JP2998154B2 - （２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法 - Google Patents
（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法Info
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- JP2998154B2 JP2998154B2 JP1033297A JP3329789A JP2998154B2 JP 2998154 B2 JP2998154 B2 JP 2998154B2 JP 1033297 A JP1033297 A JP 1033297A JP 3329789 A JP3329789 A JP 3329789A JP 2998154 B2 JP2998154 B2 JP 2998154B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は優れた抗血液凝固作用を有する（2R、4R）−
１−（N2−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニル）−４
−メチル−２−ピペリジンカルボン酸〔特開昭55−0334
99号公報参照〕の製造用主原料として、有用な（2R、4
R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル（以下、（2R、4R）−4MPEと略記する）の製造法
および新規物質である（2R、4R）−4MPEのＬ−酒石酸塩
（以下、（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAと略記する）に関す
るものである。
１−（N2−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニル）−４
−メチル−２−ピペリジンカルボン酸〔特開昭55−0334
99号公報参照〕の製造用主原料として、有用な（2R、4
R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル（以下、（2R、4R）−4MPEと略記する）の製造法
および新規物質である（2R、4R）−4MPEのＬ−酒石酸塩
（以下、（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAと略記する）に関す
るものである。
＜従来の技術および発明が解決しようとする問題点＞ （2R、4R）−4MPEは、抗血液凝固作用を有し、医薬品
として有用な（2R、4R）−１−（N2−アリールスルホニ
ル−Ｌ−アルギニル）−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボン酸エチルエステルの重要な製造原料であり、これ
までにも４−メチルピペリジンから合成される４−メチ
ルピペリジンカルボン酸（以下、4MPAと略記する）を出
発原料として合成が行われてきた〔特開昭53−73569号
公報；特開昭56−104866号公報参照〕。
として有用な（2R、4R）−１−（N2−アリールスルホニ
ル−Ｌ−アルギニル）−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボン酸エチルエステルの重要な製造原料であり、これ
までにも４−メチルピペリジンから合成される４−メチ
ルピペリジンカルボン酸（以下、4MPAと略記する）を出
発原料として合成が行われてきた〔特開昭53−73569号
公報；特開昭56−104866号公報参照〕。
4MPAのエチルエステル体である４−メチルピペリジン
カルボン酸エチルエステル（以下、4MPEと略記する）に
は、２位のカルボエトキシ基および４位のメチル基との
間で互いにトランスおよびシス配置が存在し、さらに各
々にはＲ体とＳ体の２種類の光学異性体が存在する〔ト
ランス体：（2R、4R）体、（2S、4S）体；シス体（2R、
4S）体、（２、4R）体〕。
カルボン酸エチルエステル（以下、4MPEと略記する）に
は、２位のカルボエトキシ基および４位のメチル基との
間で互いにトランスおよびシス配置が存在し、さらに各
々にはＲ体とＳ体の２種類の光学異性体が存在する〔ト
ランス体：（2R、4R）体、（2S、4S）体；シス体（2R、
4S）体、（２、4R）体〕。
これら４種類の光学異性体の中で、前述の抗血液凝固
剤であるN2−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニルアミ
ド類を合成した場合に、最も顕著な薬理活性を示す化合
物は、トランス体の１つ（2R、4R）−4MPEである〔Bioc
hemical and Biophysical Research Communication第10
1巻、440頁、1981年発行参照〕。
剤であるN2−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニルアミ
ド類を合成した場合に、最も顕著な薬理活性を示す化合
物は、トランス体の１つ（2R、4R）−4MPEである〔Bioc
hemical and Biophysical Research Communication第10
1巻、440頁、1981年発行参照〕。
この（2R、4R）−4MPEの合成経路としては従来、4MPA
にＬ−酒石酸を作用させて、存在する４種類の光学異性
