KR100551651B1 - 뎁시펩티드 유도체의 신규 결정 및 그의 제조 방법 - Google Patents

뎁시펩티드 유도체의 신규 결정 및 그의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100551651B1
KR100551651B1 KR1020007005004A KR20007005004A KR100551651B1 KR 100551651 B1 KR100551651 B1 KR 100551651B1 KR 1020007005004 A KR1020007005004 A KR 1020007005004A KR 20007005004 A KR20007005004 A KR 20007005004A KR 100551651 B1 KR100551651 B1 KR 100551651B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
crystal
depsipeptide derivative
derivative
crystals
depsipeptide
Prior art date
Application number
KR1020007005004A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010031905A (ko
Inventor
아쯔시 야마무라
료 야마니시
무네하루 이꾸시마
Original Assignee
아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20010031905A publication Critical patent/KR20010031905A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100551651B1 publication Critical patent/KR100551651B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 뎁시펩티드 유도체(IV)의 신규 결정에 관한 것이다. 이 결정은 결정화중 여과성이 우수하고 제조 효율 및 수율이 개선된다.
Figure 112003035677173-pct00005
뎁시펩티드 유도체, 결정

Description

뎁시펩티드 유도체의 신규 결정 및 그의 제조 방법 {Novel Crystal of Depsipeptide Derivative and Process for Producing the Same}
본 발명은 구충 활성을 갖는 뎁시펩티드 유도체(IV)의 신규 결정 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표시되는 뎁시펩티드 유도체(IV)는 동물 및 인간에 대하여 우수한 항기생충 활성을 갖는 화합물로서 공지되어 있으며, WO93/19053 및 WO97/02256에 그의 제조 방법이 개시되어 있다.
Figure 112000009212198-pct00001
이 중 WO93/19053에는 하기에 나타낸 공정(총 9 공정)을 거쳐 무정형의 뎁시펩티드 유도체(IV)를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112000009212198-pct00002
그러나, 이 방법에 따르면 화합물(B)을 거쳐 목적 화합물(IV)에 이르기까지의 과정에서 생성되는 중간체는 모두 그 분자 내에 염기성 모르폴리노기를 갖기 때문에 취급에 신중한 주의를 요하며, 재결정에 의한 정제가 곤란하다. 또한, 얻어지는 목적 화합물(IV) 자체의 결정성도 불량하기 때문에, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 필요한 것 등, 제조 효율이나 취급성의 점에서 여러가지 문제점이 보여 공업적 규모에 적합한 방법이라고는 할 수 없다.
따라서, 이러한 문제를 극복하기 위하여 제안된 것이 후자의 WO97/02256의 방법이다. 이 방법에 따르면, 결정형의 뎁시펩티드 유도체를 얻을 수 있지만, 그 후의 연구에 의해 이 결정은 결정화시의 여과성 및 유동성, 비체적[단위 질량(1 g)의 물체가 차지하는 용적를 말하며, 밀도의 역수와 동일하다] 등이 불량한 것으로 밝혀졌다.
<발명의 개시>
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 그 목적은 결정화시의 여 과성 및 유동성, 비체적 등이 우수하고, 제조시의 취급성이 개선됨에 따라, 제조 효율 및 수율이 증가된 신규 뎁시펩티드 유도체의 결정, 및 이러한 결정을 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결할 수 있는 본 발명에 관한 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I), (II) 및 (III)은 각각 하기의 이화학적 성질을 갖는다.
결정(I): 실질적으로 표 1에 기재한 분말 X선 회절 특성을 나타내고, 동시에 시차 열분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 155 ℃에서 나타나는 것.
2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%)
5.67 100.0 13.15 19.52 19.86 15.18 26.48 2.33
6.46 0.41 14.56 8.83 20.19 10.19 26.93 1.22
7.36 1.01 15.01 42.59 20.47 6.81 27.66 5.24
7.92 3.12 15.44 61.33 20.84 7.03 28.03 4.70
8.74 5.339 15.97 26.84 21.62 8.83 28.60 2.65
9.34 9.94 16.80 16.13 22.15 6.71 29.45 1.26
10.35 10.32 17.07 10.84 22.52 7.35 29.77 1.60
11.27 29.39 17.55 2.39 23.04 1.55 30.61 1.05
11.39 25.81 18.33 19.34 23.75 5.81 31.94 1.36
11.88 5.52 18.96 7.79 25.05 4.03
12.69 5.24 19.42 3.87 26.07 1.40
결정(II): 실질적으로 표 2에 기재한 분말 X선 회절 특성을 나타내고, 동시에 시차 열분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 182 ℃에서 나타나는 것.
