-氢基团，或其中表示单键或双键，和RZa和RZb各自独立地为氢或非-氢基团，条件是RZa和RZb中的至少一个为非-氢基团。在一些实施方案中，其中表示双键，RZa和RZb为顺式构型。在一些实施方案中，其中表示双键，RZa和RZb为反式构型。
在一些实施方案中，当Y1为–Z4H，和Y2为离去基团(LG)时，或当Y2为–Z4H和Y1为离去基团(LG)时，东半部与西半部通过亲核置换(亲核取代)偶联，任选地在碱的存在下，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的醚、硫醚或胺:
其中Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，和其中RZ2为氢或非-氢基团。示例性的碱包括但不限于有机碱(例如，吡啶、DMAP、许尼希碱)和无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠)。示例性离去基团包括溴、氯、碘、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基和苯磺酸酯基。
在一些实施方案中，当Y1为–Z4H，和Y2为–C(＝O)ORZ3或–C(＝O)LG时，东半部与西半部通过1,2-亲核加成偶联，任选地在碱的存在下，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的酯、硫酯或酰胺:
其中Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，和其中RZ2为氢或非-氢基团。在一些实施方案中，其中RZ3为氢，该反应在偶联剂例如碳二亚胺试剂的存在下进行。示例性的碱包括但不限于有机碱(例如，吡啶、DMAP、许尼希碱)和无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠)。示例性的离去基团包括溴、氯、碘、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基和苯磺酸酯基。
或者，在一些实施方案中，当Y2为–Z4H，和Y1为–C(＝O)ORZ3或–C(＝O)LG时，东半部与西半部通过1,2-亲核加成偶联，任选地在碱的存在下，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的酯、硫酯或酰胺:
其中Z4为–O–、–S–或–NRZ2–，和其中RZ2为氢或非-氢基团。在一些实施方案中，其中RZ3为氢，该反应在偶联剂例如碳二亚胺试剂的存在下进行。示例性的碱包括但不限于有机碱(例如，吡啶、DMAP、许尼希碱)和无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠)。示例性的离去基团包括溴、氯、碘、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基和苯磺酸酯基。
在一些实施方案中，其中Y1为–NH2或–NHRZ2，和Y2为–C(＝O)RZ3，东半部与西半部通过还原胺化偶联，任选地随后通过非氢RZ2保护胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的胺:
其中RZ2为氢或非-氢基团。示例性的还原胺化条件包括但不限于使用B10H14、InCl3/Et3SiH、NaBH4、NaBH4/H3BO3、NaBH3CN或NaBH(OAc)3，任选地在酸(例如，AcOH、TFA)或质子性溶剂(例如，MeOH)的存在下。在一些实施方案中，RZ2为氢。在一些实施方案中，RZ2为甲基。在一些实施方案中，RZ2为-C(＝O)RZ8。在一些实施方案中，RZ2为–C(＝O)Me。在一些实施方案中，RZ2为氮保护基。
在一些实施方案中，其中Y1为–NH2，和Y2为–C(＝O)RZ3，东半部与西半部通过形成亚胺偶联，任选地随后将基团RZ4加成到亚胺双键上，并且任选地随后通过非氢RZ2保护胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的亚胺或胺:
其中RZ2为氢或非-氢基团。在一些实施方案中，RZ2为氢。在一些实施方案中，RZ2保护为甲基、-C(＝O)RZ8或氮保护基形式。在一些实施方案中，通过亲核试剂RZ4M将RZ4加成至亚胺双键，其中M为阴离子、Li、K、CuX或MgX，其中X为卤素。
或者，在一些实施方案中，其中Y2为–NH2或–NHRZ2，和Y1为–C(＝O)RZ3，东半部与西半部通过还原胺化偶联，任选地然后通过非氢RZ2保护所述胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的胺:
其中RZ2为氢或非-氢基团。示例性还原胺化条件包括但不限于使用B10H14、InCl3/Et3SiH、NaBH4、NaBH4/H3BO3、NaBH3CN或NaBH(OAc)3，任选地在酸(例如，AcOH、TFA)或质子性溶剂(例如，MeOH)的存在下。在一些实施方案中，RZ2为氢。在一些实施方案中，RZ2保护为甲基、-C(＝O)RZ8或氮保护基形式。
在一些实施方案中，其中Y2为–NH2，和Y1为–C(＝O)RZ3，东半部与西半部通过形成亚胺偶联，任选地随后向亚胺双键加成基团RZ4，任选地通过非氢RZ2保护所述胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的亚胺或胺:
其中RZ2为氢或非-氢基团。在一些实施方案中，RZ2为氢。在一些实施方案中，RZ2保护为甲基、-C(＝O)RZ8或氮保护基形式。在一些实施方案中，通过亲核试剂RZ4M向所述亚胺双键加成RZ4，其中M为阴离子、Li、K、CuX或MgX，其中X为卤素。
进一步涉及的是硝基-醛醇反应(亨利反应(Henryreaction))偶联产物，和由其形成的氧化、还原和/或加成产物。所述硝基醛醇反应可被多种不同组的条件催化或促进，例如使用有机碱、无机碱、季铵盐和/或催化剂；和使用质子性或非质子性溶剂和/或使用无溶剂条件。参见，例如LuzzioTetrahedron(2001)915-945，其为硝基醛醇反应中使用的各种条件的综述。
例如，在一些实施方案中，其中Y1为–CH2NO2，和Y2为–C(＝O)RZ3，东半部与西半部偶联得到式(C-1)化合物，其中Z为下式基团：
或者，在一些实施方案中，其中Y2为–CH2NO2，和Y1为–C(＝O)RZ3，东半部与西半部偶联得到式(C-1)化合物，其中Z为下式基团：
得到硝基-醛醇偶联产物后，可在所述合成的任意阶段对所述硝基(-NO2)部分进行加工。
例如，还原下式的硝基-醛醇产物的双键:
得到下式的Z基团：
将基团RZ4加成至下式的硝基-醛醇产物:
得到下式的Z基团：
还原下式中提供的硝基基团：
得到游离胺，其可任选被单-或二-保护的，得到下式的Z基团：
氧化下式中提供的硝基:
得到下式的酮(氧代)产物:
本申请还涉及可选择的合成，形成酮(氧代)产物。
可通过大环化从这些式(C-1)偶联产物得到各种大环内酯(依赖于基团G2的性质)。例如，如方案9中所示，当G2为下式基团：
和R6为氢或非-氢基团时，大环化式(C-1)化合物(例如其中P1为氢)，得到式(C-2)的大环内酯。将式(C-2)大环内酯烯醇化，然后加成非-氢基团R10(例如，使用碱和R10烷化剂，例如，R10-LG或如果R10为卤素则使用卤化剂)，得到式(C-3)大环内酯。
方案9.
或者，如方案10中所示，当G2为下式基团：
和其中R6和R10各自为氢或非-氢基团，大环化式(C-1)化合物(例如，其中P1为氢)，得到式(C-3)大环内酯。
方案10.
本申请还涉及对所述大环内酯的进一步官能化。例如，如方案11和12中所示，将大环内酯(C-2)和(C-3)的C3酮还原成羟基，任选地然后保护，分别得到大环内酯(C-4)和(C-5)。或者，如方案13A-13B中所示，在C3处的羟基可通过O-烷基化或酰化进行修饰，其中LG为如本申请所定义的离去基团。在一些实施方案中，R17为–C(＝O)RZ8，其中RZ8为任选取代的烷基(例如，任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基)。
由于在C3处的氧的氧化态容易改变，因此该能力使在其他游离羟基被修饰(例如，O-烷基化)时，该位置按羰基形式保护。因此，本申请还涉及在具体合成顺序中在不同的点氧化或还原该位置。
方案11.
方案12.
方案13A.
方案13B.
本发明还涉及对酮或还原的大环内酯的进一步修饰。例如，如方案14A-14B和15A-15B中所示，C3酮C-2或C-3或C-4或C-5(例如，在C3处的羟基，其中R17为氢)可用亲电卤化剂(例如，Deoxo-Fluor)卤化，分别得到偕二卤化物例如C-6或单卤化物例如C-7，其中X为卤素(例如，氟、溴、碘)。
方案14A.
方案14B.
方案15A.
方案15B.
如方案16A-16B和17A-17B中所证明，在其中R3或R4为烯丙基的情况下，能实现快速衍生化成新的大环内酯。多种基团例如杂芳基或芳基部分可通过过渡金属催化的交叉偶联(例如，赫克反应)引入或通过烯烃复分解反应(例如，使用Grubbs或Schrock金属卡宾催化剂的交叉复分解)引入，得到衍生物例如C-9或C-15。随后对烯烃进行加工(例如，氢化)可得到其他多样结构(例如，C-10a-b,C-16a-b)。或者，可将烯烃官能团氧化性断裂，产生羰基官能团(C-11a-b或C-17a-b)，可通过转化例如还原、亲核加成(C-13a-b或C-19a-b)或还原胺化(C-12a-b或C-18a-b)将其进一步修饰，其中每种情况下的R22独立地为氢或任选取代的烷基，和R24为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R22为–CH2C(＝O)OH。在一些实施方案中，R22为在一些实施方案中，R22为尽管本申请所示的修饰是在事先形成的大环的背景下进行的，但本申请还涉及在组装前对大环内酯构建部件进行的相同的转化。
方案16A.
方案16B.
方案17A.
方案17B.
当R1a、R1b、R2a、R2b或RZ3中的任一个为烯丙基时，可在大环化前或后用本申请所述的转化进行进一步衍生化。尽管仅描述了方案18A-B中的大环C-20a-b，这样的修饰涉及其中R1a、R1b、R2a、R2b或RZ3中的至少一个为烯丙基的任意大环。其中链中的-CH2-部分已被除去的衍生物可使用其中R1a、R1b、R2a、R2b或RZ3中的任一个为乙烯基的前体来制备(方案19A-19B)。在一些实施方案中，R22为–CH2C(＝O)OH。在一些实施方案中，R22为在一些实施方案中，R22为尽管本申请所示的所述修饰是在事先形成的大环的背景下进行的，但本申请还涉及在组装前在大环内酯组装部件上进行相同的转化。
方案18A.
方案18B.
方案19A.
方案19B.
当R1a和R1b或R2a和R2b可一起形成位于氧代(＝O)部分的α位的时，可使用本申请所述的转化在大环化前或后进行进一步衍生化。用亲核R23物质(例如X-R23或M-R23，其中M为阴离子、Li、Na、K、CuX或MgX，并且X为卤素)进行共轭加成反应得到式C-42a-b化合物。尽管仅描述了方案20A-20B中的大环C41a-b，但这样的修饰还涉及其中R1a和R1b或R2a和R2b为位于氧代(＝O)部分的α位的的任意大环。尽管本申请所示的所述修饰是在事先形成的大环的背景下进行的，但本申请还涉及在组装前在大环内酯组装部件上进行相同的转化。
方案20A.
方案20B.
当R1a、R1b、R2a、R2b或RZ3中的任一个为氢(连于氧代(＝O)部分的α位)时，可使用本申请所述的转化在大环化前或后进行进一步衍生化。碱介导的去质子化和烯醇化物与离去基团共轭物R1a的亲核加成，其中LG为如本申请定义的离去基团，得到式C-44a-b的α-官能化的酮内酯。尽管仅描绘了方案21A-21B中的大环C-43a-b，这样的修饰还涉及其中R1a、R1b、R2a、R2b或RZ3中的至少一个为氢和Z含有酮部分的任意大环。尽管本申请所示的所述修饰是在事先形成的大环的背景下进行的，但本申请还涉及在组装前在大环内酯组装部件上进行相同的转化。
方案21A.
方案21B.
如方案22A-2B中所示，所述大环的氮可进一步被RZ2基团官能化。双键官能化的非限制实例包括:
(i)用离去基团共轭物RZ2(即，C32a-b,RZ2-LG，其中LG为如本申请定义的离去基团)进行胺的N-烷基化。在一些实施方案中，所述离去基团共轭物RZ2为有机卤化物。在一些实施方案中，所述有机卤化物为甲基卤化物(例如，碘甲烷)。
(ii)用试剂例如羧酸、酸酐或其他酸离去基团共轭物(即，C33a-b、RZ2(C＝O)OH、RZ2(C＝O)O(C＝O)RZ2或RZ2(C＝O)-LG，其中LG为如本申请定义的离去基团)对胺进行酰化。在一些实施方案中，所述酸酐为乙酸酐。
(iii)用试剂例如醛或酮(即，C34a-b、RZ2(C＝O)H或RZ2(C＝O)RZ2)还原胺化。在一些实施方案中，所述醛为甲醛。
尽管仅描述了方案21A-B中的大环C31a-b，这样的修饰涉及其中Z含有胺部分的任意大环。尽管本申请所示的所述修饰是在事先形成的大环的背景下进行的，但本申请还涉及在组装前在大环内酯组装部件上进行相同的转化。
方案22A.
方案22B.
此外，如方案23-26中所示，其中G1为-NHR13，通过醇与式LG-LC1-LG化合物反应装配式(LC1-i)基团，然后用亲核基团A1置换第二离去基团得到式(LC1-ii)基团，然后基团A1与式A2-LC2-R23化合物反应，从而装配上式(LC1-iii)基团，这也是本发明涉及的内容。
方案23.
方案24.
方案25.
方案26.
或者，基团–LC1-A1可通过胺与式LG–LC1-A1化合物的反应直接装配。其中G1为–OH的情况也涉及这样的反应。
此外，如方案27中所述(其中L3为式(L3-i)基团，其中R3为氢(称作(L3-ia))，通过醇与式LG-LC1-LG化合物反应来装配式(LC1-i)基团，然后将第二离去基团转化(例如，通过亲核置换或其他合成加工)为基团A1，得到式(LC1-ii)基团，然后基团A1与式A2-LC2-R23化合物反应，从而装配上式(LC1-iii)基团，这也是本发明涉及的内容。
方案27.
或者，基团–LC1-A1可被直接被装配在(L3-ia)上，得到(L3-ic)，所通过的是羟基与式LG–LC1-A1化合物的反应。
此外，有多种方式来添加式(LC1-iii)基团，这些方式不涉及A1与A2反应形成A，因此A可为任意基团，例如选自以下的环状部分：任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。例如，可通过基团基团-OR12、-NR13R14和/或-OR3(其中R12、R14和/或R3为氢)与式(LC1-vii)化合物反应例如，通过亲核置换来装配式(LC1-iii)基团，得到其中R12、R14，和/或R3为式(LC1-iii)的基团。参见，例如方案28。
方案28.
此外，如方案28中所述，其中L3为式(L3-i)基团，消除基团–OR3得到烯基部分，该部分可被还原(例如，通过氢化)或用基团R20和R21进一步官能化，如方案29中所述。将双键官能化得到基团R20和R21是本领域已知的。参见，例如OrganicChemistry,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito,1999；SmithandMarchMarch’sAdvancedOrganicChemistry,5thEdition,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,2001；Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,Inc.,NewYork,1989；和Carruthers,SomeModernMethodsofOrganicSynthesis,3rdEdition,CambridgeUniversityPress,Cambridge,1987。双键官能化的非限制实例包括:
(i)双键与环丙烷化试剂反应得到基团(L3-iii)，其中R20和R21一起形成任选取代的环丙基环；
(ii)双键与环氧化试剂反应得到基团(L3-iii)，其中R20和R21一起形成氧杂环丙烷基环；
(iii)双键与二羟基化试剂(例如，OsO4)反应，任选地然后保护所述羟基，得到基团(L3-iii)，其中R20和R21各自独立地为羟基或取代的羟基；
(iv)HX加成至双键，其中X为卤素或羟基或取代的羟基，得到基团(L3-iii)，其中R20和R21之一为卤素或羟基或取代的羟基，并且R20和R21中的一个为氢；
(v)X2加成至双键，其中X为卤素，得到基团(L3-iii)，其中R20和R21各自独立地为卤素；
(vi)X2/H2O或X2/醇加成至双键，其中X为卤素，得到基团(L3-iii)，其中R20和R21之一为羟基或取代的羟基，和R20和R21之一为卤素；和
(viii)氧化性硼氢化双键，得到基团(L3-iii)，其中R20和R21之一为羟基或取代的羟基，和R20和R21之一为氢。
方案29.
对于与事先形成的大环有关的所有转化，本发明涉及在环形成之前在各步骤中进行的所述一般转化来引入这些基团。根据需要对步骤重新进行调整以适应具体的中间体或官能团是本领域技术理解的。
合成酮内酯的可选择方法
如本申请一般描述的，本发明还涉及制备其中Z具有下式的酮(氧代)产物的可选择方法:
例如，上面所述的Z连接基可通过醛与叶立德或膦酸酯之间的Wittig或霍纳-伊蒙反应来形成，从而形成α,β-不饱和酮连接的中间体。参见，例如方案30和31。在一些实施方案中，其中表示双键，酮部分和β-取代基为顺式构型。在一些实施方案中，其中表示双键，酮部分和β-取代基为反式构型。
在大环化之前(参见，例如方案30)或在大环化之后(参见，例如方案31)装配的环状氨基甲酸酯可通过胺NH2R14与α,β-不饱和酮部分的迈克尔加成来形成，然后所连接的氨基-NHR14和邻位的羟基(即，R11为氢)与试剂LG-C(＝O)-LG反应，其中每个LG为如本申请定义的离去基团(例如，氯)、取代的羟基(例如，得到碳酸酯)、取代的巯基、取代的氨基(例如，咪唑基)。在一些实施方案中，游离的羟基首先用试剂LG-C(＝O)-LG处理，然后加入胺NH2R14，导致初始形成环状氨基甲酸酯，接着中间体–NHR14基团共轭加成至不饱和酮。
或者，在大环化之前(参见，例如方案30)或在大环化之后(参见，例如方案31)装配的环状氨基甲酸酯可通过游离羟基(即，R11为氢)与异氰酸酯试剂O＝C＝N–R14的反应来形成，然后中间体–NHR14基团共轭加成至不饱和酮。在一些实施方案中，所述异氰酸酯与所述游离羟基和–NHR14在一个单一步骤中进行所述共轭加成反应。在一些实施方案中，所述中间体环状氨基甲酸酯是分离出来的。在一些实施方案中，将碱加至分离出的环状氨基甲酸酯中以促进所述共轭加成反应。
方案30.
方案31.
方案32描述了在本申请别处涉及并且更详细描述的各种合成修饰。例如，在形成环状氨基甲酸酯后，已装配的酮部分的α位碳可为单取代的(例如，其中RZ3为氢和RZ4为非-氢)或二-取代的(即，其中RZ3和RZ4都为非-氢基团)。本发明还涉及通过二卤化(例如，其中RY1和RY2各自为卤素(例如，氟))或通过还原对C3酮进行的合成修饰，得到醇，其中RY1为–OR17，和RY2为氢，然后单卤化得到产物，其中RY1为卤素(例如，氟)和RY2为氢。
方案32.
方案33描述了通过本申请描述的方法经由烯醇化物或捕获的烯醇化物制备的酮内酯的其他官能化，其中PG为本申请定义的氧保护基。在一些实施方案中，所述捕获的烯醇化物为按受保护的烯醇醚形式捕获的，使用的是式LG–PG试剂，其中LG为离去基团，和PG为本申请定义的保护基。在一些实施方案中，受保护的烯醇醚或所述烯醇化物可被用于与式R23–CHO的醛进行醛醇缩合反应。或者，所述受保护的烯醇醚可与亚铵(iminium)盐在适当的条件下接触，得到氨基取代的产物。经由该方法产生的胺可被消除，得到环外烯烃。
方案33.
基团G1和R11
如本申请一般定义，G1为–OR12或–NR13R14。
在一些实施方案中，G1为–OR12，则R11和R12组合形成式–C(＝O)-基团，得到环状碳酸酯。
在一些实施方案中，G1为–OR12，和R11和R12不结合形成环状碳酸酯。在该情况下，在一些实施方案中，R11为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧保护基，和R12为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氧保护基或下式基团：
如本申请所定义。
在一些实施方案中，其中R12不是氢，R12被如本申请定义的式R23非-氢基团任选取代。
在一些实施方案中，G1为–NR13R14，和R11和R13组合形成式–C(＝O)-基团，得到环状氨基甲酸酯。
在一些实施方案中，G1为–NR13R14，和R11和R13不结合形成环状氨基甲酸酯。在这种情况下，在一些实施方案中，R11为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧保护基、R13为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基。
在一些实施方案中，其中R13不是氢，R13被如本申请定义的式R23非-氢基团任选取代。
在一些实施方案中，其中G1为–NR13R14，R14为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氮保护基、-C(＝O)RZ8或-C(＝O)ORZ8或下式基团：
如本申请所定义。
在一些实施方案中，其中R14不是氢，R14被如本申请定义的式R23非-氢基团任选取代。
在一些实施方案中，其中G1为–NR13R14，R13和R14一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，由R13和R14结合形成的所述杂环基或杂芳基环系被如本申请定义的式R23非-氢基团任选取代。
基团R1a、R1b、R2a和R2b
如本申请一般定义，每种情况下的R1a、R1b、R2a个R2b独立地为氢、卤素、羰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或，其中R1a和R1b或R2a和R2b可一起形成
在一些实施方案中，R1a和R1b所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R1a和R1b所连接的碳为的(S)-构型的立体中心。
在一些实施方案中，R1a和R1b中的至少一个为氢。在一些实施方案中，R1a和R1b都为氢。
在一些实施方案中，R1a和R1b中的至少一个为卤素；例如，–F、-Cl、-Br或I。在一些实施方案中，R1a和R1b都为卤素；例如，–F、-Cl、-Br或I。
在一些实施方案中，R1a和R1b中的至少一个为羰基。在一些实施方案中，R1a和R1b中的至少一个为羧酸。在一些实施方案中，R1a和R1b中的至少一个为酮。在一些实施方案中，R1a和R1b中的至少一个为醛(-CHO)。
在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的烷基、例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为–CH3。在一些实施方案中，R1a和R1b都为–CH3。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为被一个或多个卤素原子取代的烷基、例如，任选取代的卤代烷基；例如，-CF3、-CF2CF3或-CF2H。在一些实施方案中，R1a和R1b中的至少一个为–CH2CHO。
在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的烯基、例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为乙烯基、烯丙基或异戊二烯基。
在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的炔基、例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的碳环基、例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的环丙基。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为未取代的环丙基。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的环丁基。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为未取代的环丁基。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的环戊基。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为未取代的环戊基。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的环己基。在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为未取代的环己基。
在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的杂环基,例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的芳基、例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R1a和R1b的至少一个为任选取代的杂芳基、例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R1a和R1b一起形成
在一些实施方案中，R2a和R2b所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R2a和R2b所连接的碳为(S)-构型的立体中心。
在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为氢。在一些实施方案中，R2a和R2b都为氢。
在一些实施方案中，R2a和R2b中的至少一个为卤素；例如，–F、-Cl、-Br或I。在一些实施方案中，R2a和R2b都为卤素；例如，–F、-Cl、-Br或I。
在一些实施方案中，R2a和R2b中的至少一个为羰基。在一些实施方案中，R2a和R2b中的至少一个为羧酸。在一些实施方案中，R2a和R2b中的至少一个为酮。在一些实施方案中，R2a和R2b中的至少一个为醛(-CHO)。
在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为任选取代的烷基、例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为–CH3。在一些实施方案中，R2a和R2b都为–CH3。在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为任选被一个或多个卤素原子取代的烷基，例如，任选取代的卤代烷基；例如，-CF3、-CF2CF3或-CF2H。在一些实施方案中，R2a和R2b中的至少一个为–CH2CHO。
在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为任选取代的烯基、例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为乙烯基、烯丙基或异戊二烯基。
在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为任选取代的炔基、例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为任选取代的碳环基、例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为任选取代的杂环基、例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为任选取代的芳基、例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R2a和R2b的至少一个为任选取代的杂芳基、例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R2a和R2b一起形成
基团L3和基团R3、R4、R18、R19、R20和R21
如本申请一般定义，L3为下式基团：
表示单键或双键；
R3为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)RZ8、-C(＝O)ORZ8、-C(＝O)N(RZ8)2、氧保护基或下式基团：
R4为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每种情况下的R18和R19独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和
每种情况下的R20和R21独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、卤素、羰基或R20和R21一起形成任选取代的环丙基或氧杂环丙烷基环。
在一些实施方案中，R3所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R3所连接的碳为(S)-构型的立体中心。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R3为任选取代的烷基；例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，R3为–CH3。在一些实施方案中，R3为–CH2CHO。在一些实施方案中，R3为–CH2N(R22)2，其中每种情况下的R22独立地为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R3为–CH2NH(R22)。在一些实施方案中，R3为–CH2NH2。在一些实施方案中，R3为–CH2CH(OH)R24，其中R24为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R3为–CH2CH2OH。在一些实施方案中，R3为–CH2CH2R23，其中R23如本申请所定义。
在一些实施方案中，R3为任选取代的烯基；例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。在一些实施方案中，R3为乙烯基、烯丙基或异戊二烯基。在一些实施方案中，R3为任选取代的烯丙基、例如，取代的烯丙基、例如，其中R23如本申请所定义，或未取代的烯丙基在一些实施方案中，R3为任选取代的乙烯基、例如，取代的乙烯基、例如，其中R23如本申请所定义，或未取代的乙烯基
在一些实施方案中，R3为任选取代的炔基、例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，R3为任选取代的碳环基；例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，R3为任选取代的杂环基、例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，R3为任选取代的芳基、例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为任选取代的杂芳基、例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R3为-C(＝O)RZ8、-C(＝O)ORZ8、-C(＝O)N(RZ8)2、或氧保护基。
在一些实施方案中，R3为下式基团：
其中LC1、LG、A1、A、LC2和R23如本文所定义。
在一些实施方案中，R4所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R4所连接的碳为(S)-构型的立体中心。
在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，R4为任选取代的烷基、例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，R4为–CH3。在一些实施方案中，R4为–CH2CHO。在一些实施方案中，R4为–CH2N(R22)2，其中每种情况下的R22独立地为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R4为–CH2NH(R22)。在一些实施方案中，R4为–CH2NH2。在一些实施方案中，R4为–CH2CH(OH)R24，其中R24为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2OH。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2R23，其中R23如本申请所定义。
在一些实施方案中，R4任选取代的烯基、例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。在一些实施方案中，R4为任选取代的烯丙基，例如，取代的烯丙基，例如，其中R23如本申请所定义，或未取代的烯丙基在一些实施方案中，R4为任选取代的乙烯基，例如，取代的乙烯基，例如，其中R23如本申请所定义或，未取代的乙烯基
本申请涉及R4和R21的各种组合。例如，在一些实施方案中，R4为任选取代的C1–3烷基和R21为氢。在一些实施方案中，R3为–CH2CHO、–CH2N(R22)2、–CH2CH(OH)R24或–CH2CH2R23，和R21为氢。在一些实施方案中，R4为任选取代的C2–3烯基和R21为氢。在一些实施方案中，R4为和R21为氢。
在一些实施方案中，R4为任选取代的炔基，例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，R4为任选取代的碳环基，例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，R4为任选取代的杂环基，例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，R4为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R4为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，每种情况下的R18和R19独立地为氢或任选取代的烷基，例如，氢或–CH3。在一些实施方案中，R18和R19所连接的碳为(R)构型的立体中心。在一些实施方案中，R18和R19所连接的碳为(S)构型的立体中心。
在一些实施方案中，每种情况下的R20和R21独立地为氢、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、卤素或R20和R21一起形成任选取代的环丙基或氧杂环丙烷基环。在一些实施方案中，R20和R21彼此为顺式。在一些实施方案中，R20和R21彼此为反式。
在一些实施方案中，L3为:
在一些实施方案中，L3为:
其中LC1和A1如本文所定义。
在一些实施方案中，L3为下式：
其中LC1、A、LC2和R23如本文所定义。
基团R5a和R5b
如本申请一般定义，每种情况下的R5a和R5b独立地为氢、卤素、甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，R5a和R5b的一个为氢，和R5a和R5b中的另一个为非-氢基团。在一些实施方案中，每种情况下的R5a和R5b为氢。在一些实施方案中，每种情况下的R5a和R5b为非-氢基团、例如，卤素、任选取代的烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，R5a和R5b所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R5a和R5b所连接的碳为(S)-构型的立体中心。
在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为任选取代的烷基、例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为–CH3。在一些实施方案中，R5a和R5b都为–CH3。
在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为任选取代的碳环基、例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为任选取代的杂环基、例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为卤素、例如，溴、碘、氯或氟。在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为氟。在一些实施方案中，R5a和R5b都为氟。在一些实施方案中，R5a和R5b中的一个为氢和R5a和R5b中的另一个为氟。
在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为甲硅烷基。
基团R6和R10
如本申请一般定义，R6和/或R10为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、甲硅烷基或卤素。
在一些实施方案中，R6和/或R10为氢。在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R10为氢。在一些实施方案中，R6为氢，和R10为氢。在一些实施方案中，R6和R10都为非-氢基团。
在一些实施方案中，R6和R10所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R6和R10所连接的碳为(S)-构型的立体中心。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的烷基；例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为–CH3。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为–CH3。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为–CH2CN。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为–CH2C(＝O)OR23，其中R32为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R32为任选取代的烷基、例如，C1-6烷基。在一些实施方案中，R32为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R32为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R32为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R32为氢。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的烯基、例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为取代的或未取代的烯丙基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为取代的或未取代的乙烯基。所述基团是在大环化步骤后从其中R6和/或R10为氢的大环内酯的烯醇化物转化来的。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的炔基、例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。所述基团是在大环化步骤后从其中R6和/或R10为氢的大环内酯的烯醇化物转化来的。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的碳环基、例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的杂环基、例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的芳基；例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的芳烷基；例如，任选取代的苄基。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的杂芳基、例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的杂芳烷基；例如，任选取代的吡唑基烷基、咪唑基烷基、噻唑基烷基、噁唑基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基或吡嗪基烷基。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基。所述基团是在大环化步骤后从其中R6和/或R10为卤素的大环内酯转化来的。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为羰基，例如，乙酰基。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为甲硅烷基。在一些实施方案中，R6在大环化为甲硅烷基，但在形成大环内酯后被除去并被例如氢替换。
在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为卤素，例如，氟、溴、氯或碘。
基团R7和R8
如本申请一般定义，R7为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R7为氢。然而，在一些实施方案中，R7为非-氢基团，和R7所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R7为非-氢基团，和R7所连接的碳为(S)-构型的立体中心。
在一些实施方案中，R7为任选取代的烷基，例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，R7为–CH3或–CH2CH3。
在一些实施方案中，R7为任选取代的烯基，例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。在一些实施方案中，R7为乙烯基、烯丙基或异戊二烯基。
在一些实施方案中，R7为任选取代的炔基，例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，R7为任选取代的碳环基，例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，R7为任选取代的杂环基，例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基.
