CN109311929A - Seco大环内酯化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及seco(开环)大环内酯化合物、其制备方法、所述seco大环内酯化合物作为中间体用于制备基于大环内酯的大环化合物的用途、得自所述seco大环内酯化合物的基于大环内酯的大环化合物、用于制备基于大环内酯的大环化合物的方法、包含基于大环内酯的大环化合物的药物组合物和基于大环内酯的大环化合物作为治疗剂的用途。

Description

SECO大环内酯化合物
发明领域
本发明涉及seco(开环)大环内酯化合物、其制备方法、所述seco大环内酯化合物作为制备基于大环内酯大环化合物的中间体的用途、从所述seco大环内酯化合物获得的基于大环内酯的大环化合物、制备基于大环内酯的大环化合物的方法、包含基于大环内酯的大环化合物的药物组合物，以及使用基于大环内酯的大环化合物作为治疗剂的用途。
发明背景
新药产品开发的成功要求药物化合物满足宿主生理学和疾病或病症的许多要求。这些要求包括：(i)与靶受体相互作用的足够能力；(ii)在允许上述相互作用的浓度下在受体位置存在的适当物理性质；(iii)允许活性剂通过任何方式进入身体并分配到受体位置的适当物理性质；(iv)身体液体中的足够稳定性；(v)治疗剂最集中的隔室(compartment)或治疗剂所处的其他任何隔室中没有毒性作用；和(vi)没有隔离到非生理隔室中等等。这些苛刻的要求严重减少了最终发展成药品的化合物的数量。引入市场的所有新药都是制药公司进行的漫长、昂贵和高风险的研究和开发(R&D)的结果。当医药产品进入市场时，自第一次合成新活性化合物以来，平均12至13年已经过去。研究和开发新化学或生物实体的成本估计为10.59亿欧元($13.18亿)(Di Masi J.,Tufts University,Centre for theStudy of Drug Development,28(2007)p.469-479)。平均而言，实验室中合成的每10,000种物质中只有一种或两种能够成功通过所有阶段，成为可销售的药物。
大环内酯类化合物研究和开发遵循的是这种模式。从1980年开始，已经进行了许多合成努力以改变天然存在的大环内酯，尤其是14-元红霉素A。在过去的几十年中，第二代15-元大环内酯阿奇霉素已被广泛研究。，以期开发新的抗菌、抗炎和抗疟疾药物。然而，药品必须满足的苛刻要求是大环内酯药物成功发展的一个严峻障碍。通常，已经满足许多要求的化合物由于单一的不良性质而最终被排除。因此，不断需要开发新的大环内酯中间体以及稳健的合成方法，这些方法不仅可以合成新的骨架，而且更重要的是通过使用简单的高通量合成方法对已经开发的半合成大环内酯分子进行进一步的稳健修饰。特别希望这种简单的高通量合成方法能够保留已经开发的分子的基本组分，但随后在大环内酯分子的东部引入有益的取代基和修饰，以便随后进行强有力的筛选不同的西部片段，它们可以代替那些来源于亲本天然存在的大环内酯。这种简单的高通量合成方法对于化合物文库的开发是特别理想的，其中需要保留具有有益取代基的大环内酯分子的东部，并且需要对分子的西部进行稳健的研究。对于这样的高通量合成方法，希望它是简单的，即没有很多合成步骤需要引入保护基和/或需要在最后一步重新引入或去除的官能团的先前修饰。以这种方式，简单的高通量合成方法将能够容易且快速地开发化合物文库，其在分子的西部位点具有相当大的结构多样性。
PCT申请WO9415617公开了一种使用多步碱催化合成途径制备某些8a-氮杂和9a-氮杂大环内酯抗菌化合物的方法，用于合成所需的8-氮杂片和9-乙基-9a-氮杂-片段，其中必须引入9-氨基或8a-氨基的保护，结果得到9-乙基-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和9-去氧代-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A的类似物(阿奇霉素8a-氮杂类似物)，其具有大幅度简化的环的西部部分。
Sugimoto和Tanikawa在ACS Med.Chem.Lett.2(2011)p.234-237公开了某些15-元11-氮杂大环内酯抗生素，其中C/12和/或C/13位是未取代的或被–CH2OCH2-苯基部分取代。这些类似物是使用用于开环的四乙酸铅(Pb(OAc)4)从14-元(9S)-羟基-9-二氢红霉素A获得。据报道，由于β-酮基醛中间体的不稳定性，不能使用原始的抗菌活性红霉素A(9-酮基类似物)。为了避免副反应，9-酮基类似物首先转化为9-羟基类似物，其中必须保护9-羟基，然后进行C/11-C/12氧化开环，得到C/11-醛，在经过多步合成工艺和最终闭环后，得到具有抗菌活性的大环内酯衍生物。
Sugimoto等人，J.Bioorg.Med.Chem.20(2012)p.5787-5801显示了6-O-甲基红霉素A(克拉霉素)和9-氨基-红霉素A的类似C/12-C/13取代的抗菌类似物，其中9-酮基转化为9-OH并在克拉霉素的情况下保护9-羟基-OH或在9-氨基-红霉素A的情况下保护9-氨基是所要求的，然后进行Pb(OAc)4开环。
然而，现有技术文件没有公开这样的合成方法，其中允许各种半合成9-氮杂-9a-高红霉素大环内酯的单步开环，并立即使用由此获得的seco大环内酯化合物作为中间体，由此保留了先前引入的东部部分取代模式。此外，现有技术文件没有公开允许保留有益的取代基、连接基和先前引入半合成物9a-氮杂-9a-高红霉素大环内酯中的其它修饰的方法，通过该方法，西部可以随后使用简单和稳定的方法充分地多样化，从而产生新的基于大环内酯的大环，其具有11-多个环成员，这取决于插入到seco大环内酯西侧的片段的性质，因此提供了一个研发新的基于大环内酯的大环化合物的强有力的工具。
因此，本发明提供了新的seco(开环)大环内酯化合物，其可用作制备基于大环内酯的大环化合物的中间体，及其制备方法。本发明的seco(开环)大环内酯化合物可能已经在分子东部引入了各种取代基，使得西部部分进一步多样化，导致基于大环内酯的大环化合物具有11至多个环成员，该化合物可用作治疗剂。
发明概述
本发明基于以下发现：本发明的seco(开环)大环内酯化合物可用作制备基于大环内酯的大环化合物的中间体。因此，本发明涉及seco(开环)大环内酯化合物、其制备方法、它们作为制备基于大环内酯的大环化合物的中间体的用途、自所述seco大环内酯化合物获得的基于大环内酯的大环化合物、基于大环内酯的大环化合物的制备方法、包含基于大环内酯的大环化合物的药物组合物，和基于大环内酯的大环化合物作为治疗剂的用途。
在第一个方面，本发明涉及式(I)的seco(开环)大环内酯化合物，
其中
X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；
X2p是氢、–CH(CH3)C(＝O)H、-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2；
Z1和Z2
(i)均为氢或
(ii)与它们所连接的碳原子一起形成酮基，条件是RN是氢，且A1是OC1-6烷基，
A1是OH、OC1-6烷基、OC2-6烯基、OC2-6炔基、ORp，或A1与R2b一起形成环半缩酮或醚；
A2是CH3或H；
B1和B2独立地是H、C1-6烷基或卤素，或
B2与R2a一起形成双键；
R1是S1、OH、OC1-6烷基或ORp；
其中
S1是式(b1)的糖基：
其中
R3是OH、H、ORp、–O-L1-G或-OC(＝O)G，条件是当R3是–O-L1-G或-OC(＝O)G基团时，R4是–N(CH3)2且R5是H，其中
L1是-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-；
U1是–N(R6)-、-NHC(＝O)-或–C(＝O)NH-；
R6是H或C1-3烷基；
a1是2-6的整数；
b1是0-6的整数；
G选自：
(i)G1，其中G1是C1-8烷基，其中烷基可以任选地被1-3个二价基团打断，所述二价基团选自–O-、-S-和–N(Rg1)-，其中Rg1是H或C1-6烷基，且其中烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、OH、酮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OC1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基；芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以为单环或双环并且各自独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、OC1-6烷基、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(ii)G2，其中G2是3-7元环烷基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C0-6烷基-芳基或C0-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(iii)G3，其中G3是包含一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的3-7元杂环烷基，其中杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)NH2；
(iv)G4，其中G4是芳基，其中芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(v)G5，其中G5是杂芳基，其中杂芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
R4是–N(R7)R8，其中
R7是CH3；
R8是C1-6烷基、H、-C(＝O)R9或Rp，其中R9是C1-6烷基或H；
R5是氢；
或R4和R5均为氢或一起形成价键；
或S1是式(b2)的糖基：
其中：
R5是H；
d是0-3的整数；
R10是C1-4烷基；
R2a是：
(i)S2；
(ii)-OH；
(iii)-OC1-6烷基，
(iv)H；
(v)与R2b一起形成酮基(＝O)；
(vi)与B2一起形成双键；
(vii)-OC(＝O)Y1，其中Y1是G1、G2、G3、G4、G5或H；或
(viii)-ORp；
R2b是H，与R2a一起形成酮基，与A1一起形成环半缩酮且R2a是OH，
或与A1一起形成环醚基团且R2a是H；
S2是式(d)的糖基
其中
R11是：
(i)H；
(ii)与R12和它们所连接的碳原子一起形成酮基或环氧基团；
(iii)R11和R12之一是OH，而另一个是–CH2N(R13)R14，其中R13和R14之一是C1-6烷基，而另一个是H、G1、G2、G3、G4、G5或Rp，或其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含2-6个碳原子的非芳族杂环，其为：
a.饱和或不饱和的并且包含0或1个另外的选自O、S和N的杂原子；和/或
b.未被取代或被1-2个基团取代，所述基团选自C1-5烷酰基；C1-6烷基，其中烷基未被打断或被1-3个二价基团打断，所述二价基团选自-O-、-S-和–N(R18)-，和/或其中C1-6烷基未被取代或被1-2个基团取代，所述基团选自OH、NH2、包含2-6个碳原子、未取代的或被选自C1-4烷基、卤素、NH2、OH、SH、C1-6烷氧基和C1-4羟基烷基的基团取代的非芳族杂环，和未取代的或被选自C1-4烷基、卤素、NH2、OH、SH、C1-6烷氧基、-C1-4羟基烷基的基团取代的C3-7环烷基；和C1-4二烷基氨基；
R12是：
(i)OH；
(ii)与R11和它们所连接的碳原子一起形成酮基或环氧基团；
(iii)-OC(＝O)Y3，其中Y3是H、G1、G2、G3、G4或G5；或
(iv)ORp；
RN是氢、G1(优选地为CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp或R15，其中R15是–C1-4烷基-G、-C(＝O)G、-C(＝O)NH-C0-4烷基-G，其中G是G1、G2、G3、G4或G5；
Rp是保护基；
或其盐或溶剂合物。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的seco(开环)大环内酯化合物作为制备式(III)的基于大环内酯的大环化合物的中间体的用途。特别地，本发明涉及式(I)的seco(开环)大环内酯化合物，其用作制备式(III)的基于大环内酯的大环化合物的中间体。
在另一个方面，本发明涉及制备式(I)的seco(开环)大环内酯化合物的方法。特别地，本发明涉及制备式(I)的seco(开环)大环内酯化合物的方法，其中在第一步(a)中，使用适合的氧化裂解反应剂(适合地为四乙酸铅或高碘酸盐例如高碘酸钠)在适合的溶剂或溶剂混合物中裂解式(II)化合物的大环内酯环，所述起始步骤(a)后任选地为选自(b)-(m)的步骤。
在另一个方面，本发明涉及式(II-X)的大环内酯化合物，其为式(II)的子集。特别地，本发明涉及式(II-X)的化合物，其用作制备式(I)化合物的中间体。
在另一个方面，本发明涉及制备式(III)的基于大环内酯的大环化合物的方法。特别地，本发明涉及从式(I)的seco(开环)大环内酯化合物制备式(III)的基于大环内酯的大环化合物的方法。
在另一个方面，本发明涉及包含式(III)的基于大环内酯的大环化合物化合物的药物组合物。
在另一个方面，本发明还涉及药物组合物，其包含式(III)的基于大环内酯的大环化合物化合物和药用载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个方面，本发明涉及式(III)的基于大环内酯的大环化合物化合物，用于疗法。
在另一个方面，本发明涉及式(III)的基于大环内酯的大环化合物，其用于预防和/或治疗牵涉炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病。
在另一个方面，本发明涉及式(III)的基于大环内酯的大环化合物在制备用于预防和/或治疗牵涉炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病的药剂中的用途。
在另一个方面，本发明涉及预防和/或治疗牵涉炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病的方法，通过施用有效量的本发明基于大环内酯的大环化合物或一种或多种本发明的药物组合物来进行。
在另一个方面，本发明提供了预防和/或治疗受试者、特别是人的方法，所述受试者、特别是人易感或患有本文列出的病症，并且特别是牵涉炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病，该方法包含施用有效量的本发明的式(III)的基于大环内酯的大环化合物或一种或多种本发明的药物组合物。
另外的目的和优点对于本领域技术人员而言在考量随后的详细描述时将变得显而易见。
发明详述
定义
应理解，本发明涵盖本文所述的各方面、适合的、方便的和优选的基团的所有组合。
当描述本发明时，其可以包括方法、化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物和组合物的方法，除非另有说明，否则下列术语(如果存在的话)具有以下含义。除非另有说明，否则术语“取代的”定义如下。应进一步理解，当在本文中使用时，术语“基”和“基团”可被认为是可互换的。
冠词“一”和“一个”在本文中可用于指代冠词的一个或多于一个(即至少一个)的语法对象。举例来说，“类似物”是指一种类似物或多于一种类似物。
当在本文中提及范围时，例如但不限于C0-6烷基，范围的引用应被视为所述范围的每个成员的表示。举例来说，C0烷基意味着烷基基团不存在。因此，例如，范围C0-6烷基-芳基的所选择成员C0烷基-芳基是指芳基基团直接连接而没有烷基间隔基。
术语“酰基”包括衍生自酸的残基，包括但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和亚磷酸。实例包括脂族羰基、芳族羰基、脂族磺酰基、芳族亚磺酰基、脂族亚磺酰基、芳族磷酸酯和脂族磷酸酯。脂族羰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基等。
本文用作基团或基团的一部分的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链脂族烃。特别的烷基基团具有1至18个碳原子；更特别的烷基基团具有1至6个碳原子，更特别的烷基基团具有1至4个碳原子。适合的烷基基团具有1或2个碳原子。支链是指一个或多个烷基如甲基、乙基或丙基附着在线性烷基链上。示例性支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。本文所用的烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、1,2-二甲基丁基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指含有指定数目碳原子的直链或支链的烷基基团，如前所定义，通过氧原子与母体分子部分连接。特定的烷氧基基团具有1-6个碳原子。更具体的烷氧基基团具有1-4个碳原子。例如，C1-4烷氧基是指含有至少1个、最多4个碳原子的直链或支链烷氧基。本文所用的“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
本文用作基团或基团的一部分的术语“烯基”是指含有指定碳原子数且含有至少一个双键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6烯基”是指含有至少2个和至多6个碳原子且含有至少一个双键的直链或支链烯基。特别的“烯基”基团具有2-4个碳原子且含有至少一个双键。本文所用的“烯基”的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1,1-二甲基丁-2-烯基。
在本文中用作基团或基团的一部分的术语“炔基”是指含有指定碳原子数且含有至少一个三键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6炔基”是指含有至少2个、最多6个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链炔基。本文所用的“炔基”的实例包括但不限于丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和3-甲基-1-丁炔基。
本文中用作基团或基团的一部分的术语“亚烷基”是含有1至6个碳原子的支链或直链烷基基团，具有单键以在两个不同碳原子连接其他基团。这类亚烷基基团的实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚戊基和亚己基。特别是亚烷基基团具有1-4个碳原子。更具体地，其为亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2-)。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氨基保护基”是指在功能性氨基基团上的取代基，其在合成过程中防止不希望的反应和降解，并且可以在某些合成步骤后选择性地除去。“氨基保护基”的实例包括：酰基型保护基(例如甲酰基、三氟乙酰基和乙酰基)、芳香氨基甲酸乙酯类保护基(例如苄氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc))、脂肪族氨基甲酸乙酯类保护基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、异丙氧基羰基和环己氧基羰基)和烷基类型保护基(例如苄基、三苯甲基、氯三苯甲基)。
术语“芳基”是指通过从母体芳族环系统的单个碳原子上除去一个氢原子衍生的单价芳烃基团。特别的芳基是指芳环结构，单环或多环，其包括指定的环成员数目。具体而言，该术语包括具有6至10个环成员的基团。当芳基基团是单环环系时，它优选含有6个碳原子。典型的芳基基团包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、as-indacene、s-indacene、茚满、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、二苯并[b,h]菲、苝、phenalene、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9,10]菲、四氢化萘和三萘(trinaphthalene)的基团。特别是芳基基团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。更具体地芳基基团是苯基。
术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
术语“氨基甲酰基”或“酰氨基”是指基团-C(O)NH2。
除非上下文另有要求，否则在整个说明书和随后的权利要求中，术语“包括”和诸如“含有”和“包含”的变体将被理解为暗示包含所述整数或步骤或整数组，但是不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。
术语“本发明的化合物”或“根据本发明的化合物”和相当的表述指如本文所述的式(I)和(III)的化合物(无论是以溶剂化或未溶剂化形式存在)，包括式(I)和(III)的化合物或其盐的任何子集或实施方案(无论是以溶剂化或非溶剂化形式存在)。在特别优选的子集中，所述表达指的是式(I)的化合物或其盐(无论是以溶剂化或非溶剂化形式存在)。合适地，所述表达包括其药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，这种化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。当立体化学未在相关的通式中定义时，则术语本发明的化合物包括这些化合物的对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用的术语“环烷基”是指含有规定数目碳原子的单环或多环饱和烃环，例如3-7个碳原子。特别的“环烷基”基团是单环的。“环烷基”基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和双环[2.2.1]庚基。特别的环烷基团包括环戊基和环己基。更具体的环烷基基团是环己基。
本文所用的术语“环烯基”是指含有所述碳原子数如3至7个碳原子和至少一个双键的单环烃环。“环烯基”基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。特别的环烯基基团包括环戊烯基和环己烯基。更具体地，环烯基基团是环己烯基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。特别的卤代基团是氟或氯。更具体的卤代基团是氟。
术语“杂”，当用于描述化合物上存在的化合物或基团时，是指化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子替代。例如，具有1至4个杂原子、特别是1至3个杂原子，和更典型地1或2个杂原子，例如单个杂原子。
术语“杂芳基”是指芳环结构，单环或多环，其包括一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定的环成员数。特别的杂芳基基团具有五元或六元单环。杂芳基环可含有多达四个杂原子，其通常选自氮、硫和氧。典型地，杂芳基环将包含多达4个杂原子，更典型地多达3个杂原子，更通常多达2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或在吲哚或吡咯氮的情况下基本上是非碱性的。通常，杂芳基基团中存在的碱性氮原子的数量、包括环的任何氨基取代基，将小于5。5元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、噻二唑和四唑基团。6元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪和四嗪。稠合杂芳基环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、酞嗪、萘啶基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。具体的杂芳基基团是衍生自噻吩、吡咯、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、吡啶和吡嗪的那些。
如本文所用的术语“杂环”是指非芳香族的3-、4-、5-、6-或7-元环或双环基团稠合系统，其中(i)每个环含有一至三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个3-、4-或5-元环具有0-1个双键和每个6-或7-元环具有0到2个双键，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，和(iv)剩余的环原子是碳原子，其可任选被氧代取代。代表性的杂环烷基团包括但不限于环氧乙烷基、环氧乙烯基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、Azirenyl、硫杂丙环基、硫杂环烯基(thiirenyl)、oxaziridenyl、二氧戊环基、二噁烷基、diazirinyl、二氢呋喃基、氧氮杂环丙烷基(oxaziridinyl)、氮杂环丁烷基、Azetyl、氧杂环丁烷基、oxetyl、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂环丁烯基(thietyl)、二氮杂环丁烷基、二氮杂庚环基、二氧杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氧杂环丁烷基(dioxetyl)、二硫杂环丁烷基、dithietyl、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢嘧啶基、硫杂环戊烷基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。这种双环的实例包括二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、奎宁环基、2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因、四氢异喹啉基等。特别的“杂环”基团是单环的。特别的杂环基团包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和氮杂环丁烷基。
如本文所用的术语“杂环烷基”是指稳定的非芳族环结构，单环或多环，含有一个或多个杂原子、特别是一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子和指定的环原子数。杂环烷基环结构可具有3至7个环成员。稠合杂环系统可包括碳环且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮(2-吡咯烷酮或3-吡咯烷酮)、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑烷酮、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪类如N-甲基哌嗪等。进一步的实例包括硫代吗啉及其S-氧化物和S,S-二氧化物(特别是硫代吗啉)。更进一步的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮(piperazone)和N-烷基哌啶如N-甲基哌啶。特别的“杂环烷基”基团是单环的。特别的杂环烷基团包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和氮杂环丁烷基。
如本文所用的术语“杂环烯基”是指稳定的非芳族环结构，单环或多环，含有一个或多个杂原子、特别是一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子和指定的环原子数，并且在环中进一步含有至少一个碳-碳双键或碳-杂原子双键，只要该环不是由于它们的存在而呈现芳香性。杂环烯基结构可具有3至7个环成员。稠合的杂环烯基环系统可以包括碳环且仅需要包括一个杂环烯基环。杂环的实例包括吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃(2,3-二氢呋喃或2,5-二氢呋喃)、二氢噻喃、二氢噻唑、咪唑啉(2-咪唑啉、3-咪唑啉和4-咪唑啉)、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、四氢吡啶等。其他实例包括N-烷基四氢吡啶，例如N-甲基四氢吡啶。
有机合成领域的普通技术人员将认识到稳定的、化学上可行的杂环中的杂原子的最大数目，无论是芳香族还是非芳香族，取决于环的大小、不饱和度和杂原子的化合价。通常，杂环可以具有1-4个杂原子，只要杂芳环在化学上可行和稳定即可。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“羟基保护基”是指在羟基官能团上的取代基，其在合成过程中防止不希望的反应和降解，并且可以在某些合成步骤后选择性地除去。“羟基保护基”的实例包括：酯和醚羟基保护基。酯羟基保护基的实例包括：甲酰基、-OC(O)C1-4烷基如乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、甲氧基乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、三苯甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰甲酰基、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)、苄氧基羰基(Cbz或-C(O)-O-CH2C6H5)、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基等。醚羟基保护基的实例包括：烷基甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。适合的“羟基保护基”的实例包括：-OC(O)C1-4烷基烷基如乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz)、苄氧基羰基(Cbz)和三甲基甲硅烷基(TMS)。合适地，“羟基保护基”是：三乙基甲硅烷基或乙酰基(Ac或-C(O)CH3)。便利地，“羟基保护基”是：Ac或Cbz。
术语“本发明的中间体”或“根据本发明的中间体”和等同表述是指式(II)的化合物(无论是以溶剂化还是以非溶剂化形式)，如本文所述，包括式(II)化合物的任何子集或实施方案。在特别优选的子集中，所述表述是指式(II-X)的化合物或其盐(无论是以溶剂化还是以非溶剂化形式)。适合地，所述表述包括其盐和溶剂合物(例如水合物)。术语“本发明的中间体”或“根据本发明的中间体”和等同表述也是指由式(I)化合物和X1m-Wm-X2m(无论是以溶剂化还是以非溶剂化形式)反应得到的化合物，如本文所述，包括其任何子集或实施方案，且用于制备式(III)化合物的方法中(在本文和下文中也称为“本发明的前体”或“式(III)化合物的前体”)。本发明的中间体可具有一个或多个不对称中心；因此，这类中间体可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。如果立体化学未在相关通式中定义，则术语“本发明的中间体”包括这些化合物的对映体和非对映异构体。
如本文所用的术语“惰性溶剂”或“对反应呈惰性的溶剂”是指不能与溶解的化合物反应的溶剂，包括非极性溶剂，如己烷、甲苯、乙醚、二异丙基醚、氯乙烷、乙酸乙酯、THF、二氯甲烷；极性非质子溶剂、如乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶，和极性质子溶剂如低级醇、乙酸、甲酸和水。
如本文所用的术语“低级醇”是指C1-4醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。
术语“取代的”是指基团，其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代。
如本文所用的术语“被一个或多个取代”是指一至四个取代基。在一个实施方案中，它是指一至三个取代基。在进一步的实施方案中，它是指一个或两个取代基。在又一个实施方案中，它是指一个取代基。
如本文所用的术语“西部分”或“西部片段”，指片段W或其前体Wm，其中W是如式(III)所定义，Wm是片段W或可以容易地转换为W。在一个实施方案中，该术语是指式(III)的二价基团–X1-W-X2-或其式X1m-Wm-X2m的前体，其中X1m和X2m是适合的反应性或离去基团或可转化为X1和X2的基团，如式(III)所定义，且Wm是W或适合的可转换为W的前体，其中W如式(III)所定义。
如本文所用的术语“药学上可接受的”是指当施用于哺乳动物(例如人)时通常生理上可耐受且不会典型地产生不良反应的盐、分子实体和组合物的其他成分。适当地，如本文所用的术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构或在美国以外的国家的相应机构批准的或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于哺乳动物、尤其是人类的。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其是药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性。特别地，这种盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，这类盐包括：(1)酸加成盐，由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或由有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的盐，例如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。仅作为实例，盐进一步包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；和当化合物含有碱性官能团时，无毒有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性功能基团的可接受的阳离子抗衡离子。这类阳离子的例子有钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解并且包括在人体中容易分解以留下母体化合物或其盐的那些酯。适合的酯基团包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸、特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
“药学上可接受的媒介物”是指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
术语“载体”是指与活性化合物一起施用的稀释剂、赋形剂和/或媒介物。本发明的药物组合物可含有一种以上载体的组合。此类药物载体可以是无菌液体如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液，和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选使用水或水溶液盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液作为载体，特别是用于可注射溶液。适合的药物载体描述于E.W.Martin之第18版的“Remington’sPharmaceutical Sciences”中。可以根据预期的施用途径和标准药学实践来选择药物载体。除载体外，药物组合物还可包含任何适合的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂。
本文所用的术语“前药”或“药学上可接受的前药”是指化合物，包括本发明的化合物的衍生物，其具有可代谢裂解的基团并在体内转化，例如通过溶剂分解或在生理条件下转化为体内具有药学活性的本发明化合物。药学上可接受的前药描述于：Bundgard,H.Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985；T.Higuchi和V.Stella，“Prodrugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series的第14卷；Edward B.Roche,ed.,“Bioreversible Carriers in Drug Design”,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；和D.Fleisher,S.Ramon和H.Barbra，“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by theuse of prodrugs”,Advanced Drug Delivery Reviews(1996)
19(2)115-130。前药包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯或通过母体酸合成物与取代或未取代的胺或酸酐反应制备的酰胺，或混合酸酐。衍生自本发明化合物上的酸性基团的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在某些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别有用的是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基和芳基烷基酯。
术语“溶剂合物”是指通常通过溶剂解反应与溶剂结合的化合物的形式。这种物理结合包括氢键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以溶剂化或水合。适合的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物如水合物，并且还包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子结合在结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
术语“同位素变体”是指在一个或多个构成这种化合物的原子上含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可含有一种或多种非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N))等。应当理解，在进行这种同位素取代的化合物中，以下原子如果存在可以变化，例如，任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C或任何氮可以是15N并且可以在本领域的技术范围内确定这些原子的存在和放置。同样地，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如其中所得的化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C，鉴于其易于掺入和现成的检测手段，特别适用于该目的。此外，可以制备用正电子发射同位素取代的化合物，例如11C、18F、15O和13N，并且可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，旨在包括在本发明的范围内。
术语“异构体”是指化合物具有相同的分子式但它们的原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列有所不同。在空间中原子排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
“非对映异构体”是彼此不是镜像的立体异构体，彼此不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。例如，当化合物具有不对称中心时，它键合至四个不同的基团，对映体对是可能的。对映体可通过其不对称中心的绝对构型表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则或通过分子旋转偏振光平面并指定为右旋或左旋(即分别为As(+)或(-)-异构体)的方式描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映体的混合物称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指化合物，其是特定化合物结构的可互换形式，并且在氢原子和电子的位移方面变化。因此，两个结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动处于平衡状态。例如，烯醇和酮基是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理而快速相互转化。互变异构的另一个例子是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式，其同样通过用酸或碱处理形成。互变异构形式可能与获得目标化合物的最佳化学反应性和生物活性有关。
术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，更特别是人类或作为疾病模型的家畜(例如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、鱼、鸟、猫、兔、狗、马、牛、猴子、黑猩猩等)。具体来说，所述受试者是人。术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
“有效量”是指化合物的量，当施用于受试者以预防或治疗疾病和/或病症时，足以实现对疾病和/或病症的这种预防或这种治疗。“有效量”可以根据化合物、疾病和/或病症及其严重程度以及受试者的年龄、体重等而变化。
“防止”是指降低获得或发展疾病和/或病症的风险(即在疾病和/或病症发生之前使得疾病和/或病症的至少一种临床症状不会在可能暴露于致疾病和/或病症活性剂或易感于疾病和/或病症的受试者中发生)。
术语“预防”是指与“防止”有关，并且是指一种措施或方法，其目的是防止而不是治疗或治愈疾病。
任何疾病和/或病症的“治疗”在一个实施方案中是指改善疾病和/或病症(即阻止疾病或减少其临床症状至少之一的表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一种物理参数，其可能是受试者无法辨别的。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如物理参数的稳定)或两者上调节疾病和/或病症。另一个实施方案中，“治疗”涉及减缓疾病和/或病症的进展。
“维持疗法”指的是在疾病的急性期成功初始治疗之后的预防性治疗，其中将常规(通常较小)剂量的药物递送至患者以预防疾病的复发和恶化。
本文所用的“炎症”是指由损伤或组织破坏引起的局部保护性反应，其用于破坏、稀释或隔离(隔绝)有害物质和受损组织。炎症的特征在于免疫系统的激活、炎症细胞的募集和激活以及促炎介质的产生。大多数炎性疾病的特征在于不同比例的炎性细胞的累积增加，包括单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、浆细胞、淋巴细胞和血小板。这些炎症细胞与组织内皮细胞和成纤维细胞一起释放出一系列复杂的脂质、生长因子、细胞因子和破坏性酶，导致局部组织损伤。炎症可以由致病生物和病毒感染导致，以及由非感染性手段引起，例如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注、对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。
如本文所用的术语“涉及炎症或免疫应答的病症”是指病症组，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、急性痛风、银屑病、银屑病关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘或鼻炎)、炎症性肠病(克罗恩病或溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、弥漫性全肺支气管炎(DPB)、闭塞性细支气管炎(BOS)、支气管炎、支气管扩张、成人呼吸窘迫综合征(ARDS))、严重或类固醇抗性哮喘、气肿(emphysema)、慢性鼻窦炎(有或没有鼻息肉)、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)、肾小球肾炎、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、皮肤病如银屑病和血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、全身炎症反应综合征(SIRS)、败血症、缺血再灌注损伤、酒渣鼻、牙周炎、牙龈增生和前列腺综合征、内毒素驱动的疾病状态(例如旁路手术后的并发症或导致例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)、脓毒性休克、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、皮炎、肾炎、血管炎、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、胰腺炎、原发性胆汁肝硬化、垂体炎、甲状腺炎、硬化性胆管炎、巨细胞动脉炎、肾病、包括狼疮性肾炎、具有器官受累的血管炎如肾小球性肾炎、血管炎、包括巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎、贝切特病、川崎病(Kawasaki disease)、高安动脉炎、移植物-与宿主疾病(移植器官的急性排斥)和涉及软骨的相关疾病，例如关节的疾病。特别地，该术语指COPD、CF、弥漫性全细支气管炎、闭塞性细支气管炎、支气管炎、支气管扩张、成人呼吸窘迫综合征、严重或类固醇抗性哮喘、气肿和慢性鼻窦炎(有或没有鼻息肉)、银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎和炎症性肠病。更具体地，该术语涉及慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、弥漫性全细支气管炎、闭塞性细支气管炎、支气管炎、支气管扩张、成人呼吸窘迫综合征、严重哮喘和气肿。
