JP6980550B2 - シタロプラムジオール体の製造方法 - Google Patents
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Description
3−クロロ−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンとマグネシウムとを、有機溶媒中で反応させて3−マグネシウムクロリド−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンの溶液を得る工程、
5−シアノフタリドと4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼン及び3−マグネシウムクロリド−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンとを反応させて、4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルを得る工程を含み、
前記4−ブロモフルオロベンゼン1モル当たり、マグネシウムを0.90〜0.99モル用い、且つ、前記3−クロロ−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン1モル当たり、マグネシウムを0.70〜0.96モル用いることを特徴とする4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの製造方法である。
本発明において、4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンと3−マグネシウムクロリド−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン(以下、単に「グリニヤール試薬」とも言う)は、4−ブロモフルオロベンゼン、又は3−クロロ−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン(以下、「グリニヤール試薬前駆体」とも言う)とマグネシウムを溶媒中で接触させることにより、調製できる。各成分を混合する方法は特に制限されるものではなく。攪拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。
本発明の製造方法では、5−シアノフタリドと、4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンと、3−マグネシウムクロリド−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンとを溶媒中で接触させることにより、前記シタロプラムジオールを製造する。シタロプラムジオールを製造する際に用いる上記グリニヤール試薬の使用量は特に制限されず、反応条件に応じて適宜設定すれば良いが、5−シアノフタリドに対して過剰量のグリニヤール試薬を用いた場合には、未反応のグリニヤール試薬或いは該前躯体の残存や、同じグリニヤール試薬が2つ反応したシタロプラムジオール等の副生物が副生し、精製操作を要するため、高純度のシタロプラムジオールを得る観点から、5−シアノフタリド1モル当たり、4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを0.90〜1.50モル用いることが好ましく、0.95〜1.20モル用いることがさらに好ましく、0.97〜1.17モル用いることが最も好ましい。さらに、5−シアノフタリド1モル当たり、3−マグネシウムクロリド−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンを0.8〜1.3モル用いることが好ましく、0.82〜1.20モル用いることがさらに好ましく、0.84〜1.13モル用いることが最も好ましい。
活性水素を含有する化合物を添加することにより、反応を停止させることができる。具体的な例としては、水、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸、塩化アンモニウムなどの無機酸及びその水溶液を使用することができる。具体的には酢酸を用いることが好ましく、酢酸の水溶液を用いることがさらに好ましい。
本発明にかかるシタロプラムジオールから、エスシタロプラム、及びエスシタロプラムの塩を製造する事ができる。特に固体として得るためにはエスシタロプラム蓚酸塩とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
本願発明にかかるグリニヤール試薬の濃度測定は、GCを用いて以下の条件で行った。
検出器:水素炎イオン検出器
カラム:Agilent社製 DB−1(30m、0.53mmI.D.、3.0μm)
注入口温度:200℃
検出器温度:250℃
キャリヤーガス:ヘリウム
スプリット比:1/10
平均線速度:31cm/秒
打ち込み量:1μm
4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンの濃度測定用試料調製方法:スクリュー管(9mL)に、マイクロピペットでトリクロロメチルシラン 1mLを加える。上記スクリュー管(9mL)に、マイクロピペットで4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼン溶液1mLを加え、30分静置する。上記スクリュー管(9mL)に、マイクロピペットで蒸留水 1mL及びTHF 3mLを加える。十分に混合し、静置した後、上層液 約2mLをディスポーザブルシリンジ(容量3mL)に取り、0.45μmPTFEフィルターでろ過して、GCバイアルに加え、試料溶液とする。GC測定を行い、フルオロベンゼンと1−フルオロー4−(トリメチルシリル)ベンゼンの面積値から4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンの5−シアノフタリドに対する当量を求める。
AB:フルオロベンゼンのピーク面積
AE:N,N−ジメチルプロパンアミンのピーク面積
本願発明にかかるグリニヤール反応の終点の確認及びシタロプラムジオール体の化学純度の測定は、HPLC法を用いて以下の条件で行った。
検出器:紫外吸光光度計(ウォーターズ社製2489)
検出波長:237nm
カラム:内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラ
フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの
移動相A:アセトニトリル/緩衝液=10/90
移動相B:アセトニトリル/緩衝液=65/35
緩衝液:リン酸二水素カリウム3.4gを水1000mLに溶かし、リン酸を加えて
pH3.0に調製する
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する
カラム温度:45℃付近の一定温度
注入量:20μL
サンプル濃度:0.5mg/mL
保持時間:5−シアノフタリド→18.0分
中間体(2)→45.1分
シタロプラムジオール体→22.3分
撹拌翼、温度計を取り付け、アルゴン置換した1000mLの四つ口フラスコに、THF480mLを加え、マグネシウム11.5g(475.4mmol)、4−ブロモフルオロベンゼン6.6g(37.7mmol)を加え、撹拌し、35℃に昇温した。昇温後、4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼン1.2g(1.23mmol)を加え、還流温度まで昇温した。昇温後、4−ブロモフルオロベンゼン79.2g(452.4mmol)を滴下し、滴下後還流温度で1時間攪拌する。撹拌後、室温付近の温度まで冷却し、4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを調製した。
マグネシウム、ブロモフルオロベンゼン、3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミンの当量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表2、表3、および表4に示した。
マグネシウム、ブロモフルオロベンゼン、3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミンの当量を変更し、グリニヤール試薬調製後にろ過してマグネシウムを除去した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表2、表3、および表4に示した。
マグネシウム、ブロモフルオロベンゼン、3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミンの当量を変更した以外は、実施例1と同様にして実施した。条件と結果を表2、表3、および表4に示した。
Claims (2)
- 4−ブロモフルオロベンゼンとマグネシウムとを、有機溶媒中で反応させて4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンの溶液を得る工程、
3−クロロ−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンとマグネシウムとを、有機溶媒中で反応させて3−マグネシウムクロリド−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンの溶液を得る工程、
5−シアノフタリドと4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼン及び3−マグネシウムクロリド−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンとを反応させて、4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルを得る工程を含み、
前記4−ブロモフルオロベンゼン1モル当たり、マグネシウムを0.90〜0.99モル用い、且つ、前記3−クロロ−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン1モル当たり、マグネシウムを0.70〜0.96モル用いることを特徴とする4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの製造方法。 - 5−シアノフタリド1モル当たり、4−マグネシウムブロミドフルオロベンゼンを0.9〜1.5モル、3−マグネシウムクロリド−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンを0.8〜1.3モル用いることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
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