CN104151382A - 一种固态大环内酯的新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及所述CEM-101的新晶型III，
Description
技术领域
本发明涉及大环内酯化合物，更具体来说，本发明涉及所述CEM-101的新型结晶形式、用于制备所述结晶形式的方法。
背景技术
在美国专利申请公布号US 2006/0100164 中公开了某些大环内酯类抗生素化合物，这些大环内脂中化学文摘登录号CAS为760981-83-7，也被称为CEM-101，CEM-101是一种广谱抗菌剂，适用于治疗社区获得性肺炎(CAP)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，细菌性肺炎和淋病奈瑟球菌感染。此药也正在研究用于细菌感染的治疗，包括麻风分枝杆菌，细菌性尿道炎，炭疽芽胞杆菌，鸟型结核分支杆菌以及细菌性皮肤和皮肤结构感染，CEM-101 的化学结构如式(I)所示：
WO 2011119604公开CEM-101晶型I和晶型II，但是，晶型I和晶型II的溶解度较差，影响其生物利用度，因此，有必要开发理化性质更佳的CEM-101其他多晶形式。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供一种式(I)所示化合物的晶型III，所述晶型III其X射线粉末衍射图具有在2θ大约为6.24、8.49、8.83、10.54、11.00、12.32、12.48、13.24、13.75、17.06、19.06±0.2度的峰值。
本发明第二方面提供一种制备式(I)所示化合物的晶型III的方法，其包括：将任意固 体形态的式(I)所示化合物溶解于醇类溶剂或酮类溶剂或其组合，形成溶液，将所形成的溶液升温至约30℃-50℃后缓慢滴加水，滴加完毕，每小时降温5℃，直至降至5±2℃，保温搅拌，过滤。
本发明第三方面提供一种式(I)所示化合物的晶型IV，所述晶型IV其X射线粉末衍射图在2θ约为5.2、10.3、12.2、15.5和17.2位置有峰。
本发明第四方面提供一种制备式(I)所示化合物的晶型IV的方法，其包括：将大约1g/5ml至大约1g/15ml的任意形态的式(I)所示化合物的醇溶液在约-5℃至约5℃温度下放置析晶。
术语定义
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是±0.3个单位或±0.2个单位或±0.1个单位或±0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热测定(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
术语“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃-45℃之间或在大约18℃-30℃，或大约20℃-25℃或大约22℃。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“CEM-101”或“式(I)所示化合物”是指(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近 似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，5％或10％等的差异。
发明详述
本发明第一方面提供一种式(I)所示化合物的晶型III，所述晶型III其X射线粉末衍射图具有在2θ约为6.24、8.49、8.83、10.54、11.00、12.32、12.48、13.24、13.75、17.06、19.06±0.2度的峰值；在一些实施例中，所述晶型III其X射线粉末衍射图的代表峰及其强度如表一所示：
表一：代表峰
在一些实施例中，所述晶型III其X射线粉末衍射图如图1所示；在一些实施例中，晶型III通过热台显示镜展现熔融开始在约205℃，最终熔融在约215℃，并且通过差示扫描热量法(DSC)在约202℃至约206℃和约250℃至约255℃出现吸热峰，进一步的式(I)所示化合物的晶型III的差示扫描热量曲线如图2所示。
本发明所提供的式(I)所示化合物的晶型III具有良好的理化性质，如溶解度高，引湿性低，热稳定性好。
本发明第二方面提供一种制备式(I)所示化合物的晶型III的方法，其包括：将任意固体形态的式(I)所示化合物溶解于醇类溶剂或酮类溶剂或其组合，形成溶液，将所形成的溶液升温至约30℃-50℃后缓慢滴加水，滴加完毕，每小时降温5℃，直至降温至大约5℃，保温搅拌，过滤。
在一些实施例中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇的一种或几种；所述酮类溶剂为丙酮、丁酮或其组合。
在一些实施例中，所述滴加水的量为约4至8倍重量份的式(I)所示化合物。
本发明第三方面提供一种式(I)所示化合物的晶型IV，所述晶型IV其X射线粉末衍射图大约在2θ为5.2、10.3、12.2、15.5和17.2度的位置有峰；在一些实施例中，所述晶型IV其X射线粉末衍射图如图3所示；在一些实施例中，式(I)所示化合物的晶型IV差示扫描热量曲线DSC在-3℃、105℃有吸热峰，在某些实施例中，式(I)所示化合物的差示扫描热量曲线DSC如图4所示。
本发明第四方面提供一种制备式(I)所示化合物的晶型IV的方法，其包括：将大约1g/5ml至1g/15ml的任意形态的式(I)所示化合物的醇溶液在-5℃至5℃温度下放置析晶。在某些实施例中，式(I)所示化合物的晶型IV的制备方法，其包括：将500mg任意形态的式(I)所示化合物、5mL无水甲醇加入50mL容器中，室温溶解。将上述溶液放置于4℃低温槽中进行析晶。
附图说明
图1示式(I)所示化合物晶型III的X射线粉末衍射图。
图2示式(I)所示化合物的晶型III的差示扫描热量曲线。
图3示式(I)所示化合物晶型IV的X射线粉末衍射图。
图4示式(I)所示化合物的晶型IV的差示扫描热量曲线。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得，如式(I)所示化合物通过WO 2011119604公开的方法制备。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
实施例1式(I)所示化合物晶型III的制备
