JP2018012654A - （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 - Google Patents
（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018012654A JP2018012654A JP2016142107A JP2016142107A JP2018012654A JP 2018012654 A JP2018012654 A JP 2018012654A JP 2016142107 A JP2016142107 A JP 2016142107A JP 2016142107 A JP2016142107 A JP 2016142107A JP 2018012654 A JP2018012654 A JP 2018012654A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tartrate
- fluorophenyl
- dimethylamino
- mass
- toluoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【課題】化学純度及び光学純度の極めて高い(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩、及び当該酒石酸塩より得られる光学純度の極めて高いエスシタロプラム及びその塩を提供することを目的とする。【解決手段】(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を、４０℃以下の範囲で溶解させ、次いで晶析させて、晶析体として当該酒石酸塩を得ることを特徴とする製造方法を用いる。【選択図】なし
Description
本発明は、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ（＋）-ジ-（p-トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩の製造方法に関する。
(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（以下、「エスシタロプラム」ともいう。）は以下の構造（６）を持ち、その蓚酸塩は周知の抗うつ薬である。
前記エスシタロプラム（６）は、以下の合成経路で製造する方法が知られており、エスシタプラム蓚酸塩（７）として単離されている。
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４）は、エスシタロプラム（６）の重要中間体であり、ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３）と(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸とを反応させて製造する方法が知られている（下記特許文献１参照）。
前記方法では、ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（（３）の誘導体）の製造後に光学分割が行われ、エナンチオ選択率が９９％である酒石酸塩（４）が得られることが知られている。
上記特許文献１の製造方法では、酒石酸塩を製造する際に４０〜５０℃で反応を行っている。また、単離した酒石酸塩を1-プロパノールを用いて５０℃でのリスラリーによって精製している。しかしながら、本発明者らが追試を行ったところ、光学純度の比較的高い酒石酸を得ることを確認したが、不純物が副生し化学純度が低い場合があることが判明した。さらに上記酒石酸塩を用いてエスシタロプラムを製造した場合には、化学純度が向上しないこと及び再結晶等によっても不純物が除去しきれないことも判明した。
したがって、本発明の課題は、上記特許文献１の製造方法では問題となる化学純度を改善し、光学純度と化学純度が共に極めて高い酒石酸を得る製造方法を提供することにある。
本発明者らは、光学純度と化学純度が共に極めて高い酒石酸を得る方法について鋭意検討を行った。副生する不純物の構造を分析した結果、これらの不純物は下記不純物(i)及び(ii)であり、酒石酸（８）と(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（５）のエステル体（９〜１２）の混合物であることが判明した。さらにこれらの不純物が副生する要因について検討したところ、酒石酸塩をスラリー或いは溶液として存在させた状態での熱履歴に相関があり、特に５０℃を超える温度で該スラリー或いは溶液を保持する時間が長いほど、不純物の副生量が増加するとの知見を得た。
そこで、本発明者らは、酒石酸塩の精製方法についてさらに検討を行った結果、酒石酸塩を４０℃以下の範囲で溶解させ、次いで晶析させることで、光学純度と化学純度が共に極めて高い酒石酸を得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は［１］〜［７］の各発明である。
［１］
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の製造方法であって、
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を４０℃以下の範囲で溶解させ、次いで晶析させて、晶析体として当該酒石酸塩を得ることを特徴とする製造方法。
［２］
前記(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を少なくともメタノールを含む溶媒に溶解させ、次いで該酒石酸塩の溶解度が５０ｍｇ／ｍｌ以下である貧溶媒を添加する、ことを特徴とする［１］に記載の方法。
［３］
前記貧溶媒が、アセトニトリル、アセトン及び酢酸エチルからなる群の少なくとも１つである、［２］に記載の方法。
［４］
前記少なくともメタノールを含む溶媒における、メタノールの量が、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の１００質量部に対して５０質量部〜１０００質量部であることを特徴とする［２］〜［３］のいずれか１項に記載の方法。
［５］
前記貧溶媒を少なくとも２回に分割して添加することを特徴とする［２］〜［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］
［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法によって(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の晶析体を製造した後、得られた該酒石酸塩の晶析体を用いて、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩を製造する方法。
［７］
光学純度が９９．９％以上であり、かつ、化学純度が９９．９％以上である(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩。
［１］
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の製造方法であって、
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を４０℃以下の範囲で溶解させ、次いで晶析させて、晶析体として当該酒石酸塩を得ることを特徴とする製造方法。
［２］
前記(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を少なくともメタノールを含む溶媒に溶解させ、次いで該酒石酸塩の溶解度が５０ｍｇ／ｍｌ以下である貧溶媒を添加する、ことを特徴とする［１］に記載の方法。
［３］
前記貧溶媒が、アセトニトリル、アセトン及び酢酸エチルからなる群の少なくとも１つである、［２］に記載の方法。
［４］
前記少なくともメタノールを含む溶媒における、メタノールの量が、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の１００質量部に対して５０質量部〜１０００質量部であることを特徴とする［２］〜［３］のいずれか１項に記載の方法。
［５］
前記貧溶媒を少なくとも２回に分割して添加することを特徴とする［２］〜［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］
［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法によって(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の晶析体を製造した後、得られた該酒石酸塩の晶析体を用いて、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩を製造する方法。
［７］
光学純度が９９．９％以上であり、かつ、化学純度が９９．９％以上である(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩。
