CN104968343A - 吲哚衍生物 - Google Patents
吲哚衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104968343A CN104968343A CN201380060780.2A CN201380060780A CN104968343A CN 104968343 A CN104968343 A CN 104968343A CN 201380060780 A CN201380060780 A CN 201380060780A CN 104968343 A CN104968343 A CN 104968343A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- amino
- urea groups
- carbamoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc(cccc1)c1C1=C(*)c2ccccc2*1 Chemical compound Cc(cccc1)c1C1=C(*)c2ccccc2*1 0.000 description 3
- GYUBKMFGRAIVMZ-UHFFFAOYSA-N COc(cccc1)c1-c1cc2ccccc2[nH]1 Chemical compound COc(cccc1)c1-c1cc2ccccc2[nH]1 GYUBKMFGRAIVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N NNc1ccccc1 Chemical compound NNc1ccccc1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWOMARKUBVSTBK-UHFFFAOYSA-N OCc1c(-c2ccccc2)[nH]c2ccccc12 Chemical compound OCc1c(-c2ccccc2)[nH]c2ccccc12 WWOMARKUBVSTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及用作特别地在治疗和/或预防诸如癌症、特别地脑癌/脑瘤的增殖性紊乱中的治疗剂的化合物,其中所述化合物通常由式I界定:其中A为芳基或杂芳基环体系;并且R1至R4为多种可能的取代基,条件是R2基团、R3基团、或R4基团中的至少一个为或包含羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基。
Description
发明领域
本发明涉及用作特别地在治疗和/或预防诸如癌症、特别地脑癌/脑瘤的增殖性紊乱中的治疗剂的化合物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物,并且涉及所述化合物的某些特定的治疗用途。
发明背景
增殖性紊乱比如癌症由不受控制并且未经调节的细胞增殖引起。多年以来,宽范围的研究已经导致大量抗癌药物治疗的发展,然而变得日益认识到的是,需要用特定的药物靶向特定的癌症类型。同样地,化学治疗研究日益集中于用于特定的癌症类型的特定治疗而不是一般性的癌症治疗。
发现用于脑癌和脑瘤的可选择的和有效的药物治疗已经证明对研究者是特别有挑战性的。例如,为了有效,此类药物必须能够穿透血-脑屏障,并且在使不合意的副作用最小化的同时是有效的。
目前在使用中的脑癌药物尤其包括顺柏、替莫唑胺、依托泊苷、和卡莫司汀。在这些特定的药物中,顺柏已经被示出具有抵抗建立的胶质瘤细胞系1321N1(WHO第2级)和U87MG(WHO第4级)的最好的细胞毒性效果[1]。认为的是,顺柏从DNA-烷基化行为得到其抵抗脑癌的治疗活性。
因此本发明的目的是提供增殖性紊乱比如脑癌的可选择的治疗处理。
本发明的另一个目的是提供至少部分经由与现有技术的药物比如顺柏不同的作用模式起作用的药物。
本发明的另一个目的是提供适合用于治疗增殖性紊乱比如脑癌并且合成简单的药物。
发明概述
根据本发明的第一方面,提供了如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的第二方面,提供了包含在与药学上可接受的稀释剂或载体的掺合物中的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物。
根据本发明的第三方面,提供了体外或体内抑制U87MG细胞系和1321N1细胞系中的任一种或两种的生长的方法,所述方法包括使细胞与有效量的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
根据本发明的第四方面,提供了体外或体内抑制细胞增殖的方法,所述方法包括使细胞与有效量的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
根据本发明的第五方面,提供了治疗需要此类治疗的患者中的增殖性紊乱的方法,所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
根据本发明的第六方面,提供了治疗需要此类治疗的患者中的癌症的方法,所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
根据本发明的第七方面,提供了用于治疗的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
根据本发明的第八方面,提供了用于治疗增殖性状况的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
根据本发明的第九方面,提供了用于治疗癌症的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。在特定的实施方案中,癌症为人类癌症。在特定的实施方案中,癌症为脑癌。
根据本发明的第十方面,提供了用于抑制U87MG细胞系和1321N1细胞系中的任一种或两种的生长的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的第十一方面,提供了如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗增殖性状况的药物中的用途。
根据本发明的第十二方面,提供了如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
根据本发明的第十三方面,提供了如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于抑制U87MG细胞系和1321N1细胞系中的任一种或两种的生长的药物中的用途。
根据本发明的第十四方面,提供了用于制备如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的工艺。
根据本发明的第十五方面,提供了通过制备如本文界定的化合物的方法可获得、或获得、或直接地获得的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的第十六方面,提供了适合用于本文陈述的合成方法中的任一种的如本文界定的新颖的中间体。
合适地,增殖性紊乱为癌症、合适地人类癌症、合适地脑癌(和/或相关的肿瘤)。
与本发明的一个方面有关的特征(包括任选的、合适的、和优选的特征)还可以是与本发明的任何其他方面有关的特征(包括任选的、合适的、和优选的特征)。
附图简述
在下文中参考附图另外描述本发明的各个实施方案,在附图中:
图1示出如通过流式细胞术量化的H2DCFDA染色强度。用化合物4的类似物处理1321N1细胞持续1h。图1的多个图表示出(A)细胞+染料。(B)用阳性对照[100μM叔丁基过氧化氢]处理持续1h的细胞。(C)用吲哚2(500μM)处理持续1h的细胞。(D)用吲哚3(500μM)处理持续1h的细胞。(E)用吲哚4(500μM)处理持续1h的细胞。(F)用吲哚7(500μM)处理持续1h的细胞。(右)用化合物4的类似物处理U87MG细胞持续1h。(A)细胞+染料。(B)用阳性对照[100μM叔丁基过氧化氢(TBHP)]处理持续1h的细胞。(C)用吲哚2(500μM)处理持续1h的细胞。(D)用吲哚3(500μM)处理持续1h的细胞。(E)用吲哚4(500μM)处理持续1h的细胞。(F)用吲哚7(500μM)处理持续1h的细胞。
图2示出在1321N1细胞(左)和U87MG细胞(右)中的酸性囊泡样细胞器(AVO)形成的如通过流式细胞术测量的吖啶橙染色强度。图2的多个图表示出(A)只有细胞。(B)细胞+吖啶橙。(C)用吲哚4(500μM)处理持续1h的细胞+吖啶橙。
发明详述
定义
除非另有说明,否则用于本说明书和权利要求的以下术语具有下文陈述的以下含义。
理解的是,提到的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防以及减轻状况的确立的症状。因此“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”状态、紊乱或状况包括:(1)预防或延迟在可以受状态、紊乱或状况折磨或预先处置但尚未经历或表现出状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状的人类中形成的状态、紊乱或状况的临床症状的出现;(2)抑制状态、紊乱或状况,即,阻止、减少或延迟疾病或其复发症(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状的形成;或(3)缓解或减弱疾病,即引起状态、紊乱或状况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
“治疗有效量”意指当被施用到哺乳动物用于治疗疾病时足以产生用于疾病的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重度以及待被治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变化。
在本说明书中,术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基两者。提到的单独的烷基比如“丙基”仅仅对于直链形式是特定的,并且提到的单独的支链烷基比如“异丙基”仅仅对于支链形式是特定的。例如,“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例适用于其他的基团,例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
单独地或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”指的是具有m至n个碳原子的任何基团。
“亚烷基”、“亚烯基”、或“亚炔基”是位于两个其他的化学基团之间并且用来连接两个其他的化学基团的烷基、烯基、或炔基。因此,“(1-6C)亚烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基,例如,亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、以及类似物。
“(2-6C)亚烯基”意指包含至少一个双键的二至六个碳原子的直链二价烃基或三至六个碳原子的支链二价烃基,例如,如在亚乙烯基、2,4-亚戊二烯基、以及类似物中。
“(2-6C)亚炔基”意指包含至少一个三键的二至六个碳原子的直链二价烃基或三至六个碳原子的支链二价烃基,例如,如在亚乙炔基、亚丙炔基、和亚丁炔基、以及类似物中。
“(3-8C)环烷基”意指包含从3至8个碳原子的烃环,例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或双环[2.2.1]庚基。
“(3-8C)环烯基”意指包含至少一个双键的烃环,例如,环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基,比如3-环己烯-1-基、或环辛烯基。
“(3-8C)环烷基-(1-6C)亚烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基的(3-8C)环烷基,其二者皆在本文中被界定。
术语“卤素(halo)”或“卤素(halogeno)”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”意指非芳香族的饱和或部分地饱和的单环的、稠合的、桥接的、或螺双环的杂环环体系。术语杂环基包括单价物质和二价物质两者。单环杂环的环包含从约3至12(合适地从3至7)个环原子,在环中具有从1至5(合适地1、2或3)个选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环在环中包含从7至17个成员原子,合适地7至12个成员原子。双环杂环包含从约7至约17个环原子、合适地从7至12个环原子。双环杂环的环可以是稠合环体系、螺环体系、或桥环体系。杂环基团的实例包括诸如环氧乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧六环基的环醚和被取代的环醚。包含氮的杂环包括例如:氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、以及类似物。典型的包含硫的杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃、和六氢硫杂(hexahydrothiepine)。其他的杂环包括二氢-氧杂硫醇基(dihydro-oxathiolyl)、四氢噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氢间二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、和八氢苯并噻唑基。对于包含硫的杂环,含有SO或SO2基团的被氧化的硫杂环也被包括。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式,比如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉1,1-二氧化物。用于含有1或2个氧代(=O)或硫代(=S)取代基的杂环基的合适的值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基是包含1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和的单环的3至7元杂环基,例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解,任何杂环可以经由任何合适的原子(例如经由碳或氮原子)连接至另外的基团。然而,在本文中提到的哌啶基和吗啉基指的是经由环氮连接的哌啶-1-基或吗啉-4-基环。
对于“桥环体系”意指其中两个环共用多于两个原子的环体系,参见例如Advanced Organic Chemistry,Jerry March,第四版,Wiley Interscience,第131页-第133页,1992。桥接的杂环基环体系的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。
“杂环基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基的杂环基,其二者皆在本文中被界定。
术语“杂芳基”或“杂芳香族”意指包含一个或更多个(例如1-4、特别地1、2或3)选自氮、氧或硫的杂原子的芳香族单环、双环、或多环。术语杂芳基包括单价物质和二价物质两者。杂芳基的实例是含有从五至十二个环成员、且更通常地从五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如5元或6元单环或9元或10元双环,例如由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以包含通常选自氮、硫和氧的多达约四个杂原子。通常杂芳基环将包含多达3个杂原子、更通常地多达2个杂原子、例如单个杂原子。在一个实施方案中,杂芳基环包含至少一个环氮原子。在杂芳基环中的氮原子可以是碱性的(如在咪唑或吡啶的情况下)或基本上非碱性的(如在吲哚或吡咯氮的情况下)。通常,存在于包含环的任何氨基取代基的杂芳基中的碱性氮原子的数目将小于五个。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-邻噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还包括部分地芳香族的双环环体系或多环环体系,其中至少一个环为芳香族环并且其他环中的一个或更多个为非芳香族的饱和或部分地饱和的环,条件是至少一个环含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分地芳香族的杂芳基的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基和3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。
五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
双环杂芳基可以是例如选自以下的基团:
稠合至含有1、2或3个环杂原子的5或6元环的苯环;
稠合至含有1、2或3个环杂原子的5或6元环的吡啶环;
稠合至含有1或2个环杂原子的5或6元环的嘧啶环;
稠合至含有1、2或3个环杂原子的5或6元环的吡咯环;
稠合至含有1或2个环杂原子的5或6元环的吡唑环;
稠合至含有1或2个环杂原子的5或6元环的吡嗪环;
稠合至含有1或2个环杂原子的5或6元环的咪唑环;
稠合至含有1或2个环杂原子的5或6元环的噁唑环;
稠合至含有1或2个环杂原子的5或6元环的异噁唑环;
稠合至含有1或2个环杂原子的5或6元环的噻唑环;
稠合至含有1或2个环杂原子的5或6元环的异噻唑环;
稠合至含有1、2或3个环杂原子的5或6元环的噻吩环;
稠合至含有1、2或3个环杂原子的5或6元环的呋喃环;
稠合至含有1、2或3个环杂原子的5或6元环的环己基环;以及
稠合至含有1、2或3个环杂原子的5或6元环的环戊基环。