2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%)
4.79 35.86 13.56 47.83 19.10 47.83 25.00 6.48
4.89 35.50 14.20 32.70 19.51 32.02 25.36 6.63
5.58 14.69 14.64 30.02 19.91 17.57 26.06 4.65
7.00 1.16 15.75 41.82 21.39 23.82 27.31 8.61
9.09 8.79 15.56 52.50 22.02 13.34 27.95 8.61
9.69 5.45 16.26 66.32 22.54 14.01 29.06 6.48
10.52 100.0 16.63 40.67 22.84 16.58 29.60 3.12
10.85 31.10 17.07 40.29 23.16 17.32 30.38 3.79
11.49 7.10 18.34 32.70 23.82 26.21 31.75 2.07
12.40 11.86 18.73 24.40 24.44 9.51
결정(III) : 실질적으로 표 3에 기재한 분말 X선 회절 특성을 나타내고, 동시에 시차 열 분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 194 ℃에서 나타나는 것.
2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%)
6.02 100.0 12.17 30.53 19.04 14.75 26.07 3.83
6.20 87.04 13.20 5.81 19.44 7.78 26.73 2.78
6.30 50.17 14.45 16.17 19.98 10.99 28.19 2.66
6.82 2.60 15.19 19.22 21.21 11.72 29.13 1.61
8.08 1.22 16.10 19.22 21.99 17.36 30.05 1.22
9.45 2.32 16.70 26.47 22.16 11.97 30.61 1.26
9.64 1.90 16.87 24.10 22.88 8.40 31.27 0.76
10.48 2.10 17.74 6.62 22.99 9.94
12.03 20.51 18.45 7.38 24.26 10.52
또한, 상기 과제를 해결할 수 있는 본 발명에 관한 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I), (II) 및 (III)을 제조하는 방법은 각각 하기와 같다.
결정(I) : 기본적으로 하기 (1) 또는 (2)의 방법을 채용할 수 있다.
(l) 아세톤에 상기 뎁시펩티드 유도체(IV)를 첨가하여 용해한 후, 다시 물을 첨가하여 결정화하거나,
(2) 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 아세톤에 상기 뎁시펩티드 유도체(IV)를 첨가하여 용해한 후, 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화한다.
결정(II): 에탄올에 상기 결정(I)을 첨가하여 용해한 후, 다시 이소프로필에 테르를 첨가하여 결정화한다.
결정(III): 아세트산에틸에 상기 결정(II)을 첨가하여 용해한 후, 다시 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화한다.
도 1은, 본 발명의 결정(I)을 사용한 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면.
도 2는, 본 발명의 결정(I)을 사용한 시차 열분석의 결과를 나타내는 도면.
도 3은, 종래의 결정을 사용한 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면.
도 4는, 종래의 결정을 사용한 시차 열분석의 결과를 나타내는 도면.
도 5는, 본 발명의 결정(I)을 사용한 IR의 측정 결과를 나타내는 도면.
도 6은, 종래의 결정을 사용한 IR의 측정 결과를 나타내는 도면.
도 7은, 본 발명의 결정(II)를 사용한 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면.
도 8은, 본 발명의 결정(II)를 사용한 시차 열분석의 결과를 나타내는 도면.
도 9는, 본 발명의 결정(II)를 사용한 IR의 측정 결과를 나타내는 도면.
도 10은, 본 발명의 결정(III)을 사용한 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면.
도 11은, 본 발명의 결정(III)을 사용한 시차 열분석의 결과를 나타내는 도면.
도 12는, 본 발명의 결정(III)을 사용한 IR의 측정 결과를 나타내는 도면.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명자들은 상기 WO97/02256에 기재된 방법에 의해 얻어지는 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정을 사용하여 결정화시의 여과성, 비체적, 유동성(부착성)에 대하여 검토하였다. 그 결과, 상기 공보에서 얻어지는 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(이하, 편의상 "종래의 결정"이라고 한다)은 결정화시의 여과성이 불량하고, 비체적도 크기 때문에 제조 시간이 길어지는 것 외에, 부착성이 크고 유동성이 불량하기 때문에 부착에 의한 수율 손실이 크다는 등의 문제를 안고 있는 것을 알았다.
따라서, 이러한 제조시의 여러 가지 문제점을 개선하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 종래의 결정을 특정한 용매에 용해하여 결정화하면, 이러한 문제점이 현저히 개선된 신규 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정[(I), (II) 및 (III)]을 얻을 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성한 것이다.
