JP2019515014A - セコマクロライド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、セコ(開環)マクロライド化合物、その調製のためのプロセス、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のための中間体としての該セコマクロライド化合物の使用、該セコマクロライド化合物から得られるマクロライドベースのマクロサイクル、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のためのプロセス、マクロライドベースのマクロサイクルを含む医薬組成物、及びマクロライドベースのマクロサイクルの治療薬剤としての使用に関する。
新たな薬物製品の開発に成功するには、医薬化合物が、ホストの生理学及び疾患又は状態の生理学によって課される多数の要件を満たすことが必要とされる。該要件としては:(i)標的受容体(複数可)と相互作用するのに十分な能力;(ii)上記相互作用を許容する濃度で受容体の部位に存在するのに適した物理的性質;(iii)任意の手段で、薬剤が身体に入り、かつ受容体の部位に分布するのを可能とするのに適した物理的性質;(iv)体液中での十分な安定性;(v)治療薬剤が最も濃縮されるコンパートメント、又は治療薬剤が位置する任意の他のコンパートメントにおける有毒な作用の非存在;及び(vi)非生理学的コンパートメント内への隔離の非存在などが挙げられる。これらの過酷な要件は、最終的に薬物製品となる化合物の数をかなり減少させる。市場に導入される新たな医薬品は全て、製薬企業によって行われる長期にわたる、コスト高で、かつリスクのある研究開発(R&D)の結果である。医薬製品が、市場に到達するまでに、新たな活性化合物の初めての合成から、平均で12〜13年が経過してしまうものである。新たな化学的又は生物学的実体を研究開発する費用は、10億5千9百万ユーロ(13億1千8百万ドル)であると推定された(Di Masi J.の文献:Tufts University, Centre for the Study of Drug Development, 28 (2007) p. 469-479)。平均で、研究室で合成される10,000の物質あたり1つ又は2つのみが、市場に出せる医薬品となるためのすべてのステージを成功裏に通過するものである。
本発明は、本発明のセコ(開環)マクロライド化合物が、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のための中間体として有用であり得るという認識に基づく。従って、本発明は、セコ(開環)マクロライド化合物、その調製のためのプロセス、それらのマクロライドベースのマクロサイクルの調製のための中間体としての使用、該セコマクロライド化合物から得られるマクロライドベースのマクロサイクル、マクロライドベースのマクロサイクルの調製のためのプロセス、マクロライドベースのマクロサイクルを含む医薬組成物、及びマクロライドベースのマクロサイクルの治療薬剤としての使用に関する。
X1pは、
X2pは、水素、-CH(CH3)C(=O)H、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり;
Z1及びZ2は、
(i)双方とも水素であるか、又は
(ii)それらが結合した炭素原子と一緒になって、RNが、水素であり、かつA1が、OC1-6アルキルであるという条件の下、ケト基を形成し、
A1は、OH、OC1-6アルキル、OC2-6アルケニル、OC2-6アルキニル、ORpであるか、又はA1は、R2bと一緒になって、環状ヘミケタール又はエーテルを形成し;
A2は、CH3又はHであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであるか、又は
B2は、R2aと一緒になって、二重結合を形成し;
R1は、S1、OH、OC1-6アルキル、又はORpであり;
S1は、式(b1):
R3は、OH、H、ORp、-O-L1-G、又は-OC(=O)Gであり、但しR3が、-O-L1-G又は-OC(=O)G基である場合、R4は、-N(CH3)2であり、かつR5は、Hであり
(式中、
L1は、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-であり;
U1は、-N(R6)-、-NHC(=O)-、又は-C(=O)NH-であり;
R6は、H又はC1-3アルキルであり;
a1は、2〜6の整数であり;
b1は、0〜6の整数であり;
Gは:
(i)G1(ここで、G1は、C1-8アルキルであって、アルキルが、-O-、-S-、及び-N(Rg1)-(式中、Rg1は、H又はC1-6アルキルである)から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって任意に中断されていてもよく、かつアルキルが、ハロゲン、OH、ケト、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記C1-8アルキルであるか;アリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールが、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリール又はヘテロアリールである);
(ii)G2(ここで、G2は、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキルである);
(iii)G3(ここで、G3は、独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルである);
(iv)G4(ここで、G4は、アリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリールである);
(v)G5(ここで、G5は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記ヘテロアリールである)
から選択され;
R4は、-N(R7)R8
(式中、
R7は、CH3であり、
R8は、C1-6アルキル、H、-C(=O)R9、又はRp(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)であり;
R5は、水素であるか;
又はR4及びR5の双方が、水素であるか、又は一緒になって、結合を形成する)
の糖基であるか、
又はS1は、式(b2):
R5は、Hであり;
dは、0〜3の整数であり;
R10は、C1-4アルキルであり;
R2aは:
(i)S2であるか;
(ii)-OHであるか;
(iii)-OC1-6アルキルであるか、
(iv)Hであるか;
(v)R2bと一緒になって、ケト基(=O)を形成するか;
(vi)B2と一緒になって、二重結合を形成するか;
(vii)-OC(=O)Y1(式中、Y1は、G1、G2、G3、G4、G5、又はHである)であるか;又は
(viii)-ORpであり;
R2bは、Hであるか、R2aと一緒になって、ケト基を形成するか、A1と一緒になって、環状ヘミケタールを形成し、かつR2aが、OHであるか、又はA1と一緒になって、環状エーテル基を形成し、かつR2aが、Hである)
の糖基であり;
S2は、式(d)
R11は:
(i)Hであるか;
(ii)R12及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14のうちの一方は、C1-6アルキルであり、かつ他方は、H、G1、G2、G3、G4、G5、又はRpであるか、又はR13及びR14は、それらが結合した窒素原子と共に:
a.飽和又は不飽和であり、かつO、S、及びNから選択される0個又は1個の追加のヘテロ原子を含有する;かつ/又は
b.非置換であるか、C1-5アルカノイル;C1-6アルキル(ここで、アルキルは、中断されていないか、又は-O-、-S-、及び-N(R18)-から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって中断されており、かつ/又はC1-6アルキルは、非置換であるか、OH、NH2、非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、及びC1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環、及び非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル;及びC1-4ジアルキルアミノから選択される基によって置換されているC3-7シクロアルキルから選択される1〜2個の基によって置換されている)から選択される1〜2個の基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成する)であり、
R12は:
(i)OHであるか;
(ii)R11及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)-OC(=O)Y3(式中、Y3は、H、G1、G2、G3、G4、又はG5である)であるか;又は
(iv)ORpである)
の糖基であり、
RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp、又はR15(式中、R15は、-C1-4アルキル-G、-C(=O)G、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(式中、Gは、G1、G2、G3、G4、又はG5である)である)であり;
Rpは、保護基である)
のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物に関する。
(定義)
本発明が、本明細書に記載される態様、適当で、使いやすく、かつ好ましい基の全ての組合せをカバーすることが理解されるであろう。
本発明は、式(I)
X1pは、
X2pは、水素、-CH(CH3)C(=O)H、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり;
Z1及びZ2は、
(i)双方とも水素であるか、又は
(ii)それらが結合した炭素原子と一緒になって、RNが、水素であり、かつA1が、OC1-6アルキルであるという条件の下、ケト基を形成し、
A1は、OH、OC1-6アルキル、OC2-6アルケニル、OC2-6アルキニル、ORpであるか、又はA1は、R2bと一緒になって、環状ヘミケタール又はエーテルを形成し;
A2は、CH3又はHであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであるか、又は
B2は、R2aと一緒になって、二重結合を形成し;
R1は、S1、OH、OC1-6アルキル、又はORpであり;
S1は、式(b1):
R3は、OH、H、ORp、-O-L1-G、又は-OC(=O)Gであり、但しR3が、-O-L1-G又は-OC(=O)G基である場合、R4は、-N(CH3)2であり、かつR5は、Hであり
(式中、
L1は、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-であり;
U1は、-N(R6)-、-NHC(=O)-、又は-C(=O)NH-であり;
R6は、H又はC1-3アルキルであり;
a1は、2〜6の整数であり;
b1は、0〜6の整数であり;
Gは:
(i)G1(ここで、G1は、C1-8アルキルであって、アルキルが、-O-、-S-、及び-N(Rg1)-(式中、Rg1は、H又はC1-6アルキルである)から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって任意に中断されていてもよく、かつアルキルが、ハロゲン、OH、ケト、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記C1-8アルキルであるか;アリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールが、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれ独立してハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリール又はヘテロアリールである);
(ii)G2(ここで、G2は、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキルである);
(iii)G3(ここで、G3は、独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルである);
(iv)G4(ここで、G4は、アリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリールである);
(v)G5(ここで、G5は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記ヘテロアリールである)
、から選択され;
R4は、-N(R7)R8(式中、
R7は、CH3であり、
R8は、C1-6アルキル、H、-C(=O)R9、又はRp(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)であり;
R5は、水素であるか;
又はR4及びR5の双方が、水素であるか、又は一緒になって、結合を形成する)
の糖基であるか、
又はS1は、式(b2):
R5は、Hであり;
dは、0〜3の整数であり;
R10は、C1-4アルキルであり;
R2aは:
(i)S2であるか;
(ii)-OHであるか;
(iii)-OC1-6アルキルであるか、
(iv)Hであるか;
(v)R2bと一緒になって、ケト基(=O)を形成するか;
(vi)B2と一緒になって、二重結合を形成するか;
(vii)-OC(=O)Y1(式中、Y1は、G1、G2、G3、G4、G5、又はHである)であるか;又は
(viii)-ORpであり;
R2bは、Hであるか、R2aと一緒になって、ケト基を形成するか、A1と一緒になって、環状ヘミケタールを形成し、かつR2aが、OHであるか、又はA1と一緒になって、環状エーテル基を形成し、かつR2aが、Hである)
の糖基であり;
S2は、式(d)
R11は:
(i)Hであるか;
(ii)R12及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14のうちの一方は、C1-6アルキルであり、かつ他方は、H、G1、G2、G3、G4、G5、又はRpであるか、又はR13及びR14は、それらが結合した窒素原子と共に:
a.飽和又は不飽和であり、かつO、S、及びNから選択される0個又は1個の追加のヘテロ原子を含有する;かつ/又は
b.非置換であるか、C1-5アルカノイル;C1-6アルキル(ここで、アルキルは、中断されていないか、又は-O-、-S-、及び-N(R18)-から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって中断されており、かつ/又はC1-6アルキルは、非置換であるか、OH、NH2、非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、及びC1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環、及び非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル;及びC1-4ジアルキルアミノから選択される基によって置換されているC3-7シクロアルキルから選択される1〜2個の基によって置換されている)から選択される1〜2個の基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成する)であり;
R12は:
(i)OHであるか、
(ii)R11及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)-OC(=O)Y3(式中、Y3は、H、G1、G2、G3、G4、又はG5である)であるか;又は
(iv)ORpである)
の糖基であり、
RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp、又はR15(式中、R15は、-C1-4アルキル-G、-C(=O)G、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(式中、Gは、G1、G2、G3、G4、又はG5である)である)であり;
Rpは、保護基である)
のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物に関する。
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
式(I)の化合物に関する。
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHである、
式(I)の化合物に関する。
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
式(I)の化合物に関する。
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
(b)X2pが、-C(=S)NH2であり、かつX1pが、-C(=O)OHである、
式(I)の化合物に関する。
(a)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
式(I)の化合物に関する。
(a)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHである、
式(I)の化合物に関する。
(a)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OHであるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHである、
式(I)の化合物に関する。
さらなる実施態様において、本発明は、X1pが、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであり;かつ
Z1及びZ2が、双方とも水素である、式(I)の化合物に関する。さらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであり;
Z1及びZ2が、双方とも水素であり、かつRNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素である、式(I)の化合物に関する。