本発明によれば、晶析という簡便な操作によって光学純度と化学純度が共に極めて高い酒石酸塩を得ることが可能である。この製造方法によって得られた酒石酸塩よりエスシタロプラム及びその塩を製造することで、光学純度と化学純度が共に極めて高いエスシタロプラム及びその塩を製造することができる。
以下に、本発明の実施形態を詳細に説明する。
本発明において、「粗体」とは、ラセミ体から光学分割操作によって得られた光学活性体、または得られた光学分割体を精製操作により光学純度及び／又は化学純度を向上させたものであり下記本発明の方法によって光学純度及び／又は化学純度を向上せしめることができる化合物を言う。
本発明において「粗体」とは、特に、光学分割後の(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩粗体（下記４ａ）のことをいう。
本発明において、「晶析」とは、粗体である酒石酸塩を、完全溶解させた後結晶を析出させることをいう。
本発明においては、特に、前記酒石酸塩粗体（４ａ）から更に精製された酒石酸の晶析体（４ｂ）を得るために「晶析」を用いる。
＜本発明における粗体の製造方法＞
本願発明における粗体（４ａ）は、下記の合成経路により製造することができる。
本願発明における粗体（４ａ）は、下記の合成経路により製造することができる。
ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)遊離体（３ｂ）の製造には、公知の方法を用いることができる。例えば、ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの酸塩（３ａ）を、有機溶媒と水の２層系の溶媒中で塩基を反応させて遊離体（３ｂ）を得ることができる。
ちなみに、前記ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの酸塩は、例えば、以下のように製造することができる。すなわち、化合物（１）と4-ブロモフルオロベンゼンのグリニヤール反応を行い、得られた化合物（２）と塩化3,3-ジメチルアミノプロピルのグリニャール反応を行うことにより、当該酸塩を得ることができる。
前記酸塩における酸として、様々な酸を使用することができるが、例えば、臭化水素酸、酢酸などを挙げることができる。前記酸塩と反応させる前記塩基としては、様々な塩基を使用することができるが、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができる。
前記遊離化の溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンを使用することができ、好ましくは、クロロホルムを使用することができる。前記遊離化の溶媒の溶媒量としては、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル１００質量部に対して３００〜２０００質量部、好ましくは４００〜８００質量部の溶媒を使用することができる。前記遊離化の反応温度としては、０〜６０℃の範囲で適宜決定することができる。
前記ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)遊離体（３ｂ）を酒石酸化して、前記酒石酸塩の粗体（４ａ）を得ることができる。前記粗体（４ａ）を得る方法としては、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３ａ）を有機溶媒に溶解し、ジ-(p-トルオイル)酒石酸を溶解した溶液を加え、遊離体（３ａ）を酒石酸塩化させることで、酒石酸塩が析出する。この時、ジ-(p-トルオイル)酒石酸として、(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸を用いた場合には、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４ａ）が選択的に析出する。一方、ジ-(p-トルオイル)酒石酸として、(-)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸を用いた場合には、(1R)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩が選択的に析出する。従って、用いるジ-(p-トルオイル)酒石酸によって、光学純度がおよそ９３％以上の光学分割された酒石酸塩を得ることができる。
下記の晶析体の製造方法に供する粗体（４ａ）の純度としては、本発明の方法によって光学純度及び／又は化学純度が向上するものであれば、その光学純度は特に制限されるものではないが、効率的に純度の向上が行うことができるという観点から、光学純度が好ましくは、８０．０％以上９９．９０％未満、特に好ましくは９０．０％以上９９．９０％未満、化学純度が好ましくは、９５．０％以上９９．９０％未満％、特に好ましくは９７．０％以上９９．９０％未満％の範囲にある粗体（４ａ）を用いることが好ましい。
下記の晶析体の製造方法に供する粗体（４ａ）の純度として、光学純度、又は化学純度のいずれかが９９．９０％以上である粗体（４ａ）、例えば、光学純度が９９．９０％以上であり、化学純度が上記範囲にある粗体（４ａ）等を用いることももちろん可能である。しかしながら、本発明の方法により光学純度及び／又は化学純度の向上効果が十分に発現されるという点から、光学純度及び化学純度の両方が上記範囲にある粗体（４ａ）を用いることが好ましい。
また、上記方法にて得られた粗体（４ａ）を下記の晶析体の製造方法に供する前に1-プロパノール、イソプロピルアルコール、2-プロパノール、1-ブタノール等によるリスラリーにより粗体（４ａ）の純度を向上させても良い。
前記酒石酸塩化の際の溶媒としては、例えば、ＩＰＡ、1-ブタノールなどを使用することができ、好ましくはＩＰＡを用いることができる。酒石酸塩化の際の溶媒量としては4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３ａ）１００質量部に対して３００〜２０００質量部の溶媒、好ましくは５００〜１０００質量部の溶媒を使用することができる。
＜本発明にかかる晶析体の製造方法＞
本発明にかかる酒石酸塩の製造方法は、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を４０℃以下の範囲で溶解させ、次いで晶析させて、晶析体として当該酒石酸塩を得ることを特徴とする。粗体（４ａ）の溶解及び晶析を通じて４０℃以下で取り扱うことにより、不純物の少ない化学純度の高く、光学純度の高い前記酒石酸塩を得ることができる。したがって、粗体（４ａ）の溶解及び晶析を通じて４０℃以下であることが重要である。
本発明にかかる酒石酸塩の製造方法は、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を４０℃以下の範囲で溶解させ、次いで晶析させて、晶析体として当該酒石酸塩を得ることを特徴とする。粗体（４ａ）の溶解及び晶析を通じて４０℃以下で取り扱うことにより、不純物の少ない化学純度の高く、光学純度の高い前記酒石酸塩を得ることができる。したがって、粗体（４ａ）の溶解及び晶析を通じて４０℃以下であることが重要である。
前記不純物(i)及び(ii)の副生は、酒石酸塩をスラリー或いは溶液として存在させた状態での熱履歴に相関があり、特に５０℃を超える温度で該スラリー或いは溶液を保持する時間が長いほど不純物の副生量が増加すると考えられる。このことは、酒石酸塩（４ａ）の熱安定性の検討により判明した（下記表１）。下記表１のように、不純物は５０℃を超えると経時的に大幅に増加するため、４０℃以下の温度による取り扱いが必要になる。
また、本発明にかかる酒石酸塩の製造方法は、上述のとおり４０℃以下で取り扱い、さらに前記酒石酸塩の粗体（４ａ）を少なくともメタノールを含む溶媒に溶解させ、次いで該酒石酸塩の溶解度が５０ｍｇ／ｍｌ以下である貧溶媒を添加することを特徴とする。これにより、不純物の少ない化学純度の高く、光学純度の高い前記酒石酸塩を得ることができる。
前記少なくともメタノールを含む溶媒の溶媒量については、前記酒石酸塩（４ａ）１００質量部に対して５０〜１０００質量部を使用することができ、好ましくは１００〜２００質量部を使用することができる。
前記貧溶媒は、前記酒石酸塩（４ａ）の溶解度が５０ｍｇ／ｍｌ以下であることが、化学純度の高く、光学純度の高い前記酒石酸塩を得る上で必要である。前記貧溶媒としては、例えば、エタノール、ＩＰＡ、1-ブタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルムを使用することができ、好ましくは酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、より好ましくはアセトニトリルを使用することができる（表１参照）。
前記貧溶媒の溶媒量としては、前記酒石酸塩（４ａ）１００質量部に対して１００〜２０００質量部を使用することができ、好ましくは８００〜１３００質量部を使用することができる。