또한, 후술하는 실시예에 기재된 유도체(IV)는, 상기 뎁시펩티드 유도체 (IV)의 입체 구조식을 나타낸 것으로, 양자는 동일 물질이다.
우선, 본 발명에 관한 신규 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I)에 대하여 설명한다.
상기 결정(I)은 실질적으로 표 1에 기재한 분말 X선 회절 특성을 나타내는 것이다. 여기에서, 분말 X선 회절은 필립(Philip)사 제조 "MPD1880"의 분말 X선 회절계를 사용하여 X선: 단색화 CuKα 복사선의 조건에서 실시한 것으로, 도 1에 얻어진 측정 패턴을 나타내었다. 또한, 상기 표 1은 도 1에서 얻어진 측정 데이터를 2θ값이 작은 순서대로, 2θ값과 대응하는 상대 강도(%)와 함께 정리한 것이다. 본 발명에 관한 결정(I)은 실질적으로 상기 표 1에 나타낸 특성 패턴을 만족하는 것이면 충분하며, 엄밀한 동일성을 요구하는 것은 아니다.
또한, 상기 결정(I)은 시차 열분석(Differential Thermal Analysis: DTA)에 의한 흡열 피크가 실질적으로 155 ℃에서 나타나는 것이 필요하다. 이 시차 열분석은 세이코 인스트루먼츠 인크. (Seiko Instruments Inc.)사에서 제조한 열분석 장치 "TG/DTA"를 사용하여 하기 측정 조건으로 실시한 것이다.
질소 기류하, 승온 속도: 10 ℃/분,
참조: α- 알루미나, 셀: 오픈
도 2에 얻어진 측정 패턴을 나타내었다. 본 발명에 관한 결정(I)은 시차 열 분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 l55 ℃에서 나타나는 것이면, 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
상술한 2종류의 이화학적 성질에 의해, 본 발명에 관한 결정(I)은 상기 WO97/02256에 기재된 방법에 의해 얻어지는 종래의 결정과는 명료하게 구별될 수 있다. 비교를 위하여 종래의 결정을 사용한 분말 X선 회절 패턴을 도 3에, 시차 열분석에 의한 측정 패턴을 도 4에 각각 나타내었다. 이 때의 시차 열분석에 의한 흡열 피크는 실질적으로 155 ℃에서 나타난다. 또한, 표 4에 도 3에서 얻어진 측정 데이터를 2θ값이 작은 순서대로, 2θ값과 대응하는 상대 강도(%)와 함께 정리한 것을 나타내었다.
2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%) 2θ값 (°) 상대강도 (%)
4.30 7.48 12.94 10.34 20.45 16.82 26.01 4.63
4.89 0.93 13.62 54.42 20.95 20.77 27.11 4.00
6.49 100.0 14.08 24.87 21.36 11.68 27.85 3.05
7.34 7.48 14.71 11.17 21.74 23.14 28.51 2.23
8.41 48.38 15.30 20.08 21.85 25.38 29.27 0.66
8.54 36.61 16.07 44.00 22.51 7.61 29.89 2.38
8.84 3.70 16.65 9.54 22.90 5.54 30.87 2.01
9.76 5.42 17.15 39.74 23.42 23.38 31.59 1.73
10.67 18.09 17.59 7.61 23.73 13.11 32.14 5.42
11.20 6.93 18.73 11.85 24.21 9.23
12.20 8.48 19.13 10.01 25.14 4.42
12.69 12.03 19.48 13.48 25.62 6.68
본 발명에 관한 결정(I)은, 상기 분말 X선 회절 특성 및 시차 열분석에 의한 흡열 피크에 의해 특정되지만, 그 외의 이화학적 성질로서 IR 스펙트럼(KBr)을 측정한 결과를 표 5에 나타내었다. 또한, 표 5에 그 특성 흡수값을 나타내었다. 또한, 표 5에는 후술하는 본 발명에 관한 결정(II) 및 (III)의 IR 특성 흡수값도 병기하고, 아울러 종래의 결정의 IR 특성 흡수값도 병기하였다.
결정 (I) 결정 (II) 결정 (III) 종래의 결정
(cm-1) (cm-1) (cm-1) (cm-1)
3510 3460 3480 3510
2965 2965 2965 2960
2875 2875 2875 2875
2830 2825
1746 1749 1742 1745
1737 1720
1670 1670
1665 1666 1664
1656 1657 1656
1626 1616 1631 1618
1519 1518 1519 1518
1482 1490
1484
1472 1471 1475 1474
1468 1466 1467 1467
1458 1456 1459 1459
1451 1451 1451
1420 1420
1414 1415 1415 1414
1378 1386 1380 1377
1372 1378 1371
1341
1332 1329 1330 1330
1327
1303 1302 1302 1302
1265 1263 1264 1264
1232 1231 1234 1233
1192 1190 1191 1191
1123 1123 1123 1122
1075 1076 1077 1077
1027 1027 1027 1027
928 928 930 929
421 425 425 421
412 416 421
또한, 참고로 종래의 결정을 사용한 IR 스펙트럼(KBr)의 측정 패턴을 도 6에 나타내었다.