(a)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、X1pが、
(b)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(c)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであり;
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。さらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、X1pが、
(b)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。あるさらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、がX1pが、
(b)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHであり;
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。なおさらなる実施態様において、本発明は、
(a)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであがり、X1pが、
(b)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)OHであり;
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。
(a)X1pが、
(b)X1pが、
(c)X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する、式(I)の化合物に関する。
(a)X1pが、
(b)X1pが、
(c)X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、かつA1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、式(I)の化合物に関する。
(a)Z1及びZ2が、双方とも水素であり、RNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素であり、A1が、OH又は-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)であり、X1pが、
(b)Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、A1が、-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)であり、X1pが、
(a)式(II)
の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物を、適当な酸化的切断反応物質(好適には、四酢酸鉛又は過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩)と、適当な溶媒又は溶媒の混合物中で反応させて:
(ii)Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する式(II)の化合物から出発した場合に、X1pが、
(b)工程(a)で得られた、X1pが、
b.工程(j)で得られた、X1pが、-CNであり、かつX2pが、水素である、式(I-MN)の化合物を、高圧下の水硫化アルカリ金属又は硫化アンモニウム、リンデカスルフィド、チオ酸、Lewis酸又はベンジルアミン又は水素化カルシウムと組み合わせたチオ酢酸、チオアセトアミド、DowexSH、O-ジアルキルジチオホスフェート、12ジフェニルホスフィノジチオ酸、ナトリウムトリメチルシランチオラート、硫化水素ナトリウム水和物及びジエチルアミン塩酸塩、硫化水素ナトリウム水和物及び塩化マグネシウム六水和物、並びに(P4S11)Na2を用いて反応させて、X1pが、-C(=S)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-M)の化合物を得る工程;又は
b.工程(a)で得られた、X1pが、
(i)保護基Rpの除去、
(ii)S2糖基及び/又はS1糖基の除去、
(iii)結果として得られた式(I)の化合物の、その塩又は溶媒和物への変換
のうちの1つ以上を行う工程
を含む、前記プロセスに関する。
A1は、-OC1-6アルキル、-OC2-6アルケニル、-OC2-6アルキニル、又はORpであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであり;
R1は、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;
R2aは、OH、H、-OC1-6アルキル、又はORpであり、但し、R1及びR2aが、同時にOHであることはなく;
R2bは、Hであり;
Z1、Z2、A2、Rp及びRNは、上記式(I)に対して定義した通りである)
の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、RN及びRpは、上記式(I)に対して定義した通りであり;
Zは、-NRNCH2-、-NHC(=O)-、又は-OC(=O)-(これらの基の左側の原子価結合は、X2に結合し、右側の原子価結合は、C/8炭素原子に結合する)であり、但し、Zが、-NHC(=O)-又は-OC(=O)-である場合には、B1は、OC1-6アルキルである;
X1は、結合、-C(=O)NRX-、-NHC(=O)-、-NRu-、-CH2NRu-、-CH2O-、-C(=O)-、又は-C(=O)O-(これらの基の左側の原子価結合は、C/2炭素原子に結合し、右側の原子価結合は、Wに結合する)であり;(式中、
Ruは、H又はC1-6アルキルであり、
RXは、H、RZ、又は-CH(RY)-C(=O)NHRZであり;
RYは、H、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ
RZは、C1-6アルキル、C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
X2は、結合、-C(=O)-、又は-CH2-であり;
Wは、-W1-(CH2)m1-W2-(CH2)m2-W3-(W1の左側の原子価結合は、X1に結合し、W3の右側の原子価結合は、X2に結合する)(式中、
m1は、0、1、2、又は3であり;
m2は、0、1、2、又は3であり;
W1、W2、及びW3は:
(i)W1、W2、及びW3のうちの1個、2個、又はいずれも、存在せず、かつW1、W2、及びW3のうちの残りが、独立して:
a.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル;
b.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のシクロアルケニル;
c.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、-O-C0-6アルキル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル;
d.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子、及び1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、ヘテロシクロアルケニルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記4〜7員のヘテロシクロアルケニル;
e.ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい6員のアリール;
f.独立してN、O、及びSから選択される2つ又は3つのヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記5〜6員のヘテロアリール;
g.-C(RW1a)(RW2a)-(式中、RW1aは、水素であり、かつRW2aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、OH、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキルSC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルC(=O)NH2、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-NHC(=O)C2-6アルケニル、-C1-6アルキル-NHC(=O)-C0-4アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C2-6アルケニル、-C1-6アルキルNHSO2シクロアルキル、-C0-6アルキル-アリール、-C2-6アルケニル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、及び-C1-6アルキル-NH(C=NH)NHRg(式中、Rgは、H、アミノ保護基、-C0-6アルキル-アリール、-OC0-6アルキルアリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい));
h.-C(RW1b)(RW2b)-基(式中、RW1b及びRW2bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.ハロゲン、CN、ケト(=O)、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のスピロシクロアルキル基;又は
ii.3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基であって、ヘテロシクロアルキル基が、O、S、及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成する);
i.-N(RWn)-(式中、RWnは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、-C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である;
j.-C(RW1c)(RW2c)-基(式中、RW1c及びRW2cは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.>C=C-アリール、又は
ii.>C=C-ヘテロアリール
(式中、アリール及びヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)を形成する);
k.[-NHCH(Rt)C(=O)-]t1又は
(式中:
t1及びt2は、独立して、1〜5であり、
ta及びtbは、独立して、0〜3であり、但し、ta及びtbの和は、2〜6であり、
Rtは、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又は-C0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれが、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から選択される天然アミノ酸の残基である);
l.-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(=O)-基(式中、RW1d及びRW1eは水素であり、かつRW2d及びRW2eは、互いに独立して、C0-4アルキルアリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)
から選択されるか;
(ii)W1及びW3が、(i-a)〜(i-l)から選択され、W2が、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH=CH-CH(OH)-、又は-CH=CH-CH=CH-であり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、X1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-であるか;
(iii)W1が、-CH=CH-であり、X1が、結合であり、かつW2及びW3が、独立して、(i-a)〜(i-l)から選択されるか;
(iv)W2が、>C(=O)又は-C(=O)NH-であり、かつW1及びW3が、独立して(i-a)〜(i-l)から選択され、但し、W1が、存在しない場合には、m1が、0となることはできないか;又は
(v)全て存在しない)
のマクロライドベースのマクロサイクル、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグに関する。
t1及びt2は、独立して、1〜5であり、ta及びtbは、独立して、0〜3であり、但し、ta及びtbの合計は、2〜6であり、Rtは、H、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル、-C0-6アルキル-アリール、又は-C0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれが、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から選択される天然アミノ酸の残基である)、式(III)によるものである。さらなる実施態様において、t1及びt2は、独立して、1〜5であり(好適には、W1、W2、及びW3の組合せが、ジ-又はトリペプチドを形成する)、taは、3であり、かつtbは、ゼロであり、Rtは、H、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル(好適には、-CH2CH2S-CH3)、又は-C0-6アルキル-アリールである(好適には、-C0-6アルキル-アリールは、-CH2-Ph)から選択される天然アミノ酸の残基である)。
(a-1)式(I)の化合物の調製のための(a)〜(m)のプロセスの工程、及びそれに続く:
(b-1)工程(a-1)で得られた式(I)の化合物を、式X1m-Wm-X2m(式中、X1m及びX2mは、適当な反応性基もしくは脱離基、又は式(III)に対して上で定義されたようなX1及びX2に変換可能な基であり、かつWmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、ここで、Wは、上記式(III)に対して定義された通りである)の化合物と反応させる工程;
(c-1)工程(b-1)で得られた化合物を環化させ、かつその後、工程(a-1)〜工程(c-1)のいずれかの後に、必要とされる場合には、結果として得られた化合物に対して、以下の操作:
(i)保護基Rpの除去、
(ii)X1m、X2m、及びWmのX1、X2、及びWへの変換、
(iii)S2糖基及び/又はS1糖基の除去、
(iv)結果として得られた式(III)の化合物の、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又はプロドラッグへの変換
のうちの1つ以上を行う工程
を含む、前記プロセスに関する。
本発明の方法における使用のための、式(III)の化合物を、バルク物質として投与し得る可能性があるものの、活性成分を、医薬組成物として医薬製剤中に提供することが好ましい。従って、医薬として採用される場合、式(III)の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知のやり方で調製することができ、少なくとも1つの活性化合物を含む。一般に、式(III)の化合物は、治療有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択された投与の経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、並びに患者の症状の重症度などを含む、関連性のある状況に照らして医師によって決定されるものである。
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、式(III)の新規化合物又は式(III)の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための、式(III)の新規化合物又は式(III)の化合物を含む医薬組成物を提供する。好適には、本発明は、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の治療における使用のための式(III)の新規化合物又は式(III)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
(一般)
式(I)、式(II)、及び式(III)の化合物並びにその塩は、以下に概要を示す一般方法、又は当技術分野において公知の任意の方法で調製し得る。該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の説明において、基Z、Z1、Z2、RN、A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、Rp、W、W1、W2、W3、m1、m2、及びR3〜R15は、特に断りのない限り、式(I)、式(II)、及び式(III)の化合物に対して定義された意味を有する。
(方法A:X1pが、
NA=該当せず
Cb=-C(=O)OCH2-Ph、Phは、フェニル
9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(アジスロマイシン)(20g、26.7mmol)の氷AcOH(150mL)溶液に、Pb(OAc)4(23.7g、53.45mmol)を加え、反応混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を、乾固するまでエバポレートして、DCM(200mL)及び水(200mL)を加え、pHを、20%NaOHで6.2に調整した。層を分離して、水層のpHを、8.7に調整し、DCM(2×100mL)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、化合物I-A1-iii-1(12.9g)を得た。
MS (ES+, m/z): 691.66 [MH]+.