前記貧溶媒は、少なくとも２回以上に分割して添加することが好ましい。２回に分割して添加する場合、１回目の貧溶媒の添加量は前記酒石酸塩（４ａ）１００質量部に対して１００〜５００質量部を使用することができ、好ましくは２００〜４００質量部を使用することができる。２回目以降の貧溶媒の添加量は、添加する貧溶媒の合計量が前記酒石酸塩（４ａ）１００質量部に対して１００〜２０００質量部の範囲内であれば特に制限なく使用することができる。
本発明にかかる晶析体を得るため、前記溶媒の冷却における冷却速度としては、１０〜５０℃／ｈｒとすることができ、好ましくは２０〜３０℃／ｈｒとすることができる。
本発明にかかる晶析体を得るため、前記溶媒を保持する温度及び時間としては、０〜３０℃及び１〜２４時間とすることが好ましい。
前記晶析で得られた前晶析体（４ｂ）の単離には、例えば、加圧ろ過、減圧ろ過、遠心分離など公知の分離方法を用いることができる。
単離後の前記晶析体（４ｂ）の乾燥には、例えば、減圧乾燥などの方法を用いることができる。減圧乾燥においては、２０〜５０℃の温度を用いることができ、好ましくは３０〜４０℃を用いることができる。
＜本発明にかかる晶析体＞
上記本発明の製造方法によって得られる晶析体、すなわち、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４ｂ）は、その光学純度が９９．９％以上であり、かつ、化学純度が９９．９％以上と極めて高い純度を有する。
上記本発明の製造方法によって得られる晶析体、すなわち、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４ｂ）は、その光学純度が９９．９％以上であり、かつ、化学純度が９９．９％以上と極めて高い純度を有する。
＜エスシタロプラム及びその塩の製造方法＞
本発明にかかる晶析体（４ｂ）を脱酒石酸して遊離体（５）とする遊離化反応を行い、次に該遊離体の閉環反応によりエスシタロプラム（６）を得ることができる。更に、エスシタロプラム（６）に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩（７）とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
本発明にかかる晶析体（４ｂ）を脱酒石酸して遊離体（５）とする遊離化反応を行い、次に該遊離体の閉環反応によりエスシタロプラム（６）を得ることができる。更に、エスシタロプラム（６）に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩（７）とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
＜光学純度の測定＞
本願発明にかかる前記粗体（４ａ）及び晶析体（４ｂ）、並びにエスシタロプラム蓚酸塩（７）の化学純度、及び光学純度の測定は、ＨＰＬＣ法を用いて以下の条件で行った。
本願発明にかかる前記粗体（４ａ）及び晶析体（４ｂ）、並びにエスシタロプラム蓚酸塩（７）の化学純度、及び光学純度の測定は、ＨＰＬＣ法を用いて以下の条件で行った。
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４）及びエスシタロプラム蓚酸塩（７）の化学純度の評価
酒石酸塩（４）の純度・特定不純物及びエスシタロプラム蓚酸塩（７）の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、純度とは、得られたクロマトグラムにおける対象物質のピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析における酒石酸塩（４）の保持時間は２２．２分付近である。また、特定不純物(i)の保持時間は４０．１分付近であり、特定不純物(ii)の保持時間は４１．７分付近、エスシタロプラム蓚酸塩（７）の保持時間は３５．１分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２３７ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの
移動相Ａ：アセトニトリル／緩衝液＝１０／９０
移動相Ｂ：アセトニトリル／緩衝液＝６５／３５
緩衝液：リン酸二水素カリウム３．４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調製する。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
酒石酸塩（４）の純度・特定不純物及びエスシタロプラム蓚酸塩（７）の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、純度とは、得られたクロマトグラムにおける対象物質のピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析における酒石酸塩（４）の保持時間は２２．２分付近である。また、特定不純物(i)の保持時間は４０．１分付近であり、特定不純物(ii)の保持時間は４１．７分付近、エスシタロプラム蓚酸塩（７）の保持時間は３５．１分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２３７ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの
移動相Ａ：アセトニトリル／緩衝液＝１０／９０
移動相Ｂ：アセトニトリル／緩衝液＝６５／３５
緩衝液：リン酸二水素カリウム３．４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調製する。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
注入量：２０μＬ
サンプル濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ
注入量：２０μＬ
サンプル濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４）の光学純度の評価
酒石酸塩（４）の光学純度の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、酒石酸塩（４）の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおける酒石酸塩（４）のピーク面積値の、Ｓ体とＲ体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析における酒石酸塩（４）の保持時間は３４．１分付近である。またＲ体の酒石酸塩の保持時間は３７．５分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍのセルロース誘導体をコーティングしたシリカゲルが充填されたもの）
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９８／２／０．１
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
注入量：１０μＬ
サンプル濃度：２．０ｍｇ／ｍＬ
酒石酸塩（４）の光学純度の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、酒石酸塩（４）の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおける酒石酸塩（４）のピーク面積値の、Ｓ体とＲ体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析における酒石酸塩（４）の保持時間は３４．１分付近である。またＲ体の酒石酸塩の保持時間は３７．５分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍのセルロース誘導体をコーティングしたシリカゲルが充填されたもの）
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９８／２／０．１
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
注入量：１０μＬ
サンプル濃度：２．０ｍｇ／ｍＬ
エスシタロプラム蓚酸塩（７）の光学純度の評価
エスシタロプラム蓚酸塩（７）の光学純度の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、エスシタロプラム蓚酸塩（７）の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおけるエスシタロプラム蓚酸塩（７）のピーク面積値の、Ｓ体とＲ体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析におけるエスシタロプラム蓚酸塩（７）の保持時間は１９．３分付近である。また、Ｒ体のシタロプラムの保持時間は２５．３分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍのオボムコイド共有結合したアミノ化シリカゲルが充填されたもの
移動相：緩衝液／アセトニトリル＝８５／１５
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