如本文所用术语“自身免疫疾病”是指任意组的病症，其中组织损伤与体液或细胞介导的对身体自身成分的反应相关，包括系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、多发性硬化症、糖尿病(例如I型糖尿病)及其并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、炎症性肠病(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)、斑秃、白癜风、大疱性皮肤病、阿尔茨海默病、抑郁症、韦格纳肉芽肿病、艾迪生病、干燥综合征和肌萎缩侧索硬化症。特别地，该术语是指SLE、多发性硬化、糖尿病(例如I型糖尿病)、干燥综合征和炎性肠病。更具体地，该术语涉及糖尿病(例如I型糖尿病)和SLE。
本文使用的术语“酰胺化”是指羧酸和胺的形式结合和酰胺官能团形成的化学过程。在方法中首先需要活化羧酸，通常通过将酸的-OH转化为良好的离子基团、然后在碱存在下用胺处理。用于活化羧酸基团的合适方法是但不限于形成酰卤、酰基叠氮化物、混合酸酐、活化酯等。酰基卤化物可以在非质子溶剂中制备，用卤化物源处理羧酸，例如但不限于亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、三光气、氰尿酰氟、氰尿酰氯、BoP-Cl、PyBroP等。混合酸酐可以在非质子溶剂中用试剂制备，例如但不限于新戊酰氯、EEDQ等。通过活性酯酰胺化的方法中使用的合适的偶联剂是但不限于碳二亚胺如DCC、DIC、EDAC，脲鎓盐如HATU、TATU、HBTU、TBTU、TDBTU，鏻盐如PyBoP、BoP、DEPBT。这些偶联剂可以作为独立的活化剂使用，或者在添加剂存在下使用，所述添加剂例如但不限于HOAt、HOBt等。对不同机理的羧基团活化起作用的其它合适的酰胺化偶联剂是但不限于DPPA、CDI、Mukaiyama试剂等。也可以通过使用上述偶联剂的固体支持形式来进行活化，例如但不限于PS-CDI、PS-EDC、PS-BoP等。用于酰胺化过程的合适的碱是但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO等。关于酰胺化的更全面的讨论可见于Valeur,E.等人，Chem.Soc.Rev.(2009),38,606。
术语“大环内酰胺化”在本文中使用是指特定的酰胺化方法，其中ω-氨基酸被转化为称为内酰胺的环状产物。方法最常使用与上述酰胺化相同的条件和化学试剂。
本文所用的术语“酯化”是指羧酸和醇形成连接并且形成酯官能团的化学反应。用于合成酯的适合的方法是Fisher,Mitsunobu,Steglich条件、转酯化、用适合的酰卤酰化、脱羧酯化、氧化酯化和氧化还原酯化。可以在无质子溶剂中，用卤化物源处理羧酸制备酰卤，所述卤化物源例如但不限于亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、三光气、氟化物、氰尿酰氯等。用于酯化方法的适合的偶联试剂为但不限于对硝基苯基氯甲酸酯、氯甲酸硫代吡啶酯、2,2’-(4-t-Bu-N-烷基咪唑基)二硫化物、Mukaiyama盐、2,4,6-三氯苯甲酰氯、DEAD/PPh3、TFFH、DCC、TBTU、TATU、COMU等。用于酯化过程的适合的碱为但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO等。
术语“大环内酯化”在本文中使用是指特定的酯化方法，其中ω-羟基酸被转化为称为内酯的环状产物。方法最常使用与上述酯化相同的条件和化学试剂。
本文所用的术语“还原烷基化”是指羰基基团和胺通过中间体亚胺转化成高级取代的胺的化学过程。羰基基团是最常用的酮或醛。亚胺中间体用不同还原剂还原成胺，包括但不限于硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、锌和盐酸、氢和过渡金属催化剂、甲酸及其有机和无机盐、五羰基铁。通常，使用醇溶剂。优选的条件是氰基硼氢化钠于甲醇介质中、在乙酸存在下。
本文使用的术语“使用烷基卤的烷基化”是指烷基卤、优选碘化物或溴化物与胺之间的化学反应。反应产物是高级取代的胺。通常使用有机溶剂作为反应介质，但也应用含水条件。优选的条件是烷基溴、在乙腈中、在DIPEA存在下、在室温至回流下。
术语“基于片段的药物设计(FBDD)”、“FBDD方法”或“FBDD方法”在本文中指的是鉴定初始片段例如较小的片段或甚至离散的功能基团(即“分子锚”、“最小识别基元”或“弹头”)与目标大分子的相互作用(例如蛋白质(如激酶、蛋白酶、表观遗传靶标、跨膜蛋白、GPCR等)、DNA、RNA、酶等)。适用于FBDD的生物物理筛选方法是例如核磁共振(NMR)、表面等离子体共振(SPR)和X射线晶体学，其提供对所检测片段的结合亲和力的快速了解，有助于理解负责配体靶相互作用的结构特征，这对于鉴定和优先化可用于本发明方法中的片段命中是至关重要的。一旦通过FBDD方法获得，可以进一步修饰所选择的片段以适合插入分子的“西部”并形成基于大环内酯的大环化合物式(III)以及它们的前体。有关FBDD的更全面讨论可见于P.J.Hajduk等人，Nature Rev.Drug Discovery(2007)6,211-219和D.A.Erlanson等人，J.of Med.Chem.(2004)47(14),3463-3482。
化合物和方法
本发明涉及式(I)的seco(开环)大环内酯化合物
其中
X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；
X2p是氢、–CH(CH3)C(＝O)H、-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2；
Z1和Z2
(i)均为氢；或
(ii)与所连接的碳原子一起形成酮基，条件是RN是氢，且A1是OC1-6烷基，
A1是OH、OC1-6烷基、OC2-6烯基、OC2-6炔基、ORp，或A1与R2b一起形成环半缩酮或醚；
A2是CH3或H；
B1和B2独立地是H、C1-6烷基或卤素，或
B2与R2a一起形成双键；
R1是S1、OH、OC1-6烷基或ORp；
S1是式(b1)的糖基：
其中
R3是OH、H、ORp、–O-L1-G或-OC(＝O)G，条件是当R3是–O-L1-G或-OC(＝O)G基团时，R4是–N(CH3)2且R5是H，其中
L1是-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-；
U1是–N(R6)-、-NHC(＝O)-或–C(＝O)NH-；
R6是H或C1-3烷基；
a1是2-6的整数；
b1是0-6的整数；
G选自：
(i)G1，其中G1是C1-8烷基，其中烷基可以任选地被1-3个二价基团打断，所述二价基团选自–O-、-S-和–N(Rg1)-，其中Rg1是H或C1-6烷基，且其中烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、OH、酮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OC1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基；芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以为单环或双环并且各自可以独立地任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、OC1-6烷基、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(ii)G2，其中G2是3-7元环烷基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C0-6烷基-芳基或C0-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基可以彼此独立地任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(iii)G3，其中G3是包含一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的3-7元杂环烷基，其中杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)NH2；
(iv)G4，其中G4是芳基，其中芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(v)G5，其中G5是杂芳基，其中杂芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
R4是–N(R7)R8，其中
R7是CH3，
R8是C1-6烷基、H、-C(＝O)R9或Rp，其中R9是C1-6烷基或H；
R5是氢；
或R4和R5均为氢或一起形成价键；
或S1是式(b2)的糖基：
其中：
R5是H；
d是0-3的整数；
R10是C1-4烷基；
R2a是：
(i)S2；
(ii)-OH；
(iii)-OC1-6烷基，
(iv)H；
(v)与R2b一起形成酮基基团(＝O)；
(vi)与B2一起形成双键；
(vii)-OC(＝O)Y1，其中Y1是G1、G2、G3、G4、G5或H；或
(viii)-ORp；
R2b是H，与R2a一起形成酮基基团，与A1一起形成环半缩酮且R2a是OH，或与A1一起形成环醚基团且R2a是H；
S2是式(d)的糖基，
其中
R11是：
(i)H；
(ii)与R12和它们所连接的碳原子一起形成酮基或环氧基团；
(iii)R11和R12之一是OH，而另一个是–CH2N(R13)R14，其中R13和R14之一是C1-6烷基，而另一个是H、G1、G2、G3、G4、G5或Rp，或其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含2-6个碳原子的非芳族杂环，其为：
a.饱和或不饱和的，并且包含0或1个另外的选自O、S和N的杂原子；和/或
b.未被取代或被1-2个基团取代，所述基团选自C1-5烷酰基；C1-6烷基，其中烷基未被打断或被1-3个二价基团打断，所述二价基团选自-O-、-S-和–N(R18)-，和/或其中C1-6烷基未被取代或被1-2个基团取代，所述基团选自OH、NH2、包含2-6个碳原子、未被取代或被选自C1-4烷基、卤素、NH2、OH、SH、C1-6烷氧基和C1-4羟基烷基的基团取代的非芳族杂环，和未被取代或被选自C1-4烷基、卤素、NH2、OH、SH、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基的基团取代的C3-7环烷基；和C1-4二烷基氨基；
R12是：
(i)OH，
(ii)与R11和它们所连接的碳原子一起形成酮基或环氧基团；
(iii)-OC(＝O)Y3，其中Y3是H、G1、G2、G3、G4或G5；或
(iv)ORp；RN是氢、G1(优选地为CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp或R15，其中R15是–C1-4烷基-G、-C(＝O)G、-C(＝O)NH-C0-4烷基-G，其中G是G1、G2、G3、G4或G5；
Rp是保护基；
或其盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的seco大环内酯化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2，且X2p是氢、–CH(CH3)C(＝O)H、-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是氢，X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；
(b)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH；或
(c)X2p是–CH(CH3)C(＝O)H和X1p是
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是氢，X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；或(b)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是氢，X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2或-CH2OH；
(b)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH；或
(c)X2p是–CH(CH3)C(＝O)H和X1p是
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是氢，X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2,-CH2NH2或-CH2OH；或
(b)X2p是-C(＝S)NH2且X1p是-C(＝O)OH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是氢，X1p是–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；或
(b)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH；或
(c)X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，且X1p是
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是氢，X1p是–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；或
(b)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是氢，X1p是–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH；
或
(b)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2，且X2p是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2或-CH2OH，且X2p是氢、–CH(CH3)C(＝O)H、-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2或-CH2OH，且X2p是氢。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是或-C(＝O)OH和X2p是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2，且X2p是氢、-C(＝S)NH2或–C(＝O)NH2。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2且X2p是氢；或X1p是–COOH且X2p是–C(＝S)NH2或–C(＝O)NH2。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2或-CH2OH，且X2p是氢；或X1p是–COOH，且X2p是–C(＝S)NH2或–C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是–COOH和X2p是–C(＝S)NH2或–C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2，X2p是氢、-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2且Z1和Z2均为氢。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2或-CH2OH，X2p是氢或-C(＝S)NH2且Z1和Z2均为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2，X2p是氢、-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，Z1和Z2均为氢，且RN是C1-6烷基(优选地为CH3)或氢。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2或-CH2OH，X2p是氢或-C(＝S)NH2，Z1、Z2均为氢，且RN是C1-6烷基(优选地为CH3)或氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是氢、X1p是-C(＝O)OH,–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；或
(b)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH；且
Z1和Z2均为氢。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是氢，X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；或
(b)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH；
Z1和Z2均为氢，且RN是C1-6烷基(优选地为CH3)或氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：X1p是或-C(＝O)OH，X2p是氢，Z1和Z2均为氢。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：X1p是或-C(＝O)OH，X2p是氢，Z1和Z2均为氢，且RN是C1-6烷基(优选地为CH3)或氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2，X2p是–CH(CH3)C(＝O)H、氢、-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，且A1是-OC1-6烷基(优选地为OCH3)。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2或-CH2OH，X2p是–CH(CH3)C(＝O)H、氢或-C(＝S)NH2，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，且A1是-OC1-6烷基(优选地为OCH3)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，X1p是
(b)X2p是氢，X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；或
(c)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH；
Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，且A1是-OC1-6烷基(优选地为OCH3)。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，X1p是或
(b)X2p是氢，X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；
Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，且A1是-OC1-6烷基(优选地为OCH3)。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，X1p是或
(b)X2p是氢，X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2或-CH2OH；
Z1和Z2与所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，且A1是-OC1-6烷基(优选地为OCH3)。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，X1p是或
(b)X2p是氢，X1p是-C(＝O)OH；
Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，且A1是-OC1-6烷基(优选地为OCH3)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X1p是或-C(＝O)OH，X2p是氢，Z1和Z2均为氢；
(b)X1p是X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团；或
(c)X1p是-C(＝O)OH，X2p是氢，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)X1p是或-C(＝O)OH，X2p是氢，Z1和Z2均为氢，RN是C1-6烷基(优选地为CH3)或氢；
(b)X1p是X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，且A1是-OC1-6烷基(优选地为OCH3)；
或
(c)X1p是-C(＝O)OH，X2p是氢，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，且A1是-OC1-6烷基(优选地为OCH3)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
(a)Z1和Z2均为氢，RN是C1-6烷基(优选地为CH3)或氢，A1是OH或-OC1-6烷基(优选地为OCH3)，X1p是或-C(＝O)OH和X2p是氢；或(b)Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，A1是-OC1-6烷基(优选地为OCH3)，X1p是且X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，或X1p是-C(＝O)OH且X2p是氢。
在一个实施方案中，式(I)的seco大环内酯化合物表示为式(I-i)：
其中X1p、X2p、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a和R2b如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(I)的seco大环内酯化合物表示为式(I-ii)：
其中X1p、X2p、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a和R2b如任意具体的实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(I)的seco大环内酯化合物表示为式(I-iii)：
其中X1p、X2p、RN、A1、R1、R2a和R2b如任意具体的实施方案中所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物表示为式(I-i)，其中A1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OH或OCH3)或ORp；R1是S1、OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是S2、OH、-OC1-6烷基、H或ORp；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；Z1和Z2均为氢；X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；且X2p是氢、-C(＝S)NH2或–C(＝O)NH2。在另一个实施方案中，式(I)的化合物表示为式(I-i)，其中A1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OH或OCH3)；R1是S1或OH；R2a是S2或OH；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；Z1和Z2均为氢；X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；且X2p是氢、-C(＝S)NH2或–C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，式(I)的化合物表示为式(I-ii)，其中A1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OH或OCH3)或ORp；R1是S1、OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是S2、OH、-OC1-6烷基、H或ORp；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；Z1和Z2均为氢；X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；且X2p是氢、-C(＝S)NH2或–C(＝O)NH2。在另一个实施方案中，式(I)的化合物表示为式(I-ii)，其中A1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OH或OCH3)；R1是S1或OH；R2a是S2或OH；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；Z1和Z2均为氢；X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；和X2p是氢、-C(＝S)NH2或–C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，式(I)的化合物表示为式(I-iii)，其中A1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OH或OCH3)或ORp；R1是S1、OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是S2、OH、-OC1-6烷基、H或ORp；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；和X2p是氢、-C(＝S)NH2或–C(＝O)NH2。在另一个实施方案中，式(I)的化合物表示为式(I-iii)，其中A1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OH或OCH3)；R1是S1或OH；R2a是S2或OH；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；且X2p是氢、-C(＝S)NH2或–C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，式(I)的化合物表示为式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-FA、I-FB、I-KA-a、I-KA、I-M、I-MN和I-RE，如下文通用合成方法部分中所述，其中X1p、X2p、RN、A1、R1、R2a和R2b如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(I)的化合物表示为式I-A或I-B。在另一个实施方案中，式(I)的化合物表示为式I-C、I-D、I-E、I-FA、I-FB、I-KA-a、I-KA、I-M、I-MN和I-RE。
在一个实施方案中，式(I-iii)的化合物表示为如下文通用合成方法部分中所述的式I-A1-iii、I-B1-iii、I-C1-iii、I-D1-iii、I-E1-iii、I-FA1-iii、I-FB1-iii、I-KA1-a-iii、I-KA1-iii、I-M1-iii、I-MN1-iii和I-RE1-iii，其中X1p、X2p、RN、A1、R1、R2a和R2b如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(I)的化合物表示为如下文通用合成方法部分中所述的式I-A1-iii、I-B1-iii、I-C1-iii、I-D1-iii、I-E1-iii、I-FA1-iii、I-FB1-iii、I-KA1-a-iii、I-KA1-iii、I-M1-iii、I-MN1-iii和I-RE1-iii，其中R1是S1且R2a是S2或OH(适合地为R1是b1-ii或b2-ii和R2a是d-i或OH)。在另一个实施方案中，式(I)的化合物表示为如下文通用合成方法部分中所述的式I-A1-iii、I-B1-iii、I-C1-iii、I-D1-iii、I-E1-iii、I-FA1-iii和I-KA1-a-iii，其中R1是S1且R2a是S2或OH(适合地为R1是b1-ii或b2-ii和R2a是d-i或OH)。
在一个实施方案中，式(I)的seco大环内酯化合物表示为式(I-A2-iii)或(I-B2-iii)：
其中R1和R2a如任意具体的实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(I)的化合物表示为式(I-A2-iii)或(I-B2-iii)，其中R1是S1且R2a是S2或OH(适合地为R1是b1-ii或b2-ii和R2a是d-i或OH)。
在一个实施方案中，式(I)的seco大环内酯化合物表示为选自(I-iii)、(I-A2-iii)和(I-B2-iii)的通式，其中X1p、X2p、RN、A1、R1、R2a和R2b如任意具体的实施方案中所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的seco(开环)大环内酯化合物的方法，包含下列步骤：
(a)使式(II)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物
其中Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，与适合的氧化裂解反应剂(适合地为四乙酸铅或高碘酸盐如高碘酸钠)在适合的溶剂或溶剂混合物中反应，得到：
(i)式(I-A)的seco大环内酯化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是X2p是氢，Z1和Z2均为氢，A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如对式(I)所定义，此时以式(II)的化合物为原料，其中Z1和Z2均为氢，或
(ii)式(I-A)的seco大环内酯化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，A1是-OC1-6烷基、A2、R1、R2a、R2b、B1和B2如对式(I)所定义，此时以式(II)的化合物为原料，其中Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团；
(b)水解步骤(a)中得到的其中X1p是的式(I-A)的化合物，得到式(I-B)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)OH，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；和任选地使式(I-B)的化合物，其中X1p是–C(＝O)OH，X2p是氢，RN是氢和Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，经历进一步的水解条件，得到式(XC)的二羧酸，其中A1、A2、B1、B2、R1、R2a和R2b如对式(I)所定义；或
(c)使步骤(a)中得到的其中X1p是X2p是氢的式(IA)的化合物或步骤(b)中得到的其中X1p是–C(＝O)OH且X2p是氢的式(I-B)的化合物与铵盐在碱和偶联剂存在下或与氨在有机溶剂中或与氢氧化铵反应，得到式(I-C)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(d)使用适合的还原剂(例如LiAlH4、NaBH4、LiEt3BH或硼烷-THF)将步骤(c)中得到的其中X1p是–C(＝O)NH2且X2p是氢的式(I-B)的酰胺化合物还原成式(I-D)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–CH2NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(e)使步骤(a)中得到的其中X1p是的式(I-A)的化合物与水合肼在适合的溶剂中反应，得到式(I-E)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)-NH-NH2基团，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(f)使步骤(a)中得到的其中X1p是的式(I-A)的化合物或步骤(b)中得到的其中X1p是–C(＝O)OH的式(I-B)的化合物与硫代羰基二咪唑反应，然后经历氨解反应条件(条件是当以式(I-A)的化合物为原料时，则C/1-酮基酯水解步骤(b)通常在氨解前进行)，或者作为替代使用硫氰酸酯或异硫氰酸酯进行，得到式(I-FA)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)OH基团，X2p是–C(＝S)NH2基团，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(g)使步骤(a)中得到的其中X1p是的式(I-A)的化合物或步骤(b)中得到的其中X1p是–C(＝O)OH的式(I-B)的化合物与羰基二咪唑反应，然后经历氨解反应条件(条件是当以式(I-A)的化合物为原料时，则C/1-酮基酯水解步骤(b)通常在氨解前进行)，或作为替代使用碱金属氰酸盐或异氰酸盐进行，得到式(I-FB)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)OH基团，X2p是–C(＝O)NH2基团，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(h)使步骤(a)中得到的其中X1p是的式(I-A)的化合物或步骤(b)中得到的其中X1p是–C(＝O)OH的式(I-B)的化合物经历标准羧酸还原条件，得到式(I-KA-a)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–CH2OH基团，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(i)使步骤(h)中得到的其中X1p是–CH2OH基团且X2p是氢的式(I-KA-a)的化合物与标准氧化试剂反应，得到式(I-KA)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)H基团，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(j)使步骤(c)中得到的其中X1p是–C(＝O)NH2基团且X2p是氢的式(I-C)的化合物进行脱水反应(例如亚硫酰氯、五氧化二磷、亚硫酰氯、五氧化二磷、磷酰氯、四氯化钛、新戊酰氯、二氯磷酸乙酯、三氯乙酰氯、硅烷/TBAF)，得到式(I-MN)的化合物，其为式(I)的化合物，其中X1p是–CN，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(k)使如下化合物进行反应：
a.步骤(c)中得到的其中X1p是–C(＝O)NH2且X2p是氢的式(I-C)的化合物与Lawesson或Bellau试剂或与单独的P4S10或其与六甲基二硅醚(hexamethyldisiloxane)的组合反应，或者作为替代
b.步骤(j)中得到的其中X1p是–CN且X2p是氢的式(I-MN)的化合物，使用碱金属硫氢化物或硫化铵，在高压下，十硫化磷(phosphorous decasulfide)、硫代酸(thioacids)、硫代乙酸组合路易斯酸或苄胺或氢化钙，硫代乙酰胺、DowexSH、O-二烷基二硫代磷酸酯,12二苯基硫氢硫化磷(diphenylphosphinodithioacids)、三甲基硅烷硫醇钠(sodiumtrimethylsilanethiolate)、硫氢化钠水合物和二乙胺盐酸盐、硫氢化钠水合物和氯化镁六水合物，和(P4S11)Na2，
得到式(I-M)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝S)NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(l)使
a.步骤(b)中得到的其中X1p是–C(＝O)OH且X2p是氢的式(I-B)的化合物经历改进的Curtius重排，然后进行氨基甲酸酯基团的适度酸水解或氢化，或
b.使步骤(a)中得到的其中X1p是且X2p是氢的式(I-A)的化合物经历改进的Lossen重排，然后进行氨基甲酸酯基团的适度酸水解或氢化，
得到式(I-RE)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；和
(m)如果需要，在任意上述步骤(a)–(l)后，使得到的化合物进行如下操作的一种或多种：
(i)除去保护基Rp；
(ii)除去S2糖基团和/或S1糖基团；
(iii)将得到的式(I)化合物转化成其盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I)化合物的方法步骤(a)-(l)根据下文通用合成方法中的方法A、B、C、D、E、FA、FB、K、M和RE以及KA、KB、KC、KD、KE、KF、KG-A、KG-B、KH、KI、KJ、KL-A、KL-B、KL-C、KM、KN、KO、KP、KR、KS中所述的通用方法和操作和与这些一般方法相关的方案进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I)化合物的方法步骤(a)根据如下通用合成方法部分中所述的方法A和方案1中的一般方法和操作进行。在另一个实施方案中，在本发明的方法步骤(a)中，在适合的溶剂或溶剂混合物(例如冰AcOH、DCM或氯仿中)、在0℃-40℃，使用Pb(OAc)4或NaIO4作为适合的氧化裂解反应剂与式(II)的适合的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物反应，得到式(I-A)的开环(seco)大环内酯化合物，其为式(I)的子集。
在一个实施方案中，在本发明用于制备式(I-A)化合物的方法步骤(a)中，四乙酸铅(Pb(OAc)4)用作适合的氧化裂解反应剂与式(II)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物反应，得到式(I-A)的开环(seco)大环内酯化合物。在另一个实施方案中，在本发明用于制备式(I-A)化合物的方法步骤(a)中，高碘酸钠(NaIO4)用作适合的氧化裂解反应剂与式(II)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物反应，得到式(I-A)的开环(seco)化合物。
在一个实施方案中，在本发明用于制备式(I-A)化合物的方法步骤(a)中，使用1-2.2当量的氧化裂解反应剂。
在一个实施方案中，在本发明用于制备式(I-A)化合物的方法步骤(a)中，冰AcOH、DCM或氯仿用作溶剂或溶剂混合物。在另一个实施方案中，在本发明用于制备式(I-A)化合物的方法步骤(a)中，冰AcOH用作溶剂。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-A)化合物的方法步骤(a)在0℃-40℃进行。在另一个实施方案中，本发明用于制备式(I-A)化合物的方法步骤(a)在室温下进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I)的子集式(I-B)化合物的方法步骤(b)根据如下通用合成方法部分中的方法B和方案2A和2B中所述的一般方法和操作进行。在另一个实施方案中，本发明用于制备式(I-B)化合物的方法步骤(b)通过将1-10当量的无机碱如氢氧化钠或氢氧化锂加入到步骤(a)中得到的式(I-A)的适合中间体在适合的溶剂或溶剂混合物(例如THF、MeCN或水(适合地为THF/水或MeCN/水的混合物)中的溶液、在0℃-回流温度下进行。
在一个实施方案中，在本发明用于制备式(I-B)化合物的方法步骤(b)中，1-10当量的无机碱用于水解反应。
在一个实施方案中，在本发明用于制备式(I-B)化合物的方法步骤(b)中，氢氧化锂用作碱用于水解反应。
在一个实施方案中，在本发明用于制备式(I-B)化合物的方法步骤(b)中，THF、MeCN或水用作适合的溶剂或溶剂混合物。在另一个实施方案中，在本发明用于制备式(I-B)化合物的方法步骤(b)中，THF/水或MeCN/水的混合物用作溶剂。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-B)化合物的方法步骤(b)在0℃-回流温度下进行。在另一个实施方案中，本发明用于制备式(I-B)化合物的方法步骤(b)在室温下进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-C)化合物的方法步骤(c)根据如下通用合成方法部分中的方法C和方案3中所述的一般方法和操作进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-D)化合物的方法步骤(d)根据如下通用合成方法部分中的方法D和方案4中所述的一般方法和操作进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-E)化合物的方法步骤(e)根据如下通用合成方法部分中的方法E和方案5中所述的一般方法和操作进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-FA)化合物的方法步骤(f)根据如下通用合成方法部分中的方法FA和方案6A中所述的一般方法和操作进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-FB)化合物的方法步骤(g)根据如下通用合成方法部分中的方法FB和方案6B中所述的一般方法和操作进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-KA-a)化合物的方法步骤(h)根据如下通用合成方法部分中的方法K和方案7中所述的一般方法和操作进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-KA)化合物的方法步骤(i)根据如下通用合成方法部分中的方法K和方案7中所述的一般方法和操作进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-MN)化合物的方法步骤(j)根据如下通用合成方法部分中的方法M和方案8中所述的一般方法和操作进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-M)化合物的方法步骤(k)根据如下通用合成方法部分中的方法M和方案8中所述的一般方法和操作进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(I-RE)化合物的方法步骤(l)根据如下通用合成方法部分中的方法RE和方案9中所述的一般方法和操作进行。
在一个实施方案中，式(II)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物表示为式(II-i)：
其中Z1、Z2、RN、A1、R1、R2a和R2b如任意具体的实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(II)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物表示为式(II-ii)：
其中Z1、Z2、RN、A1、R1、R2a和R2b如任意具体的实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(II)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物表示为式(II-iii)：
其中Z1、Z2、RN、A1、R1、R2a和R2b如任意具体的实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(II)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物表示为式(II-iv)：
其中A1、R1、R2a和R2b如任意具体的实施方案中所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的化合物表示为式(II-i)，其中A1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OH或OCH3)或ORp；R1是S1、OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是S2、OH、-OC1-6烷基、H或ORp；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；Z1和Z2如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，Z1和Z2均为氢。在另一个实施方案中，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团且RN是氢。
在另一个实施方案中，式(II)的化合物表示为式(II-ii)，其中A1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OH或OCH3)或ORp；R1是S1、OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是S2、OH、-OC1-6烷基、H或ORp；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；Z1和Z2如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，Z1和Z2均为氢。在另一个实施方案中，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团且RN是氢。
在另一个实施方案中，式(II)的化合物表示为式(II-iii)，其中A1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OH或OCH3)或ORp；R1是S1、OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是S2、OH、-OC1-6烷基、H或ORp；R2b是H；和RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H。
在另一个实施方案中，式(II)的化合物表示为式(II-iv)，其中A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R1是S1、OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是S2、OH、-OC1-6烷基、H或ORp；和R2b是H。在另一个实施方案中，A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R1是S1，R2a是S2；且R2b是H。