9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(19.6g、26.7mmol)の氷AcOH(150mL)溶液に、Pb(OAc)4(23.7g、53.45mmol)を加えた、反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を、乾固するまでエバポレートして、DCM(200mL)及び水(200mL)を加え、20%NaOHで、pHを6に調整した。層を分離して;水層のpHを、8に調整し、DCM(2×100mL)で抽出した。層を分離して、水を凍結乾燥(liophylised)した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、化合物I-A1-iii-2(12.9g)を得た。
MS (ES+, m/z): 691.66 [MH]+.
2′-O-{3-[(エチルアセチル)アミノ]プロピル}-9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(WO2010086350A1により調製したもの)(3.3g、3.8mmol)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(2g)。
MS (ES+, m/z): 804.55 [MH]+.
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
MS (ES+, m/z): 856.56 [MH]+.
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
MS (ES+, m/z): 888.59 [MH]+
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
MS (ES+, m/z): 833.79 [MH]+.
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
MS (ES+, m/z): 915.90 [MH]+.
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
MS (ES+, m/z): 887.84 [MH]+.
2’-O,3’-N-(カルボンイミドイル)-3’-N-デメチル-9-デオキソ-N’-イソプロピル-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(WO2009130189A1、実施例3により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(2.8g)。
MS (ES+, m/z): 744.70 [MH]+.
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、OHであり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、OHであり、かつR12が、-CH2N(CH3)2である、式(II-iii)の化合物(WO9856801により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(1.3g)。
MS (ES+, m/z): 748.58 [MH]+.
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、OHであり、R8が、CH3であり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、OHであり、かつR12が、
MS (ES+, m/z): 790.52 [MH]+.
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、OHであり、R8が、CH3であり、R2aが、OHである、式(II-iii)の化合物(下記の方法KAにより調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した(0.41g)。
MS (ES+, m/z): 533.50 [MH]+.
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、-OCbであり、R8が、Cbであり、R2aが、式(d-i)のS2であり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(II-iii)の化合物(Kobrehelらの文献: J. Antibiotics 45(4), 1992, 527-534により調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した。
MS (ES+, m/z): 945.57 [MH]+.
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
MS (ES+, m/z): 882.79 [MH]+.
RNが、CH3であり、R1が、式(b1-ii)のS1であり、R3が、
MS (ES+, m/z): 870.12 [MH]+.
2’-デオキシ-9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(2'-デオキシアジスロマイシン)(6,34g、8,64mmol;方法KHにより調製したもの)から出発して、方法Aによって、表題化合物を調製した。
MS (ES+, m/z): 675.47 [MH]+.
6-O-メチル-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(0.992g、1.3mmol; Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1321-1326)により調製したもの)から出発して、方法Aによって、0.42gの表題化合物を調製した。
MS (ES+, m/z): 705 [MH]+.
0℃の6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(1g、1.31mmol)のクロロホルム(60mL)溶液に、Pb(OAc)4(650mg、1.47mmol)を加え、反応混合物を、1時間撹拌して、室温に到達させた。反応混合物を、飽和NaHCO3水で抽出し、水層を、クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、化合物I-A2-iii-1(150mg)を得た。
MS (ES+, m/z): 761.28 [MH]+.
化合物I-A1-iii-1(490mg、0.71mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(150mg、3.52mmol)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。アセトニトリルを、エバポレートし、DCM(10mL)及び水(10mL)を加え、2M HClで、pHを6.7に調整した。層を分離し、水を凍結乾燥した(liophylised)。粗残渣を、iPrOH:ジイソプロピルエーテルから析出させて、化合物I-B1-iii-1(320mg)を得た。
MS (ES+, m/z): 607.54 [MH]+.
化合物I-A1-iii-2(1.28g、1.89mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、水(15mL)中のLiOH(790mg、18.81mmol)を加え、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。アセトニトリルを、エバポレートし、DCM(10mL)及び水(10mL)を加え、2M HClで、pHを6.7に調整した。層を分離し、水を凍結乾燥した。粗残渣を、DCM中に懸濁させ、ろ過し、ジイソプロピルエーテルを用いて析出させて、化合物I-B1-iii-2(700mg)を得た。
MS (ES+, m/z): 593.63 [MH]+.
化合物I-A1-iii-9から出発して、方法Bにより、表題化合物を調製した(380mg)。
MS (ES+, m/z): 660.60 [MH]+.
化合物I-A1-iii-13から出発して方法Bにより、表題化合物を調製した(1.7g)。
MS (ES+, m/z): 861.50 [MH]+.
化合物I-A2-iii-1から出発して方法Bにより、表題化合物を調製した(550mg)。
MS (ES+, m/z): 621.77 [MH]+.
NA=該当せず
化合物I-A1-iii-1(1.0g、1.45mmol)を、メタノール(30mL)中の7Mアンモニウム溶液に溶解し、40℃で1晩撹拌した。溶媒をエバポレートして、粗生成物を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、溶離液DCM中0〜100%のDCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5))によって精製して、化合物I-C1-iii-1(550mg)を得た。
MS (ES+, m/z): 606.54 [MH]+.
化合物I-C1-iii-1(0.91g、1.50mmol)を、乾燥THF(30mL)に溶解し、0℃に冷却した(氷浴)。LiAlH4(7.51mL、15.0mmol)の2M THF溶液を、15分の間に滴加し、結果として得られた混合物を、氷浴から取り出し、室温で22時間撹拌した。反応混合物を、0℃(氷浴)で、水(0.57mL)の滴加によってクエンチした。NaOH(20%、aq)(0.57mL)を滴加し、それに続き、さらに水(1.71mL)を滴加した。反応混合物を、氷浴から取り出し、さらに室温で1時間撹拌した。沈殿物を、ろ過により取り除き、さらに、THF(2×10mL)で洗浄し、すべてのTHF画分を合わて、溶媒をエバポレートして、粗化合物I-D1-iii-1 MS(m/z) 592.59 [MH]+を得た。該粗化合物は、さらに精製することなく後続の工程に用い得る。
0℃に冷却した化合物I-A1-iii-1(500mg、0.72mmol)のエタノール(1.5mL)溶液に、ヒドラジン水和物(3mL)を加えた。反応混合物を、徐々に室温に到達させ、1晩撹拌した。溶媒をエバポレートして、粗生成物を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、溶離液DCM中0〜100%のDCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5))によって精製して、化合物I-E1-iii-1(190mg)を得た。
MS (ES+, m/z): 621.58 [MH]+.
(工程a))
化合物I-B1-iii-1(4.0g、6.6mmol)及びチオカルボニルジイミダゾール(1.29g、7. 2mmol)のTHF(80mL)溶液を、60℃で2時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、残渣をDCM(150mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水(1×35mL)及び食塩水(1×35mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、粗生成物を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、溶離液:DCM中0〜100%のDCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5))によって精製して、化合物I-FA1a-iii-1(2.87g)を得た。
MS (ES+, m/z): 717.60 [MH]+.
0℃に冷却した前の工程からの化合物I-FA1a-iii-1(2.85g、4.0mmol)のエタノール(10mL)溶液に、NH4OH(50mL、25%溶液)を加えた。反応混合物を、徐々に室温に到達させ、2日間撹拌した。溶媒を、部分的にエバポレートし、その後、凍結乾燥して、粗化合物I-FA1-iii-1(2.7g)を得て、それを、さらに精製することなくさらなる反応に用いた。
MS (ES+, m/z): 666.59 [MH]+.
(工程a)、方法FA:)
(手順1、工程a、方法FA:化合物I-B1-iii-9から出発:)
化合物I-B1-iii-9(2.4g、3.6mmol)及びチオカルボニルジイミダゾール(0.72g、4.0mmol)のTHF(60mL)溶液を、60℃で1.5時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、溶離液:DCM中0〜100%のDCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5))によって精製して、化合物I-FA1a-iii-9(1.9g)を得た。
MS (ES+, m/z): 770.54 [MH]+.
