CN102245022A - 治疗胃肠病的方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了大环内酯和酮内酯抗生素、药物组合物及其用于治疗胃肠病的方法和用途。

Description

治疗胃肠病的方法
相关申请的交叉参考
本申请根据35USC§119(e)要求2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,110、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,112、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,134、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,137、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,168和2009年3月20日提交的美国临时申请序列号61/162,109的优先权，它们每个的全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本文中所述的发明涉及治疗胃肠病。特别地，本文中所述的发明涉及用大环内酯和酮内酯抗生素治疗胃肠病。
背景技术
小肠中的大多数细菌是革兰氏阳性的，而结肠中的细菌大多数是革兰氏阴性的。结肠的前一部分主要负责发酵碳水化合物，而后一部分主要分解蛋白质和氨基酸。细菌生长在具有低pH值的盲肠和升结肠中快，在具有几乎中性pH值的降结肠中相应地慢。身体通过改变pH值、免疫系统活性和肠蠕动而保持物质的适当平衡和位置。
胃炎是胃粘膜的炎症。有许多可能的原因。胃炎可能是由过量饮酒或长期使用非类固醇抗炎药(也称为NSAID，如阿斯匹林或布洛芬)引起的。有时胃炎在大手术、外伤性损伤、烧伤或严重感染后发生。某些疾病(如恶性贫血和慢性胆汁反流或自身免疫性疾病)也能引起胃炎。重要的是，细菌(如幽门螺杆菌)感染可引起胃炎。最常见的症状是腹部不适或疼痛。其它症状有消化不良、腹胀、恶心和呕吐或上腹部有发涨或灼烧感。
胃肠炎是同时涉及胃和小肠的胃肠道炎症，往往导致急性腹泻。这种炎症最通常是由某些病毒感染引起的，但也可能由细菌或寄生虫引起。在世界范围内，肠胃炎治疗不彻底每年使500至800万人死亡，是婴儿和5岁以下儿童死亡的最主要原因。类似地，肠炎是指类似原因引起的小肠炎症。
许多不同的细菌可引起胃肠炎，包括沙门氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、空肠弯曲菌、梭状芽胞杆菌、大肠杆菌、耶尔森氏菌等。一些感染来源于未妥善准备的食品、翻热的肉菜、海鲜、乳制品和焙烤食品。每种生物体引起的症状略有不同，但都导致腹泻。也可能存在大肠的炎症，即结肠炎。
若干沙门氏菌种能够引起胃肠炎，包括肠道沙门菌，其再分为若干血清变型。示例性例子包括伤寒血清变型(以前称为伤寒沙门菌，它是引起伤寒症的病原体和鼠伤寒血清变型(也称为鼠伤寒沙门氏菌，它导致一种形式的人的胃肠炎，有时称为沙门氏菌病。若干志贺氏菌种也引起胃肠炎。示例性例子包括鲍氏志贺菌；痢疾志贺菌，它是痢疾的主要原因；福氏志贺菌；和索氏志贺菌。导致人的胃肠炎的弯曲杆菌的一个示例性物种是空肠弯曲菌。它是世界上人的胃肠炎的最常见的原因之一。耶尔森氏菌也是造成胃肠炎的原因，示例性的例子是动物源性小肠结肠炎耶尔森氏菌。小肠结肠炎耶尔森氏菌引起的疾病称为耶尔森氏菌病。螺杆菌的一些菌株对人是致病的，与胃溃疡、慢性胃炎、十二指肠炎和胃癌密切相关。引起人类疾病的一个示例性物种是幽门螺杆菌。
据报道，克拉霉素(CLR)是唯一已知对幽门螺杆菌体内起作用的大环内酯抗生素。尽管其它大环内酯抗生素显示出对幽门螺杆菌的体外活性，但在低pH值下的活性往往不足以在体内起作用。此外，许多抗生素(如阿奇霉素(AZI)和泰利霉素(TEL))不能达到足够高的组织和血液循环水平以显示对幽门螺杆菌的疗效。不受理论的约束，本文中认为高蛋白结合可能阻止其它大环内酯抗生素，使之不能具有这种体内活性。一般来说，大环内酯抗生素显示活性有最低pH值要求。
发明内容
本文中已经意外地发现，含三唑的大环内酯(包括酮内酯)在低pH值或在pH值远低于其它大环内酯抗生素疗效所需的最低pH值的条件下显示出高抗菌活性。本文中还已经意外地发现，本文中所述的化合物针对胃肠炎病病原体(GDP)(如幽门螺杆菌(HP))和胃炎与腹泻疾病病原体(如空肠弯曲菌(CJ)、沙门氏菌属(SAL)和志贺氏菌属(SHI))具有高抗菌活性。
在一个示例性实施例中，本文描述了式(I)的化合物：
Figure BPA00001387956400031
包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酯和前药。
在一方面，R10是氢或酰基。在另一方面，X是H；Y是OR7；其中R7是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自氢、羟基、烷基、芳基烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或者X和Y与所连接的碳合起来形成羰基。
在另一方面，V是C(O)、C(＝NR11)、CH(NR12，R13)或N(R14)CH2，其中N(R14)连接到式1和2的化合物的C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自氢、羟基、akyl、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。
在另一方面，W是H、F、Cl、Br、I或OH。
在另一方面，A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2。在另一方面，B是(CH2)n，其中n是范围在0-10的整数，或者B是2-10个碳的不饱和碳链。在另一方面，C是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。
在另一实施例中，本文描述了包含治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其各种亚类的组合物。药物组合物还可包含其它药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
在另一实施例中，本文描述了治疗起因于引起肠炎、胃肠炎和/或相关疾病的病原生物体群的疾病的方法。该方法包括向需要缓解由病原生物体引起的疾病或遭受由病原生物体引起的疾病的患者施用治疗有效量的一种或多种本文中所述的式(I)的化合物或其各种亚类的步骤。
在另一实施例中，本文描述了用于药物制备的用途。该药物包含治疗有效量的本文中所述的一种或多种式(I)的化合物或其各种亚类或本文中所述的一种或多种组合物。该药物适合用于治疗起因于病原生物体群的疾病，如肠炎、胃肠炎和/或相关疾病。
在另一实施例中，本文描述了用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的化合物、组合物、方法和药物。
每个组合物、方法和药物的实施例包含治疗有效量的一种或多种含三唑的大环内酯或酮内酯，如一种或多种式(I)化合物。对需要缓解所述疾病或患有所述疾病的患者施用治疗有效的量。
在另一实施例中，本文描述了用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的化合物、组合物、方法和药物，包括联合施用一种或多种质子泵抑制剂，如(但不限于)奥美拉唑、埃索美拉唑(esopremazole)等。
在另一实施例中，本文中所述的化合物和组合物的口服制剂包括肠溶衣。不受理论的约束，本文中据信肠溶衣可阻止质子泵抑制剂胃酸降解为非手性中间体。
在另一实施例中，本文描述了治疗肠炎、胃肠炎和相关疾病的化合物、组合物、方法和药物，包括联合施用其它抗生素，包括但不限于氟喹诺酮抗生素、甲硝唑、万古霉素等，以及它们的组合。
在另一实施例中，本文描述了治疗伴有腹泻症状的肠炎、胃肠炎和相关疾病的化合物、组合物、方法和药物，包括联合施用减少肠道蠕动的其它化合物。应该意识到，本文中所述的大环内酯化合物也可以减少肠道蠕动。示例性肠道蠕动减少剂包括但不限于洛哌丁胺(常用于对症治疗腹泻的阿片类似物)和次水杨酸铋(BSS，三价铋与水杨酸盐的不溶络合物)。
附图说明
图1，基于在pH值调节的肉汤中的MIC测定，金黄色葡萄球菌ATCC 25923和单核细胞增生李斯特菌EGD对CEM-101、TEL、AZI和CLR的比较易感性。
图2，在肉汤中(左面；pH值7.4)或在THP-1巨噬细胞吞噬之后(右面)CEM-101和AZI对金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)的短期时间-杀灭效果。两种药物的细胞外使用浓度为0.7mg/升(上面)或4mg/升(下面)。CEM-101和AZI的MIC分别是0.06mg/升和0.5mg/升。所有的值均为三次独立实验的平均值±标准偏差(SD)(当不明显时，SD条比符号小)。
图3，在肉汤中(左面)和在THP-1巨噬细胞吞噬之后(右面)CEM-101、TEL、CLR和AZI对金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)的浓度-效果关系。纵坐标显示出与初始接种体相比，在24h时每ml(肉汤)或每mg的细胞蛋白(THP-1巨噬细胞)的CFU变化(Δlog CFU)。横坐标显示出抗生素的浓度如下：(i)上面，在肉汤中(左)或在培养基(右)中的重量浓度(mg/升)，和(ii)下面，如在pH值为7.4的肉汤中测定的MIC的倍数。所有的值均为三次独立实验的平均值±标准偏差SD)(当不明显时，SD条比符号小)。基于曲线拟合参数整体分析的统计分析(单向方差分析)；唯一显著的差别在肉汤中的CEM-101与AZI之间(P＝0.04)。相关药理学描述符的数值以及它们的差异的统计分析示于表1。
