CN113214210B - 一种二氢槲皮素的制备方法 - Google Patents

一种二氢槲皮素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种二氢槲皮素的制备方法，属于药物合成领域。所述方法包括以下步骤：将反应溶剂水用碱化试剂调节至碱性后，得碱性水溶液；将二水槲皮素溶解于碱性水溶液中，并加入含氧亚硫酸盐二元组合还原剂进行还原反应，得到终点还原反应液；将所述终点还原反应液用水稀释后经酸化、陈化、过滤，得到滤液和滤饼；将所述滤液作萃取、洗涤、干燥和真空浓缩后得到浓缩粗品；将浓缩粗品经重结晶后，得到二氢槲皮素。本申请所述制备方法所用原料易得、工艺简便、生产成本低、尤其适用于工业化生产。

Description

一种二氢槲皮素的制备方法
技术领域
本申请涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种二氢槲皮素的制备方法。
背景技术
二氢槲皮素化学名为3,3',4',5,7-五羟基-二氢黄酮，也叫花旗松素、黄杉叶素、黄杉素，结构式如下：
Figure BDA0003059012910000011
作为槲皮素的氢化物，二氢槲皮素同时兼具脂溶性和水溶性，因而比槲皮素具有更宽广和更强的生物活性，如：抗氧化作用，或通过调节酶的活性来影响脂肪代谢，或抑制恶性淋巴细胞和白血病细胞生长，或抑菌作用(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌和伤寒杆菌等)，对病毒酶也有抑制作用等。因此，二氢槲皮素已经和即将广泛应用于化妆品、营养补充剂和未来医药等领域。
目前，关于二氢槲皮素的制备方法主要包括两大类，即植化方法和化学合成法。由于二氢槲皮素在植物中的含量较低，导致植化方法的收率偏低；另外，此方法对植物资源和溶剂的浪费均较大，因此生产成本较高，且后续分离过程繁复。化学合成方法又可分为全合成法和半合成法；其中全合成法虽然原料易得，并能规模化生产，但合成步骤较长，且存在原料、试剂、溶媒毒性和严重的“三废”污染问题等，而以槲皮素为原料的半合成二氢槲皮素的制备途径则更具有工业化前景；然而，半合成法是否具有可行性和经济性，则取决于具体的反应试剂、溶剂以及反应介质的酸碱性是否与槲皮素优势溶解行为相匹配。
发明内容
由于槲皮素不溶于水，常温下微溶于低级脂族醇、脂族酮和脂肪酸酯类溶剂，即使在沸腾的冰乙酸中溶解度也不足1％，因此，就经济性和实用性而言，绝大多数中性和酸性有机溶剂均不适合作为半合成反应溶剂；因此，发明人希望能够在碱性水溶液中实施并完成槲皮素的还原反应，然而，欲寻找一种能够在碱性水溶液中顺利地还原黄酮醇分子结构中C环双键的还原反应试剂实属不易。
经过发明人精心设计和大量的实验研究，本申请提供了一种以连二亚硫酸钠为主要成分的含氧亚硫酸盐二元组合还原剂，并在碱性水溶液中将二水槲皮素(或无水槲皮素)还原为二氢槲皮素的制备新方法。
本申请的实施例是这样实现的：
在第一方面，本申请示例提供了一种二氢槲皮素的制备方法，其包括以下步骤：
将反应溶剂水用碱化试剂调节至碱性后，得碱性水溶液；
将二水槲皮素溶解于碱性水溶液中，并加入含氧亚硫酸盐二元组合还原剂进行还原反应，得到终点还原反应液；
将所述终点还原反应液用水稀释后经酸化、陈化、过滤，得到滤液和滤饼；
将所述滤液作萃取、洗涤、干燥和真空浓缩后得到浓缩粗品；
将浓缩粗品经用醇-水混合溶剂重结晶后，得到二氢槲皮素。
在本申请一些可选的实施例中，为大幅度提高起始原料利用率，降低生产成本，本申请将收集的滤饼经用热水(如纯化水或去离子水或蒸馏水)洗涤纯化后回收再利用。即经过用热水洗涤纯化后的二水槲皮素的液相纯度≥98％时，即可再作为本申请所述制备方法的起始原料使用；可选地，所述热水为50℃-100℃的水，优选为65℃-85℃的水；更可选地，所述洗涤时间为10-30min，优选为15-25min。
在本申请一些可选的实施例中，所述二水槲皮素与所述碱化试剂的摩尔比例为1：3.5-5.5，优选为1：4.0-5.0。
在本申请一些可选的实施例中，所述二水槲皮素与反应溶剂水的质量比为1:80-200；作为本申请的一些具体实施例，所述二水槲皮素与反应溶剂水的质量比可以为1:100-180，更可以为1:120-160。
在本申请一些可选的实施例中，所述反应溶剂水与稀释终点还原反应液的稀释水的质量比为1:0.1-0.6；可选地，所述反应溶剂水与稀释终点还原反应液的稀释水的质量比为1:0.2-0.5。
在本申请一些可选的实施例中，所述二水槲皮素与所述含氧亚硫酸盐二元组合还原剂的摩尔比为1:3-8；在本申请的一些具体实施例中，所述二水槲皮素与所述含氧亚硫酸盐二元组合还原剂的摩尔比为1:4.5-7.5，更可以为1:5.0-6.0。
在本申请一些可选的实施例中，所述含氧亚硫酸盐二元组合还原剂包括连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠的二元组合，或连二亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的二元组合；在本申请一些可选的示例中，所述含氧亚硫酸盐二元组合还原剂包括连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠的二元组合；具体来说，当所述含氧亚硫酸盐二元组合还原剂为连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠的二元组合时，所述连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠的摩尔比为1:0.15-0.45，优选为1:0.2-0.40，更优选为1:0.25-0.35。