在一个实施方案中，本发明涉及式(II-X)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物，其作为用于制备式(I)化合物的中间体。
在一个实施方案中，本发明涉及式(II-X)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物，其为式(II)化合物的子集
其中
A1是-OC1-6烷基、-OC2-6烯基、-OC2-6炔基或ORp；
B1和B2独立地是H、C1-6烷基或卤素；
R1是OH、-OC1-6烷基或ORp；
R2a是OH、H、-OC1-6烷基或ORp，条件是R1和R2a不能同时为OH；
R2b是H；
Z1、Z2、A2、Rp和RN如上对式(I)所定义；
或其盐、溶剂合物或前药。
在一个实施方案中，式(II-X)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物表示为式(II-i)，其中Z1、Z2、RN、A1、R1、R2a和R2b如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-i)，其中A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R1是OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是OH、-OC1-6烷基、H或ORp；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；Z1和Z2如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-i)，其中A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R2a是OH或-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；Z1和Z2均为氢。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-i)，其中RN是C1-6烷基(适合地为CH3)；Z1和Z2均为氢；R2b是H；A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；和R1和R2a选自：(i)R1是OH和R2a是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；(ii)R1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)和R2a是OH；和(iii)R1和R2a均为-OC1-6烷基(适合地为OCH3)。适合地，R1和R2a均为-OC1-6烷基(适合地为OCH3)。
在一个实施方案中，式(II-X)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物表示为式(II-ii)，其中Z1、Z2、RN、A1、R1、R2a和R2b如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-ii)，其中A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R1是OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是OH、-OC1-6烷基、H或ORp；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；Z1和Z2如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-ii)，其中A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R2a是OH或-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R2b是H；RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H；Z1和Z2均为氢。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-ii)，其中RN是C1-6烷基(适合地为CH3)；Z1和Z2均为氢；R2b是H；A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；和R1和R2a选自：(i)R1是OH和R2a是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；(ii)R1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)和R2a是OH；和(iii)R1和R2a均为-OC1-6烷基(适合地为OCH3)。适合地，R1和R2a均为-OC1-6烷基(适合地为OCH3)。
在一个实施方案中，式(II-X)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物表示为式(II-iii)，其中RN、A1、R1、R2a和R2b如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-iii)，其中A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R1是OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是OH、-OC1-6烷基、H或ORp；R2b是H；和RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-iii)，其中A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R2a是OH或-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R2b是H；和RN是C1-6烷基(适合地为CH3)或H。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-iii)，其中RN是C1-6烷基(适合地为CH3)；R2b是H；A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；和R1和R2a选自：(i)R1是OH和R2a是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；(ii)R1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)和R2a是OH；和(iii)R1和R2a均为-OC1-6烷基(适合地为OCH3)。适合地，R1和R2a均为-OC1-6烷基(适合地为OCH3)。
在一个实施方案中，式(II-X)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物表示为式(II-iv)，其中A1、R1、R2a和R2b如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-iv)，其中A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R1是OH、-OC1-6烷基或ORp；R2a是OH、-OC1-6烷基、H或ORp；且R2b是H。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-iv)，其中A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R1是OH、-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；R2a是OH或-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；且R2b是H。在另一个实施方案中，式(II-X)的化合物表示为式(II-iv)，其中R2b是H；A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；且R1和R2a选自：(i)R1是OH和R2a是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；(ii)R1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)且R2a是OH；和(iii)R1和R2a均为-OC1-6烷基(适合地为OCH3)。适合地，R1和R2a均为-OC1-6烷基(适合地为OCH3)。
在一个实施方案中，式(II)的化合物是(II-iii)或(II-iv)，其中R1是S1，R2a是S2或OH(适合地为R1是b1-ii或b2-ii，且R2a是d-i或OH)、RN是CH3或氢。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式(III)的基于大环内酯的大环化合物，
及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药，其中
A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、RN和Rp如上对式(I)所定义；
Z是–NRNCH2-、–NHC(＝O)-或–OC(＝O)-(这些基团的左手价键连接至X2，而右手价键连接至C/8碳原子)，条件是当Z是–NHC(＝O)-或–OC(＝O)-时，B1是OC1-6烷基；
X1是价键、–C(＝O)NRX-、-NHC(＝O)-、-NRu-、-CH2NRu-、-CH2O-、–C(＝O)-或-C(＝O)O-(这些基团的左手价键连接至C/2碳原子，而右手价键连接至W)；其中
Ru是H或C1-6烷基；
RX是H、RZ或–CH(RY)-C(＝O)NHRZ；
RY是H、C1-6烷基或苯基；且
RZ是C1-6烷基、C0-6烷基-芳基或C0-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基可以彼此独立地任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
X2是价键、–C(＝O)-或-CH2-；
W是–W1-(CH2)m1-W2-(CH2)m2-W3-(W1的左手价键连接至X1，而W3的右手价键连接至X2)，其中：
m1是0、1、2或3；
m2是0、1、2或3；
W1、W2和W3为：
(i)W1、W2和W3的一个、两个不存在或无一存在，并且其余的W1、W2和W3独立地选自：
a.3-7元环烷基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C0-6烷基-芳基或C0-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基可以彼此独立地任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
b.包含一个或两个双键的4-7元环烯基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)NH2；
c.包含一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的3-7元杂环烷基，其中杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C0-6烷基-芳基、-O-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-环烷基或-C0-6烷基-杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以彼此独立地任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
d.包含一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子和一个或两个双键的4-7元杂环烯基，其中杂环烯基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)NH2；
e.6元芳基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
f.包含两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中杂芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
g.–C(RW1a)(RW2a)-，其中RW1a是氢，且RW2a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2,卤代C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基-OH、-C1-6烷基OC1-6烷基、-C1-6烷基SC1-6烷基、-C1-6烷基-C(＝O)OH、C1-6烷基-C(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基OC(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)NH2、-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基NHC(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基-NHC(＝O)C2-6烯基、-C1-6烷基-NHC(＝O)-C0-4烷基-杂芳基、-C1-6烷基NHSO2C1-6烷基、-C1-6烷基NHSO2C2-6烯基、-C1-6烷基NHSO2环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C2-6烯基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C0-6烷基-环烷基或-C0-6烷基-杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以彼此独立地任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基NHSO2C1-6烷基和-C1-6烷基-NH(C＝NH)NHRg，其中Rg是H、氨基保护基、-C0-6烷基-芳基、-OC0-6烷基芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-环烷基或-C0-6烷基-杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以彼此独立地任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
h.–C(RW1b)(RW2b)-基团，其中RW1b和RW2b与它们所连接的碳原子一起形成：
i.3-7元螺环烷基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、酮基(＝O)、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
或
ii.3-7元螺杂环烷基，其中杂环烷基基团可以包含一个或两个选自O、S和N的杂原子；
i.–N(RWn)-，其中RWn是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6烷基OC1-6烷基、-C1-6烷基-C(＝O)OH、-C1-6烷基-C(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基OC(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基NHC(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基-芳基，其中芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-(C＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
j.–C(RW1c)(RW2c)-基团，其中RW1c和RW2c与它们所连接的碳原子一起形成：
i.>C＝C-芳基，或
ii.>C＝C-杂芳基，
其中芳基和杂芳基可以彼此独立地任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-(C＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
k.[–NHCH(Rt)C(＝O)-]t1或基团,
其中：
t1和t2独立地为1-5,
ta和tb独立地为0-3，条件是ta和tb的总和为2-6，
Rt是天然氨基酸残基，其选自H、C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-OC1-6烷基、-C1-6烷基-SC1-6烷基、CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C0-6烷基-芳基或-C0-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基可以是单环或双环，并且各自可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、OC1-6烷基、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-(C＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
l.-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(＝O)-基团，其中RW1d和RW1e为氢，且RW2d和RW2e彼此独立地为C0-4烷基芳基，其中芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(ii)W1和W3选自(i-a)-(i-l)，W2是-CH＝CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH＝CH-CH(OH)-或–CH＝CH-CH＝CH-，X2是–C(＝O)-或–CH2-，X1是–C(＝O)NH-或–C(＝O)O-；
(iii)W1是–CH＝CH-，X1是价键且W2和W3独立地选自(i-a)-(i-l)；
(iv)W2是>C(＝O)或–C(＝O)NH-和W1和W3独立地选自(i-a)-(i-l)，条件是当W1不存在时，m1不能为0；或
(v)均不存在。
在一个实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的式(III)化合物表示为式(III-i)：
其中Z、A1、R1、R2a、R2b、X1、W和X2如任意具体的实施方案中所定义。在另一个实施方案中，本发明的式(III)化合物表示为式(III-ii)：
其中Z、A1、R1、R2a、R2b、X1、W和X2如任意具体的实施方案中所定义。
对于式(I)、(II)和(III)的化合物，如果所述具体实施方案中尚未定义，则RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a、R2b、X1、W和X2可以具有如下指定的含义子集。
在一个实施方案中，RN是氢、G1(优选地为CH3)或R12b，其中R12b是–C1-4烷基-G、-C(＝O)G、-C(＝O)NH-C0-4烷基-G，其中G是G1、G2、G3、G4或G5。在另一个实施方案中，RN是氢、G1(优选地为CH3)或R12b，其中R12b是–C1-4烷基-G、-C(＝O)G、-C(＝O)NH-C0-4烷基-G，其中G是G4或G5(适合地为G是G4，其中G4是可以任选地被卤素取代的苯基)。在另一个实施方案中，RN是氢、G1(优选地为CH3)或R12b，其中R12b是–C1-4烷基-G(适合地为–CH2-苯基、-CH2CH2-苯基，其中苯基可以任选地被取代，适当地被卤素取代)、-C(＝O)G(适合地为–C(＝O)CH2-苯基，其中苯基可以任选地被取代，适当地被卤素取代)、-C(＝O)NH-C0-4烷基-G(适合地为–C(＝O)NH-苯基、-C(＝O)NHCH2-苯基，其中苯基可以任选地被取代，适当地被卤素取代)。
在一个实施方案中，RN是CH3。在另一个实施方案中，RN是氢。
在一个实施方案中，Z1和Z2均为氢。在另一个实施方案中，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基(羰基)基团。
在一个实施方案中，Z1和Z2均为氢和RN是CH3或氢。在另一个实施方案中，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基(羰基)基团，且RN是氢。
在一个实施方案中，A1是OH或OCH3和A2是CH3。在另一个实施方案中，A1与R2b一起形成环半缩酮或环醚，且A2是CH3。
在一个实施方案中，R1是S1或OH。在另一个实施方案中，R1是S1。
在一个实施方案中，S1糖基团表示为式(b1-i)：
其中R3和R8如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，S1糖基团表示为式(b1-ii)：
其中R3和R8如任意具体的实施方案中所定义。
在一个实施方案中，R3是OH、H或–O-L1-G基团。在另一个实施方案中，R3是OH或H。在另一个实施方案中，R3是–O-L1-G基团，其中L1是-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-，U1是-NHC(＝O)-、a1是2-6的整数，b1是0-6；且G选自G1(C1-6烷基)、G3(4-7元杂环烷基)和G5(杂芳基)。在另一个实施方案中，R3是–O-L1-G基团，其中L1是-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-，U1是-NHC(＝O)-，a1是3，b1是0或1；且G是C1-6烷基)(适合地为乙基)、6元杂环烷基(适合地为哌嗪基)或5元杂芳基(适合地为1H-哌嗪酰基(piperazolyl))。
在一个实施方案中，R8是H或G1或-C(＝O)R9。在另一个实施方案中，R8是H或C1-4烷基。在另一个实施方案中，R8是H、甲基、乙基或异丙基。在另一个实施方案中，R8是-C(＝O)R9，且R9是G1(C1-6烷基)，适合地，G1(C1-6烷基)是甲基或乙基。
在一个实施方案中，S1糖基团表示为式(b2-i)：
其中R10和d如任意具体实施方案中所定义。在另一个实施方案中，S1糖基团表示为式(b2-ii)：
其中R10和d如任意具体的实施方案中所定义。在一个实施方案中，d是0且R10是C1-6烷基。在另一个实施方案中，d是0且R10是异丙基。
在一个实施方案中，R2a是OH或S2。在另一个实施方案中，R2a是S2。在另一个实施方案中，R2a是OH。在另一个实施方案中，R2a与B2一起形成双键或与R2b一起形成酮基基团。在另一个实施方案中，R2a是–OC(＝O)Y1，其中Y1是G2(3-7元环烷基)或G3(4-7元杂环烷基)。适合地，G2是环己基，其可以任选地被取代(例如被卤素)。适合地，G3是四氢吡喃基。在另一个实施方案中，R2a是-OC(＝O)Y1，其中Y1是G1C1-6烷基(适合地为甲基、乙基或丙基)，其被–N(Rg1)打断，其中Rg1是H或C1-6烷基(适合地为甲基或乙基)。例如，R2a是–OC(＝O)-CH2N(CH2CH3)2。
在一个实施方案中，S2糖基团表示为式(d-i)：
其中R11和R12如任意具体的实施方案中所定义。
在一个实施方案中，R11是H且R12是OH。在另一个实施方案中，R11与R12和它们所连接的碳原子一起形成酮基或环氧基团。在甚至另一个实施方案中，R11和R12之一是OH，而另一个是–CH2N(R13)R14。
在一个实施方案中，R13和R14之一是C1-6烷基(适合地为甲基或乙基)，而另一个是H或C1-6烷基(适合地为甲基或乙基)。在另一个实施方案中，R13和R14均为C1-6烷基(适合地为甲基或乙基)。在另一个实施方案中，R13和R14与所连接的氮一起形成杂环(适合地为吗啉基)。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中X1是价键、–C(＝O)NRx-、–C(＝O)O-、–C(＝O)-、-NRu-、-CH2NRu-或-CH2O-。在另一个实施方案中，X1是–C(＝O)O-。在甚至另一个实施方案中，X1是–C(＝O)NRx-，其中Rx是氢。在另一个实施方案中，X1是–C(＝O)-。在另一个实施方案中，X1是价键。在另一个实施方案中，X1是–NHC(＝O)-或–NH-。在另一个实施方案中，X1是-NRu-、-CH2NRu-或-CH2O-。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中X2是–C(＝O)-或价键。在另一个实施方案中，X2是–C(＝O)-或–CH2-。在甚至另一个实施方案中，X2是价键或–CH2-。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3不存在。在另一个实施方案中，W1、W2和W3不存在，且m1和m2之一是0，而m1和m2的另一个是1、2或3。在甚至另一个实施方案中，W1、W2和W3不存在，且m1和m2之一是0，而另一个是2或3。在另一个实施方案中，W1、W2和W3不存在，且m1和m2均为0。
在一个实施方案中，W1、W2和W3之一选自对式(III)、列表(i)指定的任意的W1、W2和W3定义，而另外两个不存在。在另一个实施方案中，W1、W2和W3的两个选自对式(III)、列表(i)指定的任意的W1、W2和W3定义，而另一个不存在。在甚至另一个实施方案中，W1、W2和W3的所有三个选自对式(III)、列表(i)指定的任意的W1、W2和W3定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是3-7元环烷基。在另一个实施方案中，W1、W2和W3之一是环己基或环戊基。在甚至另一个实施方案中，W1、W2和W3之一是3-7元环烷基，m1和m2之一是0而另一个是1或均为0。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是4-7元环烯基。在另一个实施方案中，W1、W2和W3之一是环己烯基。在甚至另一个实施方案中，W1、W2和W3之一是4-7元环烯基，且m1和m2均为0。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是3-7元杂环烷基。在另一个实施方案中，W1、W2和W3之一选自氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基。在甚至另一个实施方案中，杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素和-C0-6烷基-芳基(适合地为苯基)。在另一个实施方案中，W1是3-7元杂环烷基，W2和W3不存在。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是芳基。在另一个实施方案中，W1、W2和W3之一是苯基。在甚至另一个实施方案中，苯基是1,3-或1,4-连接的并且是未取代的。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是5-6元杂芳基。在另一个实施方案中，W1、W2和W3之一选自噁唑基、噻唑基和三唑基。在甚至另一个实施方案中，杂芳基被C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)OH或-C(＝O)OC1-6烷基取代。在甚至另一个实施方案中，杂芳基被C1-6烷基(适合地为甲基)取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是-C(RW1a)(RW2a)-，其中RW1a是氢且RW2a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、卤代C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基-OH、-C1-6烷基OC1-6烷基、-C1-6烷基SC1-6烷基、-C1-6烷基-C(＝O)OH、C1-6烷基-C(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基OC(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)NH2、-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基NHC(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基-NHC(＝O)C2-6烯基、-C1-6烷基-NHC(＝O)-C0-4烷基-杂芳基、-C1-6烷基NHSO2C1-6烷基、-C1-6烷基NHSO2C2-6烯基、-C1-6烷基NHSO2环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C2-6烯基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C0-6烷基-环烷基或-C0-6烷基-杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以彼此独立地任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基NHSO2C1-6烷基和-C1-6烷基-NH(C＝NH)NHRg，其中Rg是H、氨基保护基、-C0-6烷基-芳基、-OC0-6烷基芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-环烷基或-C0-6烷基-杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以彼此独立地任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；在另一个实施方案中，RW1a是氢且RW2a是C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基或-C0-6烯基-杂芳基(适合地C0-6烷基-芳基是–CH2-苯基、–CH2CH2-苯基或–CH2CH2CH2-苯基，其中苯基任选地被卤素(Cl或Br)、C1-6烷基或-OC1-6烷基取代；-C0-6烷基-杂芳基是–CH2-(1H-吲哚-3-基)或–CH2-苯并噻吩基，且-C0-6烯基-杂芳基是-CH＝CH-吲哚基)。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是–C(RW1b)(RW2b)-基团，其中RW1b和RW2b与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环烷基基团或3-7元螺杂环烷基。在另一个实施方案中，3-7元螺环烷基基团是环己基或环戊基。在甚至另一个实施方案中，3-7元螺杂环烷基是四氢-吡喃基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是–N(RWn)-，其中RWn是-C1-6烷基-芳基，其中芳基可以任选地被取代(适合地被卤素)。在另一个实施方案中，芳基是苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是[–NHCH(Rt)C(＝O)-]t1或基团，其中t1和t2独立地为1-5，ta和tb独立地为0-3，条件是ta和tb总和为2-6，Rt是天然氨基酸残基，其选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-SC1-6烷基、-C0-6烷基-芳基或-C0-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基可以为单环或双环，并且各自可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、OC1-6烷基、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-(C＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基。在另一个实施方案中，t1和t2独立地为1-5(适合地W1、W2和W3的组合形成二-或三肽)，ta是3且tb是0，Rt是天然氨基酸残基，其选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-SC1-6烷基(适合地为–CH2CH2S-CH3)或-C0-6烷基-芳基(适合地为-C0-6烷基-芳基是–CH2-Ph)。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(＝O)-基团，其中RW1d和RW1e为氢，且RW2d和RW2e彼此独立地是C0-4烷基芳基，其中芳基(适合地C0-4烷基芳基是苯基)可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3之一是-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(＝O)-基团，其中RW1d和RW1e为氢，且RW2d和RW2e彼此独立地为被卤素(适合地为Cl)取代的苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W2是>C(＝O)，条件是W1不存在，m1是1且W3是杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基是吡咯烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3选自式(III)的列表：(i)：a、b、c、e、f、g、h、i、k、l、(ii)、(iv)和(v)。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3选自式(III)的列表：(i)：a、b、c、e、f、g、h、i、k和l和(v)。在甚至另一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3选自式(III)的列表：(i)：g(–C(RW1a)(RW2a))、i(–N(RWn)-)和(v)。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中W1、W2和W3选自式(I)的列表：(i)：g(–C(RW1a)(RW2a))。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(III)，其中m和n均为0。在另一个实施方案中，m1和m2之一是0而另一个是1、2或3。在甚至另一个实施方案中，m1和m2之一是0而另一个是0或1。在另一个实施方案中，m1是2且m2是1。在另一个实施方案中，m1是1或2且m2是0。
在一个实施方案中，本发明的化合物和中间体不是同位素变体。
在一个方面，根据本文所述实施方案的任意一个的本发明的化合物和中间体是游离碱。
在一个方面，根据本文所述实施方案的任意一个的本发明的化合物和中间体是盐。
在一个方面，根据本文所述实施方案的任意一个的本发明的化合物是药学上可接受的盐。
在一个方面，根据本文所述实施方案的任意一个的本发明的化合物和中间体是该化合物的溶剂合物。
在一个方面，根据本文所述实施方案的任意一个的本发明的化合物和中间体是化合物盐的溶剂合物，特别地，为药学上可接受盐的溶剂合物。
类似地，涉及本发明的中间体，无论它们是否请求保护，均意味着包括其盐和溶剂合物，条件是上下文中如此允许。
在立体异构体方面，本发明化合物和中间体带有一个以上不对称碳原子。在所画出的通式中，实心楔形键表示价键位于纸平面之上。间断价键表示价键位于纸平面之下。
应当理解，本发明化合物和中间体上的取代基还可以具有一个或多个不对称碳原子。因此，本发明的化合物和中间体可以作为单个对映体或非对映异构体存在。所有这类异构体形式均包括中本发明范围内，包括其混合物。
如果本发明化合物和中间体包含烯基基团，则顺式(Z)和反式(E)同分异构现象也可能存在。本发明包括本发明化合物和中间体的单个立体异构体，且如果适合，为其单个互变异构体形式及其混合物。
可以通过常规技术分离非对映异构体或顺式和反式异构体，例如通过分级结晶、色谱法或HPLC。活性剂的立体异构体混合物还可以由相应光学纯的中间体、或通过使用适合的手性支持物拆分例如通过HPLC拆分相应混合物、或通过分级结晶相应混合物与适合旋光酸或碱(如果适合)反应形成的非对映异构体盐而制备。
除非另有描述，否则本文公开的通式中，没有任何连接基团的画出的价键是指甲基基团。
除非另有指示，否则本说明书和权利要求中的具体化合物的描述或命名预期包括其单个对映体和混合物、外消旋体等。用于测定立体异构体立体化学和分离的方法是本领域众所周知的。
尽管上文已经单独地列出每个实施方案的指定基团，但是本发明的化合物和中间体可以是其一个或多个变量(R基团和/或整数)选自任意上述通式的一个或多个实施方案的化合物和中间体。因此，本发明在其范围内预期包括来自任意所公开实施方案的变量的所有组合。
或者，从基团或其实施方案或组合中排除指定变量的一个或多个也是本发明所关注的。
在某些方面，本发明提供了上述通式的本发明化合物的前药和衍生物。前药是本发明化合物的衍生物，其具有可代谢裂解的基团并且通过溶剂解或在生理条件下变成本发明的化合物，它们在体内具有药物活性。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中均具有活性，而酸敏感形式在哺乳动物生物体中通常提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优势(参见Bundgard,H.Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸性衍生物，例如通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯，或通过使母体酸性化合物与取代或未取代胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在一些情况中，期望制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别有用的是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、取代的芳基和芳基烷基酯。
本领域技术人员可以理解，当在体内施用时，本发明的化合物可以被代谢，并且这些生物代谢物的一些可能具有活性。在一个方面，本发明由此提供了本发明化合物的生物活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明还涉及用于制备式(III)化合物的方法，包含下列步骤：
(a-1)用于制备式(I)化合物的方法步骤(a)-(m)，然后：
(b-1)使步骤(a-1)中得到的式(I)的化合物与式X1m-Wm-X2m的化合物反应，其中X1m和X2m是适合的反应性或离去基团或可转化成如上对式(III)所定义的X1和X2的基团，且Wm是W或可转化成W的适合的前体，其中W如上述对式(III)所定义；
(c-1)环化步骤(b-1)中得到的化合物，且此后，如果需要，在任意步骤(a-1)-(c-1)后，使得到的化合物进行如下操作的一种或多种：
(i)除去保护基Rp；
(ii)将X1m、X2m和Wm转化成X1、X2和W；
(iii)除去S2糖基团和/或S1糖基团；
(iv)将所得式(III)化合物转化成其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(III)化合物的方法步骤(a-1)-(c-1)根据如下通用合成方法中方法A、B、C、D、E、FA、FB、K、M和RE、CY-1、CY-2、CY-3、CY-4G、CY-4H、CY-4I、CY-4J、CY-5、CY-6、CY-7A、CY-7B、CY-7C、CY-8、CY-9、CY-10A、CY-10B、CY-11、CY-12、CY-13以及KA、KB、KC、KD、KE、KF、KG-A、KG-B、KH、KI、KJ、KL-A、KL-B、KL-C、KM、KN、KO、KP、KR、KS中所述的通用方法和操作和与这些一般方法相关的方案进行。
在一个实施方案中，本发明用于制备式(III)化合物的方法步骤(b-1)通过使步骤(a-1)中得到的式(I)化合物与式X1m-Wm-X2m的化合物反应进行，其中X1m和X2m是适合的反应或离去基团或可转化成如上对式(III)所定义的X1和X2的基团，且Wm是W或可转化成W的适合的前体，其中W如对上对式(III)所定义。在另一个实施方案中，本发明用于制备式(III)化合物的方法步骤(b-1)通过使步骤(a-1)中得到的式(I-i)化合物与式X1m-Wm-X2m的化合物反应进行。在甚至另一个实施方案中，本发明用于制备式(III)化合物的方法步骤(b-1)通过使步骤(a-1)中得到的式(I-ii)化合物与式X1m-Wm-X2m的化合物反应进行。在另一个实施方案中，本发明用于制备式(III)化合物的方法步骤(b-1)通过使步骤(a-1)中得到的式(I-iii)化合物与式X1m-Wm-X2m的化合物反应进行。
在一个实施方案中，在本发明用于制备式(III)化合物的方法中，鉴定步骤(b-1)中使用的式X1m-Wm-X2m的化合物使用基于片段的药物发现(FBDD)方法进行。在另一个实施方案中，在本发明用于制备式(III)化合物的方法中，鉴定步骤(b-1)中使用的前体Wm使用基于片段的药物发现(FBDD)方法进行。
药物组合物
虽然用于本发明方法中的式(III)化合物可以作为本体物质施用，但优选将活性成分作为药物组合物存在于药物制剂中。因此，当用作药物时，式(III)化合物通常以药物组合物的形式施用。此类组合物可以以药学领域熟知的方式制备，且包含至少一种活性化合物。通常，式(III)化合物以治疗有效量施用。实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病症、所选择的施用途径、施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重以及响应、患者症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过各种途径施用，包括口服、直肠、透皮、皮下、关节内、静脉内、肌肉内和鼻内。取决于预期的递送途径，式(III)的化合物优选配制成可注射或口服组合物或作为药膏(salves)、作为洗剂或作为贴剂全部用于透皮施用。
本发明的化合物可以施用用于即时、延迟、修饰、持续、脉冲或受控释放应用。
用于口服施用的组合物可以采用散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂型存在，以促进精确给药。术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量，每个单位含有预定量的活性物质，经计算可产生所需的治疗效果，并与适合的药物赋形剂、载体或载体结合使用。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充的、预先测量的安瓿或注射器或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，式(III)的化合物通常是少量组分(约0.1至约50％重量，或优选约1至约40％重量)，其余为帮助用于形成所需剂量形式的各种媒介物或载体和加工助剂。
在一个方面，口服组合物是缓慢的、延迟的或定位的释放(例如肠、特别是结肠释放)片剂或胶囊。例如，通过使用对胃内条件抗性但在其中已经鉴定了病变或炎症部位的胃肠道的结肠或其他部分释放内容物的包衣，可以实现这种释放曲线。或延迟释放可以通过简单地缓慢崩解的包衣来实现。或者通过选择一种或多种适当的包衣和其它赋形剂，可以将两种(延迟和定位释放)曲线结合在单一制剂中。这类制剂构成了本发明的另一个特征。
用于延迟或定位释放和/或肠溶包衣口服制剂的适合组合物包括用防水、pH敏感、通过肠液消化或乳化或在润湿时以缓慢但常规的速率脱落的材料薄膜包衣的片剂制剂。适合的包衣材料包括但不限于羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸及其酯的聚合物以及它们的组合。可以使用增塑剂，例如但不限于聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精和蓖麻油。颜料也可用于使薄膜着色。栓剂可通过使用载体如可可脂、栓剂基质如Suppocire C和Suppocire NA50(由Gattefossé Deutschland GmbH,D-Weil am Rhein,Germany提供)和其他Suppocire型赋形剂来制备，所述赋形剂的获得通过氢化棕榈油和棕榈仁油酯(C8-C18甘油三酯)的酯交换、酯化甘油和特定脂肪酸，或聚糖基化甘油酯，和whitepsol(含有添加剂的氢化植物油衍生物)。通过使用本发明的适当的活性化合物和混悬剂的溶剂或赋形剂来配制灌肠剂。混悬剂通过使用微粉化的化合物和适当的媒介物制备，所述媒介物含有悬浮稳定剂、增稠剂和乳化剂如羧基甲基纤维素及其盐、聚丙烯酸及其盐、羧乙烯基聚合物及其盐、海藻酸及其盐、丙二醇海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基乙酰胺聚合物、聚乙烯基甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、普朗尼克、明胶、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、可溶性淀粉、支链淀粉和甲基丙烯酸酯和2-乙基己基丙烯酸酯的共聚物、卵磷脂、卵磷脂衍生物、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯水合蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚，和普朗尼克和pH值范围为6.5至8的适合缓冲系统。使用防腐剂、掩蔽剂是适合的。微粉化颗粒的平均直径可以在1和20微米之间，或者可以小于1微米。化合物也可以通过使用它们的水溶性盐形式掺入制剂中。
或者，可以将材料掺入片剂的基质中，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物。后面的材料也可通过压制包衣应用于片剂。
药物组合物可以通过将治疗有效量的活性物质与可以具有不同形式的药学上可接受的载体混合来制备，这取决于施用方式。药物组合物可以使用常规药物赋形剂和制备方法来制备。口服施用的形式可以是胶囊、粉剂或片剂，其中可以加入常用的固体载体，包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇，以及通常的液体口服赋形剂，包括但不限于乙醇、甘油和水。所有赋形剂可与崩解剂、溶剂、制粒剂、保湿剂和粘合剂混合。当固体载体用于制备口服组合物(例如淀粉、糖、高岭土、粘合剂崩解剂)时，制剂可以是粉末形式、含有颗粒或包衣颗粒的胶囊、片剂、硬明胶胶囊或颗粒(没有限制)形式，且固体载体的量可以变化(在1mg至1g之间)。片剂和胶囊是优选的口服组合物形式。