图4，CEM-101和AZI对内吞噬性单核细胞增生李斯特菌(EGD株，左面)和嗜肺军团菌(ATCC 33153株，右面)的浓度-效果关系。纵坐标显示出与初始的吞噬后接种体相比，在24h(单核细胞增生李斯特菌)或48h(嗜肺军团菌)时的每mg细胞蛋白中的CFU变化(ΔlogCFU)。横坐标显示出抗生素的浓度如下：(i)上面，重量浓度(mg/升)；(ii)下面，pH值为7.4时肉汤中测定的MIC的倍数。所有的值均为三次独立实验的平均值±标准偏差(SD)(当不明显时，SD条比符号小)。
图5，37℃下在THP-1细胞中与比较物相比的CEM-101累积(所有药物细胞外浓度是10mg/升)(A)累积的动力学(AZI)；Cc，细胞内浓度；Ce，细胞外浓度)；(B)培养基的pH值对CEM-101(实心符号和实线)和AZI(空心符号和虚线)的累积(30分钟)的影响；(C)莫能菌素(50μM；2-h培育)、维拉帕米(150μM；24-h培育)或吉非贝齐(250μM；24-h培育)对AZI和CEM-101的细胞累积的影响。所有的值均为三次独立实验的平均值±标准偏差(SD)(当不明显时，SD条比符号小)。
图6，细胞内活性：与其它抗葡萄球菌剂的比较研究。抗生素在THP-1巨噬细胞中对抗细胞内金黄色葡萄球菌(ATCC 25923株)的比较剂量-静态响应。条表示MIC(mg/L)或细胞外静态剂量。
图7，CEM-101与AZI、CLR和TEL比较的细胞内活性，以从时间0至24小时的log CFU对log剂量的剂量响应曲线表达。
具体实施方式
在一个实施例中，本文描述了治疗至少部分地由GDP菌株引起的疾病的组合物、方法和药物，其中所述组合物、方法和药物包括治疗有效量的本文中所述含三唑的大环内酯或酮内酯化合物。在另一实施例中，本文描述了治疗CLR-抗性(CLR-R)胃病的组合物、方法和药物，其中的组合物、方法和药物包括治疗有效量的本文中所述含三唑的大环内酯或酮内酯化合物。
在另一实施例中，本文描述了细胞内活性的化合物。本文中还已经发现，含三唑的大环内酯的细胞内累积和细胞内活性不受Pgp或多抗药性蛋白(MRP)抑制剂的影响。因此，据信本文中所述的化合物不是P-糖蛋白(血浆或渗透性糖蛋白，Pgp)的底物或者是P-糖蛋白的较差底物。应当理解Pgp是流出物机制，其可导致一些生物体针对某些抗生素的抗性，如在巨噬细胞中对AZI和ERY报道的那样，其中两种抗生素都是P-糖蛋白的底物。因此，已经意外地发现，本文中所述的化合物在细胞内累积。除了细胞内累积外，还已经意外地发现，本文中所述的含三唑的大环内酯和酮内酯的化合物具有高的细胞内活性。本文中还已经意外地发现，在较低的pH值下，如在见于细菌感染(包括但不限于脓肿)的pH值下，本文中所述的化合物与通常的大环内酯相比具有较低的蛋白结合性。应意识到，用抗菌剂(包括其它大环内酯和酮内酯)通常观察到的缺少细胞内活性可归因于高的蛋白结合性和/或归因于细胞内隔室的相对较低的pH值(如脓肿中所存在的)。
然而，即使在没有被活性流出物除去的时候，其它抗菌剂(包括其它大环内酯和酮内酯)在巨噬细胞中的浓度也可能不会有效地治疗疾病，因为溶酶体隔室的pH值低。例如，吞噬溶酶体占优势的酸性环境(其中金黄色葡萄球菌在其细胞内阶段期间停留)可削弱抗生素(如AZI、CLR和TEL)的活性。已经意外地发现，本文中所述的化合物在低pH值条件下保持它们的抗菌活性。应意识到，本文中所述的化合物的细胞内活性对于快速和完全根除以及也可能防止目标生物体中的抗性来说可能是重要的决定因素。
缺乏有效的抗微生物治疗导致细菌在细胞内存活，这仍然是细菌传播、危及生命的治疗失败和产生慢性、复发感染的主要原因。在由许多引起胃肠病的生物体(包括幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)导致的感染过程中可观察到这些情形。
虽然已经报道抗生素的细胞内累积表明了对细菌的有效活性，但对大系列的常用抗生素的药效评价显示出，其它参数(如细胞内生物利用度和感染隔室中的活性调节)也很重要。与已知的大环内酯和酮内酯(如TEL、AZI和CLR)相比，由于本文中所述的含三唑的大环内酯显示出意外的差别性行为的原因，本文中所述的观察结果证实并延伸了前面就此用大环内酯得到的观察结果。
意外地发现，含三唑的大环内酯累积到比比较物(包括AZI)大得多的程度，并且一致地表达较高的药力(降低的E50和Cs值)，同时显示出与比较物相似的最大疗效(Emax)。不受理论的约束，据信这表明由在CEM-101中引入结构修改产生的改进涉及药代动力学性质和内在活性的调节(包括其对感染隔室中占优势的物理化学条件的易感性的降低)而不是涉及其作用方式的变化。因此，含三唑的大环内酯显示出大环内酯的基本抑菌特征，但在细胞内环境中和在比比较物低得多的细胞外浓度条件下将其表达得更好。
不受理论的约束，据信含三唑的大环内酯(如CEM-101)的细胞累积起因于对所有大环内酯设想的弱有机碱的质子捕获的一般机制，因为通过暴露于酸性pH值或质子离子载体莫能菌素，与AZI同时，累积几乎受到完全的抑制。基于弱碱在酸性膜结合的隔室中的扩散/分离的一般模型，通过可离子化基团的数目以及药物的未离子化形式的膜渗透系数与药物的离子化形式的膜渗透系数之间的比例确定累积。虽然CEM-101具有两个可离子化的官能团，但计算的氨苯基三唑的pKa小于4，表明在中性pH值以及甚至在溶酶体pH值(～5)条件下，分子主要是单阳离子性的(类似于CLR和TEL)。相反，AZI具有两个可离子化的官能团，pKas＞6，因此是细胞内双阳离子性的。然而，CEM-101在2位置具有氟取代基，这应当使之比CLR或TEL更亲脂。不受理论的约束，据信为确定弱有机碱的细胞累积水平，与CLR或TEL相比，CEM-101的未离子化形式与离子化形式的渗透常数比可能与可离子化官能团的数目同样重要。不受理论的约束，据信CEM-101的较大的细胞累积可部分地归因于其缺少对Pgp-介导的流出物(在我们的培养条件下由THP-1巨噬细胞表达)的易感性，这与AZI形成对比。
已经观察到许多已知的大环内酯具有大量的分布，据信这与它们能够通过在酸性隔室(即溶酶体及相关液泡)中扩散/分离而累积在真核细胞内有关。结果，已知的大环内酯已经被考虑作为用于治疗在这些隔室局部感染的候选物。因此可以推断大环内酯适合治疗由典型的细胞内病原体引起的感染。然而，使用兼性细胞内病原体(如金黄色葡萄球菌或单核细胞增生李斯特菌)直接定量比较细胞内活性与细胞外活性表明，已知的大环内酯在细胞内仅表达它们的抗菌潜力的最小部分，特别是考虑到它们有大的细胞内累积。这种针对在吞噬溶酶体和相关液泡中复制的生物体的最小化抗菌潜力据信与酸性pH值有关，已知酸性pH值降低已知大环内酯的活性。另一因素是，一些生物体(如幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)实际上可以在其它亚细胞隔室中复制。此外，某些大环内酯(如AZI)经受来自巨噬细胞的活性流出物，这进一步促成了次优的细胞内活性。
相反，使用已开发用于研究抗生素的细胞内药效的模型，本文中所述的含三唑的化合物的细胞累积和细胞内活性的提高基本上超过了已知的大环内酯(包括酮内酯)。因此，与TEL、AZI和CLR相比，本文中所述的化合物保持它们的MIC的最大疗效，并显示出针对(例如)引起胃肠病的生物体(包括幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)的细胞内形式的较大药力。不受理论的约束，据信本文中所述的含三唑的化合物的这种细胞内药力的提高起因于针对引起胃肠病的生物体(包括幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)的较高内在活性连同在低pH值下保留的活性以及分布到许多细胞内隔室的能力的组合。
在另一实施例中，含三唑的大环内酯和酮内酯化合物具有细胞内活性，如针对引起胃肠病的生物体(包括幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)的细胞内活性。金黄色葡萄球菌在真核细胞内的存活对感染的持久性是至关重要的。应当意识到，通常仅针对细胞外细菌进行常规的易感性测试，因此在针对细胞内生物体预测疗效时可能会误导。在另一实施例中，本文描述了治疗至少部分地由细胞内幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和/或志贺氏菌引起的疾病的化合物、组合物、方法和用途。在另一实施例中，由葡萄球菌感染引起的疾病是胃肠病。应当进一步意识到，幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和/或志贺氏菌可包括强毒菌株，因此用抑菌剂处理可能无效。例如，当处理这种菌株时，复发可能会是一个问题。本文中已经意外地发现，本文中所述的化合物也具有杀菌性，因此适用于治疗由幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和/或志贺氏菌这类菌株引起的疾病。
在另一实施例中，本文中所述的化合物、方法和药物包括治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物，其中治疗有效量是有效显示出细胞内抗菌活性的量。
在另一实施例中，本文描述具有杀菌性的化合物。在另一实施例中，本文中所述的化合物、方法和药物包括治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物，其中治疗有效量是有效显示出杀菌活性(包括体内杀菌活性)的量。已经报道大环内酯一般是抑菌性的。抑菌化合物不杀灭细菌，而是(例如)在不杀灭它们的情况下抑制其生长和繁殖；杀灭由杀菌剂完成。应当理解的是，抑菌剂必须与免疫系统一同起作用以清除体内的微生物。抑菌抗生素可通过多种机制限制细菌的生长，如通过干扰细菌蛋白的产生、DNA复制或细菌细胞代谢的其它方面。相反，杀菌抗生素杀灭细菌；抑菌抗生素仅减缓它们的生长或繁殖。青霉素是杀菌剂，头孢菌素也是，都属于β-内酰胺抗生素类。它们通过破坏细胞壁前体导致溶解的杀菌方式起作用。此外，氨基糖甙抗生素通常被认为是杀菌的，虽然它们对一些生物体可以是抑菌的。它们通过不可逆地结合至30s核糖体亚单位、降低翻译精确度导致蛋白质合成不准确的方式起作用。此外，它们由于mRNA与核糖体蛋白之间的复合体过早分离而抑制蛋白质合成。最后的结果是细菌的细胞死亡。其它杀菌抗生素包括氟喹诺酮、硝基呋喃、万古霉素、单内酰胺类、增效磺胺甲基异噁唑和甲硝唑。