本申请将连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠组合使用，相较于单独使用连二亚硫酸钠，在还原反应过程中能够有力地抑制副产物的产生；虽然连二亚硫酸钠的还原能力在所有含氧亚硫酸盐类是还原能力最强的，但它在一定条件下也具有一定的氧化性，当单独使用连二亚硫酸钠作为还原剂时，此倾向尤为明显。研究表明，在碱性偏强(pH值偏高)且反应温度较高的条件下下，它的氧化性会较突出的显现出来，进而产生较多的不希望出现的副产物；而当碱性偏弱或反应温度偏低时，反应收率又会明显降低。因此，为了最大程度地减少连二亚硫酸钠的氧化倾向的不利影响，本申请将连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠以恰当的比例复配(组合)使用。
在本申请一些可选的实施例中，所述还原反应的反应温度为60-120℃，优选为80-100℃；所述还原反应的反应时间为55-115min，优选为70-100min。
在本申请一些可选的实施例中，所述的萃取溶剂为憎水性有机溶剂；可选地，所述憎水性有机溶剂包括脂肪族醚、脂环族醚、脂族酯和憎水性脂族酮中的至少一种；更可选地，所述憎水性有机溶剂包括异丙基醚、叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮中的至少一种。在本申请一些可选的实施例中，滤液与上述憎水性有机溶剂的质量比为1：0.2-0.6并按常规法分作3次萃取。
在本申请一些可选的实施例中，在完成3次萃取后，合并萃取液依次用纯化水和氯化钠水溶液洗涤除盐及分离可能的乳化物，即先用纯化水(300-500ml)洗涤1次，再用15％氯化钠水溶液(200-300ml)洗涤1次。在洗涤结束后，加入干燥剂于有机相中干燥脱水，滤除吸水后的干燥剂后得到干燥的萃取液；所述干燥剂可以是无水硫酸钠、也可以是无水水硫酸镁、也可以是无水硫酸铜、也可以是无水氯化钙、也可以是分子筛等。将脱水后的萃取液进行真空浓缩，所述浓缩的温度可以是50-70℃，真空度可以是650-750mmHg。
在本申请一些可选的实施例中，经过上述萃取、洗涤、干燥和真空浓缩后得到浓缩粗品；此时，正常反应条件下的浓缩粗品的液相纯度约为80％(至少≥75％)。为了大幅度地提高其液相纯度，本申请将上述粗品置于醇-水混合溶剂中重结晶。在实际操作中，本申请将所述二氢槲皮素半合成粗品投入圆底瓶中，加入重结晶溶剂后于水浴上加热并搅拌至全溶，加入活性炭回流脱色约10min，趁热过滤；将收集的滤液转移至结晶瓶中，在缓慢搅拌中降温至10-5℃之间静置结晶后作真空过滤、滤饼经用同浓度的冷溶剂洗涤2-3次，再真空干燥至干，得到二氢槲皮素一次结晶物；在一次重结晶条件基础上适度调整溶剂浓度和配比率后将所述二氢槲皮素一次结晶产物进行二次结晶，得到二氢槲皮素二次结晶物，即液相纯度≥99.0％的二氢槲皮素。
为了便于本领域技术人员重复本申请所述方法，下面对重结晶溶剂的用量以及具体组成进行举例说明：
(1)所述重结晶溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇等低级脂族醇和水的混合溶剂；所述低级脂肪醇优选为甲醇和乙醇；所述重结晶溶剂中低级脂肪醇的浓度为20％-70％，优选为30％-60％，如30％、40％、50％或60％等。
(2)所述浓缩粗品与所述重结晶溶剂的料液比为1:3-10，优选为1:5-8；
(3)所述二氢槲皮素一次结晶物与所述重结晶所用溶剂的料液比为1:5-10，优选为1:6-9。
在本申请一些可选的实施例中，所述酸化是指将所述终点还原反应液用水稀释后用稀酸酸化；所述稀酸可以是稀盐酸、也可以是稀硫酸、还可以是稀醋酸等；本申请在下面实施例中举例说明时，采用了质量浓度为5％-15％的稀硫酸；当然，所述浓度也可以为7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％等在5％-15％范围内的任意浓度。所述酸化终点的pH值为0.5-4.0，优选为1.5-3.0。所述酸化过程中的溶液温度为0-35℃，优选为15-25℃。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请实施例2的二氢槲皮素半合成浓缩粗品的液相色谱图；
图2为本申请实施例2的二氢槲皮素一次结晶物的液相色谱图；
图3为本申请实施例2的二氢槲皮素二次结晶物的液相色谱图；
图4为本申请对比例1的二氢槲皮素半合成浓缩粗品的液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下针对本申请所述二氢槲皮素的制备方法进行具体说明：
本申请所述的二氢槲皮素的制备方法，主要包括以下步骤：
步骤1：将反应溶剂水用碱化试剂调节至碱性后，得碱性水溶液；将二水槲皮素溶解于碱性水溶液中，并加入含氧亚硫酸盐二元组合还原剂进行还原反应，得到终点还原反应液；
步骤2：将所述终点还原反应液用水稀释后经酸化、陈化、过滤，得到滤液和滤饼；
步骤3：将所述滤液作萃取、洗涤、干燥和真空浓缩后得到浓缩粗品；将浓缩粗品经重结晶后，得到二氢槲皮素。
为了提高原料利用率，本申请还提供一个附加步骤，即将步骤2中所得滤饼回收再利用，具体步骤如下所示：
将步骤2所得到的滤饼(未反应的二水槲皮素)集中收集后置于60-100℃的热水中搅拌洗涤10-30min，以便将裹挟在其中的二氢槲皮素及其他水溶性成分自滤饼中充分萃取或除去，然后再过滤、干燥，使二水槲皮素的纯度提高至98％以上，即可作为本申请所述制备方法的起始原料回收再利用。
