JPH02212473A - （２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法 - Google Patents

（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法

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JPH02212473A JP3329789A JP3329789A JPH02212473A JP H02212473 A JPH02212473 A JP H02212473A JP 3329789 A JP3329789 A JP 3329789A JP 3329789 A JP3329789 A JP 3329789A JP H02212473 A JPH02212473 A JP H02212473A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は優れた抗血液凝固作用を有する（　ＪＲ，１Ｉ
Ｒ）−／−（Ｎ”−アリールスルホニル−し−アルギニ
ル）−ターメチルーコービペリジンカルボン酸〔特開昭
ｊ−＆−０３３’ｌｑｔ号公報参照〕の製造用主原料と
して、有用な（，２Ｒ５４Ｒ）−４’−メｆルーコービ
ベリジンカルボン酸エチルエステル（以下、（２尺４！
Ｒ）−ψＭＰＥと略記する）の製造法および新規物質で
ある（２Ｒ５＋Ｂ）−ダＭＰＥのＬ−酒石酸塩（以下、
（コＲ。
グＲ）−ダＭＰＥ−Ｌ−ＴＡと略記する）＃＃Ｆ：キ幸
に関するものである０ 〈従来の技術および発明が解決しようとする問題点〉（
−ｔＲｓすＲ）−弘ＭＰＥは、抗血液凝固作用を有し、
医薬品として有用な（２Ｒ％ｐＲ）−ｔ−（Ｎ２−アリ
ールスルホニル−し−アルギニル）−グーメチルーコー
ビベリジンカルボン酸エチルエステルの重要な製造原料
であり、これまでにも弘−メチルピペリジンから合成さ
れるｅ　−メチルピペリジンカルボン酸（以下、ｌ／、
ＭＰＡと略記する）を出発原料として合成が行われてき
た〔特開昭！ｒ３−７３５６９号公報；特開昭ｇｂ−ｔ
ｏｔｉｇ乙６号公報参照〕。
４ＭＰＡのエチルエステル体であるグーメチルピペリジ
ンカルボン酸エチルエステル（以下、４ＲＭＰＥと略記
する）には、２位のカルボエトキシ基および７位のメチ
ル基との間で互いにトランスおよびシス配置が存在し、
さらに各々には３体と８体の２種類の光学異性体が存在
する〔トランス体：　（，２Ｒ，１１，Ｒ）体、（２ｓ
、　＊Ｓ）体；シス体（２１ｔ％４ｔＳ）体、（、ｚｓ
ｓ４１Ｒ）体〕０これらケ種類の光学異性体の中で、前
述の抗血液凝固剤であるＮ２−アリールスルホニル−Ｌ
−アルギニルアミド類を合成した場合に、最も顕著な薬
理活性を示す化合物は、トランス体の１つ（，２Ｒ，弘
Ｒ）−１ＩＭＰＥである（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａＬａｎ
ｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏ
ｒｒｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ第１０／巻、＋４ｏ頁、／９
１／年発行参照〕。
この（２Ｒ１グＲ）−４’ＭＰＥの合成経路としては従
来、４’ＭＰＡにＬ−酒石酸を作用させて、存在する１
１種類の光学異性体（トランス体：（，２Ｒ１゜弘Ｒ）
