CN102453029B - 帕利哌酮新晶型晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种帕利哌酮的新型晶体(定义为晶型VII)及其制备方法。该晶型晶体的X射线粉末衍射图中反射角2θ在以下值左右有特征峰：8.14°，10.24°，12.40°，12.84°，13.02°，13.75°，14.56°，14.92°，16.18°，18.60°，19.14°，20.46°，21.42°，21.94°，24.58°，24.98°，27.98°，28.54°和31.19°；其DSC热分析图中熔点为185.0℃。本发明的新晶型VII的晶体在正常存储条件下具有很好的稳定性，且其制备过程中所用的溶剂安全性高，帕利哌酮在异丙醇中易生成结晶，所得结晶纯度高，更有利于产品开发。
Description
技术领域
本发明涉及晶体晶型的控制技术，更具体而言，涉及一种帕利哌酮(Paliperidone)的新型晶体(定义为晶型VII)及其制备方法。
背景技术
如国际专利中请US5198952所述，已知下式所示的帕利哌酮(Paliperidone)具有治疗精神疾病的用途。帕利哌酮2007年在美国上市，ALZA公司生产，药品商业名为Invega(芮达)。化学结构式如下：
帕利哌酮有多种晶型。美国专利US20080177067记载了该化合物的I、II、III、IV、V、VI和无定性粉末及其制备方法。其中I晶体使用乙腈重结晶得到；II晶体是使用乙醇(乙腈、异丙醇)回流、冷却至室温、搅拌5小时，冷至0-4℃，搅拌0.5h，制得；III晶体是1-甲基-2-吡咯烷酮(二氧六烷)重结晶制得；IV晶体是III置于100％湿度，制得；V晶体是二氧六烷或正丙醇的热溶液滴入冰水制得；VI晶体是丙酮/水回流溶解，冷却至0℃，制得。
帕利哌酮的晶型专利尚未进入中国，目前也没有相关的中国专利报道新的晶型研究和制备方法。
本发明人在研究帕利哌酮的过程中，发现帕利哌酮晶体还有另外一种新晶型。该晶型系使用与专利US5198952和US20080177067报道的相同结晶溶剂，但通过程序分步降温得到一种新晶型的晶体。该晶型的晶体具有很好的稳定性，适于制备成各种稳定的药物制剂并长期储存。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种新型的帕利哌酮晶型晶体，即晶型VII。本发明的另一目的在于提供帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备方法。
根据本发明，本发明的帕利哌酮新晶型的VII晶体，其特征如下：
在如下测试条件下：
X射线管：Cu-ka靶
X射线波长：1.54056A 管压：40KV 管电流：60mA
扫描角度：2.5°～50°扫描速度：4°/min
该晶型晶体的X射线粉末衍射图在反射角2θ在为8.14±0.2，10.24±0.2，12.40±0.2，12.84±0.2，13.02±0.2，13.75±0.2，14.56±0.2，14.92±0.2，16.18±0.2，18.60±0.2，19.14±0.2，20.46±0.2，21.42±0.2，21.94±0.2，24.58±0.2，24.98±0.2，27.98±0.2，28.54±0.2，和31.19±0.2处具有特征峰。
更具体而言，该晶体的X射线粉末衍射图特征如下：
| 图1中峰序号 | 2θ(°) | I/I0(％) |
| 2 | 8.14 | 6.2 |
| 3 | 10.24 | 29.3 |
| 4 | 12.40 | 14.6 |
| 5 | 12.84 | 16.9 |
| 6 | 13.02 | 27.2 |
| 7 | 13.75 | 16.5 |
| 8 | 14.56 | 91.7 |
| 9 | 14.92 | 95.2 |
| 10 | 16.18 | 12.0 |
| 12 | 18.60 | 36.1 |
| 13 | 19.14 | 68.0 |
| 14 | 19.99 | 31.6 |
| 15 | 20.46 | 58.3 |
| 16 | 21.42 | 6.4 |
| 17 | 21.94 | 52.7 |
| 20 | 24.58 | 56.5 |
| 21 | 24.98 | 100.0 |
| 24 | 27.98 | 36.7 |
| 25 | 28.54 | 12.7 |
| 29 | 31.19 | 17.1 |
其X射线粉末衍射图谱见图1。
该晶型晶体的DSC热分析图中的熔点为185.0℃，见图2。该晶型的红外光谱图约在3300cm-1、2800～3000cm-1、1630cm-1、1130cm-1处有特征吸收峰，见图3。
本发明提供晶型VII晶体的制备方法，该方法包括：帕利哌酮在异丙醇中溶解后，通过对降温速率的控制，得到帕利哌酮新晶型VII的晶体。
溶解温度可以是80℃或更高，但优选回流温度。原因如下，如果异丙醇用量少会降低溶解度，为了在加热条件下溶解预定量的帕利哌酮必须使用大量的溶剂，这显然是不经济的。溶剂的量按帕利哌酮的加入重量计，取相对于帕利哌酮30～100倍的溶剂，优选30～80倍的溶剂，最优选45～60倍。
当冷却结晶时，即在晶体析出温度方面，可以选在25～60℃，对于温度要进行有序的控制，在回流溶 解后保持2小时，然后降温至60±1℃，保持2小时，再次降温至40±1℃保持2小时，最后降温至20～25℃保持12小时，通过对温度的控制可以得到新晶型VII的晶体。在20～105℃温度下干燥，优选50℃温度下干燥。
在专利US20080177067报道了不同溶剂结晶得到的晶型。溶剂分别有乙腈、异丙醇、乙醇、二恶烷、吡咯烷酮、正丙醇等，其中乙腈、二恶烷、吡咯烷酮、正丙醇都具有很大的毒性。本发明所用的溶剂是异丙醇，毒性比较小；另外收率要比乙醇结晶收率高；同时溶剂的量对结晶影响不大。实验证明在异丙醇中结晶更容易生成结晶，另外对结晶前的样品进行一定的控制，HPLC纯度大于99.3％就更容易得到该新晶型VII的晶体。如上通过对纯度和温度的控制，更加容易得到该新晶型VII的晶体，纯度大于99.5％。