具体来说，上述步骤1所述还原反应的反应温度为60-120℃，也可以为80-100℃；所述还原反应的反应时间为55-115min，也可以为70-100min。
上述步骤2所述酸化(关环)所用的稀酸可以是稀盐酸、也可以是稀硫酸、还可以是稀醋酸等；本申请在下面实施例中举例说明时，采用了质量浓度为5％-15％的稀硫酸；当然，所述质量浓度也可以为8％-12％。所述酸化终点的pH值为0.5-4.0，也可以是1.5-3.0。所述酸化过程中反应液的温度应保持在0-35℃内，可优选为15-25℃。
上述步骤3所述萃取是指：采用憎水性有机溶剂对酸化滤液分作3次振摇萃取，其中，酸化滤液与憎水性有机溶剂质量比为1:0.1-1:1.0。当然所述酸化滤液与憎水性有机溶剂的混合质量比也可以为1:0.2-1:0.6。为了便于本领域技术人员更好的重复本申请所述方法，下面对憎水性有机溶剂进行举例说明，所述憎水性有机溶剂可以是脂肪族醚、脂环族醚、脂族酯和/或憎水性脂族酮中的任一一种；如异丙基醚、叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮等。
在上述萃取3次后，合并萃取液后进行洗涤：
即先用300-500ml纯化水洗涤1次，再用200-300ml的15％氯化钠水溶液洗涤1次。在洗涤结束后，加入干燥剂于有机相中干燥脱水，滤除吸水后的干燥剂后得到脱水萃取液；所述干燥剂可以是无水硫酸钠、也可以是无水水硫酸镁、也可以是无水硫酸铜、也可以是无水氯化钙、也可以是分子筛等。将脱水后的萃取液进行浓缩，所述浓缩的温度可以是50-70℃，真空度可以是650-750mmHg。
经过上述萃取、洗涤、干燥和浓缩后，可以得到二氢槲皮素半合成的粗品，此时，正常反应条件下的浓缩粗品的液相纯度约为80％，因此，为了大幅度地提高其液相纯度，本申请将上述粗品用醇-水混合溶剂作重结晶。在实际操作中，本申请将所述二氢槲皮素半合成粗品投入圆底瓶中，加入重结晶溶剂后于水浴上加热并搅拌至全溶，加入活性炭回流脱色，趁热过滤；将收集的滤液转移至结晶瓶中，在缓慢搅拌中降温至8-2℃之间静置结晶规定时间后作真空过滤、滤饼经用同浓度的冷溶剂洗涤2-3次，再真空干燥至干，得到二氢槲皮素一次结晶物；在一次重结晶条件基础上适度调整溶剂浓度和配比率后将所述二氢槲皮素一次结晶产物进行二次结晶，得到二氢槲皮素二次结晶物，即液相纯度≥99.0％的二氢槲皮素。为了便于本领域技术人员重复本申请所述方法，下面对重结晶溶剂的用量以及具体组成进行举例说明：(1)所述重结晶溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇等低级脂族醇和水的混合溶剂；所述低级脂肪醇优选为甲醇和乙醇；所述重结晶溶剂中低级脂肪醇的浓度为20％-70％，优选为30％-60％，如30％、40％、50％或60％等。(2)所述浓缩粗品与所述重结晶溶剂的料液比为1:3-10，优选为1:5-8；(3)所述二氢槲皮素一次结晶物与所述重结晶所用溶剂的料液比为1:5-10，优选为1:6-9。
本申请所述二水槲皮素半合成路线如下：
Figure BDA0003059012910000081
本申请与现有技术最大的不同之处在于还原剂、反应溶剂以及反应介质pH环境的不同，本申请所用还原剂为以连二亚硫酸钠为主的含氧亚硫酸盐二元组合还原剂，如连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠或连二亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的二元组合，或连二亚硫酸钠与其他含氧亚硫酸盐的二元组合物。发明人经研究发现，在其他还原反应条件不变的前提下，当以单一连二亚硫酸钠代替本申请所述二元组合还原剂作为还原剂使用时，相较于后者，前者所获得的还原粗品中目标产物(二氢槲皮素)的液相纯度很低(见表4的对比例1)，副产物多而杂，因而没有进一步研究和使用价值；其中，主要副产物的结构如下：
Figure BDA0003059012910000091
此副产物的极性与目标产物十分接近(液相图谱显示二者的保留时间仅相差约1min)，不易分离，且在分离过程中会造成较多的产品损失。
基于上述原因，为了最大程度抑制此副产物生成，发明人经过深入的实验研究发现，将焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠与连二亚硫酸钠按一定的比例组合(混合)使用时，使得目标产物的纯度得到大幅度提升(见表4的实施例1、实施例2和实施例11)，从而使得本申请方案具有较大的开发应用价值。
如上所述的含氧亚硫酸盐二元组合还原剂在本申请所述方法中的用量为二水槲皮素摩尔质量的3-8倍，当然所述二水槲皮素与含氧亚硫酸盐的混合摩尔比也可以为1:4.5-7.5，更可以是1:5.0-6.0。
为了便于本领域技术人员重复本申请所述方法，下面对还原剂为二元还原剂时，各组分的混合比例进行举例说明：如当所述含氧硫酸盐包括连二亚硫酸钠和焦亚硫酸钠时，二者混合摩尔比为1:0.15-0.45，也可以为1:0.2-0.4，更可以为1:0.25-0.35。
相较于现有的半合成二氢槲皮素方法，本申请首次以廉价的水作为槲皮素的还原反应溶剂，并对水的用量进行了限定，即：第一方面，所述二水槲皮素与水的质量比为1:80-200；可选地，所述二水槲皮素与水的质量比为1:100-180；更可选地，所述二水槲皮素与水的质量比为1:120-160；第二方面，所述终点还原反应液用水稀释时，反应溶剂水与稀释水的质量比为1：0.1-0.6，更可选地，所述反应溶剂水与稀释水的质量比为1：0.2-0.5。