注入量：１５μＬ
サンプル濃度：０．１２５ｍｇ／ｍＬ
エスシタロプラム蓚酸塩（７）の光学純度の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、エスシタロプラム蓚酸塩（７）の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおけるエスシタロプラム蓚酸塩（７）のピーク面積値の、Ｓ体とＲ体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析におけるエスシタロプラム蓚酸塩（７）の保持時間は１９．３分付近である。また、Ｒ体のシタロプラムの保持時間は２５．３分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍのオボムコイド共有結合したアミノ化シリカゲルが充填されたもの
移動相：緩衝液／アセトニトリル＝８５／１５
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
注入量：１５μＬ
サンプル濃度：０．１２５ｍｇ／ｍＬ
＜本発明における粗体＞
温度計、撹拌羽をとりつけた２０００ｍＬの４口フラスコにラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３ａ）２００ｇ、イソプピルアルコール８００ｍＬを加え、３５℃で撹拌溶解した。また、温度計、撹拌羽をとりつけた１０００ｍＬの４口フラスコに(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸８８ｇ、イソプピルアルコール７００ｍＬを加え、２５℃で撹拌溶解した。溶解確認後、(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸の溶液を２０００ｍＬの４口フラスコに加え、遊離体（３ａ）を酒石酸塩化させて析出させ、光学活性な粗体、すなわち(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体（４ａ）８０ｇを得た（収率２５．６％、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）。
温度計、撹拌羽をとりつけた２０００ｍＬの４口フラスコにラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３ａ）２００ｇ、イソプピルアルコール８００ｍＬを加え、３５℃で撹拌溶解した。また、温度計、撹拌羽をとりつけた１０００ｍＬの４口フラスコに(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸８８ｇ、イソプピルアルコール７００ｍＬを加え、２５℃で撹拌溶解した。溶解確認後、(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸の溶液を２０００ｍＬの４口フラスコに加え、遊離体（３ａ）を酒石酸塩化させて析出させ、光学活性な粗体、すなわち(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体（４ａ）８０ｇを得た（収率２５．６％、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）。
＜前記酒石酸塩の熱安定性＞
前記酒石酸塩（４ａ）を２倍容量のアセトニトリル／メタノール（１：１）に溶解し、３０℃、４０℃、及び５０℃において、それぞれ０、１、３、及び５時間後の前記酒石酸塩、不純物(i)、及び不純物(ii)の濃度比をＨＰＬＣ法により測定し、表３に示した。
前記酒石酸塩（４ａ）を２倍容量のアセトニトリル／メタノール（１：１）に溶解し、３０℃、４０℃、及び５０℃において、それぞれ０、１、３、及び５時間後の前記酒石酸塩、不純物(i)、及び不純物(ii)の濃度比をＨＰＬＣ法により測定し、表３に示した。
表３から明らかなように、前記酒石酸塩（４ａ）は、３０℃及び４０℃においては不純物の副生が少ないが、５０℃においては不純物の経時的に増大することが判明した。これより、前記酒石酸塩（４ａ）の取り扱い温度は４０℃以下が必要と考えられた。
＜本発明にかかる晶析体：実施例１〜８＞
前記粗体（４ａ）を、表４（実施例１〜８）のそれぞれの溶媒及び溶媒量を用いて晶析し、冷却して晶析体を得た。実施例１〜８及び比較例１の操作を以下に示す。
前記粗体（４ａ）を、表４（実施例１〜８）のそれぞれの溶媒及び溶媒量を用いて晶析し、冷却して晶析体を得た。実施例１〜８及び比較例１の操作を以下に示す。
実施例１
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を３０℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトニトリル４０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して６．３質量部）を加え、５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）４．２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）を得た(収率：８４％、化学純度：９９．８８２％、不純物(i)：０．００５、不純物(ii)：０．００９％、光学純度：９９．９１％)。
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を３０℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトニトリル４０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して６．３質量部）を加え、５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）４．２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）を得た(収率：８４％、化学純度：９９．８８２％、不純物(i)：０．００５、不純物(ii)：０．００９％、光学純度：９９．９１％)。
実施例２
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を３０℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトニトリル１５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して２．３質量部）を加え、３０℃で３０分攪拌し、結晶の析出を確認した。撹拌後、アセトニトリル２５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して３．９質量部）を更に加え、５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）４．１ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を得た(収率：８２％、化学純度：９９．９１９％、不純物(i)：未検出、不純物(ii)：０．００３％、光学純度：９９．９６％)。
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を３０℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトニトリル１５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して２．３質量部）を加え、３０℃で３０分攪拌し、結晶の析出を確認した。撹拌後、アセトニトリル２５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して３．９質量部）を更に加え、５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）４．１ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を得た(収率：８２％、化学純度：９９．９１９％、不純物(i)：未検出、不純物(ii)：０．００３％、光学純度：９９．９６％)。
実施例３
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を３０℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトニトリル２５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して３．９質量部）を加え、３０℃で３０分攪拌し、結晶の析出を確認した。撹拌後、アセトニトリル４０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して６．３質量部）を更に加え、５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）４．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を得た(収率：８６％、化学純度：９９．９１９％、不純物(i)：未検出、不純物(ii)：０．００２％、光学純度：９９．９６％)。
