CN111454264A - 一种Luotonin A系化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种Luotonin A系化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，公开了一种Luotonin A系化合物及其制备方法与应用。式(I)所示的Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐，其中，R1为H或卤素；R2为乙二胺基、C1‑C6烷基取代的乙二胺基、哌嗪基、C1‑C6烷基取代的哌嗪基、吗啉基、C1‑C6烷基取代的吗啉基、高哌嗪基或C1‑C6烷基取代的高哌嗪基；X为C或N。本发明提供的Luotonin A系化合物结构稳定，容易合成制备，可以作为新型的拓扑异构酶I抑制剂，并对肝癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌细胞株具有较强的抗增殖活性。

Description

一种Luotonin A系化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种Luotonin A系化合物及其 制备方法与应用
背景技术
拓扑异构酶调控细胞的重要生命过程：转录、翻译、有丝分裂和核酸修 复等，其广泛存在于原核和真核生物中。其中人类共编码了六种拓扑异构酶， 根据功能上的不同分为拓扑异构酶I(Topo I)和拓扑异构酶II(Topo II)。 由于肿瘤细胞增殖活动频繁，Topo I十分活跃，而正常细胞内的Topo I并不 活跃，使得Topo I成为抗肿瘤药物的重要靶点之一。
喜树碱提取自喜树的树皮中，是最具有代表性的拓扑异构酶I抑制剂。 如今临床使用的多为其衍生物，比如拓扑替康和伊立替康，用于治疗结肠癌， 卵巢癌和小细胞肺癌等。研究表明，喜树碱内酯环是活性所必需的部分，但 该结构不够稳定，容易发生水解失去活性。此外，喜树碱的化学合成制备难 度高，成本高昂，实际生产中由天然提取获得(周云隆,中国医药工业杂志； 2001,32:375)。
Luotonin A是1997年提取自骆驼蒿的一种生物碱。研究发现Luotonin A 也是天然的Topo I抑制剂(Ali Cagir,J Am ChemSoc；2003,125:13628)。其 化学结构与喜树碱类似，但不具有喜树碱的手性内酯环，因而较为稳定且合 成难度较低。但因为其与Topo I的结合能力较低，抗肿瘤活性不高，不具有 临床应用价值(Zhongze Ma,Heterocycles；2005,65:2203)。
为此，本发明提供了一种新型Luotonin A系化合物，其具有结构稳定和 易于进行化学合成制备的优点，具有抑制Topo I活性和抗肿瘤增殖的作用。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的Luotonin A与拓扑异构酶I的 结合能力较低，抗肿瘤活性不高，不具有临床应用价值的问题，提供了一种 Luotonin A系化合物及其制备方法与应用，本发明所述的Luotonin A系化合 物具有结构稳定和易于进行化学合成制备的优点，具有抑制拓扑异构酶I活 性和抗肿瘤增殖的作用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种式(I)所示的Luotonin A 系化合物及其医药学上可接受的盐，
Figure BDA0002491673590000021
其中，R1为H或卤素；
R2为乙二胺基、C1-C6烷基取代的乙二胺基、哌嗪基、C1-C6烷基取代 的哌嗪基、吗啉基、C1-C6烷基取代的吗啉基、高哌嗪基或C1-C6烷基取代 的高哌嗪基；
X为C或N。
优选地，所述医药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐。
优选地，有机酸盐中所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、 琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸；无机酸盐中所述的无机酸为盐 酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸。
优选地，R1为H或F；R2为乙二胺基、N,N-二甲基乙二胺基、哌嗪基、 N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、吗啉基或高哌嗪基。
优选地，所述Luotonin A系化合物的结构为：
Figure BDA0002491673590000031
本发明第二方面提供了一种制备式(I)所示的Luotonin A系化合物的 方法，该方法包括以下步骤：
(1)以碘为催化剂，使式(1)所示化合物与2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯进 行合环反应，然后加碱水解，得到式(2)所示化合物；
(2)使式(2)所示化合物依次进行酰氯化反应和还原反应，得到式(3) 所示化合物；
(3)使式(3)所示化合物进行光延反应，得到式(4)所示化合物；
(4)使式(4)所示化合物进行芳香亲核取代反应，得到目标产物；
Figure BDA0002491673590000041
其中，R1与权利要求1中的定义相同。
本发明第三方面提供了一种制备式(I)所示的Luotonin A系化合物的 方法，该方法包括以下步骤：
(1)使式(1)所示化合物与2,3-萘二酸酐依次进行亲核取代反应和脱 水合环反应，得到式(5)所示化合物；