含有式(III)化合物的药物组合物可以是适合于预期施用方式的任何形式，包括例如溶液、混悬液或乳液。液体载体通常用于制备溶液、混悬液和乳液。预期用于本发明实践的液体载体包括例如水、盐水、药学上可接受的有机溶剂、药学上可接受的油或脂肪等，以及其两种或更多种的混合物。液体载体可含有其它适合的药学上可接受的添加剂，例如增溶剂、乳化剂、营养素、缓冲剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂等。适合的有机溶剂包括例如一元醇如乙醇和多元醇如二醇。适合的油包括例如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油等。对于肠胃外施用，载体也可以是油性酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙基酯等。本发明的组合物还可以是微粒、微胶囊、脂质体包囊等的形式，以及其任何两种或更多种的组合。
可用于本发明的口服组合物的药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、含水硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。
可用于本文的口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括但不限于阿拉伯胶；纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、黄原胶树脂、海藻酸盐、硅酸镁铝、聚乙二醇或膨润土。
用于口服组合物的药学上可接受的填充剂的实例包括但不限于乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、纤维素(特别是微晶纤维素)、二氢-或无水-磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。
可用于本发明组合物的药学上可接受的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅。
用于口服组合物的适合的药学上可接受的调味剂的实例包括但不限于合成香料和天然芳香油，如油、花、果实(例如香蕉、苹果、酸樱桃、桃)的提取物及其组合，和类似的芳香剂。它们的使用取决于许多因素，最重要的是对将要服用药物组合物的人群的感官可接受性。
用于口服组合物的适合的药学上可接受的染料的实例包括但不限于合成和天然染料，例如二氧化钛、β-胡萝卜素和葡萄柚皮的提取物。
用于口服组合物的药学上可接受的甜味剂的适合的实例包括但不限于阿司帕坦、糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠(sodium cyclamate)、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。
药学上可接受的缓冲剂的适合实例包括但不限于柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氧化镁、碳酸钙和氢氧化镁。
药学上可接受的表面活性剂的适合实例包括但不限于十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯。
药学上可接受的防腐剂的适合实例包括但不限于各种抗菌和抗真菌剂，如溶剂，例如乙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、季铵盐和对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)。
药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的适合实例包括但不限于乙二胺二乙酸(EDTA)、硫脲、生育酚和丁羟茴醚。
本发明的化合物还可以例如配制成栓剂，例如含有用于人或兽医学的常规栓剂基质或作为阴道栓，例如含有常规阴道栓基质。
式(III)的化合物可以配制用于局部施用，用于人和兽医学中，以软膏、乳膏、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、洗发剂、粉末(包括喷雾或撒粉)、阴道栓、棉塞、喷雾剂、蘸剂、气雾剂、滴剂(如眼耳或鼻滴剂)或倾倒剂的形式。
对于局部施用于皮肤，式(III)的化合物可以配制成适合的软膏，其含有悬浮或溶解于例如下列中的一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。此类组合物还可含有其它药学上可接受的赋形剂，例如聚合物、油、液体载体、表面活性剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、保湿剂、软化剂、着色剂和调味剂。
适用于这种局部组合物的药学上可接受的聚合物的实例包括但不限于丙烯酸类聚合物；纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或羟丙基纤维素；天然聚合物，如藻酸盐、黄蓍胶、果胶、黄原胶和cytosan。
如所示的，式(III)的化合物的施用可以通过鼻内或通过吸入，并且以干粉吸入器的形式递送或气雾喷雾呈递，后者自加压容器、泵、喷雾或雾化器进行，施用适合的推进剂，如氢氟烷烃如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134AT)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA)或其混合物。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀以递送计量的量来确定。加压容器、泵、喷雾或雾化器可含有活性化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可另外含有润滑剂，例如失水山梨糖醇三油酸酯。
用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有化合物和适合的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
对于通过吸入的局部施用，可以通过雾化器递送式(III)化合物用于人或兽医学中。
本发明的药物组合物可含有0.01至99％重量/体积的活性物质。对于局部施用，例如，组合物通常含有0.01-10％，更优选0.01-1％的活性化合物。
可以通过本领域已知的方法测定式(III)化合物的治疗有效量。治疗有效量将取决于受试者的年龄和一般生理状况、施用途径和所用的药物制剂。治疗剂量通常在约10和2000mg/天之间，适合地在约30和1500mg/天之间。可以使用其他范围，包括例如50-500mg/天、50-300mg/天、100-200mg/天。用于急性人类治疗的日剂量范围为0.01至40mg/kg体重，适合地为2至20mg/kg体重或适当地为5至10mg/kg体重，其可以每日一至四次给药，例如，取决于施用途径和受试者的状况。当组合物包含剂量单位时，每个单位含有10mg至2g活性成分，适合地含有200mg至1g活性成分。
施用可以是每天一次、一天两次或更为频繁，并且可以在疾病治疗的维持阶段期间减少，例如每隔一天或每三天一次而不是每天一次或每天两次。剂量和施用频率将取决于临床症状，其中本领域技术人员已知的急性期临床体征的至少一种或多种、优选多于一种减少或不存在。在本发明的一个方面，施用是每日一次口服施用。
本发明涉及药物组合物，其包含a)10至2000mg的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，和b)0.1至2g的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
治疗方法
在一个实施方案中，本发明提供新的式(III)化合物或包含式(III)化合物的药物组合物，其用于药物。在一个具体实施方案中，本发明提供新的式(III)化合物或包含式(III)化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗涉及炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病。适当地，本发明提供新的式(III)化合物或包含式(III)化合物的药物组合物，用于治疗涉及炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供新的式(III)化合物或包含式(III)化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗涉及炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病的药剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了预防和/或治疗涉及炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病的方法，该方法包括施用有效量的式(III)化合物或一种或多种本文所述的药物组合物，用于治疗或预防所述病症。适当地，本发明提供治疗涉及炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病的方法，该方法包括施用有效量的式(III)化合物或一种或多种本文所述的药物组合物，用于治疗上述病症。
在另一方面，本发明提供式(III)的化合物或一种或多种药物组合物，其用于预防和/或治疗涉及炎症或免疫应答的病症。在一个具体实施方案中，涉及炎症或免疫应答的病症选自慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、弥漫性全细支气管炎(DPB)、闭塞性细支气管炎(BOS)、支气管炎、支气管扩张、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重或类固醇抗性哮喘、气肿、慢性鼻窦炎(有或没有鼻息肉)、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)、肾小球肾炎、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、皮肤病如银屑病和血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、全身炎症反应综合征(SIRS)、败血症、缺血再灌注损伤、酒渣鼻、牙周炎、牙龈增生和前列腺炎综合征。
在另一方面，本发明提供式(III)的化合物或一种或多种药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗涉及炎症或免疫应答的病症。在一个具体实施方案中，涉及炎症或免疫应答的病症选自慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、弥漫性全细支气管炎(DPB)、闭塞性细支气管炎(BOS)、支气管炎、支气管扩张、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重或类固醇抗性哮喘、气肿、慢性鼻窦炎(有或没有鼻息肉)、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)、肾小球肾炎、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、皮肤病如银屑病和血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、全身炎症反应综合征(SIRS)、败血症、缺血再灌注损伤、酒渣鼻、牙周炎、牙龈增生和前列腺炎综合征。
在另外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗易受或患有涉及炎症或免疫应答的病症的受试者的方法，该方法包括施用本文所述用于治疗或预防所述病症的有效量的式(III)化合物或一种或多种药物组合物。在一个具体实施方案中，涉及炎症或免疫应答的病症选自慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、弥漫性全细支气管炎(DPB)、闭塞性细支气管炎(BOS)、支气管炎、支气管扩张、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重或类固醇抗性哮喘、气肿、慢性鼻窦炎(有或没有鼻息肉)、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)、肾小球肾炎、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、皮肤病如银屑病和血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、全身炎症反应综合征(SIRS)、败血症、缺血再灌注损伤、酒渣鼻、牙周炎、牙龈增生和前列腺炎综合征。
另一方面，本发明提供式(III)的化合物或一种或多种药物组合物，用于预防和/或治疗自身免疫疾病。在一个具体实施方案中，自身免疫疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、糖尿病(特别是I型糖尿病)、干燥综合征和炎性肠病。在另一具体实施方案中，自身免疫疾病是糖尿病(特别是I型糖尿病)和/或SLE。在又一个具体实施方案中，自身免疫疾病是多发性硬化。在更进一步的具体实施方案中，自身免疫疾病是糖尿病(特别是I型糖尿病)。
在另一方面，本发明提供式(III)的化合物或一种或多种药物组合物用于制备用于预防和/或治疗自身免疫疾病的药物的用途。在一个具体实施方案中，自身免疫疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、糖尿病(特别是I型糖尿病)、干燥综合征和炎性肠病。在另一具体实施方案中，自身免疫疾病是糖尿病(特别是I型糖尿病)和/或SLE。在又一个具体实施方案中，自身免疫疾病是多发性硬化。在更进一步的具体实施方案中，自身免疫疾病是糖尿病(特别是I型糖尿病)。
在另外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗易患或患有自身免疫疾病的受试者的方法，该方法包括施用本文所述用于治疗或预防所述疾病的有效量的式(III)化合物或一种或多种药物组合物。在一个具体实施方案中，自身免疫疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、糖尿病(特别是I型糖尿病)、干燥综合征和炎性肠病。在另一具体实施方案中，自身免疫疾病是糖尿病(特别是I型糖尿病)和/或SLE。在又一个具体实施方案中，自身免疫疾病是多发性硬化。在更进一步的具体实施方案中，自身免疫疾病是糖尿病(特别是I型糖尿病)。
式(III)的化合物可以作为唯一的活性剂施用，或者它可以与其他治疗剂联合施用，包括显示具有相同或相似治疗活性的其他化合物，并且确定对于这种联合施用是安全有效的。在一个具体实施方案中，两种(或更多种)药剂的共同施用允许使用显著更低剂量的每种药剂，从而减少所见的副作用。
在一个实施方案中，式(III)化合物或包含式(III)化合物的药物组合物作为药物施用。在一个具体实施方案中，所述药物组合物另外包含另外的活性成分。
在一个实施方案中，式(III)化合物是与另一种治疗剂共同施用，用于预防和/或治疗涉及炎症或免疫应答的病症；特定药剂包括但不限于免疫调节剂，例如巯唑嘌呤、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢菌素A、他克莫司、霉酚酸酯、莫诺单抗(muromonab)-CD3(OKT3，例如)、ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
在一个实施方案中，式(III)的化合物与另一种治疗剂共同施用，用于预防和/或治疗自身免疫疾病，特定药剂包括但不限于：皮质类固醇、细胞抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、本发明的铂化合物等)、抗代谢物(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒性抗生素(例如放线菌素蒽环霉素、丝裂霉素C、博来霉素和光辉霉素)、抗体(例如抗CD20、抗CD25或抗CD3(OTK3)单克隆抗体、和)、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英夫利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、霉酚酸酯、芬戈莫德(Fingolimod)和嗜热菌杀酵母素。
在一个实施方案中，式(III)的化合物与另一种治疗剂共同施用，用于预防和/或治疗COPD，特定药剂包括但不限于：短效β2-肾上腺素受体激动剂(例如沙丁胺醇、非诺特罗、左旋沙丁胺醇、特布他林和比托特罗)、长效β2-激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、缓释口服沙丁胺醇、妥洛特罗(tulobuterol)、茚达特罗(indoacaterol)和aformoterol)、皮质类固醇(口服/吸入剂例如倍氯米松、布地奈德和氟替卡松)、吸入类固醇和长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵)、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介体释放抑制剂(例如色甘酸盐和酮替芬)、IgE反应的生物调节剂(例如奥马珠单抗)、抗组胺药(例如西替利嗪、桂利嗪、非索非那定)、血管收缩剂(例如羟甲唑啉、赛洛唑啉、萘甲唑啉和曲马唑啉)、甲基黄嘌呤(氨茶碱和茶碱)和PDE-4(罗氟司特(roflumilast))。
另外，式(III)的化合物可以与COPD的紧急疗法组合施用，这些疗法包括氧气或氦氧混合物施用、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选与抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、全身性类固醇(口服或静脉注射，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉注射沙丁胺醇、非特异性β-激动剂、注射或吸入(例如肾上腺素、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素)、抗胆碱能药(静脉注射或雾化，例如格隆溴铵、阿托品、异丙托品)、甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱、巴米茶碱)、具有支气管扩张作用的吸入麻醉药(例如异氟醚、氟烷、安氟醚)、氯胺酮和静脉注射硫酸镁。
在一个实施方案中，式(III)的化合物与另一种用于治疗和/或预防炎症性肠病(IBD)的治疗剂共同施用，特别的药剂包括但不限于：糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德)、合成的改变疾病的免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巯唑嘌呤、6-巯基嘌呤和环孢菌素)和生物的改变疾病的免疫调节剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普(abatacept))。
在一个实施方案中，式(III)的化合物与另一种用于治疗和/或预防SLE的治疗剂共同施用，特定药剂包括但不限于：改善疾病的抗风湿药(DMARD)如抗疟药(例如硫酸羟氯喹、羟氯喹)、免疫抑制剂(例如甲氨喋呤和巯唑嘌呤)、环磷酰胺和霉酚酸；免疫抑制药物和镇痛药，如非甾体类抗炎药、阿片制剂(opiates)(例如右丙氧芬和co-codamol)、阿片类药物(opioids)(例如氢可酮、羟可待酮、MS Contin或美沙酮)和芬太尼Duragesic透皮贴剂。
共同施用指的是包括向患者递送两种或更多种治疗剂的任何方式，作为相同治疗方案的一部分，这对于技术人员是显而易见的。虽然两种或更多种药剂可以在单一制剂中同时施用，即作为单一药物组合物，但这不是必需的。药剂可以以不同的制剂和在不同的时间施用。
通用合成方法
一般介绍
式(I)、(II)和(III)的化合物及其盐可以通过下文概括的一般方法或本领域已知的任意方法制备，其构成本发明的另一个方面。在如下描述中，基团Z、Z1、Z2、RN、A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、Rp、W、W1、W2、W3、m1、m2和R3至R15具有对式(I)、(II)和(III)的化合物定义的含义，另有描述的除外。
本发明的化合物以及本发明的中间体可以使用以下一般方法和步骤由容易获得的原料制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化方法确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基可能是防止某些功能基团经历不希望的反应所必需的。为特定功能基团选择适合的保护基以及保护和去保护的适合条件是本领域熟知的。例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in OrganicSynthesis,第3版,Wiley,New York,1999及其中引述的参考文献中描述了许多保护基及其引入和除去。
下面的方法详细描述了本发明化合物以及如上文和对比实施例中所定义的本发明的中间体的制备。本发明的化合物以及本发明的中间体可以由有机合成领域的技术人员从已知的或可商购的原料和试剂制备。
除非另有说明，否则所有试剂均为商业级并且不经进一步纯化直接使用。可商购的无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另有说明，否则在所有其他情况下使用试剂级溶剂。
本发明的化合物以及本发明的中间体可以从反应混合物中分离，并通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。
也可代表本发明目的的药学上可接受的酸加成盐可通过式(I)、(II)和(III)的化合物与至少等摩尔量的相应无机或有机酸在对反应惰性的溶剂中反应获得，如盐酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、十二烷基磺酸、硬脂酸、棕榈酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、乳糖酸、草酸、水杨酸和类似的酸。通过蒸发溶剂、或者在自发沉淀或通过加入非极性助溶剂沉淀后通过过滤分离加成盐。
可以通过J.Chem.Res.(S)1988,152页中所述的方法制备9-去氧代-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A。
其中RN是氢、Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团且A1是OCH3的式(II)化合物是已知化合物或它们可以由相应的6-O-甲基C/9-肟基化合物通过贝克曼重排、根据WO99/51616中所述的方法制备。
其中RN是氢、Z1和Z2均为氢且A1是OH的式(II)化合物是已知化合物或可以根据J.Chem.Soc.Perkin Trans(1986)1881-1890,J.Chem Res.S(1988)152-153；(M)(1988)1239-1261和EP0508725中所述的方法、通过还原相应的9a-或8a-亚氨基醚且然后进行还原N-烷基化得到，得到具有RN是C1-6烷基的类似物。
其中RN是氢，Z1和Z2均为氢且A1是OCH3的式(II)的化合物是已知化合物或可以通过Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)1321-1326中所述的工艺和方法得到。
可以通过WO2004101591、WO2006085228、WO2006087642、WO2007125414国际专利申请中所述的工艺和方法制备其中RN不是氢的式(II)或(III)的化合物。
可以通过WO2006077501、WO2006087642、WO2004029067和WO0063223中所述的工艺和方法制备其中C/3被取代的式(II)或(III)的化合物。
可以通过WO2009016142中所述的工艺和方法制备其中C/2′-O-被取代的式(II)或(III)的化合物。
可以通过WO2009016142和WO2010086350国际专利申请中所述的工艺和方法制备式(II)或(III)的化合物，其中R3是–O-L1-G，R4是–N(CH3)2，R5是H且L1是-(CH2)a1-U1-(CH2)b1。
可以通过WO0042055和WO2004005310中所述的工艺和方法制备式(II)或(III)的化合物，其中R4和R5均为氢或一起形成价键。
可以通过WO2009130189中所述的工艺和方法制备式(II)或(III)的化合物，其中R5是H且S1是式(b2)的糖基。
可以通过WO2006087642中所述的工艺和方法制备式(II)或(III)的化合物，其中R2a与R2b一起形成酮基基团(＝O)或其中R2a与B2一起形成双键。
可以通过WO2006087642、WO2004029067、WO2004029067和WO0063223中所述的工艺和方法制备式(II)或(III)的化合物，其中R2a是-OC(＝O)Y1。
可以通过EP0283055中所述的工艺和方法制备式(II)或(III)的化合物，其中R1是OH，R2a是OH且R2b是H，即苷元化合物。
用于实验部分的缩写清单：
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅用于示例而不是限制本发明的范围。对所公开的实施方案的各种改变和变型对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且这些改变和变型包括但不限于涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的那些改变和变型，可以在不背离本发明的精神和待批权利要求的范围进行。
当反应被描述为已经以与早期更完整描述的反应类似的方式进行时，所用的一般反应条件基本相同。使用的后处理条件是本领域标准的类型，但可能已经从一种反应改变为另一种反应。在下面的方法中，典型地提供通过编号引用描述或实施例的产品。这仅是为了帮助熟练的化学家识别所用的原料。原料可能不一定是从提及的批次中制备的。
本发明的化合物以及本发明的中间体可以根据以下方法制备。
式(I)的Seco大环内酯化合物的合成制备
方法A：式(I-A)的seco大环内酯化合物的通用制备方法，其中X1p是基团且X2p是H或–CH(CH3)C(＝O)H基团：
方案1
方案1：示例了使用适合的氧化裂解反应剂(适合地为四乙酸铅或高碘酸钠)的式(II)的化合物的环断裂反应，在这种情况中，当以其中Z1和Z2均为氢的式(II)化合物为原料时，得到式(I-A1)的化合物，其为式(I)的化合物的子集，其中X1p是X2p是氢，Z1和Z2均为氢，A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如对式(I)所定义；而当以其中Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团的式(II)化合物为原料时，得到式(I-A2)的化合物，其为式(I)化合物的子集，其中X1p是X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如对式(I)所定义。
该反应典型地通过将1-2.2当量的Pb(OAc)4或NaIO4加入到适合的式(II)化合物在适合的溶剂或溶剂混合物如冰AcOH、DCM或氯仿(适合地为冰AcOH)中的溶液、在0℃-40℃下、适合地在室温下进行。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
化合物I-A1-iii：
表：化合物(I-A1-iii)：
NA＝不适用
Cb＝-C(＝O)OCH2-Ph,Ph是苯基
化合物I-A1-iii-1：向9-去氧代-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(阿奇霉素)(20g，26.7mmol)在冰AcOH(150mL)中的溶液中加入Pb(OAc)4(23.7g，53.45mmol)，将该反应混合物在室温搅拌3小时。蒸发溶剂至干，加入DCM(200mL)和水(200mL)，用20％NaOH将pH调节至6.2。分离各层，将水层的pH调节至8.7，用DCM(2x100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，蒸发，得到化合物I-A1-iii-1(12.9g)；MS(ES+，m/z)：691.66[MH]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.09-1.16(m，6H，8Me，15)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H，4Me)，1.29-1.32(m，3H，2Me)，1.32-1.37(m，13H，4′<″>，6Me，5′Me，3″Me，5″Me)，1.52(dd.J＝13.9.9.3Hz，1H.7<″>)，1.63(dd，J＝15.1，4.7Hz，1H，2″<″>)，1.78(d，J＝13.7Hz.1H，7<′>)，1.86(d，J＝13.1Hz，1H，4′<′>)，1.94(dt，J＝14.4，7.3Hz，1H，14<″>)，2.02-2.12(m，2H，8，14<′>)，2.37(s，3H，11)，2.38-2.43(m，2H，2″<′>，4)，2.46(s，6H，3′NMe，3′NMe)，2.50(s，3H，9NMe)，2.52-2.58(m，1H，9<″>)，2.63-2.70(m，1H，3′)，2.70-2.73(m，1H，9<′>)，3.09(d，J＝9.5Hz，1H，4″)，3.19(q，J＝6.8Hz，1H，2)，3.28-3.37(m，1H，2′)，3.42(s，3H，3″OMe)，3.76(br.s.，2H，5′，5)，4.22-4.34(m，2H，5″，3)，4.54(d，J＝7.3Hz，1H，1′)，4.86(d，J＝4.6Hz.1H.1″)，5.15(dd，J＝7.5，4.4Hz，1H.13)ppm.
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ＝9.3(15)，9.8(2Me)，11.8(4Me)，17.9(5″Me)，21.0(5′Me.3″Me)，21.6(8Me)，23.0(14)，26.1(11.6Me)，27.8(8)，30.4(4′)，35.3(9NMe)，35.2(2″)，35.8(4)，40.4(3′NMe，3′NMe)，40.6(2)，43.2(7)，48.8(3″OMe)，58.8(9)，64.5(5″)，64.7(3′)，68.2(5′)，70.3(2′)，72.8(3″，6)，77.4(4″)，79.1(13)，80.5(3)，81.7(5)，95.2(1″)，102.3(1′)，175.1(1)，204.9(12)ppm.
化合物I-A1-iii-2：向9-去氧代-9a-氮杂-9a-高红霉素A(19.6g，26.7mmol)在冰AcOH(150mL)中的溶液中加入Pb(OAc)4(23.7g，53.45mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1.5小时。蒸发溶剂至干，加入DCM(200mL)和水(200mL)，用20％NaOH将pH调节至6。分离各层，将水层的pH调节至8，用DCM(2x100mL)萃取。分离各层，冻干(liophylized)水，用无水Na2SO4干燥有机层，蒸发，得到化合物I-A1-iii-2(12.9g)；MS(ES+，m/z)：691.66[MH]+。
化合物I-A1-iii-3：根据方法A，以2′-O-{3-[(乙基乙酰基)氨基]丙基}-9-去氧代-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(根据WO2010086350 A1制备)(3.3g，3.8mmol)为原料，制备标题化合物(2g)；MS(ES+,m/z)：804.55[MH]+。
化合物I-A1-iii-4：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3，R1是式(b1-ii)的S1，R3是R8是CH3，R2a是式(d-i)的S2，R11是H，且R12是OH(根据WO2010086350 A1制备)，制备标题化合物(0.96g)；MS(ES+,m/z)：856.56[MH]+。
化合物I-A1-iii-5：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3，R1是式(b1-ii)的S1，R3是R8是CH3，R2a是式(d-i)的S2，R11是H，且R12是OH(根据WO2010086350 A1制备)，制备标题化合物(6g)；MS(ES+,m/z)：888.59[MH]+。
化合物I-A1-iii-6：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3，R1是式(b1-ii)的S1，R3是R8是CH3，R2a是式(d-i)的S2，R11是H，且R12是OH(根据WO2010086350 A1制备)，制备标题化合物(6.6g)；MS(ES+,m/z)：833.79[MH]+。
化合物I-A1-iii-7：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3，R1是式(b1-ii)的S1，R3是R8是CH3，R2a是式(d-i)的S2，R11是H，且R12是OH(根据WO2010086350 A1制备)，制备标题化合物(6.6g)；MS(ES+,m/z)：915.90[MH]+。
化合物I-A1-iii-8：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3，R1是式(b1-ii)的S1，R3是R8是CH3，R2a是式(d-i)的S2，R11是H，且R12是OH(根据WO2010086350 A1制备)，制备标题化合物(4.49g)；MS(ES+，m/z)：887.84[MH]+。
化合物I-A1-iii-9：根据方法A，以2’-O，3’-N-(亚胺酰基(carbonimidoyl))-3’-N-去甲基-9-去氧代-N’-异丙基-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(根据WO2009130189 A1实施例3制备)为原料，制备标题化合物(2.8g)；MS(ES+，m/z)：744.70[MH]+。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ＝0.84-0.88(m，6H，8Me，15)，0.89-0.92(m，6H，4Me，19)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H，19)，1.05-1.10(m，9H，2Me，3″Me，5″Me)，1.12(s，3H，6Me)，1.13(d，J＝6.1Hz，3H.5′Me)，1.23(q，J＝11.7Hz，1H，4′<″>)，1.32(dd，J＝14.4，9.1Hz，1H.7<″>)，1.39-1.47(m，2H，7<′>，2″＜″>)，1.60-1.71(m，1H，14<″>)，1.73-1.80(m，1H，14<′>)，1.80-1.85(m，1H，8)，1.96-2.01(m，1H，4′<′>)，2.07-2.09(m，3H，11)，2.16-2.23(m，3H，4，9<″>，2″<′>)，2.22(s，3H，9NMe)，2.46(dd，J＝11.7，3.9Hz，1H，9<′>)，2.49(s，3H，3′NMe)，2.78-2.85(m，1H，3′)，2.86-2.94(m，2H，4″，2)，3.09-3.12(m，3H，3″OMe)，3.39(dd，J＝10.5，7.7Hz，1H，2′)，3.43(d，J＝5.0Hz，1H，5)，3.61(dt，J＝12.6，6.4Hz，1H，18)，3.75-3.86(m，1H，5′)，3.98-4.03(m，2H，5″，3)，4.32(br.s.，1H，4″OH)，4.66(d，J＝4.8Hz，1H，1″)，4.83(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H，13)，4.89(d，J＝7.9Hz，1H，1′)ppm.
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ＝9.4(15)，10.1(4Me)，12.2(2Me)，17.9(5″Me)，20.6(5′Me)，21.0(3″Me)，21.8(8Me)，22.9(14)，24.6(19)，25.0(19)，25.9(11)，26.0(6Me)，27.8(8)，32.2(3′NMe)，35.0(2″)，35.3(9NMe)，35.9(4′)，36.8(4)，41.5(2)，42.9(7)，45.9(18)，48.6(3″OMe)，59.0(9)，61.9(3′)，64.7(5″)，69.3(5′)，72.7(6)，73.0(3″)，77.1(4″)，79.2(3，13)，79.5(2′)，83.9(5)，94.8(1″)，99.1(1′)，153.7(16)，174.8(1)，204.9(12)ppm.
化合物III-A1-iii-10：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3、R1是式(b1-ii)的S1，R3是OH，R8是CH3，R2a是式(d-i)的S2，R11是OH，且R12是-CH2N(CH3)2(根据WO9856801制备)，制备标题化合物(1.3g)；MS(ES+，m/z)：748.58[MH]+。
化合物I-A1-iii-11：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3，R1是式(b1-ii)的S1，R3是OH，R8是CH3，R2a是式(d-i)的S2，R11是OH，且R12是(根据WO9856801制备)，制备标题化合物(1.5g)；MS(ES+,m/z)：790.52[MH]+。
化合物I-A1-iii-12：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3，R1是式(b1-ii)的S1，R3是OH，R8是CH3，R2a是OH(根据如下方法KA制备)，制备标题化合物(0.41g)；MS(ES+,m/z)：533.50[MH]+。
化合物I-A1-iii-13：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3，R1是式(b1-ii)的S1，R3是-OCb，R8是Cb，R2a是式(d-i)的S2，R11是H和R12是OH(根据Kobrehel等人J.Antibiotics 45(4),1992,527-534制备)，制备标题化合物MS(ES+,m/z)：945.57[MH]+。
化合物I-A1-iii-14：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3，R1是式(b1-ii)的S1，R3是R8是CH3，R2a是式(d-i)的S2，R11是H且R12是OH(根据WO2010086350 A1制备)，制备标题化合物(0.130g)；MS(ES+,m/z)：882.79[MH]+。
化合物I-A1-iii-15：根据方法A，以式(II-iii)的化合物为原料，其中RN是CH3，R1是式(b1-ii)的S1，R3是R8是CH3，R2a是式(d-i)的S2，R11是H和R12是OH(根据WO2010086350 A1制备)，制备标题化合物；MS(ES+,m/z)：870.12[MH]+。
化合物I-A1-iii-16：根据方法A，以2’-脱氧-9-去氧代-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(2'-脱氧阿奇霉素)(6,34g,8,64mmol；根据方法KH制备)为原料，制备标题化合物；MS(ES+,m/z)：675.47[MH]+。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ＝4.90(dd)，4.72(d)，4.48(dd)，4.10(dd)，4.00(dd)，3.51(t)，3.39(m)，3.26(s)，2.96(m)，2.56(dd)，2.39(m)，2.35(s)，2.28(m)，2.23(br.s，3’NMe2)，2.21(m)，2.13(s)，2.11(s)，2.06(m)，1.88(m)，1.81(m)，1.74(m)，1.65(m)，1.55(m)，1.48(dd)，1.44(m)，1.21(m)，1.18(m)，1.13(d)，1.19(t)，0.97(d)，0.95(d)，0.92(d)，0.88(t)，0.86(t)ppm.
化合物I-A1-iii-17：根据方法A，以6-O-甲基-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(0.992g，1.3mmol；根据Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)1321-1326制备)为原料，制备0.42g标题化合物；MS(ES+，m/z)：705[MH]+。
化合物I-A2-iii：
表：化合物(I-A2-iii)：
NA＝不适用
I-A2-iii R<sup>N</sup> R<sup>1</sup> R<sup>3</sup> R<sup>8</sup> d R<sup>10</sup> R<sup>2a</sup> R<sup>11</sup> R<sup>12</sup>
1 H b1-ii OH CH<sub>3</sub> NA NA d-i H OH
化合物I-A2-iii-1：在0℃向6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1g，1.31mmol)在氯仿(60mL)中的溶液中加入Pb(OAc)4(650mg，1.47mmol)，搅拌该反应混合物1小时，使其达到室温。用饱和NaHCO3水溶液萃取反应混合物，用氯仿萃取水层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发，得到化合物I-A2-iii-1(150mg)；MS(ES+,m/z)：761.28[MH]+。
方法B：通用方法，用于制备式(I-B)的seco大环内酯化合物，其中X1p是–C(＝O)OH，X2p是氢，和二羧酸seco大环内酯(XC)：
方案2A
方案2B
方案2A：示例了式(I-A)的化合物的C/1-酮基酯的水解，在这种情况中，当以式(I-A1)的化合物为原料时，得到式(I-B1)的化合物，其为式(I)化合物的子集，其中X1p是–C(＝O)OH，X2p是氢，Z1和Z2均为氢，A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如对式(I)所定义；而当以式(I-A2)的化合物为原料时，得到式(I-B2)的化合物，其为式(I)化合物的子集，其中X1p是–C(＝O)OH，X2p是氢，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，A1、A2、R1、R2a、R2b、B1和B2如对式(I)所定义。
方案2B：示例了当式(I-B2)的化合物，其中RN是氢，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，X1p是–C(＝O)OH，X2p是氢，进一步经历水解条件时，得到二羧酸seco大环内酯(XC)，其中A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b如对式(I)所定义。
该反应典型地通过将1-10当量的无机碱例如氢氧化钠或氢氧化锂加入到适合的根据方法A得到的式(I-A)化合物在适合的溶剂或溶剂混合物如THF、MeCN、水(适合地为THF/水或MeCN/水的混合物)中的溶液中、在0℃-回流温度、适合地在室温下进行。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
化合物I-B1-iii
表：化合物(I-B1-iii)：
NA＝不适用
Cb＝-C(＝O)OCH2-Ph,Ph是苯基
化合物I-B1-iii-1：向化合物I-A1-iii-1(490mg,0.71mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入LiOH(150mg,3.52mmol)的水(5mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发乙腈，加入DCM(10mL)和水(10mL)，用2M HCl将pH调节至6.7。分离各层，冻干水。使粗残余物从iPrOH：二异丙基醚中沉淀，得到化合物I-B1-iii-1(320mg)；MS(ES+，m/z)：607.54[MH]+.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.09(d，J＝6.7Hz，3H，8Me)，1.15(d，J＝7.0Hz，3H，4Me，2Me)，1.20(d，J＝7.0Hz，3H，)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H，5′Me)，1.26-1.33(m，10H，4′&lt;″&gt;，6Me，3″Me，5″Me)，1.51(dd，J＝14.2，4.7Hz，1H，7&lt;″&gt;)，1.57(dd，J＝15.4，5.0Hz，1H，2″&lt;″&gt;)，1.65(dd，J＝14.3，5.5Hz，1H，7&lt;′&gt;)，1.78(ddd，J＝11.6，4.3，1.8Hz，1H，4′&lt;′&gt;)，2.07(d，J＝5.5Hz，1H，8)，2.19(d，J＝3.4Hz，1H，4)，2.41(s，6H，3′NMe，3′NMe)，2.49(dq，J＝14.3，7.6Hz，1H，2)，2.50(s，3H，9NMe)，2.58-2.67(m，2H，3′，9&lt;″&gt;)，2.69-2.73(m，1H，9&lt;′&gt;)，3.01(d，J＝9.5Hz，1H，4″)，3.25(dd，J＝9.6，7.5Hz，2H，2′)，3.37(s，3H，3″OMe)，3.65(d，J＝6.7Hz，1H，5)，3.69-3.71(m，1H，5′)，4.16-4.26(m，J＝10.5，6.7，6.7，6.7Hz，1H，5″)，4.30(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H，3)，4.51(d，J＝7.3Hz，1H，1′)，4.85(d，J＝4.0Hz，1H，1″)ppm.