含有稠合至五元环的六元环的双环杂芳基的特定的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如,腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基和吡唑并吡啶基。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的特定的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、色烯基、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二氧六环基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
“杂芳基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基的杂芳基,其二者皆在本文中被界定。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、以及类似物。
术语“芳基”意指具有从5至12个碳原子的环或多环芳香族环。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、以及类似物。在特定的实施方案中,芳基为苯基。
术语“芳基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基的芳基,其二者皆在本文中被界定。芳基-(1-6C)烷基的实例包括苄基、苯基乙基、以及类似物。
本说明书还利用若干复合术语以描述包含多于一种官能性的基团。本领域的技术人员将理解此类术语。例如杂环基(m-nC)烷基包括被杂环基取代的(m-nC)烷基。
术语“任选地被取代”指的是被取代的基团、结构、或分子和未被取代的那些。
在任选的取代基选自“一个或更多个”基团的情况下,理解的是,此定义包括所有取代基选自指定基团中的一种的或取代基选自指定基团中的两种或更多种。
措辞“本发明的化合物”意指本文公开(一般性地和特别地两者)的那些化合物。
式I的化合物的吲哚位置被如下编号:
本发明的化合物
本发明提供式I的化合物:
其中:
R1选自包括氢、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基的组或选自以下的式的基团:
-L1a-X1a
其中:
L1a不存在或选自SO、SO2、CO、C(O)O、CH(OR1a)、CON(R1a)、SO2N(R1a),其中R1a为氢或(1-8C)烷基;并且
X1a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R1任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L1b-X1b
其中:
L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R1b)、CO、C(O)O、CH(OR1b)、CON(R1b)、N(R1b)CO、N(R1a)CON(R1b)、SO2N(R1b)、N(R1b)SO2、OC(R1b)2、SC(R1b)2和N(R1b)C(R1b)2,其中R1b为氢或(1-8C)烷基;并且
X1b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
A为芳基或杂芳基环体系;
n为1、2、3、或4;
可以是相同或不同的每个R2基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L2a-X2a
其中:
L2a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R2a)、CO、C(O)O、CH(OR2a)、CON(R2a)、N(R2a)CO、N(R2a)CON(R2a)、SO2N(R2a)、N(R2a)SO2、OC(R2a)2、SC(R2a)2和N(R2a)C(R2a)2,其中R2a为氢或(1-8C)烷基;并且
X2a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中任一R2基团任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L2b-X2b
其中:
L2b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R2b)、CO、C(O)O、CH(OR2b)、CON(R2b)、N(R2b)CO、N(R2a)CON(R2b)、SO2N(R2b)、N(R2b)SO2、OC(R2b)2、SC(R2b)2和N(R2b)C(R2b)2,其中R2b为氢或(1-8C)烷基;并且
X2b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
R3选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L3a-X3a
其中:
L3a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R3a)、CO、C(O)O、CH(OR3a)、CON(R3a)、N(R3a)CO、N(R3a)CON(R3a)、SO2N(R3a)、N(R3a)SO2、OC(R3a)2、SC(R3a)2和N(R3a)C(R3a)2,其中R3a为氢或(1-8C)烷基;并且
X3a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R3任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L3b-X3b
其中:
L3b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R3b)、CO、C(O)O、CH(OR3b)、CON(R3b)、N(R3b)CO、N(R3a)CON(R3b)、SO2N(R3b)、N(R3b)SO2、OC(R3b)2、SC(R3b)2和N(R3b)C(R3b)2,其中R3b为氢或(1-8C)烷基;并且
X3b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
P为0、1、2、3、或4;
可以是相同或不同的每个R4基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L4a-X4a
其中:
L4a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4a)、CO、C(O)O、CH(OR4a)、CON(R4a)、N(R4a)CO、N(R4a)CON(R4a)、SO2N(R4a)、N(R4a)SO2、OC(R4a)2、SC(R4a)2和N(R4a)C(R4a)2,其中R4a为氢或(1-8C)烷基;并且
X4a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R4任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L4b-X4b
其中:
L4b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4b)、CO、C(O)O、CH(OR4b)、CON(R4b)、N(R4b)CO、N(R4a)CON(R4b)、SO2N(R4b)、N(R4b)SO2、OC(R4b)2、SC(R4b)2和N(R4b)C(R4b)2,其中R4b为氢或(1-8C)烷基;并且
X4b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R2基团、R3基团、或R4基团中的至少一个为或包含羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基,其中Rx为用于附接到氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R2、R3、和R4界定的任何可接受的基团;
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明还提供用于治疗脑癌和/或脑瘤的化合物,所述化合物由式Ib界定:
其中:
R1选自包括氢、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基的组或选自以下的式的基团:
-L1a-X1a
其中:
L1a不存在或选自SO、SO2、CO、C(O)O、CH(OR1a)、CON(R1a)、SO2N(R1a),其中R1a为氢或(1-8C)烷基;并且
X1a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R1任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L1b-X1b
其中:
L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R1b)、CO、C(O)O、CH(OR1b)、CON(R1b)、N(R1b)CO、N(R1a)CON(R1b)、SO2N(R1b)、N(R1b)SO2、OC(R1b)2、SC(R1b)2和N(R1b)C(R1b)2,其中R1b为氢或(1-8C)烷基;并且
X1b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
R’2为氢或选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L2a-X2a
其中:
L2a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R2a)、CO、C(O)O、CH(OR2a)、CON(R2a)、N(R2a)CO、N(R2a)CON(R2a)、SO2N(R2a)、N(R2a)SO2、OC(R2a)2、SC(R2a)2和N(R2a)C(R2a)2,其中R2a为氢或(1-8C)烷基;并且
X2a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R’2任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基,(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L2b-X2b
其中:
L2b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R2b)、CO、C(O)O、CH(OR2b)、CON(R2b)、N(R2b)CO、N(R2a)CON(R2b)、SO2N(R2b)、N(R2b)SO2、OC(R2b)2、SC(R2b)2和N(R2b)C(R2b)2,其中R2b为氢或(1-8C)烷基;并且
X2b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
q为0、1、2、或3;
可以是相同或不同的每个R”2基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L2a-X2a;
其中每个R”2任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基,(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L2b-X2b;
R3选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L3a-X3a
其中:
L3a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R3a)、CO、C(O)O、CH(OR3a)、CON(R3a)、N(R3a)CO、N(R3a)CON(R3a)、SO2N(R3a)、N(R3a)SO2、OC(R3a)2、SC(R3a)2和N(R3a)C(R3a)2,其中R3a为氢或(1-8C)烷基;并且
X3a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R3任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基,(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L3b-X3b
其中:
L3b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R3b)、CO、C(O)O、CH(OR3b)、CON(R3b)、N(R3b)CO、N(R3a)CON(R3b)、SO2N(R3b)、N(R3b)SO2、OC(R3b)2、SC(R3b)2和N(R3b)C(R3b)2,其中R3b为氢或(1-8C)烷基;并且
X3b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
p为0、1、2、3、或4;
可以是相同或不同的每个R4基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L4a-X4a
其中:
L4a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4a)、CO、C(O)O、CH(OR4a)、CON(R4a)、N(R4a)CO、N(R4a)CON(R4a)、SO2N(R4a)、N(R4a)SO2、OC(R4a)2、SC(R4a)2和N(R4a)C(R4a)2,其中R4a为氢或(1-8C)烷基;并且
X4a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R4任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L4b-X4b
其中:
L4b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4b)、CO、C(O)O、CH(OR4b)、CON(R4b)、N(R4b)CO、N(R4a)CON(R4b)、SO2N(R4b)、N(R4b)SO2、OC(R4b)2、SC(R4b)2和N(R4b)C(R4b)2,其中R4b为氢或(1-8C)烷基;并且
X4b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R’ 2 基团、R 3 基团、或在4-吲哚位置中的R 4 基团中的至少一个 为或包含羟基、氨基、NH(R x )、或巯基,其中Rx为用于附接到氮原子的关于R’2、R3、和R4界定的任何可接受的基团;
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明还提供用于治疗脑癌和/或脑瘤的化合物,所述化合物由式Id界定:
其中:
R1选自包括氢、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基的组或选自以下的式的基团:
-L1a-X1a
其中:
L1a不存在或选自SO、SO2、CO、C(O)O、CH(OR1a)、CON(R1a)、SO2N(R1a),其中R1a为氢或(1-8C)烷基;并且
X1a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R1任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L1b-X1b
其中:
L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R1b)、CO、C(O)O、CH(OR1b)、CON(R1b)、N(R1b)CO、N(R1a)CON(R1b)、SO2N(R1b)、N(R1b)SO2、OC(R1b)2、SC(R1b)2和N(R1b)C(R1b)2,其中R1b为氢或(1-8C)烷基;并且
X1b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
R’2为氢或选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L2a-X2a
其中:
L2a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R2a)、CO、C(O)O、CH(OR2a)、CON(R2a)、N(R2a)CO、N(R2a)CON(R2a)、SO2N(R2a)、N(R2a)SO2、OC(R2a)2、SC(R2a)2和N(R2a)C(R2a)2,其中R2a为氢或(1-8C)烷基;并且
X2a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R’2任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基,(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L2b-X2b
其中:
L2b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R2b)、CO、C(O)O、CH(OR2b)、CON(R2b)、N(R2b)CO、N(R2a)CON(R2b)、SO2N(R2b)、N(R2b)SO2、OC(R2b)2、SC(R2b)2和N(R2b)C(R2b)2,其中R2b为氢或(1-8C)烷基;并且
X2b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
R3选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L3a-X3a
其中:
L3a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R3a)、CO、C(O)O、CH(OR3a)、CON(R3a)、N(R3a)CO、N(R3a)CON(R3a)、SO2N(R3a)、N(R3a)SO2、OC(R3a)2、SC(R3a)2和N(R3a)C(R3a)2,其中R3a为氢或(1-8C)烷基;并且
X3a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R3任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L3b-X3b
其中:
L3b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R3b)、CO、C(O)O、CH(OR3b)、CON(R3b)、N(R3b)CO、N(R3a)CON(R3b)、SO2N(R3b)、N(R3b)SO2、OC(R3b)2、SC(R3b)2和N(R3b)C(R3b)2,其中R3b为氢或(1-8C)烷基;并且
X3b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
p为0、1、2、3、或4;
可以是相同或不同的每个R4基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L4a-X4a
其中:
L4a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4a)、CO、C(O)O、CH(OR4a)、CON(R4a)、N(R4a)CO、N(R4a)CON(R4a)、SO2N(R4a)、N(R4a)SO2、OC(R4a)2、SC(R4a)2和N(R4a)C(R4a)2,其中R4a为氢或(1-8C)烷基;并且
X4a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R4任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L4b-X4b
其中:
L4b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4b)、CO、C(O)O、CH(OR4b)、CON(R4b)、N(R4b)CO、N(R4a)CON(R4b)、SO2N(R4b)、N(R4b)SO2、OC(R4b)2、SC(R4b)2和N(R4b)C(R4b)2,其中R4b为氢或(1-8C)烷基;并且
X4b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R2基团、R3基团、或R4基团中的至少一个为或包含羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的关于R’2、R3、和R4界定的任何可接受的基团;
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
如本领域技术人员将容易理解,本文呈现的任何R2定义可以合适地为用于R’2的定义和/或合适地为用于R”2的定义。
用于式I的化合物的吲哚位置被如下编号:
本发明的特定的化合物包括例如式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中,除非另有说明,否则环体系A、n、p、R1、L1a、L1b、X1a、X1b、R1a、R1b、R2、L2a、L2b、X2a、X2b、R2a、R2b、R3、L3a、L3b、X3a、X3b、R3a、R3b、R4、L4a、L4b、X4a、X4b、R4a、R4b、和Rx中的每个具有在上文中或在下文的段落(1)至(74)中的任何一种中界定的含义中的任何一种:-(1)R1选自包括氢、羧基、(1-8C)烷基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基的组,或选自以下的式的基团:
-L1a-X1a
其中:
L1a不存在或选自SO、SO2、CO、C(O)O;并且
X1a为芳基、芳基-(1-6C)烷基;
其中R1任选地如本文界定地被进一步取代。
(2)R1选自包括氢、羧基、(1-4C)烷基、(1-4C)羟烷基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基的组,或选自以下的式的基团:
-L1a-X1a
其中:
L1a不存在或选自CO、C(O)O;并且
X1a为芳基、芳基-(1-2C)烷基;
其中R1任选地如本文界定地被进一步取代。
(3)R1选自包括氢、羧基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基的组,或选自以下的式的基团:
-L1a-X1a
其中:
L1a不存在或选自CO、C(O)O;并且
X1a为苯基或苄基;
其中R1任选地如本文界定地被进一步取代。
(4)用于R1的任选的另外的取代基选自一个或更多个卤素、(1-4C)烷基、羟基、巯基、氨基。
(5)R1为氢、乙酸酯、苯甲酸酯、(1-4C)烷基、或苄基。
(6)R1为氢。
(7)A为芳基或由以下界定的杂芳基环体系:
其中*指示环体系A附接至其的吲哚碳,R’2为氢或具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,R”2具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,并且q为0、1、2、或3。
(8)A为单环的芳基或杂芳基环体系。
(9)A为5或6元芳基或杂芳基环体系。
(10)A为6元芳基或杂芳基环体系。
(11)A为如本文界定的芳基环体系。
(12)A为苯基环体系(即苯)。
(13)n为0、1、或2。
(14)n为0或1。
(15)n为1。
(16)q为n-1(即R’2作为第一R2基团存在)。
(17)q为0或1。
(18)q为0。
(19)可以相同或不同的每个R2基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-4C)烷基、(1-4C)羟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基硫代、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-5C)烷酰基、(2-5C)烷酰氧基、(2-5C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-5C)烷酰基氨基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、(1-4C)烷磺酰基氨基和N-(1-4C)烷基-(1-4C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L2a-X2a
其中:
L2a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R2a)、CO、C(O)O、CH(OR2a)、CON(R2a)、N(R2a)CO、N(R2a)CON(R2a)、SO2N(R2a)、N(R2a)SO2、OC(R2a)2、SC(R2a)2和N(R2a)C(R2a)2,其中R2a为氢或(1-2C)烷基;并且
X2a为芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂
环基或杂环基-(1-2C)烷基;
其中任一R2基团任选地如本文界定地被进一步取代。
(20)可以是相同或不同的每个R2基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基羰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-5C)烷酰基、(2-5C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-5C)烷酰基氨基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、(1-4C)烷磺酰基氨基和N-(1-4C)烷基-(1-4C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L2a-X2a
其中:
L2a选自SO、SO2、N(R2a)、CO、C(O)O、CON(R2a)、N(R2a)CO、SO2N(R2a)、和N(R2a)SO2,其中R2a为氢或(1-2C)烷基;并且X2a为芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基;
其中任一R2基团任选地如本文界定地被进一步取代。
(21)可以是相同或不同的每个R2基团独立地选自氰基、硝基、羟基、甲酰基、羧基、(2-5C)烷酰基;
其中任一R2基团任选地如本文界定地被进一步取代。
(22)可以是相同或不同的每个R2基团独立地选自羟基、巯基、氨基、脲基、(1-4C)烷基、(1-4C)羟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基硫代、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(2-5C)烷酰氧基、(2-5C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-5C)烷酰基氨基、(1-4C)烷磺酰基氨基和N-(1-4C)烷基-(1-4C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L2a-X2a
其中:
L2a不存在或选自O、S、N(R2a)、CH(OR2a)、N(R2a)CO、N(R2a)CON(R2a)、N(R2a)SO2、OC(R2a)2、SC(R2a)2和N(R2a)C(R2a)2,其中R2a为氢或(1-2C)烷基;并且
X2a为芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基;
其中任一R2基团任选地如本文界定地被进一步取代。
(23)可以是相同或不同的每个R2基团独立地选自羟基、巯基、氨基、脲基、(1-4C)烷基、(1-4C)羟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基硫代、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基;
其中任一R2基团任选地如本文界定地被进一步取代。
(24)至少一个R2基团为或包含选自羟基、氨基、NH(Rx)或巯基的基团,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R2界定的任何可接受的基团。
(25)至少一个R2基团为或包含羟基。
(26)至少一个R2基团为羟基。
(27)至多一个R2基团为或包含选自羟基、氨基、NH(Rx)或巯基的基团,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R2界定的任何可接受的基团。
(28)至多一个R2基团为羟基。
(29)R’2为氢或R’2为或包含选自羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基的基团,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R2界定的任何可接受的基团。
(30)R’2为氢或R’2为选自羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基的基团,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R2界定的任何可接受的基团。
(31)R’2为氢或羟基。
(32)R’2为羟基。
(33)每个R”2基团为吸电子基团。
(34)每个R”2基团为供电子基团。
(35)每个R”2基团为羟基。
(36)用于R2的任选的另外的取代基选自一个或更多个卤素、(1-4C)烷基、羟基、巯基、氨基。
(37)R3选自氢、三氟甲基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)羟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基硫代、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、N,N’,N’-三-[(1-4C)烷基]脲基、N-(1-4C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、(1-4C)烷磺酰基氨基和N-(1-4C)烷基-(1-4C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L3a-X3a
其中:
L3a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R3a)、CO、C(O)O、CH(OR3a)、CON(R3a)、N(R3a)CO、SO2N(R3a)、N(R3a)SO2、OC(R3a)2、SC(R3a)2和N(R3a)C(R3a)2,其中R3a为氢或(1-8C)烷基;并且
X3a为芳基、芳基-(1-2C)烷基、(5-6C)环烷基、(5-6C)环烷基-(1-4C)烷基、(5-6C)环烯基、(5-6C)环烯基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基;
其中R3任选地如本文描述地被进一步取代。
(38)R3为氢或为或包含选自羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基的基团,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R3界定的任何可接受的基团。
(39)R3为或包含羟基。
(40)R3选自氢、羟基、(1-4C)羟烷基,其中R3任选地如本文描述地被进一步取代。
(41)R3选自氢、和(1-2C)羟烷基。
(42)R3为氢或羟甲基。
(43)R3为羟甲基。
(44)R3为羟基。
(45)用于R3的任选的另外的取代基选自一个或更多个卤素、(1-4C)烷基、羟基、巯基、氨基。
(46)p为0、1、或2。
(47)p为0。
(48)可以相同或不同的每个R4基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)羟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基硫代、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、(1-4C)烷磺酰基氨基和N-(1-4C)烷基-(1-4C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L4a-X4a
其中:
L4a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4a)、CO、C(O)O、CH(OR4a)、CON(R4a)、N(R4a)CO、N(R4a)CON(R4a)、SO2N(R4a)、N(R4a)SO2、OC(R4a)2、SC(R4a)2和N(R4a)C(R4a)2,其中R4a为氢或(1-2C)烷基;并且
X4a为芳基、芳基-(1-2C)烷基、(5-6C)环烷基、(5-6C)环烷基-(1-2C)烷基、(5-6C)环烯基、(5-6C)环烯基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基;
其中R4任选地如本文界定地被进一步取代。
(49)可以是相同或不同的每个R4基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)羟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基硫代、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、(1-4C)烷磺酰基氨基和N-(1-4C)烷基-(1-4C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L4a-X4a
其中:
L4a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4a)、CO、C(O)O、CH(OR4a)、CON(R4a)、N(R4a)CO、N(R4a)CON(R4a)、SO2N(R4a)、N(R4a)SO2、OC(R4a)2、SC(R4a)2和N(R4a)C(R4a)2,其中R4a为氢或(1-2C)烷基;并且
X4a为芳基、芳基-(1-2C)烷基、(5-6C)环烷基、(5-6C)环烷基-(1-2C)烷基、(5-6C)环烯基、(5-6C)环烯基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基;
其中R4任选地如本文界定地被进一步取代。
(50)可以是相同或不同的每个R4基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-4C)羟烷基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、N,N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基,或选自以下的式的基团:
-L4a-X4a
其中:
L4a选自SO、SO2、CO、C(O)O、CON(R4a)、SO2N(R4a),其中R4a为氢或(1-2C)烷基;并且
X4a为芳基、芳基-(1-2C)烷基、(5-6C)环烷基、(5-6C)环烷基-(1-2C)烷基、(5-6C)环烯基、(5-6C)环烯基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基;
其中R4任选地如本文界定地被进一步取代。
(51)可以是相同或不同的每个R4基团独立地选自羟基、巯基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)羟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基硫代、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(2-4C)烷酰氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、(1-4C)烷磺酰基氨基和N-(1-4C)烷基-(1-4C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L4a-X4a
其中:
L4a不存在或选自O、S、N(R4a)、CH(OR4a)、N(R4a)CO、N(R4a)CON(R4a)、N(R4a)SO2、OC(R4a)2、SC(R4a)2和N(R4a)C(R4a)2,其中R4a为氢或(1-2C)烷基;并且