(2)使式(5)所示化合物依次进行酰氯反应和还原反应，得到式(6) 所示化合物；
(3)使式(6)所示化合物进行光延反应，得到式(7)所示化合物；
(4)使式(7)所示化合物进行芳香亲核取代反应，得到目标产物；
Figure BDA0002491673590000042
Figure BDA0002491673590000051
其中，R1与权利要求1中的定义相同。
本发明第四方面提供了一种前文所述的Luotonin A系化合物及其医药 学上可接受的盐在制备拓扑异构酶I抑制剂中的应用。
本发明第五方面提供了一种前文所述的Luotonin A系化合物及其医药 学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述肿瘤为肺癌、肝癌、乳腺癌或宫颈癌。
Luotonin A系化合物具有结构稳定和易于进行化学合成制备的优点，具 有抑制拓扑异构酶I活性和抗肿瘤增殖的作用。
本发明提供的Luotonin A系化合物结构稳定，容易合成制备，可以作为 新型的拓扑异构酶I抑制剂，并对肝癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌细胞株具有 较强的抗增殖活性。本发明提供的Luotonin A系化合物代表了一类全新结构 的具有抗肿瘤活性的化合物，这为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新 的途径和方向。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描 述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这 些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各 个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点 值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视 为在本文中具体公开。
本发明提供了式(I)所示的Luotonin A(喹啉[2',3':3,4]吡咯[2,1-b]喹唑 啉-11(13H)-酮)系化合物及其医药学上可接受的盐，
Figure BDA0002491673590000061
其中，R1为H或卤素；
R2为乙二胺基、C1-C6烷基取代的乙二胺基、哌嗪基、C1-C6烷基取代 的哌嗪基、吗啉基、C1-C6烷基取代的吗啉基、高哌嗪基或C1-C6烷基取代 的高哌嗪基；
X为C或N。
在本发明中，所述医药学上可接受的盐可以按照本领域的常规方法进行 制备。在具体实施方式中，所述医药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐。
有机酸盐和无机酸盐中所述的有机酸和无机酸可以为本领域的常规选 择。具体的，例如有机酸盐中所述的有机酸可以为乙酸、马来酸、富马酸、 酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸；无机酸盐中所述的无 机酸可以为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸。
在具体实施方式中，在式(I)中，R1可以为H、F、Cl、Br或I；在优 选实施方式中，在式(I)中，R1为H或F。
在具体实施方式中，在式(I)中，R2可以为乙二胺基、N,N-二甲基乙 二胺基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、吗啉 基或高哌嗪基。在优选实施方式中，在式(I)中，R2为哌嗪基、N-甲基哌 嗪基、3-甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、吗啉基或高哌嗪基。
在具体实施方式中，所述Luotonin A系化合物的结构为：
Figure BDA0002491673590000071
本发明第二方面提供了一种制备式(I)所示的Luotonin A系化合物的 方法，该方法包括以下步骤：
(1)以碘为催化剂，使式(1)所示化合物与2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯进 行合环反应，然后加碱水解，得到式(2)所示化合物；
(2)使式(2)所示化合物依次进行酰氯化反应和还原反应，得到式(3) 所示化合物；
(3)使式(3)所示化合物进行光延反应，得到式(4)所示化合物；
(4)使式(4)所示化合物进行芳香亲核取代反应，得到目标产物；
Figure BDA0002491673590000081
其中，R1与权利要求1中的定义相同。合成路线1如下所示。
Figure BDA0002491673590000082
具体的制备过程包括：式(1)所示化合物与2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯在 I2/TsOH/DMSO体系中110℃加热搅拌，反应结束后，加水析出固体，将固 体在碱水中水解得到式(2)所示化合物。在DMF催化下，用草酰氯将式 (2)所示化合物转化为酰氯中间体，减压除去反应溶剂后加入四氢呋喃， 加入硼氢化钠进行还原，制得式(3)所示化合物。式(3)所示化合物在二 氯甲烷中，与三苯基膦/偶氮二甲酸二异丙酯进行光延反应得到式(4)所示 化合物。式(4)所示化合物与胺类原料在N-甲基吡咯烷酮中加热反应得到 目标化合物。
本发明第三方面提供了一种制备式(I)所示的Luotonin A系化合物的 方法，该方法包括以下步骤：