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ＝10.8(4Me)，14.3(2Me)，18.1(5″Me)，21.1(3″Me)，21.6(8Me)，22.8(5′Me)，26.0(6Me)，27.0(8)，30.6(4′)，35.2(9NMe)，35.4(2″)，37.8(4)，40.5(3′NMe，3′NMe)，40.7(7)，46.5(2)，48.8(3″OMe)，58.3(9)，64.3(3′)，64.4(5″)，67.8(5′)，70.8(2′)，72.8(3″)，74.2(6)，77.8(4″)，81.5(3)，83.6(5)，96.2(1″)，103.2(1′)，179.1(1)ppm.
化合物I-B1-iii-2：向化合物I-A1-iii-2(1.28g，1.89mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入LiOH(790mg，18.81mmol)的水(15mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发乙腈，加入DCM(10mL)和水(10mL)，用2M HCl将pH调节至6.7。分离各层，冻干水。将粗残余物混悬于DCM，过滤，用二异丙基醚沉淀，得到化合物I-B1-iii-2(700mg)；MS(ES+，m/z)：593.63[MH]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.81-0.91(m，3H，8Me)，0.94-1.05(m，6H，4Me，2Me)，1.05-1.18(m，13H，6Me，3″Me，5′Me，5″Me，4′&lt;″&gt;)，1.19-1.30(m，1H，7&lt;″&gt;)，1.39(dd，J＝15.0，4.3Hz，1H，2″&lt;″&gt;)，1.43-1.51(m，1H，7&lt;′&gt;)，1.59(d，J＝11.0Hz，1H，4′&lt;′&gt;)，1.70-1.81(m，1H，8)，1.97-2.09(m，1H，4)，2.21(d，J＝4.3Hz，6H，3′NMe，3′NMe)，2.27-2.33(m，2H，2″&lt;′&gt;，2)，2.39-2.46(m，2H，3′，9&lt;″&gt;)，2.61-2.73(m，1H，9&lt;′&gt;)，2.82(d，J＝9.2Hz，1H，4″)，2.98-3.07(m，1H，2′)，3.18(s，3H，3″OMe)，3.48-3.53(m，2H，5，5′)，3.95-4.07(m，1H，5″)，4.11(d，J＝7.0Hz，1H，3)，4.31(d，J＝7.3Hz，1H，1′)，4.64(d，J＝4.0Hz，1H，1″)ppm.
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ＝10.8(4Me)，15.0(2Me)，18.1(5″Me)，21.1(8Me，5′Me，3″Me)，25.8(6Me)，29.0(8)，30.5(4′)，35.3(2″)，38.0(4)，38.9(7)，40.4(3′NMe，3′NMe)，47.1(2)，47.9(9)，48.8(3″OMe)，64.3(3′，5″)，67.7(5′)，71.0(2′)，72.8(3″)，75.0(6)，77.9(4″)，81.3(3)，83.7(5)，96.4(1″)，103.3(1′)，179.0(1)ppm.
化合物I-B1-iii-9：根据方法B，以化合物I-A1-iii-9为原料，制备标题化合物(380mg)；MS(ES+，m/z)：660.60[MH]+。
化合物I-B1-iii-13：根据方法B，以化合物I-A1-iii-13为原料，制备标题化合物(1.7g)；MS(ES+，m/z)：861.50[MH]+。
化合物I-B2-iii和XC-iii：
化合物XC-iii-1：根据方法B，以化合物I-A2-iii-1为原料，制备标题化合物(550mg)；MS(ES+，m/z)：621.77[MH]+。
方法C：式(I-C)的seco大环内酯化合物的通用制备方法，其中X1p是-C(＝O)NH2，且X2p是氢：
方案3
方案3：示例了式(I-A)的化合物，其中X1p是或式(I-B)的化合物，其中X1p是–C(＝O)OH，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，转化为式(I-C)的化合物，其为式(I)化合物的子集，其中X1p是–C(＝O)NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如对式(I)所定义。该反应适合地通过与铵盐如氯化铵和氨基甲酸铵在作为碱的叔胺和典型地用于肽合成的偶联剂存在下进行，所述偶联剂包括但不限于HATU、PyBOP、HBTU、EDAC、DCC。用于该反应的优选溶剂为DMF和DCM，不过，可以使用其它有机溶剂和离子液体。典型的反应时间为30min-24h，反应温度为0-60℃。
或者，式(I-C)的化合物可以由式(I-B)化合物、通过与氨在有机溶剂如甲醇、异丙醇、THF、乙醚和二噁烷中并且与氢氧化铵反应制备。该反应典型地通过将适合的式(I-B)化合物加入到铵溶液中(适合地为7M铵的MeOH溶液)并且在室温至升温(适合地为在40℃)搅拌来进行。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
化合物I-C1-iii
表：化合物(I-C1-iii)：
NA＝不适用
I-C1-iii R<sup>N</sup> A<sup>1</sup> R<sup>1</sup> R<sup>3</sup> R<sup>8</sup> d R<sup>10</sup> R<sup>2a</sup> R<sup>11</sup> R<sup>12</sup>
1 CH<sub>3</sub> OH b1-ii OH CH<sub>3</sub> NA NA d-i H OH
化合物I-C1-iii-1：将化合物I-A1-iii-1(1.0g，1.45mmol)溶于7M铵的甲醇溶液(30mL)，在40℃搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(Biotage SP4，洗脱液0-100％DCM∶MeOH∶NH4OH(90∶9∶1.5)的DCM溶液)，得到化合物I-C1-iii-1(550mg)；MS(ES+，m/z)：606.54[MH]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.14(d，3H，J＝6.5Hz，8Me)，1.20-1.26(m，6H，4Me，2Me)，1.50-1.70(m，13H，6Me，3″Me，5′Me，5″Me，4′&lt;″&gt;)，1.58-1.67(m，3H，2″，7&lt;″＞)，1.85(d，J＝11.5Hz，1H，4′＜′&gt;)，2.08-2.13(m，1H，8)，2.20-2.26(m，1H，4)，2.46(s，6H，3′N(Me)2)，2.50(s，3H，9’NMe)，2.57-2.68(m，2H，9&lt;″&gt;)，2.74(s，1H，3’)，2.78-2.82(m，1H，2)，3.09(d，J＝9.5Hz，1H，4″)，3.32-3.37(dd，J＝10and7.5Hz，1H，2′)，3.44(s，3H.3″OMe)，3.37(d，J＝5Hz，1H，5)，3.81-3.85(m，1H，5′)，4.21-424(dd.J＝4.5and4.5Hz，1H，3)，4.25-4.30(m，1H.5″)，4.61(d，J＝7.5Hz，1H，1′)，4.97(d，J＝4.5Hz，1H.1″)ppm.
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ＝9.87(4Me)，11.6(2Me)，17.2(5″Me)，20.2and20.3(8Me，3″Me)，20.7，(5″Me)，244(6Me)，26.9(8)，29.3(4′)，34.4(2″)，34.6(9NMe)，36.8(4)，39.5(3′N(Me)2)，41.8(2)，42.2(7)，47.9(3″OMe)，58.0(9)，63.6(3)，63.7(5″)，67.0(5′)，69.7(2′)，71.9(3″)，72.8(6)，76.7(4″)，79，5(3)，82.7(5)，94.9(1″)，101.8(1′)，176.4(1)ppm.
方法D：式(I-D)的seco大环内酯化合物的通用制备方法，其中X1p是-CH2NH2且X2p是氢：
方案4
方案4：示例了使用适合的还原剂还原式(I-C)的C/1-酰胺化合物，其中X1p是-C(＝O)NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，得到式(I-D)的化合物，其为式(I)的化合物的子集，其中X1p是-CH2NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义。
该还原典型地通过将1-10当量的还原剂如LiAlH4、NaBH4、LiEt3BH或硼烷-THF加入到适合的式(I-C)化合物在适合的非质子溶剂、优选THF、二噁烷或乙二醇二甲醚中的溶液中、在0℃-回流温度、适合地在室温下进行。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
化合物I-D1-iii
表：化合物(I-D1-iii)：
NA＝不适用
I-D1-iii R<sup>N</sup> A<sup>1</sup> R<sup>1</sup> R<sup>3</sup> R<sup>8</sup> d R<sup>10</sup> R<sup>2a</sup> R<sup>11</sup> R<sup>12</sup>
1 CH<sub>3</sub> OH b1-ii OH CH<sub>3</sub> NA NA d-i H OH
化合物I-D1-iii-1：将化合物I-C1-iii-1(0.91g,1.50mmol)溶于干THF(30mL)，冷却至0℃(冰浴)。在15分钟期间滴加LiAlH4的2M THF溶液(7.51mL,15.0mmol)，将从冰浴中取出的所得混合物在室温搅拌22h。在0℃(冰浴)通过滴加水(0.57mL)使该反应混合物猝灭。滴加NaOH(20％水溶液)(0.57mL)，然后再滴加水(1.71mL)。从冰浴中取出反应混合物，再在室温下搅拌1h。过滤出沉淀，再用THF(2x 10mL)洗涤，合并全部THF级分，蒸发溶剂，得到粗化合物I-D1-iii-1MS(m/z)592.59[MH]+，可以不经进一步纯化用于随后的步骤。
方法E：式(I-E)的seco大环内酯化合物的通用制备方法，其中X1p是–C(＝O)-NH-NH2基团且X2p是氢：
方案5
方案5：示例了使用水合肼转化式(I-A)的化合物，其中X1p是X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，得到式(I-E)的化合物，其为式(I)化合物的子集，其中X1p是–C(＝O)-NH-NH2基团，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义。
该反应典型地通过将1-20当量的水合肼加入到适合的式(I-A)化合物在适合的溶剂如EtOH中的溶液中、在添加或不添加碱如TEA和吡啶的情况下、在0-120℃、适合地在室温下进行。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
化合物I-E1-iii
表：化合物(I-E1-iii)：
NA＝不适用
I-E1-iii R<sup>N</sup> A<sup>1</sup> R<sup>1</sup> R<sup>3</sup> R<sup>8</sup> d R<sup>10</sup> R<sup>2a</sup> R<sup>11</sup> R<sup>12</sup>
1 CH<sub>3</sub> OH b1-ii OH CH<sub>3</sub> NA NA d-i H OH
化合物I-E1-iii-1：向冷却至0℃的化合物I-A1-iii-1(500mg,0.72mmol)在乙醇(1.5mL)中的溶液中加入水合肼(3mL)。使反应混合物逐步达到室温，搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(Biotage SP4,洗脱液0-100％DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5)的DCM溶液)，得到化合物I-E1-iii-1(190mg)；MS(ES+,m/z)：621.58[MH]+。
方法FA：式(I-FA)的seco大环内酯化合物的通用制备方法，其中X1p是–C(＝O)OH基团且X2p是–C(＝S)NH2基团：
方案6A：
方案6A：示例了式(I-A)的化合物，其中X1p是或式(I-B)的化合物，其中X1p是–C(＝O)OH，且X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，转化得到式(I-FA)的化合物，其为式(I)的化合物的子集，其中X1p是–C(＝O)OH基团，X2p是–C(＝S)NH2基团，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，其中在第一步中使用硫代羰基二咪唑，且在第二步中使用氨解反应条件。当使用式(I-A)化合物开始方法FA时，方法FA的第一步后是C/1酯水解方法B，然后是方法FA的第二(氨解)步骤。如果期望，这可以采用单罐反应进行。方法FA的第一步典型地通过将1.1-1.5当量的硫代羰基二咪唑加入到适合的式(I-A)或(I-B)化合物在适合的溶剂例如THF或MeCN中的溶液中、在室温至升温(适合地为在60℃)下进行，得到式(I-FAa)的化合物。
当方法FA的第一步从式(I-A)化合物开始时，随后通过添加碱例如LiOH和水并且在0-60℃下搅拌、在同一罐中水解C/1酯，得到式(I-FAa)的化合物。
方法FA的第二(氨解)步骤典型地通过将氨试剂、包括但不限于NH3/MeOH、NH4OH、NH4OH/MeCN、NH4Cl/H2O加入到上述步骤中得到的化合物式(I-FAa)在适合的溶剂(例如EtOH)中的溶液中、在0℃-60℃、适合地在冷却下、适合地在0℃-室温下进行。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
或者，式(I-A)或(I-B)的化合物可以进行与硫氰酸盐/酯、包括KSCN和NH4SCN或异硫氰酸盐/酯、包括但不限于异硫氰酸苯甲酰酯、异硫氰酸三甲基甲硅烷基酯的反应，当以式(I-A)的化合物为原料时，随后水解，得到式(I-FA)的化合物。与异硫氰酸盐/酯的反应需要在0-60℃、在有机溶剂、包括但不限于THF和乙腈中搅拌10min-24h。
化合物I-FA1-iii
表：化合物(I-FA1-iii)：
NA＝不适用
化合物I-FA1-iii-1：步骤a)将化合物I-B1-iii-1(4.0g,6.6mmol)和硫代羰基二咪唑(1.29g,7.2mmol)在THF(80mL)中的溶液在60℃搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM(150mL)，用饱和NaHCO3水溶液(1x 35mL)和盐水(1x 35mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(Biotage SP4,洗脱液0-100％DCM:MeOH:NH4OH(90：9：1.5)的DCM溶液)，得到化合物I-FA1a-iii-1(2.87g)；MS(ES+,m/z)：717.60[MH]+。
步骤b)向冷却至0℃、来自上述步骤的化合物I-FA1a-iii-1(2.85g,4.0mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入NH4OH(50mL,25％-溶液)。使反应混合物逐步达到室温，搅拌2天。部分蒸发溶剂，然后冻干，得到粗化合物I-FA1-iii-1(2.7g)，不经进一步纯化用于进一步的反应。MS(ES+,m/z)：666.59[MH]+。
化合物I-FA1-iii-9：
步骤a),方法FA：
操作1,步骤a,方法FA：以化合物I-B1-iii-9为原料：
将化合物I-B1-iii-9(2.4g,3.6mmol)和硫代羰基二咪唑(0.72g,4.0mmol)在THF(60mL)中的溶液在60℃搅拌1.5小时。蒸发溶剂，通过柱色谱法纯化残余物(Biotage SP4,洗脱液0-100％DCM:MeOH:NH4OH(90：9：1.5)的DCM溶液)，得到化合物I-FA1a-iii-9(1.9g)；MS(ES+,m/z)：770.54[MH]+。
操作2,步骤a,方法FA：以化合物I-A1-iii-9为原料：
将化合物I-A1-iii-9(2.14g,2.88mmol)和硫代羰基二咪唑(0.64g,3.6mmol)在THF(60mL)中的溶液在60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入LiOH(345mg,14.4mmol)和水(114uL,6.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在40℃搅拌24小时。蒸发溶剂，通过柱色谱法纯化残余物(Biotage SP4,洗脱液0-100％DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5)的DCM溶液)，得到化合物I-FA1a-iii-9(1.95g)。
步骤b)氨解,方法FA：
向冷却至0℃、来自上述步骤的化合物I-FA1a-iii-9(1.9g,2.5mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入NH4OH(50mL,25％-溶液)。使反应混合物逐步达到室温，搅拌过夜。部分蒸发溶剂，然后冻干，得到粗化合物I-FA1-iii-9(1.85g)，就此用于进一步反应。MS(ES+,m/z)：719.64[MH]+。
方法FB：式(I-FB)的seco大环内酯化合物的通用制备方法，其中X1p是–C(＝O)OH基团且X2p是–C(＝O)NH2基团：
方案6B：
方案6B：示例了式(I-A)的化合物，其中X1p是或式(I-B)的化合物，其中X1p是–C(＝O)OH，且X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，转化得到式(I-FB)的化合物，其为式(I)的化合物的子集，其中X1p是–C(＝O)OH基团，且X2p是–C(＝O)NH2基团，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，其中在第一步中使用羰基二咪唑，并且在第二步中使用氨解反应条件。当方法FB以式(I-A)化合物为原料时，方法FB的第一步后是C/1酯水解方法B，然后是方法FB的第二(氨解)步骤。如果期望，这可以作为单罐反应进行。方法FB的第一步典型地通过将1.1-1.5当量的羰基二咪唑加入到适合的式(I-A)或(I-B)的化合物在适合的溶剂如THF或MeCN中的溶液中、在0℃-60℃(适合地为在室温-60℃下)进行，得到式(I-FBa)的化合物。
当方法FB的第一步以式(I-A)的化合物为原料时，然后是通过添加碱例如LiOH和水并且在0-60℃搅拌、在同一罐中水解C/1酯，得到式(I-FBa)的化合物。
方法FB的第二(氨解)步骤典型地如上述对方法FA所述进行。
或者，式(I-A)或(I-B)的化合物可以与碱金属氰酸盐、包括KOCN或与异氰酸盐/酯、包括但不限于异氰酸、异氰酸铵、异氰酸三甲基甲硅烷基酯、异氰酸2,2,2-三氯乙酰酯、磺酰氯异氰酸酯、异氰酸苄酯反应，随后水解，得到式(I-FB)的化合物。与异硫氰酸盐/酯反应需要在有机溶剂、包括但不限于DCM、THF、DMF、乙腈、异丙醇和水中、在0-60℃下搅拌10min-24h。或者，式(I-A)或(I-B)的化合物可以与氨基甲酰氯在有机溶剂、包括但不限于DCM、甲苯和水/MeCN、优选在温度0-60℃下和在碱如TEA、吗啉和碳酸二钠存在下反应，得到式(I-FB)化合物。或者，式(I-A)或(I-B)的化合物可以与苯并三唑-1-甲酰胺在有机溶剂如THF、优选在回流下反应，得到式(I-FB)的化合物。或者，式(I-A)或(I-B)的化合物可以与4-硝基苯基N-苄基氨基甲酸酯在有机溶剂如二氯甲烷或二噁烷/水中、在三乙胺存在下反应。随后氢解得到式(I-FB)的化合物。如果以式(I-A)的化合物为原料，可以用LiOH/水并且在0-60℃下搅拌1-48h进行所需的酯水解。
化合物I-FB1-iii
表：化合物(I-FB1-iii)：
NA＝不适用
I-FA1-iii R<sup>N</sup> A<sup>1</sup> R<sup>1</sup> R<sup>3</sup> R<sup>8</sup> d R<sup>10</sup> R<sup>2a</sup> R<sup>11</sup> R<sup>12</sup>
1 CH<sub>3</sub> OH b1-ii OH CH<sub>3</sub> NA NA d-1 H OH
化合物I-FB1-iii-1：将中间体I-A1-iii(100mg,0.165mmol)、CDI(40.1mg,0.247mmol)和乙酸铵(317.65mg,4.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温下在小瓶中振摇2天，得到粗中间体I-FB1-iii-1(1.85g)，就此用作进一步反应。MS(ES+,m/z)：650.60[MH]+。
方法K：通用方法，用于制备式(I-KA-a)的seco大环内酯化合物，其中X1p是–CH2OH基团且X2p是H；和式(I-KA)的seco大环内酯化合物，其中X1p是–C(＝O)OH基团且X2p是H：
方案7
方案7：示例了式(I-A)的化合物，其中X1p是或式(I-B)的化合物，其中X1p是–C(＝O)OH，且X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，转化得到式(I-KA-a)的化合物，其为式(I)的化合物的子集，其中X1p-CH2OH基团，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，其中在第一步中对C/1-酯(I-A)或C/1-酸(I-B)还原使用标准羧酸还原条件、典型地为LiAlH4或LiEt3BH、在非质子和惰性溶剂(适合地为THF)中。由此得到的醇中间体(I-KA-a)在第二步中进行使用标准氧化试剂的氧化，典型地使用(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)oxidanyl(TEMPO)，得到式(I-KA)的醛化合物，其为式(I)的化合物的子集，其中X1p是–C(＝O)H基团，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义。
化合物I-KA1-a-iii和I-KA1-iii
表：化合物(I-KA-a-iii)和(I-KA-iii)：
NA＝不适用
I-KA1-a-iii X<sup>1p</sup> R<sup>N</sup> A<sup>1</sup> R<sup>1</sup> R<sup>3</sup> R<sup>8</sup> d R<sup>10</sup> R<sup>2a</sup> R<sup>11</sup> R<sup>12</sup>
1 -CH<sub>2</sub>OH CH<sub>3</sub> OH b1-ii OH CH<sub>3</sub> NA NA d-i H OH
化合物I-KA1-a-iii-1：将化合物I-A-iii-1(0.6g,0.87mmol)溶于THF，用氩气吹扫该溶液，冷却至0℃。然后加入LiEt3BH(1M的THF溶液,10eq)，将反应混合物在室温搅拌过夜。用水使反应淬灭，加入乙酸乙酯，分离各层。用乙酸乙酯洗涤水层，采集有机层，干燥，浓缩，得到化合物I-KA1-a-iii-1MS(m/z)593.49[MH]+，不经进一步纯化用于随后的步骤。
方法M：如下化合物的通用制备方法：式(I-MN)的seco大环内酯化合物，其中X1p是–C＝N且X2p是氢；和式(I-M)的seco大环内酯化合物，其中X1p是–C(＝S)NH2基团且X2p是氢：
方案8
方案8：示例了式(I-C)的化合物，其中X1p–C(＝O)NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，转化得到式(I-M)的化合物，其为式(I)的化合物的子集，其中X1p是–C(＝S)NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义。该反应适合地通过与Lawesson或Bellau试剂(0.5或以上当量)或与单独的P4S10(&gt;0.25当量)或其与六甲基二硅醚的组合一步进行。这类反应可以在不同溶剂中进行，包括但不限于甲苯、THF、DCM、HMPA、氯仿。反应温度优选在室温至相应溶剂的回流温度，且反应时间通常为30min-48h。
或者，化合物(I-M)可以由式(I-C)化合物在两步中、经由式(I-MN)的腈化合物制备，其为式(I)的化合物的子集，其中X1p是–CN，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，式(I-MN)的腈化合物可以通过使用不同的试剂使式(I-C)化合物脱水反应制备，所述不同的试剂例如亚硫酰氯、五氧化二磷、磷酰氯、四氯化钛、新戊酰氯、二氯磷酸乙酯、三氯乙酰氯和硅烷/TBAF。然后可以将腈化合物(I-MN)转化成化合物(I-M)，其中使用在高压下的碱金属硫氢化物或硫化铵、十硫化磷、硫代酸、硫代乙酸与路易斯酸组合或苄胺或氢化钙、硫代乙酰胺、DowexSH、O-二烷基二硫代磷酸酯,12二苯基硫氢硫化磷、三甲基硅烷硫醇化钠、硫氢化钠水合物和二乙胺盐酸盐、硫氢化钠水合物和氯化镁六水合物和(P4S11)Na2。
方法RE：式(I-RE)的seco大环内酯化合物的通用制备方法，其中X1p是–NH2且X2p是氢：
方案9
方案9：示例了式(I-B)的化合物，其中X1p-C(＝O)OH或式(I-A)的化合物，其中X1p是X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，转化得到式(I-RE)的化合物，其为式(I)的化合物的子集，其中X1p是–NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义。所述转化可以通过式(I-B)化合物的改进的Curtius重排制备。用DPPA和过量的醇在TEA存在下、在适合的溶剂中、在升温下处理化合物(I-B)，得到式(I-RE-A)的氨基甲酸酯化合物。常用但不限于的醇的实例为甲醇、乙醇、叔丁醇、苄醇。用于这些反应的适合的溶剂有但不限于二噁烷、甲苯、Me-THF、THF。进行重排时的温度通常为所用溶剂的沸点(Shioiri,T.等人，J.Am.Chem.Soc.(1972)94(17),6203)。因此，由此得到的(I-RE-A)可在氨基甲酸酯基团适度酸水解或氢化后转化成(I-RE)。酸水解可以使用但不限于TFA或盐酸、在非质子溶剂如DCM、氯仿、二噁烷等中进行。(I-RE-A)向最终的式(I-RE)的胺的氢化转化可以使用气态氢或氢供体如异丙醇、甲酸及其有机或无机盐、环己烯或环二烯在过渡金属催化剂、最常见的是披钯碳存在下进行。
或者，式(I-RE)的化合物可以通过改进的Lossen重排、由化合物(I-A)制备。异羟肟酸中间体(I-RE-B)可由羧酸(I-A)、在用羟基胺在适合的偶联剂如CDI、HATU、EDAC、DCC、存在下处理后制备，或由相应的酯、在用羟基胺在四甲基铝(Pirrung,M.等人J.Org.Chem.(1995),60(24),8084)或其非自燃源DABAL(Dubois,N.等人Tetrahedron(2013),69(46),9890)存在下处理后制备。由此获得的(I-RE-B)在用CDI在升温下、在非质子溶剂如乙腈中、在醇存在下处理后，形成化合物(I-RE-A)(Dube,P.等人Org.Lett.(2009)11(24)5622)。如上所述，可以将化合物(I-RE-A)转化成期望的式(I-RE)的化合物。
式(II)的O-烷基苷元化合物的合成方法
方法O-烷基：用于制备式(II-X)的大环内酯化合物的一般方法，其中A1是-OC1-6烷基，R1是OH，R2a是-OC1-6烷基(式II-XA)；或A1是-OC1-6烷基，R1是-OC1-6烷基，R2a是OH(式II-XB)；或A1是-OC1-6烷基，R1是-OC1-6烷基，R2a是-OC1-6烷基(式II-XC)：
方案10：示例了式(II)化合物的C/3和C/5位上的羟基基团的O-烷基化，其中C/6位已经被O-烷基化，即A1是–OC1-6烷基，且Z1、Z2、A2、B1、B2和RN如上述对式(II)所定义，得到式(II-XA)和(II-XB)的二-O-烷基苷元化合物和式(II-XC)的三-O-烷基苷元化合物，它们为式(II-X)化合物的子集，其中A1是-OC1-6烷基，R1是OH，R2a是-OC1-6烷基(式II-XA)；或A1是-OC1-6烷基，R1是-OC1-6烷基，R2a是OH(式II-XB)；或A1是-OC1-6烷基，R1是-OC1-6烷基，R2a是-OC1-6烷基(式II-XC)，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上述对式(II-X)所定义。
方案10
该反应通常分几个步骤进行：在步骤1中，例如按照EP0283055中所述的方法，用6MHCl的有机溶剂溶液(适合地为CHCl3)处理式(II-1)的起始大环内酯化合物，裂解两个糖基糖苷，得到式(II-2)的化合物。在步骤2中，通过本领域技术人员公知的工艺和方法(例如用2,2-二甲氧基丙烷)保护C/3和C/5位上的羟基基团，得到式(II-3)的化合物。在步骤3中，保护C/11和C/12位上的羟基基团(适合地为用环碳酸酯)，得到式(II-4)的化合物。在步骤4中，选择性地除去式(II-4)化合物C/3和C/5位上的保护基(例如如果通过用TFA处理使用C-11,12-环碳酸酯保护)，得到式(II-5)的化合物，然后在步骤5中进行O-烷基化反应。步骤5：O-烷基化反应使用适合的其中Rq是氢或C1-6烷基的式Rq-CH-N2的重氮烷、在过渡金属卤化物催化剂或硼酸催化剂存在下、在惰性有机溶剂中进行，如EP1633764B1中所述。最终，在步骤6中，除去C/11和C/12位上羟基基团的保护基，分别得到期望的式(II-XA)、(II-XB)和(II-XC)的二-和三-O-烷基化合物。
化合物(II-XA-ii)、(II-XB-ii)和(II-XC-ii)
表：化合物(II-XA-ii)、(II-XB-ii)和(II-XC-ii)：
NA＝不适用
化合物 Z<sup>1</sup> Z<sup>2</sup> R<sup>N</sup> A<sup>1</sup> R<sup>1</sup> R<sup>2a</sup>
II-XA-ii-1 H H CH<sub>3</sub> OCH<sub>3</sub> OH OCH<sub>3</sub>
II-XB-ii-1 H H CH<sub>3</sub> OCH<sub>3</sub> OCH<sub>3</sub> OH
II-XC-ii-1 H H CH<sub>3</sub> OCH<sub>3</sub> OCH<sub>3</sub> OCH<sub>3</sub>
化合物II-XA-ii-1、II-XB-ii和II-XC-ii：
步骤1：化合物II-2-ii-1：根据EP0283055中所述的方法，用6M HCl在CHCl3中处理化合物6-O-甲基-9-去氧代-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(6-O-甲基阿奇霉素)(3.74g，0.05mol)。搅拌16小时后，得到标题化合物(1.8g)MS(m/z)448.3[MH]+，不经进一步纯化用于随后的步骤。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ＝7.3(10Me)，7.8(4Me)，12.1(15)，15.7(2Me)，18.2(12Me)，19.9(6Me)，21.0(8Me)，21.7(14)，28.0(8)，35.9(7，4)，39.6(9NMe)，43.7(2)，48.6(6OMe)，60.0(10)，74.8ppm.
步骤2：化合物II-3-ii-1：向来自步骤1的化合物II-2-ii-1(0.223mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入樟脑磺酸(1.5eq)和2，2-二甲氧基丙烷(84eq)，将反应混合物在室温搅拌18小时。此后，用DCM稀释反应混合物，加入饱和NaHCO3水溶液。用DCM萃取有机产物，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；洗脱液DCM：MeOH：NH4OH＝10：1：0.1)，得到化合物II-3-ii-1(30mg)；MS m/z(ES+)：488.3[MH]+。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ＝7.1(10Me，4Me)，10.7(15)，14.7(2Me)，17.7(12Me)，19.0(8Me)，19.1(17)，20.2(6Me)，21.1(14)，29.8(17)，32.0(8)，33.6(4)，37.0(7)，40.9(2)，44.9(9NMe)，48.9(6OMe)，59.0(9，10)，75.6(12)，75.9(3)，76.6(13)，77.0(11)，78.5(6)，78.6(5)，99.1(16)，173.9(1)ppm.