X4a为芳基、芳基-(1-2C)烷基、(5-6C)环烷基、(5-6C)环烷基-(1-2C)烷基、(5-6C)环烯基、(5-6C)环烯基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基;
其中R4任选地如本文界定地被进一步取代。
(52)可以是相同或不同的每个R4基团独立地选自硝基、羟基、巯基、氨基。
(53)至少一个R4基团为或包含选自羟基、氨基、NH(Rx)或巯基的基团,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R4界定的任何可接受的基团。
(54)至少一个R4基团为或包含羟基。
(55)至少一个R4基团为羟基。
(56)至多一个R4基团为或包含选自羟基、氨基、NH(Rx)或巯基的基团,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R4界定的任何可接受的基团。
(57)至多一个R4基团为羟基。
(58)用于R4的任选的另外的取代基选自一个或更多个卤素、(1-4C)烷基、羟基、巯基、氨基。
(59)R2基团或R3基团中的至少一个为或包含羟基、氨基、NH(Rx)或巯基,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R2和R3界定的任何可接受的基团。
(60)R’2基团、R3基团或在4-吲哚位置中的R4基团中的至少一个为或包含羟基、氨基、NH(Rx)或巯基,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R2、R3和R4界定的任何可接受的基团。
(61)R’2基团和R3基团中的至少一个为或包含羟基、氨基、NH(Rx)或巯基,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R2和R3界定的任何可接受的基团。
(62)R2基团、R3基团、或R4基团中的至少一个为或包含羟基。
(63)R2基团、R3基团、或R4基团中的至少一个为羟基或羟甲基。
(64)R2基团和R3基团中的至少一个为或包含羟基。
(65)R’2基团、R3基团或在4-吲哚位置中的R4基团中的至少一个为或包含羟基。
(66)R’2和R3中的至少一个为或包含羟基。
(67)R’2和R3中的至少一个为羟基或(1-3C)羟烷基。
(68)R’2和R3中的至少一个为羟基或羟甲基。
(69)R’2或R3中的一个为或包含羟基、氨基、NH(Rx)或巯基,其中Rx为用于附接至氮原子(特别地NH基团)的在本文中关于R2和R3界定的任何可接受的基团,并且其他的R’2或R3为羟基。
(70)R’2或R3中的一个为或包含羟基,并且其他的R’2或R3为氢。
(71)R’2或R3中的一个为羟基或(1-3C)羟烷基,并且其他的R’2或R3为氢。
(72)R’2或R3中的一个为羟基或羟甲基,并且其他的R’2或R3为氢。
(73)R’2为羟基且R3为氢;或R’2为氢且R3为羟甲基。
(74)R2基团、R3基团、或R4基团中的至少一个为或包含具有形成活性氧物质(ROS)的潜力的基团。
在本发明的特定的化合物组中,化合物具有结构式Ia(式I的子定义):
其中A为具有附接至直接邻近环体系A邻接吲哚的碳原子(即在A相对于环体系A邻接吲哚的碳原子的邻位)的碳原子的R’2基团的芳基或杂芳基环体系,R’2为氢或具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,R”2具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,且q为0、1、2、或3,并且R1、R3、R4、p以及任何其他相关的基团具有在本文中界定的含义中的任一种。
在本发明的特定的化合物组中,化合物具有结构式Ib(式I的子定义):
其中A为具有在邻接吲哚的苯碳原子的邻位的R’2基团的苯环体系,R’2为氢或具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,R”2具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,且q为0、1、2、或3,并且R1、R3、R4、p和任何其他相关的基团具有在本文中界定的含义中的任一种。
在本发明的特定的化合物组中,化合物具有结构式Ic(式I的子定义):
其中A为具有在邻接吲哚的苯碳原子的邻位的R’2基团的苯环体系,R’2为氢或具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,R”2具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,p为0,q为0、1、2、或3,并且R1、R3、和任何其他相关的基团具有在本文中界定的含义中的任一种。
在本发明的特定的化合物组中,化合物具有结构式Id(式I的子定义):
其中A为具有在邻接吲哚的苯碳原子的邻位的R’2基团的苯环体系,R’2为氢或具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,q为0,并且R1、R3、R4、p和任何其他相关的基团具有在本文中界定的含义中的任一种。
在本发明的特定的化合物组中,化合物具有结构式Ie(式I的子定义):
其中R1为氢,A为具有在邻接吲哚的苯碳原子的邻位的R’2基团的苯环体系,R’2为氢或具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,R”2具有在本文中关于R2基团界定的含义中的任何一种,q为0、1、2、或3,并且R3、R4、p和任何其他相关的基团具有在本文中界定的含义中的任一种。
本发明的特定的化合物包括在实施例中陈述的那些或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。本发明的特定的化合物包括以下中的任一种:(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲醇;
2-(1H-吲哚-2-基)苯酚;
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
通常,选择组成式I的化合物的多种官能团和取代基,使得式I的化合物的分子量不超过1000。更通常地,化合物的分子量将小于750,例如小于700、或小于650、或小于600、或小于550。更优选地,分子量小于525并且例如为500或更小。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐为例如足够地碱性的本发明的化合物的酸加成盐,例如,与例如无机酸或有机酸的酸加成盐,所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲烷磺酸或马来酸。此外,足够地酸性的本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐为:碱金属盐,例如钠盐或钾盐;碱土金属盐,例如钙盐和镁盐;铵盐;或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐,例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
将具有相同的分子式但在性质或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排列上不同的化合物称为“异构体”。将在其原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。将不是彼此的镜像的立体异构体称为为“非对映异构体”并且将是彼此的不可重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如其被结合至四种不同的基团)时,对映异构体对是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则或通过其中分子使偏振光的平面旋转并且被指定为右旋或左旋(即,分别为(+)或(-)-异构体)的方式来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以拥有一个或更多个不对称中心;因此,此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物产生。除非另有指示,否则在本说明书和权利要求书中的特定的化合物的描述或命名被意图包括单独的对映异构体及其混合物(外消旋的或以其他方式的)两者。用于确定立体化学以及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见在“Advanced Organic Chemistry”,第四版J.March,John Wiley and Sons,NewYork,2001的第四章中的讨论),例如通过从光学活性的起始材料合成或通过拆分外消旋的形式。本发明的化合物中的某些可以具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。理解的是,本发明包括具有抗增殖活性的所有的光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本发明还包括包含一个或更多个同位素取代的如本文界定的本发明的化合物。例如,H可以呈任何同位素的形式,包括1H、2H(D)、和3H(T);C可以呈任何同位素的形式,包括12C、13C、和14C;并且O可以呈任何同位素的形式,包括16O和18O;以及类似的。
还理解的是,某些式I的化合物可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式(比如,例如,水合形式)存在。理解的是,本发明包括具有抗增殖活性的所有此类溶剂化形式。
还理解的是,某些式I的化合物可以呈现多晶型,并且本发明包括具有抗增殖活性的所有此类形式。
式I的化合物可以以大量不同的互变异构形式存在并且提到的式I的化合物包括所有此类形式。为避免疑义,在化合物可以以若干互变异构形式中的一种存在并且仅一种被特别地描述或示出的情况下,然而所有其他的互变异构形式也被式I包括。互变异构形式的实例包括酮、烯醇、和烯醇化物形式,如在例如以下的互变异构对中:酮/烯醇(在下文中示出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、和硝基/酸硝基。
包含胺官能的式I的化合物还可以形成N-氧化物。本文提到的包含胺官能的式I的化合物还包括N-氧化物。在化合物包含若干胺官能的情况下,一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定的实例为叔胺或含有氮的杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)的氧化剂处理相应的胺形成N-氧化物,参见例如Advanced Organic Chemistry,Jerry March,第四版,Wiley Interscience,页。更特别地,N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序制成,其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应(例如在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中)。
可以以前体药物的形式施用式I的化合物,所述前体药物在人类或动物身体中分解以释放本发明的化合物。前体药物可以被使用以改变本发明的化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物包含修改性质的基团可以被附接到的合适的基团或取代基时,可以形成前体药物。前体药物的实例包括可以在式I的化合物中的羧基或羟基处形成的在体内可裂解的酯衍生物以及可以在式I的化合物中的羧基或氨基处形成的在体内可裂解的酰胺衍生物。
因此,本发明包括当通过有机合成被制成是可用的时以及当通过在人类或动物身体内裂解其前体药物的方式被制成是可用的时的如上文界定的那些式I的化合物。因此,本发明包括通过有机合成手段产生的那些式I的化合物以及还有在人类或动物身体中通过前体化合物的代谢的方式产生的此类化合物,即式I的化合物可以是合成地产生的化合物或代谢产生的化合物。
式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是基于合理的医学判断、如适合用于向人类或动物身体施用而没有不合意的药理学活性且没有异常毒性的前体药物。
前体药物的多种形式已经被描述,例如在以下的文献中:-
a)Methods in Enzvmology,第42卷,第309页-第396页,由K.Widder等人编辑(Academic Press,1985);
b)Design of Pro-drugs,由H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章“Design and Application of Pro-drugs”,H.Bundgaard,第113页-第191页(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992);
e)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences.77,285(1988);
f)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi和V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,第14卷;以及
h)E.Roche(编辑),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,PergamonPress,1987。
具有羧基的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酯。含有羧基的式I的化合物的体内可裂解的酯是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。用于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯(例如甲基、乙基和叔丁基)、C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯、3-酞基酯)、C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯基甲基酯(例如5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯)、和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。
具有羟基的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式I的化合物的体内可裂解的酯或醚是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基的合适的药学上可接受的酯形成基团包括包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯(phosphoramidic cyclic ester))。对于羟基的另外的合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基(例如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和被取代的苯甲酰基和苯基乙酰基)、C1-10烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、N,N-(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。在苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有羧基的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酰胺,例如与以下形成的酰胺:胺例如氨;C1-4烷基胺例如甲胺;(C1-4烷基)2胺例如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺;C1-4烷氧基-C2-4烷基胺例如2-甲氧基乙胺;苯基-C1-4烷基胺例如苄胺;和氨基酸例如甘氨酸或其酯。
具有氨基的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物为例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与以下形成的酰胺:C1-10烷酰基,比如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和被取代的苯甲酰基和苯基乙酰基。在苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4甲基)哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式I的化合物的体内效果可以通过在施用式I的化合物之后在人类或动物身体内形成的一种或更多种代谢物部分地施加。如上文所说明,式I的化合物的体内效果还可以通过前体化合物(前体药物)的代谢的方式被施加。
虽然在特定的实施方案方面上本发明可以通过任选、优选或合适的特征的方式或以其他方式涉及本文界定的任何化合物或特定的化合物组,但本发明还可以涉及特别排除所述任选、优选或合适的特征或特定的实施方案的任何化合物或特定的化合物组。
合适地,本发明排除不具有本文界定的生物学活性的任何单独的化合物。
合成
本发明的化合物可以通过本领域中已知的任何合适的技术来制备。在伴随的实施例中另外描述用于制备这些化合物的特定工艺。
在本文描述的合成方法的描述中以及在被用于制备起始材料的任何参考的合成方法中,理解的是,包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序的所有提出的反应条件可以由本领域的技术人员选择。
有机合成领域的技术人员理解的是,在分子的多个部分上存在的官能性必须与被利用的试剂和反应条件是相容的。