在一些实施方案中，R7为任选取代的芳基；例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R7为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
如本申请一般定义，R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R8为氢。
在一些实施方案中，R8为任选取代的烷基，例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，R8为–CH3或–CH2CH3。
在一些实施方案中，R8为任选取代的烯基，例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。在一些实施方案中，R8为乙烯基、烯丙基或异戊二烯基。
在一些实施方案中，R8为任选取代的炔基，例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，R8为任选取代的碳环基，例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基，例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，R8为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
基团RZa和RZb
如本申请一般定义，RZa和RZb各自独立地为氢、卤素、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，RZa和RZb所连接的两个碳之间的键表示双键，和RZa和RZb各自独立地为氢。
在一些实施方案中，RZa和RZb所连接的两个碳之间的键表示单键(例如，通过氢化双键得到的)，和RZa和RZb各自独立地为氢。
在一些实施方案中，RZa和RZb中的至少一个为氢和RZa和RZb中的至少一个为非-氢基团，例如，卤素、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，RZa为氢和RZb为非-氢基团。在一些实施方案中，RZa为非-氢基团和RZb为氢。在一些实施方案中，RZa和RZb都为非-氢基团。在上面任一种情况下、在一些实施方案中，RZa和RZb所连接的两个碳之间的键表示单键。或者，在上面任一种情况下，在一些实施方案中，RZa和RZb所连接的两个碳之间的键表示双键。
在一些实施方案中，RZa为氢、RZb为氢，和RZa和RZb所连接的两个碳之间的键表示双键。
在一些实施方案中，RZa为卤素(例如，氟)或任选取代的烷基(例如，甲基)、RZb为氢，和RZa和RZb所连接的两个碳之间的键表示单键。
在一些实施方案中，RZa和RZb所连接的两个碳之间的键表示双键，和RZa和RZb为顺式构型。在一些实施方案中，RZa和RZb所连接的两个碳之间的键表示双键，和RZa和RZb为反式构型。
基团RZ2、RZ3和RZ4
如本申请一般定义，每种情况下的RZ2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、-C(＝O)RZ8、-C(＝O)ORZ8、-C(＝O)N(RZ8)2或氮保护基，或两个RZ2基团一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，RZ2为氢。
在一些实施方案中，RZ2为任选取代的烷基；例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，RZ2为–CH3。
在一些实施方案中，RZ2为任选取代的烯基，例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。
在一些实施方案中，RZ2为任选取代的炔基，例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，RZ2为任选取代的碳环基，例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，RZ2为任选取代的杂环基，例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，RZ2为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，RZ2为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，RZ2为羟基、取代的羟基、氨基或取代的氨基。
在一些实施方案中，RZ2为-C(＝O)RZ8、-C(＝O)ORZ8、-C(＝O)N(RZ8)2。
在一些实施方案中，RZ2为氮保护基。
在一些实施方案中，两个RZ2基团一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环。
如本申请一般定义，RZ3为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，RZ3为氢。
在一些实施方案中，RZ3为任选取代的烷基；例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，RZ3为–CH3。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CHO。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH2OH。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH2N(R22)2。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH(OH)R24。在一些实施方案中，RZ3为任选被一个或多个卤素原子取代的烷基，例如，任选取代的卤代烷基；例如，-CF3、-CF2CF3或-CF2H。在一些实施方案中，RZ3为–CF3。
在一些实施方案中，RZ3为任选取代的烯基，例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的乙烯基。在一些实施方案中，RZ3为未取代的乙烯基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，RZ3为未取代的烯丙基。
在一些实施方案中，RZ3为任选取代的炔基，例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，RZ3为任选取代的碳环基，例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的环丙基。在一些实施方案中，RZ3为未取代的环丙基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的环丁基。在一些实施方案中，RZ3为未取代的环丁基。
在一些实施方案中，RZ3为任选取代的杂环基，例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，RZ3为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，RZ3为任选取代的芳烷基。在一些实施方案中，RZ3为未取代的芳烷基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的苄基。在一些实施方案中，RZ3为其中X为卤素。在一些实施方案中，RZ3为未取代的苄基。
在一些实施方案中，RZ3为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，RZ3为任选取代的杂芳烷基。在一些实施方案中，RZ3为未取代的杂芳烷基。
如本申请一般定义，RZ4为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，RZ4为任选取代的烷基，例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，RZ4为–CH3。在一些实施方案中，RZ4为任选被一个或多个卤素原子取代的烷基，例如，任选取代的卤代烷基；例如，-CF3、-CF2CF3或-CF2H。
在一些实施方案中，RZ4为任选取代的烯基，例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。
在一些实施方案中，RZ4为任选取代的炔基，例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，RZ4为任选取代的碳环基，例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，RZ4为任选取代的杂环基，例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，RZ4为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，RZ4为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，RZ3和RZ4一起形成
基团R9和R17、RY1、RY2
如本申请一般定义，RY1为–OR17和RY2为氢，或RY1为卤素和RY2为氢，或RY1为卤素和RY2为卤素，或RY1和RY2一起形成氧代(＝O)基团。
在一些实施方案中，RY1和RY2一起形成氧代(＝O)基团。
在一些实施方案中，RY1为–OR17和RY2为氢。
在一些实施方案中，RY1为卤素(例如，氟)和RY2为氢。
在一些实施方案中，RY1为卤素(例如，氟)和RY2为卤素(例如，氟)。
如本申请一般定义，R9和/或R17各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(＝O)RZ8、–C(＝O)ORZ8、–C(＝O)N(RZ8)2、氧保护基或碳水化合物，其中每种情况下的RZ8独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或两个RZ8基团一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R9所连接的碳为(R)-构型。在一些实施方案中，R9所连接的碳为(S)-构型。
在一些实施方案中，R17所连接的碳为(R)-构型。在一些实施方案中，R17所连接的碳为(S)-构型。
在一些实施方案中，R9为氢。在一些实施方案中，R17为氢。
在一些实施方案中，R9和/或R17各自独立地为任选取代的烷基，例如，任选取代的C1–6烷基、任选取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基，例如，-CH3。
在一些实施方案中，R9为其中RS1、RS2a、RS2b、RS3a和RS3b如本申请所定义。在一些实施方案中，R9为在一些实施方案中，R9为在一些实施方案中，R9为
在一些实施方案中，R9和/或R17各自独立地为任选取代的烯基，例如，取代的或未取代的C2–6烯基、取代的或未取代的C2–3烯基、取代的或未取代的C3–4烯基、取代的或未取代的C4–5烯基或取代的或未取代的C5–6烯基。
在一些实施方案中，R9和/或R17各自独立地为任选取代的炔基，例如，取代的或未取代的C2–6炔基、取代的或未取代的C2–3炔基、取代的或未取代的C3–4炔基、取代的或未取代的C4–5炔基或取代的或未取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，R9和/或R17各自独立地为任选取代的碳环基，例如，取代的或未取代的C3–6碳环基、取代的或未取代的C3–4碳环基、取代的或未取代的C4–5碳环基或取代的或未取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，R9和/或R17各自独立地为任选取代的杂环基，例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，R9和/或R17各自独立地为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R9和/或R17各自独立地为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5–至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R9和/或R17各自独立地为–C(＝O)RZ8、–C(＝O)ORZ8或–C(＝O)N(RZ8)2。例如，在一些实施方案中，R17为–C(＝O)RZ8，其中RZ8为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R17为–C(＝O)RZ8，其中RZ8为任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。
在一些实施方案中，R9和/或R17各自独立地为氧保护基。
在一些实施方案中，R9和/或R17各自独立地为碳水化合物。
在一些实施方案中，R9和/或R17为式(s–1)基团、其包括碳水化合物，而且也包括任选取代的杂环基:
其中：
RS1、RS2a、RS2b、RS3a、RS3b、RS4a、RS4b、RS5a,和RS5b中的每一个独立地为氢、任选取代的烷基、–ORSO、–N(RSN)2或其中RS2a或RS2b可与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合杂环；
每种情况下的RSO独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂环基或氧保护基；和
每种情况下的RSN独立地为氢、任选取代的烷基或氮保护基；或任选地，两个RSN与间插原子一起形成杂环。
如本申请一般定义，每种情况下的RS1独立地为氢、任选取代的烷基、–ORSO或–N(RSN)2。
在一些实施方案中，RS1为氢。
在一些实施方案中，RS1为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS1为取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，RS1为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方案中，RS1为异丁基。在一些实施方案中，RS1为叔丁基。
在一些实施方案中，RS1为–ORSO，其中RSO独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂环基或氧保护基。在一些实施方案中，RS1为–OH。在一些实施方案中，RS1为–ORSO，其中RSO为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS1为–O–甲基、–O–乙基或–O–丙基。在一些实施方案中，RS1为任选取代的–O–烷基–芳基。在一些实施方案中，RS1为–O–Bz。在一些实施方案中，RS1为任选取代的–O–烷基–杂芳基。在一些实施方案中，RS1为任选取代的–O–烯基–芳基。在一些实施方案中，RS1为任选取代的–O–烯基–杂芳基。在一些实施方案中，RS1为–ORSO，其中RSO为。在一些实施方案中，RS1为–ORSO，其中RSO为。在一些实施方案中，RS1为–ORSO，其中RSO为在一些实施方案中，RS1为–ORSO，其中RSO为氧保护基。在一些实施方案中，RS1为–ORSO，其中RSO为羰基。在一些实施方案中，RS1为–ORSO，其中RSO为乙酰基。在一些实施方案中，RS1为–ORSO，其中RSO为任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，RS1为–N(RSN)2。在一些实施方案中，RS1为–N(RSN)2，其中每个RSN是相同的。在一些实施方案中，RS1为–N(RSN)2，其中每个RSN是不同的。
在一些实施方案中，RS1为–NH2。
在一些实施方案中，RS1为–NHRSN。在一些实施方案中，RS1为–NHRSN，其中RSN为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为–NHRSN，其中RSN为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为–NHRSN，其中RSN为取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为–NH–苄基。
在一些实施方案中，RS1为–NHRSN，其中RSN为氮保护基。在一些实施方案中，RS1为–NHFmoc。在一些实施方案中，RS1为–NHBoc。
在一些实施方案中，RS1为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为–N(CH3)RSN，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为–N(CH3)RSN，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为–N(CH2CH3)RSN，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为–N(CH2CH3)RSN，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS1为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基和苄基。
在一些实施方案中，RS1为–N(RSN)2，其中两个RSN与间插原子一起形成任选取代的杂环。例如，在一些实施方案中，RS1为下式：
其中Rsq如本申请所定义和sn为0、1、2或3。
如上面所一般定义的、每种情况下的RS2a和RS2b独立地为氢、任选取代的烷基、–ORSO或–N(RSN)2。
在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为氢。
在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为异丁基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为叔丁基。
在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–ORSO，其中RSO独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂环基或氧保护基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–OH。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–ORSO，其中RSO为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–O–甲基、–O–乙基或–O–丙基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为任选取代的–O–烷基–芳基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–O–Bz。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–O–烷基–杂芳基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为任选取代的–O–烯基–芳基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为任选取代的–O–烯基–杂芳基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–ORSO，其中RSO为其中芳基为任选取代的芳基基团。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–ORSO，其中RSO为，其中杂芳基为任选取代的杂芳基基团。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–ORSO，其中RSO为在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–ORSO，其中RSO为氧保护基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–ORSO，其中RSO为羰基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–ORSO，其中RSO为乙酰基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–ORSO，其中RSO为任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(RSN)2。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN是相同的。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN是不同的。
在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–NH2。
在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–NHRSN。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–NH–苄基。
在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为氮保护基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–NHFmoc。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–NHBoc。
在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(CH3)RSN，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(CH3)RSN，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(CH2CH3)RSN，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(CH2CH3)RSN，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基和苄基。
在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为–N(RSN)2，其中两个RSN基团与间插原子一起形成任选取代的杂环。例如，在一些实施方案中，RS2a和RS2b的至少一个为下式：
其中Rsq如本申请所定义和sn为0、1、2或3。
如本申请所一般定义，每种情况下的RS3a和RS3b独立地为氢、任选取代的烷基、–ORSO或–N(RSN)2。
在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为氢。
在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为异丁基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为叔丁基。
在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–ORSO，其中RSO独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基或氧保护基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–OH。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–ORSO，其中RSO为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–O–甲基、–O–乙基或–O–丙基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为任选取代的–O–烷基–芳基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–O–Bz。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–O–烷基–杂芳基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为任选取代的–O–烯基–芳基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为任选取代的–O–烯基–杂芳基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–ORSO，其中RSO为其中芳基为任选取代的芳基基团。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–ORSO，其中RSO为，其中杂芳基为任选取代的杂芳基基团。在一些实施方案中，RS2a和RS3b的至少一个为–ORSO，其中RSO为在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–ORSO，其中RSO为氧保护基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–ORSO，其中RSO为羰基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–ORSO，其中RSO为乙酰基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–ORSO，其中RSO为任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–N(RSN)2。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN是相同的。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN是不同的。
在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–NH2。
在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–NHRSN。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–NH–苄基。
在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为氮保护基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–NHFmoc。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–NHBoc。
在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(CH3)RSN，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–N(CH3)RSN，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–N(CH2CH3)RSN，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–N(CH2CH3)RSN，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基和苄基。
在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为–N(RSN)2，其中两个RSN基团与间插原子一起形成任选取代的杂环。例如，在一些实施方案中，RS3a和RS3b的至少一个为下式：
其中Rsq如本申请所定义和sn为0、1、2或3。
在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合杂环。在一些实施方案中，RS2a与RS3a一起形成任选取代的稠合杂环。在一些实施方案中，RS2b与RS3b一起形成任选取代的稠合杂环。在一些实施方案中，RS2a与RS3b一起形成任选取代的稠合杂环。在一些实施方案中，RS2b与RS3a一起形成任选取代的稠合杂环。
在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合吡咯烷。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合哌啶。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合哌啶酮。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合哌嗪。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合哌嗪酮。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合吗啉。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合吗啉酮。
在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合吡咯烷；和RSN为甲基。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合哌啶；和RSN为甲基。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合哌啶酮；和RSN为甲基。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合哌嗪；和RSN为甲基。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合哌嗪酮；和RSN为甲基。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合吗啉；和RSN为甲基。在一些实施方案中，RS2a或RS2b与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合吗啉酮；和RSN为甲基。
在一些实施方案中，RS2a与RS3a一起形成
在一些实施方案中，RS2a与RS3a一起形成
在一些实施方案中，RS2a与RS3a一起形成
在一些实施方案中，RS2a与RS3a一起形成
在一些实施方案中，RS2a与RS3a一起形成和RSN为甲基。
在一些实施方案中，RS2a与RS3a一起形成和RSN为甲基。
在一些实施方案中，RS2a与RS3a一起形成和RSN为甲基。
在一些实施方案中，RS2a与RS3a一起形成和RSN为甲基。
如本申请所一般定义，每种情况下的RS4a和RS4b独立地为氢、任选取代的烷基、–ORSO或–N(RSN)2。
在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为氢。
在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为异丁基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为叔丁基。
在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–ORSO，其中RSO独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基或氧保护基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–OH。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–ORSO，其中RSO为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–O–甲基、–O–乙基或–O–丙基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为任选取代的–O–烷基–芳基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–O–Bz。在一些实施方案中，的至少一个为RS4a和RS4b为–ORSO，其中RSO为其中芳基为任选取代的芳基基团。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–ORSO，其中RSO为，其中杂芳基为任选取代的杂芳基基团。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–ORSO，其中RSO为在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–ORSO，其中RSO为氧保护基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–ORSO，其中RSO为羰基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–ORSO，其中RSO为乙酰基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–ORSO，其中RSO为任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(RSN)2。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN是相同的。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN是不同的。
在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–NH2。
在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–NHRSN。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–NH–苄基。
在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为氮保护基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–NHFmoc。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–NHBoc。
在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(CH3)RSN，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(CH3)RSN，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(CH2CH3)RSN，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(CH2CH3)RSN，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基和苄基。
在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–N(RSN)2，其中两个RSN基团与间插原子一起形成任选取代的杂环。例如，在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为下式：
其中Rsq如本申请所定义和sn为0、1、2或3。
如本申请所一般定义，每种情况下的RS5a和RS5b独立地为氢、任选取代的烷基、–ORSO或–N(RSN)2。
在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为氢。
在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为异丁基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为叔丁基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为烷氧基烷基，例如，-CH2OMe、-CH2OEt或-CH2OBn。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为-CH2OH。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为-CH2OBz。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为-CH2OPG，其中PG为氧保护基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为氨基烷基，例如，-CH2NHMe、-CH2NMe2或-CH2NHBn。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为-CH2NH2。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为-CH2NHPG，其中PG为氮保护基。
在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–ORSO，其中RSO独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基或氧保护基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–OH。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–ORSO，其中RSO为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–O–甲基、–O–乙基或–O–丙基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为任选取代的–O–烷基–芳基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–O–Bz。在一些实施方案中，的至少一个为RS5a和RS5b为–ORSO，其中RSO为，其中芳基为任选取代的芳基基团。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–ORSO，其中RSO为，其中杂芳基为任选取代的杂芳基基团。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–ORSO，其中RSO为在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–ORSO，其中RSO为氧保护基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–ORSO，其中RSO为羰基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–ORSO，其中RSO为乙酰基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–ORSO，其中RSO为任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(RSN)2。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN是相同的。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN是不同的。
在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–NH2。
在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–NHRSN。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–NH–苄基。
在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–NHRSN，其中RSN为氮保护基。在一些实施方案中，RS4a和RS4b的至少一个为–NHFmoc。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–NHBoc。
在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(CH3)RSN，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(CH3)RSN，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(CH2CH3)RSN，其中每个RSN独立地为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(CH2CH3)RSN，其中每个RSN独立地为未取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(RSN)2，其中每个RSN独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基和苄基。
在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为–N(RSN)2，其中两个RSN基团与间插原子一起形成任选取代的杂环。例如，在一些实施方案中，RS5a和RS5b的至少一个为下式：
其中Rsq如本申请所定义和sn为0、1、2或3。
本申请使用的每种情况下的Rsq独立地为卤素、任选取代的烷基、–ORSO1或–N(RSN1)2，其中RSO1独立地为氢、任选取代的烷基或氧保护基；和RSN1独立地为氢、任选取代的烷基或氮保护基；或任选地两个RSN1与间插原子一起形成任选取代的杂环。
如本申请一般定义，每种情况下的RSO独立地为氢、任选取代的烷基、羰基、任选取代的杂环基或氧保护基。
在一些实施方案中，RSO为氢。在一些实施方案中，RSO为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RSO为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RSO为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，RSO为任选取代的芳烷基，例如，任选取代的苄基(Bn)。在一些实施方案中，RSO为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，RSO为羰基。在一些实施方案中，RSO为–C(＝O)CH3(乙酰基、Ac)。在一些实施方案中，RSO为–C(＝O)Ph(苯甲酰基、Bz)。在一些实施方案中，RSO为，其中芳基为任选取代的芳基基团。在一些实施方案中，RSO为，其中杂芳基为任选取代的杂芳基基团。在一些实施方案中，RSO为在一些实施方案中，RSO为氧保护基。
如本申请一般定义，每种情况下的RSN独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环基或氮保护基；或任选地两个RSN与间插原子一起形成任选取代的杂环。在一些实施方案中，RSN为氢。在一些实施方案中，RSN为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RSN为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RSN为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，RSN为取代的芳烷基，例如，任选取代的苄基(Bn)。在一些实施方案中，RSN为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，RSN为羰基。在一些实施方案中，RSN为羰基。在一些实施方案中，RSN为–C(＝O)CH3(乙酰基、Ac)。在一些实施方案中，RSN为–C(＝O)Ph(苯甲酰基、Bz)。在一些实施方案中，RSN为氮保护基。
在一些实施方案中，R9和/或R17为式(s–2):
在一些实施方案中，R9和/或R17为式(s–2a):
在一些实施方案中，R9和/或R17为下式之一:
在一些实施方案中，R9和/或R17为式(s–2b):
在一些实施方案中，R9和/或R17为下式之一:
在一些实施方案中，R9和/或R17为式(s–3):
在一些实施方案中，R9和/或R17为式(s–3a):
在一些实施方案中，R9和/或R17为下式之一:
在一些实施方案中，RSO为任选取代的杂环基。
例如，在一些实施方案中，RSO为下式：
在一些实施方案中，RSO为下式：
在一些实施方案中，RSO为下式：
在一些实施方案中，RSO为下式：
在一些实施方案中，R9和/或R17为下式：
在一些实施方案中，R9和/或R17具有下式之一:
基团A1、A2和A
如从上面内容所普遍理解，在一些实施方案中，R12、R14和/或R3为式(LC1-i)基团，其中LG为如本申请定义的离去基团。在一些实施方案中，离去基团的亲核置换得到式(LC1-ii)基团。参见方案A1。普遍理解的是，A1为与式A2–LC2–R23化合物的A2反应的基团并且两半部分之间的反应得到式(LC1-iii)基团。参见方案A1。这些反应，从(LC1-i)至(LC1-ii)和从(LC1-ii)至(LC1-iii)在所述合成的任意阶段发生，例如，是在构建东半部分或西半部分的过程中、在东或西半部分偶联之后或在大环化步骤之后。
方案A1.
在一些实施方案中，从(LC1-ii)至(LC1-iii)的偶联反应包括通常被称为点击化学(clickchemistry)”的反应。点击化学为由Sharpless在2001年引入的化学方法，其描述的是通过使小的单元结合在一起来快速且可靠地生成物质的精细化学。参见，例如Kolb,FinnandSharplessAngewandteChemieInternationalEdition(2001)40:2004–2021；Evans,AustralianJournalofChemistry(2007)60:384–395)。示例性偶联反应(它们中的一些可被归类为“点击化学”)包括但不限于从经活化的酸或酰卤形成酯、硫酯、酰胺(例如，肽偶联)；亲核置换反应(例如，卤化物的亲核置换或具有张力的环系的开环)；叠氮化物–炔的Huisgon环加成；巯基–炔加成；形成亚胺；和迈克尔加成(例如，马来酰亚胺加成)。
大体上，对于基团(LC1-ii)，A1应与基团A2互补并反应以形成基团(LC1-iii)。例如，如果A2–LC2–R23的基团A2为亲核基团，则基团A1必须是亲电基团。同样地，如果A2–LC2–R23的基团A2为亲电基团，则基团A1必须是亲核基团。尽管A1和A2在本发明中的定义相同，但必须理解的是所述基团是成对互补体。
如本申请一般定义，A1和A2可选自离去基团(LG)、–SH、–OH、–NH2、–NH–NH2、–N3、–O–NH2、–C(＝O)RX1、
其中：
RX1为氢、离去基团或–ORX2，其中RX2为氢；任选取代的烷基；任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；氧保护基；
离去基团(LG)为–Br、–I、–Cl、-O(C＝O)RLG或-O(SO)2RLG，其中RLG为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
W为O、S或NRW1；
RW1为氢、任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或氮保护基；和
RW2为氢、任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基，或两个RW2基团结合形成任选取代的环状部分。
在一些实施方案中，A2为–SH。在一些实施方案中，A1为–SH。
在一些实施方案中，A2为–OH。在一些实施方案中，A1为–OH。
在一些实施方案中，A2为–NH2。在一些实施方案中，A1为–NH2。
在一些实施方案中，A2为–NH–NH2。在一些实施方案中，A1为–NH–NH2。
在一些实施方案中，A2为–O–NH2。在一些实施方案中，A1为–O–NH2。
在一些实施方案中，A2为–N3。在一些实施方案中，A1为–N3。
在一些实施方案中，A2为离去基团，例如，–Cl、–Br或–I。在一些实施方案中，A1为离去基团，例如，–Cl、–Br或–I。
在一些实施方案中，A2为–C(＝O)RX1，其中RX1为氢、即，得到醛–CHO形式的A2。在一些实施方案中，A1为–C(＝O)RX1，其中RX1为氢、即，得到醛–CHO形式的A1。
在一些实施方案中，A2为–C(＝O)RX1，其中RX1为离去基团(LG)。
在一些实施方案中，A1为–C(＝O)RX1，其中RX1为离去基团(LG)。
在一些实施方案中，A2为–C(＝O)RX1，其中RX1为–ORX2，和其中RX2为氢、即，得到羧酸–C(＝O)OH形式的A2。
在一些实施方案中，A1为–C(＝O)RX1，其中RX1为–ORX2，和其中RX2为氢、即，得到羧酸–C(＝O)OH形式的A1。
在一些实施方案中，A2为–C(＝O)RX1，其中RX1为–ORX2，和其中RX2为非-氢基团、即，得到酯–C(＝O)ORX2形式的A2。
在一些实施方案中，A1为–C(＝O)RX1，其中RX1为–ORX2，和其中RX2为非-氢基团、即，得到酯–C(＝O)ORX2形式的A1。
在一些实施方案中，A2为下式的氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基或氮杂环丙烷基:
其中W为O、S或NRW1。在一些实施方案中，W为O。在一些实施方案中，W为S。在一些实施方案中，W为NRW1。
在一些实施方案中，A1为下式的氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基或氮杂环丙烷基:
其中W为O、S或NRW1。在一些实施方案中，W为O。在一些实施方案中，W为S。在一些实施方案中，W为NRW1。
在一些实施方案中，A1或A2为乙炔基:
在一些实施方案中，A1或A2为乙烯基或丙烯基:
在一些实施方案中，A1或A2为α,β–不饱和羰基:
在一些实施方案中，A1或A2为马来酰亚胺基团：
在一些实施方案中，A1或A2为基团：
其中RW2为烷基，例如，甲基。
在一些实施方案中，A1或A2为基团：
此外、如本申请一般定义，A1或A2一起反应形成基团A，其中A为下式基团：
–NH–、–NH–NH–、–NH–O–、–O–NH–、–S–、–O–、
其中：
Q为–NH–、–NH–NH–、–O–NH–、–NH–O–、–S–或–O–；
W为O、S或NRW1；
RW1为氢、任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或氮保护基；和
RW2为氢、任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基，或两个RW2基团一起形成任选取代的环状部分。
在一些实施方案中，A为–NH–。
在一些实施方案中，A为–NH–NH–。
在一些实施方案中，A为–S–。
在一些实施方案中，A为–O–。
在一些实施方案中，A为二硫化物基团
在一些实施方案中，A为其中Q为–NH–、–NH–NH–、–O–NH–、–NH–O–、–S–、–O–。
例如，在一些实施方案中，其中Q为–NH–、A为下式的酰胺基团：
在一些实施方案中，其中Q为–NH–NH–、A为下式的酰肼基团：
在一些实施方案中，其中Q为–S–、A为下式的硫酯基团：
在一些实施方案中，其中Q为–O–、A为下式的酯基团：
在一些实施方案中，A为:
在一些实施方案中，RW2为烷基，例如，甲基。
在一些实施方案中，A为:
在一些实施方案中，RW2为烷基，例如，甲基。在一些实施方案中，RW1为氢。
在一些实施方案中，A为：
在一些实施方案中，RW2为烷基，例如，甲基。
在一些实施方案中，A为:
在一些实施方案中，A为:
其中W为O、S或NRW1、RW1为氢、任选取代的烷基或氨基保护基；和Q为–NH–、–NH–NH–、–O–NH–、–NH–O–、–S–或–O–。在一些实施方案中，W为O。在一些实施方案中，W为S。在一些实施方案中，W为NRW1。在一些实施方案中，Q为–NH–。在一些实施方案中，Q为–NH–NH–。在一些实施方案中，Q为–S–。在一些实施方案中，Q为–O–。
在一些实施方案中，A为:
其中Q为–NH–、–NH–NH–、–O–NH–、–NH–O–、–S–或–O–。在一些实施方案中，Q为–NH–。在一些实施方案中，Q为–NH–NH–。在一些实施方案中，Q为–S–。在一些实施方案中，Q为–O–。
在一些实施方案中，A为:
其中Q为–NH–、–NH–NH–、–O–NH–、–NH–O–、–S–或–O–。在一些实施方案中，Q为–NH–。在一些实施方案中，Q为–NH–NH–。在一些实施方案中，Q为–S–。在一些实施方案中，Q为–O–。
在一些实施方案中，A为:
其中Q为–NH–、–NH–NH–、–O–NH–、–NH–O–、–S–或–O–。在一些实施方案中，Q为–NH–。在一些实施方案中，Q为–NH–NH–。在一些实施方案中，Q为–S–。在一些实施方案中，Q为–O–。
在一些实施方案中，所述方法包括使式(LC1-ii)基团与式A2–LC2–R23化合物反应，其中A1和A2中的一个为–C(＝O)RX1，其中RX1为离去基团(LG)或–ORX2，和A1和A2中的另一个为–SH、–OH、–NH2或–NH–NH2，得到A部分，其中A为酰胺、硫酯或酯基团。参见，例如，方案A2和表A1。
方案A2.通过酰胺、硫酯和酯形成的制备
在一些实施方案中，所述方法包括使式(LC1-ii)基团与式A2–LC2–R23化合物偶联，其中A1和A2中的一个为离去基团(LG)和A1和A2中的另一个为–SH、–OH、–NH2或–NH–NH2，得到式(LC1-iii)基团，其中A分别为–S–、–O–、–NH–或–NH–NH–。参见，例如，方案A3和表A2。
方案A3.卤化物或其他离去基团的亲核置换
在一些实施方案中，所述方法包括使式(LC1-ii)基团与式A2–LC2–R23化合物偶联，其中A1和A2中的一个为和A1和A2中的另一个为–SH、–OH、–NH2或–NH–NH2，得到式(LC1-iii)基团。参见，例如，方案A4和表A3。
方案A4.亲核加成至具有张力的环系
在一些实施方案中，所述方法包括使式(LC1-ii)基团与式A2–LC2–R23化合物偶联，其中A1和A2中的一个为和A1和A2中的另一个为–N3，得到式(LC1-iii)基团。参见，例如，方案A5和表A4。
方案A5.叠氮化物–炔的Huisgen环加成
在一些实施方案中，所述方法包括使式(LC1-ii)基团与式A2–LC2–R23化合物偶联，其中A1和A2中的一个为和A1和A2中的另一个为–SH，得到式(LC1-iii)基团。参见，例如，方案A6和表A5。
方案A6.巯基–炔加成
在一些实施方案中，所述方法包括使式(LC1-ii)基团与式A2–LC2–R23化合物偶联，其中A1和A2中的一个为醛–CHO或酮和A1和A2中的另一个为–NH2、–NH–NH2或–O–NH2，得到式(LC1-iii)基团。参见，例如，方案A7和表A6。
方案A7.亚胺形成
在一些实施方案中，所述方法包括使式(LC1-ii)基团与式A2–LC2–R23化合物偶联，其中A1和A2中的一个为α,β-不饱和羰基和A1和A2中的另一个为–OH、–SH、–NH2、–NHNH2或–O–NH2，得到式(LC1-iii)基团。参见，例如，方案A8和表A7。
方案A8.迈克尔加成
在一些实施方案中，所述方法包括使式(LC1-ii)基团与式A2–LC2–R23化合物偶联，其中A1和A2中的一个为马来酰亚胺基团和A1和A2中的另一个为–OH、–SH、–NH2、–NHNH2或–O–NH2，得到式(LC1-iii)基团。参见，例如，方案A9和表A8。
方案A9.马来酰亚胺加成
在一些实施方案中，所述方法包括使式(LC1-ii)基团与式A2–LC2–R23化合物偶联(例如，钯催化的偶联)，其中A1和A2中的一个为丙烯基和A1和A2中的另一个为离去基团，在用钯催化剂处理后得到式(LC1-iii)基团。参见，例如，表A9。
在一些实施方案中，所述方法包括使式(LC1-ii)基团与式A2–LC2–R23化合物偶联，其中A1和A2中的一个为–SH，在用氧化剂处理后得到式(LC1-iii)基团，其中A为二硫化物键。参见，例如，方案A8。
方案A8.二硫化物形成
在一些优选实施方案中，A1为–N3和A2为从而使式A2–LC2–R23化合物为下式：
和A1与A2–LC2–R23一起反应得到下式基团：
在一些优选实施方案中，A1为和A2为离去基团和A1和A2–LC2–R23一起反应(例如，通过钯催化)得到下式基团：
此外，如本申请所述，有多种加入式(LC1-iii)基团的方法，其不牵涉将A1与A2反应形成A。例如，可通过基团-OR12、-NR13R14和/或-OR3(其中R12、R14和/或R3为氢)与式(LC1-vii)化合物反应来装配式(LC1-iii)基团，例如，通过亲核置换，得到其中R12、R14和/或R3为式(LC1-iii)的基团。参见，例如方案A9。
方案A9.
因此，在一些实施方案中，A可为如上定义的任意基团并且此外可为选自以下的任意环状部分：任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，A为任选取代的杂芳基，例如，5-至6-元任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，其中A为5-元任选取代的杂芳基，式(LC1-iii)基团为式(LC1-v):
其中每种情况下的Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地为CRY、O、S、N或NRY，其中RY为氢或任选取代的烷基。
在其中A为5-元杂芳基的一些实施方案中，式(LC1-iii)基团选自:
LC1、LC2和基团R23
如本申请所一般定义，每种情况下的LC1和LC2独立地为键或选自以下的连接基：任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基；任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基、任选取代的杂亚炔基和它们的组合。
在一些实施方案中，LC1为键。通常理解的是，如果LC1为键，然后如本申请描述的基团-LG、-A1或–A-LC2-R23直接与母体部分连接，例如，大环内酯或中间体化合物。此外，在一些实施方案中，LC2为键。通常理解的是，如果LC2为键，则基团R23直接与如本申请所定义的A连接。
或者，在一些实施方案中，LC1为连接基团。在一些实施方案中，LC2为连接基团。
在一些实施方案中，LC1和LC2为各自任选且独立的连接基，所包括的至少一个为任选取代的亚烷基，例如，取代的或未取代的C1–6亚烷基、取代的或未取代的C2–6亚烷基、取代的或未取代的C3–6亚烷基、取代的或未取代的C4–6亚烷基、取代的或未取代的C5–6亚烷基、取代的或未取代的C2–5亚烷基、取代的或未取代的C2–4亚烷基、取代的或未取代的C2–3亚烷基、取代的或未取代的C1亚烷基、取代的或未取代的C2亚烷基、取代的或未取代的C3亚烷基、取代的或未取代的C4亚烷基、取代的或未取代的C5亚烷基或取代的或未取代的C6亚烷基。在一些实施方案中，LC1和LC2为各自任选且独立的式–(CH2)n–的亚烷基连接基，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施方案中，LC1和LC2为各自任选且独立的连接基，所包括的至少一个为取代的或未取代的亚烯基，例如，取代的或未取代的C2–6亚烯基、取代的或未取代的C3–6亚烯基、取代的或未取代的C4–6亚烯基、取代的或未取代的C5–6亚烯基、取代的或未取代的C2–5亚烯基、取代的或未取代的C2–4亚烯基、取代的或未取代的C2–3亚烯基、取代的或未取代的C2亚烯基、取代的或未取代的C3亚烯基、取代的或未取代的C4亚烯基、取代的或未取代的C5亚烯基或取代的或未取代的C6亚烯基。
在一些实施方案中，LC1和LC2为各自任选且独立的连接基，所包括的至少一个为取代的或未取代的亚炔基，例如，取代的或未取代的C2–6亚炔基、取代的或未取代的C3–6亚炔基、取代的或未取代的C4–6亚炔基、取代的或未取代的C5–6亚炔基、取代的或未取代的C2–5亚炔基、取代的或未取代的C2–4亚炔基、取代的或未取代的C2–3亚炔基、取代的或未取代的C2亚炔基、取代的或未取代的C3亚炔基、取代的或未取代的C4亚炔基、取代的或未取代的C5亚炔基或取代的或未取代的C6亚炔基。
在一些实施方案中，LC1和LC2为各自任选且独立的连接基，所包括的至少一个为取代的或未取代的杂亚烷基，例如，取代的或未取代的杂C1–6亚烷基、取代的或未取代的杂C2–6亚烷基、取代的或未取代的杂C3–6亚烷基、取代的或未取代的杂C4–6亚烷基、取代的或未取代的杂C5–6亚烷基、取代的或未取代的杂C2–5亚烷基、取代的或未取代的杂C2–4亚烷基、取代的或未取代的杂C2–3亚烷基、取代的或未取代的杂C1亚烷基、取代的或未取代的杂C2亚烷基、取代的或未取代的杂C3亚烷基、取代的或未取代的杂C4亚烷基、取代的或未取代的杂C5亚烷基或取代的或未取代的杂C6亚烷基。
在一些实施方案中，LC1和LC2为各自任选且独立的连接基，所包括的至少一个为取代的或未取代的杂亚烯基，例如，取代的或未取代的杂C2–6亚烯基、取代的或未取代的杂C3–6亚烯基、取代的或未取代的杂C4–6亚烯基、取代的或未取代的杂C5–6亚烯基、取代的或未取代的杂C2–5亚烯基、取代的或未取代的杂C2–4亚烯基、取代的或未取代的杂C2–3亚烯基、取代的或未取代的杂C2亚烯基、取代的或未取代的杂C3亚烯基、取代的或未取代的杂C4亚烯基、取代的或未取代的杂C5亚烯基或取代的或未取代的杂C6亚烯基。
在一些实施方案中，LC1和LC2为各自任选且独立的连接基，所包括的至少一个为取代的或未取代的杂亚炔基，例如，取代的或未取代的杂C2–6亚炔基、取代的或未取代的杂C3–6亚炔基、取代的或未取代的杂C4–6亚炔基、取代的或未取代的杂C5–6亚炔基、取代的或未取代的杂C2–5亚炔基、取代的或未取代的杂C2–4亚炔基、取代的或未取代的杂C2–3亚炔基、取代的或未取代的杂C2亚炔基、取代的或未取代的杂C3亚炔基、取代的或未取代的杂C4亚炔基、取代的或未取代的杂C5亚炔基或取代的或未取代的杂C6亚炔基。
在一些实施方案中，LC1为任选取代的亚烷基和LC2为键，例如，LC1为式–(CH2)n–的任选取代的亚烷基，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10和LC2为如本申请所描述的式(LC1-v)或(LC1-viii)基团中的键。
在其他实施方案中，LC1和LC2都为键，例如，LC1和LC2都为如本申请所描述的式(LC1-vi)基团中的键。
此外，还通常理解的是，R23可为选自以下的非环状部分或环状部分：任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基。
例如，在一些实施方案中，R23为选自以下的非环状部分：任选取代的烷基；任选取代的烯基；和任选取代的炔基。
在一些实施方案中，R23为任选取代的烷基，例如，任选取代的C1–6烷基、取代的或未取代的C1–2烷基、任选取代的C2–3烷基、任选取代的C3–4烷基、任选取代的C4–5烷基或任选取代的C5–6烷基。示例性R23C1–6烷基包括但不限于任选取代的甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁烷基(C5)、叔戊基(C5)和n–己基(C6)。
在一些实施方案中，R23为任选取代的烯基，例如，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–3烯基、任选取代的C3–4烯基、任选取代的C4–5烯基或任选取代的C5–6烯基。
在一些实施方案中，R23为任选取代的炔基，例如，任选取代的C2–6炔基、任选取代的C2–3炔基、任选取代的C3–4炔基、任选取代的C4–5炔基或任选取代的C5–6炔基。
在一些实施方案中，R23为选自以下的环状部分：任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R23为任选取代的碳环基，例如，任选取代的C3–6碳环基、任选取代的C3–4碳环基、任选取代的C4–5碳环基或任选取代的C5–6碳环基。
在一些实施方案中，R23为任选取代的杂环基，例如，任选取代的3–6元杂环基、任选取代的3–4元杂环基、任选取代的4–5元杂环基或任选取代的5–6元杂环基。
在一些实施方案中，R23为任选取代的芳基，例如，任选取代的单环芳基、任选取代的5,6-稠合双环芳基或任选取代的6,6-稠合芳基。在一些实施方案中，R23为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R23为任选取代的萘基。
在一些实施方案中，R23为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的单环杂芳基或任选取代的双环杂芳基，例如，任选取代的5–6元杂芳基、任选取代的5,6稠合-双环杂芳基或任选取代的6,6稠合-双环杂芳基。
具体的芳基和杂芳基R23基团进一步如本申请所涉及。例如，在一些实施方案中，R23为下式的芳基或杂芳基环系:
其中：
只要化合价允许，每种情况下的V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9可独立地为O、S、N、NR23N、C或CR23C；
R23N独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或氮保护基；和
R23C为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基或羰基。
在一些实施方案中，V1为O、S、N或NR23N。在一些实施方案中，V1为N或NR23N。在一些实施方案中，V1为O。在一些实施方案中，V1为S。
在一些实施方案中，V2为O、S、N或NR23N。在一些实施方案中，V2为N或NR23N。在一些实施方案中，V2为O。在一些实施方案中，V2为S。
在一些实施方案中，V3为O、S、N或NR23N。在一些实施方案中，V3为N或NR23N。在一些实施方案中，V3为O。在一些实施方案中，V3为S。
在一些实施方案中，V4为O、S、N或NR23N。在一些实施方案中，V4为N或NR23N。在一些实施方案中，V4为O。在一些实施方案中，V4为S。
在一些实施方案中，V5为O、S、N或NR23N。在一些实施方案中，V5为N或NR23N。在一些实施方案中，V5为O。在一些实施方案中，V5为S。
在一些实施方案中，V6为O、S、N或NR23N。在一些实施方案中，V6为N或NR23N。在一些实施方案中，V6为O。在一些实施方案中，V6为S。
在一些实施方案中，V7为O、S、N或NR23N。在一些实施方案中，V7为N或NR23N。在一些实施方案中，V7为O。在一些实施方案中，V7为S。
在一些实施方案中，V8为O、S、N或NR23N。在一些实施方案中，V8为N或NR23N。在一些实施方案中，V8为O。在一些实施方案中，V8为S。
在一些实施方案中，V9为O、S、N或NR23N。在一些实施方案中，V9为N或NR23N。在一些实施方案中，V9为O。在一些实施方案中，V9为S。
在一些实施方案中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9中仅一个选自N和NR23N。在一些实施方案中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9中仅一个为O。在一些实施方案中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9中仅一个为S。在上面任一情况下、在一些实施方案中，如果价键允许，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9中剩余的独立地为C或CR23C。
在一些实施方案中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9中仅两个各自独立地选自N和NR23N。在一些实施方案中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9中仅两个各自独立地选自O、N和NR23N。在一些实施方案中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9中仅两个各自独立地选自S、N和NR23N。在上面任一情况下，在一些实施方案中，如果价键允许，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9中剩余的为C或CR23C。
在一些实施方案中，如果价键允许，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9全部独立地为C或CR23C。
在一些实施方案中，R23C为氢、卤素、–CN、羟基、取代的羟基、氨基或取代的氨基。
在一些实施方案中，R23N独立地为氢或任选取代的烷基(例如，-CH3)。
在一些实施方案中，R23选自以下芳基或杂芳基环系中的任一个:
其中R23C如本申请所定义和x为0、1或2。
在一些实施方案中，R23选自以下芳基或杂芳基环系中的任一个:
本发明的其他实施方案
本申请进一步涉及上述实施方案的各种组合。例如，在一些实施方案中，G1为–NR13NR14，得到下式化合物或大环内酯:
或其盐。
在一些实施方案中，G1为–NR13NR14，并且R13和R11结合形成氨基甲酸酯基团，得到下式化合物或大环内酯:
或其盐。
在一些实施方案中，G1为–NR13NR14，并且R13和R11结合形成氨基甲酸酯基团，得到具有以下立体化学的化合物或大环内酯:
或其盐。
进一步涉及将各种实施方案与本申请所述任意式组合，例如上述式(C-1-A)至(C-567-C’)中的任一式。
例如，在上述任一个式的一些实施方案中，Z为下式：
其中z1和z2为1、L1和L2都为键、R7为–CH2CH3、R8为–CH3、G3为–O–、L3为下式基团和R18和R19都为氢；
在上述任一个式的一些实施方案中，Z为下式：
其中z1为1、z2为0、L1和L2都为键、R7为–CH2CH3、R8为–CH3、G3为–O–、L3为下式基团和R18为氢。
在上述任一个式的一些实施方案中，Z为下式：
其中z1为1、z2为2、L1和L2都为键、R7为–CH2CH3、R8为–CH3、G3为–O–、L3为下式基团和R18和R19都为氢。
在上述任一个式的一些实施方案中，Z为下式：
其中z1和z2为1、L1和L2都为键、Z4为–O–或–NH–、R7为–CH2CH3、R8为–CH3、G3为–O–、L3为下式基团和R18为氢。
在上述任一个式的一些实施方案中，Z为下式：
其中z1为0、z2为1、L1为键，L2为–CH2–、Z4为–O–或–NH–、R7为–CH2CH3、R8为–CH3、G3为–O–、L3为下式基团和R18为氢。
在上述任一个式的一些实施方案中，Z为下式：
其中z1和z2为1、L1和L2都为键、R7为–CH2CH3、R8为–CH3、G3为–O–、L3为下式基团和R18为氢。
在上述任一个式的一些实施方案中，Z为下式：
其中z1为0、z2为1、L1和L2都为键、R7为–CH2CH3、R8为–CH3、G3为–O–和L3为下式基团和R18为氢。
在本申请所述式的一些方面，例如上述式(C-1-A)至(C-567-C’)中的任一式，进一步涉及如下提供的具体组合。