이어서, 본 발명에 관한 결정(II)에 대하여 설명한다.
상기 결정(II)는 실질적으로 표 2에 기재한 분말 X선 회절 특성을 나타내는 것으로, 도 7에 얻어진 측정 패턴을 나타내었다. 또한, 상기 표 2는 도 7에서 얻어진 측정 데이터를 2θ값이 작은 순서대로, 2θ값과 대응하는 상대 강도(%)와 함께 정리한 것이다. 본 발명에 관한 결정(II)는 실질적으로 상기 표 2에 나타낸 특성 패턴을 만족하는 것이면 충분하며, 엄밀한 동일성을 요구하는 것은 아니다.
또한, 상기 결정(II)는 시차 열분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 182 ℃에서 나타나는 것이 필요하다. 도 8에 얻어진 측정 패턴을 나타내었다. 본 발명에 관한 결정(II)는 시차 열분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 182 ℃에서 나타나는 것이면, 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
상술한 2종류의 이화학적 성질에 의해, 본 발명에 관한 결정(II)는 상기 WO97/02256에 기재된 방법으로 얻어지는 종래의 결정과는 명료하게 구별될 수 있지만, 그 밖의 이화학적 성질로서 IR 스펙트럼(KBr)을 측정한 결과를 도 9에 나타내었다.
마지막으로, 본 발명에 관한 결정(III)에 대하여 설명한다.
상기 결정(III)은 실질적으로 표 3에 기재한 분말 X선 회절 특성을 나타내는 것으로, 도 10에 얻어진 측정 패턴을 나타내었다. 또한, 상기 표 3은 도 10에서 얻어진 측정 데이터를 2θ값이 작은 순서대로, 2θ값과 대응하는 상대 강도(%)와 함께 정리한 것이다. 본 발명에 관한 결정(III)은 실질적으로 상기 표 3에 나타낸 특성 패턴을 만족하는 것이면 충분하며, 엄밀한 동일성을 요구하는 것은 아니다.
또한, 상기 결정(III)은 시차 열분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 194 ℃에서 나타나는 것이 필요하다. 도 11에 얻어진 측정 패턴을 나타내었다. 본 발명에 관한 결정(III)은 시차 열분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 194 ℃에서 나타나는 것이면, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상술한 2종류의 이화학적 성질에 의해, 본 발명의 결정(III)은 상기 WO97/02256에 기재된 방법에 의해 얻어지는 종래의 결정과는 명료하게 구별될 수 있지만, 그 밖의 이화학적 성질로서 IR 스펙트럼(KBr)을 측정한 결과를 도 12에 나타내었다.
이어서, 상술한 본 발명에 관한 신규 결정(I), (II), (III)을 제조하는 방법에 대하여 설명한다.
우선, 결정(I)은 상기 (1) 또는 (2)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
이 중 (1)의 방법은 아세톤에 상기 뎁시펩티드 유도체(IV)를 첨가하여 용해한 후, 다시 물을 첨가하여 결정화하는 방법이고, (2)는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 아세톤에 상기 뎁시펩티드 유도체(IV)를 첨가하여 용해한 후, 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하는 방법이다.
양자를 비교하면, (1)의 방법이 물을 첨가하여 결정화하고 있는 반면, (2)의 방법은 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하고 있는 점에서 상이하다. 또한, (1)의 방법에서는 종정(種晶, seed crystal)의 첨가가 실질적으로 불필요한 반면, (2)의 방법에서는 실질적으로 종정을 첨가하는 것이다.
단, 어떠한 방법이든 종래의 결정을 용해하는 온도나 결정화 온도 등은 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 냉각하, 주위 온도하 또는 가온하에서 행할 수 있다. 또한, 종래의 결정 자체는 WO97/02256의 실시예 5 등에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.
이어서, 결정(II)는 에탄올 중에 상기 (l) 또는 (2)의 방법에 의해 얻어진 결정(I)을 첨가하여 용해한 후, 이어서 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화함으로써 얻을 수 있다. 이 방법에서의 용해 온도나 결정화 온도 등도 특별히 한정되지 않으며, 통상 냉각하, 주위 온도하 내지 가온하에서 수행된다.
