KR20230037582A - 디오스민 제조 방법 - Google Patents

Abstract

디오스민 제조 방법.

Description

디오스민 제조 방법

본 발명은 디오스민(diosmin)의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.

디오스민은 하기 화학식 (I)의 화합물이다:

디오스민은 만성 정맥 부전증 또는 치질 질환과 같은 정맥 질환의 치료에 사용된다.

이는 또한 미분화된 정제된 플라보노이드 분획, 또는 MPFF(Daflon®)의 주요 성분이다.

디오스민은 헤스페리딘(hesperidin)의 산화에 의해 합성된다. 헤스페리딘은 하기 화학식 (II)의 화합물이다:

헤스페리딘은 천연 물질(오렌지)로부터 획득된다. 사용되는 오렌지의 다양성은 다양한 함량을 갖는 다른 플라보노이드를 함유하는 불균등한 순도의 헤스페리딘을 초래한다. 특히, 헤스페리딘은 최대 4%의 이소나린진(isonaringin)을 함유할 수 있으며, 이는 산화에 의해 이소로이폴린(isorhoifolin)으로 전환된다.

따라서, 디오스민은 일반적으로 다른 플라보노이드를 함유하며, 이들 중 일부는 초기 헤스페리딘에 존재하는 플라보노이드의 산화로부터 기원하고, 나머지는 반응 부산물이다.

디오스민의 약학적 관심을 감안할 때, 헤스페리딘의 공급원과 상관없이 우수한 수율 및 요구되는 순도로 이를 획득하는 것이 필수적이다.

유럽 약전에 의해 부과된 규격은 다음과 같다:

특히, 획득된 디오스민은 0.6% 미만의 6-요오도디오스민 및 3.0% 미만의 이소로이폴린을 함유하는 것이 필수적이다.

헤스페리딘으로부터 디오스민의 제조를 위한 방법은 문헌에 설명되어 있다. FR2311028호에는 헤스페리딘의 아세틸화에 이은 브롬화에 의한 아세틸화된 헤스페리딘의 산화, 염기성 가수분해 및 분리에 의해 디오스민을 획득하는 방법이 설명되어 있다. 이에 따라 획득된 미정제 디오스민은 피리딘을 사용하는 재처리 단계에 의해 정제된다.

이 방법은 수율이 단지 65%이기 때문에 이상적이지 않다. 또한, 3급 발암성 용매인 피리딘을 사용한다.

특허 출원 WO2016/124585호는 피리딘과 같은 유기 용매를 사용하지 않는다는 이점을 갖는다. 그러나, 여기에 설명된 방법은 사용되는 헤스페리딘이 다량의 이소나린진을 함유할 때 필요한 순도를 갖는 디오스민을 획득하는 것을 가능하게 하지 않는다.

본 발명의 문제 중 하나는 피리딘과 같은 3급 용매의 사용을 생략하면서 획득된 디오스민에서 6-요오도디오스민의 함량을 최소화하는 것이었다.

본 발명의 또 다른 문제는 최대 4%의 이소나린진을 함유하는 헤스페리딘으로부터 출발하면서 3급 용매, 예를 들어, 피리딘의 사용을 생략하면서 획득된 디오스민에서 이소로이폴린의 함량을 최소화하는 것이었다.

보다 구체적으로, 본 발명은 하기에 의한 디오스민의 제조를 위한 방법에 관한 것이다:

a) 헤스페리딘의 아세틸화,

b) 90 내지 120℃의 온도에서 요오드 공여체에 의한 아세틸화된 헤스페리딘의 아세틸화된 디오스민으로의 산화,

c) 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올의 환류 하에, 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬, 탄산 칼륨, 나트륨 메탄올레이트 또는 나트륨 에탄올레이트로부터 선택된 염기 단독 또는 이들 염기 중 또 다른 것과의 혼합물의 존재 하에서 5 내지 8 bar의 압력에서 오토클레이브에서의 아세틸화된 디오스민의 가열, 이후

d) 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬, 탄산 칼륨, 나트륨 메탄올레이트 또는 나트륨 에탄올레이트로부터 선택된 염기 단독 또는 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨과의 혼합물의 존재 하에서 가열에 의한 아세틸화된 디오스민의 디오스민으로의 탈보호,

e) 염기/산 처리에 의한 정제.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 획득된 디오스민은 헤스페리딘, 이소로이폴린, 리나린 또는 디오스메틴과 같은 다른 플라보노이드를 함유한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 아세틸화 단계 (a)는 헤스페리딘을 아세트산 무수물 및 아세트산 칼륨 또는 아세트산 나트륨과 반응시킴으로써 수행된다.

아세틸화 반응은 바람직하게는 40℃ 내지 135℃의 온도에서 수행된다.