(1)使式(1)所示化合物与2,3-萘二酸酐依次进行亲核取代反应和脱 水合环反应，得到式(5)所示化合物；
(2)使式(5)所示化合物依次进行酰氯反应和还原反应，得到式(6) 所示化合物；
(3)使式(6)所示化合物进行光延反应，得到式(7)所示化合物；
(4)使式(7)所示化合物进行芳香亲核取代反应，得到目标产物；
Figure BDA0002491673590000091
其中，R1与权利要求1中的定义相同。合成路线2如下所示。
Figure BDA0002491673590000092
具体的制备过程包括：式(1)所示化合物与2,3-萘二酸酐在乙酸中发 生取代反应后，在碱性条件下脱水合环，得到式(5)所示化合物。在DMF 催化下，用草酰氯将式(5)所示化合物转化为酰氯中间体，减压除去反应 溶剂后加入四氢呋喃，加入硼氢化钠进行还原，得到式(6)所示化合物。 式(6)所示化合物在二氯甲烷中，与三苯基膦/偶氮二甲酸二异丙酯进行光 延反应得到式(7)所示化合物。式(7)所示化合物与胺类原料在N-甲基 吡咯烷酮中加热反应得到目标化合物。
本发明第四方面提供了Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐 在制备拓扑异构酶I抑制剂中的应用。
本发明第五方面提供了Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐 在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。
术语说明：本发明中所述的“C1-C6烷基”是指C1-C6直链或支链的饱 和烃基；本发明中所述的“医药学上可接受的盐”是指那些在合理的医学判 断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激 性、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的盐。
本发明中所述的肿瘤包括但不限于肺癌、肝癌、乳腺癌或宫颈癌。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不仅 限于此。
如无特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购 的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例1
(1)制备2-(6,7-二氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)喹啉-3-甲酸
Figure BDA0002491673590000101
将2-氨基-4,5-二氟苯甲酰胺(1.72g，10mmol)、2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯 (2.28g，12mmol)、碘(254mg，1mmol)和对甲苯磺酸(1.72g，10mmol)溶于20mLDMSO中在110℃条件下反应3h，反应结束后，趁热滴入饱和亚硫酸 钠水溶液中，析出大量固体，过滤，将滤饼溶于50mL甲醇中，加入4g氢 氧化钠固体，50℃下反应15min，反应结束后，减压蒸出甲醇，加入水和乙 酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯再洗涤2次，倒入烧杯中，用10％的盐酸调 节pH至3-4，有大量固体析出，过滤，干燥后得到2.5g淡黄色固体，收率 为70％，其核磁氢谱碳谱数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝13.01(s,1H),9.06(s,1H),8.31–8.25(m, 1H),8.21–8.09(m,2H),8.04–7.95(m,1H),7.86–7.73(m,2H).13C NMR (DMSO-d6,100MHz)δ＝166.63,160.24,154.04(dd,J＝254.8,14.1Hz), 154.00,150.62,148.85(dd,J＝249.6,13.3Hz),147.02,146.53(dd,J＝6.5,1.7 Hz),139.61,132.66,129.22,128.95,128.87,126.96,124.74,118.92(d,J＝6.3 Hz),115.47(d,J＝18.2Hz),113.69(d,J＝18.4Hz)。
(2)制备6,7-二氟-2-(3-(羟甲基)喹啉-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002491673590000111
将步骤(1)中得到的产物(700mg，2mmol)混悬于50mL的二氯甲烷中， 加入100μL的DMF做催化剂，缓慢滴加草酰氯(500μL，6mmol)，室温反应 1h，直接减压蒸出二氯甲烷，加入乙酸乙酯重新减压蒸出溶剂2次，得到的 淡黄色固体加入50mL四氢呋喃，硼氢化钠(378mg，10mmol)，室温反应2h， 反应结束后，加入饱和氯化铵溶液至无气泡冒出，再加10mL水搅拌15min。 减压蒸出四氢呋喃，加水过滤得到500mg白色固体，粗品干燥后备用。
(3)制备8,9-二氟喹啉[2',3':3,4]吡咯[2,1-b]喹唑啉-11(13H)-酮
Figure BDA0002491673590000121