体〔トランス体：（2R、4R）体、（2S、4S）体、シス
体：（2R、4S）体、（2S、4S）体〕の中から、（2R、4
R）−4MPAのＬ−酒石酸塩（以下、（2R、4R）−4MPA・
Ｌ−TAと略記する）を優先的に晶析させることにより、
光学分割を行い、その後の脱塩により生成する（2R、4
R）−MPAをエステル化して、目的とする（2R、4R）−4M
PEを得る方法が用いられてきた。しかしかかる従来法に
は製造工程の長さや脱塩の際に、イオン交換樹脂を用い
る等の繁雑さの点で問題があった。さらに最終工程であ
るエステル化において、不純物が副生し、それを除去す
るための精製によって収率が低下するという問題を有す
ることも判明した。
にＬ−酒石酸を作用させて、存在する４種類の光学異性
体〔トランス体：（2R、4R）体、（2S、4S）体、シス
体：（2R、4S）体、（2S、4S）体〕の中から、（2R、4
R）−4MPAのＬ−酒石酸塩（以下、（2R、4R）−4MPA・
Ｌ−TAと略記する）を優先的に晶析させることにより、
光学分割を行い、その後の脱塩により生成する（2R、4
R）−MPAをエステル化して、目的とする（2R、4R）−4M
PEを得る方法が用いられてきた。しかしかかる従来法に
は製造工程の長さや脱塩の際に、イオン交換樹脂を用い
る等の繁雑さの点で問題があった。さらに最終工程であ
るエステル化において、不純物が副生し、それを除去す
るための精製によって収率が低下するという問題を有す
ることも判明した。
すなわち、（2R、4R）−4MPAをエステル化する際に、
不純物として、4MPA、 が副生する。これらの不純物は、（真空）蒸留により除
去し、（2R、4R）−4MPEの精製を行うが、蒸留時の加熱
により、（2R、4R）−4MPEが一部、トランス体からシス
体の（2S、4R）−4MPEに変化するエピ化（epimerizatio
n）をおこす。また、スケールアップの際には、蒸留に
長時間を要するため、エピ化の程度が進み、シス体の増
加による収率低下がさらに大きくなる恐れがある。
不純物として、4MPA、 が副生する。これらの不純物は、（真空）蒸留により除
去し、（2R、4R）−4MPEの精製を行うが、蒸留時の加熱
により、（2R、4R）−4MPEが一部、トランス体からシス
体の（2S、4R）−4MPEに変化するエピ化（epimerizatio
n）をおこす。また、スケールアップの際には、蒸留に
長時間を要するため、エピ化の程度が進み、シス体の増
加による収率低下がさらに大きくなる恐れがある。
また、上記従来法のほかに、（2R、4R）−4MPA・Ｌ−
TAを脱塩処理することなく直接エステル化し、生成する
（2R、4R）−4MPEとＬ−酒石酸のエチルエステルとを蒸
留分離することによる（2R、4R）−4MPEの製法も知られ
ているが〔特開昭56−104866号公報参照〕、この方法に
おいても、、蒸留時の加熱により、エピ化が起り、シス
体の副生による収率低下が問題となった。
TAを脱塩処理することなく直接エステル化し、生成する
（2R、4R）−4MPEとＬ−酒石酸のエチルエステルとを蒸
留分離することによる（2R、4R）−4MPEの製法も知られ
ているが〔特開昭56−104866号公報参照〕、この方法に
おいても、、蒸留時の加熱により、エピ化が起り、シス
体の副生による収率低下が問題となった。
さらには上記問題点である従来法でのエステル工程を
避けるために、4MPAをエステル体の4MPEにしてから光学
分割を行い（2R、4R）−4MPEを合成する方法を試みた
が、それまでの従来技術では到底不可能であった。
避けるために、4MPAをエステル体の4MPEにしてから光学
分割を行い（2R、4R）−4MPEを合成する方法を試みた
が、それまでの従来技術では到底不可能であった。
そこで本発明者らは試行錯誤を繰り返し、種々検討し
た結果、4MPEの光学分割法を確立し、本発明に到達し
た。
た結果、4MPEの光学分割法を確立し、本発明に到達し
た。
＜問題点を解決するための手段＞ 即ち、本発明の要旨は、（2R、4R）−４−メチル−２
−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸
塩、４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエス
テルを非プロトン性極性有機溶媒または非プロトン性極
性有機溶媒とアルコール類との混合溶媒中で、Ｌ−酒石
酸と接触させることにより、４−メチル−２−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸付加塩の該混
合溶媒溶液を得、次いでこの溶液から選択的に（2R、4
R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステルのＬ−酒石酸塩を結晶として分離することを特徴
とする（2R、4R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン酸エチルエステルのＬ−酒石酸塩の製造法、および４
−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを
非プロトン性極性有機溶媒または非プロトン性極性有機
溶媒とアルコール類との混合溶媒中で、Ｌ−酒石酸と接
触させることにより、４−メチル−２−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸付加塩の該混合溶媒
溶液を得、次いでこの溶液から選択的に（2R、4R）−４