例如，在一些实施方案中，RZ3为氢。在一些实施方案中，RZ3不为氢。在一些实施方案中，RZ3所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，RZ3所连接的碳为(S)-构型的立体中心。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的C1–2烷基。在一些实施方案中，RZ3为–CH3。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的卤代烷基。在一些实施方案中，RZ3为-CF3。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH2OH。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH2N(R22)2。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH2N(R22)2。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH2NHR22。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH2NHR22；和R22为–CH2C(＝O)OH。在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH2NHR22；和R22为在一些实施方案中，RZ3为–CH2CH2NHR22；和R22为在一些实施方案中，RZ3为任选取代的芳烷基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的苄基。在一些实施方案中，RZ3为未取代的苄基。在一些实施方案中，RZ3为取代的苄基。在一些实施方案中，RZ3为单取代的苄基。在一些实施方案中，RZ3为被一个卤素实例取代的苄基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的C2–6烯基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的乙烯基。在一些实施方案中，RZ3为未取代的乙烯基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，RZ3为未取代的烯丙基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的C3–6碳环基。在一些实施方案中，RZ3为任选取代的环丙基。在一些实施方案中，RZ3为未取代的环丙基。
在一些实施方案中，RZ2为氢。在一些实施方案中，RZ2为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，RZ2为任选取代的C1–2烷基。在一些实施方案中，RZ2为–CH3。在一些实施方案中，RZ2为-C(＝O)RZ8；和RZ8为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RZ2为乙酰基。在一些实施方案中，RZ2为氮保护基。
在一些实施方案中，R1a和R1b中的至少一个为氢。在一些实施方案中，R1a和R1b都为氢。在一些实施方案中，R1a和R1b都不是氢。在一些实施方案中，R1a和R1b所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R1a和R1b所连接的碳为(S)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R1a为任选取代的C1–6烷基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为任选取代的C1–2烷基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为–CH3；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a和R1b都为–CH3。在一些实施方案中，R1a为任选取代的卤代烷基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为-CF3；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为–CH2CH2OH；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为–CH2CH2N(R22)2；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为–CH2CH2N(R22)2；R22为–CH3；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为–CH2CH2NHR22；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为–CH2CH2NHR22；R22为–CH2C(＝O)OH；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为–CH2CH2NHR22；R22为和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为–CH2CH2NHR22；R22为和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为任选取代的芳烷基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为任选取代的苄基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为未取代的苄基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为取代的苄基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为单取代的苄基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为被一个卤素实例取代的苄基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为任选取代的C2–6烯基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为任选取代的乙烯基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为未取代的乙烯基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为任选取代的烯丙基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为未取代的烯丙基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为任选取代的碳环基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为任选取代的C3–6碳环基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为任选取代的环丙基；和R1b为氢。在一些实施方案中，R1a为未取代的环丙基；和R1b为氢。
在一些实施方案中，R2a和R2b中的至少一个为氢。在一些实施方案中，R2a和R2b都为氢。在一些实施方案中，R2a和R2b都不是氢。在一些实施方案中，R2a为任选取代的C1–6烷基；和R2b为氢。在一些实施方案中，R2a为任选取代的C1–2烷基；和R2b为氢。在一些实施方案中，R2a为–CH3；和R2b为氢。在一些实施方案中，R2a和R2b都为–CH3。在一些实施方案中，R2a为任选取代的卤代烷基；和R2b为氢。在一些实施方案中，R2a为-CF3；和R2b为氢。在一些实施方案中，R2a为卤素；和R2b为氢。在一些实施方案中，R2a为–F；和R2b为氢。在一些实施方案中，R2a为卤素；和R2b为C1–6烷基。在一些实施方案中，R2a为–F；和R2b为C1–6烷基。在一些实施方案中，R2a为卤素；和R2b为–CH3。在一些实施方案中，R2a为–F；和R2b为–CH3。
在一些实施方案中，R4所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R4所连接的碳为(S)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R3为氢；和R4不为氢。在一些实施方案中，R3和R4都不是氢。在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R3为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，R3为任选取代的C1–2烷基。在一些实施方案中，R3为–CH3。在一些实施方案中，R3为任选取代的C2–6烯基。在一些实施方案中，R3为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R3为未取代的烯丙基。在一些实施方案中，R3为被一个任选取代的杂芳基环取代的烯丙基。在一些实施方案中，R3为被一个任选取代的喹啉环取代的烯丙基。在一些实施方案中，R3为氢；和R4为–CH3。在一些实施方案中，R3为任选取代的C1–6烷基；和R4为–CH3。在一些实施方案中，R3为任选取代的C1–2烷基；和R4为–CH3。在一些实施方案中，R3为–CH3；和R4为–CH3。在一些实施方案中，R3为任选取代的C2–6烯基；和R4为–CH3。在一些实施方案中，R3为任选取代的烯丙基；和R4为–CH3。在一些实施方案中，R3为未取代的烯丙基；和R4为–CH3。在一些实施方案中，R3为被一个任选取代的杂芳基环取代的烯丙基；和R4为–CH3。在一些实施方案中，R3为被一个任选取代的喹啉环取代的烯丙基；和R4为–CH3。在一些实施方案中，R4为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，R4为任选取代的C1–2烷基。在一些实施方案中，R4为–CH3。在一些实施方案中，R4为任选取代的C2–6烯基。在一些实施方案中，R4为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R4为未取代的烯丙基。在一些实施方案中，R4为被一个选取代的杂芳基环取代的烯丙基。在一些实施方案中，R4为被一个任选取代的喹啉环取代的烯丙基。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2OH。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2N(R22)2。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2N(R22)2；和R22为–CH3。在一些实施方案中，R4为–CH2CHO。在一些实施方案中，R4为任选取代的C1–6烷基；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为任选取代的C1–2烷基；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为任选取代的C2–6烯基；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为任选取代的烯丙基；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为未取代的烯丙基；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为被一个任选取代的杂芳基环取代的烯丙基；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为被一个任选取代的喹啉环取代的烯丙基；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2OH；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2N(R22)2；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2N(R22)2；R22为–CH3；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为–CH2CHO；和R3为–CH3。在一些实施方案中，R4为任选取代的C1–6烷基；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为任选取代的C1–2烷基；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为任选取代的C2–6烯基；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为任选取代的烯丙基；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为未取代的烯丙基；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为被一个任选取代的杂芳基环取代的烯丙基；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为被一个任选取代的喹啉环取代的烯丙基；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2OH；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2N(R22)2；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2N(R22)2；R22为–CH3；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为–CH2CHO；和R3为氢。在一些实施方案中，R4为任选取代的C1–6烷基；和R21为氢。在一些实施方案中，R4为任选取代的C1–2烷基；和R21为氢。在一些实施方案中，R4为任选取代的C2–6烯基；和R21为氢。在一些实施方案中，R4为任选取代的烯丙基；和R21为氢。在一些实施方案中，R4为未取代的烯丙基；和R21为氢。在一些实施方案中，R4为被一个任选取代的杂芳基环取代的烯丙基；和R21为氢。在一些实施方案中，R4为被一个任选取代的喹啉环取代的烯丙基；和R21为氢。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2OH；和R21为氢。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2N(R22)2；和R21为氢。在一些实施方案中，R4为–CH2CH2N(R22)2；R22为–CH3；和R21为氢。在一些实施方案中，R4为–CH2CHO；和R21为氢。
在一些实施方案中，R9为氢。在一些实施方案中，R9不为氢。在一些实施方案中，R9为氧保护基。在一些实施方案中，R9为在一些实施方案中，RSO为氢。在一些实施方案中，RSO为氧保护基。在一些实施方案中，R9为甲基碳酸酯。在一些实施方案中，至少一个RSN为氢。在一些实施方案中，至少一个RSN为–CH3。在一些实施方案中，一个RSN为–CH3；和另一个RSN为氢。在一些实施方案中，两个RSN都为–CH3。在一些实施方案中，RS4b为氢。在一些实施方案中，RS4b不为氢。在一些实施方案中，RS4b为–ORSO；和RSO为氢。在一些实施方案中，RS4b为–ORSO；和RSO为氧保护基。在一些实施方案中，RS5a为任选取代的烷基。在一些实施方案中，RS5a为烷氧基烷基。在一些实施方案中，RS5a为–CH2OH。在一些实施方案中，RS5a为–CH2OBz。在一些实施方案中，RS5a为氨基烷基。在一些实施方案中，RS5a为–CH2NH2。在一些实施方案中，R9为在一些实施方案中，R9为在一些实施方案中，R9为在一些实施方案中，R9为在一些实施方案中，R9为
在一些实施方案中，R5a和R5b所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R5a和R5b所连接的碳为(S)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R5a和R5b中的至少一个为氢。在一些实施方案中，R5a和R5b都为氢。在一些实施方案中，R5a和R5b都不是氢。在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为任选取代的C1–2烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为未取代的C1–2烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b的至少一个为–CH3。在一些实施方案中，R5a为任选取代的烷基；和R5b为氢。在一些实施方案中，R5a为任选取代的C1–6烷基；和R5b为氢。在一些实施方案中，R5a为任选取代的C1–2烷基；和R5b为氢。在一些实施方案中，R5a为未取代的C1–2烷基；和R5b为氢。在一些实施方案中，R5a为–CH3；和R5b为氢。在一些实施方案中，R5a和R5b都为–CH3。在一些实施方案中，R5a和R5b都不是–CH3。
在一些实施方案中，R17为氢。在一些实施方案中，R17不为氢。在一些实施方案中，R17为氧保护基。在一些实施方案中，R17为–C(＝O)RZ8。
在一些实施方案中，R6和R10所连接的碳为(R)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R6和R10所连接的碳为(S)-构型的立体中心。在一些实施方案中，R6和R10中的至少一个为氢。在一些实施方案中，R6和R10都为氢。在一些实施方案中，R6和R10都不是氢。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的C1–6烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的C1–2烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为–CH3。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为–CH2CN。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为–CH2C(＝O)OR32；和R32为任选取代的烷基或氢。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的杂芳烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的吡唑基烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为咪唑基烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为噻唑基烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为噁唑基烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为吡啶基烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为嘧啶基烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为吡嗪基烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的烯基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的烯丙基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为未取代的烯丙基。在一些实施方案中，的至少一个为R6和R10为任选取代的芳烷基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为未取代的苄基。在一些实施方案中，R6为任选取代的烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为任选取代的C1–6烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为任选取代的C1–2烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为–CH3；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为–CH2CN；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为–CH2C(＝O)OR32；R32为任选取代的烷基或氢；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为任选取代的杂芳烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为任选取代的吡唑基烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为咪唑基烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为噻唑基烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为噁唑基烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为吡啶基烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为嘧啶基烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为吡嗪基烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为任选取代的烯基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为任选取代的烯丙基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为未取代的烯丙基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为任选取代的芳烷基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为任选取代的苄基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6为未取代的苄基；和R10为氢。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为卤素。在一些实施方案中，R6和R10的至少一个为氟。在一些实施方案中，R6和R10都为卤素。在一些实施方案中，R6和R10都为氟。在一些实施方案中，R6为任选取代的烷基；和R10为卤素。在一些实施方案中，R6为任选取代的C1–6烷基；和R10为卤素。在一些实施方案中，R6为任选取代的C1–2烷基；和R10为卤素。在一些实施方案中，R6为–CH3；和R10为卤素。在一些实施方案中，R6为任选取代的烷基；和R10为氟。在一些实施方案中，R6为任选取代的C1–6烷基；和R10为氟。在一些实施方案中，R6为任选取代的C1–2烷基；和R10为氟。在一些实施方案中，R6为–CH3；和R10为氟。
在一些实施方案中，R14为氢。在一些实施方案中，R14不为氢。在一些实施方案中，R14为和A1为–N3。在一些实施方案中，R14为和LC2为键。在一些实施方案中，LC1为连接基，其包括至少一个为任选取代的亚烷基。在一些实施方案中，LC1为连接基，其所包括的至少一个为取代的或未取代的C3–6亚烷基。在一些实施方案中，LC1为式–(CH2)n–的亚烷基连接基，其中n为3,4或5。在一些实施方案中，LC1为连接基，其所包括的至少一个为任选取代的亚烯基。在一些实施方案中，LC1为连接基，其所包括的至少一个为取代的或未取代的C3–6亚烯基。在一些实施方案中，LC1为连接基，其所包括的至少一个为任选取代的亚炔基。在一些实施方案中，LC1连接基，其所包括的至少一个为取代的或未取代的C3–6亚炔基。在一些实施方案中，R23为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R23为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R23为任选取代的5–6元杂芳基。在一些实施方案中，R23为任选取代的苯胺。在一些实施方案中，R23为任选取代的哒嗪。在一些实施方案中，R23为任选取代的吡啶。在一些实施方案中，R23为任选取代的氨基吡啶。在一些实施方案中，R23为任选取代的噻唑。在一些实施方案中，R23为任选取代的氨基噻唑。在一些实施方案中，R23为任选取代的噻二唑。在一些实施方案中，R23为任选取代的氨基噻二唑。在一些实施方案中，R23为任选取代的5,6稠合双环杂芳基。在一些实施方案中，R23为任选取代的苯并噻唑。
在一些实施方案中，专门排除已知的大环内酯例如图1中披露的大环内酯。本发明的示例性新大环内酯包括但不限于在表A-L中提供的以下大环内酯中的任一个及其盐。
药物组合物和给药
本发明提供药物组合物，其包含本申请所述的大环内酯或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
药学上可接受的赋形剂包括任一种或所有溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，适于所期望的具体剂型。在配制和/或制备药物组合物制剂中的一般考虑事项可在例如Remington’sPharmaceuticalSciences,SixteenthEdition,E.W.Martin(MackPublishingCo.,Easton,Pa.,1980)和Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stEdition(LippincottWilliams&Wilkins,2005)中找到。
本文所述的药物组合物可以通过药学领域已知的任何方法制备。通常，该制备方法包括将本发明的大环内酯与载体和/或一个或多个其它助剂(accessoryingredients)组合的步骤，然后必要和/或需要时，将产物成型和/或包装为所需单剂量单位或多剂量单位。
药物组合物可以按散装形式、作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量来制备、包装和/或销售。如本文所用的，“单位剂量”是离散量的药物组合物，其包含预定量的本发明的大环内酯。大环内酯的量通常等于待给予受试者的大环内酯的剂量，和/或该剂量的方便分数，例如，该剂量的一半或三分之一。
本发明药物组合物中的大环内酯、药学上可接受的赋形剂和/或任意其它成分的相对量将根据受治疗的受试者特性、体型和/或情况来变化，并且还根据该组合物待给药的途径。例如，该组合物可以包括0.1％至100％(w/w)的大环内酯。
用于制备本申请所提供的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或制粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料也可以存在于组合物中。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉，及它们的混合物。
示例性制粒剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔果肉、琼脂、膨润土、纤维素、和木制品、天然海绵、阴离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧基甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧基甲基纤维素、交联羧基甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶淀粉、羧基甲基纤维素钙、硅酸铝镁(Veegum)、十二烷基硫酸钠、季铵化合物，及它们的混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶状粘土(例如膨润土[硅酸铝]和Veegum[硅酸铝镁])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸腊醇、油醇、单硬脂酸三醋汀酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如聚羧乙烯(carb氧基polymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、纤维素粉末、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脂肪酸脱水山梨醇酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯[Tween20]、聚氧乙烯脱水山梨醇[Tween60]、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯[Tween80]、脱水山梨醇单棕榈酸酯[Span40]、脱水山梨醇单硬脂酸酯[Span60]、脱水山梨醇三硬脂酸酯[Span65]、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯[Span80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧甲烯硬脂酸酯和Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如克列莫佛)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯十二烷基醚[Brij30])、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、普兰尼克F-68、泊洛沙姆-188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠，和/或其混合物。
示例性粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、拉克替醇、甘露糖醇等)、天然和合成胶质(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、鹿角菜提取物、潘瓦尔胶、印度胶、isapolhusk的粘液质、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸铝镁(Veegum)和阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇，和/或其混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸防腐剂和其它防腐剂。
示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸单水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、和酒石酸及其盐和水合物。示例性抗菌防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、硝丙二醇、溴棕三甲胺、西吡氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性抗真菌防腐剂包括羟苯丁酯、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、联苯酚、氯丁醇、羟基苯甲酸盐和苯基乙基醇。
示例性酸防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、去氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺、溴棕三甲胺、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏重亚硫酸钾、GlydantPlus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall115、GermabenII、Neolone、Kathon和Euxyl。在一些实施方案中，所述防腐剂为抗氧化剂。在其他实施方案中，所述防腐剂为螯合剂。
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、二碱式磷酸钙、磷酸、磷酸钙、羟磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾合剂、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨基丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格溶液、乙醇，及其混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠，及其混合物。
示例性天然油包括扁桃仁油、杏仁油、鳄梨油、babassu(一种巴西棕榈树)油、佛手柑油、黑加仑籽(blackcurrentseed)油、琉璃苣油、刺桧油、甘菊油、芸苔油、葛缕子油、腊棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鳕鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻子油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛核油、牛膝草油、肉豆蔻酸异丙酯、加州希蒙得木油、石栗油、醒目薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、荜澄茄油、夏威夷坚油果、锦葵油、芒果核油、绣线菊籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、橙棘鲷油、棕榈油、棕仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花油、香薄荷(savoury)油、沙棘油、芝麻油、雪亚脂、硅油、大豆油、向日葵油、茶油、蓟油、椿树油、岩石草油、胡桃油和小麦胚芽油。示例性合成油包括、但不限于、硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯(caprylictriglyceride)、癸酸甘油三酯(caprictriglyceride)、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油，及其混合物。
用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了大环内酯外，所述液体剂型还包括本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。在肠胃外给药的具体实施方案中，本发明的结合物与增溶剂例如克列莫佛、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物，及其混合物混合。
可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可以根据现有技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。所述无菌可注射制剂可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂，例如，作为1,3-丁二醇中的溶液。可以应用的可接受载体和溶剂为水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发油常规应用为溶剂或悬浮媒介。对于此目的，可以应用任意温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸也用于制备可注射剂。
可注射制剂可以为灭菌的，例如，通过细菌-保留滤器过滤，或通过以无菌固体组合物形式掺入灭菌剂，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射媒介质中。
为了延长药物的作用，通常需要由皮下或肌内注射减缓药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，其随后取决于晶体大小和晶型。或者，肠胃外给药的药物形式的延迟吸收通过在油性媒介物中溶解或悬浮所述药物实现。
用于直肠或阴道给药的组合物通常为栓剂，其可以通过将本发明的结合物与合适的非-刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡(其在室温为固体但在体温为液体))混合制备，因此其在直肠或阴道腔中熔化并释放大环内酯。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，大环内酯与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体为例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆淀粉或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收加速剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以在软和硬-填充的明胶胶囊中被应用为填充剂，使用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可以使用包衣和壳例如肠溶包衣和药学领域熟知的其它包衣制备。它们可以任选包括遮光剂，并且可以为这样的组成使得它们在肠道的具体部分仅释放或优先释放大环内酯，任选地，以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。相似类型的固体组合物可以在软和硬-填充的明胶胶囊中应用为填充剂，使用例如赋形剂乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
大环内酯可以为使用一种或多种上述赋形剂的微胶囊化形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可以使用包衣和壳例如肠溶包衣、释放控制包衣和药学制剂领域熟知的其它包衣制备。在该固体剂型中，大环内酯可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖，乳糖或淀粉混合。该剂型可以包括，作为标准实践，惰性稀释剂以外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可以包括缓冲剂。它们可以任选包括遮光剂，并且可以为这样的组成使得它们在肠道的具体部分仅释放或优先释放大环内酯，任选地，以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
用于本发明大环内酯的局部和/或经皮给药的剂型可以包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，大环内酯在无菌条件下与药学上可接受的载体和/或任何需要的防腐剂和/或缓冲剂混合。此外，本发明包含使用透皮贴剂，其通常具有提供控制递送大环内酯至身体的额外优势。该剂型可以，例如提供溶解和/或分散大环内酯至适当介质中来制备。或者或此外，可以通过提供速率控制膜和/或通过分散大环内酯至聚合物基质和/或凝胶中来控制速度。
用于递送本文所述的皮内药物组合物的合适装置包括短针装置，例如以下专利中所述：美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662。可以通过装置给药皮内组合物，其限制针进入皮肤的有效穿刺长度，例如PCT公开WO99/34850及其功能等同物中所述的那些。合适的快速注射装置经过液体快速注射器和/或经过刺穿角质层并产生到达真皮的喷射的针将液体疫苗递送至真皮。快速注射装置公开在，例如，美国专利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；和PCT公开WO97/37705和WO97/13537中。合适的弹道粉末/颗粒递送装置使用压缩气体加速粉末形式的疫苗经过皮肤外层至真皮。或者或此外，常规的注射器可以用于皮内给药的典型孟陀方法(mantouxmethod)。
适合局部给药的制剂包括，但不限于，液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂，例如霜剂、软膏剂和/或糊剂和/或溶液和/或悬浮液。可局部给药的制剂可，例如包含大约1％至大约10％(w/w)的大环内酯，尽管大环内酯的浓度可以高至大环内酯在溶剂中的溶解度极限。用于局部给药的制剂还可以包含一种或多种本文所述的其它成分。
本发明的药物组合物可以以适合经过口腔用于肺部给药的制剂形式制备、包装和/或销售。该制剂可以包括干颗粒，其包含大环内酯且其直径为大约0.5至大约7纳米或大约1至大约6纳米的范围。该组合物方便地为干粉的形式给药，使用包括干粉储存器(可以向其导入推进剂的气流以分散粉末)的装置，和/或使用自推进溶剂/粉末分散容器，例如装有溶解和/或悬浮在密闭容器的低沸点推进剂中的大环内酯的装置。该粉剂包括颗粒，其中至少98％重量的颗粒的直径大于0.5纳米且至少95％数量的颗粒的直径小于7纳米。或者，至少95％重量的颗粒的直径大于1纳米且至少90％数量的颗粒的直径小于6纳米。干粉组合物可以包括固体细粉稀释剂(例如糖)并且方便地以单位剂量形式提供。
低沸点推进剂通常包括液体推进剂，其沸点在常压低于65°F。通常，所述推进剂可以占所述组合物的50至99.9％(w/w)，并且所述大环内酯可以占所述组合物的0.1至20％(w/w)。所述推进剂还可以包括其它成分，例如液体非-离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂(其粒度与包含大环内酯的颗粒为一个量级)。
被配置为用于肺部递送的本发明药物组合物还提供溶液和/或悬浮液的微滴形式的大环内酯。该制剂可以被制备、包装和/或销售为包含大环内酯的水性和/或稀醇性溶液和/或悬浮液，任选为无菌的，并且可以方便地使用任何喷雾和/或雾化装置给药。该制剂还可以包含一种或多种其它成分，包括但不限于，矫味剂(例如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(例如羟苯甲酯)。通过该给药途径提供的微滴可以具有大约0.1至大约200纳米范围内的平均直径。
作为可用于肺部递送的本文所述的制剂可用于鼻内递送本发明药物组合物。适合鼻内给药的另一制剂为包含大环内酯的粗粉并且具有大约0.2至500微米的平均颗粒。该制剂通过经过鼻道的快速吸入从放在鼻孔附近的粉末容器中给药。
用于鼻腔给药的制剂可以，例如包含大约少至0.1％(w/w)至多至100％(w/w)的大环内酯，并且可以包含一种或多种本文所述的其它成分。本发明的药物组合物可以以用于含服给药的制剂制备、包装和/或销售。该制剂可以，例如为使用常规方法制得的片剂和/或锭剂的形式，并且可以包含，例如，0.1至20％(w/w)的活性成份，包括口腔溶解和/或可降解组成的平衡，任选地，一种或多中本文所述的大环内酯。或者，用于含服给药的制剂可以包括包含大环内酯的粉末化形式和/或气化和/或雾化的溶液和/或悬浮液形式。分散时，该粉末化、气化和/或雾化的制剂可以具有大约0.1至大约200纳米范围内的平均颗粒和/或微滴尺寸，并且还包含一种或多种本文所述的其它成分。
本发明的药物组合物可以以用于眼部给药的制剂制备、包装和/或销售。该制剂可以，例如为滴眼剂的形式，包括，例如，0.1/1.0％(w/w)大环内酯在水性或油性液体载体中的溶液和/或悬浮液。该滴眼剂还可以包括缓冲剂、盐和/或一个或多个本文所述的其它成分。有用的其它可眼部给药的制剂包括以微晶型和/或脂质体制剂包含大环内酯的那些。滴耳剂和/或滴眼剂也包含在本发明范围内。
尽管本文提供的药物组合物的说明原则上涉及适合给药于人的药物组合物，但是本领域技术人员可以理解该组合物一般地适合给药于所有种类的动物。改良适合给药于人的药物组合物以便赋予该组合物适合给药于各种动物也是容易理解的，并且兽医领域的技术人员可以用普通实验设计和/或进行该改良。
本文提供的大环内酯通常被配制为单位剂量形式，以便容易给药和剂量均一。然而，将理解的是大环内酯的每日总用量将由主治医师在正确的医疗判断范围内决定。对于特定受试者或有机体的具体治疗有效剂量水平将取决于一系列因素，包括待治疗疾病、障碍和病症和所述障碍的严重性；所采用的具体大环内酯的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、基本健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体大环内酯的排泄速率；治疗持续时间；与所采用的具体大环内酯组合或同时使用的药物；和医疗领域中熟知的类似因素。
本文提供的大环内酯和组合物可以以任意途径给药，包括肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、膜内、皮下、心室内、透皮、皮内(interdermal)、直肠、阴道内、腹膜内、局部(作为粉剂、软膏剂、霜剂和/或滴剂)、粘膜、经鼻、含服、舌下；通过气管内点滴、支气管点滴和/或吸入；和/或作为口腔喷雾剂、鼻腔喷雾剂和/或气雾剂。通常，最合适的给药途径将取决于多种因素，包括药剂的性质、治疗方案和/或受试者的情况。口服给药是最优选的给药模式。然而，在一些实施方案中，所述受试者可能为对口服给药不耐受的状态，因此静脉内、肌内和/或直肠给药也是优选的可选择的给药模式。
达到有效量所需的化合物的确切量将在受试者之间变化，取决于例如，受试者的种类、年龄和基本情况、副作用或病症的严重性、具体大环内酯的性质、给药方式等。所需剂量可以以每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次递送。在一些实施方案中，所需剂量可以使用多次给药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给药)递送。
在一些实施方案中，用于每天给药一次或多次给药至70kg成人的大环内酯的有效量可以包括每单位剂型大约约0.1mg至约3000mg、约0.1mg至约2000mg、约0.1mg至约1000mg、约0.1mg至约100mg、约1mg至约100mg或约10mg至约100mg的大环内酯。
在一些实施方案中，本发明的大环内酯的剂量水平可以为每天足以递送大约0.001mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重、约0.01mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重、约0.1mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重、约0.5mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重、约10mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重、约20mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重和约25mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重，以获得所需治疗效果。
将理解本文所述的大环内酯或组合物可以与一种或多种其它治疗活性剂组合给药。所述大环内酯或组合物可以与一个或多个其它治疗活性剂同时、在一个或多个其它治疗活性剂之前或在之后给药。通常，每个药物可以以针对该药物确定的剂量和/或时间表给药。进一步理解的是，在该组合中使用的其它治疗活性剂还可以在单一组合物中一起给药或在不同的组合物中分开给药。在给药方案中采用的具体组合将考虑所发明的大环内酯与其它治疗活性剂的相容性，和/或待取得的所需治疗效果。大体上，预期组合中使用的其它治疗活性剂以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施方式中，组合中使用的所述水平将低于它们单独使用的水平。
在上述任一种方法中，一种或多种额外的治疗剂(也被称作“药物”)可与本发明的大环内酯同时、在本发明的大环内酯之前或之后给药。可将所述药物与本发明的大环内酯同时使用(同时给药)、在给药本发明的大环内酯之前或之后给药(依次给药)或它们的任意组合。例如，在一些实施方案中，可首先给药所述药物，然后同时给药所述药物和本发明的大环内酯。在一些实施方案中，先给药本发明的大环内酯，然后同时给药所述药物和本发明的大环内酯。在上面的任一种实施方案中，在同时给药后，可进一步单独给药所述药物或本发明的大环内酯。
示例性的额外的治疗活性剂包括但不限于抗生素、抗病毒药、麻醉药、抗凝血药、酶抑制剂、甾体药物、甾体或非甾体抗炎药、抗组胺药、免疫抑制剂、抗原、疫苗、抗体、解充血药、镇静剂、阿片类物质、缓解疼痛的药物、镇痛药、解热药(anti–pyretics)、激素和前列腺素。治疗活性剂包括小的有机分子例如药物化合物(例如，由美国食品药品管理局根据联邦法规(CFR)批准的化合物)、治疗活性剂、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白质、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接蛋白质的小分子、糖蛋白、甾体化合物、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。
在一些实施方案中，所述其他治疗活性剂为抗生素。示例性的抗生素包括但不限于青霉素类(例如，青霉素、阿莫西林)、头孢菌素类(例如，头孢氨苄)、大环内酯类(例如，红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、醋竹桃霉素)、氟喹诺酮类(例如，环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星)、磺胺类(例如，复方新诺明、甲氧苄啶)、四环素类(例如，四环素、氯四环素、氧四环素、地美环素、美他环素、山环素、多西环素、金霉素、土霉素、米诺环素、6–脱氧四环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、罗利环素和甘氨酰环素抗生素(例如，替加环素(tigecycline))、氨基糖甙类(例如，庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素)、氨基环多醇(例如，大观霉素)、氯霉素、司帕霉素和奎奴普丁/达福普汀(SyndercidTM)。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括所发明的药物组合物或大环内酯以及容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方式中，提供的试剂盒还可以任选包括第二容器，其包括用于稀释或悬浮所发明的药物组合物或大环内酯的药用赋形剂。在一些实施方式中，提供在容器和第二容器中的所发明的药物组合物或大环内酯组合形成一个单位剂型。
治疗方法
本发明涉及使用本发明的大环内酯治疗传染性疾病，例如，真菌、细菌、病毒或寄生虫感染，以及用于治疗炎症性病症。大环内酯已知表现出抗-细菌活性和抗寄生虫活性。参见，例如，Clark等人,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2000)10:815–819(抗-细菌活性)；和Lee等人,J.Med.Chem.(2011)54:2792–2804(抗-细菌活性和抗寄生虫活性)。大环内酯还已知表现出抗炎作用。参见，例如，Amsden,JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)55:10–21(慢性肺炎性综合征)。
因此，如本申请所一般描述，其提供治疗传染性疾病的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的本发明的大环内酯或其药学上可接受的盐。这样的方法可在体内进行(即，通过给药于受试者)或体外进行(例如，与病原体、组织或细胞培养物接触)。本申请使用的治疗包括治疗性治疗和预防性治疗。
在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量。例如，在一些实施方案中，所述方法减慢了传染性疾病在所述受试者中的进展。在一些实施方案中，所述方法改善了患有传染性疾病的受试者的状况。在一些实施方案中，所述受试者疑似患有传染性疾病或确实患有传染性疾病。
在一些实施方案中，有效量为预防有效量。例如，在一些实施方案中，所述方法预防或降低了传染性疾病的可能性，例如，在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者给药足以预防或降低传染性疾病的可能性的量的本发明的大环内酯。在一些实施方案中，所述受试者具有患传染性疾病的风险(例如，已暴露于另一个疑似患有传染性疾病或确实患有传染性疾病的受试者，或者已暴露于或被认为已暴露于病原体的受试者)。
在另一个方面，本申请提供的是抑制病原体生长的体外方法，包括使有效量的本发明的大环内酯与在细胞培养物中的病原体(例如，细菌、病毒、真菌或寄生虫)接触。
本申请使用的“传染性疾病”和“微生物感染”互换使用，并且是指被病原体例如真菌、细菌、病毒或寄生虫感染。在一些实施方案中，所述传染性疾病是由抗其他治疗的病原体造成的。在一些实施方案中，所述传染性疾病是由具有多药耐药性或耐药性的病原体造成的，例如，所述传染性疾病是由在其他治疗的存在下既不生长也不死亡或由于其他治疗导致的既不生长也不死亡的病原体造成的。
在一些实施方案中，所述传染性疾病为细菌感染。例如，在一些实施方案中，本申请提供的是治疗细菌感染的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的本发明的大环内酯或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，针对具体的细菌，所述大环内酯具有小于50μg/mL、小于25μg/mL、小于20μg/mL、小于10μg/mL、小于5μg/mL或小于1μg/mL的平均抑制浓度(MIC)。
在一些实施方案中，所述细菌对已知的商业大环内酯例如阿奇霉素、克林霉素、泰利霉素、红霉素、螺旋霉素等是敏感的(例如，有反应的)或耐药的。也可参考图1，其列举了已知的大环内酯。在一些实施方案中，所述细菌对已知的大环内酯是耐药的。例如，在一些实施方案中，所述细菌是抗红霉素(ER)的。
在一些实施方案中，所述细菌感染是耐受其他抗生素(例如，非–大环内酯)疗法的。例如，在一些实施方案中，所述病原体是耐万古霉素(VR)的。在一些实施方案中，所述病原体是耐甲氧西林(MR)的，例如，在一些实施方案中，所述细菌感染耐甲氧西林的金黄葡萄球菌感染(MRSA感染)。
在一些实施方案中，所述细菌具有外排(例如，mef、msr)基因型。在一些实施方案中，所述细菌具有甲基化酶(例如，erm)基因型。在一些实施方案中，所述细菌具有组成性基因型。在一些实施方案中，所述细菌具有可诱导的基因型。
示例性的细菌干扰包括但不限于以下的细菌感染：革兰氏阳性菌(例如、放线菌门(phylumActinobacteria)、厚壁菌门(phylumFirmicutes)或软壁菌门(phylumTenericutes))；革兰氏阴性菌(例如，产水菌门(phylumAquificae)、异常球菌-栖热菌门(phylumDeinococcus–Thermus)、丝状杆菌/绿菌/拟杆菌门(phylumFibrobacteres/chlorobi/Bacteroidetes(FCB))、梭杆菌门(phylumFusobacteria)、phylumGemmatimonadest、硝化螺菌门(phylumNtrospirae)、浮霉菌/疣微菌/衣原体菌门(phylumPlanctomycetes/Verrucomicrobia/Chlamydiae(PVC))、蛋白菌门(phylumProteobacteria)、螺旋体门(Spirochaetes)或互养菌门(phylumSynergistetes))；或其他细菌(例如，酸杆菌门(phylumAcidobacteria)、绿屈挠菌门(phylumChlroflexi)、phylumChrystiogenetes、蓝细菌门(phylumCyanobacteria)、phylumDeferrubacteres、网球菌门(phylumDictyoglomi)、热脱硫杆菌门(phylumThermodesulfobacteria)或栖热袍菌门(phylumThermotogae))。
在一些实施方案中，所述细菌感染为革兰氏阳性菌感染。
在一些实施方案中，所述革兰氏阳性菌为厚壁菌门的细菌。
在一些实施方案中，所述细菌为厚壁菌门和肠球菌属(genusEnterococcus)中的一员，即，所述细菌感染为肠球菌感染。示例性的肠球菌属细菌包括但不限于鸟肠球菌(E.avium)、耐久肠球菌(E.durans)、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、鹑鸡肠球菌(E.gallinarum)、孤立肠球菌(E.solitarius)、铅黄肠球菌(E.casseliflavus)和棉子糖肠球菌(E.raffinosus)。
在一些实施方案中，所述细菌为厚壁菌门和葡萄球菌属(genusStaphylococcus)的一员，即，所述细菌感染为葡萄球菌感染。示例性葡萄球菌属细菌包括但不限于：阿尔莱特葡萄球菌(S.arlettae)、金黄葡萄球菌、耳葡萄球菌(S.auricularis)、头状葡萄球菌(S.capitis)、山羊葡萄球菌(S.caprae)、肉葡萄球菌(S.carnous)、产色葡萄球菌(S.chromogenes)、科氏葡萄球菌(S.cohii、S.condimenti、S.croceolyticus、海豚葡萄球菌(S.delphini)、S.devriesei、表皮葡萄球菌(S.epidermis)、马胃葡萄球菌(S.equorum)、猫葡萄球菌(S.felis)、S.fluroettii、鸡葡萄球菌(S.gallinarum),溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)、人葡萄球菌(S.hominis)、猪葡萄球菌(S.hyicus)、中间葡萄球菌(S.intermedius)、克氏葡萄球菌(S.kloosii)、S.leei、缓慢葡萄球菌(S.lenus)、路邓葡萄球菌(S.lugdunesis)、S.lutrae、S.lyticans、S.massiliensis、S.microti、S.muscae、S.nepalensis、巴氏葡萄球菌(S.pasteuri)、S.penttenkoferi、鱼发酵葡萄球菌(S.piscifermentans)、S.psuedointermedius、S.psudolugdensis、普氏葡萄球菌(S.pulvereri)、S.rostri、解糖葡萄球菌(S.saccharolyticus)、腐生葡萄球菌S.saprophyticus、施氏葡萄球菌(S.schleiferi)、松鼠葡萄球菌(S.sciuri)、S.simiae、S.simulans、S.stepanovicii、S.succinus、S.vitulinus、沃氏葡萄球菌(S.warneri)和木头葡萄球菌(S.xylosus)。在一些实施方案中，所述葡萄球菌感染为金黄葡萄球菌感染。在一些实施方案中，所述金黄葡萄球菌具有外排(例如，mef、msr)基因型。在一些实施方案中，所述金黄葡萄球菌具有甲基化酶(例如，erm)基因型。
在一些实施方案中，所述细菌为厚壁菌门和芽孢杆菌属(genusBacillus)的一员，即，所述细菌感染为芽孢杆菌感染。示例性芽孢杆菌属细菌包括但不限于：嗜碱芽孢杆菌(B.alcalophilus)、蜂房芽孢杆菌(B.alvei)、噬胺芽孢杆菌(B.aminovorans)、解淀粉芽孢杆菌(B.amyloliquefaciens)、解硫胺素芽孢杆菌(B.aneurinolyticus)、炭疽芽孢杆菌(B.anthracis)、B.aquaemaris、萎缩芽孢杆菌(B.atrophaeus)、B.boroniphilus、短芽孢杆菌(B.brevis)、热溶芽孢杆菌(B.caldolyticus)、中孢芽孢杆菌(B.centrosporus)、蜡状芽孢杆菌(B.cereus)、环状芽孢杆菌(B.circulans)、凝结芽孢杆菌(B.coagulans)、坚强芽孢杆菌(B.firmus)、黄热芽孢杆菌(B.flavothermus)、梭形气芽孢杆菌(B.fusiformis)、枯草芽孢杆菌(B.globigii)、B.infernus、幼虫类芽孢杆菌(B.larvae)、侧孢芽孢杆菌(B.laterosporus)、迟缓芽孢杆菌(B.lentus)、地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)、巨大芽孢杆菌(B.megaterium)、肠膜芽孢杆菌(B.mesentericus)、胶冻样芽孢杆菌(B.mucilaginosus)、蕈状芽孢杆菌(B.mycoides)、纳豆芽孢杆菌(B.natto)、泛酸芽孢杆菌(B.pantothenticus)、多粘芽孢杆菌(B.polymyxa)、假炭疽芽孢杆菌(B.pseudoanthracis)、短小芽孢杆菌(B.pumilus)、施氏芽孢杆菌(B.schlegelii)、球形芽孢杆菌(B.sphaericus)、B.sporothermodurans、嗜热脂肪芽孢杆菌(B.stearothermophilus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、热葡糖苷芽孢杆菌(B.thermoglucosidasius)、苏云金芽孢杆菌(B.thuringiensis)、普通变性菌(B.vulgatis)和B.weihenstephanensis。在一些实施方案中，所述芽孢杆菌感染为枯草芽孢杆菌感染。在一些实施方案中，所述枯草芽孢杆菌具有外排(例如，mef、msr)基因型。在一些实施方案中，枯草芽孢杆菌甲基化酶(例如，erm)基因型。
在一些实施方案中，所述细菌为厚壁菌门和链球菌属的一员。即，所述细菌感染为链球菌感染。示例性链球菌属细菌包括但不限于无乳链球菌(S.agalactiae)、咽峡炎链球菌(S.anginosus)、牛链球菌(S.bovis)、狗链球菌(S.canis)、咽峡炎链球菌(S.constellatus)、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、马肠链球菌(S.equinus)、海豚链球菌(S.iniae)、中间链球菌(S.intermedius)、缓症链球菌(S.mitis)、变异链球菌(S.mutans)、口腔链球菌(S.oralis)、副血链球菌(S.parasanguinis)、S.peroris、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、鼠链球菌(S.ratti)、唾液链球菌(S.salivarius)、唾液链球菌嗜热亚种(S.thermophilus)、血链球菌(S.sanguinis)、表兄链球菌(S.sobrinus)、猪链球菌(S.suis)、乳房链球菌(S.uberis)、前庭链球菌(S.vestibularis)、绿色链球菌(S.viridans)和兽瘟链球菌(S.zooepidemicus)。在一些实施方案中，所述链球菌感染为酿脓链球菌感染。在一些实施方案中，所述链球菌感染为肺炎链球菌感染。在一些实施方案中，所述肺炎链球菌具有外排(例如，mef、msr)基因型。在一些实施方案中，所述肺炎链球菌具有甲基化酶(例如，erm)基因型。
在一些实施方案中，所述细菌感染为革兰氏阴性菌感染。
在一些实施方案中，所述革兰氏阴性菌为蛋白菌门和埃希氏菌属(genusEscherichi)的细菌。即，所述细菌感染为埃希氏菌感染。示例性埃希氏菌属细菌包括但不限于艾伯特埃希氏菌(E.albertii)、螳螂埃希氏菌(E.blattae)、大肠杆菌、弗格森埃希氏菌(E.fergusonii)、赫氏埃希氏菌(E.hermannii)和伤口埃希氏菌(E.vulneris)。在一些实施方案中，所述埃希氏菌感染为大肠杆菌感染。
在一些实施方案中，所述革兰氏阴性菌为细菌蛋白菌门和嗜血菌属(genusHaemophilus)的细菌。即，所述细菌感染为嗜血菌感染。示例性嗜血菌属细菌包括但不限于埃及嗜血菌(H.aegyptius)、嗜沫嗜血菌(H.aphrophilus)、鸟巴斯德氏菌(H.avium)、杜氏嗜血菌(H.ducreyi)、H.felis、溶血嗜血菌(H.haemolyticus)、流感嗜血菌(H.influenzae)、副流感嗜血菌(H.parainfluenzae)、副兔嗜血菌(H.paracuniculus)、副溶血嗜血菌(H.parahaemolyticus)、H.pittmaniae、惰性嗜血菌(Haemophilussegnis)和睡眠嗜血菌(H.somnus)。在一些实施方案中，所述埃希氏菌感染为流感嗜血菌感染。
在一些实施方案中，所述传染性疾病为寄生虫感染。因此，在一些实施方案中，本申请提供的是治疗寄生虫感染的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的本发明的大环内酯或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述大环内酯针对具体的寄生虫具有小于50uM、小于25uM、小于20uM、小于10uM、小于5uM或小于1uM的IC50(uM)。
示例性寄生虫包括但不限于锥虫种属(Trypanosomaspp.)(例如，克氏锥虫(Trypanosomacruzi)、布氏锥虫(Trypansosomabrucei))、利什曼原虫种属(Leishmaniaspp.)、贾第虫属(Giardiaspp.)、毛滴虫属(Trichomonasspp.)、内阿米巴属(Entamoebaspp.)、耐格里原虫属(Naegleriaspp.)、棘阿米巴属(Acanthamoebaspp.)、血吸虫属(Schistosomaspp.)、疟原虫属(Plasmodiumspp.)(例如，恶性疟原虫(P.flaciparum))、隐孢子虫属(Crytosporidiumspp.)、等孢子球虫属(Isosporaspp.)、小袋虫属(Balantidiumspp.)、罗阿丝虫(LoaLoa)、蛔虫(Ascarislumbricoides)、犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)和弓形虫属(Toxoplasmassp.)(例如，刚地弓形虫T.gondii)。
如本申请所一般描述，本发明进一步涉及治疗炎症性病症的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的本发明的大环内酯或其药学上可接受的盐。该方法可在体内(即，通过给药于受试者)或体外(例如，与病原体、组织和细胞培养物接触)进行。本申请使用的治疗包括治疗性处置和预防性处置。
在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量。例如，在一些实施方案中，所述方法减慢了炎症性病症在所述受试者中的进展。在一些实施方案中，所述方法改善了患有炎症性病症的受试者的状况。在一些实施方案中，所述受试者疑似患有炎症性病症或确实患有炎症性病症。
在一些实施方案中，所述有效量为预防有效量。例如，在一些实施方案中，所述方法预防或降低了炎症性病症的可能性，例如，在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者给药足以预防或降低炎症性病症的可能性的量的本发明的大环内酯。在一些实施方案中，所述受试者具有炎症性病症的风险。
在另一个方面，本发明提供的是体外治疗炎症性病症的方法，包括使有效量的本发明的大环内酯与炎症性细胞培养物接触。
术语“炎症性病症”是指以下症状为特征的那些疾病、障碍或病症：疼痛(痛(dolor)，源自有毒物的生成和对神经的刺激)、发热(灼烧(calor)，源自血管舒张)、发红(红(rubor)，源自血管舒张和血流增加)、肿胀(肿(tumor)，源自流体的过度内流和外流受限)和/或功能丧失(功能丧失(functiolaesa)，这可是部分的或完全的、临时的或永久的)。炎症表现出多种形式，并且包括但不限于急性炎症、粘连性炎症、萎缩性炎症、卡他性炎症、慢性炎症、硬变性炎症、弥散型炎症、散播性炎症、渗出性炎症、纤维性炎症、纤维组织形成性炎症、局灶性炎症、肉芽肿性炎症、增生型炎症、肥大性炎症、间质性炎症、转移性炎症、坏死性炎症、闭塞性炎症、实质性炎症、成形性炎症(plastic)、生产性炎症、增殖性炎症、假膜性炎症、化脓性炎症、致硬化性炎症、浆液纤维蛋白性炎症(seroplastic)、浆液性炎症、单纯炎症、特异性炎症、亚急性炎症、化脓性炎症、毒性炎症、创伤性炎症和/或溃疡性炎症。
示例性炎症性病症包括但不限于与以下疾病相关的炎症：痤疮、贫血(例如，再生障碍性贫血、溶血性自身免疫性贫血)、慢性肺炎性综合征(例如，弥漫性全细支气管炎、囊性纤维化病、哮喘、支气管扩张、慢性阻塞性肺病)、动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性多动脉炎、高安氏动脉炎(Takayasu'sarteritis))、关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和瑞特氏关节炎(Reiter'sarthritis))、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、自身免疫性疾病、变态性疾病或变态反应、动脉粥样硬化、支气管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、查加斯病(Chagasdisease)、皮肌炎(cermatomyositis)、憩室炎、糖尿病(例如，I型糖尿病、2型糖尿病)、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒(搔痒))、子宫内膜异位症、格-巴二氏综合征(Guillain–Barresyndrome)、感染、缺血性心脏病、川崎病(Kawasakidisease)、肾小球肾炎、龈炎、超敏反应、头痛(例如，偏头痛、紧张性头痛)、肠梗阻(例如，术后肠梗阻和败血症期间的肠梗阻)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎(膀胱痛综合征(painfulbladdersyndrome))、胃肠障碍(例如，选自消化性溃疡、节段性回肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性胃肠障碍(例如，嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性肠胃炎、嗜酸性大肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管反流疾病(GORD或其同义词GERD)、炎症性肠病(IBD)(例如，克罗恩病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、局部缺血性结肠炎、改道性结肠炎、贝切特氏综合征(Behcet'ssyndrome)、不确定性结肠炎(indeterminatecolitis))和炎症性肠综合征(IBS))、狼疮、多发性硬化症、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常型天疱疮、恶性贫血(perniciousaneaemia)、消化性溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、与脑障碍相关的神经炎症(例如，帕金森病(Parkinson'sdisease)、亨廷顿病(Huntington'sdisease)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease))、前列腺炎、与颅放射性损伤相关的慢性炎症、骨盆炎症性疾病、再灌注损伤、节段性回肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病、scierodoma、结节病、脊椎关节炎(spondyloarthopathies)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren'ssyndrome)、甲状腺炎、移植排斥、腱炎、创伤或损伤(例如，冻疮、化学剌激物、毒素、瘢痕形成、烧伤、物理损伤)、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)。
在一些实施方案中，所述炎症性病症为急性炎症性病症(例如，例如，由感染导致的炎症)。在一些实施方案中，所述炎症性病症为慢性炎症性病症。在一些实施方案中，所述炎症性病症为与癌症相关的炎症。
非对映立体选择性醛醇方法
在构建西半部(A)的过程中，发现伪麻黄碱甘氨酰胺发生高选择性地向醛和酮加成，在单一一步中生成具有高非对映立体选择性的产物。参见，例如方案W1。认为该反应是广泛适用于使用其他手性佐剂例如伪麻黄碱甘氨酰胺与宽范围的醛和酮的组合。
方案W1.