步骤3：化合物II-4-ii-1：向化合物II-3-ii-1(1.05mmol)在甲苯(7.5mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(CDI，1.5eq)，在80℃搅拌反应混合物。再加入另外量的CDI(1.23mmol)，总计48小时后，冷却反应体系，真空浓缩，将残余物溶于H2O/DCM。用DCM萃取产物，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到粗化合物II-4-ii-1(690mg)，将其不经进一步纯化用于下一步；MS m/z(ES+)：514.3[MH]+。
步骤4：化合物II-5-ii-1：向化合物II-4-ii-1(0.98mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)，将反应混合物在室温搅拌45分钟。此后，用DCM和水稀释反应混合物，分离各层，用H2O洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到化合物II-5-ii-1(480mg)；MS m/z(ES+)：474.26[MH]+。13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ＝8.0(4Me)，8.1(10Me)，9.9(15)，15.2(2Me)，16.0(12Me)，19.3(6Me)，20.4(8Me)，21.3(14)，25.5(8)，34.3(9NMe)，35.5(4)，37.6(7)，43.8(2)，49.8(6OMe)，58.6(10)，65.1(9)，75.2(3)，75.9(13)，77.7(6)，81.9(11)，82.2(5)，87.4(12)，152.7(16)，174.6(1)ppm.
步骤5：化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1和II-8-ii-1：向在0℃冷却的上述化合物II-5-ii-1(0.48mmol)的DCM溶液中加入氟硼酸(FBA，0.075mL)，然后滴加TMS-CHN2(2eq.，2M的乙醚溶液)。在室温搅拌反应混合物，观察到未反应的原料和化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1和II-8-ii-1的混合物。用N2吹扫反应混合物，用DCM和H2O稀释，用DCM萃取产物。通过柱色谱法纯化粗产物混合物(EtOAc∶正己烷∶二乙胺＝10∶10∶2)，得到二-和三-O-甲基苷元化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1和II-8-ii-1的混合物(125mg)；MS m/z(ES+)：488.32[MH]+，MS m/z(ES+)：488.27[MH]+和MS m/z(ES+)：502.37[MH]+。
化合物II-8-ii-1：为了完成全部三-O-甲基化，即仅化合物II-8-ii-1，在Ar气氛中向二-和三-O-甲基苷元化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1和II-8-ii-1的DCM混合物(125mg)中加入Me3OBF4(5eq)和1，8-双(二甲基氨基)萘(质子海绵(proton sponge)；5eq)，将反应混合物在室温搅拌20小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1M HCl洗涤滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物(DCM∶MeOH∶NH4OH＝10∶1∶0.1)，得到化合物II-8-ii-1(35mg)；MS m/z(ES+)：502.26[MH]+。
步骤6：化合物II-XA-ii-1、II-XB-ii-1和II-XC-ii-1：向化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1和II-8-ii-1混合物(48mg)的MeOH溶液中加入K2CO3(10eq)，在45℃搅拌反应混合物。当全部原料耗尽时，蒸发反应混合物，将残余物溶于DCM、H2O，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物混合物(EtOAc∶n-Hex∶二乙胺＝10∶10∶2)，得到二-和三-O-甲基苷元化合物化合物II-XA-ii-1(通过MS观察，不同的保留时间)、II-XB-ii-1(5mg)和II-XC-ii-1(8mg)：
二-O-甲基苷元化合物II-XB-ii-1：5，6-二-O-甲基-3-O-去克拉定糖基(decladinosyl)-5-O-去德糖胺基(dedesosaminyl)-9-去氧代-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
MSm/z(ES+)：462.33[MH]+
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ＝0.77(t，J＝7.4Hz，3H，15)，0.79(d，J＝7.2Hz，3H，4Me)，0.83(d，J＝7.2Hz，3H，8Me)，0.84-0.87(m，1H，7&lt;″&gt;)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H，10Me)，1.00(s，3H，12Me)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H.2Me)，1.16(s，3H，6Me)，1.34-1.44(m，1H，14&lt;″&gt;)，1.63-1.69(m，1H，8)，1.77-1.84(m，1H，14&lt;′&gt;)，1.87(q，J＝7.0Hz，1H，4)，1.89-1.94(m，1H，7&lt;′&gt;)，2.22(s，3H，9NMe)，2.46-2.48(m，1H，2)，2.66-2.71(m，1H，10)，3.03(s，3H，6OMe)，3.07(d，J＝2.6Hz，1H，5)，3.32(s，3H，5OMe)，3.32-3.35(m，1H，3)，3.40(dd，J＝6.6，1.7Hz，1H，11)，3.71(br.s，1H，11OH)，4.27(s，1H，12OH)，4.95(d，J＝7.0Hz，1H，3OH)，5.06(d，J＝9.5Hz，1H，13)ppm.
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ＝7.3(10Me)，7.9(4Me)，10.8(15)，16.0(2Me)，18.2(12Me)，19.6(6Me)，21.6(14)，22.6(8Me)，27.6(8)，36.1(7，4)，44.1(2)，49.5(6OMe)，59.4(5OMe)，60.8(10)，74.8(12)，75.5(3)，76.3(13)，77.4(11)，79.7(6)，86.1(5)，174.8(1)ppm.
三-O-甲基苷元化合物II-XC-ii-1：3，5，6-三-O-甲基-3-O-去克拉定糖基-5-O-去德糖胺基-9-去氧代-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
MS m/z(ES+)：476[MH]+
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ＝0.78(t，J＝6.5Hz，3H，15)，0.80(d，J＝7.2Hz，3H，4Me)，0.82-0.83(m，1H，7&lt;″&gt;)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H，7&lt;″&gt;，8Me)，0.89-0.91(m，3H，10Me)，1.00(s，3H，12Me)，1.18(s，3H，6Me)，1.20(d，J＝7.0Hz.3H，2Me)，1.36-1.45(m，1H，14&lt;″&gt;)，1.63-1.70(m，1H，8)，1.77-1.83(m，1H，14&lt;′&gt;)，1.83-1.89(m，2H，4，7&lt;′&gt;)，2.20(s，3H，9NMe)，2.63(dd，J＝9.8，6.9Hz，1H，2)，2.67(br.s，1H，10)，3.09(s，3H，6OMe)，3.12(br.s.，1H，5)，3.13-3.16(m，1H，3)，3.34(s，3H，5OMe)，3.36(dd，J＝6.7，1.9Hz，1H，11)，3.52(s，3H，3OMe)，4.30(br.s.，1H，12OH)，5.05(d，J＝9.9Hz，1H，13)ppm.
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ＝7.8(10Me)，8.4(4Me)，10.8(15)，15.6(2Me)，18.3(12Me)，19.6(6Me)，21.6(14)，22.6(8Me)，27.3(8)，36.2(7)，37.0(4)，44.4(2)，49.6(6OMe)，58.9(5OMe)，60.7(10)，61.8(3OMe)，74.7(12)，76.0(13)，77.1(11)，80.6(6)，85.6(5)，86.7(3)，175.0(1)ppm.
二-O-甲基苷元化合物II-XA-ii-1：3，6-二-O-甲基-3-O-去克拉定糖基-5-O-去德糖胺基-9-去氧代-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
MS m/z(ES+)：462.33[MH]+
将二-O-甲基苷元化合物II-XA-ii-1(8mg)与另外量的化合物II-XB-ii-1(7mg)从以化合物II-2-ii(200mg)为原料的另一批分离，余下的操作如上所述)。
式(III)的基于大环内酯的大环化合物环化(闭环)方法的合成方法
方法CY-1：用于式(III)的化合物的C/1-酰胺键闭环的一般方法，其中X1是–C(＝O)NRx-基团
方案CY-1
方案CY-1：示例了式(I-CY-1)化合物的大环化，其中X2p是X2-Wm-NH(Rx)，其中Wm是W或可转化成W的适合的前体，其中W、X2、Rx、Z1、Z2、RN、A1、A2、R1、B1、B2、R2a和R2b如对式(III)所定义，生成式(III)的C/1-酰胺化合物，其中X1是–C(＝O)NRx-且W、Rx、Z、A1、A2、R1、B1、B2、R2a和R2b如对式(III)所定义，在如上所述术语“酰胺化”中更详细描述的标准酰胺化条件下进行。例如，可以在适合的溶剂或溶剂混合物中、在适合的偶联剂存在下进行。如果期望，可以使用适合的酰胺化添加剂。
方法CY-1：操作1(CY-1.1)：向化合物(I-CY-1)(例如通过方法I得到的化合物(I-I))在干DMF或DCM中的溶液中加入DIPEA(1-1.5当量)和HATU(1-1.5当量)，将该反应混合物(如果期望，在氩气气氛中)在0℃-室温搅拌1-24小时。通过本领域技术人员公知的方法分离式(III)的预期产物，其中X1是–C(＝O)NRx-。
方法CY-1：操作2(CY-1.2)：向化合物(I-CY-1)(例如通过方法I得到的化合物(I-I))在干DMF中的溶液中加入DIPEA(1-1.5当量)和丙基膦酸酐溶液(50％的DMF溶液,1-1.5当量)，将该反应混合物(如果期望在氩气气氛中)在0℃-室温搅拌1-24小时。通过本领域技术人员公知的方法分离式(III)的预期产物，其中X1是–C(＝O)NRx-。
方法CY-1：操作3(CY-1.3)：向化合物(I-CY-1)(例如通过方法I得到的化合物(I-I))在干DCM中的溶液中加入TEA(20当量)、TBTU(10当量)和HOAt(7当量)，将该反应混合物任选在氩气气氛中、在0℃-室温搅拌1-24小时。通过本领域技术人员公知的方法分离式(III)的预期产物，其中X1是–C(＝O)NRx-。
方法CY-2：用于式(III)化合物的C/1-酯键闭环的一般方法，其中X1是–C(＝O)O-基团
方案CY-2
方案CY-2：示例了式(I-CY-2)化合物的大环化，其中X2p是X2-Wm-OH，其中Wm是W或可转化成W的适合的前体，其中W、X2、RN、Z1、Z2、A1、A2、R1、B1、B2、R2a和R2b如对式(III)所定义，得到式(III)的C/1-酯化合物，其中X1是–C(＝O)O-，且W、X2、Z、A1、A2、R1、B1、B2、R2a和R2b如对式(III)所定义，在如上所述术语“酯化”中更详细描述的标准酯化条件下进行。例如，可以使用2,4,6-三氯苯甲酰氯作为偶联剂、TEA和DMAP作为适合的碱和THF和甲苯作为适合的溶剂、优选在75-110℃温度下进行。
方法CY-2：操作1(CY-2.1)：向化合物(I)(例如通过方法J得到的化合物(I-J))在THF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.75mmol,3eq)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.50mmol,2eq)。在室温搅拌2小时后，将该反应混合物滴加到DMAP(2.5mmol,10eq)在甲苯(25mL)中回流溶液中，持续30分钟。通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物式(III)，其中X1是–C(＝O)NRx-。
方法CY-3：用于式(III)化合物的C/1-酰胺键闭环的一般方法，其中X1是–C(＝O)NRX-基团且Rx是–CH(Ry)-C(＝O)NHRz
方案CY-3
方案CY-3：示例了式(I-CY-3)化合物的大环化，其中X2p是X2-Wm-NH2，其中Wm是W或可转化成W的适合的前体，其中W、Rx、Z1、Z2、RN、A1、A2、B1、B2、R2a和R2b如对式(III)所定义，得到式(III)的C/1-酰胺化合物，其中X1是–C(＝O)NRx-，其中Rx是–CH(Ry)-C(＝O)NHRz，且Z、X2、Ry、Rz、W、A1、A2、B1、B2、R2a和R2b如对式(III)所定义，其中使用多成分反应条件、用醛和异腈在醇介质中、例如但不限于乙醇和甲醇中进行。适合的醛为但不限于甲醛、乙醛、丙醛、苯甲醛，而适合的异腈为但不限于甲胩、乙胩、异丙基异腈等(Vercillo,O.E.等人Org.Lett.(2008)10(2),205)。
方法CY-4G：用于9a-酰胺形成的一般方法：式(I-CY-4G)的seco
9a-氮杂大环内酯的制备，其中X2p是–C(＝O)-Wm-X1m基团，X1m是–N(Rx)Rp或-ORp且X1p是–C(＝O)OH或基团：
方案CY-4G
方案CY-4G步骤1：方法CY-4G：示例了(I-A)化合物，其中X1p是或式(I-B)化合物，其中X1p是–C(＝O)OH，且X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上述对式(I)所定义，其9a-氮酰胺化，得到式(I-CY-4G)的化合物，其中X1p是–C(＝O)OH基团(例如化合物(I-CY-1)、(I-CY-2或I-CY-3))或基团，且X2p是–C(＝O)-Wm-X1m基团，其中X1m是-N(Rx)Rp或–ORp，其中使用了N-保护的氨基酸Rp-N(Rx)-Wm-C(＝O)OH或羟基保护的酸Rp-O-Wm-C(＝O)OH，其中Wm是W或可转化成W的适合的前体，其中W、Rp和Rx如对式(III)所定义，在如上述术语“酰胺化”下更详细描述的标准酰胺化条件下进行。例如，可以在适合的溶剂或溶剂混合物中、在适合的偶联剂存在下进行。如果期望，可以使用适合的酰胺化添加剂。
方法CY-4G：操作1(CY-4G-1)：典型地，向N-保护的氨基酸Rp-N(Rx)-Wm-C(＝O)OH(1-2当量)在适合的溶剂或溶剂混合物(适合地为DCM:DMF混合物)中的溶液中加入PS-CDI，将该反应混合物在室温搅拌5-15分钟。然后在反应混合物中加入在适合的溶剂(例如DCM)中的式(I-A)或(I-B)的化合物，将该反应混合物在MW照射下在60-100℃加热10-30分钟。过滤出树脂，通过本领域技术人员公知的方法从反应混合物中分离预期产物，或可以在不分离得到的产物的情况下进行脱保护步骤。
方法CY-4G：操作2(CY-4G-2)：典型地，通过向N-保护的氨基酸Rp-N(Rx)-Wm-C(＝O)OH(1-2当量)在适合的溶剂或溶剂混合物(适合地为DCM或DCM:DMF混合物)中的溶液中加入HATU(1-1.5当量)、HOAt(1-2当量)、在室温搅拌并且在室温至升高的温度(适合地为室温)下加入在适合的溶剂如DCM中的适合的式(I-A)或(I-B)的化合物，进行9a-酰胺化。适合地，可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物，或可以在不分离方法CY-4G得到的产物的情况下进行如下的脱保护步骤。
方法CY-4G：操作3(CY-4G-3)：典型地，以适合的式(I-A)或(I-B)的化合物为原料，使用羟基羧酸HO-Wm-C(＝O)OH或O-保护的羧酸Rp-O-Wm-C(＝O)OH、使用HOBT和HOAt作为偶联剂、且TMP作为碱、在适合的溶剂(如DCM)中、在室温进行9a-酰胺化。
方法CY-4G：操作4(CY-4G-4)：作为替代，可以以适合的式(I-A)或(I-B的化合物)为原料，使用适合的内酯和氨解反应条件，进行9a-酰胺化。例如可以使用适当取代的y-丁内酯、在LiNTf2作为活化试剂存在下、并且在适合的溶剂如THF、EtOH或氯仿中进行(Synlett,2008,0189-0192)。
方法CY-4H：用于9a-胺形成的一般方法(还原氨基化)：式(I-CY-4H)的seco9a-氮杂-大环内酯的制备，其中X2p是–CH2-Wm-X1m基团，X1m是–N(Rx)Rp或-ORp，和X1p是–C(＝O)OH基团或基团：
方案CY-4H
方案CY-4H步骤1：方法CY-4H：示例了式(I-A)的化合物，其中X1p是或式(I-B)的化合物，其中X1p是–C(＝O)OH，且X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，其9a-氮的还原氨基化(还原烷基化)，得到式(I-CY-4H)的化合物，其中X1p是–C(＝O)OH基团(如化合物(I-CY-1)、(I-CY-2或I-CY-3))或基团，且X2p是–CH2-Wm-X1m基团，其中X1m是-N(Rx)Rp或–ORp，其中使用N-保护的醛Rp-N(Rx)-Wm-C(＝O)H或羟基保护的醛Rp-O-Wm-C(＝O)H，其中Wm是W或可转化成W的适合的前体，其中W、Rp和Rx如对式(III)所定义，在如上所述术语“还原氨基化(还原烷基化)”的更详细描述的标准还原氨基化(还原烷基化)条件下进行。例如，可以在适合的溶剂或溶剂混合物中、在适合的还原剂存在下进行。
方法CY-4H：操作1(CY-4H-1)：典型地，向适合的式(I-A)或(I-B)的化合物在适合的溶剂或溶剂混合物(适合地为DCM、DCE或DCM或DCE和MeOH的混合物)中的溶液中加入适合的N-保护的醛Rp-N(Rx)-Wm-C(＝O)H或羟基保护的醛Rp-O-Wm-C(＝O)H(1-2当量)、TEA(1.5-4当量)和NaBH4(2-4当量)、NaCNBH3(2-4当量)或Na(OAc)3BH(2-4当量)，将该反应混合物在室温搅拌6-24小时。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物(I-4H-1)或在不分离的情况下直接进行脱保护步骤。
方法CY-4I：用于从氨基上除去Rp基团的一般方法：其中X2p是–C(＝O)-Wm-X1m基团的式(I-CY-4GI)的seco 9a-氮杂-大环内酯或X2p是–CH2-Wm-X1m基团的式(I-CY-4HI)的seco9a-氮杂-大环内酯的制备，且其中X1m是–NH(Rx)和X1p是基团或–C(＝O)OH基团
方案CY-4G和方案CY-4H步骤2：方法CY-4I：示例了从式(I-CY-4G)或(I-CY-4H)的化合物上除去Rp基团，X1m是–N(Rx)Rp，其中Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义，在标准条件下得到式(I-CY-4I)的化合物，其中X1p是或–C(＝O)OH基团，且X2p是–C(＝O)-Wm-X1m基团，式(I-CY-4GI)的化合物或X2p是–CH2-Wm-X1m基团，式(I-CY-4HI)的化合物，且其中X1m是-N(Rx)H，其中Wm是W或适合的可转化成W的前体，其中W和Rx如对式(III)所定义。
可以通过本领域技术人员公知的方法将由此得到的式(I-CY-4GI)或(I-CY-4HI)的化合物环化成式(III)的基于大环内酯的大环化合物，例如通过方法CY-1、CY-2、CY-3等。
方法CY-4I：操作1(CY-4I-1)：典型地，向分离自步骤1的适合的式(I-CY-4G)或(I-CY-4H)的化合物的溶液或向来自步骤1在适合的溶剂或溶剂混合物(适合地为DCM或DMF)中的的反应混合物中加入哌啶(5-10当量)，将该反应混合物在室温搅拌2-48小时。可通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物(I-CY-4GI)或(I-CY-4HI)。
方法CY-4I：操作2(CY-4I-2)：典型地，向分离自步骤1的适合的式(I-CY-4G)或(I-CY-4H)的化合物的溶液或向来自步骤1的在适合的溶剂或溶剂混合物(适合地在THF或MeCN中)中的反应混合物中加入LiOH或NaOH(2-10当量)，将该反应混合物在室温-50℃搅拌2-48小时，得到(I-CY-4GI)或(I-CY-4HI)化合物，其中X1p是–C(＝O)OH基团(如果原料中存在，则C/1-酯在方法CY-4I、操作2条件下转化成C/1-酸)。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物(I-CY-4GI)或(I-CY-4HI)。
方法CY-4I：操作3(CY-4I-3)：典型地，向分离自步骤1的适合的式(I-CY-4G)或(I-CY-4H)的化合物的溶液或向来自步骤1的在适合的溶剂或溶剂混合物(适合地在THF或MeCN中)中的反应混合物中加入HCl的水或二噁烷、乙醚或THF溶液(5-50当量)，将该反应混合物在室温-50℃搅拌6-72小时，得到(I-CY-4GI)或(I-CY-4HI)化合物，其中X1p是–C(＝O)OH基团且R2a是OH(如果原料中存在，则C/1-酯在方法CY-4I、存在3条件下转化成C/1-酸，且S2糖被裂解掉)。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物(I-CY-4GI)或(I-CY-4HI)。
方法CY-4I：操作4(CY-4I-4)：典型地，向分离自步骤1的适合的式(I-CY-4G)或(I-CY-4H)的化合物的溶液或向来自步骤1方案CY-4G或方案CY-4H的在适合的溶剂或溶剂混合物(适合地在DCM中)中的反应混合物中加入TFA(2-10当量)，将该反应混合物在室温搅拌30min，得到(I-CY-4GI)或(I-CY-4HI)化合物，其中X1p是或–C(＝O)OH基团(取决于原料)且R2a是OH(S2糖在方法CY-4I、操作4条件下被裂解)。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物(I-CY-4GI)或(I-CY-4HI)。
方法CY-4J：用于从羟基基团上除去Rp基团的一般方法：X2p是–C(＝O)-Wm-X1m基团的式(I-CY-4GJ)的或X2p是–CH2-Wm-X1m基团的式(I-CY-4HJ)的seco 9a-氮杂-大环内酯的制备，且其中X1m是–OH和X1p是或–C(＝O)OH基团：
方案CY-4G和方案CY-4H步骤2：方法CY-4J：示例了从式(I-CY-4G)或(I-CY-4H)的X1m是–ORp上除去Rp基团，其中Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如如上对式(I)所定义，在标准条件下得到式(I-CY-4J)的化合物，其中X1p是–C(＝O)OH基团或基团，且X2p是–C(＝O)-Wm-X1m基团；式(I-CY-4GJ)的化合物，或X2p是–CH2-Wm-X1m基团，式(I-CY-4HJ)的化合物，且其中X1m是–OH，其中Wm是W或可转化成W的适合的前体，其中W和Rx如对式(III)所定义。
可以通过本领域技术人员公知的方法使由此得到的式(I-CY-4GJ)或(I-CY-4HJ)的化合物环化成式(III)的基于大环内酯的大环化合物，例如通过方法CY-1、CY-2、CY-3等。
方法CY-4J,操作1(CY-4J-1)：典型地，向分离自步骤1的适合的式(I-CY-4G)或(I-CY-4H)的化合物的溶液或向来自步骤1方案CY-4G和方案CY-4H的在适合的溶剂或溶剂混合物(适合地在MeOH中)中的反应混合物中加入(如果期望用氩气吹扫)1,3-二甲基巴比妥酸(2-10当量)，然后添加Pd(Ph3)4(0.1-2当量)，将反应混合物在室温搅拌2小时，得到(I-CY-4GJ)或(I-CY-4HJ)化合物，其中X1p是或–C(＝O)OH基团(取决于原料)。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物(I-CY-4GI)或(I-CY-4HI)化合物。
方法CY-5：用于形成式(III)的化合物的一般方法，X1是价键且W1是–CH＝CH-：式(I-CY-5)的seco 9a-氮杂-大环内酯的制备，其中X1p是–CH＝CH-Wm-X2m基团且X2p是氢
方案CY-5
方案CY-5：示例了式(I-KA)的大环内酯醛与适合的磷鎓盐在碱存在下的Wittig反应(Chem.Rev.1989,863-927,J.Org.Chem.1985,2624-2626)，得到式(I-CY-5)的烯烃化合物，其中X1p是–CH＝CH-Wm-X2m基团且X2p是氢，Wm是W或可转化成W的适合的前体，X2m是X2或可转化成X2的适合的前体，其中W、X2、RN、Z1、Z2、A1、A2、R1、B1、B2、R2a和R2b如上对式(III)所定义。
由此得到的式(I-CY-5)的烯烃化合物随后可以进行本文所述或本领域已知的任意环化方法，得到式(III)的基于大环内酯的大环化合物。用于闭环的环化方法类型是本领域技术人员根据具体(I-CY-5)化合物的X2m末端基团的性质已知的。
方法CY-6：用于式(III)化合物的一般方法，X2是价键且W3是噻唑基或噁唑基：式(I-CY-6A)的seco 9a-氮杂-大环内酯的制备，其中X2p是-噻唑基-Wm-X1m；和式(I-CY-6B)的seco 9a-氮杂-大环内酯的制备，其中X2p是-噁唑基-Wm-X1m
方案CY-6
方案CY-6：示例了式(I-FA)的化合物，其中X1p是–C(＝O)OH基团且X2p是–C(＝S)NH2基团，和(I-FB)，其中X1p是–C(＝O)OH基团且X2p是–C(＝O)NH2基团，Z1、Z2、RN、A1、A2、R1、B1、B2、R2a和R2b如上对式(I)所定义，与溴甲基-或氯甲基酮反应，其可以未保护或适当地被保护，视侧链-Wm-X1m类型而定，分别得到式(I-CY-6A)的化合物和式(I-CY-6B)的化合物，其中X1p是–C(＝O)H基团且X2p是-噻唑基-Wm-X1m(I-CY-6A)或-噁唑基-Wm-X1m(I-CY-6B)。
该反应可以典型地用1.1-5当量的卤代甲基酮在有机溶剂中进行，包括但不限于甲醇、乙醇、MeCN、DCM、DCE、甲苯、DMF、DMSO、甘油、二噁烷、NMP和水、其中添加或不添加碱如TEA、吡啶和哌啶。反应温度适合地在0-180℃且反应时间适合地在5min-48h。
由此获得的式(I-CY-6A)的噻唑化合物和式(I-CY-6B)的噁唑化合物可以随后进行任意本文所述或本领域已知的环化方法，得到式(III)的基于大环内酯的大环化合物。用于环闭环的环化方法类型是本领域技术人员根据具体I-CY-6A和I-CY-6B化合物的X1m末端基团的性质已知的。
方法CY-7A：用于式(III)化合物的一般方法，X1是价键且W1是噁唑基或噻唑基：式(I-CY-7A-A)的seco 9a-氮杂-大环内酯，其中X1p是-噁唑基-Wm-X2m和式(I-CY-7A-B)的seco9a-氮杂-大环内酯，其中X1p是-噻唑基-Wm-X2m的制备
方案CY-7A
方案CY-7A：示例了式(I-C)的化合物，其中X1p是–C(＝O)NH2基团且X2p是氢；和(I-M)，其中X1p是–C(＝S)NH2基团且X2p是氢，Z1、Z2、RN、A1、A2、R1、B1、B2、R2a和R2b如上对式(I)所定义，与溴甲基-或氯甲基酮的反应，其可以未保护或适当地被保护，视侧链-Wm-X2m类型而定，分别得到式(I-CY-7A-A)的化合物和式(I-CY-7A-B)的化合物，其中在(I-CY-7A-A)中，X1p是-噁唑基-Wm-X2m基团且X2p是氢，并且在(I-CY-7A-B)中，X1p是-噻唑基-Wm-X2m基团且X2p是氢。
该反应可以典型地用1.1-5当量的卤代甲基酮在有机溶剂中进行，包括但不限于甲醇、乙醇、MeCN、DCM、DCE、甲苯、DMF、DMSO、甘油、二噁烷、NMP和水，其中添加或不添加碱如TEA、吡啶和哌啶。反应温度适合地在0-180℃且反应时间适合地在5min-48h。
由此得到的式(I-CY-7A-A)的噁唑化合物和式(I-CY-7A-B)的噻唑化合物随后可进行任意本文所述或本领域已知的环化方法，得到式(III)的基于大环内酯的大环化合物。用于环闭环的环化方法类型是本领域技术人员根据具体I-CY-7A-A和I-CY-7A-B化合物的X2m末端基团的性质已知的。
方法CY-7B：用于式(III)化合物的一般方法，X1是价键和W1是噁唑基或噻唑基：制备如下：式(I-CY-7B-A)的seco 9a-氮杂-大环内酯，其中X1p是–C(＝O)NH2基团且X2p是-X2-Wm-C(＝O)-CH(RQ)Br，和式(I-CY-7B-B)的seco 9a-氮杂-大环内酯，其中X1p是–C(＝S)NH2基团且X2p是-X2-Wm-C(＝O)-CH(RQ)Br
方案CY-7B
方案CY-7B：分别示例了针对其中X1是价键且W1是噁唑基或噻唑基的式(III)化合物的替代方法，其中以式(I-C)的化合物为原料，其中X1p是–C(＝O)NH2基团，或(I-M)，其中X1p是–C(＝S)NH2基团，且其中X2p是氢，Z1、Z2、RN、A1、A2、R1、B1、B2、R2a和R2b如对式(I)所定义。
替代路径包括合成式(I-CY-7B-A)和(I-CY-7B-B)的化合物，其带有卤代甲基酮，其通过-Wm-X2m前体尾连接至C-9位上的仲胺。式(I-CY-7B-A)的化合物，其中X1p是–C(＝O)NH2基团且X2p是-X2-Wm-C(＝O)-CH(RQ)Br；和式(I-CY-7B-B)，其中X1p是–C(＝S)NH2基团且X2p是-X2-Wm-C(＝O)-CH(RQ)Br，可以通过不同方法制备，包括但不限于酰胺化、烷基化和还原烷基化。最终环化成其中X1是价键且W1是噁唑基或噻唑基的式(III)的基于大环内酯的大环化合物，可以通过噁唑或噻唑环在适合有机溶剂中的分子内形成来进行，所述有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、MeCN、DCM、DCE、甲苯、DMF、DMSO、甘油、二噁烷、NMP和水、其中添加或不添加碱如TEA、吡啶和哌啶。反应温度优选在0-130℃且反应时间为5min-48h。
方法CY-7C：用于式(III)化合物的一般方法，X1是价键且W1是噁唑基或噻唑基：式(I-CY-7C)的seco 9a-氮杂-大环内酯的制备，其中X1p是–C(＝O)NH-CH2-C(＝O)Wm-X2m且X2p是氢，及其转化成(I-CY-7A-A)和(I-CY-7A-B)seco类似物
方案CY-7C
方案CY-7C：示例了针对式(III)化合物的另一种替代方法，其中X1是价键且W1是噁唑基或噻唑基。在第一步中，可以通过用适当取代的α-氨基酮在作为碱的叔胺和典型地用于肽合成的偶联剂存在下使式(I-B)的化合物酰胺化，制备式(I-CY-7C)的化合物，其中X1p是–C(＝O)NH-CH2-C(＝O)Wm-X2m且X2p是氢，所述偶联剂包括但不限于HATU、PyBOP、HBTU、EDAC、DCC。用于该反应的优选溶剂是DMF和DCM，不过，可以使用其它有机溶剂和离子液体。典型的反应时间在30min-24h且反应温度为0-60℃。式(I-CY-7C)的化合物在脱水剂如POCl3、P2O5、SOCl2、T3P和Burgess试剂存在下、在升温下的环脱水反应可以得到噁唑基化合物(I-CY-7A-A)。另一方面，式(I-CY-7C)的化合物与例如Lawesson试剂、Beallau试剂(0.5或以上当量)或与单独的P4S10(&gt;0.25当量)或其与六甲基二硅醚组合的反应，可以得式(I-CY-7A-B)的噻唑基化合物。这类反应可以在不同溶剂中进行，包括但不限于甲苯、THF、DCM、HMPA、氯仿。反应温度优选在室温至相应溶剂的回流温度，且反应时间通常为30min-48h。
由此得到的式(I-CY-7A-A)的噁唑基化合物和式(I-CY-7A-B)的噻唑基化合物可以随后进行本文所述或本领域已知的任意环化方法，得到式(III)的基于大环内酯的大环化合物。用于闭环的环化方法的类型是本领域技术人员根据具体I-CY-7A-A和I-CY-7A-B化合物的X2m末端基团的性质已知的。
方法CY-8：用于式(III)化合物的一般方法，X1是价键且W1是噁二唑基或噻二唑基：式(I-CY-8A)的seco 9a-氮杂-大环内酯的制备，其中X1p是–C(＝O)NH-NH-C(＝O)-Wm-X2m且X2p是H，及其转化成式(I-CY-8B)的seco 9a-氮杂-大环内酯，其中X1p是–噁二唑基-Wm-X2m，或转化成式(I-CY-8C)的seco 9a-氮杂-大环内酯，其中X1p是噻二唑基-Wm-X2m且X2p是氢
方案CY-8
方案CY-8：示例了针对式(III)化合物的方法，其中X1是价键且W1是噁二唑基或噻二唑基。在第一步中，其中X1p是–C(＝O)NH-NH-C(＝O)-Wm-X2m且X2p是H的式(I-CY-8A)的化合物可以通过使式(I-E)的化合物与适当取代的羧酸在作为碱的叔胺和典型地用于肽合成的偶联剂存在下反应来制备，得到式(I-CY-8A)的酰肼化合物，所述偶联剂包括但不限于HATU、PyBOP、HBTU、EDAC和DCC。不使用羧酸，可以使用其衍生物如酰氯、酸酐和酯。用于该反应的优选溶剂是DMF和DCM，不过可以使用其它有机溶剂和离子液体。典型的反应时间在30min-24h且反应温度为0-60℃。
