CN116768910A - 一种利福布汀的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利福布汀的精制方法，属于利福布汀精制技术领域。其技术方案为：S1：将利福布汀粗品溶于有机溶剂中，随后升温至40‑60℃；S2：将琥珀酸溶于纯化水中，将琥珀酸溶液滴加入步骤S1的利福布汀溶液中，降温至0‑10℃，析晶；S3：过滤出晶体，将晶体溶于有机溶剂中，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，静置分液并保留有机相，干燥后，过滤减压蒸干；S4：用有机溶剂溶解步骤S3蒸干后的物质，并将其滴加入纯化水中析出固体；S5：过滤出固体，干燥后即得精制的利福布汀。本发明生产的利福布汀纯度高（≥99.0%）、收率高（72‑79%）、未知单杂含量少（≤0.15%），符合美国药典标准。
Description
技术领域
本发明涉及利福布汀精制技术领域，具体涉及一种利福布汀的精制方法。
背景技术
利福布汀，化学名为4-N-异丁基螺哌啶利福霉素S，是一个含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具有广谱抗菌活性，是一种半合成利福霉素类药物，具有良好的脂溶性，能广泛地分布于组织和细胞内，有效地抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶从而抑制和杀灭细菌。其结构式如下：
。
利福布汀（Rifabutin）于1992年在美国首次上市，原研公司为辉瑞制药。利福布汀在欧洲药典10.0的未知单杂限度为不得过0.5%，但在2021年美国药典将未知单杂限度收紧至0.15%。公开日为2008年6月11日的中国发明专利CN100569778C，公开了一种利福布汀结晶工艺，其结晶工艺不能有效去除未知单杂，整体纯度较低，只有95.0%左右；中国药房2019年第30卷第15期公开的《HPLC法测定利福布汀原料药及胶囊中有关物质》中报道的国内原料药未知单杂大于0.15%；中国药房2014年第25卷第41期公开的《利福布汀的合成工艺改进》虽报道其精制产品纯度大于99.0%，但未表明未知单杂的含量，且收率较低，只有60.0%左右。
由以上现有技术可知，目前现有的利福布汀精制方法生产的利福布汀产品还无法达到最严格的美国药典标准。因此为了解决现有技术的缺陷，提高利福布汀的纯度，需要对利福布汀的精制方法进一步研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种利福布汀的精制方法，操作简单、易于实施，生产的利福布汀纯度高（≥99.0%）、收率高（72-79%）、未知单杂含量少（≤0.15%），符合美国药典标准。
本发明的技术方案为：
一种利福布汀的精制方法，包括以下步骤：
S1：开启搅拌，将利福布汀粗品溶于有机溶剂中，溶解完毕后得到利福布汀溶液，随后升温至40-60℃；
S2：将琥珀酸溶于纯化水中，得到琥珀酸溶液，将琥珀酸溶液滴加入步骤S1的利福布汀溶液中，滴加完毕后降温至0-10℃，析晶1-3h；本步骤利用琥珀酸与利福布汀成盐使利福布汀析出；
S3：过滤出步骤S2中析晶后的晶体，将晶体溶于有机溶剂中，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，中和与利福布汀成盐的琥珀酸，使利福布汀游离出来；滴加完毕后，静置分液并保留有机相，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后，过滤减压蒸干；
S4：用有机溶剂溶解步骤S3蒸干后的物质，并将得到的溶液滴加入纯化水中析出固体；
S5：过滤出步骤S4析出的固体，干燥后即得精制的利福布汀。
优选的，步骤S1中，利福布汀粗品与有机溶剂的质量体积比为1:(3-10)g/mL（即利福布汀以g计，有机溶剂以mL计）。
优选的，步骤S1中，利福布汀粗品与有机溶剂的质量体积比为1:(3-5)g/mL。
优选的，步骤S1和S4中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
优选的，步骤S1和S4中，有机溶剂为乙醇。
优选的，步骤S1中，升温至45-55℃。
优选的，步骤S2中，琥珀酸与利福布汀粗品的摩尔比为(1-2):1。
优选的，步骤S2中，琥珀酸与利福布汀粗品的摩尔比为1.5:1。
优选的，步骤S2中，利福布汀粗品与纯化水的质量体积比为1:(2-5)g/mL（即利福布汀以g计，纯化水以mL计）。
优选的，步骤S2中，利福布汀粗品与纯化水的质量体积比为1:(2-3)g/mL。
