CN102453029A - 帕利哌酮新晶型晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种帕利哌酮的新型晶体(定义为晶型VII)及其制备方法。该晶型晶体的X射线粉末衍射图中反射角2θ在以下值左右有特征峰:8.14°,10.24°,12.40°,12.84°,13.02°,13.75°,14.56°,14.92°,16.18°,18.60°,19.14°,20.46°,21.42°,21.94°,24.58°,24.98°,27.98°,28.54°和31.19°;其DSC热分析图中熔点为185.0℃。本发明的新晶型VII的晶体在正常存储条件下具有很好的稳定性,且其制备过程中所用的溶剂安全性高,帕利哌酮在异丙醇中易生成结晶,所得结晶纯度高,更有利于产品开发。
Description
技术领域
本发明涉及晶体晶型的控制技术,更具体而言,涉及一种帕利哌酮(Paliperidone)的新型晶体(定义为晶型VII)及其制备方法。
背景技术
如国际专利中请US5198952所述,已知下式所示的帕利哌酮(Paliperidone)具有治疗精神疾病的用途。帕利哌酮2007年在美国上市,ALZA公司生产,药品商业名为Invega(芮达)。化学结构式如下:
帕利哌酮有多种晶型。美国专利US20080177067记载了该化合物的I、II、III、IV、V、VI和无定性粉末及其制备方法。其中I晶体使用乙腈重结晶得到;II晶体是使用乙醇(乙腈、异丙醇)回流、冷却至室温、搅拌5小时,冷至0-4℃,搅拌0.5h,制得;III晶体是1-甲基-2-吡咯烷酮(二氧六烷)重结晶制得;IV晶体是III置于100%湿度,制得;V晶体是二氧六烷或正丙醇的热溶液滴入冰水制得;VI晶体是丙酮/水回流溶解,冷却至0℃,制得。
帕利哌酮的晶型专利尚未进入中国,目前也没有相关的中国专利报道新的晶型研究和制备方法。
本发明人在研究帕利哌酮的过程中,发现帕利哌酮晶体还有另外一种新晶型。该晶型系使用与专利US5198952和US20080177067报道的相同结晶溶剂,但通过程序分步降温得到一种新晶型的晶体。该晶型的晶体具有很好的稳定性,适于制备成各种稳定的药物制剂并长期储存。
发明内容
因此,本发明的目的在于提供一种新型的帕利哌酮晶型晶体,即晶型VII。本发明的另一目的在于提供帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备方法。
根据本发明,本发明的帕利哌酮新晶型的VII晶体,其特征如下:
在如下测试条件下:
X射线管:Cu-ka靶
X射线波长:1.54056A 管压:40KV 管电流:60mA
扫描角度:2.5°~50°扫描速度:4°/min
该晶型晶体的X射线粉末衍射图在反射角2θ在为8.14±0.2,10.24±0.2,12.40±0.2,12.84±0.2,13.02±0.2,13.75±0.2,14.56±0.2,14.92±0.2,16.18±0.2,18.60±0.2,19.14±0.2,20.46±0.2,21.42±0.2,21.94±0.2,24.58±0.2,24.98±0.2,27.98±0.2,28.54±0.2,和31.19±0.2处具有特征峰。
更具体而言,该晶体的X射线粉末衍射图特征如下:
图1中峰序号 | 2θ(°) | I/I0(%) |
[0016]
2 | 8.14 | 6.2 |
3 | 10.24 | 29.3 |
4 | 12.40 | 14.6 |
5 | 12.84 | 16.9 |
6 | 13.02 | 27.2 |
7 | 13.75 | 16.5 |
8 | 14.56 | 91.7 |
9 | 14.92 | 95.2 |
10 | 16.18 | 12.0 |
12 | 18.60 | 36.1 |
13 | 19.14 | 68.0 |
14 | 19.99 | 31.6 |
15 | 20.46 | 58.3 |
16 | 21.42 | 6.4 |
17 | 21.94 | 52.7 |
20 | 24.58 | 56.5 |
21 | 24.98 | 100.0 |
24 | 27.98 | 36.7 |
25 | 28.54 | 12.7 |
29 | 31.19 | 17.1 |
其X射线粉末衍射图谱见图1。
该晶型晶体的DSC热分析图中的熔点为185.0℃,见图2。该晶型的红外光谱图约在3300cm-1、2800~3000cm-1、1630cm-1、1130cm-1处有特征吸收峰,见图3。
本发明提供晶型VII晶体的制备方法,该方法包括:帕利哌酮在异丙醇中溶解后,通过对降温速率的控制,得到帕利哌酮新晶型VII的晶体。
溶解温度可以是80℃或更高,但优选回流温度。原因如下,如果异丙醇用量少会降低溶解度,为了在加热条件下溶解预定量的帕利哌酮必须使用大量的溶剂,这显然是不经济的。溶剂的量按帕利哌酮的加入重量计,取相对于帕利哌酮30~100倍的溶剂,优选30~80倍的溶剂,最优选45~60倍。
当冷却结晶时,即在晶体析出温度方面,可以选在25~60℃,对于温度要进行有序的控制,在回流溶 解后保持2小时,然后降温至60±1℃,保持2小时,再次降温至40±1℃保持2小时,最后降温至20~25℃保持12小时,通过对温度的控制可以得到新晶型VII的晶体。在20~105℃温度下干燥,优选50℃温度下干燥。
在专利US20080177067报道了不同溶剂结晶得到的晶型。溶剂分别有乙腈、异丙醇、乙醇、二恶烷、吡咯烷酮、正丙醇等,其中乙腈、二恶烷、吡咯烷酮、正丙醇都具有很大的毒性。本发明所用的溶剂是异丙醇,毒性比较小;另外收率要比乙醇结晶收率高;同时溶剂的量对结晶影响不大。实验证明在异丙醇中结晶更容易生成结晶,另外对结晶前的样品进行一定的控制,HPLC纯度大于99.3%就更容易得到该新晶型VII的晶体。如上通过对纯度和温度的控制,更加容易得到该新晶型VII的晶体,纯度大于99.5%。
晶型VII晶体的稳定性实验显示,在正常存储条件下(如75%相对湿度,25℃)下具有很好的稳定性,能够很好地保持晶型且不发生化学变化。这种性质说明其适于制成稳定的药物制剂。