化合物I-A1-iii-9(2.14g、2.88mmol)及びチオカルボニルジイミダゾール(0.64g、3.6mmol)のTHF(60mL)溶液を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、その後、LiOH(345mg、14.4mmol)及び水(114uL、6.3mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、40℃で24時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、溶離液:DCM中0〜100%のDCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5))によって精製して、化合物I-FA1a-iii-9(1.95g)を得た。
前の工程からの化合物I-FA1a-iii-9(1.9g、2.5mmol)のエタノール(10mL)溶液に、0℃に冷却しながらNH4OH(50mL、25%溶液)を加えた。反応混合物を、徐々に室温に到達させ、1晩撹拌した。溶媒を、部分的にエバポレートして、その後、凍結乾燥して、粗化合物I-FA1-iii-9(1.85g)を得て、それを、さらなる反応にそのまま使用した。
MS (ES+, m/z): 719.64 [MH]+.
中間体I-A1-iii(100mg、0.165mmol)、CDI(40.1mg、0.247mmol)、及び酢酸アンモニウム(317.65mg、4.12mmol)のDMF(1mL)溶液を、バイアル内で室温で2日間振盪して、粗生成物中間体I-FB1-iii-1(1.85g)を得て、それを、さらなる反応にそのまま使用した。
MS (ES+, m/z): 650.60 [MH]+.
化合物I-A-iii-1(0.6g、o.87mmol)を、THFに溶解し、溶液を、アルゴンでパージし、0℃に冷却した。その後、LiEt3BH(THF中1M、10eq)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌した。反応を、水でクエンチし、酢酸エチルを加え、層を分離して、水層を、酢酸エチルで洗浄し、有機層を集め、乾燥し、濃縮して、化合物I-KA1-a-iii-1を得た。
MS (m/z) 593.49 [MH]+
本化合物は、さらに精製することなく後続の工程に用い得る。
(方法O-アルキル:A1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、OHであり、R2aが、-OC1-6アルキルである(式II-XA)か;又はA1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、-OC1-6アルキルであり、R2aが、OHである(式II-XB)か;又はA1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、-OC1-6アルキルであり、R2aが、-OC1-6アルキルである(式II-XC)、式(II-X)のマクロライド化合物の調製のための一般手順:)
スキーム10:は、位置C/6が、既にO-アルキル化されている、すなわち、A1が、-OC1-6アルキルであり、かつZ1、Z2、A2、B1、B2、及びRNが、上で式(II)に対して定義した通りである、式(II)の化合物のC/3及びC/5位のヒドロキシル基をO-アルキル化して、A1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、OHであり、R2aが、-OC1-6アルキルである(式II-XA)か;又はA1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、-OC1-6アルキルであり、R2aが、OHである(式II-XB)か;又はA1が、-OC1-6アルキルであり、R1が、-OC1-6アルキルであり、R2aが、-OC1-6アルキルであり(式II-XC)、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上で、式(II-X)に対して定義した通りである、式(II-X)の化合物のサブセットである、式(II-XA)及び式(II-XB)のジ-O-アルキルアグリコン化合物、並びに式(II-XC)のトリ-O-アルキルアグリコン化合物を得ることを説明する。
(工程1:化合物II-2-ii-1:)
EP0283055に記載される手順により、化合物6-O-メチル-9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(6-O-メチルアジスロマイシン)(3.74g、0.05mol)を、CHCl3中6M HClで処理した。16時間撹拌後、表題化合物(1.8g)を得た。
MS (m/z) 448.3 [MH]+
該化合物は、さらに精製することなく後続の工程に用い得る。
工程1からの化合物II-2-ii-1(0.223mmol)のDCM(2mL)溶液に、カンファースルホン酸(1.5eq)及び2,2-ジメトキシプロパン(84eq)を加え、反応混合物を、室温で18時間撹拌した。その後、反応混合物を、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水を加えた。有機生成物を、DCMで抽出して、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を、エバポレートした。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液(eluens):DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)によって精製して、化合物II-3-ii-1(30mg)を得た。
MS m/z (ES+): 488.3 [MH]+.
化合物II-3-ii-1(1.05mmol)のトルエン(7.5mL)溶液に、カルボジイミダゾール(CDI、1.5eq)を加え、反応混合物を、80℃で撹拌した。追加量のCDI(1.23mmol)を加え、合計で48時間の反応の後に、冷却し、真空下濃縮し、残渣を、H2O/DCMに溶解した。生成物を、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒をエバポレートして、粗化合物II-4-ii-1(690mg)を得て、それを、さらに精製することなく後続の工程で用いた。
MS m/z (ES+): 514.3 [MH]+.
化合物II-4-ii-1(0.98mmol)のDCM(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応混合物を、室温で45分間撹拌した。その後、反応混合物を、DCM及び水で希釈すると、層が分離し、有機層を、H2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒をエバポレートして、化合物II-5-ii-1(480mg)を得た。
MS m/z (ES+): 474.26 [MH]+.
前もって0℃で冷却した化合物II-5-ii-1(0.48mmol)のDCM溶液に、フルオロボロン酸(FBA、0.075mL)を加え、それに続き、TMS-CHN2(2eq.,ジエチルエーテル中2M溶液)を滴加した。反応混合物を、室温で撹拌したところ、未反応出発材料並びに化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1、及びII-8-ii-1の混合物が観察された。反応混合物を、N2でフラッシュし、DCM及びH2Oで希釈し、生成物を、DCMで抽出した。粗生成物混合物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-ヘキサン:ジエチルアミン=10:10:2)によって精製して、ジ-及びトリ-O-メチルアグリコン化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1、及びII-8-ii-1(125mg)の混合物を得た。
MS m/z (ES+): 488.32 [MH]+, MS m/z (ES+): 488.27 [MH]+及びMS m/z (ES+): 502.37 [MH]+.
完全なトリ-O-メチル化、すなわち化合物II-8-ii-1のみを達成するために、Ar雰囲気下のジ-及びトリ-O-メチルアグリコン化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1、及びII-8-ii-1(125mg)のDCM混合物に、Me3OBF4(5eq)及び1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(プロトンスポンジ;5eq)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌した。その後、反応混合物を、セライトでろ過して、濾液を、1M HClで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を、エバポレートした。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH4OH=10:1:0.1)によって精製して、化合物II-8-ii-1(35mg)を得た。
MS m/z (ES+): 502.26 [MH]+.
化合物II-6-ii-1、II-7-ii-1、及びII-8-ii-1混合物(48mg)のMeOH溶液に、K2CO3(10eq)を加え、反応混合物を、45℃で撹拌した。すべての出発材料が消費されたら、反応混合物をエバポレートし、残渣をDCM、H2Oに溶解させ、有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を、エバポレートした。粗生成物の混合物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-Hex:ジエチルアミン=10:10:2)によって精製して、ジ-及びトリ-O-メチルアグリコン化合物である化合物II-XA-ii-1(MS及び異なる保持時間によって観察された)、II-XB-ii-1(5mg)、及びII-XC-ii-1(8mg)を得た:
ジ-O-メチルアグリコン化合物II-XB-ii-1:5,6-ジ-O-メチル-3-O-デクラジノシル-5-O-デデソサミニル-9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA
MS m/z (ES+): 462.33 [MH]+
MS m/z (ES+): 476 [MH]+
MS m/z (ES+): 462.33 [MH]+
(環化(閉環)法)
(方法CY-1:C/1-アミド結合の一般手順、X1が、-C(=O)NRx-基である、式(III)の化合物のための閉環)
化合物(I-CY-1)(例えば、方法Iによって得られた化合物(I-I))の乾燥DMF又はDCM溶液に、DIPEA(1〜1.5当量)及びHATU(1〜1.5当量)を加え、反応混合物を、0℃〜室温で1〜24時間(望ましい場合には、アルゴン下で)撹拌した。予想される、X1が、-C(=O)NRx-である式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
化合物(I-CY-1)(例えば、方法Iによって得られた化合物(I-I))の乾燥DMF溶液に、DIPEA(1〜1.5当量)及びプロピルホスホン酸無水物溶液(DMF中50%、1〜1.5当量)を加え、反応混合物を0℃〜室温で1〜24時間(望ましい場合、アルゴン下で)撹拌した。予想される、X1が、-C(=O)NRx-である、式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