取三苯基膦(525mg，2mmol)溶于5mL二氯甲烷，搅拌下滴加偶氮二甲 酸二异丙酯(364mg，1.8mmol)，将步骤(2)中得到的产物(340mg，1mmol) 混悬于5mL二氯甲烷，用滴管缓慢加入上述体系中，滴加完毕后反应结束， 柱层析(二氯甲烷/甲醇＝150:1)后得到200mg白色固体，收率为62％，其核磁 氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3/CD3OD,600MHz)δ＝8.54(s,1H),8.47–8.39(m,1H), 8.23–8.11(m,1H),8.05–7.98(m,1H),7.94–7.83(m,2H),7.74(ddd,J＝8.1,6.8, 1.2Hz,1H),5.37(s,2H)。
(4)制备9-氟-8-(哌嗪-1-基)喹啉[2',3':3,4]吡咯[2,1-b]喹唑啉-11(13H)-酮 (化学式如式(LX1)所示)
Figure BDA0002491673590000122
将步骤(3)中得到的产物(100mg，0.3mmol)和哌嗪(268mg，3mmol)溶 于1mLN-甲基吡咯烷酮中，升温至80℃反应30min，反应结束后，加入大 量的水，有黄色固体析出，过滤，乙醇洗涤干燥后得到80mg黄色固体(化 学式如式(LX1)所示)，收率66％，其核磁氢谱碳谱数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ＝8.69(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H), 8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.82–7.69(m,2H),7.35(d,J＝ 7.8Hz,1H),5.25(s,2H),3.17(t,J＝4.7Hz,4H),2.91(t,J＝4.8Hz,4H).13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ＝158.71,153.69(d,J＝248.8Hz),152.90, 151.44,148.32,147.22,146.38(d,J＝9.5Hz),131.75,130.90,130.47,129.68, 128.46,128.41,128.22,115.89(d,J＝3.3Hz),114.17(d,J＝8.1Hz),111.27(d, J＝23.1Hz),50.89,50.87,47.47,45.52。
实施例2
按照与实施例1类似的方法制备如式(LX2)所示的化合物8-(1,4-高哌嗪-1-基)- 9-氟喹啉并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b]喹唑啉-11(13H)-酮，收率为40％，
Figure BDA0002491673590000131
其核磁氢谱碳谱数据为：
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.35(d,J＝37.6Hz,2H),7.97–7.69(m, 3H),7.61(s,1H),7.41–7.19(m,1H),5.22(s,2H),3.68(s,4H),3.14(s,2H), 2.96(s,2H),2.01(s,2H).13C NMR(CDCl3,150MHz)δ＝159.59,152.49(d,J ＝247.9Hz),152.42,151.46,149.38,147.68,144.82(d,J＝9.0Hz),131.41, 130.64,130.55,129.60,128.72,128.31,127.99,113.20(d,J＝4.4Hz),112.67(d, J＝25.4Hz),111.63(d,J＝9.0Hz),54.80,51.14,49.48,48.26,47.20,30.78。
实施例3
按照与实施例1类似的方法制备如式(LX3)所示的化合物9-氟-8-(3-甲基哌嗪-1- 基)喹啉并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b]喹唑啉-11(13H)-酮，收率为64％，
Figure BDA0002491673590000132
其核磁氢谱碳谱数据为：
1H NMR(CDCl3/CD3OD,600MHz)δ＝8.38(d,J＝6.9Hz,2H),7.87(d,J ＝12.6Hz,2H),7.81(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.1,6.8,1.1 Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),5.27(s,2H),3.63(s,1H),3.61(s,1H), 3.21–3.06(m,3H),2.99–2.90(m,1H),2.66–2.54(m,1H),1.18(d,J＝6.4Hz, 3H).13C NMR(CDCl3/CD3CD,150MHz)δ＝159.82,154.56(d,J＝250.8Hz), 152.44,150.96,149.31,147.37,146.52(d,J＝9.8Hz),131.58,130.71,130.48, 129.44,128.75,128.48,128.02,116.52(d,J＝3.2Hz),114.59(d,J＝8.4Hz), 112.11(d,J＝24.0Hz),57.35,50.33,50.06,47.33,45.48,19.43。
实施例4
按照与实施例1类似的方法制备如式(LX4)所示的化合物8-(3,5-二甲基哌嗪-1- 基)-9-氟喹啉并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b]喹唑啉-11(13H)-酮，收率为 65％，
Figure BDA0002491673590000141
其核磁氢谱碳谱数据为：