其中：
R25为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基；
R26和R27各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
P2为氢、任选取代的烷基或氧保护基；和
R29为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
或者其中R8和R29可一起形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基环；
G1为–OR12或–NR13R14；
R12为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氧保护基；和
R13和R14各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或R13和R14结合形成环状部分。
在一些实施方案中，R25为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R25为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R25为甲基。在一些实施方案中，R25为乙基。在一些实施方案中，R25为氮保护基。
在一些实施方案中，R26和R27各自独立地为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R26和R27中的至少一个独立地为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R26和R27中的至少一个为未取代的烷基。在一些实施方案中，R26和R27中的至少一个为甲基。在一些实施方案中，R26和R27中的至少一个为乙基。
在一些实施方案中，R26和R27各自独立地为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R26和R27中的至少一个独立地为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R26和R27中的至少一个独立地为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R26和R27中的至少一个独立地为未取代的苯基。在一些实施方案中，R26和R27都为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R26和R27都为未取代的苯基。在一些实施方案中，R26为任选取代的C1-6烷基和R27为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R26为未取代的C1-6烷基和R27为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R26为甲基和R27为苯基。
在一些实施方案中，R26和R27各自独立地为任选取代的杂芳基，例如，吡啶基。在一些实施方案中，R26和R27中的至少一个独立地为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R26和R27都为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R26为任选取代的C1-6烷基和R27为任选取代的杂芳基。
本申请使用的G1为-OR12或-NR14R13，其中R12、R13和R14如上面所定义。在一些实施方案中，G1为-NH2。在一些实施方案中，G1为-OH。
在一些实施方案中，P2为氢。在一些实施方案中，P2为任选取代的烷基，例如，C1-6烷基。在一些实施方案中，P2为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，P2为氧保护基。
在一些实施方案中，R8和R29是不同的。在一些实施方案中，R29是比R8大(立体上)的基团。
在一些实施方案中，R8和R29中的至少一个为任选取代的烷基，例如，C1-10烷基。在一些实施方案中，R8和R29中的至少一个为未取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R8和R29中的至少一个为取代的C1-10烷基。
在一些实施方案中，R8为氢。在一些实施方案中，R8为氢和R29为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R8为氢和R29为任选取代的烷基，例如，C1-10烷基。在一些实施方案中，R8为氢和R29为任选取代的芳基，例如，苯基。
在一些实施方案中，R8为任选取代的烷基，例如，甲基。在一些实施方案中，R8为任选取代的烷基和R29为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R8为任选取代的烷基和R29为任选取代的烷基，例如，C1-10烷基。在一些实施方案中，R8为任选取代的烷基和R29为任选取代的芳基，例如，苯基。
在一些实施方案中，R8和R29一起形成任选取代的碳环基环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R8和R29一起形成任选取代的杂环基环，例如，氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、吡喃、二氧杂环戊烷、哌啶、哌嗪或吗啉。
在一些实施方案中，式(A-1)化合物具有下式：
在一些实施方案中，有机碱存在于方案W1的醛醇反应中。在一些实施方案中，所述有机碱为IA族或IIA族的氢氧化物或醇化物、有机锂、有机钠或有机镁。在一些实施方案中，所述碱为有机锂。在一些实施方案中，所述碱为LDA。在一些实施方案中，所述碱为LiHMDS。在一些实施方案中，所述碱为NaHMDS。在一些实施方案中，IA族或IIA族卤化物盐存在于方案W1的醛醇反应中。在一些实施方案中，IA族或IIA族卤化物盐与有机碱一起存在于方案W1的醛醇反应中。在一些实施方案中，所述卤化物盐为卤化锂。在一些实施方案中，所述卤化物盐为LiCl。
如方案W1中所述，所述非对映立体选择性醛醇反应在形成两种新的立体异构中心的同时可提供最多四种非对映异构体产物。这些产物通常富含式A-20所示的立体异构体，该立体异构体超过了所有其他立体异构体。在一些实施方案中，方案W1的醛醇反应提供的式A-20的立体异构体与所有其他立体异构体的比例为约1:1至约100:1。在一些实施方案中，方案W1的醛醇反应提供的式A-20的立体异构体与所有其他立体异构体的比例为约1:1至约10:1。在一些实施方案中，方案W1的醛醇反应提供的式A-20的立体异构体与所有其他立体异构体的比例为约5:1至约10:1。在一些实施方案中，方案W1的醛醇反应提供的式A-20的立体异构体与所有其他立体异构体的比例为约10:1至约100:1。在一些实施方案中，方案W1的醛醇反应提供的式A-20的立体异构体与所有其他立体异构体的比例为约30:1至约100:1。在一些实施方案中，方案W1的醛醇反应提供的式A-20的立体异构体与所有其他立体异构体的比例为约50:1至约100:1。在一些实施方案中，方案W1的醛醇反应提供的式A-20的立体异构体与所有其他立体异构体的比例为约80:1至约100:1。在一些实施方案中，方案W1的醛醇反应提供的式A-20的立体异构体与所有其他立体异构体的比例为约90:1至约100:1。
所述醛醇反应产物式(A-20)可经历进一步的转化，从而加入不同的官能团，如方案W2中所示。本申请使用的R30为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基。在一些实施方案中，R30为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R30为羟基。在一些实施方案中，R30为取代的羟基。在一些实施方案中，R30为氨基。在一些实施方案中，R30为取代的氨基。在一些实施方案中，用具有碳-金属键的有机金属络合物处理式(A-20)化合物，得到酮形式的式(A-21)化合物，其中所述金属为Li、Na、K、Mg或Zn。在一些实施方案中，所述有机金属络合物为有机锂。在一些实施方案中，所述有机金属络合物为烷基锂(例如，甲基锂、乙基锂)。在一些实施方案中，所述有机金属络合物为格氏试剂(例如，MeMgCl、EtMgCl、MeMgBr)。
方案W2.
在一些实施方案中，在富含质子的条件下加热式(A-20)化合物得到羧酸或酯形式的式(A-22)化合物，如W3中所示。
方案W3.
本申请使用的术语“富含质子的条件”是指质子性溶剂或非质子性溶剂与质子源的混合物。示例性的质子性溶剂包括但不限于H2O、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。质子源可为无机酸或有机酸。示例性无机酸包括但不限氢溴酸、盐酸、氢氟酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸和磷酸。示例性有机酸包括但不限于磺酸(甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)、乙酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、粘酸、扑酸、泛酸、草酸和马来酸。在一些实施方案中，所述富含质子的条件为非质子性溶剂和硫酸的溶剂。
本申请使用的R31为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R31为任选取代的烷基，例如，C1-6烷基。在一些实施方案中，R31为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R31为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R31为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R31为氢。
在一些实施方案中，将式(A-20)化合物用还原剂处理得到式(A-23)化合物，其为如W4中所示的醛。用在方案W4中的还原剂的实例包括金属氢化物。在一些实施方案中，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝。可对所用还原剂的量进行选择，根据需要在等于式(A-20)化合物至相对于式(A-20)化合物过量的范围内。
方案W4.
在一些实施方案中，可将式(A-20)化合物用还原剂处理得到式(A-24)化合物，其为方案W5中所示的醇。在方案W5中所用的还原剂的实例包括金属氢化物。在一些实施方案中，所述还原剂为氨基硼氢化锂、氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝。可对所用还原剂的量进行选择，根据需要在等于式(A-20)化合物至相对于式(A-20)化合物过量的范围内。在一些实施方案中，方案W4的反应在惰性气体例如氮气或氩气中进行。
方案W5.
在一些实施方案中，可将式(A-20)化合物用还原剂处理得到式(A-25)化合物，其为方案W6中所示的胺。在方案W6中所用的还原剂的实例包括金属氢化物。在一些实施方案中，所述还原剂为氨基硼氢化锂、氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝。可对所用还原剂的量进行选择，根据需要在等于式(A-20)化合物至相对于式(A-20)化合物过量的范围内。在一些实施方案中，方案W4的反应在惰性气体例如氮气或氩气中进行。
方案W6.
在一些实施方案中，将式(A-21)或式(A-26)化合物用膦处理，分别得到方案W7中所示的式(A-27)或式(A-28)化合物。在一些实施方案中，有机胺存在于方案W7的反应中。在一些实施方案中，所述有机胺为叔胺。在一些实施方案中，所述叔胺为Et2 iPrN。
方案W7.
西半部的构建
在本发明的大环内酯的制备中使用的西半部(A)(下面所示，以两种不同的方法画出)的构建涉及利用本申请所述的创造性非对映立体选择性醛醇方法。然而，下面描述的使用该醛醇方法合成西半部为制备西半部的多种方法中的一种，不应限制整个本发明。
在一些实施方案中，西半部的合成以用碱处理(A-1)或其盐开始，然后与式(A-2)化合物或其盐接触，得到式(A-3)醛醇产物或其盐，如方案W-8中所示，
方案W-8.
其中R8、R7、R25、R26、R27、G1、G3和P3如本文所定义。
在一些实施方案中，所述碱为LiHMDS。在一些实施方案中，所述碱为LDA。在一些实施方案中，所述反应进一步包括添加剂例如LiCl。
在一些实施方案中，G1为–NH2，所述反应得到如方案W-9中所示的醛醇产物或其盐。
方案W-9.
在一些实施方案中，G1为–NH2和G3为–O-，所述反应得到如方案W-10中所示的醛醇产物或其盐。
方案W-10.
在一些实施方案中，G1为–OH，所述反应得到如方案W-11中所示的醛醇产物或其盐。
方案W-11.
在一些实施方案中，G1为–OH和G3为–O-，所述反应得到如方案W-12中所示的醛醇产物或其盐。
方案W-12.
在一些实施方案中，其中G1为–OR12、–NHR13、–NHR14或–NR13R14和R12、R13和R14为如本申请所述的非-氢基团，保护式(A-3)或其盐的游离羟基，得到式(A-4)化合物或其盐，如方案W-13中所示，其中R11如本申请所定义。
方案W-13.
或者，其中G1为–NH2、–NHR13或–NHR14，首先保护氨基，然后保护所述醇，得到式(A-4)化合物或其盐，其中G1为–NHR13、–NHR14或–NR13R14，如方案W-14中所示。
方案W-14.
或者，在一些实施方案中，其中G1为–NH2、–NHR13、–NHR14或–OH，氨基和羟基同时被保护为环状氨基甲酸酯或环状碳酸酯或其盐形式，例如，用光气处理后，如方案W-15中所示。
方案W-15.
在一些实施方案中，用亲核R1a试剂处理式(A-4)化合物(其中R11和G1如本文所定义并且可结合或不结合成碳酸酯或氨基甲酸酯)，所述亲核R1a试剂为例如，R1aM，其中M为阴离子、Li、Na、K或MgX(其中X为卤素)，得到裂解产物式(A-5)或其盐，如方案W-16中所示。所得化合物为进一步多样化的合适工具，例如还原酮部分得到醇，然后转化成离去基团(LG)，任选地接着转化成硝基部分，氨化成胺或亚胺，或用亲核R1b试剂亲核进攻酮或亚胺部分，所述亲核R1b试剂为例如，R1bM，其中M为阴离子、Li、Na、K或MgX，其中X为卤素，得到叔醇或胺，其中R1a、R1b、R8、R7、R25、R26、R27、R13、R14、G3、P2和P3如本文所定义。
方案W-16.
在一些实施方案中，还原式(A-4)化合物，其中R11和G1如本文所定义并且可结合或不结合成碳酸酯或氨基甲酸酯，得到醇或其盐，如方案W-17中所示。所得化合物为进一步多样化的合适工具，例如氧化成醛并转化成离去基团，其任选被转化成硝基化合物或胺，其中LG、R1a、R1b、R8、R7、R25、R26、R27、G1、G3、P2和P3如本文所定义。
方案W-17.
在一些实施方案中，可使用方案W-18中描述的路线将方案W-16中所述的醛或酮转化成取代的胺。形成Ellman亚磺酰亚胺，然后加成衍生自R1b(例如，格氏试剂或有机锂试剂)的亲核试剂，随后将辅助基团除去，生成所需的取代的胺，其具有相对立体化学。
方案W-18.
在一些实施方案中，可将式(A-4)化合物(其中R11和G1如本文所定义)或其盐转化成酸、酯、活化的酸或酰卤、酮、碘乙烯、环氧化物或增加1个碳的酮或醛，如方案W-19中所示，其中X、R1a、RZ3、LG、R8、R7、R25、R26、R27、G1、G3、P2和P3如本文所定义。
方案W-19.
在一些实施方案中，可制备西片段的膦酸酯或磷叶立德以使西片段通过不饱和酮连接基与东半部羰基部分相连(参见方案W-20)。所述酯基团可被增链成中间体，该中间体实现含有反应性磷部分的碳亲核试剂的加成。
方案W-20
构建东半部
本申请进一步描述了在本发明的大环内酯的制备中使用的东半部(B)的构建。然而，下面描述的东半部的合成是制备东半部的众多方法中的一种，不应限制整个本发明。
本申请一般描述了东半部(B)并且包括下式基团L3:
分别得到下式化合物：
其中z2、Y2、L2、R2a、R2b、R18、R19、R20、R21、R5a、R5b、G2和R9如本文所定义。
通常理解的是，所述东半部涵盖诸如式(L3-i)、(L3-ii)和(L3-iii)这样的官能团并且这些官能团可存在于起始原料并且可在东半部组分合成的任意阶段对其进行加工。例如，如上面和本申请所述，可通过消除–OR3基团并还原或官能化双键将(L3-i)基团转化成(L3-ii)和(L3-iii)。
在一些实施方案中，东半部的制备包括用如本申请所定义的G2试剂在醛(A-1)或其盐上装配G2基团，任选地在碱的存在下进行，得到式(A-2)化合物或其盐，如方案E-1中所示。
方案E-1.
其中L3、R2a、R2b和z2如本文所定义，
所述G2试剂为下式化合物：
其中R6、R10、R5a和R5b如本文所定义；
每种情况下的XG2为–OR15、–SR15或–N(R15)2；
每种情况下的R15独立地为甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或两个R15基团可一起形成任选取代的杂芳基或杂环；
每种情况下的P3和P6独立地为甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧保护基；
或两个R15基团组合形成式–C(R16a)2-基团，得到下式的基团G2:
或P6和R15组合形成式–Si(R16b)2-基团，得到下式的基团G2:
其中每种情况下的R16a独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和
其中每种情况下的R16b独立地为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
用R9基团保护醇，其中R9如本申请所定义，使用的是式R9-LG化合物，其中LG为如本申请定义的离去基团，或使用硫苷化合物R9-SAr，当R9为如本申请定义的碳水化合物并且其中Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，得到受保护的式(A-3)醇，如方案E-2中所示，其中G2、L3、R2a、R2b、R5a、R5b和z2如本文所定义。
方案E-2.
将(A-3)的P3脱保护，得到醇(A-4)，其为进一步合成加工的工具。参见，例如方案E-3。例如，可将醇氧化成醛或酸，所述酸可被进一步转化成酯或活化的酸或酰卤。可通过还原胺化将所述醛转化成胺，或与亲核RZ4试剂(例如，RZ4M，其中M为阴离子、Li、Na、K或MgX，其中X为卤素)加成，接着氧化而转化成酮。也可将醇转化成如本申请定义的离去基团，其随后被转化成硝基化合物或胺。
方案E-3.
作为醛(A-1)的替代物，可进一步考虑使用式(A-5)醛或其盐，其可被转化成各种化合物，类似于前面方案中描述的合成加工。参见，例如方案E-4。
方案E-4.
此外，作为醛(A-1)和(A-5)的替代物，进一步考虑使用式(A-9)烯基化合物或其盐，其可被转化成各种化合物，类似于前面方案中描述的合成加工。参见，例如方案E-5。
方案E-5.
可对例如方案E-5中描述的那些醛或酮进行修饰，生成取代的胺，如方案E-6中所述的那些。形成手性的叔-丁基亚磺酰亚胺，接着亲核加成RZ4(例如，格氏试剂或有机锂试剂)，生成具有立体化学构型的中间体例如C-37或C-38。脱除手性辅助基团得到所需胺C-39和C-40，其用于随后的大环化反应。
方案E-6.
诸如方案E-5中描述的那些醛可在方案E-7所示的条件下被进一步修饰，得到其他用于衍生或大环化的有用中间体。诸如式C-42的鏻盐或膦酸酯衍生物(其中RP1、RP2和RP3各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)可被用于通过与相应的含羰基有机化合物形成烯烃来增链。
方案E-7.
为了获得更大的环尺寸(例如，16-元环)，将大环东半部扩增，这可如本申请中所示(方案E-8)来完成。用烷氧基鏻盐或膦酸酯试剂处理所述醛得到乙烯基醚C-12或C-13。在酸性条件下水解得到增链的醛前体C-14或C-15。
方案E-8.
在一些实施方案中，其中L2为CH2，卤化东半部的醛中间体可使用方案方案E-9中描述的两步顺序完成。烯醇醚C-16或C-17，其中PG为如本申请所定义的氧保护基，可使用碱和氧保护基试剂(例如，三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯或三甲基甲硅烷基氯)来制备。中间体甲硅烷基烯醇醚可用亲电卤素源卤化。在一些实施方案中，所述亲电卤素为氟。在一些实施方案中，所述卤化剂为SelectFluor。
方案E-9.
实施例
在考虑以下实施例后，会进一步理解本发明的上述和其他方面，所述实施例意在说明本发明的一些具体实施方案但并不旨在限制权利要求所定义的范围。
大环内酯结合和耐药性
大环内酯抗生素(如如图1中所示的示例性大环内酯)通过阻碍新生肽运送通过细菌核糖体中的出口通道来抑制肽合成。所有13–至16-元大环内酯抗生素与几乎相同的大环内酯(或氮杂内酯)构象体结合，在该构象体中，所述分子的疏水面(包含数个甲基基团和一个乙基基团)与肽基出口通道的壁啮合，并且所述分子的亲水面(包含四个C–O和C＝O基团)暴露于所述通道的疏水性内部(图2,围绕所示索利霉素周围的球体)。参见，例如Bulkley等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010,107,17158–17163；Tu等人,Cell(Cambridge,MA,U.S.)2005,121,257–270；Hansen等人,J.Mol.Biol.2003,330,1061–1075；Llano–Sotelo等人,Antimicrob.AgentsChemother.2010,54,4961–4970。在去氧糖胺糖与所述核糖体之间发生关键的氢键相互作用，这与该残基(该残基存在于FDA批准的所有人用大环内酯中(但在兽用抗生素泰乐菌素中得到修饰)在结合中发挥重要作用的观点是一致的。泰利霉素和索利霉素的侧链被认为参与到与A752–U2609碱基对的π–堆叠相互作用中，增强了与核糖体的结合。参见，例如Mankin,Curr.Opin.Microbiol.2008,11,414–421；Douthwaite等人,Mol.Microbiol.2000,36,183–192；Hansen等人,Mol.Microbiol.1999,31,623–631。索利霉素的3–氨基苯基取代基已被X-射线晶体学证明通过氢键与A752和G748接触，这可部分解释索利霉素比泰利霉素更高的结合亲和力。参见，例如Llano–Sotelo等人,Antimicrob.AgentsChemother.2010,54,4961–4970。在索利霉素的C2位的氟原子与C2611疏水性接触并被认为是抗多组革兰氏阳性菌活性比非氟化分子增加4-至16-倍的原因。参见，例如Llano–Sotelo等人,Antimicrob.AgentsChemother.2010,54,4961–4970。
对大环内酯结合口袋进行修饰是致病菌的主要耐药形式之一。这可采取碱基修饰形式(例如，被erm基因的A2058二甲基化)、碱基突变(例如，A2058G、A2059G、C2611G)或由所述核糖体远端突变导致的结合口袋的更微小改变(例如，L4核糖体肽修饰)。参见，例如Leclercq等人,Antimicrob.AgentsChemother.1991,35,1273–1276；Leclercq等人,Antimicrob.AgentsChemother.1991,35,1267–1272；Weisblum,Antimicrob.AgentsChemother.1995,39,577–585；Vester等人,Antimicrob.AgentsChemother.2001,45,1–12；Tu等人,Cell(Cambridge,MA,U.S.)2005,121,257–270。大环内酯的半合成修饰(仅限于几个位置)已通过与结合位点额外的接触使结合大幅增加。我们认为，还未探究的对其他位置的修饰为进一步的抗生素开发提供更大的机会。
本发明的会聚合成方法
过去的几十年，我们对核糖体的理解取得了显著的进步，无论是其结构还是功能。数种古生菌以及近来的致病菌的大环内酯抗生素结合核糖体的高分辨X-射线晶体结构已为大环内酯结合的性质提供了深入洞察。仅在过去的三年里就已通过检晶仪获得结合于细菌核糖体(并且尤其是病原微生物例如大肠杆菌的核糖体)的红霉素和其他大环内酯抗生素的非常详细的模型。参见，例如Dunkle等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2010)107:17152–17157；Llano–Sotelo等人,Antimicrob.AgentsChemother.(2010)54:4961–4970。结合半个世纪来生物化学和临床数据，对大环内酯骨架进行合理药物设计的基础信息已非常充足，这使该类型的新型抗生素候选物的设计和合成变得非常及时，并且我们认为这是一个极好的机会。
尽管我们对有助于大环内酯结合的结构特征的理解已达到前所未有的程度，但仍有许多是未知的，因为所述大环内酯骨架的大部分位置从未得到过修饰，这是由于半合成的内在局限性导致的。本发明得到大环内酯骨架的合成路线实现了对多个位置的修饰，而使用半合成方法对这些位置进行修饰是不可行的。我们相信，与疏水结合口袋的相互作用可通过所述大环内酯的烷基取代基的变化得到增强；本申请涉及疏水基团例如烷基、氟和/或氟烷基。对大环内酯的C4–位进行修饰可增强与耐药菌株的修饰的核糖体的结合，并且本发明的合成方法实现了对该位置以及其他位置的便捷改变。参见，例如Tu等人,Cell(Cambridge,MA,U.S.)(2005)121:257–270；Hansen等人,Mol.Cell(2002)10:117–128。本发明的合成方法允许很简单地就对大环尺寸和杂原子组成进行变化。使用本发明的合成方法也简单地实现了去氧糖胺残基的变化，从而允许开发可以潜在地克服与erm甲基化酶相关的耐药性(特征在于糖与二甲基化A2058之间不利的相互作用)的数种类似物。参见，例如Romero等人,TetrahedronLett(2005)46:1483–1487；Liang等人,MedicinalChemistryLetters(2005)15:1307–1310。
在本发明设计得到大环内酯抗生素的全合成路线时要遵循数条准则。第一，所述方法是基于组分的设计并且是会聚的，以致于通过化学改变每个组分实现类似物的倍增扩充是可能的。第二，可对化学转变进行选择以使规模是可变的，从而可制备足量的任意抗生素候选物以用于MIC筛选、动物测试和甚至是最终的生产。
所涉及的是一般的热诱导的二氧杂环戊烯酮(dioxolenone)或β–酮酯的大环内酯化，继续进行途经酰基烯酮(acylketene)中间体，到达大环内酯，无需精心设计的保护基或偶联剂。Boeckman等人首次使用所述二氧杂环戊烯酮方法来制备中等大小的大环内酯。参见，例如Boeckman,等人,J.Am.Chem.Soc.(1989)111:8286–8288。所述β–酮酯方法是由Witzeman详细开发的。参见，例如Witzeman,等人,J.Org.Chem.(1991)56:1713–1718。
本申请讨论的结果证明，使用二氧杂环戊烯酮或β–酮酯的大环内酯化在不同骨架取代的情况下运行的非常好。所述大环化前体由近乎相等复杂性的两半部分(西半部和东半部)生成，这两半部分又是从可变的构建部件衍生来的。我们的会聚构建部件策略实现了每个组分的独立演变(合成路线，结构组成)。
我们已从大环内酯骨架的5个东半部分和6个西半部分合成了超过50种新的15-元氮杂内酯类抗生素候选物。所有这些都是新的化学实体并且没有一种可以通过半合成制备。这些候选物中的数种已经筛选抗多种病原体例如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌和流感嗜血菌，它们中有多种是大环内酯-耐药菌株。这些新大环内酯中的数种已被发现在抗大环内酯–敏感型和大环内酯–耐药型细菌方面具有比阿奇霉素更好的活性。
I.合成东半部
实施例I–1.合成烯丙基烯醇醚起始原料
参见，Boeckman等人,J.Am.Chem.Soc.(1989)111:8286-8288。
实施例I–2.从醇C4形成去甲基的Y2醛
我们已经成功合成的具有二氧杂环戊烯酮酰基–烯酮前体的东半部的代表性样品描述在本申请中。每一个从规模可容易调节的烷基碘化物(25或39)与甲基酮26的偶联开始，分7个线性步骤进行。O–甲基化，以极好的收率得到28。氧化裂解得到醛29，该醛经历与甲硅烷基烯醇醚30的高非对映立体选择性Mukaiyama醛醇缩合，该反应在溴化镁醚合物的存在下，以极好的收率得到仲原醇31。可喜地，在Woodward条件下，在三氟甲磺酸银(I)的存在下用硫代嘧啶基去氧糖胺32进行糖基化，以很好的收率得到33，其为单一异构体。参见，例如Woodward等人,J.Am.Chem.Soc.(1981)103:3213–3215；Woodward等人,J.Am.Chem.Soc.(1981)103:3210–3213；Woodward等人,J.Am.Chem.Soc.(1981)103:3215–3217。甲硅烷基脱保护并用戴斯-马丁过碘烷氧化，得到完全的C4–去甲基的东半部醛34，7步的量以克计并且从25和26开始的总收率为55％。接下来的金属-卤素交换，使用Luche条件(CeCl3)得到在C6叔原醇的差向异构体，接着加成至酮底物。
实施例I–3.从醇形成C4去甲基的Y2醛，二者都是C6差向异构体
(A)
(B)
实施例I–4.从醇形成具有差向异构C4甲基的Y2醛
如下面所述，加入了存在于红霉素中的C4甲基基团的东半部可通过使用甲基化的二氧杂环戊烯酮构建部件获得，在C4处既得到天然的立体化学构型也得到差向异构立体化学构型。
(A)
(B)
实施例I–5.形成具有C6去甲氧基和C4甲基的Y2醛
实施例I–6.从醇形成具有C6烯丙基和C4甲基的Y2醛
实施例I–7.从醇形成具有C6去甲氧基但有烯丙基的Y2醛
实施例I–8.从叔醇形成具有C6O-烯丙基的Y2醛
实施例I–9.形成具有C6O-烯丙基和C2去甲基的Y2醛
实施例I–10.从醇形成Y2醛
实施例I–11.从醇形成具有C4二甲基的Y2醛
实施例I–12.从醇形成具有C2去甲基的Y2醛
实施例I–13.通过消除形成经截短的Y2醛
实施例I–14.通过氧化裂解烯烃形成Y2醛
实施例I–15.通过氧化裂解烯烃形成Y2酮
实施例I–16.通过氧化裂解烯烃形成Y2醛
(A)氧化裂解
(B)氧化裂解和OR3的消除
(C)二醇的氧化裂解
实施例I–17.通过乙烯基氧化形成经截短的Y2醛
实施例I–18.通过碘中间体形成Y2–CH2NO2
(A)
(B)
实施例I–19.形成增加一个碳的Y2醛
实施例I–20.氧化成Y2羧酸
(A)
(B)
(C)
实施例I–21.形成Y2胺
实施例I–22.加成至Y2醛
(A)
(B)
实施例I–23.Y2醛的氟化
实施例I–24.交叉复分解修饰Y2醛
示例性东半部合成操作
具有C2甲基的东半部，经由二氧杂环戊烯酮
步骤1:
在–78℃，向(S)-叔丁基(3-碘-2-甲基丙氧基)二苯基甲硅烷(74.1g,169mmol)于乙醚(512mL)中的溶液中滴加t-BuLi(1.52M,222mL,338mmol)。将所得轻微浑浊的悬浮液搅拌30min。此时，TLC(100％己烷)表明完全的卤素-锂交换。滴加1.5MMgBr2于3:1乙醚:苯中的溶液(123mL,184mmol)(Nakatsuka,M.；Ragan,J.A.；Sammakia,T.；Smith,D.B.；Uehling,D.E.；Schreiber,S.L.J.Am.Chem.Soc.1990,112,5583-5601.)。将所得悬浮液在–78℃搅拌30min并短暂温热至0℃(5min)以得到澄清溶液。在冷却回至–78℃后，通过插管滴加(R)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酮(22.15g,154mmol)(Leyes,A.E.；Poulter,C.D.Org.Lett.1999,1,1067-1070.)于乙醚(50mL)中的溶液至上面的格氏溶液中。将所得白色混合物在–78℃搅拌2h。TLC(30％乙酸乙酯-己烷)显示完全转化。将反应用半饱和的NH4Cl溶液(300mL)淬灭。分离各层并将水层用乙醚(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(10-15％乙醚于己烷中)来纯化，得到产物，其为无色油状物(63.0g,90％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73–7.66(m,4H),7.48–7.36(m,6H),4.03–3.86(m,3H),3.55(dd,J＝9.8,5.3Hz,1H),3.44(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.09(s,1H),2.07–1.96(m,1H),1.86(dd,J＝14.5,6.3Hz,1H),1.42(s,3H),1.39(s,3H),1.33(dd,J＝14.4,4.5Hz,1H),1.14(s,3H),1.08(s,9H),0.91(d,J＝6.9Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ135.66,135.61,133.31,133.27,129.68,127.68,127.65,109.17,82.02,71.46,70.08,65.12,43.02,30.83,26.87,26.36,25.39,22.49,19.45,19.16。FTIR(净的),cm–1:3450(br),2957(m),1369(s),1211(s),1111(s),1066(s),823(s),738(s),702(s)；HRMS(ESI):(C27H40O4Si+H)+的计算值:457.2769；计算值:457.2775。
步骤2:
在0℃，向KH(35％分散于矿物油中,6.67g,49.9mmol)于乙醚(83mL)中的悬浮于中滴加(2R,4R)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-4-甲基戊烷-2-醇(19g,41.6mmol)的乙醚溶液(83mL)。将转移用乙醚(2x5mL)定量。将所得悬浮液搅拌1h。加入碘甲烷(新鲜通过碱性氧化铝,26.0mL,416mmol)并将混合物温热至室温。2h后，TLC表明完全反应。将反应混合物缓慢倒入100mL半饱和的NH4Cl溶液并用100mL乙醚稀释。分离各层并将水层用乙醚(2x50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(12％至20％乙醚于己烷中)来纯化，得到产物，其为无色油状物(19.5g,99％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.68–7.64(m,4H),7.45–7.34(m,6H),4.15(t,J＝7.2Hz,1H),3.91(dd,J＝8.2,6.9Hz,1H),3.64(t,J＝7.9Hz,1H),3.46(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),3.40(dd,J＝9.8,6.5Hz,1H),3.19(s,3H),1.90–1.82(m,1H),1.58(dd,J＝14.9,4.0Hz,1H),1.43(s,3H),1.34(s,3H),1.23(dd,J＝15.0,7.8Hz,1H),1.11(s,3H),1.06(d,J＝2.8Hz,9H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ135.63,135.59,133.87,129.56,129.54,127.59,109.21,80.14,77.12,69.60,65.51,49.92,36.84,31.28,26.90,26.23,25.02,19.26,18.92,18.50。FTIR(净的),cm–1:2957(m),1471(s),1369(s),1211(s),1155(s),1107(s),1066(s),823(s),738(s),700(s)；HRMS(ESI):计算值(C28H43O4Si+H)+:471.2925；实测值:471.2944。
步骤3:
将叔丁基(((2R,4R)-4-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-4-甲氧基-2-甲基戊基)氧基)二苯基甲硅烷(19.5g,41.4mmol)溶解在乙酸乙酯(138mL)中，然后一次性加入高碘酸(18.89g,83mmol)。将混合物剧烈搅拌1h。将反应混合物用己烷(138mL)稀释。使悬浮液通过一个短的硅胶垫，用50％乙酸乙酯/己烷(300mL)洗脱。浓缩滤液得到产物，其为无色油状物(16.8g,99％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.5Hz,4H),7.47–7.35(m,6H),3.48(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),3.41(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),3.24(s,3H),1.90–1.77(m,2H),1.42(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),1.22(s,3H),1.07(s,9H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H)。
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ204.68,135.62,135.60,133.80,133.79,129.55,127.59,82.41,68.97,51.51,37.91,31.31,26.88,19.28,18.58,17.69。FTIR(净的),cm–1:2958(m),1735(s),1427(s),1105(s),1080(s),823(s),738(s),700(s)；HRMS(ESI):计算值(C24H34O3Si+H)+:399.2350；实测值:399.2360。
步骤4:
将(2R,4R)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲氧基-2,4-二甲基戊醛(10.5g,26.3mmol)于CH2Cl2(105mL)中的溶液冷却至–10℃并用溴化镁乙醚合物(20.41g,79mmol)处理。将混合物在该温度搅拌10min并冷却至–78℃。将(Z)-((4-亚乙基-2,2,5-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-6-基)氧基)三甲基甲硅烷(13.44mL,52.7mmol)滴加至上面的溶液中。将混合物在–78℃搅拌12h，此时TLC分析(30％乙酸乙酯/己烷)表明完全转化。将反应通过加入乙醚(200mL)和1NHCl(100mL)淬灭。分离各层并将水层用Et2O(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并用MgSO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩。为了得到纯的顺式非对映异构体，需要两个柱。第一个柱用15:15:70乙醚/乙酸乙酯/己烷洗脱得到产物，其为8:1非对应异构体混合物。第二个柱用1-3％丙酮于二氯甲烷中洗脱，得到顺式非对映异构体(11.5g,77％)，接着得到反式非对映异构体(1.2g,8％)。主要的异构体(顺式):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73–7.62(m,4H),7.48–7.34(m,6H),3.72(t,J＝5.6Hz,1H),3.47(dd,J＝9.8,6.3Hz,1H),3.43(dd,J＝9.8,6.5Hz,1H),2.96(p,J＝6.9Hz,1H),2.42(d,J＝5.7Hz,1H),1.85(s,3H),1.83–1.77(m,1H),1.74(dd,J＝14.3,3.7Hz,1H),1.66(s,3H),1.65(s,3H),1.33(dd,J＝14.2,7.0Hz,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.11(s,3H),1.07(s,9H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ168.22,162.87,135.59,135.55,133.76,133.72,129.60,129.58,127.61,104.80,99.04,79.57,73.86,69.44,49.08,36.89,35.98,31.44,26.87,26.41,23.62,19.33,19.26,18.90,14.14,9.88。FTIR(净的),cm–1:3500(br),2931(m),1722(s),1637(s),1388(s),1356(s),1111(s),1072(s),702(s),613(s)；HRMS(ESI):计算值(C33H45O6Si+H)+:569.3293；实测值:569.3304。次要异构体(反式):1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝6.5Hz,4H),7.50–7.35(m,6H),3.55–3.47(m,2H),3.44(dd,J＝9.8,6.6Hz,1H),3.10(s,3H),2.94–2.88(m,1H),2.59(d,J＝7.5Hz,1H),1.84(s,3H),1.82–1.72(m,1H),1.72–1.67(m,1H),1.68(s,3H),1.65(s,3H),1.44(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H),1.10(s,3H),1.07(s,9H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ168.23,162.88,135.60,135.57,133.78,133.74,129.62,129.59,127.62,104.82,99.06,79.58,73.88,69.45,49.09,36.90,35.99,31.46,26.88,26.43,23.63,19.34,19.28,18.91,14.15,9.89。FTIR(净的),cm–1:3483(br),2955(m),1720(s),1639(s),1466(s),1388(s),1359(s),1111(s),1074(s),702(s),615(s)；HRMS(ESI):(C33H45O6Si+H)+的计算值:569.3293；实测值:569.3292。
步骤5:
向干燥的200-mL烧瓶中装入干燥的分子筛粉(10.0g)、甲苯(41.8mL)和CH2Cl2(41.8mL)。在单独的烧瓶中，将6-((2R,3R,4R,6R)-7-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基庚烷-2-基)-2,2,5-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-4-酮(9.5g,16.70mmol)和(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-6-甲基-2-(嘧啶-2-基硫基)四氢-2H-吡喃-3-基甲基碳酸酯(16.40g,50.1mmol)(Velvadapu,V.；Andrade,R.B.；Carbohydr.Res.2008,343,145-150.)的混合物与苯共沸干燥3次。然后将残余物溶解在CH2Cl2(30mL)中。通过插管将该溶液加至上面的分子筛悬浮液中。将悬浮液冷却至0℃并一次性加入三氟甲磺酸银(I)(21.46g,84mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。此时，TLC分析(50％乙酸乙酯于己烷中)表明起始原料完全转化。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10.0mL)淬灭，搅拌5min，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物用硅藻土垫过滤，用CH2Cl2(100mL)冲洗并将滤液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(70％乙酸乙酯于己烷中)来纯化，得到产物，其为白色泡沫(9.0g,70％)。1HNMR(500MHz,苯)δ7.86–7.79(m,4H),7.26–7.17(m,6H),4.70(dd,J＝10.4,7.5Hz,1H),4.65(d,J＝7.5Hz,1H),4.19(t,J＝8.0Hz,1H),3.89(dt,J＝10.5,5.3Hz,1H),3.59(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),3.40(s,3H),3.25–3.19(m,1H),3.19–3.11(m,1H),2.93(s,3H),2.52(td,J＝12.1,4.5Hz,1H),2.09(d,J＝12.9Hz,6H),2.03(s,3H),1.85(dd,J＝14.3,7.0Hz,1H),1.62(dt,J＝18.6,6.1Hz,1H),1.45(s,3H),1.34(s,3H),1.28(s,3H),1.22(d,J＝8.5Hz,3H),1.20(s,9H),1.18(d,J＝8.5Hz,3H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.94,163.00,155.17,135.62,134.26,134.21,129.38,129.36,127.47,104.40,99.83,99.61,79.02,75.52,69.16,69.12,63.11,54.64,49.40,40.70,36.40,33.94,31.12,30.86,26.87,25.68,24.38,20.98,20.20,19.79,19.34,12.86,9.77。FTIR(净的),cm–1:2935(m),1755(s),1724(s),1641(s),1456(s),1377(s),1265(s),1106(s),1053(s),704(s),613(s)；HRMS(ESI):(C43H65NO10Si+H)+的计算值:784.4451；实测值:784.4467。
步骤6:
在塑料小瓶中，将TBDPS-OCH3-EH(9.0g,11.48mmol)溶解在CH3CN(57.4mL)中，用塑料注射器加入氢氟酸(48％aq,9.90mL,574mmol)。然后将混合物在室温搅拌12h，此时TLC分析(10％甲醇于乙酸乙酯中)表明起始原料完全转化。将反应溶液缓慢加至装有饱和NaHCO3水溶液(300mL)的爱伦美氏烧瓶中。在气体放出平息后，将混合物用乙醚(3x100mL)萃取。合并有机层并用1NHCl(3x25mL)萃取。弃去醚层。合并酸层，向其中缓慢加入NaHCO3固体以调整pH至8。将该水溶液用CH2Cl2(3x100mL)萃取。将合并的CH2Cl2层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩得到产物，其为白色泡沫(5.58g,89％)。1HNMR(500MHz,苯)δ4.85(dd,J＝10.5,7.7Hz,1H),4.69(d,J＝7.6Hz,1H),3.96(d,J＝2.9Hz,1H),3.61(ddd,J＝11.3,7.2,4.4Hz,1H),3.49–3.36(m,2H),3.33(s,3H),3.15–3.01(m,1H),2.97(t,J＝6.4Hz,1H),2.73(s,3H),2.56(td,J＝12.0,4.3Hz,1H),2.11(s,6H),1.87(s,3H),1.86–1.81(m,1H),1.74(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),1.57(dd,J＝14.4,9.1Hz,1H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),1.32(s,3H),1.26(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),1.16(d,J＝7.3Hz,3H),1.11–1.04(m,1H),1.02(d,J＝6.1Hz,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.34,162.79,155.25,104.54,99.84,79.79,76.37,75.48,69.27,68.42,63.05,54.71,49.56,40.69,38.69,33.83,31.07,30.83,25.89,24.19,20.99,19.92,19.86,13.00,9.89。FTIR(净的),cm–1:3437(br),2939(m),1753(s),1724(s),1641(s),1454(s),1379(s),1267(s),1109(s),1053(s),732(s)；HRMS(ESI):(C27H47NO10+H)+的计算值:546.3272；实测值:546.3280。