作为替代，式(I-CY-8A)的酰肼化合物可以由式(III-B)的化合物、通过与适当取代的酰肼在作为碱的叔胺和典型地用于肽合成的偶联剂存在下反应来制备，所述偶联剂包括但不限于HATU、PyBOP、HBTU、EDAC和DCC。
酰肼化合物(I-CY-8A)在脱水剂例如POCl3、多磷酸、P2O5、SOCl2、T3P和Burgess试剂存在下、在升温下的环脱水反应，可以得到式(I-CY-8B)的噁二唑化合物。而酰肼化合物(I-CY-8A)与例如Lawesson试剂、Beallau试剂(0.5或以上当量)或与单独的P4S10(&gt;0.25当量)或其与六甲基二硅醚组合的反应，可以得式(I-CY-8C)的噻二唑化合物。这类反应可以在不同溶剂中进行，包括但不限于甲苯、二甲苯、THF、DCM、HMPA、氯仿。反应温度优选在室温至相应溶剂的回流温度，且反应时间通常为30min-48h。
由此得到的式(I-CY-8B)的噁二唑化合物和式(I-CY-8C)的噻二唑化合物可以随后进行本文所述或本领域已知的任意环化方法，得到式(III)的基于大环内酯的大环化合物。用于闭环的环化方法的类型是本领域技术人员根据具体式(I-CY-8B)和(I-CY-8C)化合物的X2m末端基团的性质已知的。
方法CY-9：用于式(III)的基于大环内酯的大环化合物的一般方法，其中W2是-CH＝CH-或–CH(OH)CH(OH)-，X2是–C(＝O)-或–CH2-且X1是–C(＝O)NH-或–C(＝O)O-，及其衍生自式(I)化合物的seco 9a-氮杂-大环内酯前体
方案CY-9
方案CY-9：示例了形成式(I-DIE-1A)、(I-DIE-1B)、(I-DIE-2A)和(I-DIE-2B)的seco 9a-氮杂-大环内酯二烯化合物的方法，以式(I-A)的化合物为原料。用不饱和羧酸使化合物(I-A)的9a-氨基基团酰胺化，得到化合物(I-MET-1A)，其中X2是-C(＝O)-。通过上述方法B选择性水解(I-MET-1A)中的C/1-酮基酯，得到化合物(I-MET-2A)，其中X1p是–C(＝O)OH且X2是-C(＝O)-。
用适合的不饱和胺使化合物(I-MET-2A)的C/1-COOH酰胺化，得到二酰胺化合物(I-DIE-1A)，其中X1是–C(＝O)NH-且X2是-C(＝O)-。
或者，当化合物(I-MET-2A)进行用不饱和醇的酯化时，得到酯化合物(I-DIE-2A)，其中X1是–C(＝O)O-且X2是-C(＝O)-。
因此，(I-MET-1B)类似物，其中X2是–CH2-，可以通过化合物(I-A)与适合的不饱和醛的还原烷基化得到。
化合物(I-A)的氨基基团的烷基化还可以如上所述使用不饱和烷基卤进行。不饱和烷基卤是但不限于烯丙基溴或烯丙基氯、高烯丙基溴或高烯丙基氯。
或者，化合物(I-A)可以用烯丙醇的活化酯、在钯催化剂存在下烷基化。烯丙醇的活化酯包括但不限于乙酸烯丙酯、甲基烯丙基碳酸酯、烯丙基叔丁基碳酸酯。预计大多数钯(0)催化剂产生(I-MET-1B)化合物类似物。在合适的辅助配体存在下，预期一些钯(II)盐具有类似的结果(Johansen,M.等人Chem.Rev.(1998),98(4),1689)。典型的钯催化剂是但不限于乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。适合的膦辅助配体包括但不限于三苯膦、三邻甲苯基膦、双(二苯基膦基)丁烷等。
由此得到的(I-MET-1B)化合物类似物，其中X2是–CH2-，可以被转化成化合物(I-MET-2B)、(I-DIE-1B)和(I-DIE-2B)，其中X2是–CH2-，如上对(I-MET-1A)化合物所述。
式(III)的化合物的子集，其中W2是-CH＝CH-：(III-MET-N-A)、(III-MET-N-B)、(III-MET-O-A)和(III-MET-O-B)可以通过RCM(闭环复分解制备)反应、分别从相应的二烯(I-DIE-1A)、(I-DIE-1B)、(I-DIE-2A)和(I-DIE-2B)制备。反应在非质子溶剂中、在适当连接的钌催化剂存在下进行。作为反应中的添加剂，可以使用但并非必需的或路易斯酸，例如但不限于一苯基磷酸酯、异丙醇钛(IV)(Fürstner,A.等人J.Am.Chem.Soc.(1997),119(39),9130)等。用作反应介质的适合的溶剂是但不限于DCM、氯仿、DCE、乙醚。可以使用的大部分适合的催化剂是Grubbs G1、Grubbs G2、Hoveyda-Grubbs G1、Hoveyda-Grubbs G2。有关RCM的更详细讨论可以在Kotha,S.,Tetrahedron(2012),68(2),397和Grubbs,R.,Tetrahedron(2004),60(34),7117中找到。
使用试剂如四氧化锇或锇酸钾、在化学计量量的氧化剂如NMO存在下，可以随后将其中W2是-CH＝CH-：(III-MET-N-A)、(III-MET-N-B)、(III-MET-O-A)和(III-MET-O-B)的式(III)化合物的双键氧化成相应的式(III)化合物的邻位二醇，其中W2是-CH(OH)CH(OH)-，(III-MET-N-C)、(III-MET-N-D)、(III-MET-O-C)和(III-MET-O-D)(Borisova,S.等人Org.Lett.(2010),12(22),5150)。
方法CY-10：用于式(III)的基于大环内酯的大环化合物的一般方法，其中W2是-1,4-或1,5-连接的三唑基，X2是–C(＝O)-或–CH2-且X1是–C(＝O)NH-或–C(＝O)O-；及其衍生自式(I)化合物的seco 9a-氮杂-大环内酯前体
方案CY-10A
方案CY-10A和CY-10B：示例了用于制备式(III)的基于大环内酯的大环化合物的方法，其中W2是-1,4-或1,5-连接的三唑基，X2是–C(＝O)-或–CH2-且X1是–C(＝O)NH-或–C(＝O)O-，及其衍生自式(I)化合物的seco 9a-氮杂-大环内酯前体
式(I-AZ-A)的叠氮化物化合物，其中X2是–C(＝O)-，可以通过用适合的叠氮酸将来自化合物(IA)或化合物(I-B)的9a-氮酰胺化而制备。式(I-AZ-B)的叠氮化物化合物类似物，其中X2是–CH2-，可以通过用适合的叠氮基醛、在氰基硼氢化钠存在下使来自化合物(IA)或式(I-B)化合物的9a-氮还原氨基化、或通过用叠氮基-烷基卤使9a-氮烷基化来制备。典型的叠氮基醛为但不限于叠氮基乙醛。典型的叠氮基烷基卤为但不限于2-叠氮基-1-溴乙烷、3-叠氮基-1-溴丙烷、4-叠氮基-1-溴丁烷。
当第一步以化合物(IA)为原料时，可以进行随后的式(I-AZ-A)和(I-AZ-B)的叠氮化物化合物的选择性C/1-酯水解，分别得到其C/1-羧酸类似物(I-AZK-A)和(I-AZK-B)，其中X1p是–C(＝O)OH。
由此得到的C/1-羧酸化合物(I-AZK-A)和(I-AZK-B)可以通过使用适合的炔基醇酯化，进一步被转化成叠氮基炔化合物，其中X1p是–C(＝O)O-W1-(CH2)m1-C＝CH(I-氮杂-AE)，其中X2是-C(＝O)-，和(I-AZA-BE)，其中X2是–CH2-。
因此，C/1-羧酸化合物(I-AZK-A)和(I-AZK-B)可以通过使用适合的炔基胺的酰胺化，被转化成叠氮基炔类似物，其中X1p是–C(＝O)NH-W1-(CH2)m-C＝CH(I-氮杂-AA)，其中X2是-C(＝O)-和(I-AZA-BA)，其中X2是–CH2-。
由此得到的叠氮基炔化合物(I-AZA-AE)、(I-AZA-BE)、(I-AZA-AA)和(I-AZA-BA)可以通过在过渡金属催化剂存在下的Huisgen环加成被转化成相应的式(III)化合物，其中W2是三唑。
方法CY-10A-1：
当使用铜催化剂在还原剂或碱存在下时，可以得到式(III)的化合物，其中W2是1,4-连接的三唑：分别为(III-TV4-AE)、(III-TV4-BE)、(III-TV4-AA)和(III-TV4-BA)(Bock,V.D.等人Org.Lett.(2006),8(5),919和Turner,V.A.等人Org.Lett.(2007),9(24),5011)。
方法CY-10A-2：
而当使用钌催化剂时，主要形成式(III)的化合物，其中W2是1,5-连接的三唑：可以得到(III-TV5-AE)、(III-TV5-BE)、(III-TV5-AA)和(III-TV5-BA)(Zhang,L.等人J.Am.Chem.Soc.(2005),127(46),15998)。典型的铜催化剂是但不限于碘化亚铜(I)和溴化亚铜(I)、硫酸铜(II)。用于这些方法的碱典型地是有机碱，如但不限于DBU或2,6-卢剔啶，而还原剂是但不限于抗坏血酸及其碱式盐。典型的钌催化剂是但不限于Cp*RuCl(PPh3)2等。
化合物I-AZK-A1-iii-1：将叠氮基乙酸(125mg,1.233mmol)溶于干二氯甲烷(10mL)，加入2,2,6,6-四甲基哌啶(327mg,2.312mmol)，然后加入HATU(469mg,1.233mmol)和HOAt(168mg,1.233mmol)，在室温搅拌45min。加入化合物I-B1-iii-1(500mg,0.771mmol)，在室温持续搅拌2h，此时减压蒸发溶剂，得到粗混合物，将其不经进一步纯化用于下一步MS(m/z)732.66[M+H]+。
化合物I-AZA-AA1-iii-1：将粗化合物I-AZK-A1-iii-1(推定522mg,0.758mmol)溶于干DMF(7.5mL)，加入DIPEA(245mg,1.895mmol)和HATU(288mg,0.758mmol)，然后加入炔丙胺(42mg,0.758mmol)，在室温搅拌15min。减压蒸发反应混合物，通过使用15g Merck硅胶柱的快速色谱法纯化粗产物，使用0-7％MeOH：NH3＝10：1在DCM中的线性梯度，得到化合物I-AZA-AA1-iii-1(308mg)，为浅棕色固体MS(m/z)727.67[M+H]+。
化合物128：
将化合物I-AZA-AA1-iii-1(258mg,0.355mmol)溶于脱气的96％乙醇(25mL)，加入脱气的水(25mL)，然后加入硫酸铜(II)五水合物(3.57mg,0.014mmol)在脱气水(0.200mL)中的溶液和新鲜制备的2M l-天冬氨酸(+)-钠的水(脱气水)溶液(0.040mL,0.080mmol)。将得到的澄清溶液在室温搅拌3天。将反应混合物减压蒸发至干，通过制备型HPLC-MS纯化，得到化合物128，其为化合物III-TV4-AA1-iii的子集MS(m/z)569.51[M+H]+。
方案CY-10B
其中W2是三唑官能团、可以是1,4-或1,5-连接的式(III)的基于大环内酯的大环化合物的可选路径可以如下进行。
使用适合的丙炔酸类似物使化合物(IA)的9a-氮酰胺化，得到式(I-RA-A)的化合物，其中X2是–C(O)O-，而使用适合的炔基卤烷基化或用炔基醛在还原氨基化条件下处理，得到式(I-RA-B)的化合物，其中X2是–CH2-。
随后选择性酯水解式(I-RA-A)和(I-RA-B)的化合物，分别得到其C/1-羧酸类似物(I-RAK-A)和(I-RAK-B)，其中X1p是–C(＝O)OH。
接下来，可以通过使用适合的叠氮基胺的酰胺化，将C/1-羧酸化合物(I-RAK-A)和(I-RAK-B)转化成叠氮基酰胺化合物，其中X1p是–C(＝O)NH-W1-(CH2)m1-N3，(I-RZA-AA)，其中X2是-C(＝O)-；和(I-RZA-BA)，其中X2是–CH2-。
因此，用适合的叠氮基醇酯化C/1-羧酸化合物(I-RAK-A)和(I-RAK-B)，可以得到叠氮基酯化合物，其中X1p是–C(＝O)O-W1-(CH2)m1-N3，(I-RZA-AE)，其中X2是-C(＝O)-，和(I-RZA-BE)，其中X2是–CH2-。
由此得到的叠氮基酰胺和叠氮基酯化合物(I-RZA-AA)、(I-RZB-AA)、(I-RZA-AE)、(I-RZB-AE)可以通过在如上所述的过渡金属催化剂存在下的Huisgen环加成，被转化成相应的式(III)的化合物，其中W2是三唑，得到式(III)的化合物，其中W2是1,4-连接的三唑：(III-TV4-AE)、(III-TV4-BE)、(III-TV4-AA)和(III-TV4-BA)；和式(III)的化合物，其中W2是1,5-连接的三唑：(III-TV5-AE)、(III-TV5-BE)、(III-TV5-AA)和(III-TV5-BA)。
方法CY-11：用于式(III)的基于大环内酯的大环化合物的一般方法，其中W3或W2是吡啶且X1是–C(＝O)NH-，及其衍生自式(I)化合物的seco 9a-氮杂-大环内酯前体
方案CY-11
方案CY-11：示例了用于形成式(III)的基于大环内酯的大环化合物的方法，其中W3或W2是吡啶基官能团，其可以为2,4-连接的，且X1是–C(＝O)NH-，及其衍生自式(I)化合物的seco 9a-氮杂-大环内酯前体
使用ω-氨基-烷基吡啶N-氧化物使化合物(IB)C/1-COOH基团酰胺化，得到(I-MIT-A1)化合物，其中X1p是–C(＝O)NH-W1-(CH2)m1-(4-吡啶基N-氧化物)。
用亲电子试剂处理(I-MIT-A1)化合物，得到式(III-QP-A)的化合物，其中W3是2,4-吡啶基，X2是价键且X1是–C(＝O)NH-。适合的亲电子试剂是但不限于草酰氯、甲苯磺酰基酸酐、甲磺酰基酸酐、PyBroP、BroP(Londregan,A.等人，Org.Lett.(2010),12(22),5254,Londregan，A.等人，Org.Lett.(2012),14(11)2890)。
使用适当保护的ω-氨基酸使化合物(I-MIT-A)9a-氮酰胺化，得到化合物(I-VP-AA)，其中X2是–C(＝O)-，且X1p是–C(＝O)NH-W1-(CH2)m1-(4-吡啶基N-氧化物)。
而使用保护的ω-氨基醛在还原烷基化条件下、或使用保护的ω-氨基烷基卤使化合物(I-MIT-A)的9a-氮烷基化，得到(I-VP-AB)，其中X2是–CH2-且X1p是–C(＝O)NH-W1-(CH2)m1-(4-吡啶基N-氧化物)。
(I-VP-AA)脱保护且随后用亲电子试剂如但不限于草酰氯、甲苯磺酰基酸酐、甲磺酰基酸酐、PyBroP、BroP处理，得到式(III-VP-A)的化合物，其中X1是-C(＝O)NH-，X2是-C(＝O)-且W2是2,4-吡啶基。而(I-VP-AB)的类似物的脱保护和随后的用亲电子试剂处理，得到式(III-VP-A)的化合物，其中X1是-C(＝O)NH-，X2是–CH2-且W2是2,4-吡啶基。
或者，式(III-VP-A)的化合物，其中X1是-C(＝O)NH-，X2是-C(＝O)-且W2是2,4-吡啶基，可以由化合物(I-A)如下制备：使用保护的ω-氨基酸使9a-氮酰胺化，然后进行选择性酯水解，得到化合物(I-MIT-A2)，其中X2m是-C(＝O)-W3-(CH2)m1-NHRp；X1p是-C(＝O)OH，用ω-氨基-烷基吡啶N-氧化物酰胺化后，得到(I-VP-AA)，其可以如上所述被环化。
因此，式(III-VP-B)的化合物，其中X1是-C(＝O)NH-，X2是-C(＝O)-且W2是2,4-吡啶基，可以通过如上所述使用保护的ω-氨基醛或保护的ω-氨基烷基卤使9a-氮烷基化而由化合物(I-A)制备，得到化合物(I-MIT-B2)，其中X2m是-CH2-W3-(CH2)m1-NHRp；X1p是-C(＝O)OH，其在用ω-氨基-烷基吡啶N-氧化物酰胺化后，得到(I-VP-AB)，其可以如上所述被环化。
方法CY-12：用于式(III)的基于大环内酯的大环化合物的一般方法，其中W2是-CH＝CH-CH(OH)-，X2是–C(＝O)-或–CH2-，X1是–C(＝O)NH-或–C(＝O)O-，及其衍生自式(I)化合物的seco 9a-氮杂-大环内酯前体
方案CY-12
方案CY-12：示例了用于形成式(I)的烯烃化合物及其式(III)的基于大环内酯的大环闭环类似物的方法，其中W2是-CH＝CH-CH(OH)-官能团。
使用适合的乙烯基卤醇酯化化合物(IB)C/1-COOH基团，可以得到(I-NK-E)化合物，其中X1p是–C(＝O)O-W1-(CH2)m1-CH＝CH-hal(hal表示卤素)。而使用适合的乙烯基卤胺使化合物(IB)C/1-COOH基团酰胺化，得到(I-NK-A)化合物，其中X1p是–C(＝O)NH-W1-(CH2)m1-CH＝CH-卤素。
随后用保护的ω-甲酰基羧酸或单保护的二醛使(I-NK-E)化合物的9a-氮酰胺化或烷基化，得到相应的X1是–C(＝O)O-化合物(I-NK-EA)，其中X2是–C(＝O)-，或(I-NK-EB)，其中X2是–CH2-，而(I-NK-A)的9a-氮的酰胺化或烷基化得到X1是–C(＝O)NH-化合物(I-NK-AA)，其中X2是–C(＝O)-，或(I-NK-AB)，其中X2是–CH2-。
基于大环内酯的大环烯丙基醇为式(III)的子集：(III-NKE-A)、(III-NKE-B)、(III-NKA-A)或(III-NKA-B)，其中W2是-CH＝CH-CH(OH)-，所述化合物可以由(I-NK-EA)、(I-NK-EB)、(I-NK-AA)和(I-NK-AB)化合物在醛脱保护和用铬盐在镍催化剂存在下处理(Nozaki-Kishi方法)后产生。
方法CY-13：用于式(III)的基于大环内酯的大环化合物的一般方法，其中W2是–CH＝CH-CH＝CH-，及其衍生自式(I)化合物的seco 9a-氮杂-大环内酯前体
方案CY-13
方案CY-13：示例了用于形成烯烃化合物及其式(III)的基于大环内酯的大环闭环类似物的方法，其中W2是–CH＝CH-CH＝CH-官能团。
化合物(I-A)的9a-氮可以分别使用适合的乙烯基羧酸或乙烯基醛被酰胺化或烷基化成化合物(I-SU-A)，其中X2是–C(＝O)-，或(I-SU-B)，其中X2是–CH2-。
随后水解C/1-酯，得到相应的(I-SU-C)，其中X2是–C(＝O)-，或(I-SU-D)，其中X2是–CH2-。
用适合的乙烯基金属化醇酯化化合物(I-SU-C)和(I-SU-D)C/1-COOH基团，可以得到(I-SU-EA)和(I-SU-EB)化合物，其中X1p是–C(＝O)O-W1-(CH2)m1-CH＝CH-Met(Met表示金属)。而使用适合的乙烯基金属化胺酰胺化化合物(I-SU-C)和(I-SU-D)C/1-COOH基团，得到(I-SU-AA)和(I-SU-AB)化合物，其中X1p是–C(＝O)NH-W1-(CH2)m1-CH＝CH-Met，其中Met可以为(Rx)3Sn或(Pin)B，且Hal可以为溴、碘或假卤化物如OTf或ONf。式(III-SUE-A)、(III-SUE-B)、(III-SUA-A)和(III-SUA-B)的基于大环内酯的大环化合物，其中W2是–CH＝CH-CH＝CH-，可以在过渡金属催化剂存在下进行分子内偶联反应后由化合物(I-SU-EA)、(I-SU-EB)、(I-SU-AA)和(I-SU-AB)制备。预期大部分钯(0)催化剂产生产物。在适合的辅助配体存在下从一些钯(II)盐可以预期类似结果(Njardarson,J.等人Chem.Commun.(2002),2759和Nicolaou,K.C.等人Angew.Chem.int.Ed.(2005),44,4442)。典型的钯催化剂为但不限于乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。适合的膦辅助配体包括但不限于三苯膦、三-邻-甲苯基-膦、BINAP、XPhos、SPhos、RuPhos、BrettPhos等以及砷配体如三苯基砷等。
用于式(I)、(II)和(III)化合物的进一步修饰的合成方法
方法KA：用于从R2a位置上除去糖部分的一般方法：R2a位置上S2糖转化成OH基团
可以分别以式(I)、(II)或(III)的化合物为原料，其中R1是S1、R2a是S2且R2b是H，使用用于除去克拉定糖的标准方法制备式(I)、(II)和(III)的化合物，其中R1是S1、R2a是OH且R2b是H。典型地，在适度酸催化的水解条件下进行。有代表性的酸包括但不限于稀盐酸、硫酸、氯乙酸、高氯酸或三氟乙酸。用于反应的适合的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、水或其混合物。反应时间典型地为30min.-24小时。反应温度适合地在0°-80℃。例如克拉定糖的酸催化裂解可以如J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1(1986)1881-1890和WO9951616中所述进行。
作为替代，如本文所述的方法CY-4I-3和CY-4I-4反应条件可以用于在R2a位上将S2糖转化成OH基团。
典型地，反应可以通过向适合的式(I)、(II)或(III)的化合物在适合的溶剂或溶剂混合物(适合地在THF或MeCN中)中的溶液加入HCl的水或二噁烷、乙醚或THF溶液(5-50当量)进行，将该反应混合物在室温-50℃搅拌6-72小时。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
下面是用于将R2a位上的S2糖转化成OH基团的另外的替代反应条件。
方法KA1：向式(III)的化合物在THF或MeCN中的溶液中加入LiOH水溶液(2-10当量)，将该反应混合物在室温搅拌2-48小时。通过蒸发有机溶剂分离反应混合物，然后用有机溶剂DCM萃取。将粗化合物溶于pH 2的H2O以除去克拉定糖。通过萃取分离反应混合物，通过柱色谱法或从DCM:二异丙基醚中沉淀纯化，得到式(III)的化合物，其中R1是S1、R2a是OH且R2b是H。
方法KA2：将式(III)的化合物溶于pH 2的水，以除去克拉定糖。通过萃取分离反应混合物，通过柱色谱法或从DCM:二异丙基醚中沉淀纯化，得到式(III)的化合物，其中R1是S1，R2a是OH，且R2b是H。
方法KB：用于酰化C/3-OH基团(R2a羟基基团)的一般方法
可以分别由式(II)和(III)的化合物，其中R1是S1、R2a是OH且R2b是H，使用用于羟基基团酰化的标准方法和操作制备式(II)和(III)的化合物，其中R2a是–OC(＝O)-取代的，例如WO2006087642、WO2004029067、WO0063223和WO2006077501中所述的方法。
适合地，可以在碱性条件下、使用适合的酰化剂、在非质子溶剂中进行C/3-OH酰化。典型的酰化剂包括但不限于酰氯、酸酐和氯甲酸酯。典型的碱包括但不限于吡啶、三乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯。
对于式(II)和(III)的化合物，其中R3是OH，可以引入适合的保护基Rp(例如乙酰基)，然后进行R2a羟基基团酰化。可以通过本领域技术人员已知的方法在酰化R2a羟基基团后将这类Rp基团随后除去。
方法KB1：在EDCxHCl(3-6当量)和DMAP(3-6当量)在DCM中的溶液中，加入适合的羧酸(3-6当量)，将该反应混合物在室温搅拌20-30分钟。然后加入式(I)的化合物，在室温持续搅拌4-24小时。如果存在，可以通过本领域已知的方法除去Rp基团，例如当R3是OAc时，可以通过在室温-50℃、在MeOH中搅拌4-72小时除去Ac保护。通过本领域技术人员公知的方法分离式(I)的预期产物，其中R2a是–OC(＝O)-取代的。
方法KC：用于3’-NMe2基团的单-去甲基化的一般方法
式(II)的化合物，其中R4是NHCH3，为已知化合物，或它们以及其中R4是NHCH3的式(III)化合物可以通过用于3’-NMe2基团单-去甲基化的常规技术制备，例如通过分别使其中R4是N(CH3)2的式(II)或(III)的化合物用500W灯照射、在适合的卤素例如碘或溴存在下、在适合的碱例如乙酸钠三水合物存在下(US 3,725,385和WO2004/013153)和在适合的惰性溶剂中例如MeOH、THF、DMF或二噁烷中反应；或通过与三苯膦-偶氮羧酸二乙酯(DEAD)在丙酮中反应、然后在MeOH和饱和氯化铵溶液的混合物中水解形成的加合物；或通过使式(II)或(III)的化合物分别与碘在氨存在下(适合地为2-氨基-2(羟基甲基)-1,3-丙二醇，称作碱)(如WO2007/067281和Tetrahedron Lett.(2008),49：598-600中所述)存在下反应，或通过使式(II)或(III)的化合物分别与N-碘琥珀酰亚胺在乙腈中在室温下反应(J.Org.Chem.(2000),65：3875-3876)或与氯甲酸苄酯反应、随后如US 5,250,518中所述消去在2’和3’位上的苄氧基羰基基团。
下面是用于3’-NMe2基团的单-去甲基化的示例性反应条件。
方法KC1：在0℃、在N2气氛中向其中R4是N(CH3)2的式(III)的化合物在无水乙腈中的溶液中分小部分加入N-碘琥珀酰亚胺(1.2eq)。将该反应混合物在室温搅拌24h。通过本领域技术人员公知的方法分离式(III)的预期产物，其中R4是NHCH3。
方法KD：用于C/3’-NHCH3基团酰化的一般方法
式(II)的化合物(其中R4是N(R8)CH3，其中R8是–C(＝O)-R9，其中R9是C1-6烷基或H)是已知化合物或它们以及式(III)的化合物(其中R4是N(R8)CH3，其中R8是–C(＝O)-R9，其中R9是C1-6烷基或H)可以通过用于胺酰化的常规方法制备，例如分别通过其中R4是NHCH3的式(II)或(III)的化合物与适合的羧酸酐或羧酸氢化物反应。
方法KD1：向其中R4是NHCH3的式(III)的化合物在DCM中的溶液中加入Et3N(1.5eq)和羧酸酐(1eq)。将该反应混合物在室温搅拌24h。通过本领域技术人员公知的方法分离式(III)的预期产物，其中R4是N(R8)CH3，其中R8是–C(＝O)-R9，其中R9是C1-6烷基或H。
方法KE：用于C/3’-NHCH3基团烷基化的一般方法
式(II)的化合物(其中R4是N(R8)CH3，其中R8是C1-6烷基)是已知化合物或它们以及式(III)的化合物(其中R4是N(R8)CH3，其中R8是C1-6烷基)可以通过用于胺烷基化的常规技术制备，例如分别通过其中R4是NHCH3的式(II)或(III)的化合物与适合的烷基卤反应。
方法KE-1：向其中R4是NHCH3的式(III)化合物在无水乙腈中的溶液中加入DIPEA(1.25–5eq)和烷基碘(2.5–10eq)，将反应混合物在室温搅拌24–48h。通过本领域技术人员公知的方法分离式(III)的预期产物，其中R4是N(R8)CH3，其中R8是C1-6烷基。
方法KF：用于C/4”-OH基团酰化的一般方法
式(II)的化合物(其中R12是-OC(＝O)Y3)是已知化合物或它们及其式(III)的C/4”-类似物可以通过对羟基基团酰化的常规技术、分别由相应的其中R12是OH且R11是H的式(II)化合物或式(III)化合物制备。例如，通过WO2006087644A2和WO2005108412A1中所述的工艺和方法。
方法KF-1：向其中R3是OH、R11是H且R12是OH的式(III)化合物在DCM中的溶液中加入DMAP(5eq)和乙酐(5eq)。将该反应混合物在室温搅拌24h，通过萃取分离粗产物，溶于MeOH，在室温搅拌24h(以便从R3羟基中除去Ac)。通过本领域技术人员公知的方法分离式(III)的预期产物，其中R3是OH、R11是H且R12是–OC(＝O)-CH3。
方法KG-A：用于C/3-OH氧化成酮基的一般方法
式(II)的化合物(其中R2a和R2b一起形成酮基基团，条件是A1是ORp或OC1-6烷基)是已知化合物或它们及其式(III)的C/3-酮基类似物可以分别由相应的其中A1是ORp或OC1-6烷基、R2a是OH且R2b是H的式(II)化合物或式(III)化合物通过用于C/3-OH氧化的熟知工艺和方法制备。例如通过WO2006087642中所述的工艺和方法。
方法KG-B：用于C/3-C/6-环半缩酮制备的一般方法
式(II)的化合物(其中R2b与A1一起形成环半缩酮基团且R2a是OH)是已知化合物或它们及其式(III)的C/3-C/6-环半缩酮类似物可以分别由相应的其中A1是OH、R2a是OH且R2b是H的式(II)化合物或式(III)化合物通过用于C/3-OH氧化的熟知工艺和方法制备。例如通过WO2006087642中所述的工艺和方法。
方法KG-B-1：在0℃向其中A1是OH、R2a是OH且R2b是H的式(III)的化合物在DCM中的溶液中加入戴斯马丁试剂(2eq)。将该反应混合物在室温搅拌2h。通过萃取分离粗产物，然后溶于MeOH，在室温搅拌24h.(以便从R3羟基中除去Ac)。通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物式(III)，其中R2b与A1一起形成环半缩酮基团且R2a是OH。
方法KH：用于除去C/2′-OH基团的一般方法
其中R3是H的式(II)或(III)的化合物可以如下制备：分别以其中R3是OH的式(II)或(III)的化合物为原料，通过与O-苯基氯硫代甲酸酯反应产生C/2′-O-硫代碳酸酯，然后使用Bu3SnH或(TMS)3SH作为氢供体和AIBN或ABCN作为自由基引发剂使其进行自由基脱氧反应。该反应可以导致C/5”-CH3基团表异构化，得到终产物的C/5”-CH3表异构体，其中R3是H。例如，可以根据J.Chem.Soc.Perkin Trans 1(1975),1574-1585中所述的方法除去C/2′-OH基团。
方法KI：用于Heck反应的一般方法
典型地，在氩气气氛中向适合的其中环外双键官能团存在的式(I)、(II)或(III)的化合物的DMF溶液中加入Pd(OAc)2(0.2eq)和三-邻-甲苯基膦(0.4eq)。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后添加芳基卤(2.5eq)和Et3N(1.6eq)。将该反应混合物在65℃搅拌2h并且在75°再搅拌18h。通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
方法KJ：用于双键还原的一般方法
向其中双键官能团存在的式(I)、(II)或(III)的化合物的EtOH溶液中加入Pd/C(10wt％)，并且在2-5巴下氢化24h。通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
方法KL：用于氮取代的一般方法：
方法KL-A：用于N-烷基化的一般方法
典型地，向适合的其中RN是H的式(II)或(III)的化合物在适合的溶剂或溶剂混合物(适合地为DCM、DCE或DCM或DCE和MeOH的混合物)中的溶液中加入适合的醛RN-C(＝O)H(1-2当量)、TEA(1.5-4当量)和NaBH4(2-4当量)、NaCNBH3(2-4当量)或Na(OAc)3BH(2-4当量)，将该反应混合物在室温搅拌6-24小时。通过本领域技术人员公知的方法分离式(II)或(III)的预期产物或在不分离的情况下直接进行脱保护步骤。
方法KL-B：用于N-酰化的一般方法
向冷却的(0-5℃)式(II)或(III)化合物在DCM中的溶液中加入Et3N(2eq)和相应的酰氯或DIPEA(1-2eq)。将该反应混合物在室温搅拌30min。通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
方法KL-C：用于N-脲形成的一般方法
向式(II)或(III)的化合物在CH3CN中的溶液中加入Et3N(3eq)和相应的异硫氰酸酯(3eq)。将该反应混合物在室温搅拌24h。通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
方法KM：Ts脱保护的一般性方法：
向适合的其中氮原子被Ts保护的式(I)、(II)或(III)的化合物在DMF中的溶液中加入TASF(三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐)。将反应混合物在r.t.搅拌24h。可以通过本领域技术人员已知的方法分离预期的式(I)、(II)或(III)的化合物。
方法KN：用于C/2′-O和C/3′-N Cb-脱保护的一般方法
向适合的其中C/2′-O和C/3′-N被Cb保护的式(II)或(III)化合物在EtOH中的溶液中加入Pd/C(10wt％)，在(2-5)巴氢化24h。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期的式(II)或(III)的化合物，其R3是OH且R4是–NHCH3。
方法KO：用于Bn-脱保护的一般方法
向适合的其中在OH官能团上存在苄基保护基的式(II)或(III)化合物于异丙醇中的溶液中加入甲酸铵(5当量)和Pd/C(10wt％)，在微波反应器中在90℃加热10min。可以通过本领域技术人员公知的方法分离预期的式(II)或(III)的化合物，其中OH基团是脱保护的。
方法KP：用于烯丙基脱保护的一般方法
用Ar起泡使O-烯丙基保护的式(II)或(III)的化合物(1eq.)和1,3-二甲基巴比妥酸(2.15eq.)在MeOH中的溶液脱气5min，加入Pd(PPh3)4。将反应混合物在r.t.搅拌。通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
方法KR：Sonogashira偶联的一般方法
向具有炔官能团的式(II)或(III)的化合物(1eq.)溶液中加入在CH3CN和Et3N(10eq.)中的芳基卤(2eq.)，用Ar使溶液起泡5min。然后加入CuI(0.2eq.)和Pd(Ph3)2Cl2(0.05eq.)，将反应混合物在70-80℃搅拌3-4小时。通过本领域技术人员公知的方法分离预期产物。
方法KS：除去C/3-OH基团的一般方法：C/3-脱氧化合物的制备
其中R2a和R2b均为氢的式(II)或(III)的化合物可分别以其中R2a是OH、R2b是H、R1是S1、OC1-6烷基或ORp、A1是OC1-6烷基、OC-1-6烯基、OC1-6炔基或ORp的式(II)或(III)的化合物为原料得到。
在第一步中，引入C/2′-OH基团的保护(适合地为例如用乙酰基)，然后引入羟基基团C/11-OH和C/12-OH的适当保护(例如C/11,12-环碳酸酯保护基)。在由此得到的类似物中，C/2′-OH和C/11-OH和C/12-OH被保护且R2a是OH，C/3-OH的脱氧可以通过将C/3-OH转化成适合的酯(例如二硫代碳酸-2-基甲酯)来进行，该过程通过与碱例如氢化钠、六甲基二硅氮烷钾等(适合地为NaH)在适合的溶剂如DMF、四氢呋喃、乙醚、二噁烷等(适合地为DMF)的溶液中、在-20℃至室温下反应、然后使得到的烷氧化物与过量二硫化碳和碘甲烷反应来进行，得到黄酸(xantate)C/3-O-甲酯。由此得到的黄酸C/-3-O-甲酯随后通过用自由基引发剂例如偶氮二异丁腈(AIBN)、三乙基硼烷等(适合地为AIBN)和过量的氢化物源例如三丁基锡、氢化物、三苯基锡氢化物等(适合地为三丁基锡)、在适合的溶剂例如苯、甲苯等中(适合地为苯)、在室温-溶剂沸点的温度下处理，来进行自由基脱氧操作。可以通过本领域技术人员公知的标准技术从由此得到的C/3-脱氧类似物中除去来自C/2′、C/11和C/12的羟基保护基。