在另一实施例中，本文中所述的化合物、组合物、方法和药物包括治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物，其中所述治疗有效量是有效显示出针对一种或多种引起胃肠病的生物体(包括幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)的杀菌活性的量。不受理论的约束，本文中据信使用抑菌剂治疗这些疾病在两个方面可能是不成功的。首先，简单地用抑菌剂停止疾病恶化可能是不够的，因为免疫系统可能不会以必要的水平介入以协助疾病的治疗。例如，一些细菌生物体未被免疫系统杀灭，因为它们存留在细胞内的间隔中。因此，在治疗过程结束后，可能导致疾病的快速复发。第二，因为细菌群的一些部分可能被消除，则剩余的群可能会选择产生抗性。据信细胞内活性剂和/或细胞内活性及杀菌剂能有效地治疗这类疾病。在一个示例性实施例中，本文中所述的化合物达到20×靶向细菌的MIC的细胞内浓度。据报道，大多数(如果不是全部)大环内酯抗生素虽然是体外杀菌的，但只是体内抑菌的。例如，如下文所述，当化合物的最后剂量之间的时间延长时，对于本文中所述的含三唑的化合物来说，生物负荷减少保持相同的水平，显示出杀菌反应。相反，当延长时间间隔时，TEL和CLR剂量组显示生物负荷的增加。因此，后两种大环内酯/酮内酯试剂显示出更经典的抑菌反应。
在另一示例性实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中X和Y与所连接的碳合起来形成C(O)基团。在另一实施例中，X是H，Y是OR7，其中R7是单糖基，如二脱氧甲基己糖基(cladinosyl)。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中W是氟。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A与B合起来形成亚烷基(alkylene)，包括但不限于亚丙基、亚丁基和亚戊基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A与B合起来形成亚丁基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A与B合起来形成亚戊基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A与B合起来形成亚丁基，且C是2-吡啶基或氨苯基，如3-氨苯基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A与B合起来形成亚丙基、亚丁基或亚戊基；且C是氨苯基，如3-氨苯基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A与B合起来形成亚戊基，且C是3-吡啶基或苯并三唑。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中C是任选地取代的芳基或杂芳基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中V是羰基。在另一实施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中R10是氢。在另一实施例中，X是H，Y是OR7，其中R7是单糖基，如二脱氧甲基己糖基，且C是3-吡啶基或苯并三唑基。
在另一实施例中，C是任选地取代的苯基(如苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、氨苯基等)、任选地取代的吡啶基(如2-吡啶基和3-吡啶基)、任选地取代的苯并三唑等。
在另一实施例中，A与B合起来形成亚丁基或亚戊基，且X和Y与所连接的碳合起来形成C(O)基团。
在另一实施例中描述了其中V是C(O)的任一前述实施例中所述的化合物。在另一实施例中描述了其中W是H或F的任一前述实施例中所述的化合物。在另一实施例中描述了其中A是CH2、B是(CH2)n的任一前述实施例中所述的化合物，n是2-4的整数。在另一实施例中描述了其中C是芳基或杂芳基的任一前述实施例中所述的化合物。在另一实施例中描述了其中C是3-氨苯基或3-吡啶基的任一前述实施例中所述的化合物。在另一实施例中描述了其中R10是氢的任一前述实施例中所述的化合物。在另一实施例中，在任一前述实施例所述的化合物中，A与B合起来形成亚丁基或亚戊基，且X和Y与所连接的碳合起来形成C(O)基团。在另一实施例中，在任一前述实施例所述的化合物中，A与B合起来形成亚丁基或亚戊基，X和Y与所连接的碳合起来形成C(O)基团，且W是F。
在另一实施例中，本文描述了抗菌组合物，其中所述组合物包含有效量的一种或多种本文中所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂或其组合。
如本文所用，术语“组合物”一般指包含指定量的指定成分的任何产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合得到的任何产品。作为例示，组合物可以包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文中所述的化合物可以按本文中所述的方法以治疗有效的量配制成常规剂型，包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。可以利用本领域中认可的产品，通过本文中所述方法的多种常规途径以多种剂量形式施用这种制剂组合物。一般可参见Remington’s PharmaccuticalSciences(第16版，1980年)。应当理解的是，可由本文中所述的分离的化合物或者由本文中所述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物及其它形式来制备本文中所述的组合物。还应当理解的是，可以由本文中所述的化合物的各种无定形、非无定形、部分结晶、结晶和/或其它形态形式制备组合物。
如本文所用，术语“治疗有效量”指在由研究者、兽医、医生或其它临床医师在被检查的组织系统、动物或人中诱导出生物学或药物反应(包括正在接受治疗的疾病或病症的症状减轻)的活性化合物或试剂的量。在一方面，治疗有效量是可以按适用于任何医学治疗的合理利益/风险比进行治疗或者减轻疾病或疾病的症状的量。然而应当理解的是，本文中所述的化合物和组合物的总日用量可以由主治医生在合理的医学判断范围内决定。对任何特定患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括治疗的病症和病症的严重程度；使用的具体化合物的活性；采用的具体组成；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和使用的具体化合物的排泄率；治疗持续期间；与使用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；以及医药领域中熟知的类似因素。
在一个实施例中，以约1至约10mg/kg、约2至约8mg/kg或约4至约6mg/kg患者体重的剂量给人口服施用本文中所述的化合物。在另一实施例中，每日成人剂量是约100至约1,000mg，其可以qd、bid、tid等方式施用。在另一实施例中，每日成人剂量是约400至约600mg，其可以qd、bid、tid等方式施用。可以每天一次、每天两次或每天三次施用这种剂量。示例性口服单位剂量是50mg、100mg、200mg和400mg(单次的或分次的)。不受理论的约束，据信这种示例性剂量足以达到约1μg/mL的血浆水平，其可足以观察本文中所述的化合物的杀菌活性(如对幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌)。应当意识到，如本文所述，本文中所述的化合物(包括CEM-101)在组织(如肺组织)中达到高浓度。不受理论的约束，本文中据信本文中所述的化合物(包括CEM-101)可以达到菌株MIC的至少约10倍的组织水平，所述菌株包括对大环内酯为抗性的菌株，如但不限于幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、沙门氏菌和志贺氏菌，包括对大环内酯或酮内酯(如AZI、TEL和/或CLR)为抗性的生物体。
可以如本文中所述或根据美国专利申请公开第2006/0100164号和PCT国际公开第WO 2009/055557号(它们的公开内容以引用的方式全文并入本文)制备本文中所述的化合物。
简言之，含三唑的酮内酯的合成始于已知的由克拉霉素(2)两步制备12-酰基-咪唑中间体4(方案I)。中间体4通过与相应的3-、4-或5-碳连接的氨基醇反应被转化成11，12-环氨基甲酸酯5a-c。用甲苯磺酰氯处理5a-c得到甲苯磺酸酯6a-c。用NaN3置换甲苯磺酰基得到相应的叠氮基化合物7a-c。通过用MeOH中的HCl处理实现7a-c的克拉定糖裂解成8a-8c。8a-c的3-羟基的斯文氧化得到相应被保护的酮内酯9a-c，其随后用甲醇脱保护以分别得到所需的叠氮基酮内酯10a-c。在碘化铜的存在下使这些叠氮基化合物与末端取代的炔在60℃甲苯中反应，以区域选择性地得到相应的4-取代-[1，2，3]-三唑11a-18a、11b-18b和11c-18c。
通过与取代的乙炔进行环加成反应将中间体10a-c的叠氮化物转化成4-取代-[1，2，3]-三唑。可以通过叠氮化物与炔之间的Huisgen 1+3环加成反应形成三唑环，产生1，4-和1，5-区域异构体的化合物，如方案II的途径A中所述。作为另外的选择，可按照Rostovtsev等的程序8，向反应物中添加CuI催化剂以选择性地或唯一性地产生1，4-区域异构体，如方案II的途径B中所述。