晶型VII晶体的稳定性实验显示，在正常存储条件下(如75％相对湿度，25℃)下具有很好的稳定性，能够很好地保持晶型且不发生化学变化。这种性质说明其适于制成稳定的药物制剂。
附图说明
本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于说明发明的实质内容，用于更好地理解本发明。
图1为帕利哌酮新晶型VII的晶体的X射线粉末衍射谱图
图2为帕利哌酮新晶型VII的晶体的DSC热差分析谱图
图3为帕利哌酮新晶型VII的晶体的红外吸收光谱图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施中X-ray粉末演示测定所采用的分析仪器为下列型号：X-ray：Cu K-ALPHAL/40Kv/60mA。
实施例1帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备：
在500mL的圆底烧瓶中加入5.0g帕利哌酮，然后加入250mL异丙醇，开启搅拌并加热至回流，溶解后保持两小时，自然冷却至60℃并保持2小时，再次自然冷却至40℃并保持2小时，最后冷却至20℃并保持16小时。将析出的晶体过滤收集，60℃干燥3小时。得到新晶型VII的晶体样品4.3g。纯度99.67％。
实施例2帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备：
在500mL的圆底烧瓶中加入5.0g帕利哌酮，然后加入250mL异丙醇，开启搅拌并加热至回流，溶解后保持两小时，自然冷却至60℃并保持2小时，再次自然冷却至40℃并保持2小时，最后冷却至20℃并保持16小时。将析出的晶体过滤收集，60℃干燥3小时。得到新晶型VII的晶体样品4.2g。纯度99.62％。
实施例3帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备：
在500mL的圆底烧瓶中加入5.0g帕利哌酮，然后加入250mL异丙醇，开启搅拌并加热至回流，溶解后保持两小时，自然冷却至60℃并保持2小时，再次自然冷却至40℃并保持2小时，最后冷却至20℃并保持16小时。将析出的晶体过滤收集，60℃干燥3小时。得到新晶型VII的晶体样品4.1g。纯度99.61％。
实施例4帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备：
在5000mL的圆底烧瓶中加入71.0g帕利哌酮，然后加入3500mL异丙醇，开启搅拌并加热至回流，溶解后保持两小时，自然冷却至60℃并保持2小时，再次自然冷却至40℃并保持2小时，最后冷却至20℃并保持16小时。将析出的晶体过滤收集，60℃干燥3小时。得到新晶型VII的晶体样品59.0g。纯度99.80％。
实施例5帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备：
在500mL的圆底烧瓶中加入5.5g帕利哌酮，然后加入275mL异丙醇，开启搅拌并加热至回流，溶解 后保持两小时，自然冷却至60℃并保持2小时，再次自然冷却至40℃并保持2小时，最后冷却至20℃并保持16小时。将析出的晶体过滤收集，60℃干燥3小时。得到新晶型VII的晶体样品5.0g。纯度99.89％。
实施例6帕利哌酮新晶型VII的晶体的稳定性试验
在以下条件进行新晶型VII的晶体的稳定性试验：
储存条件1：40℃、相对湿度75％条件下，在密封状态下存储1和3个月。
储存条件2：40℃、相对湿度75％条件下，在非密封状态下存储1和3个月。
结果：新晶型VII的晶体在存储条件1和2下都保持稳定，且与实验开始时相比，在整个实验期间在该晶型晶体中的杂质总量没有发生变化。
Claims (8)
1.一种帕利哌酮晶型VII，该晶型晶体的X射线粉末衍射图谱2θ在为8.14±0.2，10.24±0.2，12.40±0.2，12.84±0.2，13.02±0.2，13.75±0.2，14.56±0.2，14.92±0.2，16.18±0.2，18.60±0.2，19.14±0.2，20.46±0.2，21.42±0.2，21.94±0.2，24.58±0.2，24.98±0.2，27.98±0.2，28.54±0.2，和31.19±0.2处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的帕利哌酮晶型VII晶体，该晶型晶体的DSC热分析图中的熔点为185.0℃。
3.根据权利要求1所述的帕利哌酮新晶型VII的晶体，该晶型的红外光谱图在以下值左右有特征吸收峰：3300、2800～3000、1630和1130。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的帕利哌酮新晶型VII的晶体的制备方法，该方法包括：帕利哌酮在异丙醇中加热溶解后，然后在不同温度下保持特定的时间，以一种规定的降温程序冷却结晶，得到帕利哌酮新晶型VII的晶体；所述冷却结晶，温度控制分为三个阶段，分别在80±1℃、60±1℃利40±1℃下保持2小时，最后降温至20℃～25℃保持12小时，静置冷却析出晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，溶解帕利哌酮所用的溶剂的量，按帕利哌酮的加入重量计，取相对于帕利哌酮30～100倍的溶剂。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征是，在所述结晶溶剂中，异丙醇的量是帕利哌酮的50倍。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，加热溶解温度是80℃。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，晶体析出之后，在20～105℃温度下干燥。
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