또한, 결정(III)은 아세트산에틸 중에 상기 방법에 의해 얻어진 결정(II)를 첨가하여 용해한 후, 다시 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화함으로써 얻을 수 있다. 이 방법에 있어서의 용해 온도나 결정화 온도 등도 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 냉각하, 주위 온도하 내지 가온하에서 수행된다.
이하 실시예에 기초하여 본 발명을 상술한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 상기·하기의 취지를 벗어나지 않은 범위에서 변경 실시하는 것은 모두 본 발명의 기술 범위에 포함된다.
이하의 기재에 있어서 사용하는 약어의 정식 명칭은 하기와 같다.
Me: 메틸
Leu: 류신
p-MorPhLac: 2-히드록시-3-(4-모르폴리노페닐)프로피온산[β-(p-모르폴리노페닐)젖산]
Lac: 2-히드록시프로피온산[젖산]
D: D형
<실시예 1> 결정(I)의 제조(1)
우선, 3HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(0.404 g)의 염화메틸렌(l62 mL) 용액에 탄산수소나트륨(0.27 g) 및 염화 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀(0.13 g)을 첨가한 후, 71시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물(50 mL)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다 (50 mL×3회). 얻어진 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산, 아세트산에틸 및 에탄올의 혼합 용액 [50:45:5(v/v)])으로 용출한 후, 목적하는 생성물을 포함하는 용출 분획중 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 무정형의 뎁시펩티드 유도체(IV)를 얻었다. 이 방법은 WO93/19053의 실시예 5에 준하여 행한 것이다.
Figure 112000009212198-pct00003
이렇게 해서 얻어진 무정형의 뎁시펩티드 유도체(IV) 2.00 g을 100 mL 3-넥 플라스크에 넣고, 메탄올 20 mL을 첨가하여 주위 온도(24 ℃)에서 용해시켰다. 이 용액에 물 40 mL를 약 30분에 걸쳐 적가함으로써 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정이 석출되었다. 주위 온도에서 2시간 동안 추가 교반한 후 석출한 결정을 여과하고, 물 10 mL로 세정하였다. 얻어진 결정을 40 ℃에서 6시간 동안 건조함으로써 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정 1.90 g을 얻었다. 이와 같이 얻어진 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정은 상술한 "종래의 결정"에 상응하는 것으로, 다른 결정과 구별하기 위하여 편의상 결정(V)라고 부르기로 한다.
이어서, 이 결정 2.0 g을 100 mL 3-넥 플라스크에 넣고, 아세톤 20 mL을 첨가하여 주위 온도(25 ℃)에서 용해시켰다. 이 용액 중에 물 20 mL을 약 30분에 걸 쳐 적가함으로써 결정이 석출되었다. 또한, 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후 석출한 결정을 여과하고, 아세톤:물(1:2)의 혼합 용액 5 mL로 세정하였다. 얻어진 결정을 40 ℃에서 5시간 동안 감압 건조함으로써 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I) 1.90 g을 얻었다.
<실시예 2> 결정(I)의 제조(2)
후술하는 실시예 5와 동일하게 하여 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(II)를 제조한 후, 이 결정 1.5 g을 50 mL 3-넥 플라스크에 넣고, 테트라히드로푸란 3 mL을 첨가하여 주위 온도(25 ℃)에서 용해시키고 나서 가열 환류시켰다. 이 용액을 교반하면서 60 ℃ 부근까지 냉각한 후 이소프로필에테르 30 mL를 적가하고, 다시 가열 환류시켰다. 이 용액을 교반하면서 60 ℃ 부근까지 냉각한 후, 종정[결정(V)] 15 mg을 첨가하여 주위 온도까지 냉각하고, 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과한 후, 이소프로필에테르와 테트라히드로푸란의 혼합 용액(10:1) 1.5 mL로 세정하였다. 얻어진 결정을 주위 온도에서 약 1주간 공기 건조함으로써 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I) 1.44 g을 얻었다.
<실시예 3> 결정(I)의 제조(3)
후술하는 실시예 5와 동일하게 하여 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(II)을 제조한 후, 이 결정 1.5 g을 50 mL 3-넥 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 3 mL를 첨가하여 주위 온도(25 ℃)에서 용해시킨 후 가열 환류시켰다. 이 용액을 교반하면서 60 ℃ 부근까지 냉각한 후 이소프로필에테르 30 mL를 적가하고, 다시 가열 환류시켰다. 이 용액을 교반하면서 60 ℃ 부근까지 냉각한 후, 종정[결정 (V)] 15 mg을 첨가하여 주위 온도까지 냉각하고, 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 석출한 결정을 여과한 후, 이소프로필에테르와 아세토니트릴의 혼합 용액(10:1) 3 mL로 세정하였다. 얻어진 결정을 주위 온도에서 약 1 주간 공기 건조함으로써 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I) 1.31 g를 얻었다.
