CN109280074A - 丹诺瑞韦钠晶体及其制备方法 - Google Patents

丹诺瑞韦钠晶体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109280074A
CN109280074A CN201710595399.6A CN201710595399A CN109280074A CN 109280074 A CN109280074 A CN 109280074A CN 201710595399 A CN201710595399 A CN 201710595399A CN 109280074 A CN109280074 A CN 109280074A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal
nuoruiwei
dan
temperature
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710595399.6A
Other languages
English (en)
Inventor
吴劲梓
古德蒙森·克里斯蒂安
杨百灵
单波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Li Li Pharmaceutical (zhejiang) Co Ltd
Original Assignee
Li Li Pharmaceutical (zhejiang) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Li Li Pharmaceutical (zhejiang) Co Ltd filed Critical Li Li Pharmaceutical (zhejiang) Co Ltd
Priority to CN201710595399.6A priority Critical patent/CN109280074A/zh
Priority to PCT/CN2018/075917 priority patent/WO2019015312A1/zh
Publication of CN109280074A publication Critical patent/CN109280074A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种丹诺瑞韦钠(Danoprevir Sodium Salt，ASC08)的晶体，其特征在于，所述丹诺瑞韦钠晶体使用Cu‑Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在5.086±0.1、7.231±0.1、8.004±0.1、9.524±0.1、17.517±0.1和19.325±0.1处具有衍射峰。本发明提供的丹诺瑞韦钠晶体为后续的药物剂型和疗效的研究提供了重要的基础和参考价值。

Description

丹诺瑞韦钠晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体地涉及一种丙肝治疗药物丹诺瑞韦钠(ASC08)的晶体及其制备方法。
背景技术
丹诺瑞韦钠，英文名称为Danoprevir Sodium Salt，代号ASC08，是一种高效的抗丙肝病毒药物，其化学结构如下所示：
在现有技术中，对丹诺瑞韦或丹诺瑞韦钠的合成工艺及其制剂进行了很多的研究，相关的研究可见于WO2005/037214、ZL200480035412.3、WO2007/015824、WO2009080542、WO2012/062685等相关专利申请中。
实际工作中，晶型对药物的理化性质和药效也会产生很大的影响，至今未见关于丹诺瑞韦钠晶体的相关研究。因此，有必要对丹诺瑞韦钠的晶型进行开发，从而为以后剂型和药物疗效研究奠定基础。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种丹诺瑞韦钠晶体，其中所述晶体使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在5.086±0.1、7.231±0.1、8.004±0.1、9.524±0.1、17.517±0.1和19.325±0.1处具有衍射峰。
优选地，本发明的丹诺瑞韦钠晶体使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在5.086±0.1、7.231±0.1、8.004±0.1、9.524±0.1、10.199±0.1、13.089±0.1、14.561±0.1、17.517±0.1和19.325±0.1处具有衍射峰；更优选地，所述晶体使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在5.086±0.1、7.231±0.1、8.004±0.1、9.524±0.1、10.199±0.1、11.511±0.1、13.089±0.1、14.561±0.1、16.590±0.1、17.517±0.1、18.283±0.1、19.325±0.1、19.844±0.1和20.589±0.1处具有衍射峰。
优选地，本发明的丹诺瑞韦钠结晶体使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