−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルの
Ｌ−酒石酸塩を結晶として分離し、このＬ−酒石酸塩か
らＬ−酒石酸を脱離除去することを特徴とする（2R、4
R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステルの製造法に存する。
−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸
塩、４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエス
テルを非プロトン性極性有機溶媒または非プロトン性極
性有機溶媒とアルコール類との混合溶媒中で、Ｌ−酒石
酸と接触させることにより、４−メチル−２−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸付加塩の該混
合溶媒溶液を得、次いでこの溶液から選択的に（2R、4
R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステルのＬ−酒石酸塩を結晶として分離することを特徴
とする（2R、4R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン酸エチルエステルのＬ−酒石酸塩の製造法、および４
−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを
非プロトン性極性有機溶媒または非プロトン性極性有機
溶媒とアルコール類との混合溶媒中で、Ｌ−酒石酸と接
触させることにより、４−メチル−２−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸付加塩の該混合溶媒
溶液を得、次いでこの溶液から選択的に（2R、4R）−４
−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルの
Ｌ−酒石酸塩を結晶として分離し、このＬ−酒石酸塩か
らＬ−酒石酸を脱離除去することを特徴とする（2R、4
R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステルの製造法に存する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAおよびその脱塩体
である（2R、4R）−4MPEの製造方法としては、まず4MPE
とＬ−酒石酸（以下、Ｌ−TAと略記する）を下記の第１
群からなる非プロトン性極性有機溶媒または、これら第
１群の非プロトン性極性有機溶媒と下記の第２群からな
るアルコール類との混合溶媒中で混合し、Ｌ−TAが完全
に溶解するまで攪拌を続ける。
である（2R、4R）−4MPEの製造方法としては、まず4MPE
とＬ−酒石酸（以下、Ｌ−TAと略記する）を下記の第１
群からなる非プロトン性極性有機溶媒または、これら第
１群の非プロトン性極性有機溶媒と下記の第２群からな
るアルコール類との混合溶媒中で混合し、Ｌ−TAが完全
に溶解するまで攪拌を続ける。
第１群の溶媒：テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイ
ソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエー
テル類またはアセトン。
ソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエー
テル類またはアセトン。
第２群の溶媒：メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等の低級アルコール類またはエチルセル
ソルブ等のアルキレングリコールのモノアルキルエーテ
ル類。
ル、ブタノール等の低級アルコール類またはエチルセル
ソルブ等のアルキレングリコールのモノアルキルエーテ
ル類。
上記溶媒は、4MPEに対して第１群の溶媒10〜40重量
倍、または4MPEに対して第１群の溶媒５〜30重量倍と4M
PEに対して第２群の溶媒0.2〜3.0重量倍（好ましくは0.
5〜2.5重量倍）の割合で混合して使用する。Ｌ−TAの使
用量は4MPE1モルに対して１〜1.5モルが好ましい。
倍、または4MPEに対して第１群の溶媒５〜30重量倍と4M
PEに対して第２群の溶媒0.2〜3.0重量倍（好ましくは0.
5〜2.5重量倍）の割合で混合して使用する。Ｌ−TAの使
用量は4MPE1モルに対して１〜1.5モルが好ましい。
反応温度はＬ−TAが完全に溶解する温度が好ましく、
特に限定されないが、通常40〜60℃が好適である。Ｌ−
TAが完全に溶解した時点で反応終了と見なす。
特に限定されないが、通常40〜60℃が好適である。Ｌ−
TAが完全に溶解した時点で反応終了と見なす。
次に上記反応液を15〜20℃位にまで徐々に冷却し、
（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの種晶（従来法で得られた
（2R、4R）−4MPEにＬ−TAを付加させるもの）を添加す
る。
（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの種晶（従来法で得られた
（2R、4R）−4MPEにＬ−TAを付加させるもの）を添加す
る。
種晶添加量は4MPEに対して0.05〜0.2重量倍（好まし
くは0.1〜0.15重量倍）にする。