<실시예 4> 결정(I)의 제조(4)
후술하는 실시예 5와 동일하게 하여 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(II)을 제조한 후, 이 결정 1.5 g을 50 mL 3-넥 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 3 mL를 첨가하여 주위 온도(26 ℃)에서 용해시킨 후 가열 환류시켰다. 이 용액을 교반하면서 50 ℃ 부근까지 냉각한 후 이소프로필에테르 30 mL를 적가하고, 다시 가열 환류시켰다. 이 용액을 교반하면서 50 ℃ 부근까지 냉각한 후, 종정[결정(V)] 15 mg을 첨가하여 주위 온도까지 냉각하고, 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 석출한 결정을 여과한 후, 이소프로필에테르와 아세톤의 혼합 용액(10:1) 3 mL로 세정하였다. 얻어진 결정을 주위 온도에서 약 1주간 공기 건조함으로써 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I) 1.41 g를 얻었다.
<실시예 5> 결정(II)의 제조
실시예 1에서 얻어진 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I) 15.0 g을 300 mL 3-넥 플라스크에 넣고, 에탄올 30 mL를 첨가한 후 가열 환류하여 용해시켰다. 가열 환류하에서, 에탄올 15 mL를 증류 제거한 후, 일단 50 ℃까지 냉각하고 나서 이어서 주위 온도(25 ℃)까지 서서히 냉각하면서 이소프로필에테르 300 mL를 첨가함으로써 결정을 석출시켰다. 다시 주위 온도에서 1시간 동안 교반함으로써 석출한 결 정을 여과하고, 이소프로필에테르 5 mL로 세정하였다. 얻어진 결정을 60 ℃에서 4시간 동안 감압하에 건조하고, 다시 주위 온도에서 1일 공기 건조함으로써 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(II) 12.0 g을 얻었다.
<실시예 6> 결정(III)의 제조
상기 실시예 5에서 얻어진 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(II) 40 g을 1 L 3-넥 플라스크에 넣고, 아세트산에틸 80 mL를 첨가하여 40 ℃로 가온하고, 교반시키면서 용해시켰다. 이어서, 가열 환류시킨 후 60 ℃까지 냉각하고, 이소프로필에테르 200 mL를 첨가함으로써 결정을 석출시켰다. 그 후, 70 ℃에서 약 35분에 걸쳐 이소프로필에테르 600 mL를 적가한 후, 다시 같은 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 주위 온도(27 ℃)이 될 때까지 교반하면서 냉각한 후, 이 온도(27 ℃)에서 다시 4시간 동안 교반하고 석출한 결정을 여과하였다. 얻어진 결정을 약 1주간 공기 건조함으로써 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(III) 37.8 g을 얻었다.
<실험예 1>
상기와 같은 방법으로 얻어진 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I), (II), (III)을 비교용으로 종래의 결정(V)을 사용함으로써 결정화시의 여과성, 비체적 및 수분 함량에 대하여 조사하였다.
이 중, 결정화시의 여과성에 대해서는 육안 관찰에 의해 하기 기준으로 평가하였다.
◎: 여과성이 매우 양호
○: 여과성이 양호
△: 여과성이 불량
×: 여과성이 매우 불량
또한, 비체적에 대해서는 20 mL의 메스실린더에 각 결정을 5 g 씩 넣고 태핑 (tapping)한 후, 부피가 더 이상 감소하지 않게 되었을 때의 값(mL/g)을 측정하였다.
또한, 수분 함량은 결정을 일정한 중량이 될 때까지 주위 온도에 방치했을 때의, 이 결정 중에 포함되는 수분의 양(%)을 측정하였다.
이들의 결과를 표 6에 정리하여 나타내었다.
결정화시의 여과성 비체적(mL/g) 수분 함량(%)
결정(I) X 12.5/5.0 3.16
결정(II) ◎ 8.2/5.0 0.98
결정(III) ○ 16.2/5.0 0.20
종래의 결정(V) X 16.0/5.0 2.45
표로부터 이하와 같이 고려할 수 있다. 여기에서, "결정화시의 여과성이 양호한 것" 및 "비체적이 작은 것"은 제조 효율의 지표가 되는 것이다.