步骤7:
向醇(2.1g,3.85mmol)于CH2Cl2(3.85mL)中的溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(2.448g,5.77mmol)和水(7.7μL,2μL/mLCH2Cl2)。将所得乳状悬浮液在室温搅拌0.5h。将反应混合物用乙醚(50mL)、饱和Na2S2O3水溶液(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)稀释。将所得混合物剧烈搅拌30min并分层。将水层用乙醚(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到产物，其为白色泡沫(2.1g,100％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.36(d,J＝4.7Hz,1H),4.62–4.51(m,2H),3.86(d,J＝3.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.51–3.40(m,1H),3.37(qd,J＝7.3,3.4Hz,1H),2.97(s,3H),2.81–2.69(m,1H),2.47(ddd,J＝10.9,7.7,3.9Hz,1H),2.31(s,6H),1.86(s,3H),1.81(dd,J＝14.0,11.1Hz,1H),1.77–1.73(m,1H),1.68(s,3H),1.66(s,3H),1.58(dd,J＝14.1,3.0Hz,1H),1.43–1.30(m,1H),1.26(d,J＝6.1Hz,3H),1.25(s,3H),1.07(d,J＝3.0Hz,3H),1.06(d,J＝2.6Hz,3H)。13CNMR(126MHz,苯)δ202.57,166.45,161.71,155.83,104.17,100.60,100.46,78.64,78.26,75.43,69.23,63.64,54.18,49.19,42.02,40.51,37.52,34.08,30.22,25.66,24.02,20.84,20.33,15.42,13.14,10.03。FTIR(净的),cm–1:2937(m),1753(s),1724(s),1643(s),1442(s),1377(s),1265(s),1109(s),1053(s)；HRMS(ESI):(C27H45NO10+H)+的计算值:544.3116；实测值:544.3139。
步骤8:
将二异丙基氨基锂(1.0M的THF溶液,从二异丙基胺和nBuLi新鲜制备,2.415mL,2.415mmol)装入火焰干燥的烧瓶中。加入THF(6.9mL)以补充体积至9.3mL和并将溶液冷却至–78℃。滴加甲基膦酸二甲基酯(0.262mL,2.415mmol)的THF(1mL)溶液。将所得溶液在–78℃搅拌15min。通过导管滴加醛(1.01g,1.858mmol)的THF(9.3mL)溶液，并将反应混合物在–78℃搅拌30min。此时，TLC(10％甲醇于乙酸乙酯中)表明醛完全耗掉。在–78℃，将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)稀释。将混合物温热至室温并分离各层。水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层用洗涤盐水，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品溶解在CH2Cl2(5mL)中，一次性加入戴斯-马丁过碘烷(1.18g,2.79mmol)，接着加入水(10μL,2μL/mLCH2Cl2)。将反应混合物在室温搅拌1h。此时，TLC(10％甲醇于乙酸乙酯中)表明完全转化为极性较小的化合物。向反应混合物中加入Et2O(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和Na2S2O3水溶液(10mL)。将混合物剧烈搅拌30min。分离各层并将水层用Et2O(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(2-3％甲醇于CH2Cl2中+0.2％饱和NH4OH)来纯化，得到产物，其为白色泡沫(0.90g,73％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ4.57–4.46(m,2H),3.84(d,J＝3.3Hz,1H),3.76(t,J＝3.7Hz,3H),3.74(d,J＝2.7Hz,3H),3.74(s,3H),3.42(dtd,J＝11.9,5.9,4.3Hz,1H),3.30–3.21(m,1H),3.16(dd,J＝22.0,14.7Hz,1H),3.04(dd,J＝21.0,14.7Hz,1H),2.94(s,3H),2.84–2.76(m,1H),2.76–2.66(m,1H),2.27(s,6H),1.92(dd,J＝14.1,10.5Hz,1H),1.78(s,3H),1.77–1.69(m,1H),1.64(d,J＝12.4Hz,3H),1.62(s,3H),1.47–1.40(m,1H),1.38–1.28(m,1H),1.23(s,3H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),1.02(d,J＝7.4Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ205.81(d,J＝6.2Hz),167.20,162.75,155.17,104.39,99.91,99.84,78.41,76.52,75.40,69.23,62.97,54.66,52.75,52.74,49.47,42.19,42.17,40.62,40.37,39.31,33.92,30.75,25.79,24.17,20.92,19.78,18.43,13.04,9.64。FTIR(净的),cm–1:2937(m),1753(s),1716(s),1643(s),1456(s),1377(s),1265(s),1109(s),1053(s),731(s)；HRMS(ESI):(C30H52NO13P+H)+的计算值:666.3249；实测值:666.3266。
步骤8a:可选择的膦酸酯制备:
将醛(100mg,0.184mmol)溶解在CH2Cl2(2.62mL)中，加入氯化锡(II)(6.98mg,0.037mmol)。将溶液在室温搅拌5min，然后通过注射器加入(重氮基甲基)膦酸二甲基酯(55.2mg,0.368mmol)。然后将反应混合物温热至40℃。12h后，TLC(10％甲醇于乙酸乙酯中)表明所述醛完全耗掉。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并剧烈搅拌。分离各层并将水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(2-3％甲醇于CH2Cl2中+0.2％饱和NH4OH)来纯化，得到产物，其为白色泡沫(75mg,63％)。
经由β-酮-叔丁基酯的不具有C2甲基的东半部
步骤1:
将醛(575mg,1.443mmol,1当量)通过共沸蒸馏干燥(苯)并溶解在二氯甲烷(11mL)中。一次性向该溶液中加入溴化镁乙醚合物(1.86g,7.21mmol,5.0当量)并将所得混合物冷却至–78℃。在–78℃，历时5min通过注射器滴加1,3-双三甲基甲硅烷基二烯醇醚(1.37g,4.33mmol,3.0当量，其制备可参见:Takai,K.；Nawate,Y.；Okabayashi,T.；Nakatsuji,H.；Iida,A.；Tanabe,Y.Tetrahedron2009,65,5596–5607)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液至所述醛混合物中。将反应混合物在该温度搅拌3h，然后加入饱和氯化铵水溶液(12mL)。移去冷却浴并将反应烧瓶温热至23℃。加入水(40mL)和二氯甲烷(50mL)并分离各相。将水相用二氯甲烷(2x50mL)萃取。合并有机层并将合并的溶液用无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤并浓缩滤液。然后将粗品的醛醇混合物溶解在甲醇(12mL)中将所得溶液冷却至0℃。向粗品产物溶液中一次性加入碳酸钾(20mg,0.1当量)。在0℃搅拌6min后，向反应溶液中加入磷酸钾缓冲溶液(pH7.0,0.2M,25mL)。移去冷却浴并将反应烧瓶温热至23℃。加入水(25mL)和二氯甲烷(60mL)并分离各相。将水相用二氯甲烷(2x60mL)萃取。合并有机萃取物并将合并的溶液用无水硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液并浓缩滤液。将产物通过快速柱色谱法来纯化(10％乙酸乙酯–己烷,梯度升至12％)，得到非对映异构体纯形式的醛醇产物(490mg,60％)。单独分离出非对映异构体纯形式的次要的醛醇非对映异构体(97mg,12％)。NB–记录了对应于醛醇产物的烯醇互变异构体的明显可区分的峰(<10％)，其具有非整数积分。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(dd,4H,J＝7.8,1.5Hz),7.42-7.36(m,6H),4.96(s,0.07H),3.86(d,1H,J＝6.3Hz),3.53(dd,1H,J＝9.8,5.9Hz),3.41(AB四重峰,2H),3.40(dd,1H,J＝9.8,5.9Hz),3.12(s,0.21H),3.00(s,3H),2.86(m,1H),2.24(brs,1H),1.84-1.78(m,1H),1.63(dd,1H,J＝14.2,4.9Hz),1.45(s,9H),1.36(dd,1H,J＝14.2,6.3Hz),1.17(d,3H,J＝7.3Hz),1.09(s,3H),1.06(s,9H),1.02(d,3H,J＝6.3Hz)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ205.6,166.6,135.6,135.6,133.9,129.5,127.6,81.5,79.1,75.1,69.4,49.9,49.1,47.0,36.9,31.5,27.9,26.9,19.9,19.2,19.0,12.9；FTIR(净的薄膜),3487(w),2932(w),1732(m),1707(m),1107(s),1071(s),700(s)cm–1；HRMS–ESI(m/z):[M+Na]+C33H50O6SiNa的计算值,593.3269；实测值,593.3278。
步骤2:
将醛醇产物(1.55g,2.72mmol,1当量)和2-嘧啶基硫基糖苷(1.78g,5.43mmol,2.0当量)的混合物通过共沸蒸馏(苯,2x20mL)干燥。将经干燥的混合物溶解在二氯甲烷(4.0mL)中通过注射器转移到装有甲苯(6.5mL)、二氯甲烷(3.0mL)和活化的分子筛(1.5g)的混合物的烧瓶中。使用额外一份二氯甲烷(1.0mL)来确保完全转移到所述反应烧瓶中。将所得混合物在23℃搅拌15min，然后冷却至0℃。一次性向冰冷却的搅拌的反应混合物中加入三氟甲磺酸银(I)(4.19g,16.3mmol,6.0当量)。在0℃搅拌90min后，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，然后通过相继滴加饱和氯化铵水溶液(1.5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)淬灭。将所得混合物温热至23℃，然后用一个厚的硅藻土垫过滤。将所述硅藻土垫用二氯甲烷(100mL)洗涤并浓缩所得滤液，得到橙棕色泡沫。将粗品产物通过快速柱色谱法来纯化(40％乙酸乙酯–己烷,梯度升至70％)，得到糖基化产物**，其为白色泡沫(1.09g,51％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,4H,J＝6.3Hz),7.42-7.34(m,6H),4.52(dd,1H,J＝10.2,7.8Hz),4.40(d,1H,J＝7.8Hz),3.95(d,1H,J＝7.8Hz),3.75(s,3H),3.67(dd,1H,J＝9.8,4.4Hz),3.52-3.46(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.34(AB四重峰,2H),3.03-2.97(m,1H),2.78(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.28(s,6H),1.89-1.82(m,1H),1.74(brd,1H),1.43(s,9H),1.35-1.30(m,2H),1.26-1.23(m,1H),1.22(d,3H,J＝6.3Hz),1.14(s,3H),1.12(d,3H,J＝7.3Hz),1.06(s,9H),1.04(d,3H,J＝7.8Hz)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ204.6,166.7,155.1,135.6,134.2,134.2,129.4,127.5,101.2,81.3,80.8,78.8,75.5,69.3,69.0,63.1,54.7,50.6,49.4,46.2,40.7,37.4,31.4,30.6,28.0,26.9,20.9,20.0,19.6,19.3,13.7；FTIR(净的薄膜),2932(w),1755(m),1709(w),1263(s),1055(s),702(s)cm–1；HRMS–ESI(m/z):[M+H]+C43H68NO10Si的计算值,786.4607；实测值:786.4619.
步骤3:
在23℃，在聚丙烯反应容器中，通过注射器将浓的氢氟酸水溶液(48％,2.00mL,50.9mmol,40当量)滴加至糖基化产物(1.00g,1.27mmol,1当量)于乙腈(12mL)中的溶液中。将反应混合物在23℃剧烈搅拌15h，然后通过塑料移液管滴加至冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)中。将所得混合物用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。合并有机萃取物并将合并的溶液用无水硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液并浓缩滤液。将粗品通过快速柱色谱法(65％乙酸乙酯–己烷，梯度升至75％)来纯化，得到脱保护的产物，其为白色泡沫(435mg,62％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.52(dd,1H,J＝10.7,7.8Hz),4.42(d,1H,J＝7.8Hz),4.09(d,1H,J＝7.8Hz),3.76(s,3H),3.57-3.48(m,2H),3.43(s,2H),3.29-3.23(m,2H),3.10-3.05(m,1H),2.98(s,3H),2.75-2.70(m,1H),2.26(s,6H),1.85-1.80(brm,1H),1.73(dd,1H,J＝12.7,2.4Hz),1.55-1.45(m,2H),1.45(s,9H),1.35-1.28(m,1H),1.27(s,3H),1.22(d,3H,J＝5.9Hz),1.14(d,3H,J＝7.3Hz),0.92(d,3H,J＝6.8Hz)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ204.5,166.5,155.2,101.2,81.6,79.7,79.5,75.5,69.1,68.2,62.9,54.7,50.4,49.7,46.1,40.6,38.7,31.1,30.6,27.9,20.9,20.0,19.7,13.8；FTIR(净的薄膜),2936(w),1751(m),1709(m),1263(s),1051(s)cm–1；HRMS–ESI(m/z):[M+H]+C27H50NO10的计算值,548.3429；实测值:548.3435。
步骤4:
在0℃，将碳酸氢钠(557mg,6.63mmol,10当量)和戴斯-马丁过碘烷(618mg,1.46mmol,2.2当量)相继加至搅拌的醇(363mg,0.663mmol,1当量)于二氯甲烷(10mL)和水(20μL)中的溶液中。将所得混合物温热至23℃。在该温度搅拌1h后，将反应混合物用乙醚(30mL)稀释。按顺序添加饱和的硫代硫酸钠水溶液(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)和饱和氯化钠水溶液(7ml)，将所得混合物剧烈搅拌10min。然后分离各相并将水相用乙醚(3x30mL)萃取。合并有机萃取物并将合并的溶液相继用饱和的硫代硫酸钠水溶液(2x20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。然后将所得有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液并浓缩滤液。将所得黄色固体不经进一步纯化直接用于下一步骤(还原胺化)(粗品醛，通过1HNMR分析显示>90％纯)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.33(d,1H,J＝4.9Hz),4.52(dd,1H,J＝10.7,7.8Hz),4.43(d,1H,J＝7.8Hz),4.01(d,1H,J＝8.8Hz),3.78(s,3H),3.52-3.46(m,1H),3.41(AB四重峰,2H),3.10-3.05(m,1H),2.83(s,3H),2.77-2.71(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.30-2.27(m,1H),2.27(s,6H),1.91(dd,1H,J＝14.6,11.2Hz),1.76-1.72(m,1H),1.60(dd,1H,J＝14.6,3.4Hz),1.47(s,9H),1.37-1.28(m,2H),1.25(s,3H),1.22(d,3H,J＝5.9Hz),1.16(d,3H,J＝7.3Hz),1.06(d,3H,J＝6.8Hz)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ204.4,204.1,166.6,155.2,101.3,81.5,81.1,78.3,75.4,69.1,63.0,54.7,50.6,49.5,46.0,41.9,40.5,38.0,30.5,27.9,20.8,19.9,15.5,13.8；FTIR(净的薄膜),2974(w),1753(m),1724(m),1711(m),1263(s),1053(m)cm–1；HRMS–ESI(m/z):[M+Na]+C27H47NNaO10的计算值:568.3092；实测值:568.3094。
合成C6烯丙基衍生物
步骤1:
向在冰-水浴中冷却的许尼希碱(10.48ml,60.0mmol)于DMF(22mL)中的溶液中相继加入戊-4-烯酸(2.041ml,20.00mmol),HOBT(3.06g,20.00mmol)和EDC(4.22g,22.00mmol)。将溶液在0℃搅拌5分钟并且该时间内始终为浅橙色浆液。一次性加入(R,R)-伪麻黄碱(5g,22.00mmol)(新磨碎的)并将容器温热至23℃。5分钟后，通过TLC(10％MeOH/DCM,+1％NH4OH)看见一些产物。20分钟后，溶液完全为均质的。1h后，转化为>50％。在19h时，进展没有变化。将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。合并有机层并将所得浅黄色溶液用水(2x100mL)、饱和NaCl水溶液(1x75mL)稀释，用硫酸钠垫干燥并浓缩。将产物通过快速色谱法(30％至50％乙酸乙酯至己烷)来纯化，得到N-((1R,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙基)-N-甲基戊-4-烯酰胺(5.32g,17.19mmol,86％收率)。
步骤2:
将氯化锂(3.29g,78mmol)加至装备有搅拌子的200-mL圆底烧瓶中并将整个体系暴露于真空下(0.1mmHg)的温和火焰，保持2分钟。将所述容器及其内容物冷却至23℃并加入THF(25mL)和二异丙基胺(4.16ml,29.2mmol)。将所述容器冷却至–78℃并滴加BuLi(12.06ml,28.6mmol)。将溶液温热至0℃并在该温度搅拌5分钟，重新冷却至–78℃。通过插管滴加(R,R)-伪麻黄碱戊-4-烯酰胺(4g,12.93mmol)于四氢呋喃(20mL+5mL洗液)中的溶液并将混合物在–78℃搅拌30min，将其温热至23℃并在该温度搅拌5分钟。加入(S)-叔丁基(3-碘-2-甲基丙氧基)二苯基甲硅烷(6.80g,15.51mmol)于THF(10mL)中的溶液并将转移设备用THF(2x2.5mL)定量。3h后，转化为<50％。41h后，加入半饱和氯化铵水溶液(200mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠垫干燥并浓缩。将产物通过柱色谱法(20％至25％乙酸乙酯至己烷)来纯化，得到(S)-2-((R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-N-((1R,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙基)-N-甲基戊-4-烯酰胺(5.86g,9.45mmol,73.1％收率)。
步骤3:
在–78℃，通过注射器将BuLi(12.61ml,29.9mmol)加至搅拌的二异丙基胺(4.59ml,32.2mmol)于THF(32mL)中的溶液中。将所述容器转移至冰-水浴并将其温热至0℃。以单一一份的形式加入硼烷-氨复合物(1.051g,30.6mmol)并观察到剧烈的气体放出。将混合物在0℃搅拌3分钟，然后将其温热至23℃并在该温度搅拌15分钟。将所述容器重新冷却至0℃并通过导管加入(S)-2-((R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-N-((1R,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙基)-N-甲基戊-4-烯酰胺(4.75g,7.66mmol)于THF(32mL+5mL洗液)中的溶液中。然后将反应容器温热至23℃(11:50AM)。3h后，起始原料已完全耗掉。将所述容器在冰-水浴中冷却，在剧烈搅拌下小心加入3M盐酸(90mL)。将混合物在0-10℃搅拌30分钟，然后用乙醚(4x100mL)萃取。将合并的乙醚萃取物用3MHCl(100mL)、2MNaOH(100mL)、饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。将经洗涤的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。将第一酸性水层用2MNaOH(～200mL)处理直至pH14，并将所得悬浮液用二氯甲烷(2x150mL)萃取以回收伪麻黄碱((1R,2R)-2-(甲基氨基)-1,2-二苯基乙醇(1.61g,7.08mmol,92％收率)。将粗品产物通过柱色谱法(25％乙醚至己烷)来纯化，得到(S)-2-((R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)戊-4-烯-1-醇(2.99g,7.54mmol,98％收率)。
向(S)-2-((R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)戊-4-烯-1-醇(1g,2.52mmol)于二氯甲烷(25mL,0.1M)中的溶液中加入水(0.045ml,2.52mmol)，将混合物剧烈搅拌。将容器浸在23℃水浴中并加入DMP(2.139g,5.04mmol)。10分钟后，将饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(15mL)加至反应混合物中并将所得两相浑浊溶液快速搅拌直到每个层都是均质的(～30分钟)。分离各层并将水层用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠过滤并浓缩滤液。将粗品产物通过柱色谱法(5％乙醚至己烷)来纯化，得到产物(～850mg)。
步骤4:
将二氯甲烷(3.5mL，酮-二酰亚胺的起始浓度为0.2M,最终浓度为0.1M)加至火焰干燥的配备有磁力搅拌子的25-mL圆底烧瓶中。将所述容器冷却至0℃，加入TiCl4(535μl,0.535mmol)(DCM溶液)，接着加入四异丙氧基钛(IV)(52.1μl,0.178mmol)。将混合物在该温度搅拌15分钟，此时加入(R)-1-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-甲基戊烷-1,3-二酮(200mg,0.691mmol)于DCM(1.2mL+0.6mL洗液)中的溶液。向所得黄色溶液中加入三乙胺(103μl,0.737mmol)，得到深红色溶液。继续在0℃搅拌1h，此时将容器在干冰/丙酮浴中冷却至–78℃，滴加(S)-2-((R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)戊-4-烯醛(182mg,0.461mmol)于DCM(1.2mL+0.6mL洗液)中的溶液。2h后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)并将混合物在剧烈搅拌下温热至室温。分离各层并将水层用DCM(2x10mL)萃取。合并有机层，将所得溶液用硫酸钠垫过滤并浓缩乳膏状滤液。将粗品产物通过柱色谱法来纯化(第一柱为33％至40％乙醚至己烷，第二柱为DCM，然后5％乙醚至DCM)得到产物(2R,4R,5S,6S)-1-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-6-((R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-5-羟基-2,4-二甲基壬-8-烯-1,3-二酮(229mg,>10:1dr,0.335mmol,72.7％收率)。
步骤5:
将(2R,4R,5S,6S)-1-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-6-((R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-5-羟基-2,4-二甲基壬-8-烯-1,3-二酮(50mg,0.073mmol)于苯(2.5mL)中的溶液加至装有活化的去氧糖胺(47.9mg,0.146mmol)的10-mL圆底烧瓶中，将所得溶液减压蒸发。将残余物暴露于高真空(0.1Torr)10分钟并将所述容器用氩气回填，配备搅拌子和胶塞。加入分子筛，接着加入甲苯(244μl)和CH2Cl2(244μl)。将溶液冷却至0℃并一次性加入三氟甲磺酸银(I)(65.7mg,0.256mmol)。所得悬浮液在头5分钟内目测从颗粒状沉淀物变为微细的粉状沉淀物。1.5h后，加入二氯甲烷(2mL)，接着加入饱和NH4Cl水溶液(2mL)。将各层剧烈混合5分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并将各层剧烈混合。将所得乳液用砂芯玻璃漏斗过滤，将所得双相混合物剧烈混合并分层。水层用二氯甲烷(5mL)萃取，合并有机相并将所得溶液用硫酸钠垫干燥。减压浓缩滤液。将粗品产物通过柱色谱法(100％乙酸乙酯)来纯化，得到产物(2S,3R,4S,6R)-2-(((4S,5S,6R,8R)-9-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-((R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-6,8-二甲基-7,9-二氧代壬-1-烯-5-基)氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基甲基碳酸酯(43mg,0.048mmol,65.4％收率)。
步骤6:
在室温，在聚四氟乙烯树脂管中，将HF(80μl,2.224mmol)(48％水溶液)加至(2S,3R,4S,6R)-2-(((4S,5S,6R,8R)-9-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-((R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-6,8-二甲基-7,9-二氧代壬-1-烯-5-基)氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基甲基碳酸酯(40mg,0.044mmol)于乙腈(445μl)中的溶液中。20h后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)小心淬灭并剧烈搅拌直到所有的鼓泡都停止。将悬浮液用乙醚(3x2mL)萃取。合并有机层并将所得有机溶液用1MHCl(2x1mL)萃取。将酸性水层用饱和碳酸氢钠水溶液(～5mL)碱化并将所得悬浮液用二氯甲烷(3x2mL)萃取。合并二氯甲烷萃取物并将所得澄清、无色溶液用硫酸钠垫过滤。减压浓缩滤液得到产物(2S,3R,4S,6R)-2-(((4S,5S,6R,8R)-9-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-((R)-3-羟基-2-甲基丙基)-6,8-二甲基-7,9-二氧代壬-1-烯-5-基)氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基甲基碳酸酯，其为无色油状物(24mg,0.036mmol,82％收率)。
步骤7:
在浸在室温水浴中的5-mL圆底烧瓶中，将DMP(32.1mg,0.076mmol)加至(2S,3R,4S,6R)-2-(((4S,5S,6R,8R)-9-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-((R)-3-羟基-2-甲基丙基)-6,8-二甲基-7,9-二氧代壬-1-烯-5-基)氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基甲基碳酸酯(25mg,0.038mmol)于水饱和的二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中。15分钟后，加入DCM(1mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(1mL)，将溶液剧烈搅拌10分钟。分离各层并将水层用二氯甲烷(2x1mL)萃取。合并有机层并将所得溶液用硫酸钠垫过滤。浓缩滤液。
在–15℃，向西半部胺(10.45mg,0.035mmol)和氰基硼氢化钠(5.49mg,0.087mmol)于9:1甲醇:乙酸(0.3mL)中的溶液中加入粗品醛(23mg,0.035mmol)于9:1甲醇:乙酸(0.2mL+0.1mL洗液)中的溶液。15分钟后，加入第二份氰基硼氢化钠(5.49mg,0.087mmol)。1h后，将混合物转移到0℃冰浴。4h后，将混合物缓慢温热至室温，过夜。将粗品产物通过柱色谱法(2％至3％至4％至5％MeOH至DCM，含有0.2％至0.5％NH4OH添加剂)来纯化，得到所需产物(20mg,0.021mmol,60.8％收率)。
合成东半部构建部件
(Z)-((4-亚乙基-2,2,5-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-6-基)氧基)三甲基甲硅烷:
步骤1:丙酸苯基酯
在0℃，将苯酚(25g,266mmol)和丙酰氯(70mL,797mmol)加至三氟甲磺酸(5.88mL,66.4mmol)于乙腈(1L)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌2h。向混合物中加入冰水(1L)和乙醚(500mL)。分离出有机层并将有机层用1M盐酸(1L)、饱和碳酸氢钠水溶液(1L)、盐水(1L)洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩。使残余物通过硅胶柱(n-戊烷/乙醚,10:1)得到丙酸苯基酯(35.9g,90％)，其为无色油状物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ＝7.38(t,2H,J＝7.8Hz,Ph的CH),7.22(t,1H,J＝7.8Hz,Ph的CH),7.08(d,2H,J＝7.8Hz,Ph的CH),2.60(q,2H,J＝7.6Hz,CH2),1.27(t,3H,J＝7.6Hz,CH3)。
步骤2:2-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯
在0℃，将2.58M正丁基锂的己烷溶液(71.0mL,183mmol)和2.41M正丁基锂的己烷溶液(33.2mL,80mmol)滴加至六甲基二硅烷基胺(hexamethyldisilazine)(58.4mL,275mmol)于THF(160mL)中的溶液中，将混合物在0℃搅拌45min以制备六甲基二硅基氨基锂(作为己烷和THF溶液)。在–78℃，将2.42M正丁基锂的己烷溶液(69.0mL,167mmol)和2.41M正丁基锂的己烷溶液(37.8mL,91mmol)滴加至二异丙基胺(36.3mL,258mmol)于THF(160mL)中的溶液中。将所得混合物温热至0℃，搅拌10min并再次冷却至–78℃。将丙酸叔丁酯(32.5g,250mmol)于THF(90mL+35mL×2洗液)中的溶液加至上面的二异丙基氨基锂溶液中。将所得混合物在–78℃搅拌15min。加入新制备的六甲基二硅基氨基锂于己烷和THF中的溶液(323mL,30mL×2的THF洗液)，然后在5min后，在–78℃，向反应混合物中加入丙酸苯基酯(39.4g,263mmol)于THF(50mL+25mL×2洗液)中的溶液。将所得混合物在–78℃搅拌。1h后，在–78℃，加入饱和氯化铵水溶液(150mL)。在室温，向混合物中加入乙醚(300mL)和水(600mL)。分离有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×300mL)、盐水(300mL)洗涤和用硫酸钠干燥。水层用乙醚(2×300mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×300mL)、盐水(300mL)洗涤和用硫酸钠干燥。减压浓缩有机萃取物。使残余物通过硅胶柱(n-戊烷/乙醚,40:1～2:1)得到丙酸苯基酯、2-甲基-3-氧代戊酸叔丁基酯和苯酚的混合物。向该混合物于乙醚(250mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(500mL)，将所得溶液在室温搅拌1.5h。分离出有机层并用1M氢氧化钠水溶液(250mL)、水(250mL)、盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥。减压浓缩有机萃取物，得到2-甲基-3-氧代戊酸叔丁基酯(40.4g,87％)，其为无色油状物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ＝3.42(q,2H,J＝7.3Hz,Et的CH2),2.64–2.46(m,1H,CH),1.45(s,9H,(CH3)3),1.29(d,J＝6.6Hz,Me的CH3),1.08(t,3H,J＝7.3Hz,Et的CH3)。
步骤3:6-乙基-2,2,5-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-4-酮
在0℃，将乙酸酐(55.3mL,586mmol)和硫酸(10.4mL,195mmol)加至2-甲基-3-氧代戊酸叔丁基酯(36.4g,195mmol)和丙酮(28.7mL,391mmol)的混合物中并将所得混合物在室温搅拌5h。将反应混合物在乙醚(1L)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.6L)中稀释。将混合物在室温搅拌2h。分离有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液(1L×2)、盐水(1L)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到6-乙基-2,2,5-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-4-酮(32.8g,99％)，其为无色油状物。将产物通过减压蒸馏(70℃,520mTorr)来纯化。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ＝2.30(q,2H,J＝7.6Hz,Et的CH2),1.82(s,3H,5-Me的CH3),1.65(s,6H,2-Me的(CH3)2),1.12(t,3H,J＝7.6Hz,Et的CH3)。
(Z)-((4-亚乙基-2,2,5-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-6-基)氧基)三甲基甲硅烷:
在–78℃，向二异丙基胺(25.1mL,176mmol)于THF(210mL)中的溶液中滴加nBuLi(76mL,2.32M于己烷中,176mmol)。将所得溶液温热至0℃并搅拌15min。将溶液冷却至–78℃并通过插管滴加至6-乙基-2,2,5-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-4-酮于THF(50mL+6mL-冲洗液)的溶液中。在–78℃搅拌1h后，滴加新蒸馏的TMSCl并将混合物在–78℃搅拌3h。将混合物温热至室温，减压除去溶剂。将残余物用无水戊烷(100mL)稀释并过滤。浓缩滤液。将粗品通过真空蒸馏(～200mTorr,63-67℃)来纯化。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.40(q,J＝6.9Hz,1H),1.66(d,J＝6.9Hz,3H),1.63(s,3H),1.52(s,6H),0.24(s,9H)。
(S)-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3-碘-2-甲基丙烷:
步骤1:(R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-甲基丙烷-1-醇
将乙酸乙烯基酯(286mL,3.11mol)和脂肪酶-AK“Amano”(17.1g)加至2-甲基-1,3-丙二醇(70g,777mmol)于氯仿(1.5L)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌20h。过滤除去脂肪酶并用乙酸乙酯洗涤。然后浓缩滤液得到(S)-乙酸3-羟基-2-甲基丙基酯(>99％ee)和1,3-二乙酰氧基-2-甲基丙烷的混合物。将混合物不经纯化即用在下一反应步骤。将叔丁基二苯基甲硅烷基氯(79mL,303mmol)滴加至(S)-乙酸3-羟基-2-甲基丙基酯和1,3-二乙酰氧基-2-甲基丙烷(140g,粗品)和咪唑(41.3g)于THF(620mL)中的混合物中。将所得混合物在室温搅拌21h。将反应混合物用乙醚(1L)稀释和用水(2×1L)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。在0℃，将25％甲醇钠的甲醇溶液(61mL)加至(R)-乙酸3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-甲基丙基酯和1,3-二乙酰氧基-2-甲基丙烷(194mg,粗品)的混合物于甲醇(1L)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌24h。将反应混合物用乙醚(1L)和n-戊烷(1L)稀释，用饱和氯化铵水溶液(1L)、水(2×1L)和盐水(1L)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。使残余物通过硅胶柱(n-己烷/乙醚,40:1～20:1～4:1)得到(R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-甲基丙烷-1-醇(60.9g)，其为无色油状物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.69–7.67(m,4H,Ph的CH),7.46–7.38(m,6H,Ph的CH),3.75–3.57(m,4H,CH2OTBDPS,CH2OH),2.03–1.96(m,1H,CH2CH(CH3)CH2),1.06(s,9H,(CH3)3),0.83(d,3H,J＝10.8Hz,CH2CH(CH3)CH2)
步骤2:(S)-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3-碘-2-甲基丙烷
将咪唑(12.4g,183mmol,2当量)和碘(23.2g,91mmol,1当量)加至搅拌的三苯膦(24.0g,91mmol,1当量)于二氯甲烷(180mL)中的溶液中。在0℃，向反应混合物中加入(R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-2-甲基丙烷-1-醇(30.0g,91mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌5h。加入少量的碘以'滴定”三苯膦直到反应混合物的颜色为微黄色。减压除去溶剂。向残余物中加入硅胶(75g)和己烷(300mL)。将悬浮液搅拌20min以使三苯膦氧化物和盐吸附在硅胶上。然后使混合物过滤通过硅胶垫(n-己烷/乙醚,95:5)得到(S)-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-3-碘-2-甲基丙烷(35.9g,90％)，其为无色油状物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.69–7.65(m,4H,Ph的CH),7.46–7.36(m,6H,Ph的CH),3.61–3.31(m,4H,CH2O,CH2I),1.78–1.68(m,1H,CH2CH(CH3)CH2),1.06(s,9H,(CH3)3),0.96(d,3H,J＝10.2Hz,CH2CH(CH3)CH2)。
II.合成西半部
实施例II–1.形成Y1氨基
我们目前得到西半部杂合物“氮杂酮内酯”的路线仅以7个线性步骤进行，从引入注目的(并且新颖的)伪麻黄碱甘氨酰胺(7)与α–甲硅烷氧基酮18的醛醇偶联开始，得到α–氨基–β–羟基酰胺19，其为收率几乎定量的单一非对映异构体。该产物完美地定位了氮杂内酯的C10–O14位。该方法提供了1,2–氨基醇衍生物与苏氨酸的立体化学同系物的有效构建，并且可对烷基侧链(苏氨酸中的甲基)进行范围较广的修饰。
在许尼希碱的存在下使醛醇产物19暴露于光气，得到环状氨基甲酸酯20。甲基锂–诱发的辅助性裂解得到甲基酮21(所述辅助剂可在该阶段回收)。重要的是注意到，通过使用各种有机锂亲核试剂(例如，使用芳基有机锂、支链烷基有机锂和杂芳基有机锂亲核试剂)可得到新的C10取代。该位置在红霉素(1)中具有甲基并且不能通过半合成方法容易地修饰。引入叠氮基–烷基侧链(由3–5个亚甲基单元组成)分两个步骤进行顺利，得到可变化的中间体23a–c，使该中间体经历还原胺化条件(醋酸铵、氰基硼氢化钠)，收率为72–73％，伴随～15％的次要非对映异构体(未描述)。断裂所述甲硅烷基醚得到西半部24a–c，其含有大环内酯骨架的四个连续的立体中心，从7和18开始，总计分7个步骤，收率为31–43％(数克规模)。
实施例II–2.在辅助裂解之前烷基化；形成Y1醇和酮
实施例II–3.形成Y1氨基和酮
实施例II–4.形成Y1酸
实施例II–5.形成Y1酮
Xφ+为(R，R)-伪麻黄碱
实施例II–6.形成Y1离去基团(LG)
Xφ+为(R，R)-伪麻黄碱
实施例II–7.醛醇产物的预–烷基化，接着形成氨基甲酸酯
实施例II–8.在辅助裂解之前的烷基化
实施例II–9.二烯丙基溴烷基化形成连接至叠氮化物的烯烃连接基
实施例II–10.形成具有C10烯丙基的Y1胺
实施例II–11.形成具有C10苄基的Y1胺
实施例II–12.形成具有C10环丙基的Y1胺
实施例II–13.形成具有C10乙烯基的Y1胺
实施例II–14.形成具有C10CH基团的Y1胺
实施例II–15.形成Y1增加了一个碳原子的醛前体
实施例II–16.形成用于HWE或Wittig反应的Y1醛前体
实施例II–17.形成Y1乙烯基碘前体
实施例西半部合成操作
步骤1:
在1-L圆底烧瓶中，在氩气中，通过向接收瓶施加中等真空经由插管向用冰水浴冷却的(1R,2S)-1-环己基-2-吗啉代-2-苯基乙醇(2.065g,7.13mmol,根据W.A.Nugent:Org.Lett.2002,4,2133-2136中公开的操作制备的)于n-己烷(100mL)中的悬浮液中加入二乙基锌(285ml,285mmol,Aldrich1.0M的己烷溶液)。在转移过程中在接收瓶内存在大量的白烟。将溶液在该温度搅拌30分钟，然后历时15分钟滴加异丁烯醛(11.81ml,143mmol,在使用前新蒸馏以除去聚合物和稳定剂)，得到浅黄色的均质溶液。添加后5分钟，TLC(20％EA/H,相比于产物,用KMnO4染色)显示仅有所需产物和催化剂-然而，应当注意的是异丁烯醛在69℃沸腾，并且监测其消失是非常困难的。15分钟后，颜色褪去，所述溶液为澄清且无色。3小时后，小心加入2MHCl，有白色沉淀物析出，但是当溶液达到pH1(～500mLHCl)时重新溶解。将两相混合物转移到分液漏斗中并分离各层。水层进一步用乙醚(2x250mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在0℃减压(～40Torr)浓缩滤液。将所得澄清油状物转移到100-mL圆底烧瓶中，并且将转移设备用乙醚(2x5mL)定量。在大气压通过短径蒸馏头使用90℃油浴蒸馏掉溶剂。将所述容器冷却并将压力降至～40Torr。在鼓泡停止后，将系统用空气回填，并且更换一个新的接收瓶，以及将压力再次降至40Torr。将接收瓶浸在0℃冰浴中并用90℃油浴重新开始蒸馏。产物作为澄清液体蒸馏，在～40Torr具有稳定沸点67℃。收率:10.04g(70％)。在该阶段未确定ee，但是针对之后的中间体进行了测量。1H-NMR和13C-NMR数据与文献值匹配:Paterson,I.；Perkins,M.V.Tetrahedron1996,52,1811–1834；Cossy,J.；Bauer,D.；Bellosta,V.Tetrahedron2002,58,5909–5922。将来自萃取物的酸性水层合并，将所得溶液用2MNaOH碱化直至pH为14和白色固体沉淀出来。将所得悬浮液用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用己烷重结晶得到(1R,2S)-1-环己基-2-吗啉代-2-苯基乙醇(1.44g,4.98mmol,69.7％回收率)。
步骤2:
向(R)-2-甲基戊-1-烯-3-醇(8g,80mmol)于DMF(160mL)中的溶液中加入咪唑(10.88g,160mmol)，接着递加TBDPS-Cl(26.7ml,104mmol)。将反应溶液在23℃搅拌18小时，之后TLC(20％EA/H)表明起始原料消耗掉。使反应溶液在己烷(200mL)和水(750mL)之间分配并且在剧烈混合后，分离各层。水层进一步用己烷(2x200mL)萃取，并将合并的有机层用水(2x300mL)洗涤。将洗涤的溶液负载在硅胶垫(直径为4"，长度为5")，所述硅胶垫是用己烷浆液填充的。将所述垫用己烷以500mL馏分洗脱(共计4000mL)，合并含有产物的馏分(5-8)并减压浓缩，得到(R)-叔丁基((2-甲基戊-1-烯-3-基)氧基)二苯基甲硅烷(25.33g,74.8mmol,94％收率)，其为无色油状物。TLC(己烷):Rf＝0.24(UV,KMnO4),1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.73–7.65(m,4H),7.46–7.33(m,6H),4.78–4.74(m,2H),4.06(dd,J＝6.8,5.6Hz,1H),1.69(s,3H),1.53–1.45(m,2H),1.09(s,9H),0.68(t,J＝7.5Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:146.0,136.0,135.9,134.8,134.2,129.4,129.4,127.4,127.3,111.6,78.4,28.0,27.0,19.4,17.2,9.0。FTIR(净的),cm-1:2963,2932,1728,1427,1109,1063,714。由于在ESI-TOF上的离子化差，无法获得HRMS。
步骤3:
将(R)-叔丁基((2-甲基戊-1-烯-3-基)氧基)二苯基甲硅烷(13.65g,40.3mmol)悬浮在THF(112mL)和水(56mL)中，得到白色浆液。加入2,6-二甲基吡啶(9.39ml,81mmol)，接着加入高碘酸钠(34.5g,161mmol)和锇酸钾二水合物(0.149g,0.403mmol)并将溶液剧烈搅拌。26h后，将稠的白色浆液用水(400mL)稀释并用己烷(3x125mL)萃取。将合并的有机层用硫代硫酸钠(2x250mL)和饱和硫酸铜(2x250mL)洗涤，使经洗涤的溶液过滤通过硫酸钠垫。浓缩滤液得到(R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-酮，其为无色油状物(13.75g,100％)。TLC(5％乙醚于己烷中):Rf＝0.16(UV,KMnO4)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.67–7.60(m,4H),7.48–7.41(m,2H),7.41–7.34(m,4H),4.09(dd,J＝6.5,5.2Hz,1H),2.08(s,3H),1.71–1.52(m,2H),1.13(s,9H),0.82(t,J＝7.5Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:211.3,135.8,135.8,133.5,133.1,129.9,129.9,127.7,127.6,80.2,27.7,27.00,25.8,19.3,8.7。FTIR(净的),cm-1:2965,2934,2859,1717,1427,1111,1018,713。HRMS(ESI):(C21H28O2Si+Na)+的计算值:363.1751；实测值:363.1763。通过在手性固定相OD-H柱上分析(使用纯己烷作为洗脱剂)，所述产物的ee经计算为99％，在168-218nm检测并且流速为1.0mL/min。
步骤4:
在0℃，历时10分钟，向六甲基二硅烷基胺(30.2ml,144mmol)于THF(54mL)中的溶液中滴加丁基锂(2.62M的己烷溶液,52.3ml,137mmol)。将所得的六甲基二硅基氨基锂溶液在使用前在该温度搅拌30分钟。向2-L圆底烧瓶中加入氯化锂(29.8g,703mmol)，该烧瓶具有一个非常大的橄榄形搅拌棒并且在高真空下用火焰轻柔干燥了2分钟。在将烧瓶冷却至室温后，加入(R,R)-伪麻黄碱甘氨酰胺(20g,70.3mmol)，将所述烧瓶排空并用氩气回填。加入无水THF(833mL)并将所得悬浮液搅拌5分钟(所述甘氨酰胺溶解，但是一些氯化锂不溶)，然后将烧瓶冷却至0℃。然后通过插管历时10分钟加入六甲基二硅基氨基锂溶液，得到浅黄色溶液。将该溶液在该温度搅拌30分钟。然后用插管将(R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊烷-2-酮(18.42g,54.1mmol)于THF(80mL+20mL冲洗液)中的溶液转移到搅拌的甘氨酰胺烯醇化物的溶液中。转移后，所述溶液轻度变稠。30分钟后，将黄色溶液用水(750mL)稀释并将混合物转移到分液漏斗中。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。将合并的有机层用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，将经洗涤的溶液用硫酸钠干燥，用砂芯玻璃漏斗过滤并浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法来纯化(2％MeOH/二氯甲烷,0.2％氢氧化铵)，得到所述产物，其为白色泡沫(32.97g,98％)。Mp＝56–60℃。TLC(5％甲醇–二氯甲烷+0.5％饱和氢氧化铵水溶液):Rf＝0.30(UV,PMA)。1HNMR(15:1比例的旋转异构体；记录了主要旋转异构体,500MHz,CDCl3),δ:7.77(d,2H,J＝6.8Hz),7.70(d,2H,J＝6.8Hz),7.42–7.35(m,8H),7.27–7.18(m,8H),6.03(d,1H,J＝8.8Hz),5.31(d,1H,J＝8.8Hz),4.91(brs,1H),3.92(s,1H),3.84(dd,1H,J＝5.9,4.9Hz),2.94(s,3H),1.79–1.74(m,1H),1.41–1.36(m,1H),1.10(s,3H),0.98(s,9H),0.58(t,3H,J＝7.8Hz)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:177.8,141.1,136.6,135.9,135.7,134.4,133.1,129.8,129.5,128.5,128.5,128.4,127.8,127.7,127.7,127.4,127.1,76.4,76.1,72.7,62.5,52.6,32.6,27.0,25.0,19.5,19.3,12.1。FTIR(净的),cm–1:3372(br),3071(m),2934(s),2857(s),1608(s),1105(m),909(s),698(s)；HRMS(ESI):(C38H48N2O4Si+Na)+的计算值:647.3276；实测值:647.3278。
步骤5:
在2-L圆底烧瓶中，将二异丙基乙基胺(23.7mL,136mmol,3当量)加至起始醛醇加合物(28.3g,45.3mmol,1当量)于二氯甲烷(850mL)中的溶液中。将反应容器在干冰-丙酮冷却浴中冷却至–78℃，滴加光气的甲苯溶液(15％w/w,37.2mL,52.1mmol,1.15当量)。反应过程通过TLC(5％甲醇在二氯甲烷中+1％饱和氢氧化铵水溶液)检测的起始原料的消耗来监测。30min后，加入半饱和的氯化铵溶液(800mL)并在剧烈搅拌下使反应容器温热至23℃。分离水层并将水层用二氯甲烷(2x250mL)萃取。将合并的有机层相继用1M盐酸水溶液(2x500mL)和盐水(500mL)洗涤。将经洗涤的有机相用硫酸钠干燥并将干燥的有机相过滤。浓缩滤液得到氨基甲酸酯产物，其为白色固体(29.5g,100％)。M.p.:128-130℃。TLC(5％甲醇–二氯甲烷):Rf＝0.28(UV,PMA)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.71–7.66(m,4H),7.43–7.32(m,8H),7.23–7.14(m,8H),6.13(d,1H,J＝10.1Hz),6.02(brs,1H),5.25(d,1H,J＝10.1Hz),4.74(s,1H),4.16(brs,1H),3.81(dd,1H,J＝6.4,4.1Hz),2.83(s,3H),1.65–1.58(m,1H),1.56–1.51(m,1H),1.15(s,3H),1.03(s,9H),0.60(t,3H,J＝7.3Hz)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:171.1,159.4,141.0,136.1,135.8,135.7,133.8,132.4,129.9,129.7,129.1,128.3,127.8,127.7,127.5,87.2,78.3,71.9,63.0,57.7,30.7,27.0,25.7,19.6,16.9,11.3。FTIR(净的),cm–1:3341(br),3070,2940,2859,1759,1633,1103,700；HRMS(ESI):(C39H46N2O5Si+H)+的计算值:651.3249；实测值:651.3244。
步骤6:
将醛醇氨基甲酸酯(29.5g,45.3mmol)用1,4-二噁烷(100mL)共沸，然后用二氯甲烷/己烷(1:1,400mL)共沸，产生膨松的白色固体，使该固体暴露于高真空14h。将所述容器用氩气回填并加入搅拌子，随后加入四氢呋喃(280mL,最终浓度为0.1M)，搅拌所述溶液直到完全溶解，然后冷却至–78℃。通过插管历时5分钟将异丙基氯化镁(56.6ml,113mmol)转移到反应混合物中，得到黄色/灰色溶液。5分钟后，加入甲基锂(57.5ml,90.5mmol)(57.5mL)，将反应容器从浴中移开并使其温热至0℃(～20分钟)，此时加入第二份甲基锂(57.5ml,90.5mmol,1.57M)并使溶液温热至23℃。5分钟后的TLC(5％MeOH/DCM,0.5％NH4OH)表明向所需产物转化非常缓慢。2小时后，已出现白色沉淀物并且TLC表明>50％转化。总计24h后，将反应溶液通过插管转移到剧烈搅拌的1M盐酸溶液(750mL)中。分离各层，水层用乙醚(2x250mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(500mL)和盐水(250mL)洗涤。将洗涤的溶液用硫酸钠干燥，过滤和浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱法(25％至33％乙酸乙酯于己烷中)来纯化，得到甲基酮，其为白色泡沫(15.1g,76％)。TLC(33％乙酸乙酯于己烷中):Rf＝0.22(UV,PMA),1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.77–7.68(m,4H),7.47–7.35(m,6H),7.20(s,1H),4.53(s,1H),3.71(t,J＝5.2Hz,1H),2.31(s,3H),1.62(ddd,J＝14.9,7.5,5.7Hz,1H),1.45(ddd,J＝14.8,7.5,4.8Hz,1H),1.30(s,3H),1.05(s,9H),0.52(t,J＝7.5Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:207.6,159.1,136.0,135.7,133.9,132.3,129.9,129.7,127.7,127.5,87.6,79.0,64.4,28.8,26.9,25.4,19.5,18.3,11.3。FTIR(净的),cm-1:3308(br),2963,2934,2859,1757,1720,1109,714。HRMS(ESI):(C25H33NO4Si+H)+的计算值:440.2252；实测值:440.2253。
回收(R,R)-伪麻黄碱。将来自萃取的水和盐酸层合并并用3MNaOH(500mL)调节至pH14，将所得浆液用乙酸乙酯(3x250mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。所得结晶固体为微黄色，通过NMR测量为～90％，与文献数据匹配(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,4568-4571)。
步骤7:
在500-mL圆底烧瓶中，将(4S,5S)-4-乙酰基-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(11.55g,26.3mmol)用苯(200mL)共沸并暴露于高真空(～0.1Torr)1小时。将该烧瓶用氩气回填并加入四氢呋喃(125mL)。在固体已完全溶解后，将混合物冷却至–78℃。滴加NaHMDS(26.3ml,26.3mmol)(1.0M溶液)，得到黄色溶液，将该溶液在–78℃搅拌30分钟。加入三氟甲磺酸4-溴丁基酯(11.23g,39.4mmol)，其为于乙醚(20mL)中的溶液。5min后，历时15分钟使容器温热至0℃。在0℃再过15分钟后，TLC(33％EtOAc于己烷中)表明起始原料完全消耗，将反应溶液倒入半饱和的氯化铵溶液(500mL)中。将混合物用乙醚(3x150mL)萃取并将有机萃取物用盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液和将残余物通过硅胶柱色谱法(15％至25％乙酸乙酯于己烷中)来纯化，得到粘性的无色油状物，将其在搅拌下在高真空(～0.1Torr)进一步干燥36h。收率:13.83g(92％)。TLC(33％EtOAc于己烷中):Rf＝0.46(UV,PMA),1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.73(dt,J＝6.7,1.5Hz,2H),7.67(dt,J＝6.7,1.5Hz,2H),7.49–7.37(m,6H),4.41(s,1H),3.61(dd,J＝6.2,4.6Hz,1H),3.47(ddd,J＝14.1,9.4,6.7Hz,1H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),2.81(ddd,J＝14.3,9.3,5.3Hz,1H),2.22(s,3H),1.77(dq,J＝8.8,6.1Hz,2H),1.68(ddd,J＝14.0,7.5,6.2Hz,1H),1.58–1.41(m,2H),1.34(s,3H),1.08(s,9H),0.55(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:205.9,156.9,136.1,135.7,133.8,132.3,130.2,129.9,127.9,127.6,83.5,78.5,68.6,42.7,32.7,29.5,28.8,27.0,26.0,25.7,19.5,16.7,11.4。FTIR(净的),cm-1:2936,2861,2359,1759,1720,1427,1111,705。HRMS(ESI):(C29H40BrNO4Si+H)+的计算值:574.1983；实测值:574.1989。
可在之前的操作中使用数种其他亲电试剂来代替三氟甲磺酸4-溴丁基酯。例如，已成功使用了以下亲电试剂:三氟甲磺酸5-溴戊基酯,三氟甲磺酸2-溴丙基酯、(E)-三氟甲磺酸4-溴丁-2-烯-1-基酯和三氟甲磺酸4-溴丁-2-炔-1-基酯。
步骤8:
将叠氮化钠(1.721g,26.5mmol)加至(4S,5S)-4-乙酰基-3-(4-溴丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(13.83g,24.07mmol)于二甲基甲酰胺(73mL)中的溶液中，将混合物在空气中快速搅拌。反应过程通过薄层色谱法(5％乙酸乙酯于二氯甲烷中作为洗脱剂，在洗脱前使每个TLC简短暴露于高真空以降低DMF影响)来监测。2.5小时后，起始原料完全消耗。将反应溶液用水(750mL)和盐水(75mL)稀释并将所得浆液用乙醚(3x200mL)萃取。合并有机层并用水(2x300mL)、盐水(1x300mL)洗涤和用硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液并浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(25％乙酸乙酯于己烷中)来纯化，得到产物，其为无色粘性油状物(12.4g,96％)。TLC(33％EtOAc于己烷中):Rf＝0.44(UV,PMA),1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.75–7.70(m,2H),7.68–7.65(m,2H),7.49–7.43(m,2H),7.43–7.38(m,4H),4.38(s,1H),3.61(dd,J＝6.2,4.6Hz,1H),3.45(ddd,J＝13.9,9.1,6.6Hz,1H),3.23(t,J＝6.7Hz,2H),2.81(ddd,J＝14.1,9.1,5.3Hz,1H),2.21(s,3H),1.74–1.64(m,1H),1.54–1.35(m,4H),1.34(s,3H),1.08(s,9H),0.55(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:205.9,156.9,136.0,135.7,133.8,132.3,130.1,129.9,127.9,127.6,83.5,78.5,68.7,50.7,43.1,28.7,26.9,26.0,25.7,24.7,19.5,16.7,11.4。FTIR(净的),cm-1:3707,2938,2864,2097,1761,1720,1111,1056,1040,704。HRMS(ESI):(C29H40N4O4Si+H)+的计算值:537.2892；实测值:537.2898。
步骤9:
向(4S,5S)-4-乙酰基-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(10.5g,19.56mmol)中加入醋酸铵(15.08g,196mmol)和分子筛(与起始原料1:1,w/w)，然后加入甲醇(100mL,0.2M)。加入氰基硼氢化钠固体(2.459g,39.1mmol)并将混合物在200-mL圆底烧瓶中和在氩气中在50℃搅拌。48h后，除去搅拌子并蒸发混合物得到浆液。将浆液用乙酸乙酯(200mL)稀释并用砂芯玻璃漏斗过滤。将滤液用1M氢氧化钠(200mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液并浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法来纯化(2％甲醇于二氯甲烷中+0.2％NH4OH)得到于分开的馏分中的两种产物。(4R,5S)-4-((R)-1-氨基乙基)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(主要非对映异构体,6.9g,66％)。外观:无色油状物。TLC(10％MeOH于二氯甲烷中,+1％NH4OH):Rf＝0.66(UV,PMA)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.72–7.67(m,2H),7.67–7.62(m,2H),7.50–7.35(m,6H),3.50(s,1H),3.47(t,J＝5.6Hz,1H),3.38–3.30(m,3H),3.25–3.16(m,2H),1.87–1.74(m,1H),1.47(s,3H),1.55–1.32(m,4H),1.33–1.22(m,1H),1.08–1.03(m,12H),0.93(brs,2H),0.68(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:157.1,135.9,135.8,133.5,133.1,130.0,129.9,127.8,127.6,83.5,78.8,65.4,50.7,47.7,43.3,27.0,26.0,25.3,24.2,19.5,17.3,14.0,11.7。FTIR(净的),cm-1:2279,3318,2934,2860,2095,1748,1427,1240,1109,1057,702。HRMS(ESI):(C29H43N5O3Si+H)+的计算值:538.3208；实测值:538.3215。(4R,5S)-4-((S)-1-氨基乙基)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(次要非对映异构体,1.75g,17％)。外观:无色油状物。TLC(10％MeOH于二氯甲烷中,+1％NH4OH):Rf＝0.63(UV,PMA)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.69–7.65(m,2H),7.64–7.60(m,2H),7.49–7.35(m,6H),3.50(d,J＝1.1Hz,1H),3.47(t,J＝5.3Hz,1H),3.41–3.31(m,1H),3.24–3.18(m,3H),2.97–2.88(m,1H),1.84–1.74(m,1H),1.56(s,3H),1.53–1.38(m,4H),1.36–1.27(m,1H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H),1.04(s,9H),0.66(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:157.39,135.93,135.73,133.74,132.76,130.01,129.81,127.82,127.46,84.63,78.58,65.09,50.62,46.91,44.01,26.94,25.96,25.37,24.27,23.54,19.38,14.12,11.74。FTIR(净的),cm-1:3696,2936,2862,2097,1748,1427,1267,1111,1055,1034,704。HRMS(ESI):(C29H43N5O3Si+H)+的计算值:538.3208；实测值:538.3221。
步骤10:
在23℃，将四丁基氟化铵溶液(1M的四氢呋喃溶液,15.4mL,15.4mmol)加至(4R,5S)-4-((R)-1-氨基乙基)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-羟基丙基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(6.9g,12.83mmol)于四氢呋喃(64mL)中的溶液中。16h后，TLC(5％MeOH/DCM,+0.5％NH4OH)表明起始原料完全消耗。除去搅拌子并浓缩溶液。将残余物通过柱色谱法来纯化(5％至7.5％甲醇于二氯甲烷中,+0.5％NH4OH)得到产物，其为无色粘性油状物(3.53g,92％)。TLC(10％MeOH于二氯甲烷中,+1％NH4OH):Rf＝0.49(PMA)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:3.63(d,J＝2.9Hz,1H),3.52(ddd,J＝14.1,8.8,6.7Hz,1H),3.36–3.21(m,5H),2.26(brs,3H),1.75–1.66(m,1H),1.65–1.50(m,4H),1.32(s,3H),1.31–1.23(m,1H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:157.94,83.83,77.77,63.92,50.87,47.02,43.26,25.94,23.90,23.34,19.10,15.99,10.88。FTIR(净的),cm-1:3680,3370(br),2967,2938,2874,2097,1720,1454,1263,1053,1034。HRMS(ESI):(C13H25N5O3+Na)+的计算值:322.1850；实测值:322.1863。
步骤6a:
在–78℃，向二异丙基胺(10.51ml,73.7mmol)于THF(90mL)中的溶液中滴加BuLi(2.50M的己烷溶液,28.8ml,71.9mmol)。通过将容器转移至冰水浴将反应溶液温热至0℃，一次性加入氨-硼烷复合物(2.276g,73.7mmol)。鼓泡消退后，使溶液温热至23℃并在该温度搅拌15分钟，然后再冷却至0℃。通过插管加入(4S,5S)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-N-((1R,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙基)-N,5-二甲基-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(6g,9.22mmol)于THF(30mL)中的溶液，将转移设备用2x3.0mLTHF冲洗液定量。在0℃10分钟后，使容器温热至23℃。1.5小时后，TLC(10％MeOH/DCM,1％NH4OH,根据需要运行两次)表明起始原料完全消耗。将混合物在冰浴中冷却并非常小心地加入4MHCl(100mL)(注意:有气体放出！)。使混合物温热至室温并剧烈搅拌30分钟(气体放出持续10-20分钟)，并用乙醚(3x75mL)萃取。将合并的有机层用2MHCl(20mL),碳酸氢钠(100mL)、饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠垫干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法来纯化(50％至100％EtOAc于己烷中)得到产物，其为白色固体(2.88g,73％)。TLC(50％EtOAc于己烷中):Rf＝0.1(UV,PMA)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.77–7.70(m,4H),7.47–7.37(m,6H),6.82(s,1H),4.07(dd,J＝6.6,4.1Hz,2H),3.77–3.67(m,3H),1.63–1.54(m,1H),1.49–1.37(m,1H),1.40(s,3H),1.07(s,9H),0.59(t,J＝7.5Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:159.4,135.9,135.7,133.9,132.5,129.8,129.6,127.6,127.4,86.8,78.9,62.0,58.3,26.9,25.3,19.5,15.8,11.2。FTIR(净的),cm-1:3333(br),2936,2959,1744,1427,1109,702。HRMS(ESI):(C24H33NO4Si+H)+的计算值:428.2252；实测值:428.2250。
回收伪麻黄碱:将来自萃取的水层用6MNaOH碱化(至pH14)并用DCM(3x50mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。所得结晶固体为微黄色并且NMR测量为～90％伪麻黄碱(1.88g,90％)。1HNMR波谱与文献数据匹配(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,4568-4571)。
步骤7a:
向(4R,5S)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(2.85g,6.66mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入HMDS(4.19ml,19.99mmol)。将悬浮液在室温搅拌。在一小时内，所述白色沉淀物逐渐溶解，得到无色、均质溶液。3小时后，蒸发溶剂并使澄清的无色油状物暴露于高真空。在1小时内，残余物已固化并且用刮铲将该固体粉碎并暴露于高真空18h。然后将干燥的固体溶解在四氢呋喃(25mL)中，将所得溶液冷却至–78℃。滴加NaHMDS(1M的THF溶液,5.25ml,5.25mmol)。将溶液在该温度搅拌30分钟，加入三氟甲磺酸4-溴丁基酯(2.139g,7.50mmol)于乙醚(5mL)中的溶液。将容器转移到冰水浴中。在达到0℃后3分钟，TLC表明完全转化为极性较小的点(20％EA/H)。加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)并将混合物在0℃搅拌5分钟。分离各层并将水层用乙醚(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠垫干燥并浓缩。将残余物溶解在DMF(15mL)中，一次性加入叠氮化钠(0.975g,15.00mmol)。2.5小时后，将混合物用水(200mL)稀释并将所得悬浮液用乙醚(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL),盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠垫干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(50％EtOAc于己烷中)来纯化，得到(4R,5S)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮，其为白色固体(2.5g,95％)。TLC(50％EtOAc于己烷中):Rf＝0.41(UV,PMA)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.72–7.64(m,4H),7.47–7.35(m,6H),3.84–3.71(m,3H),3.59(t,J＝5.3Hz,1H),3.36(dt,J＝14.4,7.5Hz,1H),3.23(t,J＝5.8Hz,2H),3.16–3.04(m,2H),1.74–1.62(m,1H),1.57–1.35(m,5H),1.46(s,3H),1.04(s,9H),0.59(t,J＝7.5Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:157.5,135.9,135.6,133.8,132.5,129.8,129.6,127.6,127.3,83.7,78.9,60.9,59.8,50.7,41.9,26.8,25.9,25.3,24.6,19.3,15.3,11.4。FTIR(净的),cm-1:3425(br),2936,2877,2097,1726,1111,1057,702。HRMS(ESI):(C28H40N4O4Si+H)+的计算值:525.2892；实测值:525.2896。
步骤8a:
在23℃水浴中，向(4R,5S)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(510mg,0.972mmol)于用水饱和的二氯甲烷(9mL)中的溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(824mg,1.944mmol)。45分钟后，TLC表明转化为极性较小的点(50％EtOAc于己烷中)。将反应混合物用乙醚(30mL)稀释并将所得浆液用10％碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸盐水溶液(1:1体积比,30mL)洗涤。将水层用乙醚(2x15mL)萃取，将合并的有机层用碳酸氢钠(2x10mL)洗涤,用硫酸钠垫干燥，浓缩得到粗品醛，将该醛不经纯化即使用。将该粗品的醛溶解在THF(5.0mL)中，将所述容器放置在室温水浴中。历时2分钟滴加四乙氧基钛(0.509ml,1.944mmol)，然后加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺固体(0.118g,0.972mmol)。17h后，将混合物转移到50mL反应容器中，该容器装有饱和氯化钠水溶液(5mL)，得到稠厚的白色浆液。将转移设备用乙酸乙酯(2x5mL)定量并将浆液剧烈搅拌15分钟。分离各层并且将有机层用硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯(2x5mL)洗涤并将滤液用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠垫干燥并浓缩。粗品NMR显示～95％转化为所需的亚磺酰亚胺，将其不经进一步纯化以粗品形式使用。该中间体可被用作数种格氏试剂或类似的亲核试剂的亲电体。或者，(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺可被用于制备相反的(R)-亚磺酰亚胺，其可被三氟甲基化。
步骤9a:烯丙基溴化镁加成和辅助基团的裂解
将(S,E)-N-(((4R,5S)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,1.60mmol)于二氯甲烷(16mL)中的溶液在丙酮/干冰浴中冷却至–78℃。加入烯丙基溴化镁(1.0M的乙醚溶液,3.20mL,3.20mmol)并将反应混合物在该温度搅拌2h。加入半饱和的氯化铵水溶液(30mL)并将混合物剧烈搅拌，使其温热至室温。加入乙酸乙酯(30mL)并将各层剧烈混合并分离层。将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠垫干燥并浓缩。将澄清的油状残余物溶解在甲醇(8mL)中，加入盐酸(4.0M的二噁烷溶液,1.6mL,6.39mmol)。45分钟后，将混合物浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用2M氢氧化钠(20mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(1x20mL)萃取并将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，使其通过硫酸钠垫并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(2％MeOH于二氯甲烷中+0.2％NH4OH)来纯化，得到(4R,5S)-4-((R)-1-氨基丁-3-烯-1-基)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基噁唑烷-2-酮，其为无色油状物(843mg,94％)。TLC(EtOAc):Rf＝0.55(UV,PMA)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.69–7.66(m,2H),7.65–7.61(m,2H),7.48–7.35(m,7H),5.71(ddt,J＝16.9,10.2,6.9Hz,1H),5.14(d,J＝10.4Hz,1H),5.11(d,J＝17.0Hz,1H),3.57(s,1H),3.50(t,J＝5.3Hz,1H),3.37(ddd,J＝14.0,9.8,6.0Hz,1H),3.26–3.19(m,2H),2.99(dd,J＝10.0,4.2Hz,1H),2.90(ddd,J＝14.2,10.1,4.5Hz,1H),2.20–2.02(m,2H),1.84–1.73(m,1H),1.59(s,3H),1.53–1.37(m,4H),1.35–1.29(m,1H),1.16(brs,2H),1.04(s,9H),0.66(t,J＝7.5Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:157.4,135.9,135.7,135.2,133.7,132.8,130.0,129.8,127.8,127.5,118.0,84.7,78.8,64.1,51.3,50.6,43.9,42.3,27.0,26.0,25.5,24.4,19.4,14.2,11.8。FTIR(净的),cm-1:3364,2938,2877,2097,1724,1267,1111,1059。HRMS(ESI):(C31H45N5O3+Na)+的计算值:586.3184；实测值:586.3179。已成功使用的其他格氏试剂包括苄基溴化镁,3-溴苄基溴化镁,乙烯基溴化镁和环丙基氯化镁。
步骤10a:
向(4R,5S)-4-((R)-1-氨基丁-3-烯-1-基)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(843mg,1.495mmol)于THF(7.5mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(2.24mL,2.243mmol)。18h后，将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(2至4％MeOH于二氯甲烷中+0.2％NH4OH)来纯化，得到产物，其为浅黄色油状物。TLC(EtOAc):Rf＝0.20(PMA)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:5.82–5.69(m,1H),5.18–5.10(m,2H),3.76(d,J＝1.9Hz,1H),3.67–3.57(m,1H),3.39(dt,J＝10.5,1.8Hz,1H),3.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.15–3.06(m,1H),3.03–2.97(m,1H),2.42–2.33(m,1H),2.24–2.13(m,1H),1.75–1.67(m,1H),1.66–1.53(m,4H),1.43(s,3H),1.35–1.22(m,1H),1.05–0.96(m,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3),δ:158.1,135.1,118.3,84.6,78.1,61.6,50.9,50.6,43.6,41.5,26.0,24.0,23.4,16.4,10.9。FTIR(净的),cm-1:3412(br),2972,2942,2876,2098,1724,1456,1261,1047,918。HRMS(ESI):(C15H27N5O3+Na)+的计算值:348.2006；实测值:348.2019。
步骤9b:(R)-亚磺酰亚胺的三氟甲基化
向火焰干燥的25-mL圆底烧瓶中加入(R,E)-N-(((4R,5S)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.160mmol,1当量)、二氟三苯基硅酸四丁基铵(95mg,0.176mmol,1.1当量)和3mLTHF。将该澄清的微黄色溶液在干冰冷却的丙酮浴中冷却至–50℃。此时，有白色沉淀物形成。然后向该悬浮液中加入三氟甲基三甲基甲硅烷(28.4μL,0.192mmol,1.2eq)，其为于1mLTHF中的溶液。1h后，所述溶液再次变得澄清；然而，TLC(30％EtOAc/己烷)表明仅50％转化。使反应混合物温热至室温并加入另一份二氟三苯基硅酸四丁基铵(95mg,0.176mmol,1.1eq)。然后将溶液再冷却至–50℃，加入另一份三氟甲基三甲基甲硅烷(28.4uL,0.192mmol,1.2eq)，其为于1mLTHF中的溶液。再过30min后，加入饱和NH4Cl水溶液(7mL)。在剧烈搅拌下使浆液温热至23℃，加入乙酸乙酯(10mL)并分离各层。将水层进一步用乙酸乙酯(2x10mL)萃取并将合并的有机层用硫酸钠垫过滤，浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(8至10至30％丙酮/己烷梯度洗脱)来纯化，得到(R)-N-((S)-1-((4R,5S)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其为白色泡沫(99mg,0.142mmol,单一非对映异构体,89％)。TLC(30％EtOAc于己烷中):Rf＝0.1(UV,CAM)。1HNMR(399MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J＝6.63Hz,2H),7.61(d,J＝6.63Hz,2H),7.53–7.34(m,6H),4.09(s,1H),4.06–3.95(m,1H),3.53–3.44(m,2H),3.40–3.28(m,1H),3.21(t,J＝6.63Hz,2H),2.83–2.71(m,1H),1.81–1.68(m,1H),1.55(s,3H),1.52–1.47(m,1H),1.46–1.38(m,3H),1.31(d,J＝5.85Hz,1H),1.24(s,9H),1.03(s,9H),0.61(t,J＝7.61Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:157.01,135.88(2C),135.68(2C),133.62,132.10,130.31,129.94,128.00(2C),127.55(2C),124.44(d,J＝285.25Hz),84.86,78.24,59.23,58.25(d,J＝29.91Hz),57.85,50.54,43.33,26.81(3C),25.91,25.62,24.39,22.55(3C),19.26,14.13,11.79。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ:-70.13(d,J＝7.89Hz,3F)；FTIR(净的)2934,2860,2097,1759,1463,1113,704,449cm-1；HRMS(ESI):(C33H48F3N5O4SSi+H)+的计算值:696.3221；实测值:696.3226。
步骤10b:各半部分的偶联–C10-三氟甲基化
向火焰干燥的5-mL圆底烧瓶中加入(4R,5S)-4-((S)-1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-羟基丙基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(32mg,0.091mmol,1eq.)和500μL无水甲醇。加入冰醋酸(25.9μl,0.453mmol,5当量)，然后加入(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3R,4R,6R)-4-甲氧基-4,6-二甲基-7-氧代-2-(2,2,5-三甲基-4-氧代-4H-1,3-二氧杂环己烯-6-基)庚烷-3-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基甲基碳酸酯固体(49.2mg,0.091mmol,1当量)。使溶液在氩气中在23℃搅拌2小时。向溶液中加入氰基硼氢化钠(17.07mg,0.272mmol,3当量)。30min.后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)。加入二氯甲烷(2mL)并将层剧烈搅拌。然后分离各层，并将水层进一步用二氯甲烷(2x3mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，然后用硫酸钠垫干燥，过滤并浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(90％乙酸乙酯/己烷/1％三乙胺添加剂)得到(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,6R)-7-(((S)-1-((4R,5S)-3-(4-叠氮基丁基)-5-((R)-1-羟基丙基)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-甲氧基-4,6-二甲基-2-(2,2,5-三甲基-4-氧代-4H-1,3-二氧杂环己烯-6-基)庚烷-3-基)氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基甲基碳酸酯，其为澄清的无色油状物(42mg,0.048mmol,单一非对映异构体,53％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:4.61–4.53(m,2H),4.13(s,1H),3.85(d,J＝2.93Hz,1H),3.76(s,3H),3.68–3.59(m,1H),3.50–3.41(m,2H),3.34(qd,J＝7.63,2.93Hz,1H),3.31–3.27(m,2H),3.12(五重峰,J＝8.20Hz,1H),3.05(s,3H),3.02(dd,J＝8.80,5.28Hz,1H),2.88(dt,J＝10.42,5.06Hz,1H),2.73(t,J＝10.56Hz,1H),2.45(ddd,J＝10.56,8.22,6.46Hz,1H),2.30(s,6H),2.18(d,J＝4.11Hz,1H),1.86(s,3H),1.78–1.72(m,2H),1.67(s,3H),1.65(s,3H),1.63–1.52(m,6H),1.43(s,3H),1.39–1.28(m,4H),1.25(d,J＝5.87Hz,3H),1.23(s,3H),1.03(t,J＝7.60Hz,3H),1.02(d,J＝7.60Hz,3H),0.95(d,J＝6.46Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:167.84,162.97,157.93,155.25,126.69(d,J＝286.3),104.51,99.85,99.53,83.86,79.16,77.95,76.71,75.52,69.19,63.03,59.63(q,J＝25.9Hz),56.13,55.21,54.70,50.93,49.50,43.10,40.68(2C),39.08,33.76,30.83,29.41,25.97,25.75,24.28,23.64,23.28,21.21,20.98,20.20,16.27,12.81,10.82,9.86；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ:-70.36(d,J＝7.89Hz,3F)；FTIR(净的):2959,2864,2361,2342,2099,1751,1269cm-1；HRMS(ESI):(C40H67F3N6O12+H)+的计算值:881.4842；实测值:881.4872。
III.西半部和东半部的偶联和大环化
还原胺化
方案III-A.
实施例III–1A.通过还原胺化偶联
在确保得到三个西半部(24a–c)和四个东半部(34、37、38、42)的有效路线的情况下，使两半部分偶联和大环化是接下来要解决的最重要的挑战。尽管还原胺化条件通常是稳健可靠的，但已知大环化反应是反复无常且高度依赖于底物的。参见，例如Paterson等人,Tetrahedron(1985)41:3569–3624；Nakata,T；Masamune,S,等人,J.Am.ChemSoc.(1981)103:1568。酰基酮方法非常具有吸引力:该方法在无试剂、加热的条件下从稳定的前体得到大环内酯，没有副产物(除了丙酮)。参见，例如Boeckman等人,J.Am.Chem.Soc.(1989)111:8286–8288；Reber等人,Chem.Soc.Rev.(2009)38:3022–3034。
在确保得到三个西半部(24a–c)和四个东半部(34、37、38、42)的有效路线的情况下，使两半部分偶联和大环化是接下来要解决的最重要的挑战。尽管还原胺化条件通常是稳健可靠的，但已知大环化反应是反复无常且高度依赖于底物的。参见，例如Paterson等人,Tetrahedron(1985)41:3569–3624；Nakata,T；Masamune,S,等人,J.Am.ChemSoc.(1981)103:1568。酰基酮方法非常具有吸引力:该方法在无试剂、加热的条件下从稳定的前体得到大环内酯，没有副产物(除了丙酮)。参见，例如Boeckman等人,J.Am.Chem.Soc.(1989)111:8286–8288；Reber等人,Chem.Soc.Rev.(2009)38:3022–3034。
下面描述了通过该从头合成策略来制备第一个全合成氮杂-酮内酯抗生素，使用的是西半部24b和具有天然C4的东半部37，其只是全合成的东半部和西半部的数种可能组合中的一种。还原胺化以使24b和37偶联顺利进行，得到43。令我们高兴的是，当将43在甲苯中加热时，发生大环化得到44，收率为80％，其为单一的C2–立体异构体。在得到大环后，用甲醇除去甲基碳酸酯保护基，然后铜–催化的叠氮化物–炔偶联，得到一系列芳基类似物45。或者，所述大环44可在C2被N–氟磺酰亚胺氟化和/或被甲酸和甲醛N–甲基化，得到C2–H/F和N9a–H/CH3的任意组合(46–49)。这些中间体中的每一个可通过亚铜(I)–催化的偶联被进一步多样化，得到多种芳基炔50–52。
实施例III–2A.通过还原胺化偶联
实施例III–3A.通过还原胺化偶联
实施例III–4A.通过还原胺化偶联
实施例III–5A.通过还原胺化偶联
实施例III–6A.通过还原胺化偶联
实施例III–7A.通过还原胺化偶联
实施例III–8A.通过还原胺化偶联
实施例III–9A.通过还原胺化偶联
实施例III–10A.通过还原胺化偶联
实施例III–11A.通过还原胺化偶联
实施例III–12A.通过还原胺化偶联
实施例III–13A.通过还原胺化偶联
实施例III–14A.通过还原胺化偶联
实施例III–15A.通过还原胺化偶联
实施例III–16A.通过还原胺化偶联
实施例III–17A.通过还原胺化偶联
实施例III–18A.通过还原胺化偶联
实施例III–19A.通过还原胺化偶联
实施例III–20A.通过还原胺化偶联
实施例III–21A.通过还原胺化偶联
实施例III–22A.通过还原胺化偶联
实施例III–23A.通过还原胺化偶联
实施例III–24A.通过还原胺化偶联
实施例III–25A.通过还原胺化偶联
实施例III–26A.通过还原胺化偶联
实施例III–27A.通过还原胺化偶联
实施例III–28A.通过还原胺化偶联
实施例III–29A.通过还原胺化偶联
实施例III–30A.通过还原胺化偶联
实施例III–31A.通过还原胺化偶联
形成亚胺
方案III-B.
实施例III–1B.通过形成亚胺偶联，然后将所述亚胺烷基化
亲核置换
方案III-C.
实施例III–1C.通过亲核置换偶联
实施例III–2C.通过亲核置换偶联
实施例III–3C.通过亲核置换偶联
亲核1,2-加成
方案III-D.
实施例III–1D.通过形成酯偶联
实施例III–2D.通过形成酯偶联
实施例III–3D.通过形成酰胺偶联
实施例III–4D.通过形成酰胺偶联
实施例III–5D.通过形成酰胺偶联
实施例III–6D.通过形成酰胺偶联
硝基醛醇
方案III-E.
实施例III–1E.
Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons
实施例III–1F.
实施例III–2F.