化合物(I-CY-1)(例えば、方法Iによって得られた化合物(I-I))の乾燥DCM溶液に、TEA(20当量)、TBTU(10当量)、及びHOAt(7当量)を加え、0℃〜室温で1〜24時間、任意に、アルゴン下で、反応混合物を撹拌した。予想される、X1が、-C(=O)NRx-である式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
化合物(I)(例えば、方法Jによって得られた化合物(I-J))のTHF(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.75mmol、3eq)及び2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(0.50mmol、2eq)を加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を、30分間で、トルエン(25mL)中のDMAP(2.5mmol、10eq)のリフラックス溶液に滴加した。予想される、X1が、-C(=O)NRx-である、式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
典型的には、適当な溶媒又は溶媒の混合物(好適には、DCM:DMF混合物)中のN保護アミノ酸Rp-N(Rx)-Wm-C(=O)OH(1〜2当量)の溶液に、PS-CDIを加え、反応混合物を、室温で5〜15分間撹拌する。その後、反応混合物中に、適当な溶媒(例えば、DCM)中の式(I-A)又は式(I-B)の化合物を加え、反応混合物を、MW照射下、60〜100℃で10〜30分加熱する。樹脂をろ過により取り除けば、予想される生成物を、当業者に公知の方法によって反応混合物から単離し得るか、又は得られた生成物を単離することなく、それに脱保護工程を行い得る。
典型的には、9a-アミド化は、適当な溶媒又は溶媒の混合物中(好適には、DCM、又はDCM:DMF混合物)中のN保護アミノ酸Rp-N(Rx)-Wm-C(=O)OH(1〜2当量)の溶液に、HATU(1〜1.5当量)、HOAt(1〜2当量)を加え、室温で撹拌し、DCMなどの適当な溶媒中の適切な式(I-A)又は式(I-B)の化合物を室温〜高温で(好適には、室温で)添加することにより行い得る。好適には、予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離するか、又は方法CY-4Gによって得られる生成物を単離せずに以下の脱保護工程を行うかのいずれかを行い得る。
典型的には、9a-アミド化は、適切な式(I-A)又は式(I-B)の化合物から開始して、ヒドロキシルカルボン酸HO-Wm-C(=O)OH又はO保護カルボン酸Rp-O-Wm-C(=O)OHを用いて、HOBT及びHOAtをカップリング剤として、及びTMPを塩基として用いて、適当な溶媒(例えば、DCM)中室温で行い得る。
代替の9a-アミド化は、適切な式(I-A)又は式(I-B)の化合物から開始して、適切なラクトン
典型的には、適当な溶媒又は溶媒の混合物(好適には、DCM、DCE、又はDCM若しくはDCEとMeOHとの混合物)中の適切な式(I-A)又は式(I-B)の化合物の溶液に、適切なN保護アルデヒドRp-N(Rx)-Wm-C(=O)H又はヒドロキシル保護アルデヒドRp-O-Wm-C(=O)H(1〜2当量)、TEA(1.5〜4当量)、及びNaBH4(2〜4当量)、NaCNBH3(2〜4当量)又はNa(OAc)3BH(2〜4当量)を加え、反応混合物を、室温で6〜24時間撹拌する。予想される生成物(I-4H-1)は、当業者に公知の方法によって単離し得るか、又は単離することなく直接脱保護工程を行い得る。
スキームCY-4G及びスキームCY-4H、工程2:方法CY-4I:は、標準条件下、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の化合物のX1mが、-N(Rx)RpであるからRp基を除去して、
X1pが、
典型的には、工程1から単離された式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の適切な化合物の溶液にか、又は適当な溶媒又は溶媒の混合物中で(好適には、DCM又はDMF中)の工程1からの反応混合物に、ピペリジン(5〜10当量)を加え、反応混合物を、室温で2〜48時間撹拌する。予想される生成物(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
典型的には、工程1から単離された適切な式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の化合物の溶液、又は適当な溶媒又は溶媒の混合物中の(好適には、THF又はMeCN中の)工程1からの反応混合物に、LiOH又はNaOH(2〜10当量)を加え、反応混合物を、2〜48時間、室温〜50℃で撹拌して、(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)化合物を得る。X1pが、-C(=O)OH基であり(出発材料で存在する場合には、C/1-エステルは、方法CY-4I、手順2の条件下でC/1-酸に変換される)。予想される生成物(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
典型的には、工程1から単離された適切な式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の化合物の溶液又は適当な溶媒又は溶媒の混合物中の(好適には、THF又はMeCN中の)工程1からの反応混合物に、HCl(5〜50当量)の水又はジオキサン、エーテル、もしくはTHF溶液を加え、反応混合物を、室温から50℃で6〜72時間撹拌して、X1pが、-C(=O)OH基であり、かつR2aが、OHである(出発材料で存在する場合には、C/1-エステルは、C/1-酸に変換され、S2糖は、方法CY-4I、手順3の条件下で切り出される)(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)化合物を得る。予想される生成物(I-CY-4GI)又は(I-CY-4HI)は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
典型的には、工程1から単離された適切な式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の化合物の溶液、又は適当な溶媒又は溶媒の混合物中(好適には、DCM中)の工程1;スキームCY-4G又はスキームCY-4Hからの反応混合物に、TFA(2〜10当量)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌して、X1pが、
X2pが、-C(=O)-Wm-X1m基である式(I-CY-4GJ)、又はX2pが、-CH2-Wm-X1m(式中、X1mは、-OHである)基であり、かつX1pが、
スキームCY-4G及びスキームCY-4H、工程2:方法CY-4J:は、標準条件下で、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2、及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)のX1mが-ORpからRp基を除去して、X1pが、-C(=O)OH基又は
典型的には、望ましい場合、アルゴンでパージされた、工程1から単離された適切な式(I-CY-4G)又は(I-CY-4H)の化合物の溶液又は、適当な溶媒又は溶媒の混合物中(好適には、MeOH中)の工程1;スキームCY-4G及びスキームCY-4Hからの反応混合物に、1,3-ジメチルバルビツール酸(2〜10当量)を加え、それに続き、Pd(Ph3)4(0.1〜2当量)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌して、X1pが、
還元剤又は塩基の存在下銅触媒を用いる場合、それぞれ、W2が、1,4-結合したトリアゾールである式(III)の化合物:(III-TV4-AE)、(III-TV4-BE)、(III-TV4-AA)、及び(III-TV4-BA)を入手し得る(Bock, V.D.らの文献: Org.Lett. (2006), 8(5), 919及びTurner, V.A.らの文献: Org.Lett. (2007), 9(24), 5011)。
一方で、ルテニウム触媒を用いる場合、W2が、1,5-結合したトリアゾールである式(III)の化合物:(III-TV5-AE)、(III-TV5-BE)、(III-TV5-AA)、及び(III-TV5-BA)の主たる形成を達成し得る(Zhang, L.らの文献: J.Am.Chem.Soc. (2005), 127(46), 15998)。典型的な銅触媒は、これらに限定されないが、ヨウ化銅(I)、及び臭化銅(I)、硫酸銅(II)である。これらのプロセスに用いられるに塩基は、典型的には、これらに限定されないが、DBU又は2,6-ルチジンなどの有機塩基であり、還元剤は、これらに限定されないが、アスコルビン酸及びそのアルカリ塩である。典型的なルテニウム触媒は、これらに限定されないが、Cp*RuCl(PPh3)2などである。
アジド酢酸(125mg、1.233mmol)を、乾燥ジクロロメタン(10mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(327mg、2.312mmol)に溶解し、それに続き、HATU(469mg、1.233mmol)及びHOAt(168mg、1.233mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。化合物I-B1-iii-1(500mg、0.771mmol)を加え、撹拌を、室温で2時間継続し、溶媒を減圧でエバポレートし、粗生成物混合物を得て、精製することなく次工程に用いた。
MS (m/z) 732.66 [M + H]+.
粗化合物I-AZK-A1-iii-1(522mg、推定0.758mmol)を、乾燥DMF(7.5mL)に溶解し、DIPEA(245mg、1.895mmol)及びHATU(288mg、0.758mmol)を加え、それに続き、プロパルギルアミン(42mg、0.758mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を、減圧でエバポレートし、粗生成物を、15gのMerckシリカカートリッジで、DCM中0〜7%のMeOH:NH3=10:1の直線的なグラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物I-AZA-AA1-iii-1(308mg)を、淡褐色固体として得た。
MS (m/z) 727.67 [M + H]+.
化合物I-AZA-AA1-iii-1(258mg、0.355mmol)を、脱気した96%エタノール(25mL)に溶解し、脱気した水(25mL)を加え、それに続き、脱気した水(0.200mL)中の硫酸塩銅(II)五水和物(3.57mg、0.014mmol)の溶液、及び新たに調製した(+)-l-アスパラギン酸ナトリウム(0.040mL、0.080mmol)の2M水(脱気した水)溶液を加えた。結果として得られたクリアーな溶液を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、減圧で乾固するまでエバポレートして、分取HPLC-MSによって精製して、化合物III-TV4-AA1-iiiのサブセットである化合物128を得た。
MS (m/z) 569.51 [M + H]+.