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を３０℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトニトリル２５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して３．９質量部）を加え、３０℃で３０分攪拌し、結晶の析出を確認した。撹拌後、アセトニトリル４０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して６．３質量部）を更に加え、５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）４．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を得た(収率：８６％、化学純度：９９．９１９％、不純物(i)：未検出、不純物(ii)：０．００２％、光学純度：９９．９６％)。
実施例４
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を３０℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトニトリル１５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して２．３質量部）を加え、３０℃で３０分攪拌し、結晶の析出を確認した。撹拌後、アセトニトリル５０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して７．８質量部）を更に加え、５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）４．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を得た(収率：８６％、化学純度：９９．９２５％、不純物(i)：未検出、不純物(ii)：０．００２％、光学純度：９９．９６％)。
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を３０℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトニトリル１５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して２．３質量部）を加え、３０℃で３０分攪拌し、結晶の析出を確認した。撹拌後、アセトニトリル５０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して７．８質量部）を更に加え、５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）４．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を得た(収率：８６％、化学純度：９９．９２５％、不純物(i)：未検出、不純物(ii)：０．００２％、光学純度：９９．９６％)。
実施例５
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール１０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１．６質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトン２０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して３．２質量部）を加え、２５℃で１時間攪拌し、結晶の析出を確認した。撹拌後、アセトン２５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して３．９質量部）を更に加え、５℃に冷却し、同温度で１２時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）３．３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を得た(収率：６６％、化学純度：９９．９１０％、不純物(i)：０．００１、不純物(ii)：０．００３％、光学純度：９９．９６％)。
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール１０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１．６質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトン２０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して３．２質量部）を加え、２５℃で１時間攪拌し、結晶の析出を確認した。撹拌後、アセトン２５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して３．９質量部）を更に加え、５℃に冷却し、同温度で１２時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）３．３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を得た(収率：６６％、化学純度：９９．９１０％、不純物(i)：０．００１、不純物(ii)：０．００３％、光学純度：９９．９６％)。
実施例６
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール１０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１．６質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトン９０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１４．０質量部）を加え、２５℃で１時間攪拌し、結晶の析出を確認した。１時間撹拌後、５℃に冷却し、同温度で１２時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）２．８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を得た(収率：５６％、化学純度：９９．８９５％、不純物(i)：０．００３、不純物(ii)：０．００８％、光学純度：９９．８５％)。
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール１０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１．６質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、アセトン９０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１４．０質量部）を加え、２５℃で１時間攪拌し、結晶の析出を確認した。１時間撹拌後、５℃に冷却し、同温度で１２時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）２．８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を得た(収率：５６％、化学純度：９９．８９５％、不純物(i)：０．００３、不純物(ii)：０．００８％、光学純度：９９．８５％)。
実施例７
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール１０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１．６質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、酢酸エチル２０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して３．６質量部）を加え、２５℃で１時間攪拌し、結晶の析出を確認した。撹拌後、酢酸エチル２５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して４．５質量部）を更に加え、５℃に冷却し、同温度で１２時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、酢酸エチル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．９質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）３．９ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を得た(収率：７８％、化学純度：９９．９００％、不純物(i)：０．００１、不純物(ii)：０．００３％、光学純度：９９．８５％)。