体、（コｓ、１Ｉｓ）体、シス体：（２Ｒ，りｉ）体、
（２ＳＳＭＬ）体〕の中から、（ｘＲ，ｑＲ）−４Ｍ、
ＰＡのＬ−酒石酸塩（以下、（、ｚＲ，ｌｌＲ，）−４
’ＭＰＡ−Ｌ−ＴＡと略記する）を優先的に晶析させる
ことにより、光学分割を行い、その後の脱塩により生成
する（　２Ｒ，＋Ｒ）−ＭＰＡをエステル化して、目的
とする（２Ｒ１ダＲ）−４’ＭＰＥを得る方法が用いら
れてきた０しかしかかる従来法には製造工程の長さや脱
塩の際に、イオン交換樹脂を用いる等の繁雑さの点で問
題があつた。さらに最終工程であるエステル化にお（・
て、不純物が副生じ、それを除去するだめの精製によっ
て収率が低下するという問題を有することも判明した。
すなわち、（２Ｒ、４Ｒ）−４ＭＰＡ　　をエステル化
する際に、不純物として、ＧＭＰＡ、 除去し、（ユＲ，ダＲ）−φＭＰＥ　の精製を行うが、
蒸留時の加熱により、（，２Ｒ，弘Ｒ）−１ＭＰＥ　が
一部、トランス体からシス体の（２＄、弘Ｒ）　　−１
ＡＭ　Ｐ　Ｅに変化するエビ化（ｅｐｉｍｅｒｉｚａｔ
ｉｏｎ）をおこす。また、スケールアップの際には、蒸
留に長時間を要するため、エビ化の程度が進み、シス体
の増加による収率低下がさらに大きくなる恐れがある。
また、上記従来法のほかに、（２Ｒ，，４／Ｒ）　　−
４’ＭＰＡ−Ｌ−ＴＡを脱塩処理することなく直接エス
テル化し、生成する（コＲ％＆Ｒ）−４ＭＰＥとＬ−酒
石酸のエチルエステルとを蒸留分離することによる（コ
Ｒ、４Ｒ）−１ＩＭＰＥの製法も知られているが〔特開
昭！；／、−ＩＯ’１ｇ６１．号公報参照〕、この方法
においても、蒸留時の加熱により、エビ化が起り、シス
体の副生による収率低下が問題となった０ さらには上記問題点である従来法でのエステル化工程を
避けるために、４ＭＰＡをエステル体の４＜ＭＰＥにし
てから光学分割を行い（２Ｒ１ｔＩ３）　−弘ＭＰＥを
合成する方法を試みたが、それまでの従来技術では側底
不可能であった。
そこで本発明者らは試行錯誤を繰り返し、種々検討した
結果４ＺＭＰＥの光学分割法を確立し、隻 本発明に到達したＱ く問題点を解決するための手段〉 即ち、本発明の要旨は、（２Ｒ，ｐＲ）　　−ダーメチ
ルーコービペリジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒
石酸塩、ダーメチルーコーピベリジンカルボン酸エチル
エステルを非プロトン性極性有機溶媒または非プロトン
性極性有機溶媒とアルコール類との混合溶媒中で、Ｌ−
酒石酸と接触させることにより、弘−メチルーコービベ
リジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸付加塩の
該混合溶媒溶液を得、次いでこの溶液から選択的に（２
Ｒ，’１（Ｒ）−グーメチルーコービベリジンカルボン
酸エチルエステルのＬ−ｆｉ石酸塩を結晶として分離す
ることを特徴とする（、ｚａ、ｔＩａ）−弘−メチル−
λ−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸
塩の製造法および上記（，２Ｒ，１ＩＲ）−ダーメチル
ーコービペリジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石
酸塩から、Ｌ−酒石酸を脱離除去することを特徴とする
（２Ｒ％４（Ｒ）−１−メチルーコービベリジンカルボ
ン酸エチルエステルの製造法に存する。
以下、本発明の詳細な説明する０ 本発明の（２ＲＳ＋Ｒ）　−１重ＭＰＥ−Ｌ−ＴＡおよ