将理解的是,在本文界定的工艺中合成本发明的化合物期间,或在合成某些起始材料期间,保护某些取代基以防止其不期望的反应可以是合意的。熟练的化学家将理解何时需要此类保护、以及可以如何将此类保护基放置在适当的位置并且稍后移除。
对于保护基的实例,参见关于该主题的多种一般教科书中的一种,例如,由Theodora Green(出版商:John Wiley&Sons)的‘Protective Groups inOrganic Synthesis’。保护基可以通过在文献中描述或熟练的化学家已知的如适合用于移除讨论中的保护基的任何方便的方法移除,选择此类方法以便产生在最小干扰在分子中别处的基团的情况下移除保护基。
因此,如果反应物包含例如诸如氨基、羧基或羟基的基团,在本文提到的某些反应中保护基团可以是合意的。
通过实例的方式,用于氨基或烷基氨基的合适的保护基为例如酰基,例如:烷酰基,比如乙酰基;烷氧基羰基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基;芳基甲氧基羰基,例如苄氧基羰基;或芳酰基,例如苯甲酰基。用于上文的保护基的脱保护条件必然地随保护基的选择而变化。因此,例如,可以通过例如用诸如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠的合适的碱水解来移除诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基的酰基。可选择地,可以例如通过用诸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸的合适的酸处理来移除诸如叔丁氧基羰基的酰基,并且可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化或通过用例如三(三氟乙酸)硼烷的路易斯酸处理来移除诸如苄氧基羰基的芳基甲氧基羰基。用于伯氨基的合适的可选择的保护基为例如可以通过用例如二甲基氨基丙胺的烷基胺处理、或用肼处理来移除的邻苯二甲酰基。
用于羟基的合适的保护基为例如:酰基,例如烷酰基比如乙酰基、芳酰基例如苯甲酰基;或芳基甲基,例如苄基。用于上文的保护基的脱保护条件将必然地随保护基的选择而变化。因此,例如,可以例如通过用诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠)或氨的合适的碱水解来移除诸如烷酰基或芳酰基的酰基。可选择地,可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化来移除诸如苄基的芳基甲基。
用于羧基的合适的保护基为例如酯化基团,例如可以例如通过用诸如氢氧化钠的碱水解来移除的甲基或乙基、或例如可以例如通过用例如有机酸(比如三氟乙酸)的酸处理来移除的叔丁基、或例如可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化来移除的苄基。
树脂也可以被用作保护基。
用于合成式I的化合物的方法将取决于Y、R1、L、环A、环B和与其有关的任何取代基的性质而变化。在伴随的实施例中另外描述用于其制备的合适的工艺。
在通过本文界定的工艺中的任一种合成式I的化合物后,然后工艺还可以包括以下的另外的步骤:
i)移除存在的任何保护基;
ii)将式I的化合物转化成另外的式I的化合物;
iii)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;和/或
iv)形成其前体药物。
上文的(ii)的实例为当式I的化合物被合成并且然后基团R1或Ra-j中的一个或更多个还可以被反应以改变基团的性质并且提供可选择的式I的化合物。例如,化合物可以被反应以将R1转化成除了氢之外的取代基。
使用本领域中熟知的技术可以分离并且纯化产生的式I的化合物。
下文的方案1描绘示出可以如何合成式I的化合物的一般性方案。
方案1-用于合成式I的化合物的一般反应方案
R1、R2、R3、R4、n、p、环体系A、和任何其他相关的基团各自具有本文界定的含义中的任一种。
R’1可以是R1、R1的保护形式、或氢。
在R’1为R1的情况下,不需要步骤2。然而,在某些实施方案中,步骤2包括将R’1转化成R1,无论通过将R1基团安装在游离的吲哚氮(其为NH,即R’1为氢)上,还是修饰R’1基团以产生R1(例如经由脱保护或其他合适的转变)。
式A、B和C的化合物为可以从其制成多种式I的化合物的中间体。
步骤I通常为两阶段工艺。在第一阶段期间,式A和B的化合物通常缩合以产生相应的腙中间体。可以分离腙中间体。在第二阶段期间,使腙经由重排转变以产生式C(或直接地式I)的化合物。
本发明提供用于制备式I的化合物(如本文界定的)的工艺,工艺包括以下的步骤:
使式A的化合物:
与式B的化合物:
反应以形成式C的化合物:
其中R1、R2、R3、R4、n、p、环体系A和任何其他相关的基团各自具有本文界定的含义中的任一种,并且R’1为R1、R1的保护形式、或氢;并且任选地此后(并且如果必要-即在R’1与R1不同的情况下):
(i)通过例如将R’1转化成R1(无论通过将R1基团安装在游离的吲哚氮(即在R’1为氢的情况下)上,还是以其他方式修饰R’1基团以产生R1(例如,经由脱保护或其他合适的转变)),将式C的化合物转变成式I的化合物;
(ii)将存在于R1中的任何保护基移除;
(iii)将式I的化合物转化成另外的式I的化合物;
(iv)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;和/或
(v)形成其前体药物。
如上文所建议,使式A和B的化合物反应以产生式C的化合物可以经由两阶段工艺进行,其中第一阶段包括:使式A和B的化合物缩合以产生相应的腙中间体(其可以任选地被分离);以及随后使所述腙中间体经由重排转变以产生式C(或直接地式I)的化合物。
合适地,以下特征中的一种或更多种在关于式A和B的化合物之间的反应的第一阶段上适用:
●反应在合适的溶剂中发生,比如质子溶剂(合适地诸如乙醇的醇溶剂)。
●反应在合适的酸的存在下发生,合适地诸如乙酸的羧酸。
●反应在合适的温度下发生。合适的温度可以是例如50℃以上的温度、合适地70℃以上的温度、或更合适地80℃以上的温度。
●反应在合适的时间段(比如在10分钟和5小时之间、或在0.5小时和3小时之间)内发生。
合适地,以下特征中的一种或更多种在关于式A和B的化合物之间的反应的第二阶段(即腙中间体的转变)上适用:
●反应任选地在合适的溶剂中发生,比如质子溶剂(合适地诸如乙醇的醇溶剂)。
●反应在合适的酸的存在下发生,合适地磷酸,比如多聚磷酸。
●反应在合适的温度下发生。合适的温度可以是例如80℃以上的温度、合适地100℃以上的温度、或更合适地110℃以上的温度。
●反应在合适的时间段(比如在10分钟和10小时之间、或在1小时和4小时之间)内发生。
将在第一阶段中产生的腙合适地从反应混合物中分离。在特定的实施方案中,通过将反应混合物浓缩至油(例如在真空中)来分离腙。然后,合适地使油直接在第二阶段中反应。
通过本领域中熟知的方法合适地分离腙转变的产物(即式C的化合物)。例如,任选地在添加碱(例如氢氧化钠)以中和混合物之后,合适地用冷水或冰可以使式C的化合物沉淀。
方案2描绘示出可以如何合成式I的化合物的可选择的一般性方案。
方案2-用于合成式I的化合物的可选择的一般反应方案
如之前,R1、R2、R3、R4、n、p、环体系A、和任何其他有关的基团各自具有本文界定的含义中的任一种。然而,如果R1为除氢之外的任何基团,R1基团必须在步骤1之后安装。
式D和E的化合物为从其可以制成多种式I的化合物的中间体。
方案2的步骤1通常包括例如在适当的溶剂(例如甲醇)中用碳载钯(Pd/C)还原硝基。此后,还原的氨基可以经由与酮基的分子内反应自发地环化,以从而产生式E(或直接地式I,例如,在R1为氢的情况下)的化合物。
式D的化合物可以经由本领域中已知的多种路线形成。在特定的实施方案中,在环A包含羟基、特别地在最后变成被直接地附接至吲哚的碳的邻位的位置中的羟基情况下,可以经由Truce-Smiles重排形成式D的化合物。[4]
因此本发明还提供用于制备式I的化合物(如本文界定的)的工艺,工艺包括以下的步骤:
还原式A的化合物:
以形成式E的化合物:
其中R2、R3、R4、n、p、环体系A、和任何其他相关的基团各自具有本文界定的含义中的任一种;
并且任选地此后(并且如果必要-即在式I中的R1不为氢的情况下):
(i)通过例如将R1基团安装在游离的吲哚氮上将式E的化合物转变成式I的化合物(即在R1不是氢的情况下);
(ii)移除存在的任何保护基;
(iii)将式I的化合物转化成另外的式I的化合物;
(iv)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;和/或
形成其前体药物。
合适地,以下特征中的一种或更多种在关于将式D的化合物转化成式E的化合物上适用:
●反应任选地在合适的溶剂中发生,比如质子溶剂(合适地诸如甲醇或乙醇的醇溶剂)。
●反应在合适的温度(例如室温)下发生。
●反应在合适的时间段(比如在1小时和24小时之间)内发生。
通过本领域中熟知的方法合适地分离硝基还原反应的产物(即式E的化合物)。例如,式E的化合物可以在真空中浓缩并且任选地还例如经由柱色谱法或重结晶来纯化。在本发明的另外的方面,提供了通过如本文界定的工艺可获得的式I的化合物。
在本发明的另外的方面,提供了通过如本文界定的工艺获得的式I的化合物。
在本发明的另外的方面,提供了通过如本文界定的工艺直接地获得的式I的化合物。
在本发明的另外的方面,提供了如本文界定的新颖的式A、B、或C的中间体化合物。
生物学活性
在本文的实施例8中描述的生物学测定(即MTS测定)可以被用来测量本发明的化合物的药理学效果。
虽然式I的化合物的药理学性质随结构改变而变化(如预期的),本发明的化合物被发现在实施例8中描述的测定中是有活性的。
通常,在实施例8中描述的用1321N1细胞系的MTS测定中,本发明的化合物展示出600μM或更小的IC50。在实施例8中描述的用1321N1细胞系的MTS测定中,本发明的优选的化合物展示出500μM或更小的IC50。在实施例8中描述的用1321N1细胞系的MTS测定中,本发明的最优选的化合物展示出450μM或更小的IC50。在特定的实施方案中,在实施例8中描述的用1321N1细胞系的MTS测定中,本发明的化合物展示出150μM或更小的IC50。
通常,在实施例8中描述的用U87MG细胞系的MTS测定中,本发明的化合物展示出600μM或更小的IC50。在实施例8中描述的用U87MG细胞系的MTS测定中,本发明的优选的化合物展示出500μM或更小的IC50。在实施例8中描述的用U87MG细胞系的MTS测定中,本发明的最优选的化合物展示出450μM或更小的IC50。在特定的实施方案中,在实施例8中描述的用U87MG细胞系的MTS测定中,本发明的化合物展示出200μM或更小的IC50。
合适地,在实施例8中描述的用1321N1细胞系和U87MG细胞系中的每种的MTS测定中,本发明的化合物展示出600μM或更小的IC50。在实施例8中描述的用1321N1细胞系和U87MG细胞系中的每种的MTS测定中,本发明的优选的化合物展示出500μM或更小的IC50。在实施例8中描述的用1321N1细胞系和U87MG细胞系中的每种的MTS测定中,本发明的最优选的化合物展示出450μM或更小的IC50。在特定的实施方案中,在实施例8中描述的用1321N1细胞系和U87MG细胞系中的每种的MTS测定中,本发明的化合物展示出200μM或更小的IC50。
药物组合物
根据本发明的另外的方面,提供了包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的如上文界定的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物。
本发明的组合物可以呈适合用于口服用途的形式(例如作为片剂、锭剂、硬的或软的胶囊、水性的或油性的悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或粒剂、糖浆或酏剂)、适合用于局部用途的形式(例如作为乳霜、软膏、凝胶、或水性的或油性的溶液或悬浮液)、适合用于通过吸入施用的形式(例如作为细分散的粉剂或液体气溶胶)、适合用于通过吹入法施用的形式(例如作为细分散的粉剂)或适合用于肠胃外施用的形式(例如作为用于静脉内的、皮下的、肌内的、腹膜内的或肌内的给药的无菌的水性的或油性的溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可以使用本领域中熟知的常规的药物赋形剂通过常规的程序获得。因此,被意图用于口服用途的组合物可以包含例如一种或更多种着色剂、增甜剂、调味剂和/或防腐剂。
用于治疗的本发明的化合物的有效量为足以治疗或预防本文提到的增殖性状况、减缓其进展和/或减少与状况相关的症状的量。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必然地取决于被治疗的个体和特定的施用途径变化。例如,被意图用于口服施用到人类的制剂将通常地包含例如与适当且方便的量的赋形剂(其可以从总的组合物的约5重量百分数至约98重量百分数变化)混合的从0.5mg至0.5g的活性剂(更合适地从0.5mg至100mg,例如从1mg至30mg)。
根据熟知的医学原则,式I的化合物的用于治疗或预防目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径自然地变化。
在使用本发明的化合物用于治疗或预防目的中,其将通常被施用,使得在例如0.1mg/kg体重至75mg/kg体重的范围内的日剂量被接收(考虑到如果需要分开的剂量)。通常,当利用肠胃外路径时将施用较低的剂量。因此,例如,对于静脉内施用或腹膜内施用,通常将使用在例如0.1mg/kg体重至30mg/kg体重的范围中的剂量。类似地,对于通过吸入施用,将使用在例如0.05mg/kg体重至25mg/kg体重的范围中的剂量。口服施用也可以是合适的,特别地以片剂形式。通常,单位剂型将包含约0.5mg至0.5g的本发明的化合物。
治疗用途和应用
本发明提供体外或体内抑制U87MG细胞系和1321N1细胞系中的任一种或两种的生长的方法,所述方法包括使细胞与有效量的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
本发明提供体外或体内抑制细胞增殖的方法,所述方法包括使细胞与有效量的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
本发明提供治疗需要此类治疗的患者中的增殖性紊乱的方法,所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
本发明提供治疗需要此类治疗的患者中的癌症的方法,所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
本发明提供用于治疗的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
本发明提供用于治疗增殖性状况的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
本发明提供用于治疗癌症的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。在特定的实施方案中,癌症为人类癌症。
本发明提供了用于抑制U87MG细胞系和1321N1细胞系中的任一种或两种的生长的如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明提供如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗增殖性状况的药物中的用途。
本发明提供如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。合适地,药物用于治疗人类癌症。
本发明提供如本文界定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于抑制U87MG细胞系和1321N1细胞系中的任一种或两种的生长的药物中的用途。
术语“增殖性紊乱”在本文中被可互换地使用并且涉及非期望的过多的或异常的细胞的不需要的或不受控制的细胞增殖,例如赘生的或增生的生长(无论体外或体内)。增殖性状况的实例包括但不限于恶性前的细胞增殖和恶性的细胞增殖,包括但不限于恶性的赘生物和肿瘤、癌症、白血病、牛皮癣、骨疾病、纤维增殖性紊乱(例如,结缔组织的纤维增殖性紊乱)、和动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞,包括但不限于肺、结肠、乳房、卵巢、前列腺、肝、胰腺、脑、和皮肤。
本发明的化合物的抗增殖效果在合适地借助于其抑制U87MG细胞系和1321N1细胞系中的任一种或两种的生长治疗人类癌症中具有特定的应用。
抗癌效果可以通过一种或更多种机制产生,所述一种或更多种机制包括但不限于调节细胞增殖、抑制血管生成(新血管的形成)、抑制转移(肿瘤从其原点的扩散)、抑制侵入(肿瘤细胞扩散至相邻的正常结构中)、或促进细胞凋亡(程序性细胞死亡)。
在本发明的特定的实施方案中,待被治疗的增殖性状况为脑癌和/或脑瘤。在本发明的实施方案中,脑癌为胶质瘤。
施用途径
本发明的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用到受试者,无论全身性地/外周地或局部地(即在期望的作用的位点处)。
施用途径包括但不限于:口服(例如,通过摄食);含服;舌下的;透皮的(包括例如通过贴剂、膏药等);经黏膜的(包括例如通过贴剂、膏药等);鼻内的(例如,通过鼻喷雾);眼用的(例如,通过滴眼液);肺的(例如,通过使用例如经由气溶胶、例如通过口或鼻的吸入或吹入治疗);直肠的(例如,通过栓剂或灌肠剂);阴道的(例如,通过阴道栓);肠胃外的,例如通过注射,包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的、和胸骨内的;通过植入储库(depot)或储液器,例如,皮下地或肌内地。
组合治疗
上文界定的抗增殖治疗可以作为单独的治疗被应用或可以包括除了本发明的化合物之外的常规的手术或放射治疗或化学治疗。此类化学治疗可以包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或更多种:-