相较于中性和酸性有机溶剂，本申请首次以水作为反应溶剂，经用碱化剂调节至碱性后用本申请所述的含氧亚硫酸盐二元组合还原剂实施并完成槲皮素的半合成反应，并对碱化试剂的用量进行了限定，即在步骤1中所述二水槲皮素与碱化试剂的摩尔比为1:3.5-5.5，优选为1:4.0-5.0；所述从还原反应开始至结束时的反应介质的pH值范围为7.0-13.0，优选为7.5-12.5。
相较于现有技术，本申请将终点还原反应液用稀酸酸化成酸性后使未作用完的槲皮素查尔酮重新关环(再生槲皮素)，并迅速自水相体系中充分沉淀析出，然后用最简便的过滤(液固分离)方式使之与反应主产物(二氢槲皮素，溶于酸性水溶液中)实现高效分离。上述分离方法是基于槲皮素(或二水物)在碱性水溶液中溶解(开环状态)，在酸性水溶液中几乎不溶解(闭环状态)，而二氢槲皮素在碱性和酸性水溶液中均能溶解的性质差别，从而设计出将终点还原反应液先用配比量的稀释水稀释并冷却至室温后直接用稀酸酸化至规定pH值后使未作用完的起始原料(二水槲皮素)自水相体系中充分沉淀析出，而生成物二氢槲皮素则留在水相中。酸化物经静置(陈化)一定时间后再过滤沉淀物，从而实现生成物与未作用物的巧妙而充分地分离。
本申请使用低级脂族醇与纯化水的混合溶剂作为还原反应粗品的重结晶溶剂。已知自生物黄酮类混合物中分离单一黄酮成分的常规方法是柱层析分离或大孔树脂吸附分离法，虽然分离效果好，但分离周期长，尤其是使用过的聚酰胺或大孔树脂均需要作再生处理，作为一种生产方法，不仅仅周期长，且设备投资及设备占用面积和空间甚大，换言之，此类分离方法缺乏经济性。着眼于未来的工业生产，本申请人推出了一种既经济又方便省时、更适合于本申请半合成粗品的重结晶方法，即低级脂族醇与纯化水的混合溶剂重结晶法。
所述低级脂族醇包括甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种，优选地，所述低级脂族醇包括甲醇和乙醇；考虑到毒性问题，本申请优选使用乙醇。所述重结晶溶剂中，所述低级脂肪醇的浓度范围为20％-70％，优选为30％-60％。
上述重结晶步骤中的液相色谱条件为：
色谱柱：Intertsustain C18，250*4.6，5μm，CN-6020-07346，S/N5JR98073；
流动相：A泵0.1％磷酸水溶液，B泵-甲醇；
梯度法：流速1.5ml/min，进样量10μL，柱温40℃，检测波长290nm；
供试品浓度：0.5mg/ml。
以下结合实施例对本申请所述二氢槲皮素的制备方法作进一步的详细描述。
下述所有实施例和对比实施例中所用仪器信息如表1所示，所用原料、试剂和溶剂信息如表2所示：
表1：
仪器名称 型号/规格 仪器编号 制造厂商
电子天平 B3002 YHA009 上海良平仪器仪表公司
PH测量系统 M400 / 梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司
恒速电动搅拌机 JJ-2Q / 常州国宇仪器制造有限公司
真空干燥箱 DZF-6050 B61016 上海博迅实验有限公司
表2：
Figure BDA0003059012910000111
Figure BDA0003059012910000121
本申请以二水槲皮素(表3中简称为起始原料)与二元组合还原剂(表3中简称为还原剂)的摩尔比、二元组合还原剂中连二亚硫酸钠(表3中简称为A)与焦亚硫酸钠(表3中简称为B)或亚硫酸氢钠(表3中简称为C)的摩尔比、还原反应的反应温度以及反应时间为可变参数，在表3中各实施例和对比实施例的相应位置对号排列。
表3：
Figure BDA0003059012910000122
上表中实施例2为实施例1放大5倍的实施例。
表3中各实施例和对比例中二氢槲皮素制备过程中的固定工艺条件(参数)和制备程序如下所示：
步骤1还原反应：
向反应瓶中投加3000纯化水和24.5g的碳酸钠，连续搅拌至pH稳定后，水浴加热至50-55℃，加入20g二水槲皮素；继续加热至各实施例和对比例所规定的反应温度后，加入各实施例规定量的组合(或单一)还原剂进行还原反应，持续搅拌反应至规定的结束时间后，迅速加入750ml预冷至5℃以下的纯化水对反应液进行稀释以终止反应，得终点还原反应液。
步骤2酸化、陈化、过滤：
将步骤1所获得的还原反应液降温至室温后，滴加10％的稀硫酸酸化至pH值2.0-2.5时，静置陈化2.5h，过滤，得到澄清的含二氢槲皮素的酸性滤液，静置备用；
附：滤饼的洗涤纯化
将各批回收的滤饼合并于烧杯中，加入10倍量80℃热纯化水后于80-85℃水浴上搅拌洗涤20min后趁热过滤，再用5倍量的热纯化水分2次洗涤滤饼，抽干后送入鼓风干燥箱中鼓风干燥至干。取样检测其液相纯度，当其纯度≥98％时，即可作为本半合成起始原料(二水槲皮素)回收再利用)。
步骤3萃取、洗涤、干燥、浓缩：
将步骤2所获得的含二氢槲皮素的酸性滤液用1150ml乙酸异丙酯分作3次(500+350+300ml)振摇萃取，合并萃取液，用350ml纯化水洗涤1次，再用250ml,浓度为15％氯化钠水溶液洗涤1次；分净水层后加入35g的无水硫酸钠搅拌5min后静置脱水2.5h，滤除硫酸钠后得到脱水后的萃取液；将此萃取液在水浴温度50-70℃水浴、真空度650-750mmHg条件下浓缩至无液滴滴出后再干抽30min后得到半合成二氢槲皮素浓缩粗品，收料并取样做液相检测。
步骤4重结晶：
1)一次重结晶