びその脱塩体である（　２ＲＳＩＩＲ）−４＜ＭＰＥの
製造方法としては、まず４重ＭＰＥとＬ−酒石酸（以下
、Ｌ−ＴＡと略記する）を下記の第１群からなる非プロ
トン性極性有機溶媒または、これら第１群の非プロトン
性極性有機溶媒と下記の第２群からなるアルコール類と
の混合溶媒中で混合し、１、、、−　Ｔ　Ａが完全に溶
解するまで攪拌を続ける。
第１群の溶媒：テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイ
ソプロピルエーテル、 八−一ジメトキシエタン等のエ ーチル類またはアセトン。
第２群の溶媒：メタノール、エタノール、グロパノール
、ブタノール等の低級 アルコール類ｔたはエチルセル ソルフ等のアルキレングリコ− ルのモノアルキルエーテル類。
上記溶媒は、弘ＭＰＥに対して第１群の溶媒１０〜ＵＯ
重量倍、またはダＭＰＥに対して第１群の溶媒５〜３０
重量倍と弘ＭＰＥに対して第２群の溶媒θ、コ〜Ｊ、Ｏ
重量倍（好ましくは０、！；　−Ｊ、３重量倍）の割合
で混合して使用する。
Ｌ−ＴＡの使用量は４重ＭＰＥ１モルに対して７〜１．
５モルが好ましい。
反応温度はＬ−ＴＡが完全に溶解する温度が好ましく、
特に限定されないが、通常ｔｉｏ〜６θ℃が好適である
。Ｌ−ＴＡが完全に溶解し念時点で反応終了と見なす。
次に上記反応液を１５〜２０℃位にまで徐々に冷却し、
（コＲ，＋Ｒ）−１重ＭＰＥ−Ｌ−ＴＡの種晶（従来法
で得らｎた（コＲ１４（Ｒ）　−＋ＭＰＥにＬ−ＴＡを
付加させたもの）を添加する。
種晶添加量は４１ＭＰＥに対してＯ，ＯＳ〜０．２重量
倍（好ましくはｏ、ｉ　−ｏ、ｉ　ｒ重量倍）にする。
種晶添加温度〜該温度マイナス５℃の範囲の温度で２〜
５時間晶析を行う。
さらに上述温度よυ約５℃低い温度範囲内で結晶の熟成
を約３〜７０時間行なう。
次に得られた結晶を戸取し、上記反応系溶媒で洗浄する
と目的とする（コＲ，１ＩＲ）　−１重ＭＰＥ・Ｌ−Ｔ
Ａが高純度で分離さｎる。必要に応じて上記反応系溶媒
から（ＪＲ％弘Ｒ）−弘ＭＰＥ−Ｌ−ＴＡＩ再結晶する
ことができる。
上述の方法において原料となる４重ＭＰＥは、例えば４
重ＭＰＡ−ＨＣＪ塩から常法によりエステル化し、粗生
成物として得られたものを精製することなく使用できる
。
なお、上記！ＭＰＥにはトランス体およびシス体が任意
の割合で混在するもの並びにトランス体のみのものが含
まれる。
上記の晶析によシ得られた（−Ｒ，４！Ｒ）　−ＭＰＥ
−Ｌ−ＴＡから必要に応じてＬ−ＴＡを脱離除去し、（
２Ｒ，ｐＲ）−ダＭＰＥを得る。
抗凝血剤である（　ＪＲ，１ＩＲ）　−／　−（Ｎ２−
アリールスルホコル−Ｌ−フルギニル）−４−／チルー
コービペリジンカルボン酸を合成するに際しては、（−
Ｒ，ＬＲ）−弘ＭＰＥ−Ｌ−ＴＡの状態で次の反応に供
してもよいが、Ｌ−ＴＡをあらかじめ脱離して使用する
方が好ましい。Ｌ−ＴＡの脱離方法は次のとおりである
。
（コａ、１ＩＲ）−グＭＰＥ−Ｌ−ＴＡを溶解した水溶
液中に、３０　％　Ｋ２ＣＯｓ　　ｔ″５℃５℃以下で
、ｐＨが９．５になるまで徐々に加えることによシ、脱
塩を行う。
次にジクロロメタン、クロロホルム、エーテル等の低沸
点溶媒で、塩フリーとなり次（コＲ１４１Ｒ）−４ＺＭ
ＰＥを抽出する。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出溶媒を減圧
留去すると、目的とする油状の（コＲ，ｌｌＲ）−１Ｍ
ＰＥが得られる。