(i)如在内科肿瘤学中使用的其他的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合,比如,烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲);抗代谢物(例如,吉西他滨和叶酸拮抗物比如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、和羟基脲);抗肿瘤抗生素(例如,蒽环霉素类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素);抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨,以及紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛(taxotere),以及保罗激酶(polokinase)抑制剂);和拓扑异构酶抑制剂(例如,表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康以及喜树碱);
(ii)细胞生长抑制剂比如抗雌激素类(例如三苯氧胺、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶的抑制剂比如非那雄胺;
(iii)抗侵入剂[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼,BMS-354825;J. Med.Chem.,2004,47,6658-6661)和博舒替尼(bosutinib)(SKI-606),以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶的抗体];
(iv)生长因子功能的抑制剂:例如,此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如,抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux,C225]和由Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology,2005,第54卷,第11页-第29页)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体);此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂,例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如,EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂比如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼,ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼,OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033),erbB2酪氨酸激酶抑制剂比如拉帕替尼);肝细胞生长因子家族的抑制剂;胰岛素生长因子家族的抑制剂;血小板衍生的生长因子家族的抑制剂,比如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107);丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂,比如法尼基转移酶抑制剂,例如索拉菲尼(BAY 43-9006)、替吡法尼(tipifarnib)(R115777)和洛那法尼(lonafarnib)(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂;极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)以及诸如CDK2和/或CDK4抑制剂的细胞周期素依赖性激酶抑制剂;
(v)抗血管形成剂,比如抑制血管内皮生长因子的作用的那些,[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(阿瓦斯丁(Avastin)TM),以及例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂比如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;在WO 00/47212内的实施例240),诸如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些的化合物以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整合蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)];
(vi)血管损伤剂,比如康普立停A4(Combretastatin A4)以及在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物;
(vii)内皮素受体拮抗剂,例如zibotentan(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan);
(viii)反义治疗,例如被导向至上文列出的靶点的那些,比如ISIS2503(抗ras反义物);
(ix)基因治疗方法,包括例如用于替代异常基因比如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向的酶前体药物治疗)方法比如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些以及增加患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法比如多重抗药性基因治疗;以及
(x)免疫治疗方法,包括例如:增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法,比如用细胞因子比如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的转染;减小T细胞无反应力的方法;使用被转染的免疫细胞比如细胞因子转染的树突状细胞的方法;使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法;以及使用抗独特型抗体的方法。
在特定的实施方案中,上文界定的抗增殖治疗可以包括除了本发明的化合物之外的常规的手术或放射治疗或化学治疗,其中化学治疗可以包括选自以下的一种或更多种抗肿瘤剂:甲苄肼、卡莫司汀、环己亚硝脲(lomustine)、伊立替康、替莫唑胺、顺铂、卡铂、氨甲蝶呤、依托泊苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、和长春新碱。
此类的联合治疗可以通过治疗的单独的组分的同时、相继或分开的给药的方式实现。此类组合产品利用在上文描述的剂量范围内的本发明的化合物和在其被认可的剂量范围内的其他的药物活性剂。
根据本发明的此方面,提供了用于治疗癌症(例如包括实体瘤的癌症)的组合,所述组合包含如上文界定的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及另外的抗肿瘤剂。
根据本发明的此方面,提供了用于治疗诸如癌症(例如包括实体瘤的癌症)的增殖性状况的组合,所述组合包含如上文界定的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及本文以上列出的抗肿瘤剂中的任一种。
在本发明的另外的方面中,提供了与任选地选自本文以上列出的一种的另外的抗肿瘤剂组合的用于治疗癌症的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在本文中,在使用术语“组合”的情况下,理解的是,这指的是同时、分开或相继的施用。在本发明的一个方面中,“组合”指的是同时的施用。在本发明的另一个方面中,“组合”指的是分开的施用。在本发明的另外的方面中,“组合”指的是相继的施用。在施用为相继或分开的情况下,在施用第二组分中的延迟不应使得损失组合的有益效果。
根据本发明的另外的方面,提供了药物组合物,所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的与抗肿瘤剂(任选地选自本文以上列出的一种)组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物。
实施例
一般实验细节
可商购的试剂如接收到的使用而不纯化。用以二氧化硅G/UV254涂覆的塑料背衬的TLC板在多种溶剂中进行分析薄层色谱法(TLC)。通过UV光(254nm)使板可视化。用Davisil二氧化硅(40-63μm)在风箱(bellow)压力下进行快速柱色谱法。在使用化学电离(CI)的Thermo Finnigan LCQAdvantage MAX上记录低分辨率质谱。在Bruker Avance DPX 250(250MHz)或Bruker 400(400MHz)分光仪上记录1H和13C NMR光谱。所有的化学位移(δ)以相对于残留的质子溶剂的校准参考的百万分率(ppm)被引用;在1HNMR光谱中CHCl3(δΗ7.26,s)或DMSO(δΗ2.53,m)被用作内标并且使用具有宽带去偶的CDCl3(δC 77.0,t)或DMSO(δC 40.5,七重峰)参考13C NMR位移。
合成方案
在方案1中在上文中示出一般的合成方案。
多种一般方法被用于制备本文描述的实施例。以下的程序描述代表性的实施例。根据前述事项以及随后的公开内容,技术人员将容易地理解可以如何调整这些合成以衍生出本发明的化合物的全部范围。此外,通过参考适当的文献,技术人员能够容易地克服任何合成挑战而无过多的负担,所述文献可以借助于在诸如SciFinderTM和BeilsteinTM的在线数据库上的简单结构和/或亚结构检索被发现。
实施例1-(1H-吲哚-3-基)甲醇(化合物1)的制备
(1H-吲哚-3-基)甲醇在商业上从Sigma-Aldrich获得并且在相关测定中在没有另外纯化的情况下被用于对比的目的。
实施例2-2-苯基-1H-吲哚(化合物2)的制备
2-苯基-1H-吲哚在商业上从Sigma-Aldrich获得并且在相关测定中在没有另外纯化的情况下被用于对比的目的。
实施例3-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲醇(化合物3)
[3]
的制备
2-苯基吲哚-3-甲醛(300mg,1.36mmol)和NaBH4(103mg,2.72mmol)在乙醇(10mL)中在回流下搅拌1分钟,随后在室温下搅拌2小时。将1%NaOH(10mL)添加至反应混合物并且用Et2O(3×10mL)萃取产物。合并的萃取物被干燥(MgSO4)、过滤并且溶剂被蒸发以产生粗产物,将所述粗产物在PhMe:EtOAc:石油醚中重结晶,产生作为白色固体的标题化合物(133mg,44%)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δΗ4.81(d,J=5.0Hz,2H),5.10(t,J=5.0Hz,1H),7.14-7.28(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.64(t,J=7.5Hz,2H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),7.92(d,J=7.5Hz,2H),11.47(s,1H);13C NMR(62.5MHz,DMSO-d6),δC 54.8,112.1,113.3,119.9,122.6.128.5,128.9,129.67,129.71,133.4,136.8,136.9;νmax(膜,cm-1)3488,3183(br.),1638,14911452,1392;m/z(CI)206([M-OH]+,100%)。
实施例4-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(化合物4)
[4]
的制备
将1-(2-羟基苯基)-2-(2-硝基苯基)乙酮[4],(105mg,0.41mmol)溶解于甲醇(4.1mL)中。添加Pd/C(10mg,10重量%)并且排空烧瓶并用氢气回填(3个循环)。然后,使反应在氢气的氛围下搅拌18h。通过过滤反应并且用甲醇(10mL)洗脱并且在真空中移除溶剂。通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的10%EtOAc)纯化粗产物以给出作为淡黄色固体的标题化合物(62mg,72%)。Rf 0.39(在石油醚中的30%乙酸乙酯)。m.p.(EtOAc:石油醚)170-172℃;vmax/cm-13500,3425;δΗ(300MHz;CDCl3)9.22(1H,br.s),7.70(1H.dd.J=1.6和7.8Hz,Ar),7.66(1H,d,J=7.8Hz,Ar),7.42(1H,d,J=8.1Hz,Ar),7.26-7.11(3H,m,Ar),7.04(1H,td,J=1.1和7.6Hz,Ar),6.91(1H,dd,J=0.9和8.1Hz,Ar),6.87(1H,m,Ar),6.0-5.0(1H,br.s);δC(75MHz;CDCl3)152.0,136.4,134.8,128.9,128.4,128.3,122.2,121.5,120.4,120.1,119.1,116.6,111.0,100.2;m/z(ES+)210([M+H]+,100%);发现210.0920,C14H12NO(M+H+)需要210.0919。
实施例5-2-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(化合物6)的制备
2-苯基-1H-吲哚-3-甲醛在商业上从Sigma-Aldrich获得并且在相关测定中在没有另外纯化的情况下被用于对比的目的。
实施例6-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚(化合物7)
[5]
的制备
将2’-甲氧基苯乙酮(1.38mL,10mmol)与苯肼(0.99mL,10mmol)在乙醇(5mL)中混合并且添加4滴冰乙酸。将淡黄色溶液在搅拌下加热至80℃持续1小时,这产生红色/褐色溶液。蒸发溶剂以产生作为红色/褐色的油的苯腙中间体。将多聚磷酸(20g)添加至此油并且将反应在搅拌下加热至120℃持续2小时。在反应完成后(TLC),将反应混合物倾倒到碎冰上,随后添加NaOH直到达到中性的pH。产物用DCM(3×50mL)萃取并且将合并的萃取物用水(50mL)、浓盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并且蒸发溶剂。使用快速色谱法(SiO2;50%甲苯:50%石油醚)纯化产物以产生作为类白色固体的标题化合物(532mg,24%)。Rf 0.64(100%甲苯)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δΗ4.03(s,3H),6.93(br.s,1H)7.03-7.34(m,5H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.67(dd,J=0.5和7.5Hz,1H),7.87(dd,J=1.5和8.0Hz,1H),9.70(br.s,1H);13C NMR(62.5MHz,CDCl3)δC 55.8,99.5,110.9,111.8,119.8,120.2,120.5,121.5,121.8,128.0,128.3,128.6,135.9,136.1,155.7;vmax(膜,cm-1)3443,1577,1463,1435,1308,1232;m/z(CI)224([M+H]+,100%)。
实施例7-顺铂的制备
顺铂在商业上从Sigma-Aldrich获得并且在相关测定中在没有另外纯化的情况下被用于对比的目的。
实施例8-MTS测定(生物学活性)
可以使用如在下文中另外描述的MTS测定来评估本发明的化合物的生物学活性。
MTS测定
1321N1细胞被保持在用10%(v/v)胎牛血清(FBS)和2mM L-谷氨酰胺增补的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中,然而U87MG细胞系在用5%CO2供应的37℃的增湿的培养箱中被保持在用10%(v/v)FBS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和1%(v/v)非必需氨基酸(NEAA)(Lonza,UK)增补的最低必需伊格尔培养基(EMEM)中。使1321N1细胞和U87MG细胞胰蛋白酶化并且在96孔微滴定板(Sarstedt,UK)中分别以3500细胞/200μl和4000细胞/200μl的细胞密度培养过夜。次日当细胞看起来50-60%融合时,每种浓度的商业药物和上文提到的新颖的化合物被一式四份地添加并且被留下温育48小时。在48小时后,将20μl预热的MTS试剂(Promega,UK)添加至每个孔并且在用5%CO2供应的37℃的增湿的培养箱中温育96孔板持续60min。在60分钟结束时,使用Tecan GENios 酶标仪在490nm下记录吸光度。通过非线性回归分析计算与含有≤0.5%无水乙醇的未处理的媒介物对照相比抑制50%细胞生长的化合物浓度(IC50)。在媒介物对照中使用无水乙醇,因为吲哚4被溶解在无水乙醇中。
结果
最初,研究吲哚化合物1和2以评估这些化合物对建立的胶质瘤细胞系1321N1(WHO第2级)和U87MG(WHO第4级)具有哪种活性。结果(表1,条目1和2)揭示虽然I3C(1)具有适度的活性(IC50=374±2μM(1321N1)和585±2μM(U87MG)),但2-芳基吲哚(2)在相同的时间框架(48h)内没有达到它的IC50并且在400μM下仅仅达到7%(U87MG)的最大生长抑制,然而,2不能抑制1321N1细胞系的生长。
然后,本发明人寻求确定是否形成1和2的杂化结构(因此产生3和4)将导致当与1和2相比时对这些细胞系的改进的活性。在该情况下,如上文制备吲哚3和4并且使两者经受与吲哚1和2相同的测定。活性(表1,条目3和4)揭示令人惊讶的结果:两种杂化化合物在两种细胞系中皆比2更有活性,并且两者在恶性U87MG胶质瘤细胞系中皆比1更有活性。吲哚6和7还被制备或购买,并且在与测试相同的测定中被评估(表1,条目5和6)以确定在这些化合物中的羟基的影响。有趣地,没有羟基的这两种吲哚(6和7)都是无活性的,这除了用也没有此基团的吲哚2的结果之外,强调羟基对这些细胞系的活性的明显的重要性。所有评估的吲哚(图2和表1)皆与已知的抗癌剂-顺铂一起被筛选-以获得其治疗效力的测量。选择顺柏,因为在之前的研究中,顺柏被示出当与其他已知的抗癌剂(替莫唑胺、依托泊苷和卡莫司汀)相比时对这些细胞系具有最佳的细胞毒性效果。[1]