向带有冷凝器的圆底瓶中加入由步骤3所获得的规定量的二氢槲皮素半合成浓缩粗品和6.5倍质量、乙醇浓度为40％的乙醇-水混合溶剂，再置于水浴上加热并搅拌至全溶，加入相当于粗品质量0.5％活性炭回流脱色10min，趁热过滤，并用相同浓度的热溶媒15ml分2次(10ml+5ml)洗涤滤饼，合并滤、洗液，并转移至结晶瓶中，在缓慢搅拌中降温至8℃以下，并于8-3℃之间静置结晶2h后真空过滤，滤饼经用预冷至5℃以下的冷溶媒洗涤2次(10ml+7ml)，滤干后于60℃以下真空干燥至干，得到二氢槲皮素一次结晶产物；
2)二次结晶
将规定量的一次结晶物置于脱色瓶中，加入相对于一次结晶物质量比8.0倍、乙醇浓度为50％的乙醇-水混合溶剂后依照一次结晶的方法依次作溶解、脱色、过滤、冷却结晶、过滤和真空干燥，得到液相纯度≥99％的二氢槲皮素二次结晶物(二氢槲皮素制成品)。
表4：表3各实施例和对比实施例还原反应条件下的结果
Figure BDA0003059012910000141
备注：二水槲皮素的摩尔质量为338.27，含量：≥95.0％，二氢槲皮素的摩尔质量为304.25；
通过表3和表4中的条件与结果的对应关系可以看出：
1)在反应温度和反应时间相同的条件下，由于实施例1、实施例2(实施例1的放大验证例，下同)、实施例3和实施例4中的起始原料与还原剂的摩尔配比不同，使得四个实施例的还原反应收率和目标物纯度结果(相对应的指标是最大单杂、总杂面积百分比，下同)出现较大差异。虽然实施例3-4的综合实验结果仍可接受，毕竟实施例1的主要指标(液相纯度和还原反应收率)水平最优，说明实施例1(包括实施例2)的摩尔配比最为恰当。同理，适度改变实施例1组合还原剂(A+B)中A与B成分之间的摩尔配比(实施例5-6)后，也出现与实施例3-4的类似情况，其结论与上相同。
2)实施例7-10是反应温度和时间交叉变动后的实验结果，数据表明：虽然此四个实施例的综合实验结果与实施例1有一定差距，但相较于实施例3-4(摩尔配比变动)，其差距明显缩小，由此说明：在还原反应的诸多工艺参数中，原料与组合还原剂以及组合还原剂内部A与B两成分之间的摩尔配比参数的设置是否恰当是影响反应结果的主要因素。
3)表4中实施例1和实施例11的相关数据结果表明，在其他参数固定时，当以还原剂成分C替换成分B(即A+C的二元组合方式)后，还原反应粗品产量、液相纯度和折纯收率水平与实施例1比较，均呈一定幅度下降，说明在含氧亚硫酸盐二元组合还原剂中，A+B的组合优于A+C的二元组合；
4)对比例1-3分别是以A、B和C三种单一还原剂替代实施例1和实施例11中的A+B和A+C的两种二元组合还原剂，3个对比实施例的实验结果清楚地表明：使用三种单一还原剂的实验结果与实施例1和11的结果相比较，差距甚大。其中，对比例1使用的还原剂是A成分，其与实施例1比较结果表明：还原剂A成分只有与B或C成分形成二元组合时，才会出现如表4实施例1、实施例2和实施例11所示的理想效果。若单独使用单一成分A,或B，或C时，结果必然糟糕。恰好从反面印正了本申请方案的优越性。
表5：表4中部分代表性实施例的一次重结晶实验结果
Figure BDA0003059012910000151
Figure BDA0003059012910000161
表6：表5中各实施例和对比实施例的一次结晶物的二次结晶实验结果
Figure BDA0003059012910000162
表5-表6实验数据显示：当浓缩粗品(一次精制原料)的液相纯度较高时(如实施例1-2)时，只需实施2次简单的重结晶过程，便可以获得纯度≥99.5％的高纯二氢槲皮素(即二次结晶物)。反之，当还原粗品的液相纯度低于50％(对比例1-3)时，则无任何应用价值。
各实施例的重结晶试验结果还表明，本申请所设置的两次醇-水混合重结晶溶剂中的醇浓度和液-固比例参数不仅合适，而且很有效。这与惯用的聚酰胺柱层析或大孔树脂吸附分离方法相比较，功效得到很大的提升。
在附图中，图1为本申请实施例2的二氢槲皮素半合成浓缩粗品的液相色谱图；图2为本申请实施例2的二氢槲皮素一次结晶物的液相色谱图；图3为本申请实施例2的二氢槲皮素二次结晶物的液相色谱图；图4为本申请对比例1的二氢槲皮素半合成浓缩粗品的液相色谱图。
表6中实施例2的二次结晶物(以下简称供试样品)的元素分析结果如表7所示：
表7：
元素 C H O
理论值 59.21％ 3.98％ 36.81％
分析值 59.20％ 3.98％ 36.80％
结论：表7的分析值与理论值的比较误差范围符合规定(＜±0.3％)。
本申请半合成二氢槲皮素供试品的数据表征：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.90(s,1H,OH-5),10.83(b,1H,OH-7),9.04(s,1H,OH-3'),8.99(s,1H,OH-4'),6.88(s,1H,Ar-H-2'),6.78-6.71(m,2H,Ar-H-5',6'),5.94-5.89(m,1H,Ar-H-8),5.89-5.83(m,1H,Ar-H-6),5.76(d,J＝6.0Hz,1H,OH-3),4.98(d,J＝11.2Hz,1H,H-2),4.55-4.45(m,1H,H-3)。
表征数据解析：
可以看出，这个化合物2，3位的氢是反式的(2R,3R和2S,3S两种异构体的1:1混合物)。根据是这两个H的偶合常数(11.2Hz)，如果这两个H处于顺式，偶合常数应该是2-3Hz。供试样品中顺式异构体含量极少，δ5.34(J＝2.2Hz)处的微弱信号应该是顺式异构体的H-2信号。积分是0.01。而反式异构体的H-2信号的积分是1，因此顺式异构体占比约1％,则反式异构体占比约为99.0％，为全反式结构，与天然二氢槲皮素一致。
以上供试品的测试数据与结果解析源自中国科学技术大学化学系。