将10g无定型式(I)所示化合物溶解于100g甲醇，形成溶液，将所形成的溶液升温至50℃后缓慢滴加66.6g的水，滴毕，每小时降温5℃，直至降至5±2℃，保温搅拌2h后，过滤，使用PANalytical Empyrean X-射线衍射仪测量产品，其X射线粉末衍射图如图1所示：
代表峰
实施例2
约30℃下，将10g无定形的式(I)所示化合物溶于50g丙酮，待体系溶清；缓慢滴加50g的水，滴毕，保温搅拌1h，每小时降温5℃，降温至5±2℃，保温2h，过滤，得到式(I)所示化合物晶型III。
实施例3式(I)所示化合物晶型IV的制备
将500mg式(I)所示化合物、5mL无水甲醇加入50mL烧杯中，室温溶解。将上述溶液放置于4℃低温槽中进行析晶。取析出的固体使用PANalytical Empyrean X-射线衍射仪测量XRD，谱图如图3所示，其XRD谱图大约在2θ为5.2、10.3、12.2、15.5和17.2度的位置有峰，产品为晶型IV。
将上述溶液置于-80℃冷冻干燥机中进行冷冻干燥24h，取冻干物测得DSC，如图4所示，在-3℃、105℃有吸热峰。
实施例4溶解度试验
检验方法
——Ch.P.法(《中国药典凡例》凡例)：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，至于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
极易溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；
溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；
略溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；
微溶 系指溶质lg(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；
极微溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。
式(I)所示化合物晶型III的溶解度
| # | 称样量 | 溶剂 | 加入溶剂体 | 结论 |
| 1 | 99.95mg | 无水乙醇 | 10.0mL | 略溶 |
| 2 | 102.24mg | 0.1M盐酸溶 | 10.0mL | 略溶 |
实施例5引湿性试验
仪器及试剂
仪器
| 名称 | 型号 | 厂家 |
| 天平 | XP205DR | 梅特勒 |
4.6.2检验方法
依据：《中国药典》2010版二部ⅪⅩJ。
1)取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)内，精密称重(m1)。
2)取供试品适量，平铺于上述称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m2)。
3)将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
4)盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)。
增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％
5)引湿性结果判断
实验结果：
引湿性测试结果
| # | 批号 | m1(g) | m2(g) | m3(g) | 引湿增重(％) | 结论 |
| 1 | 晶型III | 27.4487 | 28.3629 | 28.3647 | 0.20 | 略有引湿性 |
实施例6
1.X射线粉末衍射图：
使用PANalytical Empyrean衍射仪，在45kV/40mA的功率下使用Cu靶/Kα/辐射收集3°～40°的2θ范围内的数据。使用0.0168°的步长和扫描速度10s/步。连续旋转样品以降低优选取向的影响。
2.差示扫描量热(DSC)曲线:
在TAQ2000仪器上收集DSC热谱图。称重样品放入T-zero铝样品盘，压盖，以每分钟
10℃，从室温降至-20℃，再升温到300℃，在氮气流下分析样品。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种式(I)所示化合物的晶型III，
所述晶型III其X射线粉末衍射图具有在2θ大约为6.24、8.49、8.83、10.54、11.00、12.32、12.48、13.24、13.75、17.06、19.06±0.2度的峰值。
2.如权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型III，所述晶型III其X射线粉末衍射图的代表峰及其强度如表一所示
表一：代表峰
。
3.如权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型III，所述晶型III其X射线粉末衍射图如图1所示。
4.如权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型III，所述晶型III通过热台显示镜展现熔融开始在约205℃，最终熔融在约215℃。
5.如权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型III，所述晶型III通过差示扫描热量法(DSC)在约202℃至约206℃和约250℃至约255℃出现吸热峰。
6.如权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型III，所述晶型III的差示扫描热量曲线如图2所示。
7.一种制备权利要求1-6所述式(I)所示化合物的晶型III的方法，其包括：将任意固体形态的式(I)所示化合物溶解醇类溶剂或酮类溶剂或其组合，形成溶液，将所形成的溶液升温至约30℃-50℃后缓慢滴加水，滴加完毕，每小时降温5℃，直至降温至大约5℃，保温搅拌，过滤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮或其组合。
10.根据权利要求7所述的制备方法，所述滴加水的量为约4至8倍重量份的式(I)所示化合物。
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