IV.大环化后的修饰
通过在我们路线结束处策略性安置三种导致多样化的转化(C2氟化/烷基化、N–烷基化、叠氮化物-炔偶联)，可快速地扩展所述平台，使其超出在东半部和西半部中结合的变化范围。
实施例IV–1.烷基化/偶联系至C11处的氨基
(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
(I)
(J)
(K)
(L)
(M)
(N)
(O)
(P)
(Q)
(R)
(S)
(T)
(U)
(V)
(W)
(X)
(Y)
(Z)
(AA)
(BB)
(CC)
(DD)
(EE)
(FF)
(GG)
(HH)
(II)
(JJ)
(KK)
(LL)
(MM)
(NN)
(OO)
(PP)
(QQ)
(RR)
(SS)
(TT)
(UU)
实施例IV–2.保护仲胺
(A)CHO保护
(B)Boc–保护
(C)Me–保护
(c-1)
(c-2)
(c-3)
(c-3)
(c-4)
(c-5)
(c-6)
(D)N-乙酰化
(d-1)
(d-2)
(d-3)
(E)保护甲酰基为缩醛胺形式
实施例IV–3.烷基化/偶联至C6OR3取代基和脱保护
(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
实施例IV–4.双键官能化
实施例IV–5.通过C2阴离子的官能化
(A)
(B)
(C)
(D)
*在该反应序列结束时需要额外的脱保护步骤
(E)
(F)
(G)
实施例IV–6.在C10处修饰
实施例IV–7.在C3处修饰
(A)
(B)
实施例IV–8.在C6处修饰
(A)
(B)
用于偶联和大环内酯形成的示例性合成操作
部分3:会聚偶联、大环化和合成全合成大环内酯
部分3a:具有C2甲基的氮杂酮内酯
步骤1:
将胺(264mg,0.883mmol)溶解在9:1甲醇:乙酸(3.0mL)中，将该溶液冷却至–15℃(冰/盐)。加入氰基硼氢化钠(111mg,1.766mmol)。加入醛(480mg,0.883mmol)，其为于1.0mL9:1甲醇:乙酸中的溶液。将转移设备用2x0.5mL相同溶剂定量。反应过程通过TLC(10％甲醇于乙酸乙酯中)监测。在醛完全消耗后(～1h)，将反应混合物浓缩并将残余物用二氯甲烷(10mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。分离各层，将水相用二氯甲烷(2x5mL)萃取。将合并的有机相用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠垫干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法来纯化(3-5％甲醇于CH2Cl2中)得到产物，其为白色泡沫(630mg,86％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.59–4.46(m,2H),3.83(d,J＝4.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.71(d,J＝2.8Hz,1H),3.56–3.41(m,3H),3.36(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),3.30(t,J＝6.5Hz,2H),3.26(dd,J＝7.2,4.7Hz,1H),3.05(s,3H),2.81–2.69(m,2H),2.50(d,J＝5.3Hz,2H),2.28(s,6H),1.84(d,J＝8.0Hz,3H),1.83–1.71(m,3H),1.70–1.66(m,3H),1.64(s,3H),1.63–1.53(m,5H),1.41–1.32(m,3H),1.31(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),1.24(s,3H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),1.06(d,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H)。
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.83,163.15,157.94,155.14,104.50,100.30,98.95,83.32,79.30,78.01,77.45,75.47,69.18,63.06,61.85,54.66,54.46,54.29,50.96,49.67,43.34,40.62,40.42,37.78,34.41,30.65,28.70,26.08,26.03,24.04,23.74,23.53,23.17,21.13,20.91,19.87,16.60,15.64,13.34,10.97,9.83。FTIR(净的),cm–1:3430(br),2937(m),2096(s),1749(s),1724(s),1641(s),1442(s),1265(s),1109(s),1051(s),995(s),734(s)；HRMS(ESI):(C40H70N6O12+H)+的计算值:827.5124；实测值:827.5107。
步骤2:
(P＝甲基碳酸酯基)
在100-mL烧瓶中，将偶联的游离醇(102mg,0.123mmol)用苯共沸干燥。然后给该烧瓶安装干燥的回流冷凝器。通过该冷凝器加入甲苯(31mL)。将该溶液通过用22-号针头鼓入氩气来脱气，保持5min。然后在所述冷凝器的顶部安装胶塞，连上氩气管。将溶液加热至回流，保持40h。TLC分析(10％甲醇于乙酸乙酯中)表明完全转化。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过柱色谱法(2-3％甲醇于CH2Cl2中)来纯化，得到产物，其为白色泡沫(87mg,92％)。产物以C2-差向异构体的7:1混合物形式存在。大环化也可以回流氯苯的方式进行，在该情况下反应通常在16h内完成。1HNMR(7:1比例的C2-差向异构体，记录了主要的差向异构体，500MHz,CDCl3)δ4.94(dd,J＝10.9,2.1Hz,1H),4.55(dd,J＝10.5,7.7Hz,1H),4.51(d,J＝3.0Hz,1H),4.46(d,J＝7.7Hz,1H),3.83(q,J＝6.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.68–3.55(m,3H),3.40(s,1H),3.37–3.24(m,2H),3.03(dd,J＝7.9,3.0Hz,1H),3.00(s,3H),2.84–2.70(m,3H),2.28(s,6H),2.02(br,1H),2.00–1.90(m,1H),1.81–1.52(m,9H),1.45(dd,J＝14.5,3.5Hz,1H),1.41(s,3H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.28(d,J＝6.1Hz,3H),1.25(s,3H),1.18(d,J＝7.8Hz,3H),1.08(dd,J＝14.7,8.8Hz,1H),0.97(d,J＝7.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ205.59,171.56,156.82,155.07,100.29,80.95,78.36,75.45,74.60,68.98,65.37,63.22,59.10,58.10,54.68,50.90,49.92,49.80,44.94,43.01,40.73,40.60,30.44,27.60,26.18,24.13,21.78,21.63,21.01,18.85,14.20,14.08,14.02,13.82,10.31。FTIR(净的),cm–1:3300(s),2937(m),2096(s),1724(s),1643(s),1440(s),1377(s),1263(s),1109(s),1051(s)；HRMS(ESI):(C37H64N6O11+H)+的计算值:769.4706；实测值:769.4721。
步骤3:
将所述大环内酯(40mg,0.052mmol)溶解在甲醇(10mL)中。使所得溶液在室温静置24h，此时TLC(10％甲醇于CH2Cl2中+1％饱和NH4OH)表明起始原料完全消耗。将溶液浓缩得到纯净形式的产物(37mg,～定量)。1HNMR(11:1比例的C2-差向异构体，记录了主要的差向异构体，600MHz,CDCl3)δ4.92(dd,J＝10.9,2.2Hz,1H),4.50(d,J＝3.7Hz,1H),4.36(d,J＝7.4Hz,1H),3.84(q,J＝6.9Hz,1H),3.67–3.52(m,3H),3.39(s,1H),3.36–3.22(m,3H),3.19(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),3.04(ddd,J＝15.2,7.6,3.6Hz,1H),2.99(d,J＝7.4Hz,3H),2.80–2.70(m,2H),2.48(ddd,J＝12.3,10.2,3.9Hz,1H),2.31–2.24(m,6H),1.94(tdd,J＝15.0,7.5,2.2Hz,1H),1.75(t,J＝10.4Hz,1H),1.71–1.52(m,8H),1.40(s,3H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.34(d,J＝7.8Hz,3H),1.26(s,3H),1.26(d,J＝5.3Hz,3H),1.22–1.15(m,2H),0.96(d,J＝6.1Hz,3H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ205.83,171.43,156.85,102.83,81.00,78.49,78.34,75.43,70.17,69.38,65.94,65.25,59.17,57.91,50.93,50.04,49.88,45.75,43.04,41.00,40.26,28.50,27.79,26.20,24.13,21.76,21.67,21.26,18.98,14.55,14.42,14.34,14.12,10.37。
FTIR(净的),cm–1:3470(br),3300(s),2941(m),2096(s),1739(s),1716(s),1070(s),729(s)；
HRMS(ESI):计算值(C35H62N6O9+H)+:711.4651；实测值:711.4630。
步骤4:
将所述大环内酯(10mg,0.014mmol)溶解在CDCl3(0.2mL)中。加入低聚甲醛(2.53mg,0.084mmol)和甲酸(5.40μl,0.141mmol)。将混合物在70℃浴中加热1.5h。此时，TLC(10％甲醇于CH2Cl2中+1％饱和NH4OH)表明起始原料完全消耗。将反应混合物用CH2Cl2(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(1mL)稀释。将混合物剧烈搅拌并分离各层。将水层用CH2Cl2(3x1mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品产物通过柱色谱法来纯化(3-4％甲醇于CH2Cl2中+0.3％饱和NH4OH溶液)得到纯净形式的产物(10mg,98％)。该产物以C2-差向异构体的3:1混合物形式存在。1HNMR(3:1比例的C2-差向异构体，记录了主要的差向异构体,500MHz,苯)δ4.92(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),4.49(d,J＝7.3Hz,1H),4.46(d,J＝6.9Hz,1H),4.30–4.36(m,1H),4.08(d,J＝10.4Hz,1H),3.62(ddd,J＝14.4,8.7,7.2Hz,1H),3.41–3.32(m,1H),3.32–3.23(m,1H),3.05(s,1H),3.01–2.94(m,2H),2.84(d,J＝7.6Hz,3H),2.81–2.62(m,3H),2.17–2.12(m,1H),2.12–2.03(m,1H),1.84(s,3H),1.74(s,6H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.50(s,3H),1.55–1.40(m,6H),1.35(s,3H),1.33–1.25(m,1H),1.23–1.08(m,2H),1.05(d,J＝6.1Hz,3H),1.03–0.94(m,1H),0.90(d,J＝6.1Hz,3H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H),0.63(d,J＝7.0Hz,3H)。FTIR(净的),cm–1:3470(br),2939(m),2096(s),1755(s),1716(s),1070(s),991(s)；HRMS(ESI):(C36H64N6O9+H)+的计算值:725.4813；实测值:725.4799。
步骤3a:
将所述大环内酯(31mg,0.040mmol)溶解在THF(1.0mL)中。将该溶液冷却至–78℃，滴加KOtBu(1.0M的THF溶液,40.3μL,0.040mmol)。将所得混合物在–78℃搅拌15min，在0℃搅拌1min并冷却至–78℃。通过注射器向反应混合物中加入N-氟苯磺酰亚胺(12.71mg,0.040mmol)于THF(0.5mL)中的溶液，用0.1mLTHF定量。将反应混合物在–78℃搅拌30min。此时，TLC分析(10％甲醇于乙酸乙酯中)表明完全转化。通过添加饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭反应，用CH2Cl2(10mL)稀释并剧烈搅拌。分离各层，水层用CH2Cl2(2x5mL)萃取。将合并的有机层用水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(2-3％甲醇于CH2Cl2中)来纯化，得到产物，其为白色泡沫(25mg,79％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.99(d,J＝10.6Hz,1H),4.55(dd,J＝10.2,7.7Hz,1H),4.49(d,J＝7.4Hz,1H),4.14(d,J＝8.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.67–3.58(m,2H),3.58–3.50(m,1H),3.40–3.30(m,2H),3.28(s,3H),3.09(br,1H),3.02–2.92(m,1H),2.91–2.83(m,1H),2.78(td,J＝12.1,4.1Hz,1H),2.72–2.63(m,1H),2.30(s,6H),2.05–1.91(m,2H),1.85(d,J＝21.5Hz,3H),1.81–1.51(m,8H),1.47(brs,3H),1.45–1.39(m,3H),1.40–1.32(m,1H),1.30(s,3H),1.27(d,J＝6.1Hz,3H),0.96(d,J＝5.3Hz,3H),0.92(d,J＝7.2Hz,4H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。HRMS(ESI):(C37H63FN6O11+H)+的计算值:787.4617；实测值:787.4625。
步骤4a:
将所述大环内酯(25mg,0.032mmol)溶解在甲醇(10mL)中。使所得溶液在室温静置24h，此时TLC(10％甲醇于CH2Cl2中+1％饱和NH4OH)表明起始原料完全转化。将溶液浓缩得到纯净形式的产物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.95(dd,J＝10.9,1.7Hz,1H),4.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.15(d,J＝9.2Hz,1H),3.66–3.50(m,4H),3.38–3.30(m,2H),3.28(s,3H),3.20(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H),3.13–3.06(m,1H),3.03(s,1H),2.95–2.89(m,1H),2.72–2.62(m,1H),2.49(ddd,J＝12.3,10.4,3.8Hz,1H),2.28(s,6H),2.00–1.90(m,2H),1.85(d,J＝21.4Hz,3H),1.73–1.57(m,9H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H),1.49(s,3H),1.32(s,3H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.24–1.21(m,1H),0.95–0.85(m,9H)。
HRMS(ESI):(C35H61FN6O9+H)+的计算值:729.4557；实测值:729.4548。
步骤4b:
将所述大环内酯(20mg,0.028mmol)溶解在tBuOH/H2O(1:1,0.2mL)中。加入3-乙炔基苯胺(9.89mg,0.084mmol)，然后加入抗坏血酸钠(0.1M的水溶液,56.3μL,5.63μmol)和CuSO4(0.1M的水溶液,11.25μL,1.125μmol)。将混合物在室温在氩气中搅拌。16h后，LC-MS表明完全转化。加入1mL饱和NaHCO3水溶液，将所得溶液用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法来纯化(2-3％甲醇于CH2Cl2中+0.2％饱和NH4OH)得到产物，其为微黄色固体(15mg,64％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.25–7.12(m,3H),6.68–6.62(m,1H),4.96(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),4.52(d,J＝3.5Hz,1H),4.49–4.40(m,2H),4.38(d,J＝7.4Hz,1H),3.89(q,J＝6.9Hz,1H),3.77–3.58(m,4H),3.42(s,1H),3.24(dd,J＝10.0,7.5Hz,1H),3.05(dt,J＝11.0,6.3Hz,1H),2.96(s,3H),2.84–2.71(m,2H),2.59–2.48(m,1H),2.32(s,6H),2.09–1.92(m,3H),1.82–1.48(m,7H),1.44(s,3H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H),1.37(d,J＝7.8Hz,3H),1.29(d,J＝6.1Hz,3H),1.26(s,3H),1.18(d,J＝14.8Hz,1H),0.99(d,J＝5.9Hz,3H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ205.74,171.70,157.00,147.81,146.87,131.63,129.65,119.60,116.03,114.73,112.21,102.85,81.12,78.49,78.41,75.29,70.17,69.43,65.88,65.49,59.10,57.89,50.10,49.88,49.67,45.73,42.74,40.91,40.23,28.40,27.73,27.52,24.11,21.73,21.66,21.25,18.95,14.54,14.39,14.32,14.08,10.44。FTIR(净的),cm–1:3452(m),2939(m),2096(w),1739(s),1456(s),1070(s),991(s),729(s)；HRMS(ESI):(C43H69N7O9+H)+的计算值:828.5230；实测值:828.5216。
部分3b:无C2甲基的氮杂酮内酯:大环化和C2官能化
步骤1:
将大环前体醇(301mg,0.363mmol,1当量)通过共沸蒸馏(苯,20mL)干燥。将干燥的底物溶解在苯(40mL)中并将所得溶液通过用长的大内径金属针头鼓泡干燥氩气来脱气，保持20min。移去针头并给反应烧瓶安装回流冷凝器。将反应溶液回流加热12h。使所得溶液冷却，然后真空浓缩，得到浅黄色泡沫。将粗品产物通过快速柱色谱法(30％丙酮–己烷)来纯化，得到C2–去甲基的大环，其为白色泡沫(230mg,84％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ4.93(dd,1H,J＝10.7,2.4Hz),4.54-4.49(m,2H),4.15(d,1H,J＝7.3Hz),3.76(s,3H),3.66-3.61(m,1H),3.57-3.51(m,2H),3.39-3.29(m,3H),3.16(s,3H),2.99(dd,1H,J＝11.2,4.9Hz),2.92-2.85(m,2H),2.61(dd,1H,J＝10.3,3.9Hz),2.29(s,6H),1.96(表观t,1H,J＝10.2,10.2Hz),1.87-1.80(m,2H),1.68-1.57(m,7H),1.48(s,3H),1.38-1.32(m,2H),1.29(s,3H),1.28(d,3H,J＝5.9Hz),1.23(d,3H,J＝7.3Hz),0.96(d,3H,J＝6.3Hz),0.95(d,3H,J＝6.3Hz),0.91(t,3H,J＝7.3Hz)；13CNMR(125MHz,CD3OD)δ204.0,169.1,159.0,156.9,103.0,83.4,80.5,80.2,79.1,76.7,70.3,65.9,63.9,59.9,57.6,55.4,52.0,51.4,44.0,42.4,40.7,31.4,29.3,27.3,25.2,22.5,22.5,21.2,20.0,14.7,14.4,14.2；FTIR(净的薄膜),2938(w),2097(w),1751(s),1715(m),1263(s),1055(s)cm–1；HRMS–ESI(m/z):[M+Na]+C36H62N6NaO11的计算值,777.4369；实测值:777.4351。
步骤2:
在–40℃，通过注射器将叔丁醇钠溶液(2.0M的四氢呋喃溶液,21.9μL,0.044mmol,1.1当量)滴加至C2–去甲基大环(30.0mg,0.040mmol,1当量)于四氢呋喃(0.25mL)中的溶液中。在该温度搅拌30min后，在–40℃，向反应溶液中加入烯丙基碘(4.0μL,0.044mmol,1.1当量)。历时1.5h使所得溶液缓慢温热至23℃，然后在23℃再搅拌3h。将反应混合物通过添加饱和氯化铵水溶液(0.5mL)来淬灭。按顺序加入二氯甲烷(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并分离各相。将水相用二氯甲烷(2x10mL)萃取。合并有机萃取物并将合并的溶液用无水硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液并浓缩滤液。将粗品产物通过快速柱色谱法(20％丙酮–己烷，梯度升至25％)来纯化，得到C2差向异构体5:1混合物形式的C2–烯丙基大环(19.5mg,62％)。NB–记录了对应于次要C2差向异构体的明显可区分的峰，其具有非整数积分；所有其他多重峰的积分都被舍入为最接近的整数。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.78-5.70(m,1H),5.14(dd,1H,J＝17.1,1.5Hz),5.08-5.06(m,1H),4.93(dd,1H,J＝9.8,2.4Hz),4.56-4.52(m,2H),4.41(d,1H,J＝7.8Hz),4.18(d,0.2H,J＝7.3Hz),3.91(d,0.2H,J＝2.4Hz),3.81(t,1H,J＝7.1Hz),3.78(s,0.6H),3.77(s,3H),3.71(dd,0.2H,J＝8.8,5.9Hz),3.66-3.56(m,4H),3.41-3.25(m,5H),3.00(s,3H),3.00-2.95(m,1H),2.82-2.70(m,5H),2.50-2.43(m,1H),2.29(s,1.2H),2.28(s,6H),1.99-1.94(m,1H),1.78-1.61(m,9H),1.58-1.52(m,2H),1.46(dd,1H,J＝14.6,3.9Hz),1.41(s,3H),1.35(表观t,1H,J＝12.7,11.2Hz),1.29-1.25(m,11H),1.18(d,3H,J＝7.8Hz),1.12-1.07(m,2H),0.96(表观t,6H,J＝7.3,5.9Hz),0.90(t,3H,J＝7.6Hz),0.84(t,0.6H,J＝7.3Hz)；HRMS–ESI(m/z):[M+H]+C39H67N6O11的计算值,795.4862；实测值:795.4840。
部分3c:酮内酯
步骤1:
在配备搅拌子的25-mL烧瓶中装入无水LiCl(0.153g,3.61mmol)。将所述容器在真空(0.1mmHg)用轻柔的火焰加热2min。加入膦酸酯(2.0g,3.00mmol)，其为于乙腈(15.02mL)中的溶液，接着加入二异丙基乙基胺(0.630mL,3.61mmol)。将悬浮液在室温搅拌5min。滴加净的(2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-2-甲基戊醛(0.740g,3.00mmol)。然后将所得悬浮液在30℃搅拌。12h后，TLC(10％甲醇于乙酸乙酯中)表明膦酸酯完全转化。将反应混合物用CH2Cl2(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释并剧烈搅拌。分离各层并将水层用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过快速柱色谱法来纯化(2-3％甲醇于CH2Cl2中+0.2％饱和NH4OH)得到产物，其为白色泡沫(1.80g,76％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(d,J＝15.6Hz,1H),6.46(d,J＝15.6Hz,1H),4.63–4.48(m,2H),3.82(d,J＝3.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.52(dd,J＝5.8,4.6Hz,1H),3.48–3.40(m,1H),3.38–3.30(m,1H),2.93(s,3H),2.80–2.71(m,1H),2.59(s,1H),2.31(s,6H),2.12(dd,J＝14.1,10.2Hz,1H),1.82(s,3H),1.80–1.74(m,1H),1.66(s,3H),1.65(s,3H),1.64–1.57(m,1H),1.49–1.41(m,2H),1.41–1.31(m,1H),1.27(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,4H),1.21(s,3H),1.07(d,J＝3.5Hz,3H),1.06(d,J＝3.0Hz,3H),0.92(s,9H),0.90(t,J＝2.8Hz,3H),0.10(d,J＝1.9Hz,6H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ203.61,167.58,162.99,155.24,147.02,125.97,104.34,99.94,99.78,79.32,78.24,77.40,75.63,75.49,69.22,63.04,54.69,49.40,40.67,39.82,37.99,34.12,30.85,26.16,25.95,25.89,25.73,24.32,20.95,20.09,18.93,18.20,13.00,10.75,9.69,-3.88,-4.43。FTIR(净的),cm–1:3470(br),2937(m),1751(s),1716(s),1639(s),1267(s),1055(s),910(s)；HRMS(ESI):(C40H71NO12Si+H)+的计算值:786.4818；实测值:786.4824。
步骤2:
将不饱和酮(198mg,0.252mmol)溶解在CH2Cl2(2.5mL)中。加入1-叠氮基-4-异氰酸基丁烷(176mg,1.259mmol)，然后加入二月桂酸二丁基锡(150μl,0.252mmol)。将反应混合物在80℃搅拌。6h后，LC-MS表明起始原料完全消耗。除去溶剂并将残余物溶解在DMF(2mL)中。加入DBU(0.038mL,0.252mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h，此时LC-MS表明起始原料完全消耗。将反应混合物用乙醚(10mL)和水(5mL)稀释并剧烈搅拌15分钟。分离各层并将水层用乙醚(2x5mL)萃取。将合并的乙醚层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到结晶的氨基甲酸酯，其在C11处具有～10:1d.r.(通过1HNMR确定的比例)。将粗品产物溶解在THF(2mL)中，加入TBAF(1.0M的THF溶液,0.378mL,0.378mmol)。在20min时，TLC(10％甲醇于乙酸乙酯中)表明完全转化为极性稍微更大的化合物。将反应混合物直接浓缩并通过快速柱色谱法(2-3％甲醇于CH2Cl2中+0.2％饱和NH4OH)来纯化，得到产物，其为白色泡沫(120mg,59％)。1HNMR(10:1比例的C11差向异构体，记录了主要的差向异构体,500MHz,CDCl3)δ4.60–4.50(m,2H),4.27(t,J＝5.9Hz,1H),3.87(d,J＝3.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.51(d,J＝10.5Hz,1H),3.49–3.41(m,2H),3.32(t,J＝6.5Hz,2H),3.25(qd,J＝7.2,3.4Hz,1H),2.96(s,3H),2.91–2.87(m,1H),2.87–2.80(m,1H),2.80–2.71(m,2H),2.29(s,6H),2.02(dd,J＝14.1,10.7Hz,1H),1.81(s,3H),1.79–1.74(m,1H),1.67(d,J＝6.3Hz,3H),1.65(s,3H),1.63–1.51(m,5H),1.45(dd,J＝14.2,1.9Hz,1H),1.42–1.33(m,3H),1.33–1.27(m,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),1.25(s,3H),1.23(s,3H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H),1.07(d,J＝7.4Hz,3H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ212.38,167.16,162.69,156.89,155.22,104.51,100.00,99.58,83.44,78.67,78.25,75.41,69.27,62.94,54.67,54.45,50.89,49.62,41.48,41.29,40.68,40.61,38.35,34.02,30.75,25.94,24.12,23.99,23.44,20.92,20.01,19.06,16.50,13.08,10.79,9.72。FTIR(净的),cm–1:3443(br),2939(m),2096(s),1747(s),1720(s),1641(s),1265(s),1053(s),731(s)；HRMS(ESI):(C39H65N5O13+H)+的计算值:812.4652；实测值:812.4666。
步骤3:
在50-mL烧瓶中，将环状氨基甲酸酯(110mg,0.135mmol)用苯共沸干燥并溶解在氯苯(13.5mL)中。给该烧瓶安装干燥的回流冷凝器并将该装置通过冷冻-泵-解冻循环来脱气。然后将溶液加热至回流。16h后，将反应混合物冷却并浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(2-3％甲醇于CH2Cl2中+0.2％饱和NH4OH)来纯化，得到产物，其为白色泡沫(78mg,76％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.94(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),4.49(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),4.39(d,J＝7.3Hz,1H),3.97(d,J＝10.1Hz,1H),3.84–3.81(m,1H),3.79(s,3H),3.71(q,J＝7.1Hz,1H),3.55–3.42(m,2H),3.37–3.25(m,2H),3.10–3.00(m,1H),3.00–2.89(m,1H),2.76–2.66(m,1H),2.66–2.57(m,1H),2.53(s,3H),2.39(dd,J＝18.0,9.3Hz,1H),2.26(s,6H),2.01–1.88(m,1H),1.78–1.66(m,4H),1.66–1.47(m,5H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(s,3H),1.30(s,3H),1.28–1.24(m,1H),1.22(d,J＝5.7Hz,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,6H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ209.98,203.32,168.76,156.80,155.18,101.78,81.62,81.09,79.65,78.57,75.56,69.18,63.24,59.95,54.80,51.52,51.02,49.70,48.45,43.69,42.92,40.72,40.61,36.60,30.17,26.09,25.22,23.52,20.85,19.15,18.20,18.00,15.35,14.83,10.47。
FTIR(净的),cm–1:2939(m),2096(s),1751(s),1712(s),1265(s),1053(s),993(s),731(s)；
HRMS(ESI):(C36H59N5O12+H)+的计算值:754.4233；实测值:754.4257。
步骤4:
将所述大环(30mg,0.040mmol)用苯共沸干燥并溶解在THF(0.5mL)中。将溶液冷却至–78℃，滴加KOtBu(1.0M的THF溶液,0.044mL,0.044mmol)。将所得溶液在–78℃搅拌30min，温热至–20℃保持5min，冷却回到–78℃。通过注射器将N-氟苯磺酰亚胺(12.55mg,0.040mmol)于THF(0.5mL)中的溶液加入至上面的烯醇化物溶液中。20min后，LC-MS显示起始原料完全转化。在–78℃，将反应通过添加饱和NaHCO3水溶液(1mL)和乙酸乙酯(5mL)来淬灭。将混合物剧烈搅拌并分离各层。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(2-3％甲醇于CH2Cl2中+0.2％饱和NH4OH)来纯化，得到产物(22mg,72％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.94(dd,J＝8.2,3.7Hz,1H),4.50(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H),4.42(d,J＝7.6Hz,1H),3.85(d,J＝10.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.83–3.79(m,1H),3.62–3.57(m,1H),3.55–3.37(m,2H),3.36–3.24(m,2H),3.06(d,J＝18.4Hz,1H),2.76–2.67(m,2H),2.65–2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.42–2.33(m,1H),2.26(s,6H),2.06–1.90(m,2H),1.75(d,J＝21.4Hz,3H),1.70–1.48(m,7H),1.38(s,3H),1.28(s,3H),1.27–1.24(m,1H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。
HRMS(ESI):(C36H58FN5O12+H)+的计算值:772.4139；实测值:772.4155。
步骤5:
将去甲基-C2-氟-大环(8mg,10.36μmol)溶解在甲醇(1mL)中并静置24h。此时，LC-MS表明起始原料完全转化。将反应混合物直接浓缩得到产物(7mg,～定量)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.94(dd,J＝8.1,3.8Hz,1H),4.35(d,J＝7.3Hz,1H),3.87(d,J＝9.9Hz,1H),3.82(d,J＝9.7Hz,1H),3.75–3.66(m,1H),3.56–3.49(m,1H),3.49–3.40(m,1H),3.37–3.23(m,2H),3.24–3.14(m,1H),3.09(d,J＝18.8Hz,1H),3.04(dd,J＝12.6,4.1Hz,1H),2.68–2.57(m,1H),2.45(s,3H),2.39(dd,J＝18.7,9.9Hz,1H),2.28(s,6H),2.05–1.93(m,2H),1.93–1.81(m,2H),1.75(d,J＝21.4Hz,3H),1.72–1.46(m,6H),1.39(s,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H),1.31(s,3H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。HRMS(ESI):(C34H56FN5O10+H)+的计算值:714.4084；实测值:714.4101。
步骤6:
将C10-去甲基-C2-氟-酮内酯(7mg,9.81μmol)溶解在tBuOH/H2O(1:1,0.2mL)中。加入3-乙炔基苯胺(3.45mg,0.029mmol)，然后加入抗坏血酸钠(0.1M的水溶液,19.61μl,1.961μmol)和CuSO4(0.1M的水溶液,4.90μl,0.490μmol)。将混合物在室温在氩气中搅拌。16h后，LC-MS表明完全转化，加入1mL饱和NaHCO3水溶液并将所得溶液用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(2-3％甲醇于CH2Cl2中+0.2％饱和NH4OH)来纯化，得到产物，其为浅黄色固体(4.3mg,53％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.26–7.13(m,3H),6.68–6.61(m,1H),4.96(dd,J＝8.1,3.8Hz,1H),4.45(dd,J＝7.4,6.2Hz,2H),4.36(d,J＝7.3Hz,1H),3.86(d,J＝9.8Hz,1H),3.81(d,J＝9.7Hz,1H),3.76–3.63(m,1H),3.59–3.48(m,2H),3.20(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H),3.09(d,J＝18.7Hz,1H),3.06–2.99(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.55–2.45(m,1H),2.42(s,3H),2.34(dd,J＝18.7,9.9Hz,1H),2.29(s,6H),2.09–1.81(m,5H),1.77(d,J＝21.4Hz,3H),1.74–1.54(m,4H),1.40(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(s,3H),1.28–1.26(m,1H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ210.78,202.42(d,J＝29.1Hz),165.28(d,J＝23.4Hz),157.08,147.79,146.83,131.61,129.66,119.72,116.03,114.78,112.21,104.30,96.39(d,J＝207.0Hz),83.06,81.30,81.18,79.02,70.29,69.55,65.81,60.66,49.75,48.90,43.63,42.68,40.64,40.22,39.20,36.22,28.24,27.48,25.96(d,J＝23.2Hz),25.04,23.87,21.12,18.79,17.87,16.10,15.25,10.67。FTIR(净的),cm–1:3381(br),2974(s),2098(s),1753(s),1712(s),1267(s),1053(s),731(s)；HRMS(ESI):(C42H63FN6O10+H)+的计算值:831.4662；实测值:831.4668。
全合成的大环内酯的表征数据
V.糖修饰
具有经修饰的去氧糖胺残基的一些大环内酯表现出抗数种重要耐红霉素病原体的有效活性。然而，用半合成方法进行去氧糖胺残基的修饰是无法实施的。得到大环内酯骨架的全合成方法可在不改变线性步骤数的情况下连接任意糖。所进行的努力是合成经修饰的去氧糖胺糖基供体和合成东半部的重要中间体，该供体和中间体适于新的大环内酯抗生素候选物的实际合成。
实施例V–1.合成6-烯丙基氧基羰基氨基-D-去氧糖胺供体1v
实施例V–2.合成4,6-二羟基-D-去氧糖胺供体2v
糖的示例性合成方法
合成D-去氧糖胺供体1v
步骤1:甲基4,6-二去氧基-4,6-二氯-α-D-吡喃半乳糖苷2
在–78℃，历时1h，将磺酰氯(16.7mL,206mmol,8.0当量)滴加至甲基α-D-吡喃葡萄糖苷(5.0g,25.7mmol)于吡啶(30mL)和氯仿(30mL)中的溶液中。将黄色悬浮液在–78℃搅拌2h并温热至室温。将反应混合物加热至50℃并搅拌40h。在冷却至室温后，将溶液用甲醇(15mL)和水(15mL)稀释，随后通过缓慢添加碳酸钠固体中和。将碘化钠(1.9g,12.7mmol)于水(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液加至反应混合物中并将混合物再搅拌10min。将所得混合物过滤以除去不溶物，用氯仿(50mL)洗涤。将滤液分成两个层，水层用五份、每份25-mL的氯仿萃取。减压浓缩合并的有机层。将残余物用氯仿重结晶得到甲基4,6-二去氧基-4,6-二氯-α-D-吡喃半乳糖苷(3.55g,60％)，其为无色固体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ＝4.85(d,1H,J＝3.8Hz,H-1),4.53(d,1H,J＝3.1Hz,H-4),4.14(t,1H,J＝6.5Hz,H-5),3.99(dd,1H,J＝9.8Hz,3.1Hz,H-3),3.85(dd,1H,J＝9.8Hz,3.8Hz,H-2),3.67(d,2H,J＝6.5Hz,H-6),3.48(s,3H,OCH3)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ＝99.4,70.0,69.8,69.4,62.6,55.9,42.8；HRMS(ESI)C7H12Cl2NaO4[M+Na]+的计算值:253.0010。实测值:253.0020。
步骤2:甲基4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷2,甲基6-氯-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷
将氢化三丁基锡(98.0mL,364mmol,4.8当量)滴加至甲基4,6-二去氧基-4,6-二氯-α-D-吡喃葡萄糖苷(17.5g,76mmol)和2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(373mg,2.27mmol,0.03当量)于甲苯(613mL)中的溶液中。将反应混合物回流12h。冷却至室温后，将溶液用乙腈稀释并用五份、每份250-mL的n-己烷洗涤。将合并的有机层减压浓缩。将残余物溶解在水中并用五份、每份250-mL的乙醚洗涤。将合并的有机层减压浓缩。使残余物通过硅胶柱(二氯甲烷/丙酮,10:1～3:1)得到甲基4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷和甲基6-氯-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷的混合物(13.2g,定量,30:70)，其为无色固体。将混合物不经分离即用于下一反应步骤。甲基4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷:1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝4.72(d,1H,J＝3.6Hz,H-1),3.91–3.78(m,2H,H-3,H-5),3.38(s,3H,OCH3),3.42–3.35(m,1H,H-2),1.96(ddd,J＝12.3Hz,4.8Hz,1.6Hz,H-4α),1.34(q,1H,J＝12.3Hz,H-4β),1.19(d,3H,J＝6.8Hz,H-6)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ＝99.9,74.4,68.7,64.1,55.1,39.9,20.8；HRMS(ESI)C7H14NaO4[M+Na]+的计算值:185.0790；实测值:185.0767。甲基6-氯-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷:1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝4.80(d,1H,J＝3.6Hz,H-1),3.97–3.83(m,2H,H-3,H-5),3.53(d,2H,J＝5.2Hz,H-6),3.40(s,3H,OCH3),3.42–3.39(m,1H,H-2),2.05(dd,J＝12.1Hz,3.6Hz,H-4α),1.47(q,1H,J＝12.1Hz,H-4β)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ＝99.8,74.1,68.2,67.9,55.3,46.5,35.7；HRMS(ESI)C7H13ClNaO4[M+Na]+的计算值:219.0400；实测值:219.0397。
步骤3:甲基6-烯丙基氧基羰基氨基-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷
将叠氮化钠(26.0g,400mmol,甲基6-氯-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷的5.0当量)和四甲基脲(3.95mL,33.6mmol)加至甲基4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷和甲基6-氯-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷的混合物(22.2g,1:2)于DMF(750mL)中的溶液中。将反应混合物在140℃搅拌18h。冷却至室温后，过滤悬浮液并减压浓缩滤液。使残余物通过硅胶柱(n-己烷/乙酸乙酯,1:1～0:1,二氯甲烷/丙酮,3:1)得到甲基4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷和甲基6-叠氮基-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷的混合物(22.8g,定量)。将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(71.9g,477mmol,4.0当量)滴加至甲基4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷和甲基6-叠氮基-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷的混合物(22.8g)和咪唑(64.9g,954mmol,8.0当量)于DMF(186mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌10h。冷却至室温后，将溶液用乙酸乙酯稀释并用五份、每份200-mL的水洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤和用硫酸钠干燥并减压浓缩。使残余物通过硅胶柱(n-己烷/乙酸乙酯,200:1～80:1)得到甲基2,3-二(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷和甲基6-叠氮基-2,3-二(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷的混合物(49.9g,定量)。
向带有搅拌子的2L-圆底烧瓶中加入甲基2,3-二(O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷和甲基6-叠氮基-2,3-二(O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷的混合物(49.9g),10％Pd/C(6.9g,甲基6-叠氮基-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷的20wt％)和THF(470mL)，将体系用胶塞密封。将内部空气通过五次真空/氩气循环用氢气(囊)替换，将混合物在室温搅拌18h。用硅藻土垫过滤反应混合物并用THF洗涤。减压浓缩滤液。使残余物通过硅胶柱(n-己烷/乙酸乙酯,40:1～2:1,乙酸乙酯/甲醇,2:1)得到甲基2,3-二(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷(15.5g,定量)和甲基6-氨基-2,3-二(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷(28.2g,88％)。
在0℃，将氯甲酸烯丙基酯(11.1mL,104mmol,1.5当量)滴加至甲基6-氨基-2,3-二(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷(28.2g,69.5mmol)和三乙胺(14.5mL,104mmol,1.5当量)于乙腈(250mL)和甲醇(250mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌10h。在0℃，向反应混合物中滴加三乙胺(4.8mL,35mmol,0.5当量)和氯甲酸烯丙基酯(3.7mL,35mmol,0.5当量)。将反应混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂后，将残余物用二氯甲烷和水稀释。将所得混合物分成两层，水层用三份、每份50-mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤和用硫酸钠干燥并减压浓缩。使残余物通过硅胶柱(n-己烷/乙酸乙酯,25:1～5:1)得到甲基6-烯丙基氧基羰基氨基-2,3-二(O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷(34.0g,定量)，其为无色油状物。
向带有搅拌子的1L-圆底烧瓶中加入甲基6-烯丙基氧基羰基氨基-2,3-二-(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷(34.0g)和1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(200mL,200mmol,2.9当量)。将所得混合物在室温搅拌12h。向反应混合物中加入碳酸钙(45.0g)、DOWEX50WX8-400(135g,未经纯化和活化)和甲醇(324mL)，将悬浮液在室温搅拌2h。将反应混合物用硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液。使残余物通过硅胶柱(二氯甲烷/丙酮,5:1～2:1)得到甲基6-烯丙基氧基羰基氨基-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷(17.1g,94％)，其为无色固体。
mp:115–117℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝5.95–5.85(m,1H,OCH2CH＝CH2),5.29(d,1H,J＝17.2Hz,OCH2CH＝CH2α),5.20(d,1H,J＝10.4Hz,OCH2CH＝CH2β),4.75(d,1H,J＝3.2Hz,H-1),4.56(d,2H,J＝4.8Hz,OCH2CH＝CH2),3.87–3.80(m,2H,H-2,H-5),3.43–3.32(m,2H,H-3,H-6α),3.37(s,3H,OCH3),3.19–3.12(m,1H,H-6β),1.97–1.93(m,1H,H-4α),1.38(q,1H,J＝12.0Hz,H-4β)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ＝156.3,132.7,117.7,99.7,74.3,68.4,67.1,65.6,55.2,44.7,35.1；HRMS(ESI)C11H19NNaO6[M+Na]+的计算值:284.1110；实测值:284.1146。
步骤4:甲基6-烯丙基氧基羰基氨基-α-D-去氧糖胺
将40％偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(42.3mL,98mmol,1.5当量)滴加至甲基6-烯丙基氧基羰基氨基-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷(17.1g,65.6mmol),三苯膦(25.8g,98mmol,1.5当量),MS4A(17.3g)于苯(650mL)中的溶液中。将反应混合物回流18h。冷却至室温后，减压浓缩溶液。使残余物通过硅胶柱(n-己烷/乙醚,5:1～0:1)得到甲基2,3-脱水-4,6-二去氧基-α-D-
吡喃阿洛糖苷(35.0g,粗品)。