以上所述仅为本申请的具体实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (44)

1.一种二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将反应溶剂水用碱化试剂调节至碱性后，得碱性水溶液；
将二水槲皮素溶解于碱性水溶液中，并加入含氧亚硫酸盐二元组合还原剂进行还原反应，得到终点还原反应液；
将所述终点还原反应液用水稀释后经酸化、陈化、过滤，得到滤液和滤饼；
将所述滤液经萃取、洗涤、干燥和真空浓缩后得到浓缩粗品；
将浓缩粗品经重结晶后，得到二氢槲皮素；
其中，所述含氧亚硫酸盐二元组合还原剂选自连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠的二元组合，或连二亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的二元组合。
2.根据权利要求1所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述二水槲皮素与反应溶剂水的质量比为1:80-200。
3.根据权利要求2所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述二水槲皮素与反应溶剂水的质量比为1:100-180。
4.根据权利要求3所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述二水槲皮素与反应溶剂水的质量比为1:120-160。
5.根据权利要求1所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述二水槲皮素与所述碱化试剂的摩尔比例为1：3.5-5.5。
6.根据权利要求5所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述二水槲皮素与所述碱化试剂的摩尔比例为1：4.0-5.0。
7.根据权利要求1所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述二水槲皮素与所述含氧亚硫酸盐二元组合还原剂的摩尔比为1:3-8。
8.根据权利要求7所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述二水槲皮素与所述含氧亚硫酸盐二元组合还原剂的摩尔比为1:4.5-7.5。
9.根据权利要求8所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述二水槲皮素与所述含氧亚硫酸盐二元组合还原剂的摩尔比为1:5.0-6.0。
10.根据权利要求1所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述含氧亚硫酸盐二元组合还原剂为连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠的二元组合。
11.根据权利要求10所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠的摩尔比为1:0.15-0.45。
12.根据权利要求11所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠的摩尔比为1:0.2-0.40。
13.根据权利要求12所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述连二亚硫酸钠与焦亚硫酸钠的摩尔比为1:0.25-0.35。
14.根据权利要求1所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述还原反应的反应温度为60-120℃，反应时间为55-115min。
15.根据权利要求14所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述还原反应的反应温度为80-100℃，反应时间为70-100min。
16.根据权利要求1所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂水与还原反应后的稀释用水的质量比为1：0.1-0.6。
17.根据权利要求16所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂水与还原反应后的稀释水的质量比为1:0.2-0.5。
18.根据权利要求1所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述酸化是指将所述终点还原反应液用水稀释后用稀酸酸化。
19.根据权利要求18所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述酸化终点pH值为0.5-4.0。
20.根据权利要求19所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述酸化终点pH值为1.5-3.0。
21.根据权利要求18所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述酸化过程中的溶液温度为0-35℃。
22.根据权利要求21所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述酸化过程中的溶液温度为15-25℃。