附图说明
本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分,附图与说明书和权利要求书一起用于说明发明的实质内容,用于更好地理解本发明。
图1为帕利哌酮新晶型VII的晶体的X射线粉末衍射谱图
图2为帕利哌酮新晶型VII的晶体的DSC热差分析谱图
图3为帕利哌酮新晶型VII的晶体的红外吸收光谱图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述,但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施中X-ray粉末演示测定所采用的分析仪器为下列型号:X-ray:Cu K-ALPHAL/40Kv/60mA。
实施例1帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备:
在500mL的圆底烧瓶中加入5.0g帕利哌酮,然后加入250mL异丙醇,开启搅拌并加热至回流,溶解后保持两小时,自然冷却至60℃并保持2小时,再次自然冷却至40℃并保持2小时,最后冷却至20℃并保持16小时。将析出的晶体过滤收集,60℃干燥3小时。得到新晶型VII的晶体样品4.3g。纯度99.67%。
实施例2帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备:
在500mL的圆底烧瓶中加入5.0g帕利哌酮,然后加入250mL异丙醇,开启搅拌并加热至回流,溶解后保持两小时,自然冷却至60℃并保持2小时,再次自然冷却至40℃并保持2小时,最后冷却至20℃并保持16小时。将析出的晶体过滤收集,60℃干燥3小时。得到新晶型VII的晶体样品4.2g。纯度99.62%。
实施例3帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备:
在500mL的圆底烧瓶中加入5.0g帕利哌酮,然后加入250mL异丙醇,开启搅拌并加热至回流,溶解后保持两小时,自然冷却至60℃并保持2小时,再次自然冷却至40℃并保持2小时,最后冷却至20℃并保持16小时。将析出的晶体过滤收集,60℃干燥3小时。得到新晶型VII的晶体样品4.1g。纯度99.61%。
实施例4帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备:
在5000mL的圆底烧瓶中加入71.0g帕利哌酮,然后加入3500mL异丙醇,开启搅拌并加热至回流,溶解后保持两小时,自然冷却至60℃并保持2小时,再次自然冷却至40℃并保持2小时,最后冷却至20℃并保持16小时。将析出的晶体过滤收集,60℃干燥3小时。得到新晶型VII的晶体样品59.0g。纯度99.80%。
实施例5帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备:
在500mL的圆底烧瓶中加入5.5g帕利哌酮,然后加入275mL异丙醇,开启搅拌并加热至回流,溶解 后保持两小时,自然冷却至60℃并保持2小时,再次自然冷却至40℃并保持2小时,最后冷却至20℃并保持16小时。将析出的晶体过滤收集,60℃干燥3小时。得到新晶型VII的晶体样品5.0g。纯度99.89%。
实施例6帕利哌酮新晶型VII的晶体的稳定性试验
在以下条件进行新晶型VII的晶体的稳定性试验:
储存条件1:40℃、相对湿度75%条件下,在密封状态下存储1和3个月。
储存条件2:40℃、相对湿度75%条件下,在非密封状态下存储1和3个月。
结果:新晶型VII的晶体在存储条件1和2下都保持稳定,且与实验开始时相比,在整个实验期间在该晶型晶体中的杂质总量没有发生变化。
Claims (9)
1.一种帕利哌酮晶型VII,该晶型晶体的X射线粉末衍射图谱2θ在为8.14±0.2,10.24±0.2,12.40±0.2,12.84±0.2,13.02±0.2,13.75±0.2,14.56±0.2,14.92±0.2,16.18±0.2,18.60±0.2,19.14±0.2,20.46±0.2,21.42±0.2,21.94±0.2,24.58±0.2,24.98±0.2,27.98±0.2,28.54±0.2,和31.19±0.2处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的帕利哌酮晶型VII晶体,该晶型晶体的DSC热分析图中的熔点为185.0℃。
3.根据权利要求1所述的帕利哌酮新晶型VII的晶体,该晶型的红外光谱图在以下值左右有特征吸收峰:3300、2800~3000、1630和1130。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备方法,该方法包括:帕利哌酮在异丙醇中加热溶解后,然后在不同温度下保持特定的时间,以一种规定的降温程序冷却结晶,得到帕利哌酮新晶型VII的晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征是,溶解帕利哌酮所用的溶剂的量,按帕利哌酮的加入重量计,取相对于帕利哌酮30~100倍的溶剂,优选30~80倍,最优为45~60倍。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法,其特征是,在所述结晶溶剂中,异丙醇的量是帕利哌酮的50倍。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征是,加热溶解温度是80℃,优选回流温度。
8.根据权利要求4所述的制备方法,其特征是,冷却结晶时,当帕利哌酮全部溶解后温度控制分为三个阶段,分别在80±1℃、60±1℃利40±1℃下保持2小时,最后降温至20℃~25℃保持12小时,优选在25℃静置冷却析出晶体。
9.根据权利要求4所述的制备方法,其特征是,晶体析出之后,在20~105℃温度下干燥,优选50℃温度下干燥。
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