三唑环侧链也被并入克拉霉素环系统。在一个实施例中选择丁基烷基侧链。.应当意识到，酮内酯系列中的许多丁基侧链类似物具有提高的抗菌活性(基于体外MIC结果)。中间体7b经与末端取代乙炔的铜催化环化反应直接转化成4-取代-[1，2，3]-三唑，如方案III所示。用甲醇中的LiOH除去19a-e的乙酸酯保护基以得到相应的4-取代-[1，2，3]-三唑20a-e。
2-位氢的氟取代通过使用Selectfluor
Figure BPA00001387956400161
的9b的亲电氟化作用(方案IV)完成。将中间体22的叠氮基经标准条件转化成4-取代-[1，2，3]-三唑23a-b系列。
方案I
方案II
Figure BPA00001387956400163
方案III
Figure BPA00001387956400171
方案IV
Figure BPA00001387956400172
在另一实施例中，描述了以下化合物：
Figure BPA00001387956400173
Figure BPA00001387956400181
Figure BPA00001387956400191
aMethods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactcria that GrowAerobically，第6版；认可的标准：NCCLS文献M7-A6，2003。
在另一实施例中，描述了如下的化合物：
Figure BPA00001387956400192
Figure BPA00001387956400201
在另一实施例中，描述了如下的化合物：
Figure BPA00001387956400202
在每个前述实施例中，初筛组由相关的金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌(包括对阿奇霉素和泰利霉素为抗性的菌株)组成。按照NCCLS指导方针采用肉汤微稀释法确定针对所有病原体的MIC。发现本文中所述的化合物(如CEM-101)是高效力的，针对肺炎链球菌(3773)的MIC≤0.125μg/mL，针对酿脓链球菌(1850)的MIC为0.5μg/mL，相比之下，泰利霉素的上述MIC则分别为1μg/mL和8μg/mL。发现CEM-103(20c)(含3-O-克拉定糖的CEM-101的类似物)活性较低。含非杂芳族取代的三唑的酮内酯活性较低。
针对金黄色葡萄球菌的红霉素-敏感(Ery-S)和红霉素-抗性(Ery-R)菌株(29213(Ery-S)和96：11480(Ery-R))、肺炎链球菌(49619(Ery-S)和163和303(Ery-R))和流感嗜血杆菌(49247(Ery-S))(表1-3)测试酮内酯。按照Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)规定，采用肉汤微稀释法确定针对所有病原体的最小抑制浓度(MIC)。
烷基侧链的链长影响活性(表1)。例如，在测试浓度下，3-碳连接的苯基取代的三唑11a针对Ery-S和Ery-R金黄色葡萄球菌活性较低，针对Ery-R肺炎链球菌303(ermB)无活性，而相应的4-和5-碳连接的苯基取代的三唑11b和11c针对这些生物体活性较强。对2-吡啶取代的三唑14a-c、3-氨基-苯基取代的三唑16a-c和2，5-二氯苯氧基取代的三唑17a-c观察到类似的趋势。
4-碳连接的2-吡啶基取代的三唑14b和3-氨基-苯基取代的三唑16b针对肺炎链球菌303具有最高的药力，都具有比得上TEL的MIC值(≤0.125μg/mL)。含4-碳连接的3-吡啶基取代的三唑15b的酮内酯针对此株活性较低(64μg/mL的MIC)。在这一系列内，通过延长链接碳到5个原子来提高抗菌活性，例如对于化合物15c针对肺炎链球菌303的MIC从64μg/mL改善到4μg/mL。对于含苯并-三唑的酮内酯18c来说，针对金黄色葡萄球菌也观察到类似的效果，但18c针对肺炎链球菌303仍是无活性的。应当意识到，链接长度与三唑的芳族取代之性质之间的平衡可影响针对大环内酯抗性的肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的总活性。
对流感嗜血杆菌(49247)也观察到了链接长度与活性之间的相关性，其中最强效的酮内酯系列具有通过4-碳(11b-14b、16b、17b)或5-碳(15c、18c)链接的取代三唑。有意思的是，针对流感嗜血杆菌的最强效的芳族系列是具有3-、4-或5-链接碳的3-氨基-苯基(16a、16b、16c)，MIC分别为16、2和8μg/mL。
在3位含克拉定糖的大环内酯对Ery-S肺炎链球菌(49619)都是高度活性的(表2)。然而，这些类似物针对Ery-R菌株的活性比泰利霉素低。具有2-吡啶基、2-氨苯基或2，6-二氯苯基三唑取代基的含克拉定糖的类似物的MIC显著高于相应的酮内酯的MIC(20a、20c和20d对比14b、16b和17b)。相反，通过用类似物20b(3-吡啶基)和20c(苯并-三唑)中的克拉定糖基团取代酮基使酮内酯类似物15b(3-吡啶基)和18b(苯并-三唑)重新建立起抗菌活性。MIC分别从对于15b和18b的64μg/mL改善为对于20b和20e的1μg/mL和2μg/mL。对于Ery-R肺炎链球菌163(MefA)也观察到类似的活性趋势。
化合物实例
Figure BPA00001387956400231
把11-N-(4-叠氮基-丁基)-6-O-甲基-5-(3-二甲胺-4-去氧-6-O-乙酰基-吡喃葡萄糖基)-2-氟-3-氧代-红霉内酯A，11，12-氨基甲酸酯(15mg，0.019mmol)、6-乙炔基-吡啶-2-基胺(4.7mg，0.4mmol)、CuI(1mg，0.005mmol)和甲苯(0.2mL)的混合物加热至70℃。16小时后，将混合物浓缩并直接进行硅胶色谱法(9∶1的氯仿∶甲醇加1％氢氧化铵)以得到14mg所需化合物。MS：C44H66FN7O12计算值M+＝903.5，实际值：M+H+＝904.5。
Figure BPA00001387956400232
11-N-4-(3-氨苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-丁基}-5-红霉脱氧糖氨基-3-氧代-2-氟-红霉内酯A，-11，12-环状氨基甲酸酯(CEM-101)。把11-N-(4-叠氮基-丁基)-6-O-甲基-5-红霉脱氧糖氨基-3-氧代-2-氟-红霉内酯A，11，12-氨基甲酸酯(17mg，0.023mmol)、3-乙炔基-苯胺(5.4mg，0.046mmol)、CuI(1mg，0.005mmol)和甲苯(0.2mL)的混合物加热至70℃。16小时后，将混合物浓缩并直接进行硅胶色谱法(9∶1的氯仿∶甲醇加1％氢氧化铵)以得到17mg所需化合物。MS：C43H65FN6O10计算值M+＝844.47，实际值：M+H+＝845.5。
Figure BPA00001387956400241
11-N-{4-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-丁基}-5-红霉脱氧糖氨基-3-氧代-2-氟-红霉内酯A，-11，12-环状氨基甲酸酯。把11-N-(4-叠氮基-丁基)-6-O-甲基-5-红霉脱氧糖氨基-3-氧代-2-氟-红霉内酯A，11，12-氨基甲酸酯(15mg，0.02mmol)、6-乙炔基-吡啶-2-基胺(4.7mg，0.4mmol)、CuI(1mg，0.005mmol)和甲苯(0.2mL)的混合物加热至70℃。16小时后，将混合物浓缩并直接进行硅胶色谱法(9∶1的氯仿∶甲醇加1％氢氧化铵)以得到14mg所需化合物OP 1357。MS：C42H64FN7O10计算值M+＝845.5，实际值：M+H+＝846.5。
Figure BPA00001387956400242
11-N-[4-(4-苯并三唑-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-丁基]-6--O-甲基-5-O-红霉脱氧糖氨基-3-氧代-红霉内酯A，11，12-氨基甲酸酯。把11-N-(4-叠氮基-丁基)-6-O-甲基-5-O-红霉脱氧糖氨基-3-氧代-红霉内酯A，11，12-氨基甲酸酯(3mg，0.0039mmol)、1-丙-2-炔基-1H-苯并三唑(3mg，0.4mmol)、CuI(1mg，0.005mmol)和甲苯(0.2mL)的混合物加热至70℃。16小时后，将混合物浓缩并直接进行硅胶色谱法(9∶1的氯仿∶甲醇加1％氢氧化铵)以得到3mg所需化合物。MS：C44H66FN8O10计算值M+＝866.5，实际值：M+H+＝867.5。
Figure BPA00001387956400251
11-N-[4-(4-苯并三唑-1-基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-丁基]-6--O-甲基-5-碳酶氨糖基-3-氧代-红霉内酯A，11，12-氨基甲酸酯。把11-N-(4-叠氮基-丁基)-6-O-甲基-5-红霉脱氧糖氨基-3-氧代-红霉内酯A，11，12-氨基甲酸酯(3mg，0.004mmol)、1-丙-2-炔基-1H-苯并三唑(3mg，0.4mmol)、CuI(1mg，0.005mmol)和甲苯(0.2mL)的混合物加热至80℃。16小时后，将混合物浓缩并直接进行硅胶色谱法(9∶1的氯仿∶甲醇加1％氢氧化铵)以得到3mg所需化合物。MS：C44H66FN8O11计算值M+＝882.5，实际值：M+H+＝883.5。
方法实例
应用M100-S18判断标准，通过CLSI肉汤微量稀释法测试SAL(20株，代表11种血清型)和志贺氏菌(40；四个物种)。由补充羊血的Mueller-Hinton琼脂稀释法测试空肠弯曲菌(20)和幽门螺杆菌(23)，空肠弯曲菌的结果由Etest证实(AB BIODISK，Solna，Sweden)。测试关键的比较试剂：AZI、CLR、TEL、左氧氟沙星(LEV)、阿莫西林/克拉维酸(A/C)和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)。