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール１０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１．６質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、酢酸エチル２０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して３．６質量部）を加え、２５℃で１時間攪拌し、結晶の析出を確認した。撹拌後、酢酸エチル２５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して４．５質量部）を更に加え、５℃に冷却し、同温度で１２時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、酢酸エチル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．９質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）３．９ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を得た(収率：７８％、化学純度：９９．９００％、不純物(i)：０．００１、不純物(ii)：０．００３％、光学純度：９９．８５％)。
実施例８
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール１０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１．６質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、酢酸エチル９０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１６．２質量部）を加え、２５℃で１時間攪拌し、結晶の析出を確認した。１時間撹拌後、５℃に冷却し、同温度で１２時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、酢酸エチル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．９質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）３．８ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を得た(収率：７６％、化学純度：９９．８７７％、不純物(i)：０．００１、不純物(ii)：０．０１２％、光学純度：９９．８５％)。
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物(i)：０．０３０％、不純物(ii)：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、メタノール１０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１．６質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、酢酸エチル９０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して１６．２質量部）を加え、２５℃で１時間攪拌し、結晶の析出を確認した。１時間撹拌後、５℃に冷却し、同温度で１２時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、酢酸エチル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．９質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）３．８ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を得た(収率：７６％、化学純度：９９．８７７％、不純物(i)：０．００１、不純物(ii)：０．０１２％、光学純度：９９．８５％)。
比較例１
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．８５９％、不純物(i)：０．００２％、不純物(ii)：０．０３７％、光学純度：９４．１４％）、１−プロパノール１２．５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して２．０質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を５０℃で２時間撹拌し、撹拌後、２５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、１−プロパノール５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）４．５ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を得た(収率：９０％、化学純度：９９．８１５％、不純物(i)：０．０１９％、不純物(ii)：０．０４６％、光学純度：９６．７３％)。
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．８５９％、不純物(i)：０．００２％、不純物(ii)：０．０３７％、光学純度：９４．１４％）、１−プロパノール１２．５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）、アセトニトリル５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して２．０質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を５０℃で２時間撹拌し、撹拌後、２５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、１−プロパノール５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）４．５ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を得た(収率：９０％、化学純度：９９．８１５％、不純物(i)：０．０１９％、不純物(ii)：０．０４６％、光学純度：９６．７３％)。
＜本発明にかかる晶析体の光学純度＞
表４に、実施例１〜８及び比較例１によって得られた前記晶析体（４ｂ）の化学純度及び光学純度を示す。実施例１〜８により得られた本発明にかかる前記晶析体（４ｂ）の化学純度及び光学純度はそれぞれ９９．８８〜９９．９２％及び９９．８１〜９９．９６％と極めて高い化学純度及び光学純度を示した。
表４に、実施例１〜８及び比較例１によって得られた前記晶析体（４ｂ）の化学純度及び光学純度を示す。実施例１〜８により得られた本発明にかかる前記晶析体（４ｂ）の化学純度及び光学純度はそれぞれ９９．８８〜９９．９２％及び９９．８１〜９９．９６％と極めて高い化学純度及び光学純度を示した。
＜本発明にかかる晶析体の塩＞
本発明にかかる晶析体（４ｂ）を脱酒石酸して遊離体（５）とする遊離化反応を行い、次に該遊離体の閉環反応によりエスシタロプラム（６）を得ることができる。更に、エスシタロプラム（６）に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩（７）とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。以下に、エスシタロプラム（６）及びエスシタロプラム蓚酸塩（７）の製造の実施例を示した。
本発明にかかる晶析体（４ｂ）を脱酒石酸して遊離体（５）とする遊離化反応を行い、次に該遊離体の閉環反応によりエスシタロプラム（６）を得ることができる。更に、エスシタロプラム（６）に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩（７）とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。以下に、エスシタロプラム（６）及びエスシタロプラム蓚酸塩（７）の製造の実施例を示した。
実施例９
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４ｂ）からエスシタロプラム蓚酸塩（７）への製造例
＜(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）の製造＞