Huisgen環化付加によって、W2が、トリアゾールである対応する式(III)の化合物へと変換して、W2が、1,4-結合したトリアゾールである式(III)の化合物:(III-TV4-AE)、(III-TV4-BE)、(III-TV4-AA)、及び(III-TV4-BA)、並びにW2が、1,5-結合したトリアゾールである式(III)の化合物:(III-TV5-AE)、(III-TV5-BE)、(III-TV5-AA)、及び(III-TV5-BA)を得ることができる。
(方法KA:R2a位からの糖部分の除去のための一般手順:R2a位のS2糖のOH基への変換)
R1が、S1であり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである式(I)、式(II)、及び式(III)の化合物は、クラジノースの除去のための標準的な方法及び手順を用いて、それぞれ、R1が、S1であり、R2aが、S2であり、かつR2bが、Hである式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物、から出発して調製することができる。典型的には、それは、穏やかな酸触媒加水分解条件下で行われる。代表的な酸としては、希塩酸、硫酸、クロロ酢酸、過塩素酸酸、又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。該反応に適する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、水、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。反応時間は、典型的には、30分〜24時間である。反応温度は、好適には、0℃〜80℃である。例えば、クラジノース糖の酸を触媒とする切断は、J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 (1986) 1881-1890、及びWO9951616に記載されているように行い得る。
THF又はMeCN中の式(III)の化合物の溶液に、LiOH(2〜10当量)の水溶液を加え、反応混合物を、室温で2〜48時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒のエバポレーション、及びその後のDCMのような有機溶媒での抽出によって単離する。粗化合物を、pHが2のH2Oに溶解して、クラジノースを除去した。反応混合物を、抽出によって単離し、カラムクロマトグラフィー又はDCM:ジイソプロピルエーテルからの析出によって精製して、R1が、S1であり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、式(III)の化合物を得た。
式(III)の化合物を、pHが2の水に溶解して、クラジノースを除去した。反応混合物を、抽出によって単離し、カラムクロマトグラフィー又はDCM:ジイソプロピルエーテルからの析出によって精製して、R1が、S1であり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、式(III)の化合物を得た。
R2aが、-OC(=O)-置換された式(II)及び式(III)の化合物を、WO2006087642、WO2004029067、WO0063223、及びWO2006077501に記載されているものなどの、ヒドロキシル基のアシル化のための標準的な方法及び手順を用いて、それぞれ、R1が、S1であり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである式(II)及び式(III)の化合物から調製し得る。
EDCxHCl(3〜6当量)及びDMAP(3〜6当量)のDCM溶液中、適切なカルボン酸(3〜6当量)を加え、反応混合物を、室温で20〜30分間撹拌する。その後、式(I)の化合物を加え、撹拌を、室温で4〜24時間継続する。Rp基が存在する場合には、それを、当技術分野において公知のプロセスによって除去し得る、例えば、R3が、OAcである場合、Ac保護を、MeOH中で室温から50℃で4〜72時間撹拌することによって除去し得る。R2aが、-OC(=O)-置換された予想される式(I)の生成物は、当業者に公知の方法によって単離される。
R4が、NHCH3である式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及びR4が、NHCH3である式(III)の化合物は、3’-NMe2基のモノ-デメチル化のための従来技術によって、例えば、ヨウ素又は臭素のような適当なハロゲンの存在下、酢酸ナトリウム三水和物(US 3,725,385及びWO2004/013153)などの適当な塩基の存在下での、MeOH、THF、DMF、又はジオキサンのような適当な不活性溶媒中での500Wランプの照射による、それぞれ、R4が、N(CH3)2である式(II)又は式(III)の化合物の反応によってか;又はアセトン中でのトリフェニルホスフィン-ジエチルアゾカルボキシレート)(DEAD)との反応、及びそれに続く、MeOHと飽和塩化アンモニウム溶液との混合物中での形成された付加物の加水分解によってか;又はそれぞれ、アンミン(ammine)(好適には、Trizma(登録商標)塩基として知られる、2-アミノ-2(ヒドロキシルメチル)-1,3-プロパンジオール)の存在下での、式(II)又は式(III)の化合物のヨウ素との反応(WO2007/067281及びTetrahedron Lett. (2008), 49: 598-600に記載されているようなもの)によってか、又は、それぞれ、式(II)又は式(III)の化合物の、アセトニトリル中室温でのN-ヨードコハク酸イミドと(J. Org. Chem. (2000), 65: 3875-3876)又はベンジルクロロフォーメートとの反応、及びそれに続くUS5,250,518に記載されているような2’及び3’位のベンジルオキシカルボニル基の除去によって調製し得るかのいずれかである。
R4が、N(CH3)2である式(III)の化合物の無水アセトニトリル溶液に、N-ヨードコハク酸イミド (1.2eq)を、N2下0℃で少量ずつ加える。反応混合物を、室温で24時間撹拌する。予想される、R4が、NHCH3である式(III)の生成物は、当業者に公知の方法によって単離される。
R4が、N(R8)CH3(式中、R8は、-C(=O)-R9(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)である、式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及びR4が、N(R8)CH3(式中、R8は、-C(=O)-R9(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)である、式(III)の化合物は、アミンのアシル化のための従来技術によって、例えば、それぞれ、R4が、NHCH3である式(II)又は式(III)の化合物の、適切なカルボン酸無水物又はカルボン酸水素化物との反応によって調製し得るかのいずれかである。
R4が、NHCH3である式(III)の化合物のDCM溶液に、Et3N(1.5eq)及びカルボン酸無水物(1eq)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。予想される、R4が、N(R8)CH3(式中、R8は、-C(=O)-R9(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)である、式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
R4が、N(R8)CH3(式中、R8は、C1-6アルキルである)である、式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及びR4が、N(R8)CH3(式中、R8は、C1-6アルキルである)である式(III)の化合物は、アミンのアルキル化のための従来技術によって、例えば、それぞれ、R4が、NHCH3である式(II)又は式(III)の化合物の、適切なハロゲン化アルキルとの反応によって調製し得るかのいずれかである。
R4が、NHCH3である式(III)の化合物の無水アセトニトリル溶液に、DIPEA(1.25〜5eq)及びヨウ化アルキル(2.5〜10eq)を加え、反応混合物を、室温で24〜48時間撹拌した。予想される、R4が、N(R8)CH3(式中、R8は、C1-6アルキルである)である式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
R12が、-OC(=O)Y3である式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及び式(III)のそれらのC/4”類縁体は、それぞれ、R12が、OHであり、かつR11が、Hである、式(II)又は式(III)の化合物から、ヒドロキシル基のアシル化のための従来技術によって、例えば、WO2006087644A2及びWO2005108412A1に記載されたプロセス及び方法によって、調製し得るかのいずれかである。
R3が、OHであり、R11が、Hであり、かつR12が、OHである、式(III)の化合物のDCM溶液に、DMAP(5eq)及び無水酢酸(5eq)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した、粗生成物を、抽出によって単離し、MeOHに溶解し、及び室温で24時間撹拌した(R3ヒドロキシルからAcを除去するため)。予想される、R3が、OHであり、R11が、Hであり、かつR12が、-OC(=O)-CH3である、式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
R2a及びR2bが、一緒になって、A1が、ORp又はOC1-6アルキルであるという条件の下、ケト基を形成する式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及び式(III)のそれらのC/3-ケト類縁体は、それぞれ、A1が、ORp又はOC1-6アルキルであり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、対応する式(II)の化合物又は式(III)の化合物から、C/3-OH酸化のための周知のプロセス及び方法によって調製され得るかのいずれかである。例えば、WO2006087642に記載されたプロセス及び方法によって調製され得る。
R2bが、A1と一緒になって、環状ヘミケタール基を形成し、かつR2aが、OHである、式(II)の化合物は、公知化合物であるか、又はそれら及び式(III)のそれらのC/3-C/6-環状ヘミケタール類縁体は、それぞれ、A1が、OHであり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、対応する式(II)の化合物又は式(III)の化合物から、C/3-OH酸化のための周知のプロセス及び方法によって調製され得るかのいずれかである。例えば、WO2006087642に記載されたプロセス及び方法による。
A1が、OHであり、R2aが、OHであり、かつR2bが、Hである、式(III)の化合物のDCM溶液に、Dess Martinペルヨージナン(2eq)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。粗生成物を、抽出によって単離し、その後、MeOHに溶解し、室温で24時間撹拌した(R3ヒドロキシルからAcを除去するため)。予想される、R2bが、A1と一緒になって、環状ヘミケタール基を形成し、かつR2aが、OHである、式(III)の生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
R3が、Hである式(II)又は式(III)の化合物を、それぞれ、R3が、OHである式(II)又は式(III)の化合物から出発して、後に、水素ドナーとしてBu3SnH又は(TMS)3SH及びラジカル開始剤としてAIBN又はABCNを用いるラジカル脱酸素反応を受ける、C/2′-O-チオカーボネートを生じるO-フェニルクロロチオギ酸塩との反応によって入手し得る。本反応は、C/5”-CH3基のエピマー化を引き起こして、R3が、Hである最終生成物のC/5”-CH3エピマーの双方を生じさせ得る。例えば、C/2′-OH基の除去は、J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 (1975), 1574-1585に記載される手順によって行い得る。
典型的には、環外二重結合官能性が存在する適切な式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物のDMF溶液に、Pd(OAc)2(0.2eq)及びトリ-o-トリルホスフィン(0.4eq)を、アルゴン雰囲気下加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、それに続き、ハロゲン化アリール(2.5eq)及びEt3N(1.6eq)を添加した。反応混合物を、65℃で2時間及び75℃でさらに18時間撹拌した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
二重結合官能性が、存在する式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物のEtOH溶液に、Pd/C(10重量%)を加え、2〜5バール(200〜500kPa)で24時間水素化した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
(方法KL-A:N-アルキル化のための一般手順)
典型的には、適当な溶媒又は溶媒の混合物中の(好適には、DCM、DCE、又はDCM若しくはDCEとMeOHとの混合物中の)、RNが、Hである適切な式(II)又は式(III)の化合物の溶液に、適切なアルデヒドRN-C(=O)H(1〜2当量)、TEA(1.5〜4当量)、及びNaBH4(2〜4当量)、NaCNBH3(2〜4当量)、又はNa(OAc)3BH(2〜4当量)を加え、反応混合物を、室温で6〜24時間撹拌する。式(II)又は式(III)の予想される生成物は、当業者に公知の方法によって単離し得るか、又は単離されることなく脱保護工程を直接受ける。
式(II)又は式(III)の化合物の冷却された(0〜5℃)DCM溶液に、Et3N(2eq)及び対応する酸塩化物又はDIPEA(1〜2eq)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
式(II)又は式(III)の化合物のCH3CN溶液に、Et3N(3eq)及び対応するイソチオシアネート(3eq)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
窒素原子が、Tsで保護された適当な式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物のDMF溶液に、TASF(ジフルオロトリメチルケイ酸トリス(ジメチルアミノ)スルホニウム)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。期待される式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
C/2′-O及びC/3′-Nが、Cbで保護された適当な式(II)又は式(III)の化合物のEtOH溶液に、Pd/C(10重量%)を加え、(2〜5)バール(200〜500kPa)で24時間水素化した。期待される、R3が、OHであり、かつR4が、-NHCH3である、式(II)又は式(III)の化合物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
ベンジル保護基が、OH官能性に存在する適当な式(II)又は式(III)の化合物のイソプロパノール溶液に、ギ酸アンモニウム(5当量)及びPd/C(10重量%)を加え、マイクロ波反応器中で90℃で10分間加熱した。期待される、OH基が、脱保護された式(II)又は式(III)の化合物は、当業者に公知の方法によって単離し得る。
O-アリルで保護された式(II)又は式(III)の化合物(1eq.)及び1,3-ジメチルバルビツール酸(2.15eq.)のMeOH溶液を、Arバブリングで5分間脱気し、Pd(PPh3)4を加えた。反応混合物を、室温で撹拌した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
アルキン官能性(1eq.)を有する式(II)又は式(III)の化合物の溶液に、CH3CN中のハロゲン化アリール(2eq.)及びEt3N(10eq.)を加え、溶液を、Arで5分間バブリングした。その後、CuI(0.2eq.)及びPd(Ph3)2Cl2(0.05eq.)を加え、反応混合物を、70〜80℃で3〜4時間撹拌した。予想される生成物を、当業者に公知の方法によって単離した。