아세트산 무수물의 양은 바람직하게는 사용되는 헤스페리딘에 대해 8 내지 10 몰 당량이다.

산화 단계 (b)에서 사용되는 요오드 공여체는 바람직하게는 NaI/H₂O₂, KI/H₂O₂, TBAI/H₂O₂ 및 NaI/I₂(바람직하게는 9/1)/H₂O₂로부터 선택된다.

NaI의 양은 바람직하게는 사용되는 헤스페리딘에 대해 0.05 내지 0.20 몰 당량이다.

과산화수소의 양은 바람직하게는 사용되는 헤스페리딘에 대해 1.0 내지 1.2 몰 당량이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 산화 단계 (b)의 말미에 획득된 아세틸화된 디오스민은 바람직하게는 단계 c)에서 사용되기 전에 물에서의 침전에 의해 분리된다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 c)에 사용되는 염기는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 수용액, 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨의 수용액, 또는 수용액 중의 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨의 혼합물이다.

단계 c)에 사용되는 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨은 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨을 이용한 아세틸화된 디오스민에 존재하는 잔류 아세트산의 중화에 의해 동일 반응계로 생성될 수 있다.

단계 (c)에서 사용되는 염기의 양은 바람직하게는 사용되는 헤스페리딘에 대해 0.5 내지 2.5 몰 당량이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 탈아세틸화 단계 (d)에 첨가되는 염기는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이다.

탈아세틸화 단계 (d)에 첨가되는 염기의 양은 바람직하게는 사용되는 헤스페리딘에 대해 2 내지 4.5 몰 당량이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 염기/산 처리(단계 e)는 염기, 예를 들어, 수산화 나트륨의 존재 하에 물 중의 용액에 통과시킨 후, 산, 예를 들어, 황산을 이용한 염화에 의해 침전시킴으로써 수행된다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

약어:

mol eq 몰 당량 (헤스페리딘에 대한)

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

m/m 질량/질량으로 표현되는 비율

TBAI 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드

vol 부피 당량 (헤스페리딘에 대한)

실시예 1 : 디오스민

단계 A : 아세틸화된 디오스민

반응기에 20-25℃의 아세트산 칼륨(98.6 mmol)과 아세트산 무수물(2996.2 mmol)을 도입한다.

교반하면서 현탁액을 40℃로 가열한 다음, 헤스페리딘(2 × 163.8 mmol; HPLC 역가: 91.3%, 이소나린진 3.8%)을 도입한다. 40℃에서 가열하면서 계속 교반한 다음, 교반하면서 45분 내에 132℃로 가열한다. 혼합물은 가열이 끝나면 투명한 용액으로 변한다. 용액을 132℃에서 60분 동안 교반한 다음, 105℃로 냉각시킨다.

요오드화 나트륨 수용액(20 g의 물 중 33 mmol)을 도입한다. 105℃에서, 0.1% 황산으로 안정화된 과산화수소 35%(341.5 mmol)를 붓는다.

105℃에서 30분 동안 교반한 다음, 교반하면서 100℃로 냉각시키고, 20-40℃에서 기계적으로 교반하면서 물(약 7 vol)을 함유하는 비이커에서 침전시킨다.

20-40℃에서 30분 동안 교반한 후, 진공에서 여과하고, 케이크를 물(9 vol; 이어서 2 × 2 vol)로 세척한다. 20-25℃의 진공에서 16시간 동안 엑스퍼징(expurging)시킨다.

단계 B : 디오스민

단계 A에서 획득된 아세틸화된 디오스민 및 메탄올(3.5 vol)을 오토클레이브에 도입한다. 교반하에 둔 다음, 5 bar의 압력에서 환류하에 가열한다. 환류 하에 15분 후, 수산화 나트륨을 30% 수용액(1.2 mol eq)으로서 도입한다. 환류 하에 30분 동안 가열한 다음, 정상 압력에서 50℃로 냉각시키고, 수산화 나트륨을 30% 수용액(2.4 mol eq)으로서 도입한다. 50℃에서 2시간 후, 20℃로 냉각한 다음, 여과하고, 케이크를 메탄올(2 × 3 vol)로 세척한다.

미정제 디오스민을 20℃에서 2.5 mol eq의 수산화 나트륨 및 물(2.5 vol)에 용해시킨다.

pH를 2 내지 4로 조정하기 위해 황산을 첨가한다. 20℃에서 30분 동안 유지하고, 여과하고, 물(2 × 5 vol)로 2회 세척하고 건조시킨다.

헤스페리딘으로부터 출발하는 수율: 83.8%

순도 (HPLC): 90.6%

6-요오도디오스민의 함량: 0.3%

이소로이폴린의 함량: 2.0%.