CEM-101针对食物源GDP沙门氏菌(MIC50，4μg/ml)、志贺氏菌(MIC50，8μg/ml)和空肠弯曲菌(MIC50，1μg/ml)显示出活性。这与以下相当或优于以下物质(MIC50范围)：TEL(8-16μg/ml)、ERY(2-＞4μg/ml)、AZI(4μg/ml)和A/C(2-8μg/ml)。CLR的结果是多样的(MIC50范围0.015-＞16μg/ml)，TMP/SMX也是；LEV最有活性(MIC50，≤0.12μg/ml)。HP CEM-101MIC的结果分组为0.03-0.25μg/ml和2或4μg/ml；后者对应于CLA-R(＞16μg/ml)株。
比较物(药)a
Figure BPA00001387956400261
(a)括号内是比较药物(AZI[AZ]或CLR[CLA])。
具体测试了一些特定的生物体亚群，包括空肠弯曲菌、幽门螺杆菌和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(沙门氏菌属、志贺氏菌属)。应用参考-质量法，包括临床实验室标准化研究所(CLSI)的方法和替代的Etest(AB Biodisk，Solna，Sweden)方法。近年来，MLSB-酮内酯类化合物已用于多种胃肠(GI)感染，对多种可能的治疗剂的抗性要求研究新型的治疗选择。针对这些GI指征的应用可能性体外筛选本文中所述的化合物。
材料和方法。易感性测试方法：对于空肠弯曲菌、淋球菌和幽门螺杆菌，如下采用CLSI M7-A7(2006)和M100-S18(2008)琼脂稀释法：带有5％羊血的Mueller-Hinton(MH)琼脂用于幽门螺杆菌和弯曲杆菌属。105CFU/点接种物。在24小时(空肠弯曲菌)或72小时(幽门螺杆菌)读取终点。应用适合物种的温育环境(添加CO2或微需氧)。
还使用由JMI Laboratories生产的96-孔冷冻形式的检测板，其包括用于测试肠杆菌科的阳离子调节的MH肉汤。测试比较物试剂。
表1归纳了CEM-101针对幽门螺杆菌的活性。通过测试包括CEM-101在内的五种药物来比较八株。结果显示CEM-101活性略低于CLR或氨基青霉素(MIC50，≤0.015μg/ml)；然而比较物活性测量是Etest的结果，不是参考琼脂稀释法。CLR的方法间数据(数据未显示)显示出Etest结果降低的趋势(四倍)。CLR-抗性(＞16μg/ml)株的CEM-101MIC只有2或4μg/ml。
表1.针对致肠炎病原体的103种分离物测试的CEM-101的比较活性，按类别(a)显示MIC(μg/ml)％。
Figure BPA00001387956400271
Figure BPA00001387956400281
a.由CLSI[2008]公布的标准。-＝未建立解释标准。
b.包括：都柏林沙门氏菌(1株)、肠炎沙门氏菌(4株)、哈达尔沙门氏菌(1株)、海德堡沙门氏菌(1株)、婴儿沙门氏菌(1株)、副伤寒沙门氏菌(3株)、伤寒沙门氏菌(3株)、鼠伤寒沙门氏菌(1株)、B型沙门氏菌(2株)、C型沙门氏菌(1株)和D型沙门氏菌(2株)。
c.包括：鲍氏志贺菌(6株)、痢疾志贺菌(3株)、福氏志贺菌(14株)和索氏志贺菌(17株)。
d.按CLSI(M7-A7)建议的琼脂稀释法测试。
e.按制造商的建议(AB BIODISK，Solna，Sweden)，通过Etest测试。
f.23株由CLSI(2006)方法测试，8株由Etest测试；氨苄西林、甲硝唑和四环素结果由Etest得到。
g.甲氧苄啶-磺胺甲噁唑
所有测试的生物体收集自从2005年到现在的美国和欧洲医疗中心的患者。采集分离物的来源包括血流、皮肤和软组织、呼吸道感染和胃肠道。不常见/稀有生物体物种和表型需要使用在2005年之前分离的菌株或来自其它地理区域的菌株。测试的生物体：幽门螺杆菌(23；两种CLR-抗性)、空肠弯曲菌(20；氟喹诺酮和四环素-抗性样本)、沙门氏菌属(20；11组)、志贺氏菌属(40；四个物种)。
表2显示所有测试菌株(四个物种；103株)的CEM-101MIC分布。CEM-101对幽门螺杆菌的MIC结果最低(≤0.03-0.4μg/ml)，而对肠杆菌科的MIC可达≥16μg/ml。
表2.这一方案中所有测试的病原体群(103株)的CEM-101MIC分布。
Figure BPA00001387956400291
按利用制造商的说明书指示(AB BIODISK)的Etest，CEM-101针对葡萄球菌(MIC50，0.06μg/ml)、链球菌(MIC50，0.015μg/ml)、肠球菌(MIC50/90，0.25μg/ml)和其它革兰氏阳性球菌(包括对ERY和CLN为抗性的菌株)显示出强效的活性。测试了CEM-101和14种选定的比较抗菌剂。
对于比较化合物的质量控制(QC)范围和解释标准如在CLSIM100-S18(2008)中公布的那样；测试的QC菌株包括金黄色葡萄球菌ATCC 29213、粪肠球菌ATCC 29212、肺炎链球菌ATCC 49619、幽门螺杆菌ATCC 43504和空肠弯曲菌ATCC 33560。
CEM-101抑制幽门螺杆菌(MIC50，0.06μg/ml)和多种其它的胃肠病原体。CEM-101针对幽门螺杆菌的活性(MIC90，0.25μg/ml)最类似于CLR(MIC90，0.12μg/ml)。CEM-101针对空肠弯曲菌也最类似于其它大环内酯(MIC50和MIC90结果，1-4μg/ml)。CEM-101还显示出应用于由沙门氏菌属和志贺氏菌属导致的肠道感染的前景，活性类似于AZI。
实例。幽门螺杆菌胃肠炎的动物模型。经由100-μl悬浮液的管饲法(109CFU/ml)对雌性C57BL/6小鼠(年龄＞7周)接种幽门螺杆菌的SS1株(Lee等，1997，Gastroenterology 112：1386-1397)。感染的监测方式是，利用基于单克隆抗体的酶联免疫吸附测定(FemtoLab H.pyloriCnx；Connex，Martinsried，Germany)分析粪球以检测幽门螺杆菌(SS1)的感染(按照Crone等，Clin Diagn Lab Immunol.2004 July；11(4)：799-800)。根据制造商的指导，将＜0.150的光密度(OD)确定为对幽门螺杆菌是阴性的，＞0.150的OD认为是阳性测试结果。
还利用组织学方法和组织匀浆培养物测量存在的感染水平和胃炎水平。通过CO2窒息和颈椎脱臼法处死小鼠，之后切下胃用于组织学检查和细菌培养。用苏木精和曙红染色的石蜡包埋切片用于组织学检查，用改进的May-Grünwald-Giemsa染色评估细菌定植(Laine等，1997，Gastrointest.Endosc.45：463-467)。通过利用改进的胃炎悉尼分级系统(Lee等，1997)评估身体和胃窦中的胃炎。由公正的观察者盲评胃炎的严重程度和细菌定植密度。
根据实验方案中的剂量方案和如上所述监测的感染程度施用加有或不加质子泵抑制剂化合物的CEM-101。
实例。使用人THP-1巨噬细胞。通过微生物检测测量累积。采用剂量-响应法(AAC 2006；50：841-51)确定针对吞噬金黄色葡萄球菌(ATCC 25923；MIC：CEM-101，0.125mg/L；AZI，0.5mg/L)的细胞内活性。分别使用维拉帕米(100μM)和吉非贝齐(250μM)作为P-糖蛋白和MRP的抑制剂(AAC，2007；51：2748-57)。
下表中显示在有和没有流出物运载蛋白抑制剂的情况下，在24h温育后的累积和活性，其中Cc/Ce是表观细胞与细胞外浓度之比，Emax是与吞噬后接种体比较的细胞内cfu的最大降低(由剂量-效应响应实验的非线性回归[S形]计算)。
Figure BPA00001387956400301
(a)从对照和吉非贝齐上统计学显著的；(b)非统计学显著的。
实例。抗生素的细胞内活性。确定抗生素针对吞噬细胞内金黄色葡萄球菌ATCC 25923株的活性。进行全面的剂量-响应研究以评估在调节CEM-101和AZI针对吞噬细胞内金黄色葡萄球菌(ATCC 25923株[MIC：CEM-101，0.125mg/L；AZI，0.5mg/L])的细胞内活性中的活性流出物的影响。在24h比较抗生素的以下方面：(i)其相对静态浓度(Cs)，和(ii)其相对最大疗效(E)。虽然维拉帕米(但不是吉非贝齐)增加AZI的细胞内活性，但任一抑制剂对CEM-101的活性都不具有显著作用，表明了与AZI相反，后者不是相应的真核生物运载蛋白的底物。
实例。抗生素的细胞累积。通过微生物鉴定，使用金黄色葡萄球菌ATCC 25923作为测试生物体，在THP-1巨噬细胞中测量大环内酯中的细胞含量。使用Folin-Ciocalteu/Biuret方法平行检测细胞蛋白。在大环内酯中细胞相关的含量参考总细胞蛋白含量来表达，并使用每mg细胞蛋白5μL的转化因子转化为表观浓度(如培养细胞通常使用的)。
首先测量CEM-101的细胞累积，与AZI在THP-1细胞中的细胞累积相比较，图5(A图)。在24h时，两种抗生素在细胞中很大程度上浓缩，但CEM-101具有较大的(Cc/Ce)值。在第二阶段，不管CEM-101是Pgp还是MRP的底物，在图5(B图)中研究流出物运载蛋白。使用Pgp(维拉帕米)或MRP抑制剂(吉非贝齐)，未观察到CEM-101的细胞累积的显著变化，而维拉帕米显著增加了AZI的细胞累积。