以下、本発明を実施例によシ、さらに詳しく説明するが
、本発明はその要旨を越えない限シ、これら実施例によ
シ限定さｎるものではない。
（実権例） 実施例１ 粗４ＭＰＥ（）ランス体ｇ　Ａ、／壬、シス体ｇ、ｇ憾
）　３．０１１およびＬ−ＴＡ、？、Ａｇをアセトン４
ｔＳ−とエタノール３−からなる混合溶媒中、弘θ℃で
３０分間反応させる。
Ｌ−ＴＡが完全に溶解したことを確認後、反応液を１３
℃まで冷却し、これに（２Ｒ，４ＺＲ）−４’ＭＰＥ−
Ｌ−ＴＡの種晶を０．３ｇ添加し、／ｌＮ／θ℃でコ時
間、７０〜ｊ　’Ｃで６時間攪拌しながら熟成を行い、
析出する結晶をＦ取、洗浄し、粗（２Ｒ１弘Ｒ）−ダＭ
ＰＥ−Ｌ−ＴＡを得た。この粗（コＲ１ＩＩＲ）　−１
ＩＭＰＥ−Ｌ−ＴＡを３０−のアセトンから再結晶を行
い、下記物性の（２ａ、　４Ｒ）−４ＩＭＰＥ−Ｌ−Ｔ
Ａの精結晶へ９ＳＩを得友。
融点（’Ｃ）　：　　９　ｊ’、６〜９ｇ、Ｏ比旋光度
（（ａ：］甘せ　＋ｔ、、ｔｏ（Ｃ＝ｏ、ｔｒ　、　Ｈ
２Ｏ）上記（コＲ、４Ｒ）−４１ＭＰＥ−Ｌ−ＴＡの精
結晶へコ１を溶解した一〇−の水溶液中に温度３〜ｊ℃
で３０４炭酸カリウム溶液グーを徐々て加え、Ｌ−ＴＡ
の脱離を行う。
この反応液を１０−のジクロロメタンで一回抽出し、ジ
クロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次に
溶媒を減圧留去し、油状の（，２Ｒ，４ｔＲ）−弘ＭＰ
Ｅ　Ｏ，Ａ　ＩＩｇを得た。
〔α片：　−ｘｔｔ、ｏｏ（ｃ＝５、ＥｔＯＨ）実施例
コ 粗４ＭＰＥ（トランス体ｇ６．６係、シス体７．５憾）
　３．０９およびＬ−ＴＡコ、６Ｉ″にアセトン／ｊａ
ｔＪ、テトラヒドロフラン／！ｆｆｌおよびエタノール
２ゴからなる混合溶媒中で、実施例／と同様の方法（種
晶添加量：　０．３　？、熟成条件：／、１〜ｌＯ℃で
コ時間→ｌＯ〜３℃で３時間）で反応させ、（２Ｒ，グ
Ｒ）−弘ＭＰＥ−Ｌ−ＴＡの粗結晶を得、これを３０−
のテトラヒドロフランから再結晶を行い、精製する０次
に得られた精結晶から実施例１と同様の方法でＬ−ＴＡ
を脱離し、下記物性の（２Ｒ，グＲ）−１ＩＭＰＥ１．
Ｏり２を得た。
〔α耀ニー２３３’（Ｃ＝、ｉ、Ｅｔα０実施例３ 粗ＩＩＭＰＥ（トランス体ｇ６．６に、シス体７、りｊ
６’　）　３．ＯｆおよびＬ−ＴＡコ、Ａ　ｆをアセト
ン２よ−とエチルセルソルブ３ゴからなる混合溶媒中で
実施例１と同様の方法（種晶添加量：０１．ア？、熟成
条件：／＆　Ａ−１０℃でコ時間→ｌＯ〜５℃で６時間
）で反応させ、（−Ｒ，４（Ｒ）−グＭＰＥ−Ｌ−ＴＡ
の粗結晶を得、これを３０−のアセトンから再結晶を行
い、精製する。次に得られた（ＪＲ，＊Ｒ）−１ＩＭｐ
、Ｅ−Ｌ−ＴＡの精結晶から実施例１と同様の方法でＬ
−ＴＡを脱離し、下記物性の（２Ｒ、’Ｒ）−グＭＰＥ
／、Ｏｇデを得た。
［ａ　］Ｄ”　：　　Ｊ　Ｊ　−！ｒ’　（Ｃ＝！；　
−Ｅ　ｔ　ＯＨ）実施例ケ 粗４ＭＰＥ（）ランス体９２．θ％、シス体グ、Ｓ％）
　、ｉ、ｏ　ｔおよびＬ−ＴＡ２．Ａｆをアセトン３０
ゴとメタノール２ｒｎｌからなる混合溶媒中で、実施例
１と同様の方法（種晶添加量二〇、３？、熟成条件ニア
５〜ｌθ℃で２時間→１０〜３℃で６時間）で反応させ
、（、Ｚａ、＊Ｒ）−４ＭＰＥ−Ｌ−ＴＡの粗結晶を得
、これをアセトン３０ｙｐｌから再結晶を行い、精製す
る。次に得られた精（コＲ，ＩＩＲ）−４ＭＰＥ−Ｌ−
ＴＡから実施例１と同様の方法でＬ−ＴＡを脱離し、下
記物性の（コＲ１弘Ｒ）−’ＩＭＰＥｔ、／ダｆを得た