例如除去C/3-OH基团可以根据WO9900124中所述的方法进行。
式(III)的基于大环内酯的大环化合物的代表性化合物列表：
MS Ms′d＝通过质谱法测定的分子量
代表性的式(I)化合物的NMR数据列表：
生物学测定
通过本发明的方法获得的式(II)化合物在预防和/或治疗涉及炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病中提供治疗益处、具有有利特征的潜能可以如下证明，例如使用LPS刺激的小鼠脾细胞中抑制IL-6产生的体外方案，以及在雄性BALB/cJ小鼠中使用细菌脂多糖(LPS)诱导的TNF-α过量产生的体内方案，以及使用国际专利申请WO2010086349 A1和WO2009130189中描述的体外和体内方案。
本文使用以下缩写：DMSO，二甲基砜；DMEM，Dulbecco改良的Eagle培养基；LPS，细菌脂多糖；PBS，磷酸盐缓冲盐水；和BALF，支气管肺泡灌洗液。
体外筛选方案
化合物制备
将体外测定中使用的测试和参照物质溶解在二甲基砜(DMSO)(Sigma ChemicalCo.,USA)中，浓度为50mM，并进一步在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)(Gibco,USA)中稀释至50μM、25μM、12.5μM、6.3μM和3.1μM的最终浓度，该培养基补充有1％热灭活的胎牛血清(FBS)(BioWest，Ringmer,英国)。
体外抑制LPS-刺激的鼠脾细胞中的IL-6产生
颈椎脱位后，使用无菌解剖工具取出小鼠脾脏。将脾脏转移到50mL无菌锥形管中的预润湿细胞过滤器中，温和搅动制备细胞悬浮液。将细胞离心(20min,300xg)并重悬于2mL无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Sigma Chemical Co.,USA)中。通过加入3mL无菌水和偶尔适度摇动1分钟裂解红细胞。然后，用DMEM培养基将管充满至40mL并离心(20min,300xg)。将细胞重悬于补充有1％FBS的DMEM中，并接种于24-孔板，1x106个细胞/mL培养基中。将细胞与测试化合物在37℃、5％CO2和90％湿度的气氛中预孵育3h。然后，用1μg/mL脂多糖(LPS,大肠杆菌0111：B4,Sigma Chemical Co.,USA)刺激细胞并孵育过夜。通过夹心式ELISA、使用捕获和检测抗体(R&D Systems,USA)、根据制造商的指示测定细胞上清液中IL-6的浓度。
使用以下公式计算抑制(以百分比表示)：
％抑制＝[1-(样品中的IL-6的浓度-阴性对照中IL-6的浓度)/(阳性对照中IL-6的浓度-阴性中的IL-6浓度)]×100
阳性对照是指LPS刺激的样品，其未与化合物一起预孵育。
阴性对照是指未刺激和未处理的样品。
式(III)化合物的IL-6产生测定值列表
A ≤0-29％
B 30-59％
C 60-79％
D 80-100％
体内筛选方案
细菌脂多糖(LPS)在雄性BALB/cJ小鼠中诱导TNF-α过度产生
对于腹膜内施用(i.p.)，将化合物以10mg/mL的终浓度溶解。将所需量的化合物首先溶解在二甲亚砜(DMSO,Sigma)中，然后用0.5％(w/v)甲基纤维素稀释，使得最终的DMSO浓度为5％(v/v)。
将平均体重～30g的雄性BALB/cJ小鼠(Charles River,法国)随机分组(测试组中n＝8，阳性对照中n＝10，阴性对照中n＝8)。小鼠腹膜内(i.p.)接受单剂量的25mg/kg或50mg/kg的试验化合物。施用后2小时，将溶于体积60μL的无菌PBS中的1μg LPS(来自大肠杆菌(Escherichia coli)血清型0111：B4，Sigma)鼻内施用于全部实验组，除阴性对照组接受相同体积的媒介物(PBS)。在施用LPS后0.5小时从动物取血样以测量TNF-α水平。将结果表示为与阳性对照(LPS攻击的但未处理的动物)相比处理动物的总TNF-α水平的降低百分比。
经测试的式(III)化合物在25mg/kg的剂量下表现出40％或更多的对TNF-α过量产生的抑制。适合地，式(III)的化合物在25mg/kg的剂量下表现出50％或更多的对TNF-α过量产生的抑制。例如，实施例17、65、232和233的式(III)化合物在25mg/kg的剂量下显示出超过70％的抑制，而实施例59、235和241的式(III)化合物在25mg/kg的剂量下显示超过40％的抑制。

Claims (35)

1.式(I)的seco(开环)大环内酯化合物
其中
X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；
X2p是氢、–CH(CH3)C(＝O)H、-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2；
Z1和Z2
(i)均为氢；或
(ii)与它们所连接的碳原子一起形成酮基，条件是RN是氢且A1是OC1-6烷基，
A1是OH、OC1-6烷基、OC2-6烯基、OC2-6炔基、ORp或A1与R2b一起形成环半缩酮或醚；
A2是CH3或H；
B1和B2独立地是H、C1-6烷基或卤素，或
B2与R2a一起形成双键；
R1是S1、OH、OC1-6烷基或ORp；
S1是式(b1)的糖基：
其中
R3是OH、H、ORp、–O-L1-G或-OC(＝O)G，条件是当R3是–O-L1-G或-OC(＝O)G基团时，R4是–N(CH3)2且R5是H，其中
L1是-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-；
U1是–N(R6)-、-NHC(＝O)-或–C(＝O)NH-；
R6是H或C1-3烷基；
a1是2-6的整数；
b1是0-6的整数；
G选自：
(i)G1，其中G1是C1-8烷基，其中烷基可以任选地被1-3个二价基团打断，所述二价基团选自–O-、-S-和–N(Rg1)-，其中Rg1是H或C1-6烷基，且其中烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、OH、酮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OC1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基；芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以为单环或双环并且彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、OC1-6烷基、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(ii)G2，其中G2是3-7元环烷基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C0-6烷基-芳基或C0-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(iii)G3，其中G3是包含一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的3-7元杂环烷基，其中杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)NH2；
(iv)G4，其中G4是芳基，其中芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(v)G5，其中G5是杂芳基，其中杂芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
R4是–N(R7)R8，其中
R7是CH3,
R8是C1-6烷基、H、-C(＝O)R9或Rp，其中R9是C1-6烷基或H；
R5是氢；
或R4和R5均为氢或一起形成价键；
或S1是式(b2)的糖基：
其中：
R5是H；
d是0-3的整数；
R10是C1-4烷基；
R2a是：
(i)S2；
(ii)-OH；
(iii)-OC1-6烷基，
(iv)H；
(v)与R2b一起形成酮基基团(＝O)；
(vi)与B2一起形成双键；
(vii)-OC(＝O)Y1，其中Y1是G1、G2、G3、G4、G5或H；或
(viii)-ORp；
R2b是H，与R2a一起形成酮基基团，与A1一起形成环半缩酮，且R2a是OH，或与A1一起形成环醚基团且R2a是H；
S2是式(d)的糖基
其中
R11是：
(i)H；
(ii)与R12和它们所连接的碳原子一起形成酮基或环氧基团；
(iii)R11和R12之一是OH，而另一个是–CH2N(R13)R14，其中R13和R14之一是C1-6烷基，而另一个是H、G1、G2、G3、G4、G5或Rp，或其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含2-6个碳原子的非芳族杂环，其为：
a.饱和或不饱和的并且包含0或1个选自O、S和N的另外的杂原子；和/或
b.未取代或被1-2个基团取代，所述基团选自C1-5烷酰基；C1-6烷基，其中烷基未被打断或被1-3个二价基团打断，所述基团选自-O-、-S-和–N(R18)-，和/或其中C1-6烷基未被取代或被1-2个基团取代，所述基团选自OH、NH2、包含2-6个碳原子的、未被取代或被选自C1-4烷基、卤素、NH2、OH、SH、C1-6羧基和C1-4羟基烷基的基团取代的非芳族杂环，和未被取代或被选自C1-4烷基、卤素、NH2、OH、SH、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基的基团取代的C3-7环烷基；和C1-4二烷基氨基；
R12是：
(i)OH,
(ii)与R11和它们所连接的碳原子一起形成酮基或环氧基团；
(iii)-OC(＝O)Y3，其中Y3是H、G1、G2、G3、G4或G5；或
(iv)ORp；
RN是氢、G1(优选地为CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp或R15，其中R15是–C1-4烷基-G、-C(＝O)G、-C(＝O)NH-C0-4烷基-G，其中G是G1、G2、G3、G4或G5；
Rp是保护基；
或其盐或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物表示为式(I-ii)
其中X1p、X2p、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a和R2b如上述权利要求1中所定义。
3.权利要求1的化合物，其中X1p是-C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2或-CH2OH。
4.权利要求1的化合物，其中X1p是–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2。
5.权利要求1的化合物，其中X1p是或-C(＝O)OH。
6.权利要求1-5的化合物，其中X2p是氢。
7.权利要求1-5的化合物，其中X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2。
8.权利要求1或2的化合物，其中
(a)X2p是氢，X1p是-C(＝O)OH,–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；
(b)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH；或
(c)X2p是–CH(CH3)C(＝O)H和X1p是
9.权利要求1或2的化合物，其中
(a)X2p是氢，X1p是–C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(＝O)H、-CN或–NH2；或
(b)X2p是-C(＝S)NH2或-C(＝O)NH2，X1p是-C(＝O)OH；或
(c)X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，且X1p是
10.式(II-X)的化合物，
其中
A1是-OC1-6烷基、-OC2-6烯基、-OC2-6炔基或ORp；
B1和B2独立地是H、C1-6烷基或卤素；
R1是OH、-OC1-6烷基或ORp；
R2a是OH、H、-OC1-6烷基或ORp，条件是R1和R2a不同时为OH；
R2b是H；
Z1、Z2、A2、Rp和RN如权利要求1中对式(I)所定义；
或其盐或溶剂合物。
11.权利要求10的化合物，其中式(II-X)的化合物表示为式(II-ii)
其中RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a和R2b如上述权利要求10中所定义。
12.权利要求10或11的化合物，其中RN是C1-6烷基(适合地为CH3)；Z1和Z2均为氢；R2b是H；A1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；且R1和R2a选自：(i)R1是OH，且R2a是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)；(ii)R1是-OC1-6烷基(适合地为OCH3)，且R2a是OH；和(iii)R1和R2a均为-OC1-6烷基(适合地为OCH3)。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中Z1和Z2均为氢。
14.权利要求1-12任一项的化合物，其中Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团。
15.式(III)的基于大环内酯的大环化合物
及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药，其中
A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、RN和Rp如权利要求1对式(I)所定义；
Z是–NRNCH2-、–NHC(＝O)-或–OC(＝O)-(这些基团的左手价键连接至X2，而右手价键连接至C/8碳原子)，条件是当Z是–NHC(＝O)-或–OC(＝O)-时，B1是OC1-6烷基；
X1是价键、–C(＝O)NRX-、-NHC(＝O)-、-NRu-、-CH2NRu-、-CH2O-、–C(＝O)-或-C(＝O)O-(这些基团的左手价键连接至C/2碳原子，而右手价键连接至W)；其中
Ru是H或C1-6烷基,
RX是H、RZ或–CH(RY)-C(＝O)NHRZ；
RY是H、C1-6烷基或苯基；且
RZ是C1-6烷基、C0-6烷基-芳基或C0-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
X2是价键、–C(＝O)-或-CH2-；
W是–W1-(CH2)m1-W2-(CH2)m2-W3-(W1的左手价键连接至X1，而W3的右手价键连接至X2)，其中：
m1是0、1、2或3；
m2是0、1、2或3；
W1、W2和W3是：
(i)W1、W2和W3的一个、两个或无一是不存在的，且W1、W2和W3的其余独立地选自
a.3-7元环烷基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C0-6烷基-芳基或C0-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
b.包含一个或两个双键的4-7元环烯基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)NH2；
c.包含一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的3-7元杂环烷基，其中杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C0-6烷基-芳基、-O-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-环烷基或-C0-6烷基-杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
d.包含一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子和一个或两个双键的4-7元杂环烯基，其中杂环烯基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)NH2；
e.6元芳基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
f.包含两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中杂芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
g.–C(RW1a)(RW2a)-，其中RW1a是氢，且RW2a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、卤代C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基-OH、-C1-6烷基OC1-6烷基、-C1-6烷基SC1-6烷基、-C1-6烷基-C(＝O)OH、C1-6烷基-C(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基OC(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)NH2、-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基NHC(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基-NHC(＝O)C2-6烯基、-C1-6烷基-NHC(＝O)-C0-4烷基-杂芳基、-C1-6烷基NHSO2C1-6烷基、-C1-6烷基NHSO2C2-6烯基、-C1-6烷基NHSO2环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C2-6烯基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C0-6烷基-环烷基或-C0-6烷基-杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH,-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基NHSO2C1-6烷基和-C1-6烷基-NH(C＝NH)NHRg，其中Rg是H、氨基保护基、-C0-6烷基-芳基、-OC0-6烷基芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-环烷基或-C0-6烷基-杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
h.–C(RW1b)(RW2b)-基团，其中RW1b和RW2b与它们所连接的碳原子一起形成：
i.3-7元螺环烷基基团，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、酮基(＝O)、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；或
ii.3-7元螺杂环烷基基团，其中杂环烷基基团可以包含一个或两个选自O、S和N的杂原子；
i.–N(RWn)-，其中RWn是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6烷基OC1-6烷基、-C1-6烷基-C(＝O)OH、-C1-6烷基-C(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基OC(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基NHC(＝O)OC1-6烷基、-C1-6烷基-芳基，其中芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-(C＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
j.–C(RW1c)(RW2c)-基团，其中RW1c和RW2c与它们所连接的碳原子一起形成：
i.&gt;C＝C-芳基，或
ii.&gt;C＝C-杂芳基，
其中芳基和杂芳基彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-(C＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
k.[–NHCH(Rt)C(＝O)-]t1或[]t2基团,
其中：
t1和t2独立地为1-5，
ta和tb独立地为0-3，条件是ta和tb之和为2-6，
Rt是天然氨基酸残基，其选自H、C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-OC1-6烷基、-C1-6烷基-SC1-6烷基、CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C0-6烷基-芳基或-C0-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基可以是单环或双环且各自可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、OC1-6烷基、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-(C＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
l.-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(＝O)-基团，其中RW1d和RW1e是氢，且RW2d和RW2e彼此独立地是C0-4烷基芳基，其中芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)C1-6烷基、-O(C＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-NHC(＝O)C1-6烷基；
(ii)W1和W3选自(i-a)-(i-l)，W2是-CH＝CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH＝CH-CH(OH)-或–CH＝CH-CH＝CH-，X2是–C(＝O)-或–CH2-，X1是–C(＝O)NH-或–C(＝O)O-；
(iii)W1是–CH＝CH-，X1是价键，且W2和W3独立地选自(i-a)-(i-l)；
(iv)W2是&gt;C(＝O)或–C(＝O)NH-，且W1和W3独立地选自(i-a)-(i-l)，条件是当W1不存在时，m1不能为0；或
(v)均不存在。
16.权利要求1-11和13-15任一项的化合物，其中RN是C1-6烷基(优选地为CH3)或氢。
17.权利要求1-9和13-16任一项的化合物，其中A1是OH或-OC1-6烷基(优选地为OCH3)。
18.权利要求1-9和13-17任一项的化合物，其中R1是S1或OH。
19.权利要求1-9和13-18的化合物，其中R2a是S2、OH或–OC(＝O)Y1，其中S2和Y1如上述权利要求1中所定义。
20.权利要求1-9和13-19的化合物，其中R2b是H。
21.权利要求1、3-10和13-20的化合物，其中B1和B2独立地为H或C1-6烷基(适合地为H或CH3)。
22.权利要求1-9和13-21的化合物，其中S1是下式的糖基
其中R3、R8、d和R10如上述权利要求1中所定义。
23.权利要求22的化合物，其中R3是OH、H或–O-L1-G基团，R10是C1-6烷基，且L1、G和d如上述权利要求1中所定义。
24.权利要求1-9和13-23的化合物，其中S2是下式的糖基
且其中R11和R12如上述权利要求1中所定义。
25.权利要求24的化合物，其中
(i)R11是H，且R12是OH；或
(ii)R11和R12之一是OH，而另一个是–CH2N(R13)R14，其中R13和R14如上述权利要求1中所定义。
26.权利要求25的化合物，其中
(i)R13和R14之一是C1-6烷基(适合地为甲基或乙基)，而另一个是H或C1-6烷基(适合地为甲基或乙基)；或
(ii)R13和R14与它们所连接的氮一起形成杂环(适合地为吗啉基)。
27.制备如权利要求1中所定义的式(I)的seco(开环)大环内酯化合物或其盐或溶剂合物的方法，其中该方法包含下列步骤：
(a)使式(II)的9a-氮杂-9a-高红霉素化合物
其中Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；
与适合的氧化裂解反应剂(适合地为四乙酸铅或高碘酸盐如高碘酸钠)在适合的溶剂或溶剂混合物中反应，得到：
(i)式(I-A)的seco大环内酯化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是X2p是氢，Z1和Z2均为氢，A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如对式(I)所定义，此时以其中Z1和Z2均为氢的式(II)化合物为原料，或
(ii)式(I-A)的seco大环内酯化合物，其为式(I)的的子集，其中X1p是X2p是–CH(CH3)C(＝O)H，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团，RN是氢，A1是-OC1-6烷基，A2、R1、R2a、R2b、B1和B2如对式(I)所定义，此时以其中Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团的式(II)化合物为原料；
(b)水解步骤(a)中得到的、其中X1p是的式(I-A)的化合物，得到式(I-B)的化合物，其为(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)OH，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；和任选地使其中X1p是–C(＝O)OH、X2p是氢、RN是氢且Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起形成酮基基团的式(I-B)化合物经历进一步水解条件，得到式(XC)的二羧酸，其中A1、A2、B1、B2、R1、R2a和R2b如对式(I)所定义；或
(c)使步骤(a)中得到的、其中X1p是X2p是氢的式(IA)的化合物或步骤(b)中得到的、其中X1p是–C(＝O)OH且X2p是氢的式(I-B)的化合物与铵盐在碱和偶联剂的存在下或与氨在有机溶剂中或与氢氧化铵反应，得到式(I-C)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(d)使用适合的还原剂(例如LiAlH4、NaBH4、LiEt3BH或硼烷-THF)还原步骤(c)中得到的式(I-B)的酰胺化合物，其中X1p是–C(＝O)NH2且X2p是氢，得到式(I-D)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–CH2NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(e)使步骤(a)中得到的、其中X1p是的式(I-A)的化合物与水合肼在适合的溶剂中反应，得到式(I-E)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)-NH-NH2基团，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(f)使步骤(a)中得到的、其中X1p是的式(I-A)的化合物或步骤(b)中得到的、其中X1p是–C(＝O)OH的式(I-B)的化合物与硫代羰基二咪唑反应，然后经历氨解反应条件(条件是当以式(I-A)的化合物为原料时，C/1-酮基酯水解步骤(b)通常在氨解之前进行)，或替代地与硫氰酸盐/酯或异硫氰酸盐/酯反应，得到式(I-FA)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)OH基团，X2p是–C(＝S)NH2基团，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(g)使步骤(a)中得到的、其中X1p是的式(I-A)的化合物或步骤(b)中得到的、其中X1p是–C(＝O)OH的式(I-B)的化合物与羰基二咪唑反应，然后经历氨解反应条件(条件是当以式(I-A)的化合物为原料时，C/1-酮基酯水解步骤(b)通常在氨解之前进行)或替代地与碱金属氰酸盐或异氰酸盐反应，得到式(I-FB)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)OH基团，X2p是–C(＝O)NH2基团，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(h)使步骤(a)中得到的、其中X1p是的式(I-A)的化合物，或步骤(b)中得到的、其中X1p是–C(＝O)OH的式(I-B)的化合物经历标准羧酸还原条件，得到式(I-KA-a)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–CH2OH基团，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(i)使步骤(h)中得到的其中X1p是–CH2OH基团且X2p是氢的式(I-KA-a)的化合物与标准氧化试剂反应，得到式(I-KA)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝O)H基团，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(j)使步骤(c)中得到的其中X1p是–C(＝O)NH2基团且X2p是氢式(I-C)的化合物进行脱水反应(例如亚硫酰氯、五氧化二磷、亚硫酰氯、五氧化二磷、磷酰氯、四氯化钛、新戊酰氯、二氯磷酸乙酯、三氯乙酰氯、硅烷/TBAF)，得到式(I-MN)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–CN，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(k)使
a.步骤(c)中得到的其中X1p是–C(＝O)NH2且X2p是氢的式(I-C)的化合物与Lawesson或Bellau试剂或与单独的P4S10或其与六甲基二硅醚反应，或者作为替代
b.步骤(j)中得到的其中X1p是–CN且X2p是氢的式(I-MN)的化合物反应，使用碱金属硫氢化物或硫化铵、在高压下、十硫化磷、硫代酸、硫代乙酸组合路易斯酸或苄胺或氢化钙，硫代乙酰胺、DowexSH、O-二烷基二硫代磷酸酯,12二苯基硫氢硫化磷、三甲基硅烷硫醇钠、硫氢化钠水合物和二乙胺盐酸盐、硫氢化钠水合物和氯化镁六水合物，和(P4S11)Na2，
得到式(I-M)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–C(＝S)NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；或
(l)使
a.步骤(b)中得到的其中X1p–C(＝O)OH且X2p是氢的式(I-B)的化合物经历改进的Curtius重排，然后进行氨基甲酸酯基团的适度酸水解或氢化；或
b.步骤(a)中得到的其中X1p是且X2p是氢的式(I-A)的化合物经历改进的Lossen重排，然后进行氨基甲酸酯基团的适度酸水解或氢化，
得到式(I-RE)的化合物，其为式(I)的子集，其中X1p是–NH2，X2p是氢，Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2和RN如上对式(I)所定义；和
(m)如果需要，则在任意上述步骤(a)–(l)后，对得到的化合物进行如下操作的一种或多种：
(i)除去保护基Rp；
(ii)除去S2糖基和/或S1糖基；
(iii)将得到的式(I)的化合物转化成其盐或溶剂合物。
28.制备如权利要求15中所定义的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法，其中该方法包含下列步骤：
(a-1)用于制备式(I)的化合物的方法步骤(a)-(m)，然后：
(b-1)使步骤(a-1)中得到的式(I)的化合物与式X1m-Wm-X2m的化合物反应，其中X1m和X2m为适合的反应基团或离去基团或可转化成如上对式(III)所定义的X1和X2的基团，且Wm是W或可转化成W的适合前体，其中W如上对式(III)所定义；
(c-1)环化步骤(b-1)中得到的化合物，且此后，如果需要，在任意步骤(a-1)-(c-1)之后，使得到的化合物进行如下操作的一种或多种：
(i)除去保护基Rp；
(ii)将X1m、X2m和Wm转化成X1、X2和W；
(iii)除去S2糖基和/或S1糖基；
(iv)将得到的式(III)化合物转化成其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
29.药物组合物，包含药学上可接受的载体和药学有效量的权利要求15的化合物。
30.权利要求29的药物组合物，包含另一种治疗剂。
31.权利要求15的化合物或权利要求29-30任一项的药物组合物，用于药物。
32.权利要求15的化合物或权利要求29-30任一项的药物组合物，用于预防和/或治疗选自牵涉炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病的疾病或病症。
33.用于权利要求32的用途的化合物或药物组合物，其中该化合物或药物组合物与另一种治疗剂联合施用。
34.用于预防和/或治疗选自牵涉炎症或免疫应答的病症和/或自身免疫疾病的疾病或病症的方法，包含施用足以进行所述治疗或预防的用量的权利要求15的化合物或权利要求29-30任一项的药物组合物。
35.权利要求34的方法，其中将所述化合物或药物组合物与另一种治疗剂联合施用。
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