CEM-101的吸收随时间是线性的，在24h内达到约375倍的累积水平(AZI，160X，CLR，30X，TEL，21X)。累积通过酸性pH值或添加质子离子载体莫能菌素而被抑制，但不能通过维拉帕米或吉非贝齐(分别为Pgp和MRP优选的抑制剂)调节。B图显示了当试验在酸性pH值下进行时CEM-101和AZI的累积都被降低，这种变化几乎完全发生在使pH值从7变为6时。C图显示已知可降低许多弱有机碱的细胞累积的莫能菌素也几乎完全抑制了CEM-101和AZI两者的累积。相反，P-糖蛋白流出物运载蛋白(Pgp，还称为MDR1)的抑制剂，维拉怕米，增加了AZI的累积而不影响CEM-101的累积，然而，多抗药性蛋白(MRP)和其它有机阴离子运载蛋白的抑制剂，吉非贝齐，不影响任一化合物。维拉帕米和吉非贝齐都不影响TEL或CLR的累积(数据未显示)。研究了从用10mg/L CEM-101温育1h并然后转移至不含药物的培养基中的细胞的CEM-101的流出物。流出物以双峰模式行进，一半与细胞相关的药物在大约10min内被释放，然后是若干小时的较慢的释放阶段(数据未显示)。
实例。大环内酯在真核细胞中累积并被视为对细胞内感染的治疗是有利的。酮内酯针对红霉素抗性生物体是有活性的。下表中显示了与AZI、CLR和TEL相比，CEM-101向金黄色葡萄球菌(S.a.)、单核细胞增生利斯特菌(L.m.)和嗜肺军团菌(L.p.)的细胞内形式的细胞内累积和细胞内活性。
  MICa   Csb   Emax c
  CEM-101
  S.a.   0.06   0.022   -0.86
  L.m.   0.004   0.11   -0.66
  L.p.   0.004   0.018   -1.03
  AZI
  S.a.   0.5   ＞50   0.04
  L.m.   1   11.6   -0.81
  L.p.   0.016   2.90   -0.83
  CLR
  S.a.   0.5   0.84   -0.18
  L.m.
  L.p.   0.007   0.12   -0.71
  MICa   Csb   Emax c
  TEL
  S.a.   0.25   0.63   -0.29
  L.m.
  L.p.   0.007   0.06   -0.63
amg/L；b在24h时的静态浓度(mg/L)；c与吞噬后接种体相比，在24h时的Δlog10CFU
实例。在中性和酸性pH值下，在MHB中测定了抗生素的MIC和细胞外活性。如前所述，针对由THP-1巨噬细胞吞噬的金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)确定细胞内活性(AAC，2006，50：841-851)。结果表示为与时间0h相比的疗效变化。
Figure BPA00001387956400331
Figure BPA00001387956400341
1-与最初的吞噬后接种体相比的细胞内cfu的最大降低(由剂量-效应响应的非线性回归[S形]计算)，在肉汤中(细胞外)或采用感染的巨噬细胞(细胞内)进行。2-细胞外浓度(Cs，以mg/L)得到表观静态效应。比较的药理学描述符(Emax和静态浓度[Cs])获得自剂量-响应研究。在Mueller-Hinton肉汤中的剂量-响应研究。针对金黄色葡萄球菌ATCC 25923并且在肉汤中，在pH值7.4，CEM-101比AZI、CLR和TEL更系统地有活性；在pH值5.5，AZI、CLR和TEL显示其疗效的显著降低，而CEM-101显示较少的改变。
与AZI、CLR和TEL相比，CEM-101活性较少受肉汤的酸性pH值影响并且显示针对细胞内金黄色葡萄球菌较大的疗效(较低的静态剂量)和较大的最大疗效(Emax)。
实例。细胞系。对THP-1细胞(ATCC TIB-202；American TissueCulture Collection，Manassas，VA)进行试验，该THP-1细胞是呈现巨噬细胞样活性的人髓样单核细胞系(参见，例如Barcia-Macay等，Antimicrob.Agents Chemother.50：841-851(2006))。细胞相关的大环内酯的试验和表观细胞与细胞外浓度比的计算。使用金黄色葡萄球菌ATCC 25923作为测试生物体，通过微生物法测定大环内酯。使用Folin-Ciocalteu/Biuret方法平行测定细胞蛋白。在大环内酯中细胞相关的含量参考总细胞蛋白含量来表达，并使用每mg细胞蛋白5μL的转化因子转化为表观浓度，该表观浓度为许多培养细胞中发现的平均值。
在本研究中使用了采用肉汤、金黄色葡萄球菌ATCC 25923(甲氧苯青霉素(methicillin)[甲氧西林(meticillin)]敏感的)、单核细胞增生李斯特菌株EGD和嗜肺军团菌株ATCC 33153的菌株、易感性测试和24h剂量-响应曲线研究。在Mueller-Hinton肉汤(用于金黄色葡萄球菌)和胰酶大豆肉汤(用于单核细胞增生利斯特菌)中24h温育后进行MIC测定，或在α-酮戊二酸盐缓冲的酵母提取物肉汤(用于嗜肺军团菌)中48h温育后进行MIC测定。对于金黄色葡萄球菌研究，在Mueller-Hinton肉汤中进行无细胞的培养基中的24h浓度-响应试验。
细胞感染和抗生素细胞内活性的评价。使用常规方法对金黄色葡萄球菌和单核细胞增生李斯特菌进行THP-1细胞的感染和抗生素细胞内活性的评价，或者对嗜肺军团菌采用很小的调整，使用(i)每种巨噬细胞的多种感染的10种细菌和(ii)庆大霉素(50mg/升)进行30至45min，用于消除未被吞噬的细菌。
统计分析。采用GraphPad Prism版本4.03和GraphPad Instat版本3.06(GraphPad Software，San Diego，CA)进行曲线拟合统计分析
实例。对金黄色葡萄球菌ATCC 25923、单核细胞增生利斯特菌EGD和嗜肺军团菌ATCC 33153的易感性。在常规的易感性测试中，针对三种所选生物体(金黄色葡萄球菌，0.06和0.5mg/升；单核细胞增生利斯特菌，0.004和1mg/升；和嗜肺军团菌，0.004和0.016mg/升)，CEM-101显示出比AZI低的MIC。CEM-101、TEL、AZI和CLR针对金黄色葡萄球菌和单核细胞增生李斯特菌的MIC在被调节到从5.5至7.4范围的pH值的肉汤中测量。选择该范围是为了涵盖抗生素能够暴露于细胞外的环境或这两种生物体的细胞内的值。如图1所说明，当pH值从7.4降低至5.5时，针对两种生物体的疗效，所有四种药物均显示出显著的降低，AZI呈现最显著的活性降低。CEM-101保留最大活性，一致地显示了贯穿所研究的整个pH值范围的最低的MIC，其值(mg/升)对于金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)在从0.06(pH值7.4)至0.5(pH值5.5)的范围，对于单核细胞增生李斯特菌(EDG)在0.0039(pH值7.4)至0.25(pH值5.5)的范围。对于嗜肺军团菌(数据未显示)，当肉汤的pH值从7.4至6.5降低时(因为不存在生长，因此不能在更低的pH值进行测定)，CEM-101的MIC从0.005至0.01增加而AZI的MIC从约0.01至0.25mg/升。
实例。针对细胞外和吞噬细胞内金黄色葡萄球菌的时间和浓度效果。使用两种单独的、固定的浓度0.7和4mg/升，针对在肉汤中和在被THP-1巨噬细胞吞噬后的金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)，获得了CEM-101的短期(6h)时间-杀灭曲线，与AZI的时间-杀灭曲线相比较。选择降低浓度以与AZI和CEM-101的血清浓度相关，而选择较高浓度以在所关注的生物体的AZI的MIC以上。图3中呈现的结果显示，在这些条件下，仅CEM-101在0.7-mg/升浓度下能够显著降低肉汤中以及THP-1巨噬细胞中的CFU。在肉汤中4-mg/升浓度下，AZI最终获得了与CEM-101相同的抗菌效果，但速率较低(5h对1h)。在THP-1巨噬细胞中，即使在4-mg/升浓度下也未检测到AZI的一致的活性，而CEM-101再次获得约1.5log10CFU的减少，类似于0.7-mg/升的浓度所见到的数量。在CEM-101所有情况下，在1h内获得CFU的最大降低并且其后维持。
然后，我们在固定的时间点(24h)进行了浓度-响应试验以获得与CLR、AZI和TEL活性相比较的CEM-101活性的相关药理学描述符(相对药力[50％有效浓度{EC50}]、表观静态浓度[Cs]和相对最大疗效[Emax]，与CLR、AZI和TEL活性比较(另外的细节描述在Barcia-Macay等，Pharmacodynamic evaluaion of the intracellular activities ofantibiotics against Staphylococcus aureus in a model of THP-1macrophages Antimicrob.Agents Chemother.50：841-851(2006)中)。数据在图2中呈现作为(i)重量浓度(mg/升)和(ii)MIC倍数(如在pH值7.4的肉汤中测定的)的函数。在表中显示相应药理学描述符的数值。剂量-响应曲线的相关回归参数a(具有置信区间[Cl])和统计分析示于图2。
Figure BPA00001387956400361
Figure BPA00001387956400381
a使用图4中所示的所有数据点(数据来自没有抗生素的样品，当抗生素的细胞外浓度低于0.01x MIC(5)时
+最初的接种体[时间＝0h]：0.97±0.24x106CFU/mL(n＝3)
++最初的(吞噬后)接种体[时间＝0h]：2.74±0.55x106CFU/mg蛋白(n＝3)
◆在时间＝24h时，来自相应的最初的接种体的CFU降低(以log10为单位)，如抗生素浓度外推＝∞；得到少于5次计数的样品被视为低于检测水平。
◇导致接种体减少在初始(E0)与最大(Emax)值之间的浓度(以mg/L或以x MIC为单位)，如由希尔方程获得(使用斜率1)；
◇◇导致没有明显细菌生长(与最初的接种体相同的CFU数)的浓度(以mg/L或以xMIC为单位)，如通过图解内推(graphical intrapolation)确定；统计分析。分析抗生素之间的差异(每列对应的行；采用对于所有药物的每个参数之间的多重比较的Tuckey测试的单向ANOVA)：具有不同小写字母的图彼此显著不同(p＜0.05)。肉汤和THP-1巨噬细胞之间的差异的分析(每列对应的行；未配对的、双尾t-测试)：具有不同大写字母的图彼此显著不同(p＜0.05)。