실시예 2 : 디오스민

단계 A : 아세틸화된 디오스민

반응기에 20-25℃의 아세트산 칼륨(207.1 mmol)과 아세트산 무수물(6291.9 mmol)을 도입한다.

교반하면서 현탁액을 100℃로 가열한 다음, 헤스페리딘(5 × 137.6 mmol; HPLC 역가: 91.7% 및 이소나린진 3.6%)을 도입한다. 100℃에서 가열하면서 계속 교반한 다음, 교반하면서 15분 내에 132℃로 가열한다. 혼합물은 가열이 끝나면 투명한 용액으로 변한다. 용액을 132℃에서 120분 동안 교반한 다음, 105℃로 냉각시킨다.

요오드화 나트륨 수용액(40 g의 물 중 68.8 mmol)을 도입한다. 105℃에서, 0.1% 황산으로 안정화된 과산화수소 35%(717.1 mmol)를 붓는다.

105℃에서 30분 동안 교반한 다음, 교반하면서 100℃로 냉각시키고, 20-40℃에서 기계적으로 교반하면서 물(약 7 vol)을 함유하는 비이커에서 침전시킨다.

20-40℃에서 30분 동안 교반한 후, 진공에서 여과하고, 케이크를 물(9 vol; 이어서 2 × 2 vol)로 세척한다. 20-25℃의 진공에서 16시간 동안 엑스퍼징시킨다.

단계 B : 디오스민

단계 A에서 획득된 아세틸화된 디오스민 및 메탄올(3.5 vol)을 오토클레이브에 도입한다. 교반하에 둔 다음, 5 bar의 압력에서 환류하에 가열한다. 환류 하에 15분 후, 수산화 나트륨을 30% 수용액(1.55 mol eq)으로서 도입한다. 환류 하에 30분 동안 가열한 다음, 정상 압력에서 50℃로 냉각시키고, 수산화 나트륨을 30% 수용액(2.4 mol eq)으로서 도입한다. 50℃에서 2시간 후, 20℃로 냉각한 다음, 여과하고, 케이크를 메탄올(2 × 3 vol)로 세척한다.

미정제 디오스민을 20℃에서 2.5 mol eq의 수산화 나트륨 및 물(2.5 vol)에 용해시킨다.

pH를 2 내지 4로 조정하기 위해 황산을 첨가한다. 20℃에서 30분 동안 유지하고, 여과하고, 물(2 × 5 vol)로 2회 세척하고 건조시킨다.

헤스페리딘으로부터 출발하는 수율: 81.2%

순도 (HPLC): 90.4%

6-요오도디오스민의 함량: 0.29%

이소로이폴린의 함량: 2.2%.

실시예 3 : 디오스민

실시예 1의 단계 A에서 획득된 아세틸화된 디오스민 및 메탄올(3.5 vol)을 오토클레이브에 도입하고, 2 mol eq의 아세트산 칼륨 수용액을 첨가한 다음, 7 내지 8 bar의 압력에서 환류 하에 가열한다. 다음으로, 50℃로 냉각시키고 수산화 칼륨의 수용액(4.2 mol eq)을 도입한다. 50℃에서 접촉시킨 후, 20℃로 냉각시킨 다음, 여과하고 메탄올(2 × 1.5 vol)로 세척한다.

미정제 디오스민을 20℃에서 2.5 mol eq의 수산화 나트륨 및 물(2.5 vol)에 용해시킨다.

pH를 2 내지 4로 조정하기 위해 황산을 첨가한다. 20℃에서 30분 동안 유지한 다음, 여과하고, 물(2 × 5 vol)로 2회 세척하고 건조시킨다.

헤스페리딘으로부터 출발하는 수율: 87.7%

순도 (HPLC): 90.1%

6-요오도디오스민의 함량: 검출되지 않음(< 0.10%)

실시예 4 : 상이한 요오드 공여체를 갖는 아세틸화된 디오스민

난형 교반기 및 주사기 드라이버가 장착된 25-ml 3구 플라스크에, 10 g의 헤스페리딘, 0.5 g의 아세트산 칼륨 및 14 ml/15.6 g의 아세트산 무수물을 도입한다. 점차적으로 온도를 132℃로 만들고 130℃에서 1시간 동안 둔다.

대략 90℃로 냉각시킨 다음, 0.322 g의 요오드화 나트륨 또는 등가의 요오드 공여체 및 2.258 g의 물을 도입한다. 105℃로 가열한 다음, 과산화수소 35%(1.1835 ml/1.645 g) 및 5.161 g의 물을 첨가한다.