우선, 종래의 결정(V)는 결정화시의 여과성이 불량하고, 동시에 비체적도 크기 때문에 예를 들어 건조 공정에서의 배치수가 많아져 건조 시간도 길어지는 등, 제조 효율이 현저히 저하된다. 또한, 표에는 나타내지 않았지만, 종래의 결정(V)는 유동성도 불량하기(부착성이 크기) 때문에, 예를 들어 원추형 건조기에서 배출하는 과정에서 이 건조기에 결정이 부착하기 쉽고, 부착에 따른 수율 저하가 현저해진다.
이에 비하여 본 발명의 결정(II)는 결정화시의 여과성도 양호하고, 동시에 비체적도 작기 때문에 제조 효율이 향상되는 것 외에, 유동성도 좋기 때문에 제조 과정에서의 기구에 대한 부착 손실도 적고, 결정의 수율도 높일 수 있다.
또한, 본 발명의 결정(I)은 비체적이 작기 때문에 제조 효율이 향상된다.
또한, 본 발명의 결정(III)은 결정화시의 여과성이 양호하기 때문에, 종래의 결정(V)와 비교하여 제조 효율을 높일 수 있다.
본 발명에 따른 신규 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I), (II) 및 (III)은 상기와 같이 구성되어 있기 때문에, 종래의 결정과 비교하여 수율 및 제조 효율을 현저히 높일 수 있다.

Claims (6)

  1. 실질적으로 하기 표 1에 기재된 분말 X선 회절 특성을 나타내고, 동시에 시차 열분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 155 ℃에서 나타나는 것을 특징으로 하는 하기 화학식으로 표시되는 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I).
    Figure 112003035677173-pct00004
    <표 1>
    Figure 112003035677173-pct00018
  2. (1) 아세톤에 제1항의 화학식으로 표시되는 뎁시펩티드 유도체(IV)를 첨가하여 용해한 후, 물을 첨가하여 결정화하거나,
    (2) 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 아세톤에 제1항의 화학식으로 표시되는 뎁시펩티드 유도체(IV)를 첨가하여 용해한 후, 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I)의 제조 방법.
  3. 실질적으로 하기 표 2에 기재된 분말 X선 회절 특성을 나타내고, 동시에 시차 열 분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 182 ℃에서 나타나는 것을 특징으로 하는 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(II).
    <표 2>
    Figure 112003035677173-pct00019
  4. 에탄올에 제1항의 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(I)을 첨가하여 용해한 후, 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 제3항 기재의 뎁시펩티드 유도체 (IV)의 결정(II)의 제조 방법.
  5. 실질적으로 하기 표 3에 기재된 분말 X선 회절 특성을 나타내고, 동시에 시차 열 분석에 의한 흡열 피크가 실질적으로 194 ℃에서 나타나는 것을 특징으로 하는 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(III).
    <표 3>
    Figure 112003035677173-pct00020
  6. 아세트산에틸에 제3항의 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(II)을 첨가하여 용해한 후, 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 제5항 기재의 뎁시펩티드 유도체(IV)의 결정(III)의 제조 방법.
KR1020007005004A 1997-11-10 1998-10-20 뎁시펩티드 유도체의 신규 결정 및 그의 제조 방법 KR100551651B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP97-307535 1997-11-10
JP30753597 1997-11-10
PCT/JP1998/004752 WO1999024412A1 (fr) 1997-11-10 1998-10-20 Nouveau cristal de derive depsipeptidique et procede de production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010031905A KR20010031905A (ko) 2001-04-16
KR100551651B1 true KR100551651B1 (ko) 2006-02-13

Family

ID=17970271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007005004A KR100551651B1 (ko) 1997-11-10 1998-10-20 뎁시펩티드 유도체의 신규 결정 및 그의 제조 방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6346603B1 (ko)
EP (1) EP1031565B1 (ko)
KR (1) KR100551651B1 (ko)
CN (1) CN1125057C (ko)
AR (1) AR017575A1 (ko)
AT (1) ATE221055T1 (ko)
AU (1) AU755709B2 (ko)
BR (1) BR9815292A (ko)
CA (1) CA2308067C (ko)
DE (1) DE69806800T2 (ko)
DK (1) DK1031565T3 (ko)
ES (1) ES2177059T3 (ko)
HK (1) HK1035530A1 (ko)
NZ (1) NZ504812A (ko)
PT (1) PT1031565E (ko)
TW (1) TWI225052B (ko)
WO (1) WO1999024412A1 (ko)
ZA (1) ZA989780B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10104362A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Bayer Ag Kristallmodifikation eines cyclischen Depsipeptids mit besserer Wirksamkeit
EP1812036A2 (en) * 2004-11-17 2007-08-01 The University Of Chicago Histone deacetylase inhibitors and methods of use
CN114195732A (zh) * 2022-01-04 2022-03-18 丽珠集团福州福兴医药有限公司 一种艾默德斯的单晶型iii及其制备方法
CN114262303A (zh) * 2022-01-04 2022-04-01 丽珠集团福州福兴医药有限公司 一种艾默德斯的单晶型ii及其制备方法
CN114989110A (zh) * 2022-07-13 2022-09-02 丽珠集团福州福兴医药有限公司 单晶型ⅳ的艾默德斯及其制备方法
CN115010680A (zh) * 2022-07-13 2022-09-06 丽珠集团福州福兴医药有限公司 单晶型i的艾默德斯及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993001953A1 (en) * 1991-07-16 1993-02-04 Gregory William Boland Article retrieval system and vehicle surveillance system
WO1993019053A1 (fr) * 1992-03-17 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de depsipeptide, production et utilisation
NZ261630A (en) * 1993-02-19 1998-05-27 Meiji Seika Kaisha Heteromacrocyclic compound and use as an assthelmintie
ES2170101T3 (es) 1993-09-06 2002-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuesto ciclodepsipeptido.