23.根据权利要求18所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述稀酸选自稀盐酸、稀硫酸或稀醋酸。
24.根据权利要求23所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述稀酸为稀硫酸。
25.根据权利要求24所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述稀硫酸的质量浓度为5%-15%。
26.根据权利要求25所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述稀硫酸的质量浓度为8%-12%。
27.根据权利要求1所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述萃取时所用的萃取溶剂为憎水性有机溶剂。
28.根据权利要求27所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述憎水性有机溶剂选自脂肪族醚、脂环族醚、脂肪族酯和憎水性脂族酮中的至少一种。
29.根据权利要求27所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述憎水性有机溶剂选自异丙基醚、叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮中的至少一种。
30.根据权利要求1所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述重结晶过程包括：将浓缩粗品经一次结晶后得到一次结晶物；将一次结晶物进行二次结晶后得到二次结晶物。
31.根据权利要求30所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为低级脂肪醇和水的混合溶剂。
32.根据权利要求31所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述低级脂肪醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
33.根据权利要求32所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述低级脂肪醇为甲醇和乙醇。
34.根据权利要求30所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述重结晶过程所用溶剂中低级脂肪醇的浓度为20%-70%。
35.根据权利要求34所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述重结晶过程所用溶剂中低级脂肪醇的浓度为30%-60%。
36.根据权利要求30所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述浓缩粗品与所述重结晶所用溶剂的料液比为1:3-10。
37.根据权利要求36所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述浓缩粗品与所述重结晶所用溶剂的料液比为1:5-8。
38.根据权利要求30所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述一次结晶品与所述重结晶所用溶剂的料液比为1:5-10。
39.根据权利要求38所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述一次结晶品与所述重结晶所用溶剂的料液比为1:6-9。
40.根据权利要求1所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，将所述滤饼经用热水洗涤纯化后回收再利用。
41.根据权利要求40所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述热水为50℃-100℃的水。
42.根据权利要求41所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述热水为65℃-85℃的水。
43.根据权利要求40所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述洗涤时间为10-30min。
44.根据权利要求43所述二氢槲皮素的制备方法，其特征在于，所述洗涤时间为15-25min。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214210B (zh) * 2021-05-10 2022-03-04 合肥立方制药股份有限公司 一种二氢槲皮素的制备方法
CN113185485B (zh) 2021-05-10 2022-03-04 合肥立方制药股份有限公司 一种二氢槲皮素的半合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2143435A1 (en) * 2007-03-29 2010-01-13 Nifantiev, Nikolay Eduardovich Method for extracting secoisolariciresinol and dihydroquercetin from wood
WO2013172693A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Uab "Rokiškio Pragiedruliai" Process for preparing of highly pure dihydroquercetin