くは0.1〜0.15重量倍）にする。
種晶添加温度〜該温度マイナス５℃の範囲の温度で２
〜５時間晶析を行う。
〜５時間晶析を行う。
さらに上述温度より約５℃低い温度範囲内で結晶の熟
成を約５〜10時間行なう。
成を約５〜10時間行なう。
次に得られた結晶を取し、上記反応系溶媒で洗浄す
ると目的とする（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAが高純度で分
離される。必要に応じて上記反応系溶媒から（2R、4R）
−4MPE・Ｌ−TAを再結晶することができる。
ると目的とする（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAが高純度で分
離される。必要に応じて上記反応系溶媒から（2R、4R）
−4MPE・Ｌ−TAを再結晶することができる。
上述の方法において原料となる4MPEは、例えば4MPA・
HCl塩から常法によりエステル化し、粗生成物として得
られたものを精製することなく使用できる。
HCl塩から常法によりエステル化し、粗生成物として得
られたものを精製することなく使用できる。
なお、上記4MPEにはトランス体およびシス体が任意の
割合で混在するもの並びにトランス体のみのものが含ま
れる。
割合で混在するもの並びにトランス体のみのものが含ま
れる。
上記の晶析により得られた（2R、4R）−MPE・Ｌ−TA
から必要に応じてＬ−TAを脱離除去し、（2R、4R）−4M
PEを得る。
から必要に応じてＬ−TAを脱離除去し、（2R、4R）−4M
PEを得る。
抗凝血剤である（2R、4R）−１−（N2−アリールスル
ホニル−Ｌ−アルギニル）−４−メチル−２−ピペリジ
ンカルボン酸を合成するに際しては、（2R、4R）−4MPE
・Ｌ−TAの状態で次の反応に供じてもよいが、Ｌ−TAを
あらかじめ脱離して使用する方が好ましい。Ｌ−TAの脱
離方法は次のとおりである。
ホニル−Ｌ−アルギニル）−４−メチル−２−ピペリジ
ンカルボン酸を合成するに際しては、（2R、4R）−4MPE
・Ｌ−TAの状態で次の反応に供じてもよいが、Ｌ−TAを
あらかじめ脱離して使用する方が好ましい。Ｌ−TAの脱
離方法は次のとおりである。
（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAを溶解した水溶液中に、30
％K2CO3を５℃以下の温度で、pHが9.5になるまで徐々に
加えることにより、脱塩を行う。
％K2CO3を５℃以下の温度で、pHが9.5になるまで徐々に
加えることにより、脱塩を行う。
次にジクロロメタン、クロロホルム、エーテル等の低
沸点溶媒で、塩フリーとなった（2R、4R）−4MPEを抽出
する。
沸点溶媒で、塩フリーとなった（2R、4R）−4MPEを抽出
する。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出溶媒を減
圧留去すると、目的とする油状の（2R、4R）−4MPEが得
られる。
圧留去すると、目的とする油状の（2R、4R）−4MPEが得
られる。
以下、本発明を実施例により、さらに詳しく説明する
が、本発明はその要旨を越えない限り、これら実施例に
より限定されるものではない。
が、本発明はその要旨を越えない限り、これら実施例に
より限定されるものではない。
（実施例） 実施例１ 粗4MPE（トランス体86.1％、シス体8.8％）3.0gおよ
びＬ−TA2.6gをアセトン45mlとエタノール3mlからなる
混合溶媒中、40℃で30分間反応させる。
びＬ−TA2.6gをアセトン45mlとエタノール3mlからなる
混合溶媒中、40℃で30分間反応させる。
Ｌ−TAが完全に溶解したことを確認後、反応液を15℃
まで冷却し、これに（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの種晶を
0.3g添加し、15〜10℃で２時間、10〜５℃で６時間攪拌
しながら熟成を行い、析出する結晶を取、洗浄し、粗
（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAを得た。この粗（2R、4R）−
4MPE・Ｌ−TAを30mlのアセトンから再結晶を行い、下記
物性の（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの精結晶1.95gを得
た。
まで冷却し、これに（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの種晶を
0.3g添加し、15〜10℃で２時間、10〜５℃で６時間攪拌
しながら熟成を行い、析出する結晶を取、洗浄し、粗
（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAを得た。この粗（2R、4R）−
4MPE・Ｌ−TAを30mlのアセトンから再結晶を行い、下記
物性の（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの精結晶1.95gを得
た。
融点（℃）:95.5〜98.0 比旋光度（▲〔α〕20 D▼：＋6.1゜（Ｃ＝0.8、H2O） 上記（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの精結晶1.2gを溶解し
た20mlの水溶液中に温度３〜５℃で30％炭酸カリウム溶
液4mlを徐々に加え、Ｌ−TAの脱離を行う。