1H NMR(CDCl3/CD3OD,600MHz)δ＝8.43–8.36(m,2H),7.92–7.86(m, 2H),7.82(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.69–7.62(m,1H),7.48(d,J＝7.9Hz, 1H),5.28(s,2H),3.70–3.58(m,2H),3.21–3.10(m,2H),2.56–2.49(m,2H), 1.17(d,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(CDCl3/CD3OD,150MHz)δ＝159.88, 154.50(d,J＝250.6Hz),152.47,151.02,149.36,147.42,146.25(d,J＝9.7Hz), 131.59,130.72,130.52,129.44,128.78,128.49,128.04,116.56(d,J＝1.5Hz), 114.44(d,J＝8.5Hz),112.15(d,J＝24.1Hz),56.57,50.40,47.33,19.36。
实施例5
按照与实施例1类似的方法制备如式(LX5)所示的化合物8-((2-氨基乙基)氨基)- 9-氟喹啉并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b]喹唑啉-11(13H)-酮，收率为 53％，
Figure BDA0002491673590000151
其核磁氢谱数据为：
1H NMR(CDCl3/CD3OD,600MHz)δ＝8.42(s,1H),8.34(d,J＝8.5Hz, 1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(s,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝ 8.8Hz,1H),5.26(s,2H),3.52–3.39(m,2H),3.21–2.94(m,2H)。
实施例6
按照与实施例1类似的方法制备如式(LX6)所示的化合物8-((2-(二甲基氨基)乙 基)氨基)-9-氟喹啉并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b]喹唑啉-11(13H)-酮，收 率为74％，
Figure BDA0002491673590000152
其核磁氢谱碳谱数据为：
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.40(d,J＝8.5Hz,1H),8.33(s,1H), 7.89–7.82(m,2H),7.82–7.76(m,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.9 Hz,1H),5.22(s,2H),3.36–3.24(m,2H),2.72–2.62(m,2H),2.31(s,6H).13C NMR(CDCl3,150MHz)δ＝159.87(d,J＝3.3Hz),152.39,151.54,151.22(d,J ＝245.5Hz),149.43,148.42,143.19(d,J＝13.5Hz),131.40,130.69,130.55, 129.62,128.73,128.31,128.00,110.44(d,J＝7.8Hz),110.08(d,J＝21.0Hz), 107.90(d,J＝4.1Hz),57.43,47.23,45.31,40.32。
实施例7
(1)制备3-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-萘甲酸
Figure BDA0002491673590000161
将2-氨基-4-氟苯甲酰胺(770mg，5mmol)和2,3-萘二酸酐(1g，5mmol)混 悬于12mL的乙酸中，室温搅拌1h，反应结束后，加水过滤，滤饼倒入反应 瓶中，加入10mL水，氢氧化钠(400mg，10mmol)，100℃反应1h，反应结 束，将反应液倒入250ml烧杯，加入150ml冰水，用10％稀盐酸调节pH至 3-4，过滤干燥得1.3g白色固体，收率74％，其核磁氢谱碳谱数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ＝12.92(s,1H),8.64(s,1H),8.23(s,1H), 8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.13–8.06(m,2H),7.81–7.74(m,1H),7.74–7.68(m, 2H).13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ＝167.70,160.87,156.56,154.33(dd,J＝ 253.7,14.3Hz),148.89(dd,J＝248.3,14.1Hz),147.36,133.76,132.83,131.77, 131.51,130.58,129.38,128.61,118.70,115.63(d,J＝17.4Hz),113.81(d,J＝18.4 Hz)。
(2)按照实施例1步骤(2)中类似的方法制备7-氟-2-(3-(羟甲基)萘-2-基)喹唑 啉-4(3H)-酮。
Figure BDA0002491673590000162
(3)按照实施例1步骤(3)中类似的方法制备3-氟苯并[5,6]异吲哚[1,2-b]喹唑 啉-14(12H)-酮，收率为50％，
Figure BDA0002491673590000171
核磁氢谱数据为：