表1.示出使用MTS测定的吲哚类对两种不同的细胞系的IC
50
值的表。示
出的值为4次重复的平均数和标准偏差。
a在48h后达到的IC50值。b未达到的IC50值。
仅仅1、3、4和顺柏对1321N1细胞系是有活性的,且顺铂示出比吲哚类更好的数量级的活性。然而,值得注意的是,对U78MG细胞系,化合物3和4具有类似的数量级的IC50值(如果不比建立的抗癌药物顺铂更好)。明显地,2-Ph基团对这些吲哚类的活性具有大的影响(将表1中的条目1与条目3相比)。
然后,本发明人寻求确定更有活性的吲哚类(3和4)的作用机制。
从活性化合物的结构搜集对其作用机制的初步见解。有见解的是,化合物1、3和4有活性,而诸如2、6和7的类似物没有活性;羟基明显地具有影响。本发明人假设这种在活性上的差异可以不是由于在氢键上的差异,并且因此本发明人将其注意力转向这些化合物中的羟基或苯氧基以研究它们是否对观察到的细胞死亡负责。
实施例9-活性氧物质检测测定
本发明人假定活性吲哚类通过基于自由基的机制起作用,所述机制最可能涉及产生活性氧物质(ROS)[6]。同样地,本发明人选择来自InvitrogenLtd,UK的能够在活细胞中检测活性氧物质(ROS)的Image-iTTMLIVEGreen Reactive Oxygen Species Detection Kit,以评估选择的吲哚类。当用提供的羧基-H2DCFDA染料标记时,氧化应激细胞应该产生使用共聚焦显微镜和流式细胞术是可检测的荧光。因此根据以下方案进行多种测定。
共聚焦
1321N1细胞被保持在用10%(v/v)胎牛血清(FBS)和2mM L-谷氨酰胺增补的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中,然而U87MG细胞系在用5%CO2供应的37℃的增湿的培养箱中被保持在用10%(v/v)FBS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和1%(v/v)非必需氨基酸(NEAA)(Lonza,UK)增补的最低必需伊格尔培养基(EMEM)中。1321N1细胞和U87MG细胞被胰蛋白酶化并且以104细胞/孔/ml的细胞密度被培养过夜并且被接种在6孔板(BD Biosciences,UK)中并且被允许黏附过夜。将2mL此细胞悬浮液添加至每个孔中,产生20,000细胞/孔的最终浓度。在实验当日,用足够量的25μM羧基-H2DCFDA染料标记细胞,并且在37℃下被温育30min、被保护以免光。然后,用500μM吲哚4和阳性对照[叔丁基过氧化氢(TBHP)](100μM)处理细胞持续60min。用Hank平衡盐溶液(HBSS)的温的缓冲液温和地洗涤细胞三次并且立即在Zeiss LSM510激光共聚焦显微镜上在495/529nm的激发/发射下成像。未处理的媒介物对照包含≤0.5%的无水乙醇和DMSO,因为吲哚4被溶解在无水乙醇中而TBHP被溶解在DMSO中。
流式细胞术
1321N1细胞被保持在用10%(v/v)胎牛血清(FBS)和2mM L-谷氨酰胺增补的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中,然而U87MG细胞系在用5%CO2供应的37℃的增湿的培养箱中被保持在用10%(v/v)FBS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和1%(v/v)非必需氨基酸(NEAA)(Lonza,UK)增补的最低必需伊格尔培养基(EMEM)中。1321N1细胞和U87MG细胞被胰蛋白酶化并且以104细胞/孔/ml的细胞密度被培养过夜并且接种在6孔板(BD Biosciences,UK)中并且被允许黏附过夜。将2mL的此细胞悬浮液添加至每个孔中,产生20,000细胞/孔的最终浓度。在实验当日,用足够量的25μM羧基-H2DCFDA染料标记细胞并且在37℃下被温育持续30min、被保护以免光。然后,用500μM吲哚4和阳性对照[叔丁基过氧化氢(TBHP)](100μM)和阴性对照(吲哚2)(500μM)处理细胞持续60min。细胞用Hank平衡盐溶液(HBSS)的温的缓冲液温和地洗涤三次并且然后被胰蛋白酶化、被离心并且被再悬浮在300μl PBS中。将细胞通过细胞过滤器帽(35μm网眼)过滤以获得单一的细胞悬浮液并且使用FACSAria流式细胞仪(BDBiosciences)分析。未处理的媒介物对照包含≤0.5%的无水乙醇和DMSO,因为吲哚4被溶解在无水乙醇中而TBHP和吲哚2被溶解在DMSO中。
吖啶橙测定
1321N1细胞被保持在用10%(v/v)胎牛血清(FBS)和2mM L-谷氨酰胺增补的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中,然而U87MG细胞系在用5%CO2供应的37℃的增湿的培养箱中被保持在用10%(v/v)FBS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和1%(v/v)非必需氨基酸(NEAA)(Lonza,UK)增补的最低必需伊格尔培养基(EMEM)中。1321N1细胞和U87MG细胞被胰蛋白酶化并且以104细胞/孔/ml的细胞密度被培养过夜并且被接种在6孔板(BD Biosciences,UK)中并且被允许黏附过夜。将2mL的此细胞悬浮液添加至每个孔中,产生20,000细胞/孔的最终浓度。在温育24h后,用500μM吲哚4处理细胞持续60min。在用化合物温育60min后,细胞用3μM吖啶橙染色并且在37℃下被温育15min、被保护以免光。将细胞用PBS温和地洗涤、胰蛋白酶化、离心并且再悬浮在300μl PBS中。将细胞通过细胞过滤器帽(35μm网眼)过滤以获得单一的细胞悬浮液并且使用FACSAria流式细胞仪(BD Biosciences)分析。未处理的媒介物对照包含≤0.5%的无水乙醇,因为吲哚4被溶解在无水乙醇中。
结果
在该情况下,为了确认并且量化产生的荧光(由于ROS)的量,胶质瘤细胞系1321N1和U87MG被接种在分开的6孔板中并且被留下过夜以黏附。在实验当日将羧基-H2DCFDA染料添加至在黑暗中被温育30min的细胞。然后,在分开的实验中添加吲哚2、3、4和7(500μM),并且被留下用于1h的温育。在每个步骤彻底地洗涤细胞以避免背景染色并且它们在温育后被立即成像。
图1示出如通过流式细胞术量化的H2DCFDA染色强度。用化合物4的类似物处理1321N1细胞持续1h。图1的多个图表示出(A)细胞+染料。(B)用阳性对照[100μM叔丁基过氧化氢]处理持续1h的细胞。(C)用吲哚2(500μM)处理持续1h的细胞。(D)用吲哚3(500μM)处理持续1h的细胞。(E)用吲哚4(500μM)处理持续1h的细胞。(F)用吲哚7(500μM)处理持续1h的细胞。(右)用化合物4的类似物处理U87MG细胞持续1h。(A)细胞+染料。(B)用阳性对照[100μM叔丁基过氧化氢(TBHP)]处理持续1h的细胞。(C)用吲哚2(500μM)处理持续1h的细胞。(D)用吲哚3(500μM)处理持续1h的细胞。(E)用吲哚4(500μM)处理持续1h的细胞。(F)用吲哚7(500μM)处理持续1h的细胞。
结果(图1)建议当在吲哚3和4(图1,D和E)的存在下细胞处于氧化应激下,如通过与对照信号(图1,A)相比的在这些情况下的荧光信号位移所确定,但对于2和7(图1,C和F)未观察到氧化应激,在2和7中未观察到与对照信号相比的位移。可推测地,仅仅3和4产生ROS,因为在其结构中的羟基在体外与氧化还原酶反应后能够形成自由基物质。吲哚7被用作对比(其具有被掩蔽为甲氧基的羟基)并且发现在这种情况下不诱发ROS,如将预期的,如果游离羟基对ROS的产生是重要的。在2-苯基上没有任何的氧化的吲哚2也不诱发ROS。
在此实验中使用的阳性对照为叔丁基过氧化氢(TBHP)(100μM),所述叔丁基过氧化氢为常见的ROS诱导剂并且由Invitrogen Ltd建议并且提供。重要地,诱发ROS的吲哚类(3和4)似乎在比阳性对照(TBHP)更大的水平上诱发ROS,这暗示这些化合物是活性氧物质的强有力的诱导剂并且这在其影响测试的细胞系的生存力以及因此增殖的能力上可推测地是固有的。特别地,结果暗示在用吲哚4处理的1321N1和U87MG细胞系中产生的荧光在与对照(图3)相比时显著地更高,这确认观察到的细胞死亡可以是由于将细胞置于氧化应激下的过量ROS的形成。
抗坏血酸为具有抗氧化性质的天然发生的有机化合物并且是羟基自由基的清除剂,与诸如羟基自由基的活性氧物质反应并且中和它[7]。目前的研究已发现抗坏血酸通过中和形成的自由基抑制ROS产生[8],并且因此按照在用抗坏血酸(100μM)[8]和吲哚4共处理细胞后本发明人将看到减少的ROS产生量的假设,此处选择抗坏血酸以验证在1321N1和U87MG细胞系中由吲哚4(500μM)诱发的ROS产生。在此阶段,本发明人决定集中于苯酚衍生物4上,因为在他们手中已证明甲醇3在酸性条件下是轻微地不稳定的。
抗坏血酸处理的结果揭示由用吲哚4和抗坏血酸的组合处理的1321N1产生的荧光的水平比单独的媒介物对照细胞(数据未示出)更小,因此进一步验证吲哚4通过ROS产生来表达其细胞毒性行为,但在适当水平的自由基清除剂的存在下这不能发生[9]。这也被在两种细胞系上的MTS测定支持,所述MTS测定示出细胞生存力未被吲哚4影响,但仅在抗坏血酸存在时。
为了进一步理解这种ROS产生对细胞具有的影响,本发明人检查吲哚4是否是通过诱发自噬的细胞死亡的原因,如对其他的小分子已观察到的[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]。
已知氧化应激诱发自噬[11][13][15][16][17],并且最近已提出在用化学治疗剂处理的肿瘤细胞系中与自噬有关的细胞死亡[18]。此类研究还已示出在恶性的胶质瘤[10]、卵巢癌[19]和乳腺癌[20]中与自噬有关的细胞死亡,并且在转化细胞系HEK293和癌症细胞系U87MG和HeLa细胞中,过氧化氢(H2O2)和2-甲氧基雌二醇(2-ME)诱发氧化应激,引起细胞自噬[17]。此外,β-拉帕醌诱发ROS产生,所述ROS产生在U87MG细胞中介导自噬性细胞死亡[10]。还已示出酚类化合物白藜芦醇在人类U251MG胶质瘤细胞中诱发自噬[21]。
基于此类先例,本发明人着手去看在用最有活性的稳定的化合物吲哚4处理后在1321N1和U87MG细胞中自噬是否被诱发。自噬的过程部分地以酸性囊泡样细胞器(AVO)的形成为特征,所述酸性囊泡样细胞器可以通过用吖啶橙染色来检测并且测量。吖啶橙自由地跨越生物学膜移动并且在质子化后在酸性隔室中积聚,在所述酸性隔室中吖啶橙可以通过荧光被观察到并且被量化。因此,鉴于AVO在经历自噬的细胞中积累的发现,本发明人检查吲哚4是否诱发AVO形成。
胶质瘤细胞被接种在6孔板中并且被留下过夜以黏附。然后,将细胞用吲哚4处理1h,用吖啶橙染色15min,并且通过流式细胞术分析。
图2示出在1321N1细胞(左)和U87MG细胞(右)中的酸性囊泡样细胞器(AVO)形成的如通过流式细胞术测量的吖啶橙染色强度。图2的多个图表示出(A)仅仅细胞。(B)细胞+吖啶橙。(C)用吲哚4(500μM)处理持续1h的细胞+吖啶橙。
结果(图2)指示已发生AVO的形成,如通过在研究的细胞中的红色荧光的增加的量所推断。此结果暗示吲哚4诱发由于自噬性细胞死亡(其在这些特定的细胞系中由活性氧物质产生介导)的AVO形成,并且潜在地揭示可以可能通过类似物制备被另外优化用于胶质瘤治疗的新类别的化合物。
基于这些初步结果,本发明人渴望发现是否也将观察到对来自从来自多形性胶质母细胞瘤患者的活组织检查获得的细胞的原代细胞培养(IN859)的效果。获得的IC50值(398±3μΜ)与用于U87MG的那种(379±4μΜ)是可比较的,这暗示吲哚4具有杀死初生组织以及建立的癌细胞系的能力。
参考文献
[1]S.Prabhu,F.Harris,R.Lea和T.J.Snape,Neuro-Oncology,2011,13,12-12。
[2]Shou,J;Ali-Osman,F;Multani,AS;Pathak,S;Fedi,P;Srivenugopal,KS,Oncogene,2002,21,6,第878页-第889页。
[3]E.Leete,J.Am.Chem.Soc.,1959,81,6023-6026。
[4]T.J.Snape,Synlett,2008,2689-2691。
[5]C.M.So,C.P.Lau和F.Y.Kwong,Org.Lett.,2007,9,2795-2798。
[6]Y.-M.Han,D.-S.Shin,Y.-J.Lee,I.A.Ismail,S.-H.Hong,D.C.Han和B.-M.Kwon,Bioorg Med Chem Lett,2011,21,747-751。
[7]S.Biswas,J.Bhattacharyya和A.G.Dutta,Mol.Cell.Biochem.,2005,276,205-210。
[8]Y.Peng,K.H.H.Kwok,P.H.Yang,S.S.M.Ng,J.Liu,O.G.Wong,M.L.He,H.F.Kung和M.C.M.Lin,Neuropharmacology,2005,48,426-434。
[9]C.-W.Tsai,C.-Y.Lin,H.-H.Lin和J.-H.Chen,Neurochemical Research,2011,36,2442-2451。
[10]E.J.Parka,K.S.Choi和T.K.Kwon,Chemico-Biological Interactions,2011,189,37-44。
[11]W.-J.Duan,Q.-S.Li,M.-Y.Xia,S.-I.Tashiro,S.Onodera和T.Ikejima,Journal of Asian Natural Products Research,2011,13,27-35。
[12]R.A.Gonzalez-Polo,M.Niso-Santano,M.A.Ortiz-Ortiz,A.Gomez-Martin,J.M.Moran,L.Garcia-Rubio,J.Francisco-Morcillo,C.Zaragoza,G.Soler和J.M.Fuentes,Autophagy,2007,3,366-367。
[13]J.Li,X.-L.Wang,Y.-C.Fang和C.-Y.Wang,Journal of Asian NaturalProducts Research,2010,12,992-1000。
[14]J.-y.Wu,K.-w.Tsai,J.-j.Shee,Y.-z.Li,C.-h.Chen,J.-j.Chuang和Y.-w.Liu,Acta Pharmacologica Sinica,2010,31,81-92。
[15]D.Xiao,A.A.Powolny,J.Antosiewicz,E.-R.Hahm,A.Bommareddy,Y.Zeng,D.Desai,S.Amin,A.Herman-Antosiewicz和S.V.Singh,Pharmaceutical Research,2009,26,1729-1738。
[16]36.Y.-h.Zhang,Y.-l.Wu,S.-i.Tashiro,S.Onodera和T.Ikejima,ActaPharmacologica Sinica,2011,32,1266-1275。
[17]Y.Chen,E.McMillan-Ward,J.Kong,S.J.Israels和S.B.Gibson,CellDeath and Differentiation,2008,15,171-182。
[18]B.Levine and J.Y.Yuan,Journal of Clinical Investigation,2005,115,2679-2688。
[19]A.W.Opipari,L.J.Tan,A.E.Boitano,D.R.Sorenson,A.Aurora和J.R.Liu,Cancer Research,2004,64,696-703。
[20]W.Bursch,A.Ellinger,H.Kienzl,L.Torok,S.Pandey,M.Sikorska,R.Walker和R.S.Hermann,Carcinogenesis,1996,17,1595-1607。
[21]J.Li,Z.H.Qin和Z.Q.Liang,BMC Cancer,2009,9。
Claims (20)
1.一种用于治疗脑癌和/或脑瘤的化合物,所述化合物由式Ib界定:
其中:
R1选自包括氢、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基的组或选自以下的式的基团:
-L1a-X1a
其中:
L1a不存在或选自SO、SO2、CO、C(O)O、CH(OR1a)、CON(R1a)、SO2N(R1a),其中R1a为氢或(1-8C)烷基;并且
X1a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R1任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L1b-X1b
其中:
L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R1b)、CO、C(O)O、CH(OR1b)、CON(R1b)、N(R1b)CO、N(R1a)CON(R1b)、SO2N(R1b)、N(R1b)SO2、OC(R1b)2、SC(R1b)2和N(R1b)C(R1b)2,其中R1b为氢或(1-8C)烷基;并且
X1b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
R’2为氢或选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L2a-X2a
其中:
L2a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R2a)、CO、C(O)O、CH(OR2a)、CON(R2a)、N(R2a)CO、N(R2a)CON(R2a)、SO2N(R2a)、N(R2a)SO2、OC(R2a)2、SC(R2a)2和N(R2a)C(R2a)2,其中R2a为氢或(1-8C)烷基;并且