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１で取得した（酒石酸塩（４ｂ）４．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ、化学純度：９９．９２５％、不純物(i)：未検出、不純物(ii)：０．００２％、光学純度：９９．９６％)、ジエチルエーテル２５ｍＬ（酒石酸塩（４ｂ）１質量部に対して４．２質量部）、精製水２５ｍＬ（酒石酸塩（４ｂ）１質量部に対して５．８質量部）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬ（１６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ｂ）が溶解したのを目視により確認した。撹拌後、２００ｍＬ分液ロートにより、有機層と水層を分離し有機層に精製水４．３ｍＬ（酒石酸塩（４ｂ）１質量部に対して１．０質量部）を加えて水洗した。水洗後、有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し、（1S）-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）２．７ｇ（８ｍｍｏｌ、収率１００％）を取得した。
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４ｂ）からエスシタロプラム蓚酸塩（７）への製造例
＜(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）の製造＞
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１で取得した（酒石酸塩（４ｂ）４．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ、化学純度：９９．９２５％、不純物(i)：未検出、不純物(ii)：０．００２％、光学純度：９９．９６％)、ジエチルエーテル２５ｍＬ（酒石酸塩（４ｂ）１質量部に対して４．２質量部）、精製水２５ｍＬ（酒石酸塩（４ｂ）１質量部に対して５．８質量部）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬ（１６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ｂ）が溶解したのを目視により確認した。撹拌後、２００ｍＬ分液ロートにより、有機層と水層を分離し有機層に精製水４．３ｍＬ（酒石酸塩（４ｂ）１質量部に対して１．０質量部）を加えて水洗した。水洗後、有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し、（1S）-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）２．７ｇ（８ｍｍｏｌ、収率１００％）を取得した。
＜エスシタロプラム（６）の製造＞
得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）を撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、トルエン２４ｍＬ（（1S）-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）１質量部に対して８．５質量部）、トリエチルアミン１．８ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、５℃で３０分撹拌した。撹拌後、塩化パラトルエンスルホニル１．７ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、５℃で１時間撹拌した。撹拌後、精製水５ｍＬ（(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）１質量部に対して２．０質量部）、２５％アンモニア水１．４ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、２５℃に加温し３０分攪拌した。撹拌後、反応溶液を１００ｍＬ分液ロートで有機層と水層に分液し、有機層を精製水５ｍＬ（(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）１質量部に対して２．０質量部）で水洗した。水洗後、有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し、エスシタロプラム（６）２．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ、収率８９％）を取得した。
得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）を撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、トルエン２４ｍＬ（（1S）-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）１質量部に対して８．５質量部）、トリエチルアミン１．８ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、５℃で３０分撹拌した。撹拌後、塩化パラトルエンスルホニル１．７ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、５℃で１時間撹拌した。撹拌後、精製水５ｍＬ（(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）１質量部に対して２．０質量部）、２５％アンモニア水１．４ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、２５℃に加温し３０分攪拌した。撹拌後、反応溶液を１００ｍＬ分液ロートで有機層と水層に分液し、有機層を精製水５ｍＬ（(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）１質量部に対して２．０質量部）で水洗した。水洗後、有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し、エスシタロプラム（６）２．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ、収率８９％）を取得した。
＜エスシタロプラム蓚酸塩（７）の製造＞
得られたエスシタロプラム（６）を撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、アセトン１８ｍＬ（エスシタロプラム（６）１質量部に対して７．９質量部）を加え、４５℃で３０分撹拌した。撹拌後、シュウ酸０．７ｇ（７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、結晶の析出を確認した。結晶の析出確認後、２５℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン２．３ｍＬ（エスシタロプラム（６）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶としてエスシタロプラム（６）蓚酸塩（７）２．５ｇ（６．１ｍｍｏｌ）を得た(収率：８５％、化学純度：９９．９００％、光学純度：９９．９５％)。
得られたエスシタロプラム（６）を撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、アセトン１８ｍＬ（エスシタロプラム（６）１質量部に対して７．９質量部）を加え、４５℃で３０分撹拌した。撹拌後、シュウ酸０．７ｇ（７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、結晶の析出を確認した。結晶の析出確認後、２５℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン２．３ｍＬ（エスシタロプラム（６）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶としてエスシタロプラム（６）蓚酸塩（７）２．５ｇ（６．１ｍｍｏｌ）を得た(収率：８５％、化学純度：９９．９００％、光学純度：９９．９５％)。
Claims (7)
- (1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の製造方法であって、
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を４０℃以下の範囲で溶解させ、次いで晶析させて、晶析体として当該酒石酸塩を得ることを特徴とする製造方法。 - (1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を少なくともメタノールを含む溶媒に溶解させ、次いで該酒石酸塩の溶解度が５０ｍｇ／ｍｌ以下である貧溶媒を添加する、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記貧溶媒が、アセトニトリル、アセトン及び酢酸エチルからなる群の少なくとも１つである、請求項２に記載の方法。