R2a及びR2bが、双方とも水素である式(II)又は式(III)の化合物は、それぞれ、R2aが、OHであり、R2bが、Hであり、R1が、S1、OC1-6アルキル、又はORpであり、A1が、OC1-6アルキル、OC-1〜6アルケニル、OC1-6アルキニル、又はORpである、式(II)又は式(III)の化合物から出発して入手し得る。
本発明のプロセスによって得られる式(II)の化合物が、炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療において治療的利益を提供するのに有利なプロファイルを有する可能性を、例えば、インビトロでのLPSで刺激されたマウスの脾臓細胞におけるIL-6産生の阻害のインビトロプロトコールを用いて、雄性BALB/cJマウスにおいて細菌のリポ多糖(LPS)によって誘導されるTNF-アルファ過剰産生のインビボプロトコールを用いて、及び国際特許出願WO2010086349A1、及びWO2009130189に記載されるインビトロ及びインビボプロトコールを用いて実証し得る。
(化合物調製物)
インビトロアッセイに用いられる試験物質及び参照物質を、50mMの濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma Chemical Co., USA)に溶解し、1%熱不活化ウシ胎仔血清(FBS)(BioWest, Ringmer, United Kingdom)を追加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Gibco, USA)中に、50μM、25μM、12.5μM、6.3μM、及び3.1μMの終濃度までさらに希釈する。
頸椎脱臼後、マウス脾臓を、滅菌切断ツールを用いて取り出した。脾臓は、50mL滅菌コニカルチューブ中のあらかじめ湿らせたセルストレーナーに移し、細胞懸濁液を、穏やかな撹拌によって調製した。細胞を、遠心分離し(20分間、300xg)、2mLの滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma Chemical Co., USA)中に再懸濁させた。赤血球を、3mLの滅菌水の添加、及び1分間の時々の穏やかな振盪により溶解させた。その後、チューブを、DMEM培地で40mLまで満たし、遠心分離した(20分間、300×g)。細胞を、1%FBSを追加したDMEM中に再懸濁し、培地1mLあたり細胞1×106個で、24-ウェルプレート中に播種した。細胞を、5%CO2及び90%湿度の雰囲気中で、37℃で3時間試験化合物と共にプレインキュベートした。その後、細胞を、1μg/mLのリポ多糖(LPS、大腸菌(E. coli)0111:B4、Sigma Chemical Co., USA)で刺激し、1晩インキュベートした。製造業者の推奨に従って捕捉検出用抗体(R&D Systems, USA)を用いるサンドイッチELISAによって、細胞上清中のIL-6の濃度を、決定した。
以下の式:
%阻害=[1−(サンプル中のIL-6の濃度−陰性対照のIL-6の濃度)/(陽性対照のIL-6の濃度−陰性対照のIL-6の濃度)]×100を用いて計算した。
(雄性BALB/cJマウスにおいて細菌のリポ多糖(LPS)によって誘導されるTNF-アルファ過剰産生)
腹腔内投与(i.p.)のために、化合物を、10mg/mLの終濃度で溶解する。必要とされる量の化合物を、先ず、ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma)に溶解し、その後、最終のDMSO濃度が、5%(v/v)となるように、0.5%(w/v)メチル-セルロースで希釈する。
A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、RN及びRpは、上記式(I)に対して定義した通りであり;
Zは、-NRNCH2-、-NHC(=O)-、又は-OC(=O)-(これらの基の左側の原子価結合は、X2に結合し、右側の原子価結合は、C/8炭素原子に結合する)であり、但し、Zが、-NHC(=O)-又は-OC(=O)-である場合には、B1は、OC1-6アルキルである;
X1は、結合、-C(=O)NRX-、-NHC(=O)-、-NRu-、-CH2NRu-、-CH2O-、-C(=O)-、又は-C(=O)O-(これらの基の左側の原子価結合は、C/2炭素原子に結合し、右側の原子価結合は、Wに結合する)であり;(式中、
Ruは、H又はC1-6アルキルであり、
RXは、H、RZ、又は-CH(RY)-C(=O)NHRZであり;
RYは、H、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ
RZは、C1-6アルキル、C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
X2は、結合、-C(=O)-、又は-CH2-であり;
Wは、-W1-(CH2)m1-W2-(CH2)m2-W3-(W1の左側の原子価結合は、X1に結合し、W3の右側の原子価結合は、X2に結合する)(式中、
m1は、0、1、2、又は3であり;
m2は、0、1、2、又は3であり;
W1、W2、及びW3は:
(i)W1、W2、及びW3のうちの1個、2個、又は0個が、存在せず、かつW1、W2、及びW3のうちの残りが、独立して:
a.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル;
b.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のシクロアルケニル;
c.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、-O-C0-6アルキル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル;
d.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子、及び1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、ヘテロシクロアルケニルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記4〜7員のヘテロシクロアルケニル;
e.ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい6員のアリール;
f.独立してN、O、及びSから選択される2つ又は3つのヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記5〜6員のヘテロアリール;
g.-C(RW1a)(RW2a)-(式中、RW1aは、水素であり、かつRW2aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、OH、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキルSC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルC(=O)NH2、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-NHC(=O)C2-6アルケニル、-C1-6アルキル-NHC(=O)-C0-4アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C2-6アルケニル、-C1-6アルキルNHSO2シクロアルキル、-C0-6アルキル-アリール、-C2-6アルケニル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、及び-C1-6アルキル-NH(C=NH)NHRg(式中、Rgは、H、アミノ保護基、-C0-6アルキル-アリール、-OC0-6アルキルアリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい));
h.-C(RW1b)(RW2b)-基(式中、RW1b及びRW2bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.ハロゲン、CN、ケト(=O)、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のスピロシクロアルキル基;又は
ii.3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基であって、ヘテロシクロアルキル基が、O、S、及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成する);
i.-N(RWn)-(式中、RWnは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、-C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である;
j.-C(RW1c)(RW2c)-基(式中、RW1c及びRW2cは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.>C=C-アリール、又は
ii.>C=C-ヘテロアリール
(式中、アリール及びヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)を形成する);
k.[-NHCH(Rt)C(=O)-]t1又は
(式中:
t1及びt2は、独立して、1〜5であり、
ta及びtbは、独立して、0〜3であり、但し、ta及びtbの和は、2〜6であり、
Rtは、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又は-C0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれが、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から選択される天然アミノ酸の残基である);
l.-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(=O)-基(式中、RW1d及びRW1eは水素であり、かつRW2d及びRW2eは、互いに独立して、C0-4アルキルアリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)
から選択されるか;
(ii)W1及びW3が、(i-a)〜(i-l)から選択され、W2が、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH=CH-CH(OH)-、又は-CH=CH-CH=CH-であり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、X1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-であるか;
(iii)W1が、-CH=CH-であり、X1が、結合であり、かつW2及びW3が、独立して、(i-a)〜(i-l)から選択されるか;
(iv)W2が、>C(=O)又は-C(=O)NH-であり、かつW1及びW3が、独立して(i-a)〜(i-l)から選択され、但し、W1が、存在しない場合には、m1が、0となることはできないか;又は
(v)全て存在しない)
のマクロライドベースのマクロサイクル、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグに関する。
Claims (35)
- 式(I)
X1pは、
X2pは、水素、-CH(CH3)C(=O)H、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり;
Z1及びZ2は、
(i)双方とも水素であるか、又は
(ii)それらが結合した炭素原子と一緒になって、RNが、水素であり、かつA1が、OC1-6アルキルであるという条件の下、ケト基を形成し、
A1は、OH、OC1-6アルキル、OC2-6アルケニル、OC2-6アルキニル、ORpであるか、又はA1は、R2bと一緒になって、環状ヘミケタール又はエーテルを形成し;
A2は、CH3又はHであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであるか、又は
B2は、R2aと一緒になって、二重結合を形成し;
R1は、S1、OH、OC1-6アルキル、又はORpであり;
S1は、式(b1):
R3は、OH、H、ORp、-O-L1-G、又は-OC(=O)Gであり、但しR3が、-O-L1-G又は-OC(=O)G基である場合、R4は、-N(CH3)2であり、かつR5は、Hであり
(式中、
L1は、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-であり;
U1は、-N(R6)-、-NHC(=O)-、又は-C(=O)NH-であり;
R6は、H又はC1-3アルキルであり;
a1は、2〜6の整数であり;
b1は、0〜6の整数であり;
Gは:
(i)G1(ここで、G1は、C1-8アルキルであって、アルキルが、-O-、-S-、及び-N(Rg1)-(式中、Rg1は、H又はC1-6アルキルである)から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって任意に中断されていてもよく、かつアルキルが、ハロゲン、OH、ケト、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記C1-8アルキルであるか;アリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールが、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリール又はヘテロアリールである);
(ii)G2(ここで、G2は、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキルである);
(iii)G3(ここで、G3は、独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルである);
(iv)G4(ここで、G4は、アリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリールである);
(v)G5(ここで、G5は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記ヘテロアリールである)
から選択され;
R4は、-N(R7)R8(式中、
R7は、CH3であり、
R8は、C1-6アルキル、H、-C(=O)R9、又はRp(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)であり;
R5は、水素であるか;
又はR4及びR5の双方が、水素であるか、又は一緒になって、結合を形成する)
の糖基であるか、又は
S1は、式(b2):
R5は、Hであり;
dは、0〜3の整数であり;
R10は、C1-4アルキルであり;
R2aは:
(i)S2であるか;
(ii)-OHであるか;
(iii)-OC1-6アルキルであるか,
(iv)Hであるか;
(v)R2bと一緒になって、ケト基(=O)を形成するか;
(vi)B2と一緒になって、二重結合を形成するか;
(vii)-OC(=O)Y1(式中、Y1は、G1、G2、G3、G4、G5、又はHである)であるか;又は
(viii)-ORpであり;
R2bは、Hであるか、R2aと一緒になって、ケト基を形成するか、A1と一緒になって、環状ヘミケタールを形成し、かつR2aが、OHであるか、又はA1と一緒になって、環状エーテル基を形成し、かつR2aが、Hである)
の糖基であり;
S2は、式(d)
R11は:
(i)Hであるか;
(ii)R12及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14のうちの一方は、C1-6アルキルであり、かつ他方は、H、G1、G2、G3、G4、G5、又はRpであるか、又はR13及びR14は、それらが結合した窒素原子と共に:
a.飽和又は不飽和であり、かつO、S、及びNから選択される0個又は1個の追加のヘテロ原子を含有する;かつ/又は
b.非置換であるか、C1-5アルカノイル;C1-6アルキル(ここで、アルキルは、中断されていないか、又は-O-、-S-、及び-N(R18)-から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって中断されており、かつ/又はC1-6アルキルは、非置換であるか、OH、NH2、非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、及びC1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている、2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環、及び非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル;及びC1-4ジアルキルアミノから選択される基によって置換されているC3-7シクロアルキルから選択される1〜2個の基によって置換されている)から選択される1〜2個の基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成する)であり;