1H NMR(CDCl3/CD3OD,600MHz)δ＝8.71(s,1H),8.44–8.32(m,1H), 8.12–8.02(m,2H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.50(dd,J＝9.8, 2.4Hz,1H),7.25–7.18(m,1H),5.30(s,2H)。
(4)按照实施例1步骤(4)中类似的方法制备3-(哌嗪-1-基)苯并[5,6]异吲哚[1, 2-b]喹唑啉-14(12H)-酮(化学式如式(LX7)所示)，收率为54％，
Figure BDA0002491673590000172
其核磁氢谱碳谱数据为：
1H NMR(CDCl3/CD3OD,600MHz)δ＝8.65(s,1H),8.15(d,J＝8.3Hz, 1H),8.10–7.98(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.53(m,2H),7.16–7.07 (m,2H),5.21(s,2H),3.52–3.40(m,4H),3.16–2.97(m,4H).13C NMR (CDCl3/CD3OD,150MHz)δ＝160.62,155.68,155.20,151.01,135.33,134.49, 133.01,130.07,129.17,128.09,127.87,127.23,126.69,123.50,122.28,115.05, 111.41,108.66,49.23,48.02,48.00,45.12。
实施例8
按照与实施例7类似的方法制备如式(LX8)所示的化合物8-((2-(二甲基氨基)乙 基)氨基)-9-氟喹啉并[2',3':3,4]吡咯并[2,1-b]喹唑啉-11(13H)-酮，收 率为43％，
Figure BDA0002491673590000181
其核磁氢谱碳谱数据为：
1H NMR(CDCl3/CD3OD,600MHz)δ＝8.50(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz, 1H),7.88(s,1H),7.81–7.69(m,2H),7.54–7.44(m,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H), 5.11(s,2H),3.23(t,J＝4.9Hz,4H),3.03(t,J＝4.8Hz,4H).13C NMR (CDCl3/CD3OD,150MHz)δ＝160.14(d,J＝2.6Hz),155.04,154.13(d,J＝ 224.8Hz),147.43,146.75(d,J＝10.0Hz),135.55,134.44,133.24,130.17, 129.45,128.37,128.19,127.01,123.66,122.60,115.04(d,J＝3.0Hz),114.20(d, J＝8.8Hz),112.17(d,J＝24.2Hz),50.77,50.74,49.57,45.51。
测试例
测试例1
本测试例用于说明本发明所述的Luotonin A系化合物对常见肿瘤细胞 株的抑制作用。
以MTT法测试化合物的抗肿瘤活性。取对数生长期的HepG2(人源肝 癌细胞系)、A549(人源非小细胞肺癌细胞系)、MCF-7(人源乳腺癌细胞系) 和Hela(人源子宫颈癌细胞系)细胞株接种于96孔板，每孔5-8×103个细胞， 于二氧化碳培养箱中培养过夜。在细胞完全贴壁后，移除培养液，每孔加入 含有相应浓度药物的培养液，每个浓度设置3个复孔，1％的DMSO做阴性 对照，37℃培养2天。培养结束后，每孔加入10μl的MTT溶液(5mg/mL) 孵育4h。用移液枪吸出培养液，加入150μl的DMSO溶解晶体，利用酶标 仪测量570nm处的吸光度值，计算细胞生长抑制率：生长抑制率＝(1－试 验组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。采用AAT Bioquest IC50 calculator(AAT Bioquest,Inc.,Sunnyvale,CA)计算半抑制浓度(IC50)，标准 差用Microsoft Excel进行计算。
实验结果表明：本发明实施例中制备的化合物LX1-LX8和阳性对照药 拓扑替康对HepG2、A549、MCF-7、Hela细胞株的IC50值如表1所示。可 见，本发明制备的Luotonin A系化合物对人肝癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌表 现出较好的抗肿瘤活性，可望有良好的开发前景。
表1 LuotoninA系化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性
Figure BDA0002491673590000191
测试例2
本测试例用于说明本发明所述的Luotonin A系化合物对拓扑异构酶I的 抑制作用。
选取化合物LX1、LX5、LX7和LX8，采用pBR322质粒松弛实验进行 细胞体系外拓扑异构酶活性测定，其中小牛胸腺拓扑异构酶I和超螺旋 pBR322质粒购买于Thermo公司。具体操作如下：
实验前，将购买的TopoI母液用反应液(250mM pH7.5 Tris-HCl，250mM KCl，50mMMgCl2，2.5mM DTT，0.5mM EDTA，150μg/ml BSA)稀释至0.05U/μL，再用双蒸水稀释至0.02U/μL，得到Topo I溶液备用。将购买的超 螺旋pBR322质粒用TE缓冲液稀释至20ng/μL，得到质粒DNA溶液备用。 0℃下，在0.2mL的EP管中，加入25μL Topo I溶液，再加入10μL化合物 5％DMSO溶液，最后加入15μL质粒DNA溶液。将EP管置于PCR中37℃ 孵育30min，孵育结束后加入2μL的10％SDS和5μL的10x DNA loading buffer终止反应，继续放置20min。取10μL反应体系加入1％琼脂糖凝胶上 样孔中，100V/cm电泳1-1.5h。电泳结束后，取出凝胶，于0.5μg/ml的EB 溶液中染色30min。结果条带使用紫外显示，用凝胶成像系统进行拍照。使 用ImageLab软件进行灰度定量分析，以空白DNA作为对照值为1，完全解 旋的灰度值为0。按照如下公式计算化合物对拓扑异构酶I的抑制率：拓扑 异构酶I抑制率(％)＝实验组未解旋DNA灰度值×100％。