た20mlの水溶液中に温度３〜５℃で30％炭酸カリウム溶
液4mlを徐々に加え、Ｌ−TAの脱離を行う。
この反応液を10mlのジクロロメタンで２回抽出し、ジ
クロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次に
溶媒を減圧留去し、油状の（2R、4R）−4MPE0.64gを得
た。
クロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次に
溶媒を減圧留去し、油状の（2R、4R）−4MPE0.64gを得
た。
▲〔α〕22 D▼：−24.0゜（Ｃ＝５、EtOH） 実施例２ 粗4MPE（トランス体86.6％、シス体7.5％）3.0gおよ
びＬ−TA2.6gをアセトン15ml、テトラヒドロフラン15ml
およびエタノール2mlからなる混合溶媒中で、実施例１
と同様の方法（種晶添加量:0.3g、熟成条件:15〜10℃で
２時間→10〜５℃で５時間）で反応させ、（2R、4R）−
4MPE・Ｌ−TAの粗結晶を得、これを30mlのテトラヒドロ
フランから再結晶を行い、精製する。次に得られた再結
晶が実施例１と同様の方法でＬ−TAを脱離し、下記物性
の（2R、4R）−4MPE1.07gを得た。
びＬ−TA2.6gをアセトン15ml、テトラヒドロフラン15ml
およびエタノール2mlからなる混合溶媒中で、実施例１
と同様の方法（種晶添加量:0.3g、熟成条件:15〜10℃で
２時間→10〜５℃で５時間）で反応させ、（2R、4R）−
4MPE・Ｌ−TAの粗結晶を得、これを30mlのテトラヒドロ
フランから再結晶を行い、精製する。次に得られた再結
晶が実施例１と同様の方法でＬ−TAを脱離し、下記物性
の（2R、4R）−4MPE1.07gを得た。
▲〔α〕22 D▼：−23.5゜（Ｃ＝5,EtOH） 実施例３ 粗4MPE（トランス体86.6％、シス体7.5％）3.0gおよ
びＬ−TA2.6gをアセトン25mlとエチルセルソルブ5mlか
らなる混合溶媒中で実施例１と同様の方法（種晶添加
量:0.3g、熟成条件:15〜10℃で２時間→10〜５℃で６時
間）で反応させ、（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの粗結晶を
得、これを30mlのアセトンから再結晶を行い、精製す
る。次に得られた（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの精結晶か
ら実施例１と同様の方法でＬ−TAを脱離し、下記物性の
（2R、4R）−4MPE1.08gを得た。
びＬ−TA2.6gをアセトン25mlとエチルセルソルブ5mlか
らなる混合溶媒中で実施例１と同様の方法（種晶添加
量:0.3g、熟成条件:15〜10℃で２時間→10〜５℃で６時
間）で反応させ、（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの粗結晶を
得、これを30mlのアセトンから再結晶を行い、精製す
る。次に得られた（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの精結晶か
ら実施例１と同様の方法でＬ−TAを脱離し、下記物性の
（2R、4R）−4MPE1.08gを得た。
▲〔α〕22 D▼：−23.5゜（Ｃ＝５、EtOH） 実施例４ 粗4MPE（トランス体92.0％．シス体4.5％）3.0gおよ
びＬ−TA2.6gをアセトン30mlとメタノール2mlからなる
混合溶媒中で、実施例１と同様の方法（種晶添加量:0.3
g、熟成条件:15〜10℃で２時間→10〜５℃で６時間）で
反応させ、（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの粗結晶を得、こ
れをアセトン30mlから再結晶を行い、精製する。次に得
られた精（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAから実施例１と同様
の方法でＬ−TAを脱離し、下記物性の（2R、4R）−4MPE
1.14gを得た。
びＬ−TA2.6gをアセトン30mlとメタノール2mlからなる
混合溶媒中で、実施例１と同様の方法（種晶添加量:0.3
g、熟成条件:15〜10℃で２時間→10〜５℃で６時間）で
反応させ、（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAの粗結晶を得、こ
れをアセトン30mlから再結晶を行い、精製する。次に得
られた精（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAから実施例１と同様
の方法でＬ−TAを脱離し、下記物性の（2R、4R）−4MPE
1.14gを得た。
▲〔α〕22 D▼：−23.1゜（Ｃ＝５、EtOH） 参考例 （2R、4R）−4MPEの熱安定性テスト （2R、4R）−4MPE（純度:99.34％）1gを10mlのエタノ
ール中で溶解させ、エタノール還流温度（78℃）条件下
で熱安定性テストを行った。
ール中で溶解させ、エタノール還流温度（78℃）条件下
で熱安定性テストを行った。
一定時間ごとにサンプリングし、ガスクロマトグラフ
ィー（G.C.）による分析を行い、（2R、4R）−4MPEの経
時的変化を測定した。その結果を図１に示す。
ィー（G.C.）による分析を行い、（2R、4R）−4MPEの経
時的変化を測定した。その結果を図１に示す。
また同様の方法により、（2R、4R）−4MPE（純度:95.