EP0872481B1 (en) * 1995-06-30 2009-03-18 Astellas Pharma Inc. Depsipeptide derivative, process for production thereof, and novel intermediate therefor
EP0953563B1 (en) * 1996-10-07 2003-04-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing depsipeptide derivatives and novel intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010031905A (ko) 2001-04-16
US6346603B1 (en) 2002-02-12
AR017575A1 (es) 2001-09-12
CA2308067A1 (en) 1999-05-20
CN1285826A (zh) 2001-02-28
TWI225052B (en) 2004-12-11
EP1031565A4 (en) 2001-01-31
CA2308067C (en) 2008-01-08
EP1031565B1 (en) 2002-07-24
AU755709B2 (en) 2002-12-19
EP1031565A1 (en) 2000-08-30
BR9815292A (pt) 2000-10-24
AU9464498A (en) 1999-05-31
PT1031565E (pt) 2002-12-31
DE69806800D1 (de) 2002-08-29
ATE221055T1 (de) 2002-08-15
HK1035530A1 (en) 2001-11-30
DE69806800T2 (de) 2002-12-05
ES2177059T3 (es) 2002-12-01
WO1999024412A1 (fr) 1999-05-20
CN1125057C (zh) 2003-10-22
ZA989780B (en) 1999-04-28
NZ504812A (en) 2002-08-28
DK1031565T3 (da) 2002-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9416097B2 (en) Crystalline minocycline base and processes for its preparation
US4564675A (en) Process for producing 4&#39;-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
KR20150036336A (ko) 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법
EP1686117A1 (en) Polymorph and solvates of aripiprazole
BG65855B1 (bg) 5-хлоро-3-(4-метансулфонилфенил)-6&#39;-метил-[2,3&#39;] бипиридинил в чиста кристална форма и метод за синтез
KR100551651B1 (ko) 뎁시펩티드 유도체의 신규 결정 및 그의 제조 방법
EP0413667B1 (de) Halogenalkylphenyl-Alkohole, -Ketone und deren Hydrate
AU767336B2 (en) Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo (2,2,2)oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)- ammoniumchloride as NK-1 receptor antagonists
Brine et al. An improved resolution of (±)‐cis‐N‐normetazocine
JPH0670048B2 (ja) ペルゴリド中間体の脱シアン化
EA008055B1 (ru) Кристаллические формы оланзапина и способы их получения
KR102111247B1 (ko) 다파글리플로진 무정형 형태의 공결정 또는 복합제
JPS6148839B2 (ko)
US5523423A (en) Form of form 1 Ranitidine
US4868312A (en) N.sup.ε -trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline.D-10-camphorsulfonic acid salt and process for producing the same
JP2998154B2 (ja) （２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法
WO2021043200A1 (zh) 一种喹唑啉衍生物的制备方法及其结晶
JP6944372B2 (ja) ピペラジン化合物の新規結晶
KR100713136B1 (ko) 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법
US5670671A (en) Process for the production of an improved form of form 1 ranitidine
TW424094B (en) 17-deoxycorticosteroid-21-[0]-carboxylic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
JPH0344073B2 (ko)
JPS642596B2 (ko)
CN101775005B (zh) 盐酸卡屈沙星i型结晶及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130118

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140117

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150119

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160119

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170119

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180118

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term