实验结果表明：本发明实施例中制备的化合物LX1、LX5、LX7和LX8 在40μM下对拓扑异构酶I的抑制活性率分别为29.0％、42.4％、86.2％和 54.9％，喜树碱在40μM下对拓扑异构酶I的抑制活性率为54.6％。可见， 本发明制备的Luotonin A系化合物对拓扑异构酶I有明显的抑制作用。
综上所述，本发明提供的Luotonin A系化合物可以作为新型的拓扑异构 酶I抑制剂，并对肝癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌细胞株具有较强的抗增殖活 性。本发明提供的Luotonin A系化合物代表了一类全新结构的具有抗肿瘤活 性的化合物，这为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径和方向。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在 本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包 括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样 应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐，
Figure FDA0002491673580000011
其中，R1为H或卤素；
R2为乙二胺基、C1-C6烷基取代的乙二胺基、哌嗪基、C1-C6烷基取代的哌嗪基、吗啉基、C1-C6烷基取代的吗啉基、高哌嗪基或C1-C6烷基取代的高哌嗪基；
X为C或N。
2.根据权利要求1所述的Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐，其特征在于，所述医药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐。
3.根据权利要求2所述的Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐，其特征在于，有机酸盐中所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸；无机酸盐中所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸。
4.根据权利要求1所述的Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐，其特征在于，R1为H或F；R2为乙二胺基、N,N-二甲基乙二胺基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、吗啉基或高哌嗪基。
5.根据权利要求1所述的Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐，其特征在于，所述Luotonin A系化合物的结构为：
Figure FDA0002491673580000021
6.一种制备式(I)所示的Luotonin A系化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)以碘为催化剂，使式(1)所示化合物与2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯进行合环反应，然后加碱水解，得到式(2)所示化合物；
(2)使式(2)所示化合物依次进行酰氯化反应和还原反应，得到式(3)所示化合物；
(3)使式(3)所示化合物进行光延反应，得到式(4)所示化合物；
(4)使式(4)所示化合物进行芳香亲核取代反应，得到目标产物；
Figure FDA0002491673580000031
其中，R1与权利要求1中的定义相同。
7.一种制备式(I)所示的Luotonin A系化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)使式(1)所示化合物与2,3-萘二酸酐依次进行亲核取代反应和脱水合环反应，得到式(5)所示化合物；
(2)使式(5)所示化合物依次进行酰氯反应和还原反应，得到式(6)所示化合物；
(3)使式(6)所示化合物进行光延反应，得到式(7)所示化合物；
(4)使式(7)所示化合物进行芳香亲核取代反应，得到目标产物；
Figure FDA0002491673580000032
Figure FDA0002491673580000041
其中，R1与权利要求1中的定义相同。
8.权利要求1-5中任意一项所述的Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶I抑制剂中的应用。
9.权利要求1-5中任意一项所述的Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌、肝癌、乳腺癌或宫颈癌。
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