本发明的丹诺瑞韦钠晶体使用KBr压片法测得的红外光谱在3545cm-1、1710cm-1、1672cm-1、1235cm-1、1117cm-1处具有特征吸收峰；更优选地，本发明的丹诺瑞韦钠晶体使用KBr压片法测得的红外光谱如图4所示。
本发明的丹诺瑞韦钠晶体以10℃/分钟的速率升温测得DSC图谱如图5所示。
本发明的丹诺瑞韦钠晶体的TGA图谱如图6所示。
本发明还提供一种制备丹诺瑞韦钠晶体的方法，其中丹诺瑞韦钠的合成路线如下：
本发明丹诺瑞韦钠晶体的制备方法包括以下步骤：
(1)将丹诺瑞韦溶于乙醇中，将溶液的温度调整至45-50℃，滴加32wt％NaOH水溶液；
(2)将步骤(1)所得溶液的温度降至-2～3℃，氮气保护下缓慢滴加正庚烷，温度保持在-2～3℃之间，析晶；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到丹诺瑞韦钠晶体。
优选地，在步骤(1)中，32wt％NaOH水溶液投料量为丹诺瑞韦的1.0-14当量。
在工业化生产阶段，本发明的丹诺瑞韦钠的制备工艺如下：
(1)将丹诺瑞韦的乙醇溶液的温度调整到45-50℃，滴加1.0～1.4丹诺瑞韦的当量的32wt％NaOH水溶液，加入丹诺瑞韦钠晶种，45-50℃下搅拌至少1.0小时；
(2)缓慢将步骤(1)所得溶液的温度调整到-2～3℃，在氮气保护下缓慢滴加正庚烷，在-2～3℃下搅拌至少1小时，析晶；
(3)过滤，用正庚烷和无水乙醇打浆至少1.0小时，过滤，滤饼用正庚烷和无水乙醇的混合溶液洗涤，干燥，得到丹诺瑞韦钠晶体。
本发明制备了丙肝治疗药物丹诺瑞韦钠晶体，并对该晶体进行了表征。本发明提供的丹诺瑞韦钠晶体为后续的药物剂型和疗效的研究提供了重要的基础和参考价值。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1是本发明的晶体的X射线粉末衍射图谱；
图2是本发明的晶体的标注2θ位置的X射线粉末衍射图谱；
图3是本发明的晶体的X射线粉末衍射数据表；
图4是本发明的晶体的红外光谱(IR)；
图5是本发明的晶体的差示扫描量热分析(DSC)图谱；
图6是本发明的晶体的热重分析图谱(TGA)。
具体实施方式
实施例1
丹诺瑞韦乙醇溶液的制备
第1步：
反应釜中加入P3所示化合物(82.5-90.0kg，1.1-1.2X(注：在本申请全文中，投料比X均表示为以DPC为基准的质量倍数，下同)、四氢呋喃(525-540kg，7.0-7.2X)，开启搅拌。控制反应温度低于0℃，将特戊酰氯(22.5-23.3kg，0.30-0.31X)加入反应釜中。氮气保护下，将温度调整至0～5℃，搅拌时间90～120分钟。控制反应釜温度低于10℃，向其中加入DPC(式I所示化合物)(74.3-75.8kg，0.99-1.01X)，将反应釜温度调整至20-25℃，搅拌参考时间4-5小时，HPLC法检测反应终点，DPC的剩余量不大于1.0％认为反应完全，若反应不完全则在20-25℃继续搅拌直至反应完全。
反应结束后，向反应釜中加入工艺水(225-240kg，3.0-3.2X)，控制反应釜温度在40℃以下，减压浓缩。向反应釜中加入甲苯(653-675kg，8.7-9.0X)，并加入2N盐酸(66.0-67.5kg，0.88-0.90X)，搅拌至少15分钟，离心，滤饼用甲苯洗涤。滤液搅拌、静置、分层。有机层中加入4wt％NaOH溶液(315-330kg，4.2-4.4X)和乙二胺(2.10-2.18kg，0.028-0.029X)，20-30℃搅拌至少30分钟，取样检测N-苄基特戊酰胺残留，残留小于0.05％认为合格，若不合格继续搅拌直至合格，合格后静置分层，去除水相。有机相再用工艺水(128-135kg，1.7-1.8X)和4wt％NaOH溶液(156-173kg，2.1-2.3X)洗涤，静置分层，去除水相；最后再用25wt％NaCl溶液(225-232kg，3.0-3.1X)洗涤。控制内温在60℃以下，将反应釜中溶液减压浓缩，再加入甲苯继续减压蒸馏，直至料液水分不超过0.05％认为合格。若水分不合格继续加入甲苯减压蒸馏直至合格，得到式II所示化合物(TPC)的甲苯溶液。
第2步：
控制料液温度在10℃以下，加入苯甲酰氯(27.8-28.5kg，0.37-0.38X)，然后在-3～3℃下搅拌至少0.5小时。控制反应釜温度在-3～3℃，分批向其中加入固体叔丁醇锂(15.0-15.8kg，0.20-0.21X)。加料完毕后保持反应釜在-3～3℃继续搅拌至少1小时，取样，HPLC法检测反应终点，TPC的剩余量不大于3.0％认为反应完全，若反应不完全则在-3～3℃补加苯甲酰氯和叔丁醇锂继续搅拌直至反应完全。
反应结束后，向反应釜中加入甲苯(330-345kg，4.4-4.6X)和4wt％NaOH溶液(188-203kg，2.5-2.7X)，搅拌，静置分层，有机层用工艺水(90-105kg，1.2-1.4X)、4wt％NaOH溶液(90-105kg，1.2-1.4X)洗涤，然后用工艺水(67.5-82.5kg，0.9-1.1X)洗涤，再用工艺水(203-218kg，2.7-2.9X)和35wt％盐酸(11.3-12.0kg，0.15-0.16X)洗涤，最后用25wt％NaCl溶液(75.0-82.5kg，1.0-1.1X)洗涤。控制内温55℃以下，将反应釜中的有机层减压浓缩，再加入甲苯，取样检测溶液水分不超过0.05％认为合格，若水分不合格则继续浓缩，再加入甲苯取样测水分，直至合格，得式III化合物(苯甲酰-TPC)的甲苯溶液。