R12は:
(i)OHであるか、
(ii)R11及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)-OC(=O)Y3(式中、Y3は、H、G1、G2、G3、G4、又はG5である)であるか;又は
(iv)ORpである)
の糖基であり、
RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp、又はR15(式中、R15は、-C1-4アルキル-G、-C(=O)G、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(式中、Gは、G1、G2、G3、G4、又はG5である)である)であり;
Rpは、保護基である)
のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物。 - X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2である、請求項1記載の化合物。
- X2pが、水素である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)であり;Z1及びZ2が、双方とも水素であり;R2bが、Hであり;A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;かつR1及びR2aが:(i)R1が、OHであり、かつR2aが、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である;(ii)R1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり、かつR2aが、OHである;及び(iii)R1及びR2aが、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であるから選択される、請求項10又は11記載の化合物。
- Z1及びZ2が、双方とも水素である、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 式(III)
A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、RN及びRpは、請求項1において式(I)に対して定義した通りであり;
Zは、-NRNCH2-、-NHC(=O)-、又は-OC(=O)-(これらの基の左側の原子価結合は、X2に結合し、右側の原子価結合は、C/8炭素原子に結合する)であり、但し、Zが、-NHC(=O)-又は-OC(=O)-である場合には、B1は、OC1-6アルキルである;
X1は、結合、-C(=O)NRX-、-NHC(=O)-、-NRu-、-CH2NRu-、-CH2O-、-C(=O)-、又は-C(=O)O-(これらの基の左側の原子価結合は、C/2炭素原子に結合し、右側の原子価結合は、Wに結合する)であり;(式中、
Ruは、H又はC1-6アルキルであり、
RXは、H、RZ、又は-CH(RY)-C(=O)NHRZであり;
RYは、H、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ
RZは、C1-6アルキル、C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
X2は、結合、-C(=O)-、又は-CH2-であり;
Wは、-W1-(CH2)m1-W2-(CH2)m2-W3-(W1の左側の原子価結合は、X1に結合し、W3の右側の原子価結合は、X2に結合する)(式中:
m1は、0、1、2、又は3であり;
m2は、0、1、2、又は3であり;
W1、W2、及びW3は:
(i)W1、W2、及びW3のうちの1個、2個、又はいずれも、存在せず、かつW1、W2、及びW3のうちの残りが、独立して:
a.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル;
b.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のシクロアルケニル;
c.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、-O-C0-6アルキル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル;
d.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子、及び1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、ヘテロシクロアルケニルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記4〜7員のヘテロシクロアルケニル;
e.ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい6員のアリール;
f.独立してN、O、及びSから選択される2つ又は3つのヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記5〜6員のヘテロアリール;
g.-C(RW1a)(RW2a)-(式中、RW1aは、水素であり、かつRW2aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、OH、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキルSC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルC(=O)NH2、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-NHC(=O)C2-6アルケニル、-C1-6アルキル-NHC(=O)-C0-4アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C2-6アルケニル、-C1-6アルキルNHSO2シクロアルキル、-C0-6アルキル-アリール、-C2-6アルケニル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、及び-C1-6アルキル-NH(C=NH)NHRg(式中、Rgは、H、アミノ保護基、-C0-6アルキル-アリール、-OC0-6アルキルアリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい));
h.-C(RW1b)(RW2b)-基(式中、RW1b及びRW2bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.ハロゲン、CN、ケト(=O)、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のスピロシクロアルキル基;又は
ii.3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基であって、ヘテロシクロアルキル基が、O、S、及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよい、前記3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基
を形成する)、
i.-N(RWn)-(式中、RWnは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、-C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
j.-C(RW1c)(RW2c)-基(式中、RW1c及びRW2cは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.>C=C-アリール、又は
ii.>C=C-ヘテロアリール
(式中、アリール及びヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)
を形成する);
k.[-NHCH(Rt)C(=O)-]t1又は
t1及びt2は、独立して、1〜5であり、
ta及びtbは、独立して、0〜3であり、但し、ta及びtbの和は、2〜6であり、
Rtは、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又は-C0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれが、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から選択される天然アミノ酸の残基である);
m.-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(=O)-基(式中、RW1d及びRW1eは水素であり、かつRW2d及びRW2eは、互いに独立して、C0-4アルキルアリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)
から選択されるか;
(ii)W1及びW3が、(i-a)〜(i-l)から選択され、W2が、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH=CH-CH(OH)-、又は-CH=CH-CH=CH-であり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、X1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-であるか;
(iii)W1が、-CH=CH-であり、X1が、結合であり、かつW2及びW3が、独立して、(i-a)〜(i-l)から選択されるか;
(iv)W2が、>C(=O)又は-C(=O)NH-であり、かつW1及びW3が、独立して(i-a)〜(i-l)から選択され、但し、W1が、存在しない場合には、m1が、0となることはできないか;又は
(v)全て存在しない)
のマクロライドベースの大環状化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグ。 - RNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素である、請求項1〜11及び13〜15のいずれか1項記載の化合物。
- A1が、OH又は-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、請求項1〜9及び13〜16のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、S1又はOHである、請求項1〜9及び13〜17のいずれか1項記載の化合物。
- R2aが、S2、OH、又は-OC(=O)Y1(式中、S2及びY1は、上記請求項1において定義された通りである)である、請求項1〜9及び13〜18のいずれか1項記載の化合物。
- R2bが、Hである、請求項1〜9及び13〜19のいずれか1項記載の化合物。
- B1及びB2が、独立して、H又はC1-6アルキル(好適には、H又はCH3)である、請求項1、3〜10及び13〜20のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、OH、H、又は-O-L1-G基であり、R10が、C1-6アルキルであり、かつL1、G、及びdが、上記請求項1において定義された通りである、請求項22記載の化合物。
- (i)R11が、Hであり、かつR12が、OHであるか;又は
(ii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14は、上記請求項1において定義された通りである)である、請求項24記載の化合物。 - (i)R13及びR14のうちの一方が、C1-6アルキル(好適には、メチル又はエチル)であり、かつ他方が、H又はC1-6アルキル(好適には、メチル又はエチル)であるか;又は
(ii)R13及びR14が、それらが結合した窒素と一緒になって、複素環(好適には、モルホリニル)を形成する、請求項25記載の化合物。 - 請求項1において定義される式(I)のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物の調製のためのプロセスであって、以下の工程:
(a)式(II)
の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物を、適当な酸化的切断反応物質(好適には、四酢酸鉛又は過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩)と、適当な溶媒又は溶媒の混合物中で反応させて:
(ii)Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する式(II)の化合物から出発した場合に、X1pが、
(b)工程(a)で得られた、X1pが、
b.工程(j)で得られた、X1pが、-CNであり、かつX2pが、水素である、式(I-MN)の化合物を、高圧下の水硫化アルカリ金属又は硫化アンモニウム、リンデカスルフィド、チオ酸、Lewis酸又はベンジルアミン又は水素化カルシウムと組み合わせたチオ酢酸、チオアセトアミド、DowexSH、O-ジアルキルジチオホスフェート、12ジフェニルホスフィノジチオ酸、ナトリウムトリメチルシランチオラート、硫化水素ナトリウム水和物及びジエチルアミン塩酸塩、硫化水素ナトリウム水和物及び塩化マグネシウム六水和物、並びに(P4S11)Na2を用いて反応させて、X1pが、-C(=S)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-M)の化合物を得る工程;又は
b.工程(a)で得られた、X1pが、
(i)保護基Rpの除去、
(ii)S2糖基及び/又はS1糖基の除去、
(iii)結果として得られた式(I)の化合物の、その塩又は溶媒和物への変換
のうちの1つ以上を行う工程
を含む、前記プロセス。 - 請求項15記載の式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製のためのプロセスであって、以下の工程:
(a-1)式(I)の化合物の調製のための(a)〜(m)のプロセスの工程、及びそれに続く:
(b-1)工程(a-1)で得られた式(I)の化合物を、式X1m-Wm-X2m(式中、X1m及びX2mは、適当な反応性基もしくは脱離基、又は式(III)に対して上で定義されたようなX1及びX2に変換可能な基であり、かつWmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、ここで、Wは、上記式(III)に対して定義された通りである)の化合物と反応させる工程;
(c-1)工程(b-1)で得られた化合物を環化させ、かつその後、工程(a-1)〜工程(c-1)のいずれかの後に、必要とされる場合には、結果として得られた化合物に対して、以下の操作:
(i)保護基Rpの除去,
(ii)X1m、X2m、及びWmのX1、X2、及びWへの変換、
(iii)S2糖基及び/又はS1糖基の除去,
(iv)結果として得られた式(III)の化合物の、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又はプロドラッグへの変換
のうちの1つ以上を行う工程
を含む、前記プロセス。 - 医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の請求項15記載の化合物を含む、医薬組成物。
- さらなる治療薬剤を含む、請求項29記載の医薬組成物。
- 医薬における使用のための、請求項15記載の化合物又は請求項29〜30のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患から選択される疾患又は状態の予防及び/又は治療における使用のための、請求項15記載の化合物又は請求項29〜30のいずれか1項記載の医薬組成物。
- さらなる治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項32記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
- 炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患から選択される疾患又は状態の予防及び/又は治療のための方法であって、該治療又は予防を達成するのに十分な量の請求項15記載の化合物又は請求項29〜30のいずれか1項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物又は前記医薬組成物が、さらなる治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項34記載の方法。
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