将40％二甲基胺的水溶液(270mL,2.41mol,36.7当量)加至甲基2,3-脱水-4,6-二去氧基-α-D-吡喃阿洛糖苷(35.0g,粗品)于乙醇(310mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌40h。减压除去溶剂后，将残余物溶解在乙醇(310mL)中，向反应混合物中加入40％二甲基胺的水溶液(270mL,2.41mol,36.7当量)。将反应混合物在室温搅拌40h。减压除去溶剂后，使残余物通过硅胶柱(二氯甲烷/丙酮,20:1,二氯甲烷/甲醇,20:1～5:1)得到甲基6-烯丙基氧基羰基氨基-a-D-去氧糖胺(10.2g,54％)，其为无色油状物。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝5.95–5.88(m,1H,OCH2CH＝CH2),5.30(d,1H,J＝17.2Hz,OCH2CH＝CH2α),5.22(d,1H,J＝10.4Hz,OCH2CH＝CH2β),4.86(d,1H,J＝3.2Hz,H-1),4.58(d,2H,J＝3.6Hz,OCH2CH＝CH2),3.88–3.85(m,1H,H-5),3.61(dd,1H,J＝7.0Hz,2.2Hz,H-2),3.44–3.34(m,4H,H-6α,OCH3),3.20–3.11(m,2H,H-3,H-6β),2.42(s,6H,N(CH3)2),1.84(d,1H,J＝8.2Hz,H-4α),1.36(q,1H,J＝8.2Hz,H-4β)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ＝156.2,132.6,117.4,99.3,68.3,67.7,65.3,59.8,54.8,44.8,39.6,24.3；HRMS(ESI)C13H25N2O5[M+H]+的计算值:289.1763；实测值:289.1764。
步骤5:甲基2-O-乙酰基-6-烯丙基氧基羰基氨基-α-D-去氧糖胺
将乙酰氯(192μL,2.71mmol,5.0当量)加至甲基6-烯丙基氧基羰基氨基-a-d-去氧糖胺(156mg,541μmol)于吡啶(1.2mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌48h。加入饱和NaHCO3水溶液(12mL)和乙酸乙酯(6mL)，将所得混合物在室温搅拌1h。将混合物分成两层，水层用三份、每份10-mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤和用硫酸钠干燥并减压浓缩。使残余物通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇,1:0～20:1～10:1)得到甲基2-O-乙酰基-6-烯丙基氧基羰基氨基-a-d-去氧糖胺(171mg,96％)，其为浅黄色油状物。1HNMR(丙酮-d6,600MHz)δ＝5.95–5.89(m,1H,OCH2CH＝CH2),5.28(dd,1H,J＝17.7Hz,1.4Hz,OCH2CH＝CH2α),5.14(dd,1H,J＝10.8Hz,1.4Hz,OCH2CH＝CH2β),4.80(dd,1H,J＝10.5Hz,3.8Hz,H-2),4.73(d,1H,J＝3.8Hz,H-1),4.51(d,2H,J＝2.4Hz,OCH2CH＝CH2),3.87–3.83(m,1H,H-5),3.31(s,3H,OCH3),3.28–3.08(m,3H,H-3,H-6α,H-6β),2.23(s,6H,N(CH3)2),2.00(s,3H,COCH3),1.82(ddd,1H,J＝12.7Hz,4.2Hz,2.4Hz,H-4α),1.40(q,1H,J＝12.7Hz,H-4β)；13CNMR(丙酮-d6,100MHz)δ＝170.5,157.1,134.7,116.9,98.6,71.3,68.0,65.4,58.3,54.9,45.8,40.7,28.4,21.0；HRMS(ESI)C15H27N2O6[M+H]+的计算值:331.1869；实测值:331.1864。
步骤6:6-烯丙基氧基羰基氨基-1,2-O-二乙酰基-D-去氧糖胺
在0℃，将甲基2-O-乙酰基-6-烯丙基氧基羰基氨基-α-D-去氧糖胺(736mg,2.23mmol)溶解在乙酸酐、乙酸和硫酸(8:2:0.1,前一天制备的)(37mL)中。将混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌24h。添加乙酸钠(296mg)和水(37mL)后，将反应混合物在室温搅拌3h以使过量乙酸酐分解。减压除去溶剂后，将残余物用乙酸乙酯稀释。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)并分离出有机层。将水层用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤和用硫酸钠干燥，减压浓缩得到6-烯丙基氧基羰基氨基-1,2-O-二乙酰基-D-去氧糖胺(α:β＝5:1,787mg,99％)，其为浅黄色油状物。1HNMR(丙酮-d6,600MHz)主要的(α):δ＝6.14(d,1H,J＝4.2Hz,H-1),6.04–5.98(m,1H,OCH2CH＝CH2),5.42–5.39(m,1H,OCH2CH＝CH2α),5.28–5.26(m,1H,OCH2CH＝CH2β),4.94(dd,1H,J＝10.8Hz,3.6Hz,H-2),4.72–4.71(m,2H,OCH2CH＝CH2),4.16–4.11(m,1H,H-5),3.93–3.78(m,2H,H-6α,H-6β),3.11(dt,1H,J＝11.8Hz,4.0Hz,H-3),2.42(s,6H,N(CH3)2),2.26(s,3H,COCH3),2.06(s,3H,COCH3),1.89–1.86(m,1H,H-4α),1.47(q,1H,J＝12.4Hz,H-4β)；次要的(β):δ＝6.04–5.98(m,1H,OCH2CH＝CH2),5.50(d,1H,J＝8.4Hz,H-1),5.42–5.39(m,1H,OCH2CH＝CH2α),5.28–5.26(m,1H,OCH2CH＝CH2β),4.82(dd,1H,J＝10.8Hz,8.4Hz,H-2),4.70–4.68(m,2H,OCH2CH＝CH2),4.16–4.11(m,1H,H-5),3.98–3.82(m,2H,H-6α,H-6β),2.91–2.87(m,1H,H-3),2.41(s,6H,N(CH3)2),2.24(s,3H,COCH3),1.97(s,3H,COCH3),1.86–1.83(m,1H,H-4α),1.42(q,1H,J＝12.4Hz,H-4β)；13CNMR(丙酮-d6,100MHz)主要(α):δ＝170.3,169.7,155.0,133.0,118.5,90.9,69.9,69.6,67.8,58.4,47.8,40.7,28.4,26.5,20.8；HRMS(ESI)C16H27N2O7[M+H]+的计算值:359.1818；实测值:359.1824。
步骤7:6-烯丙基氧基羰基氨基-D-去氧糖胺
在0℃，将碳酸钾(46.1mg,334μmol,1.2当量)加至6-烯丙基氧基羰基氨基-1,2-O-二乙酰基-D-去氧糖胺(99.7mg,278μmol)于甲醇(4.7mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌28h。将反应混合物用1MHCl酸化(pH＝约6)并减压浓缩。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液并就将其碱化(pH＝约9)。将混合物浓缩并过滤除去所得不溶物，用乙醇洗涤。浓缩滤液并用乙醇共沸数次和用二氯甲烷共沸数次。将残余物用二氯甲烷溶解，过滤除去不溶物，用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液得到6-烯丙基氧基羰基氨基-D-去氧糖胺(75.8mg,定量)，其为浅红色泡沫。HRMS(ESI)C12H23N2O5[M+H]+的计算值:275.1607；实测值:275.1609。
步骤8:6-烯丙基氧基羰基氨基-1-(2-嘧啶硫基)-D-去氧糖胺
在-15℃，历时10min将40％偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(2.50mL,5.73mmol,1.2当量)滴加至三丁基膦(1.41mL,5.73mmol,1.2当量)于甲苯(43mL)中的溶液中。搅拌20min后，在相同温度向混合物中加入6-烯丙基氧基羰基氨基-D-去氧糖胺(1.31g,4.78mmol)于二氯甲烷(7.2mL+3.6mL×2洗液)中的溶液。搅拌45min后，加入2-巯基嘧啶(643mg,5.73mmol)。将所得混合物在室温搅拌24h。减压浓缩反应混合物。使残余物通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇,20:1～5:1)得到6-烯丙基氧基羰基氨基-1-(2-嘧啶硫基)-D-去氧糖胺(α:β＝1:7,905mg,51％)，其为浅黄色泡沫。
1HNMR(CDCl3,600MHz)主要的(β):δ＝8.51(d,2H,J＝4.8Hz,嘧啶的CH),6.99(t,1H,J＝4.8Hz,嘧啶的CH),5.92–5.85(m,1H,OCH2CH＝CH2),5.52(d,1H,J＝9.5Hz,H-1),5.26(d,1H,J＝17.4Hz,OCH2CH＝CH2α),5.18(d,1H,J＝10.2Hz,OCH2CH＝CH2β),4.56–4.51(m,2H,OCH2CH＝CH2),3.72–3.69(m,1H,H-5),3.53–3.45(m,2H,H-6α,H-2),3.12–3.08(m,1H,H-6β),2.73–2.67(m,1H,H-3),2.31(s,6H,N(CH3)2),1.81–1.78(m,1H,H-4α),1.41(q,1H,J＝12.2Hz,H-4β)；次要的(α):δ＝8.54(d,2H,J＝4.8Hz,嘧啶的CH),7.00(t,1H,J＝4.8Hz,嘧啶的CH),6.68(d,1H,J＝5.4Hz,H-1),5.92–5.85(m,1H,OCH2CH＝CH2),5.26(d,1H,J＝17.4Hz,OCH2CH＝CH2α),5.18(d,1H,J＝10.2Hz,OCH2CH＝CH2β),4.48(d,2H,J＝3.6Hz,OCH2CH＝CH2),3.91(dd,1H,J＝5.4Hz,4.5Hz,H-2),3.40–3.36(m,1H,H-6α),3.22–3.17(m,1H,H-6β),2.77–2.73(m,1H,H-3),2.30(s,6H,N(CH3)2),1.81–1.78(m,1H,H-4α),1.45–1.36(m,1H,H-4β)；13CNMR(CDCl3,100MHz)次要的(β):δ＝170.5,157.4,156.3,132.8,117.4,117.2,84.9,76.9,67.9,67.4,65.5,45.1,40.3,24.0；HRMS(ESI)C16H25N4O4S[M+H]+的计算值:369.1597；实测值:369.1552。
步骤9:6-烯丙基氧基羰基氨基-2-O-甲氧基羰基-1-(2-嘧啶硫基)-D-去氧糖胺
将氯甲酸甲酯(92μL,1.19mmol,3.0当量)滴加至1-(2-嘧啶硫基)-6-烯丙基氧基羰基氨基-D-去氧糖胺(146mg,396μmol)于THF(1.1mL)和饱和碳酸钠水溶液(1.1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h。将混合物用丙酮稀释并减压浓缩以减少混合物中的水。使残余物通过硅胶柱(n-己烷/乙酸乙酯/三乙胺,5:4:1)得到6-烯丙基氧基羰基氨基-2-O-甲氧基羰基-1-(2-嘧啶硫基)-D-去氧糖胺(149mg,88％)，其为无色泡沫。1HNMR(CDCl3,500MHz)主要的(β):δ＝8.52(d,2H,J＝5.0Hz,嘧啶的CH),7.01(t,1H,J＝5.0Hz,嘧啶的CH),5.94–5.86(m,1H,OCH2CH＝CH2),5.60(d,1H,J＝5.3Hz,H-1),5.28(d,1H,J＝17.0Hz,OCH2CH＝CH2α),5.20(d,1H,J＝10.0Hz,OCH2CH＝CH2β),4.84(t,J＝5.3Hz,H-2),4.59–4.52(m,2H,OCH2CH＝CH2),3.79(s,3H,OCOCH3),3.73–3.69(m,1H,H-5),3.52–3.47(m,1H,H-6α),3.14–3.09(m,1H,H-6β),2.97–2.92(m,1H,H-3),2.32(s,6H,N(CH3)2),1.89–1.85(m,1H,H-4α),1.53(q,1H,J＝12.3Hz,H-4β)；次要的(α):δ＝8.54(d,2H,J＝5.0Hz,嘧啶的CH),7.01(t,1H,J＝5.0Hz,嘧啶的CH),6.72(d,1H,J＝5.2Hz,H-1),5.94–5.86(m,1H,OCH2CH＝CH2),5.28(d,1H,J＝17.0Hz,OCH2CH＝CH2α),5.19–5.17(m,1H,OCH2CH＝CH2β),5.05(dd,1H,J＝10.8Hz,5.2Hz,H-2),4.51–4.49(m,2H,OCH2CH＝CH2),3.81–3.76(m,1H,H-5),3.75(s,3H,OCOCH3),3.47–3.39(m,1H,H-6α),3.23–3.18(m,1H,H-6β),3.06–3.00(m,1H,H-3),2.32(s,6H,N(CH3)2),1.89–1.85(m,1H,H-4α),1.53(q,1H,J＝12.3Hz,H-4β)；13CNMR(CDCl3,125MHz)主要的(β):δ＝170.1,157.4,156.3,155.0,132.9,117.4,117.3,83.1,76.6,72.0,65.5,64.7,55.1,44.9,40.6,26.1；HRMS(ESI)C18H27N4O6S[M+H]+的计算值:427.1651；实测值:427.1645。
合成D-去氧糖胺供体2v
步骤1:甲基4,6-O-(4-甲氧基)亚苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷
将对-茴香醛二甲基乙缩醛(50mL,294mmol,1.14当量)加至甲基α-D-吡喃葡萄糖苷(50g,257mmol)和D-樟脑磺酸(1.79g,7.72mmol,0.03当量)的混合物于DMF(250mL)中的悬浮液中。将反应混合物在60℃搅拌21h。冷却至室温后，减压浓缩溶液。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)，将所得混合物搅拌1h。过滤析出物并用冷的饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)洗涤得到甲基4,6-O-(4-甲氧基)亚苄基-α-D-吡喃半乳糖苷(78.5g,98％)，其为无色固体。
mp:192–194℃；1HNMR(CD3OD,600MHz)δ＝7.40(d,2H,J＝8.4Hz,Ar的CH),6.88(d,2H,J＝8.4Hz,Ar的CH),5.51(s,1H,ArCH),4.71(d,1H,J＝3.8Hz,H-1),4.18(dd,1H,J＝8.1Hz,3.3Hz,H-6α),3.81–3.78(m,1H,H-4),3.78(s,3H,An的OCH3),3.74–3.68(m,2H,H-3,H-6β),3.50(dd,1H,J＝9.3Hz,3.8Hz,H-2),3.43–3.40(m,1H,H-5),3.42(s,3H,OCH3)；13CNMR(CD3OD,125MHz)δ＝161.6,131.5,128.8,114.3,103.0,102.0,82.9,74.1,72.0,70.0,63.9,55.8,55.7；HRMS(ESI)C15H21O7[M+H]+的计算值:313.1287。实测值:313.1308。
步骤2:甲基2,3-脱水-4,6-O-(4-甲氧基)亚苄基-α-D-吡喃阿洛糖苷
将甲磺酰氯(2.23mL,28.8mmol,3.0当量)滴加至甲基4,6-O-(4-甲氧基)亚苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷(3.0g,9.61mmol)于吡啶(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌21h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用100-mL份量的水洗涤。将有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物不经进一步纯化即用于下一反应步骤。向残余物于甲醇(48mL)和THF(32mL)中的悬浮液中加入氢氧化钾(1.62g,28.8mmol,3.0当量)。将反应混合物回流45h。然后加入，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用20mL-份量的水洗涤。将合并的有机层用洗涤盐水和用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯重结晶得到甲基2,3-脱水-4,6-O-(4-甲氧基)亚苄基-α-D-吡喃阿洛糖苷(1.50g,53％)，其为无色固体。
mp:193–195℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.42(d,2H,J＝8.6Hz,Ar的CH),6.91(d,2H,J＝8.6Hz,Ar的CH),5.53(s,1H,ArCH),4.90(s,1H,H-1),4.24(dd,1H,J＝16.0Hz,10.4Hz,H-4),3.81(s,3H,An的OCH3),3.75–3.64(m,3H,H-5,H-6),3.52(s,3H,OCH3),3.47(d,1H,J＝3.0Hz,H-2),3.17(d,1H,J＝3.0Hz,H-3)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ＝160.2,129.6,127.6,113.7,102.7,95.3,77.8,68.9,60.0,55.9,55.3,53.1,50.8；HRMS(ESI)C15H19O6[M+H]+的计算值:295.1182。实测值:295.1184。
步骤3:甲基2,3-脱水-α-D-吡喃阿洛糖苷8
向带有搅拌子的25mL-圆底烧瓶中加入甲基2,3-脱水-4,6-O-(4-甲氧基)-亚苄基-α-D-吡喃阿洛糖苷(4.0g,13.6mmol),5％Pd/C(1.6g,甲基6-叠氮基-4,6-二去氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷的40wt％),乙醇(30mL)和THF(90mL)。向该系统用胶塞密封。将内部空气通过五次真空/氩气循环用氢气(囊)替换，将混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用硅藻土垫过滤并用THF和乙醇洗涤。减压浓缩滤液。将残余物溶解在丙酮中，过滤收集析出物得到甲基α-D-吡喃葡萄糖苷(563mg,21％)。减压浓缩滤液。使残余物通过硅胶柱(二氯甲烷/丙酮,20:1～3:1)得到甲基2,3-脱水-α-D-吡喃阿洛糖苷(1.67g,70％)，其为无色固体。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ＝4.91(s,1H,H-1),3.88(s,1H,H-4),3.84–3.74(m,2H,H-6),3.58–3.52(m,1H,H-5),3.46(s,3H,OCH3),3.31(d,1H,J＝3.8Hz,H-2),3.13(d,1H,J＝3.8Hz,H-3)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ＝96.0,68.9,62.6,62.2,55.7,55.5,49.9；HRMS(ESI)C7H12NaO5[M+Na]+的计算值:199.0582；实测值:199.0580。
步骤4:甲基6-羟基-2,4,6-三-O-苯甲酰基-α-D-碳霉糖苷
将40％二甲基胺的水溶液(32.9mL,292mmol,36.7当量)加至甲基2,3-脱水-α-D-吡喃阿洛糖苷(1.40g,7.95mmol)于乙醇(37.4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌310h。减压蒸发混合物并用苯共沸三次，得到甲基6-羟基-α-D-碳霉糖苷(1.76g,粗品)。
将苯甲酰氯(4.62mL,39.8mmol)加至甲基6-羟基-α-D-碳霉糖苷(1.76g,粗品)于吡啶(17mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌38h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(170mL)和乙酸乙酯(85mL)，将所得混合物在室温搅拌1h。将混合物分成两层，水层用三份、每份10-mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用洗涤盐水和用硫酸钠干燥并减压浓缩。使残余物通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇,1:0～50:1)得到甲基6-羟基-2,4,6-三-O-苯甲酰基-α-D-碳霉糖苷(3.92g,92％)，其为浅红色泡沫。
1HNMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.12–8.09(m,6H,Ph的CH),7.62–7.57(m,3H,Ph的CH),7.50–7.45(m,6H,Ph的CH),5.73(d,1H,J＝2.7Hz,H-2),5.71(dd,J＝6.6Hz,3.0Hz,H-4),4.90(d,1H,J＝2.7Hz,H-1),4.75(dd,1H,J＝11.6Hz,5.7Hz,H-6α),4.65(dd,1H,J＝11.6Hz,4.2Hz,H-6β),4.33–4.31(m,1H,H-5),3.41(s,3H,OCH3),3.38(dd,1H,J＝9.3Hz,3.0Hz,H-3),2.45(s,6H,N(CH3)2)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ＝166.2,165.9,165.6,133.4,133.2,133.2,129.9,129.8,129.7,129.7,129.7,128.6,128.5,128.4,102.8,72.9,71.2,69.8,64.3,61.1,55.9,42.6；HRMS(ESI)C30H32NO8[M+H]+的计算值:532.2128；实测值:532.2146。
步骤5:1-O-乙酰基-6-羟基-2,4,6-三-O-苯甲酰基-D-碳霉糖
在0℃，将甲基6-羟基-2,4,6-三-O-苯甲酰基-α-D-碳霉糖苷(1.31g,2.46mmol)溶解在乙酸酐,乙酸和硫酸(8:2:0.1,前一天制备的)溶液(41mL)中。将该混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌24h。添加完乙酸钠(327mg)和水(41mL)后，将反应混合物在室温搅拌3h以使过量乙酸酐分解。减压除去溶剂后，将残余物用乙酸乙酯稀释。向混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)并分离出有机层。将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤和用硫酸钠干燥，减压浓缩得到1-O-乙酰基-6-羟基-2,4,6-三-O-苯甲酰基-D-碳霉糖(α:β＝2:3,1.17g,85％)，其为浅红色泡沫。HRMS(ESI)C31H32NO9[M+H]+的计算值:562.2077；实测值:562.2083。
步骤6:6-羟基-1-(2-嘧啶硫基)-2,4,6-三-O-苯甲酰基-β-D-碳霉糖
将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(145μL,800μmol)和三乙胺(112μL,800μmol)于苯(0.4mL+0.5mL×2洗液)中的溶液滴加至2-巯基嘧啶(72mg,640μmol)于苯(5mL)中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌1h并在50℃加热。在50℃搅拌24h后，冷却至室温。减压浓缩反应混合物。向残余物中加入MS4A(200mg)和二氯甲烷(1.2mL)。在0℃，向混合物中加入1-O-乙酰基-6-羟基-2,4,6-三-O-苯甲酰基-D-碳霉糖(36mg,64μmol)，将所得混合物在–78℃搅拌10min。在–78℃，向混合物中滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(58μL,320μmol)，将所得混合物在-78℃搅拌。30min后，温热反应混合物并在0℃搅拌。30min后，将反应混合物温热至室温并在室温搅拌40h。向混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)。将所得混合物用装有棉花的MONSTR-PETTE过滤，用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。使残余物通过硅胶柱(n-己烷/乙酸乙酯,3:1～2:1)得到6-羟基-1-(2-嘧啶硫基)-2,4,6-三-O-苯甲酰基-β-D-碳霉糖(23mg,59％)，其为浅黄色泡沫。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.51(d,2H,J＝4.8Hz,嘧啶的CH),8.15(dd,2H,J＝7.9Hz,1.3Hz,Ph的CH),8.05(dd,2H,J＝7.9Hz,1.3Hz,Ph的CH),8.02(dd,2H,J＝7.9Hz,1.3Hz,Ph的CH),7.62–7.58(m,2H,Ph的CH),7.57–7.53(m,1H,Ph的CH),7.46(dt,4H,J＝7.9Hz,3.0Hz,Ph的CH),7.39(t,2H,J＝7.9Hz,Ph的CH),6.96(t,1H,J＝4.8Hz,嘧啶的CH),6.70(d,1H,J＝2.8Hz,H-1),6.01(dd,J＝6.8Hz,2.8Hz,H-4),5.91(dd,1H,J＝6.3Hz,2.8Hz,H-2),4.86–4.83(m,1H,H-5),4.65(t,2H,J＝3.8Hz,H-6),3.36–3.35(m,1H,H-3),2.54(s,6H,N(CH3)2)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ＝166.1,165.5,165.3,157.5,133.5,133.4,133.0,130.0,129.8,129.8,129.7,128.7,128.5,128.3,117.2,81.6,71.7,69.9,63.8,62.3,43.9；HRMS(ESI)C33H32N3O7S[M+H]+的计算值:614.1961；实测值:614.2010。
糖合成的参考文献:
1.Velvadapu,V.；Andrade,R.B.Carbohydr.Res.2008,343,145-150.
2.vanSummeren,R.P.；Feringa,B.L.；Minnaard,A.J.Org.Biomol.Chem.2005,3,2524-2533.
3.Oh,H.-S.；Xuan,R.；Kang,H.-Y.Org.Biomol.Chem.2009,7,4458-4463.
4.Wang,L.-X；Lee,Y.C.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.11996,581-591.
5.Rodriguez-Perez,T.；Lavandera,I.；Fernandez,S.；Sanghvi,Y.S.；Ferrero,M.；Gotor,V.Eur.J.Org.Chem.2007,2769-2778.
6.Peri,F.；Marinzi,C.；Barath,M.；Granucci,F.；Urbano,M.；Nicotra,F.Bioorg.Med.Chem.2006,14,190-199.
7.Walvoort,M.T.C.；Moggre,G.-J.；Lodder,G.；Overkleeft,H.S.；Codee,J.D.C.；vanderMarel,G.A.J.Org.Chem.2011,76,7301-7315.
8.Rehnberg,N.；Magnusson,G.J.Org.Chem.1990,55,5467-5476.
一般醛醇方法
如本申请一般描述，在西半部的构建中，发现伪麻黄碱甘氨酰胺发生高选择性地与醛和酮加成，在单一步骤中生成具有高非对映立体选择性的产物(其中R29是体积比R8更大的基团)。图3描绘了就在下面表Z1中提供的序号5观察到的非对映立体选择性的ZimmermanTraxler和Felkin-Ahn模型。表Z2显示了非对映立体选择性醛醇方法的其他实例，其中非对映异构体比例表示为主要异构体(所绘制的)与所有其他次要非对映异构体的总和的比例。
方案EX-1显示了从中间体醛醇产物上水解手性辅助基团的实例。方案EX-2显示了水解所述手性辅助基团的可选择路线的实例。方案EX-3显示了在水解所述手性辅助基团后保护氮基团的实例。
方案EX-1
方案EX-2
方案EX-3
生物筛选
我们已经收集了总计50种新型大环内酯的MIC数据，该平台已经产生了抗21种枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血菌的独特菌株，包括数种多药耐药菌株，特别关注的是耐大环内酯机制(见上)。阿奇霉素包括在内作为对照大环内酯。使用了用于肉汤稀释MIC测定的CLSI标准操作。我们迄今为止已生产的一些更感兴趣的类似物的采样显示在表M1–M8中。一些类似物在所有细菌的菌株中特别是在抗具有外排(mef、msr)和甲基化酶(erm)基因型的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌方面显示出比阿奇霉素更大的活性，所述基因型是在美国和欧洲的两种最常见的耐大环内酯形式(ermA/B＝核糖体甲基化,mefA,msrA＝大环内酯外排)。这些基因型可为固有的或可诱导的。发现“氮杂酮内酯”大环内酯类的C4–epi(非天然)异构体相对于C4天然异构体具有增强的活性，这一发现结果非常令人振奋。
未来，将在双重系统中对所有全合成的大环内酯进行评价，该系统涉及对抗金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的大环内酯敏感菌株的最初内部筛选。然后将抗这些细菌菌株具有阈值活性(4μg/mL或更低的MIC)的大环内酯递交至抗全组细菌的第二重分析(16个菌株，革兰氏阳性和革兰氏阴性生物，包括耐大环内酯菌株)。又经几轮优化(合成、MIC测定)后，表现出非常具有前景的抗微生物活性(特别是抗耐药菌株的活性)的大环内酯，可在啮齿动物感染模型中进行进一步评价。
其他实施方案
在权利要求中，冠词例如“一”、“一个”和“所述”可以表示一个或多于一个，除非明确指出相反含义或上下文有明确证据。权利要求或说明书中在一组的一个或多个成员之间包括“或”应当被视为存在、应用或其它方式关联至给定产品或方法的一个、多于一个或所有的组成员，除非明确指出相反含义或上下文有明确证据。本发明包括其中存在、应用或其它方式关联至给定产品或方法的恰好一个组成员的实施方式。本发明包括其中存在、应用或其它方式关联至给定产品或方法的多于一个或所有的组成员的实施方式。
另外，本发明包括所有变化、组合和替换，其中来自一项或多项所列权利要求的一个或多个限制条件、元素、选项和描述性术语被引入到另一项权利要求中。例如，从属于其它权利要求的任一权利要求可以被修饰以包括从属于相同基础权利要求的任一其它权利要求中出现的一个或多个限制条件。当元素以列表呈现时，例如，在马库什格式中，认为也公开了元素的各个子集，并且任一元素都可以从组中除去。应当理解，通常，当本发明或本发明的方面包括特定元素和/或特征时，本发明或本发明的方面的具体实施方式由该元素和/或特征组成，或基础上由其组成。出于简化目的，那些实施方式在本文中没有具体阐述，以免重复。还应注意，术语“包括”和“包含”是开放式的，并且允许加入其它元素或步骤。当给出范围时，包括了终点。另外，除非另外指明或上下文有明确证据或出于本领域技术人员的理解，表示为范围的数值可以在本发明的不同实施方式中视为任何具体值或所述范围内的子范围，至该范围下限的1/10单位，除非上下文明确相反指示。
本发明涉及多篇授权专利、专利申请公开、期刊文章和其它出版物，所有均并入本文作为参考。如果并入的参考文献与本说明书之间有冲突，以本说明书为准。另外，落入现有技术范围的本发明的任一具体实施方式将明确地排除在一项或多项权利要求外。因为该实施方式被认为是本领域技术人员已知的，所以它们甚至可以在本文未明确阐明的情况下被排除。本发明的任一具体实施方式可以被排除在任一权利要求中，不论是否与存在现有技术有关。
本领域技术人员使用常规实验手段将意识到或能够确定与本文所述的具体实施方式的许多等同方案。本文所述的本实施方式的范围不既定被说明书限制，而是由随附的权利要求阐明。本领域技术人员将理解，可以对说明书的各种改变和修饰，只要不背离本发明的精神或范围，其如权利要求书所定义。

Claims (80)

1.下式化合物：
或其盐；
其中：
Z为下式基团：
其中：
L1和L2各自独立地为键或–CH2–；
z1和z2各自独立地为0、1或2；
每种情况下的R1a、R1b、R2a和R2b独立地为氢、卤素、羰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或其中R1a和R1b或R2a和R2b可一起形成
每种情况下的RZ2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、-C(＝O)RZ8、-C(＝O)ORZ8、-C(＝O)N(RZ8)2或氮保护基，或两个RZ2基团一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；
RZ3为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
RZ4为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
或其中RZ3和RZ4可一起形成
L3为下式基团：
表示单键或双键；
R3为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)RZ8、-C(＝O)ORZ8、-C(＝O)N(RZ8)2、氧保护基或下式基团：
R4为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每种情况下的R18和R19独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每种情况下的R20和R21独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、卤素、羰基，或R20和R21一起形成任选取代的环丙基或氧杂环丙烷基环；
每种情况下的R5a和R5b独立地为氢、卤素、甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
RY1为–OR17和RY2为氢，或RY1为卤素和RY2为氢，或RY1为卤素和RY2为卤素，或RY1和RY2一起形成氧代(＝O)基团；
R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、甲硅烷基或卤素；
R7和R8各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R9和R17各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(＝O)RZ8、–C(＝O)ORZ8、–C(＝O)N(RZ8)2、氧保护基或碳水化合物；
R10为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基、取代的氨基、羰基、甲硅烷基和卤素；
G3为–O–、–S–或–N(RG1)–，其中RG1为氢、任选取代的烷基或氮保护基；
G1为–OR12或–NR13R14；
条件是当G1为–OR12时，则R11和R12组合形成式–C(＝O)-基团，从而得到环状碳酸酯，或R11和R12不结合在一起并且R11为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧保护基和R12为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氧保护基或下式基团：
或者条件是当G1为–NR13R14时，则R11和R13组合形成式–C(＝O)-基团，从而得到环状氨基甲酸酯，或R11和R13不结合在一起，R11为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧保护基，R13为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基；
R14为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氮保护基、-C(＝O)RZ8或-C(＝O)ORZ8或下式基团：
或者R13和R14一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
每种情况下的LC1和LC2独立地为键或选自以下的连接基：任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基；任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基、任选取代的杂亚炔基和它们的组合；
每种情况下的A1独立地为离去基团(LG)、–SH、–OH、–NH2、–NH–NH2、–N3、–O–NH2、–C(＝O)RX1、
A为–NH–、–NH–NH–、–NH–O–、–O–NH–、–S–、–O–、
Q为–NH–、–NH–NH–、–O–NH–、–NH–O–、–S–、–O–；
W为O、S或NRW1；
RW1为氢、取代的或未取代的烷基；取代的或未取代的烯基；取代的或未取代的炔基；取代的或未取代的碳环基；取代的或未取代的杂环基；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；或氮保护基；
RW2为氢、任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基，或两个RW2基团一起形成任选取代的环状部分；
RX1为氢、卤素或–ORX2，其中RX2为氢；任选取代的烷基；任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或氧保护基；
R23为任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基；和
每种情况下的RZ8独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或两个RZ8基团一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；
或A为选自以下的环状部分：任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
条件是明确排除如图1中所示的所有已知的大环内酯。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其盐。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其盐。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其盐。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其盐。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其盐。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Z为:
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Z为:
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中L3为下式基团：
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中L3为下式基团：
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中L3为下式基团：
和R21为氢。
12.权利要求1的化合物，其中R3为下式基团：
13.权利要求12的化合物，其中A1is:
14.权利要求12的化合物，其中A为:
15.权利要求12的化合物，其中R23为
其中：
在化合价允许的条件下，每种情况下的V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9可独立地为O、S、N、NR23N、C或CR23C；
R23N独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或氮保护基；和
R23C为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基或羰基。
16.权利要求15的化合物，其中R23具有下式：
其中x为0、1或2。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R4为氢、任选取代的C1–6烷基或任选取代的C2–6烯基。
18.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R4为–CH3、–CH2CH2OH、–CH2C(H)＝O、–CH2CH2N(R22)2或–CH2CH2NHR22，其中每种情况下的R22独立地为氢或任选取代的烷基。
19.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R4为任选取代的烯丙基或未取代的烯丙基。
20.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R4为氢、任选取代的C1–6烷基或任选取代的C2–6烯基；和R21为氢。
21.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R4为–CH3、–CH2CH2OH、–CH2C(H)＝O、–CH2CH2N(R22)2或–CH2CH2NHR22，其中每种情况下的R22独立地为氢或任选取代的烷基；和R21为氢。
22.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R4为任选取代的烯丙基或未取代的烯丙基；和R21为氢。
23.权利要求1-16中任一项的化合物，其中每种情况下的R5a和R5b独立地为氢、任选取代的烷基或卤素。
24.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R5a和R5b都为氢。
25.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R5a为–CH3；和R5b为氢。
26.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。
27.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；和R10为氟。
28.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为任选取代的吡唑基烷基、咪唑基烷基、噻唑基烷基、噁唑基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基或吡嗪基烷基。
29.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为任选取代的吡唑基烷基、咪唑基烷基、噻唑基烷基、噁唑基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基或吡嗪基烷基；和R10为氟。
30.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为任选取代的烯丙基、任选取代的烯丙基或任选取代的苄基。
31.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为任选取代的烯丙基、任选取代的烯丙基或任选取代的苄基；和R10为氟。
32.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为–CH2CN或–CH2C(＝O)OR32，其中R32为氢或任选取代的烷基。
33.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R7为任选取代的烷基。
34.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R7为–CH2CH3。
35.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R8为任选取代的烷基。
36.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R8为–CH3。
37.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R18和R19为氢。
38.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R9为下式基团：
其中：
每个RS1、RS2a、RS2b、RS3a、RS3b、RS4a、RS4b、RS5a和RS5b独立地为氢、任选取代的烷基、–ORSO、–N(RSN)2或其中RS2a或RS2b可与RS3a或RS3b一起形成任选取代的稠合杂环；
每种情况下的RSO独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂环基或氧保护基；和
每种情况下的RSN独立地为氢、任选取代的烷基或氮保护基；或任选地两个RSN与间插原子一起形成杂环。
39.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R9为下式基团：
40.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R14为氢。
41.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1a或RZ3为任选取代的C1–6烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的C2–6烯基或任选取代的C3–6碳环基。
42.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1a或RZ3为–CH3、–CF3、–CH2CH2OH、–CH2C(H)＝O、–CH2CH2N(R22)2或–CH2CH2NHR22。
43.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1a或RZ3为任选取代的乙烯基或任选取代的烯丙基。
44.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1a或RZ3为未取代的乙烯基或未取代的烯丙基。
45.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1a或RZ3为任选取代的苄基或未取代的苄基。
46.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1a或RZ3为单取代的苄基.
47.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1a或RZ3为被一种卤素取代的苄基。
48.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1a或RZ3为任选取代的环丙基或未取代的环丙基。
49.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1a或RZ3为–CH2CH2N(R22)2或–CH2CH2NHR22；和每种情况下的R22独立地为氢、-CH2C(＝O)OH、–CH3。
50.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1a和R2a一起形成
51.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R2a为任选取代的C1–6烷基、任选取代的卤代烷基或卤素。
52.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R2a为–CH3、–CF3或–F。
53.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R14为下式基团：
54.权利要求53的化合物，其中A1为–N3。
55.权利要求53的化合物，其中A为:
56.权利要求53的化合物，其中R23具有下式：
其中：
在化合价允许的条件下，每种情况下的V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9可独立地为O、S、N、NR23N、C或CR23C；
R23N独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或氮保护基；和
R23C为氢、卤素、–CN、–NO2、–N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基或羰基。
57.权利要求56的化合物，其中R23具有下式：
其中x为0、1或2。
58.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L中所列的化合物或其盐。
59.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的大环内酯或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
60.一种治疗传染性疾病的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的前述权利要求中任一项的大环内酯或其药学上可接受的盐。
61.权利要求60的方法，其中所述传染性疾病为细菌感染。
62.权利要求60的方法，其中所述细菌感染为革兰氏阳性菌感染。
63.权利要求60的方法，其中所述细菌感染为革兰氏阴性菌感染。
64.权利要求60的方法，其中所述细菌感染为葡萄球菌感染、芽孢杆菌感染、链球菌感染、埃希氏菌感染或嗜血菌感染。
65.权利要求60的方法，其中所述传染性疾病为寄生虫感染。
66.一种治疗炎症性病症的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的前述权利要求中任一项的大环内酯或其药学上可接受的盐。
67.权利要求66的方法，其中所述炎症性病症为慢性肺炎性综合征。
68.式(C-1)化合物：
或其盐；其中Z、G1、G3、R11、R8、R7、R6、R5a、R5b、R9和L3如权利要求1中所定义；
P1为氢、甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧、氮或巯基保护基；和
G2为下式基团：
其中：
每种情况下的XG2为–OR15、–SR15或–N(R15)2；
每种情况下的R15独立地为甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或两个R15基团可一起形成任选取代的杂芳基或杂环；和
每种情况下的R16a独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
69.一种制备式(C-2)化合物或其盐的方法:
其中Z、G1、G3、R11、R8、R7、R6、R5a、R5b、R9和L3如权利要求1中所定义；
所述方法包括使式(C-1)化合物或其盐环合:
其中：
P1为氢、甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧、氮或巯基保护基；和
G2为下式基团：
其中：
每种情况下的XG2为–OR15、–SR15或–N(R15)2；
每种情况下的R15独立地为甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或两个R15基团可一起形成任选取代的杂芳基或杂环；和
每种情况下的R16a独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
70.权利要求69的方法，进一步包括还原和任选地保护式(C-2)化合物或其盐，得到式(C-4)化合物或其盐：
其中R17如权利要求1中所定义。
71.权利要求69的方法，进一步包括卤化式(C-2)化合物或其盐，得到式(C-6a)化合物或其盐：
其中X为卤素。
72.权利要求70的方法，进一步包括卤化式(C-4)化合物或其盐，得到式(C-7a)化合物或其盐：
其中X为卤素。
73.权利要求69的方法，进一步包括用碱和烷化剂、R10-LG或卤化剂处理式(C-2)化合物或其盐，得到式(C-3)化合物或其盐:
其中R10为卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
74.权利要求73的方法，进一步包括卤化式(C-3)化合物或其盐，得到式(C-6b)化合物或其盐:
其中R10如权利要求73中所定义和X为卤素。
75.权利要求69的方法，其中XG2为–OR15。
76.一种制备式(C-3)化合物或其盐的方法:
其中Z、G1、G3、R11、R8、R7、R6、R10、R5a、R5b、R9和L3如权利要求1中所定义；
所述方法包括环合式(C-1)化合物或其盐：
其中：
P1为氢、甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧、氮或巯基保护基；和
G2为下式基团：
每种情况下的XG2为–OR15、–SR15或–N(R15)2；和
每种情况下的R15独立地为甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或两个R15基团可一起形成任选取代的杂芳基或杂环。
77.权利要求76的方法，进一步包括还原并任选保护式(C-3)化合物或其盐，得到式(C-5)化合物或其盐：
其中R17如权利要求1所定义。
78.权利要求77的方法，进一步包括卤化式(C-5)化合物或其盐，得到式(C-7b)化合物或其盐:
其中X为卤素。
79.权利要求76的方法，其中XG2为–OR15。
80.制备下式化合物或其盐的方法:
所述方法包括在碱的存在下使下式化合物或其盐与接触:
其中：
R25为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基；
R26和R27各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
P2为氢、任选取代的烷基或氧保护基；和
R29为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
G1为–OR12或–NR13R14；
R12为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氧保护基；和
R13和R14各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或R13和R14结合形成环状部分。
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