第3步：
钌催化剂Catalyst-5065二氯甲烷/甲苯溶液的配制：催化剂Catalyst-5065(0.150-0.190kg，0.0020-0.0025X)用二氯甲烷(12.0-14.25kg，0.16-0.19X)和甲苯(20.3-22.5kg，0.27-0.30X)溶解后待用。
向上一步反应釜中的苯甲酰-TPC甲苯溶液鼓入氮气2-3小时。然后将温度调整为68-75℃。将待用的Catalyst-5065二氯甲烷/甲苯溶液转入到反应釜中。68-75℃下搅拌至少20分钟。取样，HPLC法检测反应终点，苯甲酰-TPC的剩余量不超过3.0％认为反应完全，若反应不完全则补加催化剂溶液，继续搅拌直至反应完全。
反应完毕后，反应釜中加入工艺水(1.13-1.43kg，0.015-0.020X)淬灭，搅拌至少10分钟，控制内温55℃以下，将反应液减压浓缩。向反应釜中加入四氢呋喃(405-420kg，5.4-5.6X)升温至40-60℃搅拌1-2小时，再加四氢呋喃(67.5-82.5kg，0.9-1.1X)和乙醇(488-503kg，6.5-6.7X)，并调整温度为20-25℃，得到式IV所示化合物(苯甲酰化RCM酯)的四氢呋喃和乙醇的混合溶液。
第4步：
向反应釜中的式IV所示化合物混合溶液中加入工艺水(98-113kg，1.3-1.5X)，并调整温度至20-25℃搅拌至少1小时。氮气保护下控制温度0-10℃，向反应釜中的式IV所示化合物混合溶液加入30wt％NaOH溶液(330-345kg，4.4-4.6X)，滴加结束后温度调整为5-10℃，搅拌9小时以上，取样，HPLC法检测反应终点，式IV所示化合物的剩余量不大于1.0％认为反应完全，若反应不完全则在5-10℃继续搅拌直至反应完全。
反应结束后，控制温度10℃以下，加入35wt％盐酸(150-263kg，2.0-3.5X)调pH至2-4。在40℃下减压浓缩。反应釜中加入工艺水(105-120kg，1.4-1.6X)和二氯甲烷(593-608kg，7.9-8.1X)，搅拌，静置，分层。水层用二氯甲烷(143-158kg，1.9-2.1X)萃取，有机层合并用工艺水(90-105kg，1.2-1.4X)洗涤。水相再用二氯甲烷(142.5-157.5kg，1.9-2.1X)萃取，有机层合并后转入反应釜中。控制内温60℃以下，常压浓缩，加入四氢呋喃(143-158kg，1.9-2.1X)，调整温度到50-55℃。加入RCM羧酸晶种，调整温度到63-68℃，分批向反应釜中加入四氢呋喃(743-758kg，9.9-10.1X)并控制夹套热水温度80℃以下进行常压蒸馏。氮气保护下，缓慢调整温度至0-5℃并搅拌至少12小时。将反应釜中物料过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。滤饼取样检测，若不合格则用四氢呋喃(113-225kg，1.5-3.0X)打浆，过滤。湿品在30-50℃减压干燥参考时间为15-21小时，取样测水分和溶剂残留，若不合格继续干燥直至合格，得式V所示化合物(RCM羧酸)干品。
第5步：
在反应釜中加入式V所示化合物(34.7-35.4kg，0.99-1.01X净重量)和四氢呋喃(175-182kg，5.0-5.2X)。氮气保护下，将温度调整为60-70℃。分批向反应釜中加入四氢呋喃(140-175kg，4.0-5.0X)，控制夹套热水温度80℃以下，常压下浓缩。取样测水分和乙醇残留，水分和乙醇残留都不大于0.05％认为合格，若不合格继重复上述蒸馏操作。合格后向反应釜加入碳酸钠(14.0-21.0kg，0.4-0.6X)，温度调整为60-66℃。氮气保护下，向其中加入乙酸酐(8.1-8.8kg，0.23-0.25X)，控制温度为60-66℃，充分搅拌后，取样，HPLC法检测反应终点，式V所示化合物的剩余量不大于1.0％，认为反应完全，若反应不完全则补加碳酸钠和乙酸酐，搅拌直至反应完全。
在另一反应釜中加环丙基磺酰胺(8.8-9.1kg，0.25-0.26X)和四氢呋喃(105-140kg，3.0-4.0X)，温度调整为60-70℃。分批向反应釜中加入四氢呋喃(70-140kg，2.0-4.0X)，控制夹套热水温度80℃以下，常压下浓缩，取样测水分和乙醇残留，水分和乙醇残留都不大于0.05％认为合格，若不合格继续套蒸。加入碳酸钾(39.0-42.0kg，1.1-1.2X)并将温度调整为60-66℃，将上一反应釜中的物料转入本反应釜，60-66℃下搅拌参考时间9-11小时，取样，HPLC法检测反应终点，二氢恶唑酮的剩余量不大于0.5％认为反应完全，若反应不完全延长反应时间或者补加适量碳酸钾和环丙基磺酰胺，搅拌直至反应完全。
反应完全后，调整反应釜温度至10-15℃，向反应釜中加纯化水(245-280kg，7.0-8.0X)和甲苯(70-105kg，2.0-3.0X)，搅拌，静置分层。水相用甲苯(70-105kg，2.0-3.0X)萃取。合并有机相，控制反应釜内温25℃以下，减压浓缩。反应釜中有机相用纯化水(123-158kg，3.5-4.5X)和18wt％硫酸(29.8-33.6kg，0.85-0.96X)洗涤。再用纯化水(168-175kg，4.8-5.0X)和4.5wt％硫酸(2.5-2.8kg，0.07-0.08X)洗涤三次，再用纯化水(172-179kg，4.9-5.1X)洗涤2次。洗涤结束后，控制反应釜内温小于49℃，减压浓缩。控制反应釜内温小于49℃反复加入无水乙醇减压浓缩，取样测水分和溶剂残留，水分不大于0.1％、甲苯不大于0.1％、四氢呋喃不大于0.05％。若检测不合格，继续重复上述步骤直至检测合格，合格后得到丹诺瑞韦的乙醇溶液。