CN104024229A (zh) * 2011-09-14 2014-09-03 力奇制药公司 三唑并嘧啶化合物的合成
CN105283442A (zh) * 2013-04-04 2016-01-27 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪的新方法
CN106103419A (zh) * 2014-01-14 2016-11-09 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过(2‑(哌嗪‑1‑基)苯基)苯胺中间体合成沃替西汀的方法
CN112375043A (zh) * 2020-11-26 2021-02-19 江苏食品药品职业技术学院 一种制备达克替尼的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2744920A (en) * 1952-09-09 1956-05-08 Ervin F Kurth Converting dihydroquercetin to quercetin
CN101863869A (zh) 2010-06-03 2010-10-20 东北林业大学 一种落叶松木片提取二氢槲皮素的方法
CN101993429A (zh) 2010-12-08 2011-03-30 天津市尖峰天然产物研究开发有限公司 从落叶松木屑中提取二氢槲皮素的方法
MX352892B (es) 2011-08-17 2017-12-13 Globeimmune Inc Composiciones inmunoterapeuticas de levadura-mucina 1 (muc1) y usos de las mismas.
CN104387357A (zh) 2011-12-09 2015-03-04 成都欧康医药有限公司 槲皮素的生产工艺
CN103044379A (zh) * 2012-12-31 2013-04-17 李玉山 一种二氢槲皮素的绿色制备技术
CN103570663B (zh) 2013-11-25 2015-08-26 广东众生药业股份有限公司 一种高纯度槲皮素的制备方法
CN105348063B (zh) 2014-08-18 2017-09-12 合肥立方制药股份有限公司 一种药用丹皮酚合成和精制新方法
US9611255B2 (en) 2015-06-10 2017-04-04 Council Of Scientific And Industrial Research Process for total synthesis of flavonoid compounds and isomers thereof
CN107880081B (zh) 2017-12-22 2021-07-06 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 一种异槲皮素的合成方法
CN110467592B (zh) 2019-09-12 2021-07-02 广东药科大学 一种木犀草素的半合成方法
CN113214210B (zh) * 2021-05-10 2022-03-04 合肥立方制药股份有限公司 一种二氢槲皮素的制备方法
CN113185485B (zh) 2021-05-10 2022-03-04 合肥立方制药股份有限公司 一种二氢槲皮素的半合成方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2143435A1 (en) * 2007-03-29 2010-01-13 Nifantiev, Nikolay Eduardovich Method for extracting secoisolariciresinol and dihydroquercetin from wood
CN104024229A (zh) * 2011-09-14 2014-09-03 力奇制药公司 三唑并嘧啶化合物的合成
WO2013172693A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Uab "Rokiškio Pragiedruliai" Process for preparing of highly pure dihydroquercetin
EP2850069A1 (en) * 2012-05-18 2015-03-25 UAB "Rokiskio Pragiedruliai" Process for preparing of highly pure dihydroquercetin
CN105283442A (zh) * 2013-04-04 2016-01-27 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪的新方法
CN106103419A (zh) * 2014-01-14 2016-11-09 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过(2‑(哌嗪‑1‑基)苯基)苯胺中间体合成沃替西汀的方法
CN112375043A (zh) * 2020-11-26 2021-02-19 江苏食品药品职业技术学院 一种制备达克替尼的方法

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