실시예 5 : 상이한 염기를 갖는 디오스민

실시예 2의 단계 A에서 획득된 아세틸화된 디오스민 및 메탄올(3.5 vol)을 오토클레이브에 도입한다. 교반하에 둔 다음, 7 bar의 압력에서 환류하에 가열한다. 환류 하에 15분 후, 염기를 30% 수용액(1.2 mol eq)으로서 도입한다. 환류 하에 30분 동안 가열한 다음, 정상 압력에서 50℃로 냉각시키고, 염기를 30% 수용액(2.4 mol eq)으로서 도입한다. 50℃에서 2시간 후, 20℃로 냉각한 다음, 여과하고, 케이크를 메탄올(2 × 3 vol)로 세척한다.

실시예 6 (비교): WO 2016/124585호의 방법의 재현

40 g의 아세트산 무수물, 0.75 g의 아세트산 칼륨 및 30 g의 헤스페리딘(순도 91.3%; 이소나린진 3.8%)을 반응기에 도입한다. 이후, 반응 매질을 115-120℃로 가열하고, 이 온도를 대략 1시간 동안 유지한 다음, 매질을 60-70℃로 냉각시킨다.

물(6 ml) 중 요오드화 나트륨(0.9 g)의 용액을 첨가하고, 반응 매질을 가열하여 환류시킨다. 이후, 환류를 유지하면서 황산으로 안정화된 35 ml의 5.4%(질량%)의 과산화수소 용액을 반응 매질에 첨가한다. 다음으로, 반응 매질을 40-50℃로 냉각시키고, 수산화 칼륨(10 g)을 반응 혼합물에 첨가하고; pH는 이후 4이다. 이후, 혼합물을 115-120℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 30℃로 냉각시킨다.

반응 혼합물을 2N 수산화 나트륨 수용액(300 ml)을 함유하는 반응기에 첨가한다. 1시간 30분 후, pH가 7.5에 도달할 때까지 황산을 첨가한다. 이후, 침전물을 여과하고 물로 세척하여 습윤 미정제 디오스민을 획득한다.

이에 따라 획득된 미정제 디오스민은 이를 수산화 나트륨의 수용액에 용해시킨 다음, 생성물이 침전될 때까지 이를 황산으로 산성화시킴으로써 결정화된다.

고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다.

분석 (HPLC):

Claims (13)

1. a) 헤스페리딘의 아세틸화,
   b) 90 내지 120℃의 온도에서 요오드 공여체에 의한 아세틸화된 헤스페리딘의 아세틸화된 디오스민으로의 산화,
   c) 알코올의 환류 하에, 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬, 탄산 칼륨, 나트륨 메탄올레이트 또는 나트륨 에탄올레이트로부터 선택된 염기 단독 또는 이들 염기 중 또 다른 것과의 혼합물의 존재 하에서 5 내지 8 bar의 압력에서 오토클레이브에서의 아세틸화된 디오스민의 가열, 이후
   d) 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬, 탄산 칼륨, 나트륨 메탄올레이트 또는 나트륨 에탄올레이트로부터 선택된 염기 단독 또는 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨과의 혼합물의 존재 하에서 가열에 의한 아세틸화된 디오스민의 디오스민으로의 탈보호,
   e) 염기/산 처리에 의한 정제에 의한, 디오스민의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 획득된 디오스민이 다른 플라보노이드를 함유하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 획득된 디오스민이 0.6% 미만의 6-요오도디오스민 및 3.0% 미만의 이소로이폴린을 함유하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트산 무수물의 양이 사용되는 헤스페리딘에 대해 8 내지 10 몰 당량인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸화 반응 (a)가 40℃ 내지 135℃의 온도에서 수행되는 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드 공여체가 NaI/H₂O₂, KI/H₂O₂, TBAI/H₂O₂ 및 NaI/I₂/H₂O₂로부터 선택되는 방법.
7. 제6항에 있어서, 요오드 공여체가 사용되는 헤스페리딘에 대해 0.05 내지 0.2 몰 당량의 양의 NaI인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 과산화수소의 양이 사용되는 헤스페리딘에 대해 1.0 내지 1.2 몰 당량인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 산화 단계 (b)의 말미에 획득된 아세틸화된 디오스민이 단계 c)에서 사용되기 전에 물에서의 침전에 의해 분리되는 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에 사용되는 염기가 수용액 중의 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 수용액 중의 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨, 또는 수용액 중의 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨의 혼합물인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에 사용되는 알코올이 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에 사용되는 염기의 양이 사용되는 헤스페리딘에 대해 0.5 내지 2.5 몰 당량인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 탈아세틸화 단계 (d)에 첨가되는 염기의 양이 사용되는 헤스페리딘에 대해 2 내지 4.5 몰 당량인 방법.