实施例2
将丹诺瑞韦的乙醇溶液通过精密过滤器转移至结晶釜中，将反应釜温度调整到45-50℃，滴加32wt％NaOH溶液(1.0～1.4丹诺瑞韦的当量)，加入丹诺瑞韦钠晶种，45-50℃下搅拌至少1.0小时，缓慢将温度调整到-2～3℃。氮气保护下，缓慢滴加正庚烷(168-182kg，4.8-5.2X)。在-2～3℃下搅拌至少1小时。
保温结束后，将结晶釜中物料过滤。过滤结束后，湿品用正庚烷(70-84kg，2.0-2.4X)和无水乙醇(42-56kg，1.2-1.6X)打浆至少1.0小时，过滤。湿滤饼再用正庚烷(11-14kg，0.3-0.4X)和无水乙醇(8-10kg，0.24-0.28X)的混合溶液洗涤。取样湿品分析，若检测结果超过警戒线，则继续用正庚烷和无水乙醇打浆一次，湿品检测结果合格后干燥。湿品在60-70℃减压干燥12-16小时，取样测水分和溶剂残留，若结果不合格则继续减压干燥直至结果符合规定，得丹诺瑞韦钠干品。
实施例3
丹诺瑞韦钠晶体分析
取丹诺瑞韦钠干品样品，对其进行X射线粉末衍射分析(XRPD)。
仪器：BrukerD8Advance
分析条件：40kV，40mA，Cu-Kα射线，波长λ＝1.54060。
分析结果如图1至图3所示。
图1和图2的X射线衍射图谱显示丹诺瑞韦钠为晶体结构。
红外光谱分析(IR)
取丹诺瑞韦钠干品样品，采用KBr压片法制样，采用如下条件对样品进行红外光谱分析：
分析仪器：Nicolet 380FT-IR：
参数设置：
样品扫描次数(Number of sample scans)：32
背景扫描次数：(Number of backgroud scans)：32
分辨率(Resolution)：4.000
动镜移动速度(Mirror Velocity)：0.6329
光阑孔径(Aperture)：100.00
检测得到的红外光谱如图4所示。图中，各特征吸收峰归属如下：
差示扫描量热分析(DSC)
分析仪器：DSC Q20V24.10Build 122
样品量：1.0400mg
分析方法：30.0-300.0℃，10.0℃/min
dt：1.00s
气体：N2
分析结果如图5所示。丹诺瑞韦钠样品的DSC曲线显示，其热谱分析特征为2个吸热峰，峰值分别为162.6℃和240.0℃；当温度大约高于204.6℃后，丹诺瑞韦钠样品发生分解。
热重分析(TG)
分析仪器：PerkinElmer Pyris 1TGA
样品量：1.070mg
分析条件：升温速率10℃/min，温度范围30℃～500℃。
分析结果如图6所示。TG曲线显示，在约64～169℃区域，丹诺瑞韦钠样品的TG曲线出现一个失重峰，表明H2O和乙醇不断失去。

Claims (10)

1.一种丹诺瑞韦钠晶体，其特征在于，所述晶体使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在5.086±0.1、7.231±0.1、8.004±0.1、9.524±0.1、17.517±0.1和19.325±0.1处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在5.086±0.1、7.231±0.1、8.004±0.1、9.524±0.1、10.199±0.1、13.089±0.1、14.561±0.1、17.517±0.1和19.325±0.1处具有衍射峰；
优选地，所述晶体使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在5.086±0.1、7.231±0.1、8.004±0.1、9.524±0.1、10.199±0.1、11.511±0.1、13.089±0.1、14.561±0.1、16.590±0.1、17.517±0.1、18.283±0.1、19.325±0.1、19.844±0.1和20.589±0.1处具有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述结晶使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3545cm-1、1710cm-1、1672cm-1、1235cm-1、1117cm-1处具有特征吸收峰。
5.根据权利要求4所述的晶体，其特征在于，所述晶体使用KBr压片法测得的红外吸收光谱如图4所示。
6.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体以10℃/分钟的速率升温测得的DSC图谱如图5所示。
7.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体的TGA图谱如图6所示。
8.一种制备如权利要求1至7中任一项所述晶体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将丹诺瑞韦的乙醇溶液的温度调整至45-50℃，滴加质量浓度为32％的NaOH水溶液；
(2)将步骤(1)所得溶液的温度降至-2～3℃，在氮气保护下缓慢滴加正庚烷，温度保持在-2～3℃之间，析晶；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到丹诺瑞韦钠晶体。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，质量浓度为32％的NaOH水溶液投料量为丹诺瑞韦的1.0-1.4当量。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将丹诺瑞韦乙醇溶液的温度调整到45-50℃，滴加1.0～1.4丹诺瑞韦钠的当量的质量浓度为32％的NaOH水溶液，加入丹诺瑞韦钠晶种，45-50℃下搅拌；
(2)缓慢将步骤(1)所得溶液的温度调整到-2～3℃，在氮气保护下缓慢滴加正庚烷，温度保持在-2～3℃下搅拌，析晶；
(3)过滤，用正庚烷和无水乙醇打浆，过滤，滤饼用正庚烷和无水乙醇的混合溶液洗涤，干燥，得到丹诺瑞韦钠晶体。
CN201710595399.6A 2017-07-20 2017-07-20 丹诺瑞韦钠晶体及其制备方法 Pending CN109280074A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710595399.6A CN109280074A (zh) 2017-07-20 2017-07-20 丹诺瑞韦钠晶体及其制备方法
PCT/CN2018/075917 WO2019015312A1 (zh) 2017-07-20 2018-02-09 丹诺瑞韦钠晶体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710595399.6A CN109280074A (zh) 2017-07-20 2017-07-20 丹诺瑞韦钠晶体及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109280074A true CN109280074A (zh) 2019-01-29

Family

ID=65015689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710595399.6A Pending CN109280074A (zh) 2017-07-20 2017-07-20 丹诺瑞韦钠晶体及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN109280074A (zh)
WO (1) WO2019015312A1 (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101318948A (zh) * 2008-04-01 2008-12-10 上海天伟生物制药有限公司 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途
CN101903391A (zh) * 2007-12-21 2010-12-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 大环化合物的制备方法
CN101921227A (zh) * 2007-04-03 2010-12-22 南京工业大学 5-氯-4-羟基-2(1h)-吡啶酮晶型及其制备方法和应用
CN101970396A (zh) * 2008-04-11 2011-02-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作复分解反应催化剂的新的钌配合物
CN102030743A (zh) * 2009-09-30 2011-04-27 天津药物研究院 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物
CN102344458A (zh) * 2011-09-06 2012-02-08 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢丙烯化合物晶体及其药物组合物
CN102453029A (zh) * 2010-11-02 2012-05-16 上海秀新臣邦医药科技有限公司 帕利哌酮新晶型晶体及其制备方法
CN103200934A (zh) * 2010-11-09 2013-07-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗hcv感染的药物组合物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101921227A (zh) * 2007-04-03 2010-12-22 南京工业大学 5-氯-4-羟基-2(1h)-吡啶酮晶型及其制备方法和应用
CN101903391A (zh) * 2007-12-21 2010-12-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 大环化合物的制备方法
CN101318948A (zh) * 2008-04-01 2008-12-10 上海天伟生物制药有限公司 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途