肉汤和THP-1巨噬细胞中的活性以浓度依赖的方式形成，如通过每个最佳拟合函数的S形(希尔方程)所表示。在肉汤中，CEM-101的相对疗效(Emax为-1.37log10)与其它药物的相近(Emax值为-1.00至-1.41log10)。在THP-1巨噬细胞中，CEM-101的相对疗效与在肉汤中(Emax为-0.86log10)相比显著降低，但与其它药物的相对疗效降低的程度不同，其基本上变成仅是抑菌的(Emax值为0.04至-0.29log10)。基于重量，在肉汤和THP-1巨噬细胞两者中，CEM-101与所有三种比较药物相比具有较高的相对疗效(较低的E50值)和较低的静态浓度(较低的Cs值)。当数据作为等效浓度的函数被分析时(MIC倍数)，EC50值的这些差异被减少，表明MIC在此上下文中是主要的驱动参数。在肉汤中，即使当作为MIC倍数分析时，CEM-101和CLR仍显示比TEL和AZI显著较低的EC50。
实例。针对吞噬细胞内的单核细胞增生李斯特菌和嗜肺军团菌的活性。使用与用于金黄色葡萄球菌相同的方法来评估CEM-101与AZI针对吞噬的单核细胞增生李斯特菌和嗜肺军团菌的活性，以获得浓度效果关系的信息和相应的相关药理学描述符的信息。如图4所示，在所有情况下都观察到符合希尔方程的关系，尽管嗜肺军团菌的有限生长使得函数的拟合有些更不确定。当把数据针对重量浓度作图时，显示出CEM-101比AZI对于单核细胞增生李斯特菌和嗜肺军团菌两者都具有较高的相对疗效(较低的EC50)。当嗜肺军团菌的数据针对MIC倍数作图时，这种差异减少但保持显著，表明MIC对该生物体的细胞内活性是重要的但不是排他性的驱动者。相反地，当数据表达为MIC倍数时，对于单核细胞增生李斯特菌未观察到响应的差异。在表中显示了相关药理学描述符的数值及其差异的统计分析。
剂量-响应曲线的相关回归参数a(具有置信区间[Cl])和统计分析示于图4。
Figure BPA00001387956400391
Figure BPA00001387956400401
a使用图4中所示的所有数据点(由于当抗生素的细胞外浓度低于0.01x MIC(5)时细胞外生长的迹象，来自没有抗生素的样品的数据未被使用。
+最初的(吞噬后)接种体[时间＝0h；CFU/mg蛋白]：单核细胞增生利斯特菌，1.67±0.22x106(n＝3)；嗜肺军团菌，0.94±0.60x106。
++最初的(吞噬后)接种体[时间＝0h]：2.74±0.55x106CFU/mg蛋白(n＝3)。
◆在时间＝24h(单核细胞增生利斯特菌)或48h(嗜肺军团菌)时，来自相应的最初的接种体的CFU降低(以log10为单位)，如抗生素浓度外推∞；得到少于5次计数的样品被视为低于检测水平。
◇导致接种体减少在初始(E0)与最大(Emax)值之间的浓度(以mg/L或以x MIC为单位)，如由希尔方程获得(使用斜率1)；
◇◇导致没有明显细菌生长(与最初的接种体相同的CFU数)的浓度(以mg/L或以xMIC为单位)，如通过图解内推确定。统计分析：分析两种抗生素之间的差异(每列对应的行；未配对的、双尾t-测试)：具有不同小写字母的图彼此显著不同(p＜0.05)。
实例。在感染的THP-1巨噬细胞中的剂量-响应研究。针对吞噬细胞内金黄色葡萄球菌ATCC 25923，CEM-101比AZI、CLR和TEL药力更大(较低的Cs)。另外，CEM-101能够减少细胞内接种体(Emax～1log)，这对于AZI、CLR和TEL中任一个都未观察到。
CEM-101在细胞内的吸收(ii)：细胞类型的作用
Figure BPA00001387956400411
实例。CEM-101与比较物(AZI、CLR和TEL)针对细胞内金黄色葡萄球菌ATCC 25923(THP-1巨噬细胞)的剂量-响应研究。参见图7和下表。
Figure BPA00001387956400412
实例。细胞内活性：与其它抗金黄色葡萄球菌剂的比较研究。测定了抗生素针对THP-1巨噬细胞中的细胞内金黄色葡萄球菌(ATCC25923株)的比较剂量-静态响应。参见图6的柱，表示MIC(mg/L)或细胞外静态剂量。
方法。小鼠腹膜的巨噬细胞用活的麻风杆菌感染，添加药物并在33℃下温育3天。3天后，巨噬细胞溶解以释放细胞内麻风杆菌，然后通过放射性呼吸测定法和存活力染色测定细胞内麻风杆菌存活力。CEM-101针对细胞内麻风杆菌存活力显示疗效。
通过在无胸腺的nu/nu小鼠脚垫中的连续传代保持的麻风杆菌的Thai-53分离物，用于所有的试验。对于无菌测试，将新收获的活的麻风杆菌在33℃下，在连同不同浓度的药物(CEM-101、CLR和利福平)一起的培养基中温育7天。温育结束时，对药物处理的麻风杆菌进行放射性呼吸测定，以基于棕榈酸盐的氧化和用存活力染料染色来评估膜损伤的程度，以便评估存活力。对于细胞内测试，用新收获的活的麻风杆菌以20∶1的MOI感染瑞士小鼠的腹膜巨噬细胞12小时。感染结束时，洗涤细胞外的细菌，以不同的浓度添加药物并在33℃下温育3天。3天结束时，细胞溶解以获得细胞内麻风杆菌，用于放射性呼吸测定法和存活力染色。
当与对照物比较时，0.15μg/ml的CEM-101能够显著(P＜0.001)降低麻风杆菌在无菌培养基和细胞内培养基中的存活力。CEM-101的抑制作用与在同一条件下且在相同浓度下采用CLR获得的抑制作用在统计学上没有不同。
实例。CEM-101对肺炎链球菌、β-溶血性和草绿色链球菌、葡萄球菌和肠球菌的高药力已经记录在使用参考临床实验室标准化研究所(CLSI)方法进行的早期筛分研究中。由于可能破坏MLSB-酮内酯类的抗性机制和发生的可能性快速增长，因此评价了CEM-101与五种所选抗微生物剂类型在测试野生型(WT)和表型/基因型定义的抗性生物体亚型时的杀菌活性(MBC和杀灭曲线)。对CEM-101、TEL和CLR的MBC确定方法使用了40株(6个物种组)的CLSI。KC使用8株(6个物种组)。以4X浓度接触1或2小时测试PAE(5种菌株)；TEL对照。
MBC和杀灭曲线研究：对总共40株(肺炎链球菌10株、金黄色葡萄球菌10株以及β-溶血性链球菌、草绿色链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌[CoNS]和肠球菌各5株)进行MIC测试，然后是使用CLSI程序的MBC测定(MIC和MBC范围0.008-16μg/ml)。所测试的试剂杀灭≥99.9％的最初接种体的最低浓度被定义为MBC终点(表2和表3)。按照Moody&Knapp，NCCLS M21-A3and M26-A描述的方法，在选定的8株上对CEM-101、TEL、CLR和AZI进行时间杀菌活性测试。以2X、4X、8X MIC测试化合物；并且在T0、T2、T4、T8和T24进行菌落计数。
CEM-101对BSA、SA和凝固酶阴性葡萄球菌显示低的MBC/MIC比(≤4)；并且药力比TEL大2倍。SA、肠球菌和某些大环内酯/CLN抗性(R)株具有较高的比例。KC结果显示出CEM-101与TEL相比具有更快且更大的杀菌活性(cidal activity)(浓度依赖的)。CEM-101针对若干革兰氏阳性物种显示出比TEL大的杀菌活性率和程度。
根据CEM-101、TEL、CLR和AZI的MBC/MIC比例的分离物的分布
Figure BPA00001387956400431
Figure BPA00001387956400441
CEM-101针对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌(仅在8X MIC)和草绿色链球菌的大环内酯易感的菌株以及大环内酯抗性的酿脓链球菌显示出快速的杀菌活性(≥3log10CFU/ml的减少)。当与TEL或大环内酯CLR和AZI中任一种比较时，CEM-101产生更大的CFU/ml的减少以及更快速的杀菌。
时间杀菌曲线结果概述
Figure BPA00001387956400442
Figure BPA00001387956400451
当针对大环内酯易感的链球菌、CoNS和大环内酯抗性CLN易感的肺炎链球菌测试时，CEM-101显示出杀菌活性。CEM-101MBC/MIC比例对于金黄色葡萄球菌可能是高的，但某些菌株显示MBC结果保持在易感的浓度范围内。
实例。对衣原体的活性。CEM-101、TEL、AZI、CLR和强力霉素作为粉末提供，并按照生产商的说明溶解。每次进行试验时使药物悬浮液为新鲜的。
肺炎衣原体：所测试的肺炎衣原体的分离物包括参照菌株(TW183)、9种来自美国患有肺炎的儿童和成人的分离物(AR39、T2023、T2043、W6805、CWL 029、CM-1)、1种来自日本患有肺炎的儿童的分离物(J-21)和2种来自美国患有人类免疫缺陷病毒感染和肺炎的患者的支气管肺泡灌洗样本的菌株(BAL15和BAL16)。
沙眼衣原体：10种沙眼衣原体的分离物，包括来自ATCC(E-BOUR、F-IC-CAL3、C-HAR32、J-UW-36、L2434、D-UW-57kx、B-HAR-36)的标准分离物和近期临床分离物(N18(宫颈)、N19(宫颈)、7015(婴儿眼睛))。
体外易感性测试：使用在96孔微量滴定板生长的HEp-2细胞，在细胞培养物中进行肺炎衣原体和沙眼衣原体的易感性测试。每个孔用0.1ml被稀释得到103至104IFU/ml的测试菌株接种，以1,700xg离心分离1小时，并在35℃下温育1小时。使孔通风并用0.2mL在每mL中含有1μg的环己酰亚胺的培养基覆盖并连续两倍稀释该测试药物。
将复制板接种。在35℃温育48-72小时后，将培养物固定并染色，以包含脂多糖属抗原的荧光素标记的抗体(Pathfinder，KallestadDiagnostics，Chaska，Minn)。最小抑制浓度(MIC)是没有观察到内含物的最低抗生素浓度。最小杀菌浓度(MBC)通过使含有抗生素的培养基通风、用磷酸盐缓冲盐水洗涤孔两次并添加不含抗生素的培养基而确定。将培养物在-70℃下冷冻，解冻，传代至新细胞上，温育72小时然后如上固定并染色。MBC是导致在传代后没有包含的最低抗生素浓度。所有测试都同样进行三次。
CEM-101和其它抗生素针对10种肺炎衣原体的分离物的活性
Figure BPA00001387956400471
CEM-101和其它抗生素针对10种沙眼衣原体的分离物的活性
Figure BPA00001387956400472
本研究的结果证实，针对沙眼衣原体和肺炎衣原体，CEM-101具有与其它大环内酯和酮内酯相当的体外活性。
实例。组织分布。CEM-101被很好地吸收并分布到组织中。在250mg/kg/d的大鼠中，CEM-101的平均肺部浓度和肝脏浓度是血浆中的浓度的17倍和15倍。在200mg/kg/d剂量的猴子中，肺部浓度和肝脏浓度是血浆浓度的503倍和711倍。心脏中的CEM-101浓度显著低于肺部或肝脏中发现的水平，所述肺部或肝脏中发现的水平在大鼠和猴子中分别是血浆浓度的5倍和54倍。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.治疗有效量的化合物在制备治疗胃肠病的药物中的用途；
其中所述化合物为下式的化合物
Figure FSB00000582543900011
及其药学上可接受的盐，其中：
R10是氢或酰基；
X是H；Y是OR7；其中R7是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或者X和Y与所连接的碳合起来形成羰基；
V是C(O)、C(＝NR11)、CH(NR12，R13)或N(R14)CH2，其中N(R14)连接到式1和2的化合物的C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自氢、羟基、akyl、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基；
W是H、F、Cl、Br、I或OH；
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2；
B是(CH2)n，其中n是范围在0-10的整数，或者B是2-10个碳的不饱和碳链；且
C是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。
2.如权利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或卤代糖。
3.如权利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙酰基。
4.如权利要求1所述的用途，其中B是亚烯基。
5.如权利要求1所述的用途，其中V是-C(O)-。
6.如权利要求1所述的用途，其中W是H或F。
7.如权利要求1所述的用途，其中X和Y与所连接的碳合起来形成羰基。
8.如权利要求1所述的用途，其中W是F。
9.如权利要求1所述的用途，其中X和Y与所连接的碳合起来形成羰基；且W是F。
10.如权利要求1所述的用途，其中A是CH2，B是(CH2)n，且n是2-4的整数。
11.如权利要求10所述的用途，其中C是3-氨苯基或3-吡啶基。
12.如权利要求1所述的用途，其中C是芳基或杂芳基。
13.如权利要求12所述的用途，其中C是3-氨苯基或3-吡啶基。
14.如权利要求1所述的用途，其中R10是氢。
15.如权利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或卤代糖。
16.如权利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙酰基。
17.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是肠炎或胃肠炎或其组合。
18.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由选自以下的生物体引起的：沙门氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、弯曲杆菌、螺杆菌、梭状芽胞杆菌、大肠杆菌和耶尔森氏菌及其组合。
19.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由幽门螺杆菌引起的。
20.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由空肠弯曲菌引起的。
21.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由沙门氏菌引起的。
22.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由志贺氏菌引起的。
23.一种用于治疗胃肠病的抗菌组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1至16中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂或其组合。
24.一种抑制引起胃肠病的细菌的生长的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或者施用包含权利要求1至16中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂或其组合的抗菌组合物的步骤。
25.一种杀灭引起胃肠病的细菌的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或者施用包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂或其组合的抗菌组合物的步骤。

Claims (24)

1.治疗有效量的化合物在制备治疗胃肠病的药物中的用途；
其中所述化合物为下式的化合物
Figure FPA00001387956300011
及其药学上可接受的盐，其中：
R10是氢或酰基；
X是H；Y是OR7；其中R7是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或者X和Y与所连接的碳合起来形成羰基；
V是C(O)、C(＝NR11)、CH(NR12，R13)或N(R14)CH2，其中N(R14)连接到式1和2的化合物的C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自氢、羟基、akyl、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基；
W是H、F、Cl、Br、I或OH；
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2；
B是(CH2)n，其中n是范围在0-10的整数，或者B是2-10个碳的不饱和碳链；且
C是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。
2.如权利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或卤代糖。
3.如权利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙酰基。
4.如权利要求1所述的用途，其中B是亚烯基。
5.如权利要求1所述的用途，其中V是-C(O)-。
6.如权利要求1所述的用途，其中W是H或F。
7.如权利要求1所述的用途，其中X和Y与所连接的碳合起来形成羰基。
8.如权利要求1所述的用途，其中W是F。
9.如权利要求1所述的用途，其中X和Y与所连接的碳合起来形成羰基；且W是F。
10.如权利要求1所述的用途，其中A是CH2，B是(CH2)n，且n是2-4的整数。
11.如权利要求1所述的用途，其中C是芳基或杂芳基。
12.如权利要求10或11所述的用途，其中C是3-氨苯基或3-吡啶基。
13.如权利要求1所述的用途，其中R10是氢。
14.如权利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或卤代糖。
15.如权利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙酰基。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是肠炎或胃肠炎或其组合。
17.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由选自以下的生物体引起的：沙门氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、弯曲杆菌、螺杆菌、梭状芽胞杆菌、大肠杆菌和耶尔森氏菌及其组合。
18.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由幽门螺杆菌引起的。
19.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由空肠弯曲菌引起的。
20.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由沙门氏菌引起的。
21.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病是至少部分地由志贺氏菌引起的。
22.一种抗菌组合物，其包含有效量的权利要求1至15中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂或其组合。
23.一种抑制细菌生长的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或抗菌组合物的步骤。
24.一种杀菌方法，所述方法包括施用有效量的任一前述权利要求中所述的化合物或根据权利要求1至15中任一项所述的抗菌组合物的步骤。
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