X2a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R’2任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L2b-X2b
其中:
L2b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R2b)、CO、C(O)O、CH(OR2b)、CON(R2b)、N(R2b)CO、N(R2a)CON(R2b)、SO2N(R2b)、N(R2b)SO2、OC(R2b)2、SC(R2b)2和N(R2b)C(R2b)2,其中R2b为氢或(1-8C)烷基;并且
X2b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
q为0、1、2、或3;
可以是相同或不同的每个R”2基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L2a-X2a;
其中每个R”2任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基,(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L2b-X2b;
R3选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L3a-X3a
其中:
L3a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R3a)、CO、C(O)O、CH(OR3a)、CON(R3a)、N(R3a)CO、N(R3a)CON(R3a)、SO2N(R3a)、N(R3a)SO2、OC(R3a)2、SC(R3a)2和N(R3a)C(R3a)2,其中R3a为氢或(1-8C)烷基;并且
X3a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R3任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基,(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L3b-X3b
其中:
L3b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R3b)、CO、C(O)O、CH(OR3b)、CON(R3b)、N(R3b)CO、N(R3a)CON(R3b)、SO2N(R3b)、N(R3b)SO2、OC(R3b)2、SC(R3b)2和N(R3b)C(R3b)2,其中R3b为氢或(1-8C)烷基;并且
X3b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基
-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
p为0、1、2、3、或4;
可以是相同或不同的每个R4基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-8C)羟烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自以下的式的基团:
-L4a-X4a
其中:
L4a不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4a)、CO、C(O)O、CH(OR4a)、CON(R4a)、N(R4a)CO、N(R4a)CON(R4a)、SO2N(R4a)、N(R4a)SO2、OC(R4a)2、SC(R4a)2和N(R4a)C(R4a)2,其中R4a为氢或(1-8C)烷基;并且
X4a为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中R4任选地被一个或更多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基硫代、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或选自以下的式的基团的取代基进一步取代:
-L4b-X4b
其中:
L4b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4b)、CO、C(O)O、CH(OR4b)、CON(R4b)、N(R4b)CO、N(R4a)CON(R4b)、SO2N(R4b)、N(R4b)SO2、OC(R4b)2、SC(R4b)2和N(R4b)C(R4b)2,其中R4b为氢或(1-8C)烷基;并且
X4b为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基;
其中所述R’2基团、所述R3基团、或在4-吲哚位置中的R4基团中的至少一个为或包含羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基,其中Rx为用于附接到氮原子的关于R’2、R3、和R4界定的任何可接受的基团;
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物,其中所述R’2基团、所述R3基团、或在4-吲哚位置中的R4基团中的至少一个为或包含羟基。
3.如权利要求2所述的化合物,其中所述R’2基团和所述R3基团中的至少一个为或包含羟基。
4.如任一前述权利要求所述的化合物,其中q为0,且所述化合物具有结构式Id:
5.如任一前述权利要求所述的化合物,其中p为0。
6.如任一前述权利要求所述的化合物,其中R1为氢。
7.如任一前述权利要求所述的化合物,其中R’2或R3中的一个为或包含羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基,其中Rx为用于附接至氮原子的在本文中关于R2和R3界定的任何可接受的基团,并且其他的R’2或R3为氢。
8.如权利要求7所述的化合物,其中R’2或R3中的一个为或包含羟基,并且其他的R’2或R3为氢。
9.如任一前述权利要求所述的化合物,其中R’2为或包含选自羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基的基团,其中Rx为用于附接至氮原子的关于R’2界定的任何可接受的基团。
10.如任一前述权利要求所述的化合物,其中R’2为羟基。
11.如任一前述权利要求所述的化合物,其中R3为氢或为选自羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基的基团,其中Rx为用于附接至氮原子的在本文中关于R3界定的任何可接受的基团。
12.如任一前述权利要求所述的化合物,其中R3选自氢、羟基、(1-4C)羟烷基。
13.如任一前述权利要求所述的化合物,其中R’2或R3中的一个为羟基或羟甲基,并且其他的R’2或R3为氢。
14.如任一前述权利要求所述的化合物,其中至少一个R4基团为或包含选自羟基、氨基、NH(Rx)、或巯基的基团,其中Rx为用于附接至氮原子的关于R4界定的任何可接受的基团。
15.如任一前述权利要求所述的化合物,其中所述化合物选自:
(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲醇;
2-(1H-吲哚-2-基)苯酚;
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
16.如任一前述权利要求所述的化合物,其中所述脑癌为胶质瘤。
17.如权利要求1至15中任一项界定的式Ib的化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物用于抑制U87MG细胞系和1321N1细胞系中的任一种或两种的生长。
18.一种用于治疗脑癌和/或脑瘤的组合,所述组合包含如在权利要求1至15中任一项界定的式Ib的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,以及另外的抗肿瘤剂。
19.一种药物组合物,所述药物组合物包含在与药学上可接受的稀释剂或载体的掺合物中的如权利要求1至17中任一项所述地使用的式Ib的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、或如权利要求18所述地使用的组合。
20.如在上文中参考伴随的实施例大体上界定地使用的化合物或组合、或如在上文中参考伴随的实施例大体上界定的药物组合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1217285.4A GB201217285D0 (en) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Indole derivatives |
GB1217285.4 | 2012-09-27 | ||
PCT/GB2013/052519 WO2014049364A1 (en) | 2012-09-27 | 2013-09-26 | Indole derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104968343A true CN104968343A (zh) | 2015-10-07 |
Family
ID=47225284
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380060780.2A Pending CN104968343A (zh) | 2012-09-27 | 2013-09-26 | 吲哚衍生物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150272928A1 (zh) |
EP (1) | EP2900235A1 (zh) |
CN (1) | CN104968343A (zh) |
AU (1) | AU2013322355A1 (zh) |
CA (1) | CA2886302A1 (zh) |
GB (1) | GB201217285D0 (zh) |
WO (1) | WO2014049364A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS62322B1 (sr) | 2016-04-15 | 2021-10-29 | Cancer Research Tech Ltd | Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze |
WO2017178845A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Cancer Research Technology Limited | Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN113490668A (zh) | 2018-10-05 | 2021-10-08 | 安娜普尔纳生物股份有限公司 | 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物 |
US20230047251A1 (en) * | 2020-02-12 | 2023-02-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Allosteric modulators of cannabinoid receptors and methods of treating neuropathic pain |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007010044A1 (de) * | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Universitaet Regensburg | 3-indolylmethylen-derivate mit cytostatischer wirkung |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4543360A (en) * | 1981-09-10 | 1985-09-24 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-(Hydroxy-phenyl)-indoles and process for their production |
JP4745491B2 (ja) * | 2000-10-11 | 2011-08-10 | 株式会社明治 | インドール長鎖アルコール及びこれを含有する医薬 |
GB0715939D0 (en) * | 2007-08-15 | 2007-09-26 | Vastox Plc | Method of treatment of duchenne muscular dystrophy |
GB2475183B (en) * | 2008-06-04 | 2011-11-23 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoids in combination with non-cannabinoid chemotherapeutic agent that are selective estrogen receptor modulators |
DE102008052943A1 (de) * | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Merck Patent Gmbh | Azaindolderivate |
-
2012
- 2012-09-27 GB GBGB1217285.4A patent/GB201217285D0/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-09-26 WO PCT/GB2013/052519 patent/WO2014049364A1/en active Application Filing
- 2013-09-26 EP EP13771196.6A patent/EP2900235A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-26 AU AU2013322355A patent/AU2013322355A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 US US14/431,574 patent/US20150272928A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 CN CN201380060780.2A patent/CN104968343A/zh active Pending
- 2013-09-26 CA CA 2886302 patent/CA2886302A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007010044A1 (de) * | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Universitaet Regensburg | 3-indolylmethylen-derivate mit cytostatischer wirkung |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SIBEL SUZEN等: "Investigation of the in vitro antioxidant behaviour of some 2-phenylindole derivatives: discussion on possible antioxidant mechanisms and comparison with melatonin", 《JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2886302A1 (en) | 2014-04-03 |
WO2014049364A1 (en) | 2014-04-03 |
AU2013322355A1 (en) | 2015-04-09 |
EP2900235A1 (en) | 2015-08-05 |
GB201217285D0 (en) | 2012-11-14 |
US20150272928A1 (en) | 2015-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11661423B2 (en) | Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors | |
RU2742115C2 (ru) | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов киназы RET | |
US11680068B2 (en) | Compounds useful as RET inhibitors | |
CN101243087B (zh) | 1,4-二氢吡啶-稠合杂环、其制备方法、应用以及含有其的组合物 | |
KR101191851B1 (ko) | 아자인돌-인돌 커플링 유도체 화합물과 그의 제조방법 및 그의 용도 | |
CA2905751A1 (en) | Novel compounds and compositions for inhibition of fasn | |
CN104968343A (zh) | 吲哚衍生物 | |
CN106459035A (zh) | N2‑苯基‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺衍生物及其作为mps1抑制剂的用途 | |
Uppal et al. | Pyranoquinolone derivatives: A potent multi‐targeted pharmacological scaffold | |
CN103748095B (zh) | 二环杂芳族化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151007 |