优选的，步骤S3中，利福布汀粗品与饱和碳酸氢钠水溶液的质量体积比为1:(10-30)g/mL（即利福布汀以g计，饱和碳酸氢钠水溶液以mL计）。
优选的，步骤S3中，利福布汀粗品与饱和碳酸氢钠水溶液的质量体积比为1:(10-20)g/mL。
优选的，步骤S3中，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯或异丙醚。
优选的，步骤S3中，有机溶剂为二氯甲烷。
优选的，步骤S4中，利福布汀粗品与有机溶剂的质量体积比为1:(3-10)g/mL（即利福布汀以g计，有机溶剂以mL计）。
优选的，步骤S4中，利福布汀粗品与有机溶剂的质量体积比为1:(3-5)g/mL。
优选的，步骤S4中，利福布汀粗品与纯化水的质量体积比为1: (30-100)g/mL（即利福布汀以g计，纯化水以mL计）。
优选的，步骤S4中，利福布汀粗品与纯化水的质量体积比为1:(30-50) g/mL。
优选的，步骤S5中，将过滤出的步骤S4析出的固体于40-60℃下热风循环干燥6-8h。
优选的，步骤S5中，将过滤出的步骤S4析出的固体于50-55℃下热风循环干燥6-8h。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明的整个精制方法操作简单、易于实施，生产的利福布汀纯度高（≥99.0%）、收率高（72-79%）、未知单杂含量少（≤0.15%），符合美国药典标准。
附图说明
图1是实施例1中利福布汀粗品的HPLC图，检测仪器为岛津LC-20AT高效液相色谱仪，检测器为SPD-M40光电二极管阵列，检测波长为254nm。
图2是实施例1中精制后的利福布汀的HPLC图，检测仪器为岛津LC-20AT高效液相色谱仪，检测器为SPD-20A紫外可见光检测器，检测波长为254nm。
图3是实施例2中利福布汀粗品的HPLC图，检测仪器为岛津LC-20AT高效液相色谱仪，检测器为SPD-M40光电二极管阵列，检测波长为254nm。
图4是实施例2中精制后的利福布汀的HPLC图，检测仪器为岛津LC-20AT高效液相色谱仪，检测器为SPD-20A紫外可见光检测器，检测波长为254nm。
图5是实施例3中利福布汀粗品的HPLC图，检测仪器为岛津LC-20AT高效液相色谱仪，检测器为SPD-M40光电二极管阵列，检测波长为254nm。
图6是实施例3中精制后的利福布汀的HPLC图，检测仪器为岛津LC-20AT高效液相色谱仪，检测器为SPD-20A紫外可见光检测器，检测波长为254nm。
图7是对比例1中利福布汀粗品的HPLC图，检测仪器为岛津LC-20AT高效液相色谱仪，检测器为SPD-M40光电二极管阵列，检测波长为254nm。
图8是对比例1中精制后的利福布汀的HPLC图，检测仪器为岛津LC-20AT高效液相色谱仪，检测器为SPD-M40光电二极管阵列，检测波长为254nm。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
本实施例的利福布汀的精制方法包括以下步骤：
S1：开启搅拌，将10g利福布汀粗品（11.8mmol）溶于30mL乙醇中，溶解完毕后升温至40℃；
S2：将2g琥珀酸（16.9mmol）溶于30mL纯化水中，并将其滴加入步骤S1的利福布汀溶液中，缓慢降温至0℃，析晶3h；
S3：过滤出步骤S2中析晶后的晶体，将晶体溶于100mL二氯甲烷中，搅拌滴加200mL饱和碳酸氢钠水溶液，滴加完毕后，静置分液并保留有机相，加入10g无水硫酸钠对其进行干燥，过滤减压蒸干；
S4：用50mL乙醇溶解步骤S3蒸干后的物质，并将其滴加入500mL纯化水中析出固体；
S5：过滤出步骤S4析出的固体，于40℃下热风循环干燥8h，即得7.9g利福布汀。
本实施例的利福布汀粗品及精制后的利福布汀的HPLC峰表如表1、2所示，HPLC图分别如图1、2所示。本实施例的收率：79.0%，纯度：99.543%，最大未知单杂：0.079%。
表1
表2
实施例2
本实施例的利福布汀的精制方法包括以下步骤：
S1：开启搅拌，将10g利福布汀粗品（11.8mmol）溶于50mL甲醇中，溶解完毕后升温至55℃；
S2：将1.4g琥珀酸（11.8mmol）溶于20mL纯化水中，并将其滴加入步骤S1的利福布汀溶液中，缓慢降温至5℃，析晶2h；
S3：过滤出步骤S2中析晶后的晶体，将晶体溶于100mL乙酸乙酯中，搅拌滴加100mL饱和碳酸氢钠水溶液，滴加完毕后，静置分液并保留有机相，加入10g无水硫酸镁对其进行干燥，过滤减压蒸干；
S4：用30mL异丙醇溶解步骤S3蒸干后的物质，并将其滴加入300mL纯化水中析出固体；