。
（＝Ｒ，１ｌＲ）　−１ＩＭＰＥ　（純度：デデ、３！
Ｉ％）／？を１ｏｖｌノのエタノール中で溶解させ、エ
タノール還流温度（７ｆｆ’（１，）条件下で熱安定性
テストを行った。
一定時間ごとにサンプリングし、ガスクロマトグラフィ
ー（Ｇ、Ｃ，）による分析を行い、（ＪＲｌ＜ｚａ）−
４’ＭＰＥの経時的変化を測定した。その結果を図／に
示す。
また同様の方法により、（２Ｒ，弘Ｒ）　４Ｐ　Ｅ（純
度：　ｑｊ、４％）をエタノール溶液中で／り０℃にお
ける熱安定性テストを行った。その結果を図１に示す。
（発明の効果） 本発明の（，２Ｒ，１ＩＲ）　−１ＩＭＰＥ−Ｌ−ＴＡ
を使用することにより、従来技術による（ＪＲ，弘Ｒ）
−４’ＭＰＥ　の合成に際し問題となったイオン交換樹
脂による脱塩工程や、エビ化による収率低下を起こす（
２Ｒ１弘Ｒ）−１ＭＰＥの蒸留による精製工程が不要と
なり、容易かつ効率的に（，２Ｒ，４４Ｒ）−弘ＭＰＥ
の製造が可能となった。
また、（，２Ｒ、４Ｒ）−１ＭＰＥをその酒石酸塩の結
晶として保存することにより、室温でも徐々に進行する
エビ化による（、２Ｒ，ＱＲ）−１ＭＰＥの経時変化に
対処することが可能となり、貯蔵が容易となった。
【図面の簡単な説明】
図１は（、ＺＲＳグＲ）−１ＭＰＥのエビ化による立体
構造の経時変化を示す図である。図中で縦軸は時間（ｈ
ｏｕｒ）、横軸はガスクロマトグラフィーによる面積比
で求めたにを表わす。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）（２Ｒ、４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカ
    ルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸塩
  2. （２）４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエ
    ステルを非プロトン性極性有機溶媒または非プロトン性
    極性有機溶媒とアルコール類との混合溶媒中で、Ｌ−酒
    石酸と接触させることにより、４−メチル−２−ピペリ
    ジンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸付加塩の該
    混合溶媒溶液を得、次いでこの溶液から選択的に（２Ｒ
    、４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチ
    ルエステルのＬ−酒石酸塩を結晶として分離することを
    特徴とする（２Ｒ、４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジ
    ンカルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸塩の製造方法
  3. （３）（２Ｒ、４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカ
    ルボン酸エチルエステルのＬ−酒石酸塩から、Ｌ−酒石
    酸を脱離除去することを特徴とする（２Ｒ、４Ｒ）−４
    −メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルの
    製造法
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