CN102030743A - 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种伊潘立酮晶体，其X射线衍射图谱中在14.26°±0.2°和21.50°±0.2°2θ出现X衍射线衍射峰。本发明还提供制备上述伊潘立酮晶体的方法，所述方法包括1)将伊潘立酮与有机溶剂混合，加热溶解；2)自然冷却上述溶液至45～55℃，析出晶体；3)继续自然冷却所得到的晶体至室温，然后冰水浴冷却至5～10℃，过滤，60℃以下真空干燥，即得伊潘立酮晶体。本发明的伊潘立酮晶体结构稳定，可以长期存放，对温度、光、湿度没有特定要求，可用于制备药物组合物，以及治疗精神分裂症的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及伊潘立酮晶体，它的制备方法和包含它的药物组合物。
背景技术
伊潘立酮(iloperidone)作为一种5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，具有抗精神分裂症活性，临床三期显示出优于现有抗精神病药物的耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗精神分裂症药物。
伊潘立酮的化学名称是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，其化学结构式如下：
伊潘立酮、其制备及治疗用途在欧洲专利申请公开说明书EP402644A1中已有描述，但是通过该专利中所述的方法无法获得稳定确定的晶型。已知文献也都未提及伊潘立酮的晶型。鉴于该化合物的药学价值，获得适合工业化生产，纯度优良、具有确定晶型且重现性极好的该化合物是重要的。
发明内容
本申请人现已开发了新的合成方法，该方法可以获得很确定的、重现性极好晶型的伊潘立酮晶体，适合工业化生产，所制备的晶型在溶媒中溶解性更好，无引湿性，对温度、湿度没有特定要求。
本发明的目的在于，提供一种伊潘立酮晶体。
本发明的另一目的在于，提供制备上述伊潘立酮的晶体方法。
本发明的又一目的在于，提供上述伊潘立酮晶体的用途。
本发明的再一目的在于，提供包含上述伊潘立酮晶体的药物组合物及其用途。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一方面，本发明提供一种伊潘立酮晶体，其X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：14.26°±0.2°和21.50°±0.2°。
优选地，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：17.16°±0.2°。
更优选地，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱中进一步还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：7.10°±0.2°、16.70°±0.2°、19.9°±0.2°、20.28°±0.2°、20.66°±0.2°、22.08°±0.2°、23.58°±0.2°、23.90°±0.2°、28.84°±0.2°、36.30°±0.2°。
优选地，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱如图1所示。
另一方面，本发明提供一种制备权利要求上述伊潘立酮晶体的方法，所述方法包括如下步骤：
1)将伊潘立酮与有机溶剂混合，加热溶解；
2)自然冷却步骤1)所得到的溶液至45～55℃，在该温度下保持30分钟，开始有晶体析出；
3)继续自然冷却步骤2)所得到的晶体至室温，然后冰水浴冷却至5～10℃，过滤，60℃以下真空干燥，即得。
优选地，所述有机溶剂为含水的醇溶液及其混合物，更优选地，为含水的甲醇或乙醇或其混合物。
所述含水的醇溶液中，水与醇的比例为1∶0.1～1∶20(v/v)，优选为1∶1～1∶10(v/v)。
又一方面，本发明还提供了上述伊潘立酮晶体在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。
再一方面，本发明提供一种抗精神分裂症的药物组合物，其包括上述伊潘立酮晶体以及药学上可接受的赋形剂。
优选地，所述药物组合物中伊潘立酮晶体在药物组合物中的含量为0.5％～2.5％重量，优选为1％～2％重量。
优选地，所述药物组合物为口服制剂。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。
本发明还可以采用以下技术方案来实现。一方面，本发明涉及一种伊潘立酮晶体，其以下列的粉末X射线衍射图表征，使用日本理学D/Max-2500X射线衍射仪(CuKα辐射)进行测定，以晶面间距d、布拉格2θ角、强度和相对强度(以最强射线的百分数表示)表示：
本发明还涉及式(1)化合物的晶型I的制备方法，该方法的特征在于将伊潘立酮与含水的醇溶液混合，加热溶解，自然冷却至45～55℃，在该温度下保持30分钟开始有晶体析出，继续自然冷却至室温，然后冰水浴冷却至5～10℃，过滤，60℃以下真空干燥，即得。
优选地，所用溶剂选用含水的乙醇，更优选地为50％乙醇。
获得的上述伊潘立酮晶体晶型具有稳定的物理特性，溶解性更好，可长时间储存，而对温度、湿度没有特定要求。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的本发明所提供的伊潘立酮晶体以及一种或多种适宜的惰性无毒赋形剂。本发明的药物组合物适于口服，例如片剂或糖衣丸、颗粒剂、舌下片、明胶胶囊等，剂量在每天1mg～24mg，一次或多次施用。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1为伊潘立酮的核磁图谱；
图2为本发明所制备的伊潘立酮晶体的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：伊潘立酮晶体的制备方法
本实施例为伊潘立酮晶体的制备方法，具体包括以下步骤：
将5g伊潘立酮(根据EP402644A1中所描述的方法制备而成，其核磁图谱如图1所示)和150ml的50％(V/V)的含水乙醇混合，加热溶解，至固体完全溶解后，自然冷却至50℃放置30分钟，有固体析出，继续自然降温至室温25℃，然后冰水冷却至10℃，放置4小时，过滤，60℃以下真空干燥得类白色固体4g，即得伊潘立酮晶体。
使用日本理学D/Max-2500X射线衍射仪(CuKα辐射)对以上制得的伊潘立酮晶体进行表征，具体的实验参数设置如下：2θ角扫描速度为8℃/min，扫描范围为2～40℃，使用
的铜放射源，误差范围为±0.2°获得X射线衍射图，参见图2；具体的X射线衍射峰数据见表1所示。
如表1可知，本发明伊潘立酮晶体的X射线衍射，在2θ为21.50°处衍射峰强度为100％。
实施例2：本发明的伊潘立酮晶体物理特性研究
以下通过对比本发明的伊潘立酮晶体与根据EP402644A1中所描述的方法制备的伊潘立酮，来研究本发明的伊潘立酮晶体的物理特性，例如溶解性、引湿性和稳定性。
1、溶解性
根据中国药典2005版二部凡例XIII方法检测根据EP402644A1中所描述的方法制备的伊潘立酮(对照样品)与本发明的伊潘立酮晶体在0.1M盐酸中的溶解性，结果如表2所示。
表2在0.1M盐酸的溶解性比较
| 样品名称 | 0.1M盐酸 | 溶解性 |
| 对照样品(10mg用量) | 200ml | 不溶 |
| 伊潘立酮晶体(10mg用量) | 80ml | 极微溶 |
由上表2可知，本发明的伊潘立酮晶体在0.1M盐酸中的溶解性优于对照样品的溶解度。
2、引湿性
根据《中国药典》2005版二部附录XIX药物引湿性试验指导原则检测根据EP402644A1中所描述的方法制备的伊潘立酮(对照样品)与本发明的伊潘立酮晶体的引湿性，结果如表3所示。
表3引湿性比较
样品名称 引湿增重 引湿性
对照样品(10mg用量) 1％ 略有引湿性
伊潘立酮晶体(10mg用量) 0 无引湿性
由上表3可知，对照样品，即根据EP402644A1中所述的方法得到的伊潘立酮略有引湿性，储存需在干燥的环境下；而本发明的伊潘立酮晶体没有引湿性，对湿度没有特别要求。
3、稳定性
取本发明的伊潘立酮晶体于称量瓶中，分别于60℃加热，4000Lux光照，和75％相对湿度下放置，于0天、5天、10天取样，采用高效液相系统：Agilent 1100液相系统(安捷伦公司)，在以下色谱条件下测定有关物质(该关物质主要指杂质，该杂质很小，不用定结构)的含量：色谱柱为：waters symmetry c18(美国Waters)，检测波长：229nm；柱温：30℃；流速：1ml/min，流动相：甲醇：0.01mol/L磷酸氢胺(67∶33)。结果如表4所示。
表4本发明的伊潘立酮晶体影响因素测定结果
由表4的结果可知，本发明的伊潘立酮晶体在60℃加热，4000Lux光照和75％相对湿度下放置10天，有关物质均未见明显增加。
实施例3：包含伊潘立酮晶体的药物组合物
本实施例为包含实施例1所制备出的伊潘立酮晶体的药物组合物。
将该药物组合物制备成片剂，具体处方如下(1000片，每片含有1mg，4mg或6mg剂量的活性成分伊潘立酮晶体)：
实施例4：包含伊潘立酮晶体的药物组合物
本实施例为包含实施例1所制备出的伊潘立酮晶体的药物组合物。将该药物组合物制备成片剂，具体处方如下(1000片，每片含有1mg，4mg或6mg剂量的活性成分伊潘立酮晶体)：
Claims (10)
1.一种伊潘立酮晶体，其特征在于，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：14.26°±0.2°和21.50°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的伊潘立酮晶体，其特征在于，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：17.16°±0.2°；优选地，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱中进一步还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：7.10°±0.2°、16.70°±0.2°、19.9°±0.2°、20.28°±0.2°、20.66°±0.2°、22.08°±0.2°、23.58°±0.2°、23.90°±0.2°、28.84°±0.2°、36.30°±0.2°。
3.根据权利要求1或2所述的伊潘立酮晶体，其特征在于，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱如图1所示。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述伊潘立酮晶体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)将伊潘立酮与有机溶剂混合，加热溶解；
2)自然冷却步骤1)所得到的溶液至45～55℃，在该温度下保持30分钟，开始有晶体析出；
3)继续自然冷却步骤2)所得到的固体至室温，然后冰水浴冷却至5～10℃，过滤，60℃以下真空干燥，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为含水的醇溶液及其混合物，优选为含水的甲醇或乙醇或其混合物；所述含水的醇溶液中，水与醇的比例为1∶0.1～1∶20(v/v)，优选为1∶1～1∶10(v/v)。
6.权利要求1-3中任一项所述伊潘立酮晶体在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。
7.一种抗精神分裂症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-3中任一项所述的伊潘立酮晶体以及药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，所述药物组合物中伊潘立酮晶体在药物组合物中的含量为0.5％～2.5％重量，优选为1％～2％重量。
10.权利要求7-9中任一项所述的药物组合物在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。
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