S5：过滤出步骤S4析出的固体，于55℃下热风循环干燥7h，即得7.2g利福布汀。
本实施例的利福布汀粗品及精制后的利福布汀的HPLC峰表如表3、4所示，HPLC图分别如图3、4所示。本实施例的收率：72.0%，纯度：99.304%，最大未知单杂：0.123%。
表3
表4
实施例3
本实施例的利福布汀的精制方法包括以下步骤：
S1：开启搅拌，将10g利福布汀粗品（11.8mmol）溶于100mL异丙醇中，溶解完毕后升温至60℃；
S2：将2.8g琥珀酸（23.6mmol）溶于50mL纯化水中，并将其滴加入步骤S1的利福布汀溶液中，缓慢降温至10℃，析晶1h；
S3：过滤出步骤S2中析晶后的晶体，将晶体溶于100mL异丙醚中，搅拌滴加300mL饱和碳酸氢钠水溶液，滴加完毕后，静置分液并保留有机相，加入10g无水硫酸钠对其进行干燥，过滤减压蒸干；
S4：用100mL叔丁醇溶解步骤S3蒸干后的物质，并将其滴加入1000mL纯化水中析出固体；
S5：过滤出步骤S4析出的固体，于60℃下热风循环干燥6h，即得7.5g利福布汀。
本实施例的利福布汀粗品及精制后的利福布汀的HPLC峰表如表5、6所示，HPLC图分别如图5、6所示。本实施例的收率：75.0%，纯度：99.395%，最大未知单杂：0.110%。
表5
表6
对比例1
制备方法如下：将10.0g 利福布汀粗品溶于20mL乙醇中，将溶液滴加入200mL 70℃ 正庚烷溶剂中，保温过滤，收集滤液，将滤液缓慢降温至0℃下析晶3小时，过滤，于50℃下干燥6h，即得7.6g利福布汀。
对比例1的利福布汀粗品及精制后的利福布汀的HPLC峰表如表7、8所示，HPLC图分别如图7、8所示。对比例1的收率：76.0%，纯度：99.205%，最大未知单杂：0.373%。
表7
表8
对比例2
与实施例1的区别在于：步骤S1中，溶解完毕后升温至65℃。
对比例2的收率：72.0%，纯度：99.465%，最大未知单杂0.154%。
由实施例1与对比例2对比可知，升高步骤S1的溶解温度，会导致部分杂质含量升高。
对比例3
与实施例1的区别在于：步骤S2中，采用2.3g苹果酸（16.9mmol）代替2g琥珀酸。
对比例3的收率：64.0%，纯度：99.411%，最大未知单杂：0.134%。
Claims (10)
1.一种利福布汀的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将利福布汀粗品溶于有机溶剂中，溶解完毕后得到利福布汀溶液，随后升温至40-60℃；
S2：将琥珀酸溶于纯化水中，得到琥珀酸溶液，将琥珀酸溶液滴加入步骤S1的利福布汀溶液中，滴加完毕后降温至0-10℃，析晶；
S3：过滤出步骤S2中析晶后的晶体，将晶体溶于有机溶剂中，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，滴加完毕后，静置分液并保留有机相，干燥后，过滤减压蒸干；
S4：用有机溶剂溶解步骤S3蒸干后的物质，并将得到的溶液滴加入纯化水中析出固体；
S5：过滤出步骤S4析出的固体，干燥后即得精制的利福布汀。
2.如权利要求1所述的利福布汀的精制方法，其特征在于，步骤S1中，利福布汀粗品与有机溶剂的质量体积比为1:(3-10)g/mL。
3.如权利要求1所述的利福布汀的精制方法，其特征在于，步骤S1和S4中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
4.如权利要求1所述的利福布汀的精制方法，其特征在于，步骤S2中，琥珀酸与利福布汀粗品的摩尔比为(1-2):1。
5.如权利要求1所述的利福布汀的精制方法，其特征在于，步骤S2中，利福布汀粗品与纯化水的质量体积比为1:(2-5)g/mL。
6.如权利要求1所述的利福布汀的精制方法，其特征在于，步骤S3中，利福布汀粗品与饱和碳酸氢钠水溶液的质量体积比为1:(10-30)g/mL。
7.如权利要求1所述的利福布汀的精制方法，其特征在于，步骤S3中，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯或异丙醚。
8.如权利要求1所述的利福布汀的精制方法，其特征在于，步骤S4中，利福布汀粗品与有机溶剂的质量体积比为1:(3-10)g/mL。
9.如权利要求1所述的利福布汀的精制方法，其特征在于，步骤S4中，利福布汀粗品与纯化水的质量体积比为1: (30-100)g/mL。
10.如权利要求1所述的利福布汀的精制方法，其特征在于，步骤S5中，将过滤出的步骤S4析出的固体于40-60℃下热风循环干燥6-8h。
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