CN101970396A (zh) * 2008-04-11 2011-02-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作复分解反应催化剂的新的钌配合物
CN102030743A (zh) * 2009-09-30 2011-04-27 天津药物研究院 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物
CN102453029A (zh) * 2010-11-02 2012-05-16 上海秀新臣邦医药科技有限公司 帕利哌酮新晶型晶体及其制备方法
CN103200934A (zh) * 2010-11-09 2013-07-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗hcv感染的药物组合物
CN102344458A (zh) * 2011-09-06 2012-02-08 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢丙烯化合物晶体及其药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019015312A1 (zh) 2019-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106008515A (zh) 依鲁替尼的新晶型及其制备方法
CN107043379A (zh) 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途
CN112778387A (zh) 一种Molnupiravir晶型A及其制备方法
WO2011024192A2 (en) Novel polymorphs of raltegravir
CN107043380A (zh) 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
CN108727263A (zh) 硫酸羟氯喹晶型a及其制备方法
WO2009137714A2 (en) Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
NO338724B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av galantaminhydrobromid
CN103649094B (zh) 晶态的(1r,4r)‑6’‑氟‑N,N‑二甲基‑4‑苯基‑4’,9’‑二氢‑3’H‑螺[环己烷‑1,1’‑吡喃并[3,4,b]吲哚]‑4‑胺
CN105085328B (zh) 一种帕拉米韦三水合物的合成方法
CN109280074A (zh) 丹诺瑞韦钠晶体及其制备方法
KR20120092100A (ko) 멀티시클릭 화합물의 신규 형태
CN110092786A (zh) 吴茱萸碱的制造方法
CN107021917B (zh) 哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法
CN111995588A (zh) 一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3h)-酮的合成方法
CN108440466B (zh) 5-芳基-3-(2-氨基磺酸酯基-5-取代亚苄基)丁烯内酯化合物及制备方法、应用
CN110372635B (zh) 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
CN107056691B (zh) 一种制备依托考昔晶型v的方法
Hassine et al. Synthesis of N-(Hetero) arylconvolvine Derivatives through a Palladium-Catalyzed Buchwald–Hartwig Cross-Coupling
CN111454264A (zh) 一种Luotonin A系化合物及其制备方法与应用
CN108570045A (zh) 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物
CN105949214B (zh) 去甲斑蝥素单酸钠盐衍生物及其抗肿瘤应用
Takayama et al. A biomimetic synthesis of a new skeletal Gelsemium alkaloid, 11-methoxy-19 (R)-hydroxygelselegine
CN105367445B (zh) 苯偶酰二腙‑n‑单‑（2‑羟基‑4‑二乙氨基‑1‑甲酰基苯）的制备、结构和用途
WO2012098075A1 (en) Process for the preparation of retigabine

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190129

RJ01 Rejection of invention patent application after publication