6％）をエタノール溶液中で150℃における熱安定性テス
トを行った。その結果を図１に示す。
6％）をエタノール溶液中で150℃における熱安定性テス
トを行った。その結果を図１に示す。
（発明の効果） 本発明の（2R、4R）−4MPE・Ｌ−TAを使用することに
より、従来技術による（2R、4R）−4MPEの合成に際し問
題となったイオン交換樹脂による脱塩工程や、エピ化に
よる収率低下を起こす（2R、4R）−4MPEの蒸留による精
製工程が不要となり、容易かつ効率的に（2R、4R）−4M
PEの製造が可能となった。また、（2R、4R）−4MPEをそ
の酒石酸塩の結晶として保存することにより、室温でも
徐々に進行するエピ化による（2R、4R）−4MPEの経時変
化に対処することが可能となり、貯蔵が容易となった。
より、従来技術による（2R、4R）−4MPEの合成に際し問
題となったイオン交換樹脂による脱塩工程や、エピ化に
よる収率低下を起こす（2R、4R）−4MPEの蒸留による精
製工程が不要となり、容易かつ効率的に（2R、4R）−4M
PEの製造が可能となった。また、（2R、4R）−4MPEをそ
の酒石酸塩の結晶として保存することにより、室温でも
徐々に進行するエピ化による（2R、4R）−4MPEの経時変
化に対処することが可能となり、貯蔵が容易となった。
図１は（2R、4R）−4MPEのエピ化による立体構造の経時
変化を示す図である。図中で縦軸は時間（hour）、横軸
はガスクロマトグラフィーによる面積比で求めた％を表
わす。
変化を示す図である。図中で縦軸は時間（hour）、横軸
はガスクロマトグラフィーによる面積比で求めた％を表
わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (54)【発明の名称】 （２Ｒ．４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸塩ならび に（２Ｒ．４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸塩およ びその脱塩体の製造法
Claims (3)
- 【請求項１】（2R、4R）−４−メチル−２−ピペリジン
カルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸塩 - 【請求項２】４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステルを非プロトン性極性有機溶媒または非プロ
トン性極性有機溶媒とアルコール類との混合溶媒中で、
Ｌ−酒石酸と接触させることにより、４−メチル−２−
ピペリジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸付加
塩の該混合溶媒溶液を得、次いでこの溶液から選択的に
（2R、4R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステルのＬ−酒石酸塩を結晶として分離すること
を特徴とする（2R、4R）−４−メチル−２−ピペリジン
カルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸塩の製造方法 - 【請求項３】４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステルを非プロトン性極性有機溶媒または非プロ
トン性極性有機溶媒とアルコール類との混合溶媒中で、
Ｌ−酒石酸と接触させることにより、４−メチル−２−
ピペリジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸付加
塩の該混合溶媒溶液を得、次いでこの溶液から選択的に
（2R、4R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステルのＬ−酒石酸塩を結晶として分離し、この
Ｌ−酒石酸塩からＬ−酒石酸を脱離除去することを特徴
とする（2R、4R）−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン酸エチルエステルの製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1033297A JP2998154B2 (ja) | 1989-02-13 | 1989-02-13 | （２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1033297A JP2998154B2 (ja) | 1989-02-13 | 1989-02-13 | （２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02212473A JPH02212473A (ja) | 1990-08-23 |
| JP2998154B2 true JP2998154B2 (ja) | 2000-01-11 |
Family
ID=12382614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1033297A Expired - Lifetime JP2998154B2 (ja) | 1989-02-13 | 1989-02-13 | （２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2998154B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20110545A1 (it) | 2011-04-04 | 2012-10-05 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di argatroban monoidrato |
| CN112538043A (zh) * | 2021-01-07 | 2021-03-23 | 安庆恩聚生物医药科技有限公司 | 一种阿加曲班中间体的制备方法 |
| CN114705790B (zh) * | 2022-03-04 | 2022-11-01 | 石家庄四药有限公司 | 一种(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯异构体的检测方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56104866A (en) * | 1980-01-24 | 1981-08-20 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Production of (2r,4r)-4-alkyl-2-piperidinecarboxylic acid or its l-tartarate salt |
-
1989
- 1989-02-13 JP JP1033297A patent/JP2998154B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02212473A (ja) | 1990-08-23 |
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