- 前記少なくともメタノールを含む溶媒における、メタノールの量が、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の１００質量部に対して５０質量部〜１０００質量部であることを特徴とする請求項２〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記貧溶媒を少なくとも２回に分割して添加することを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法によって(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の晶析体を製造した後、得られた該酒石酸塩の晶析体を用いて、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩を製造する方法。
- 光学純度が９９．９％以上であり、かつ、化学純度が９９．９％以上である(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016142107A JP6877100B2 (ja) | 2016-07-20 | 2016-07-20 | （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016142107A JP6877100B2 (ja) | 2016-07-20 | 2016-07-20 | （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018012654A true JP2018012654A (ja) | 2018-01-25 |
| JP6877100B2 JP6877100B2 (ja) | 2021-05-26 |
Family
ID=61019269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016142107A Active JP6877100B2 (ja) | 2016-07-20 | 2016-07-20 | （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6877100B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115368327A (zh) * | 2022-09-07 | 2022-11-22 | 无锡积大制药有限公司 | 草酸艾司西酞普兰拆分工艺 |
-
2016
- 2016-07-20 JP JP2016142107A patent/JP6877100B2/ja active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115368327A (zh) * | 2022-09-07 | 2022-11-22 | 无锡积大制药有限公司 | 草酸艾司西酞普兰拆分工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6877100B2 (ja) | 2021-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2320172T3 (es) | Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida. | |
| EP2595976A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane | |
| JP6877100B2 (ja) | （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 | |
| JP2005120024A (ja) | ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 | |
| JP2018016569A (ja) | （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 | |
| JP6815853B2 (ja) | （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 | |
| JP6666213B2 (ja) | （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| JP6856985B2 (ja) | Ｓ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの製造方法、及び該化合物を用いた（１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 | |
| JP7084725B2 (ja) | ジオール化合物の臭化水素酸塩の製造方法 | |
| JP2641542B2 (ja) | 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| KR20230037582A (ko) | 디오스민 제조 방법 | |
| JP2000256255A (ja) | （±）−トランス−ペルメトリン酸の光学分割法 | |
| CN112441962A (zh) | 替罗非班及其纯化方法 | |
| KR20050108376A (ko) | 시아노-이소벤조퓨란의 제조방법 | |
| JP6275596B2 (ja) | テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法 | |
| JP6980550B2 (ja) | シタロプラムジオール体の製造方法 | |
| DK201500520A1 (en) | Crystalline forms of (R)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile free base and (S)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluoro-phenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile free base and of racemic 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-hydroxybutyl]-3-(hydroxyl-methyl)-benzonitrile toluene hemisolvate | |
| TWI772425B (zh) | 艾菲康唑（ｅｆｉｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）之製造及純化方法 | |
| JP4529115B2 (ja) | アリールメチルピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JP6622634B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| JP4059351B2 (ja) | ４，１０β―ジアセトキシ―２α―ベンゾイルオキシ―５β，２０―エポキシ―１―ヒドロキシ―９―オキソ―１９―ノルシクロプロパ［ｇ］タクス―１１―エン―１３α―イル（２Ｒ，３Ｓ）―３―ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ―２―ヒドロキシ―３―フェニルプロピオネート二水和物およびそれの製造方法 | |
| EP3339300B1 (en) | Method for preparing thienyl alanine having optical activity | |
| JP2016222628A (ja) | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
| JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190717 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200528 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200609 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200721 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201027 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201102 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210420 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210427 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6877100 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |