CN104024229A - 三唑并嘧啶化合物的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域并且描述了适于替格瑞洛制备的具体的三唑并嘧啶化合物及其中间体和相关衍生物的合成。

Description

三唑并嘧啶化合物的合成
本发明涉及有机合成领域，特别地涉及具体的三唑并嘧啶化合物及其中间体和相关衍生物的合成。
重要的三唑并嘧啶化合物是具有如下结构式的替格瑞洛(TCG；3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-(1S，2S，3R，5S)-1，2-环戊烷二醇)。
替格瑞洛通过作为P2Y12受体拮抗剂起作用显示药物活性且由此用于治疗或预防血栓形成事件，例如中风、心脏病发作、急性冠脉综合症或具有ST升高的心肌感染、其他冠状动脉疾病和动脉血栓形成以及与血小板聚集相关的障碍(WO00/34283)。
需要替格瑞洛(TCG)的合成方法。存在5-6种已知的合成变化形式，它们描述在基础专利申请WO00/34283即专利申请WO01/92263中的一项改进中和专利申请WO10/030224中的另一项改进中，这些专利申请分别来源于发明人AstraZeneca，而这两项专利公布在AuspexPharmaceuticals的“氘代”专利申请WO11/017108中。此外，存在一种公布在科学杂志中的合成途经(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，6013-6018)。
如WO00/34283中所述的TCG的第一种的合成如下方案1中所示。
方案1：如WO00/34283中所述的替格瑞洛(TCG)的合成
这种如WO00/34283中所述的替格瑞洛(TCG)的9步合成(方案1)以CLIN与AMAL中所述的反应开始。在二异丙基乙胺(iPr2NEt)的存在下形成AMALCIN，然后用铁(Fe)在乙酸中将其还原成AMALCINA。在下一步中，使用亚硝酸异戊酯(iAmONO)形成CLTAM。接下来使用氨制备ATAM，使用正丁基锂和预先羟乙酸甲酯与三氟甲磺酸酐反应制备的2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸甲酯引入侧链(MATAM)。在下一步中，使用iAmONO和CHBr3形成BRTAME，然后在iPr2NEt的存在下用CPA对Br进行芳香亲核取代，形成CPATAME。然后使用DIBAL-H将其还原成CPATAMA。在最终的步骤中在三氟乙酸的存在下使二醇基脱保护，得到TCG。
这种合成途经极长(9个步骤，不包括试剂的制备)并且使用毒性化合物，如CHBr3、三氟甲磺酸酐和2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸甲酯。引入甲氧羰基甲基(从ATAM到MATAM的反应)因化学选择性差而极为困难，因为氨基也与2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸酯反应。
改进的替格瑞洛(TCG)的合成描述在WO01/92263中(参见方案2)。在该方法中，在合成的开始通过3步反应途经引入羟基乙基侧链，所述的3步反应为如下途经：从AMAL到AMALA的反应，然后在三乙胺(Et3N)的存在下与CLINA(由CLIDA制备)反应，形成AMALCINAA。使用NaNO2在乙酸中形成CLTAM的三唑环，然后用CPA交换Cl，形成CPATAMA。在最终的步骤中，通过使用HCl脱保护制备TCG。
这种改进的方法仍然很长(7-8个步骤)。在AMALA合成中，使用苄氧羰基保护(Cbz)，然后在第3步中使用Pd/C作为催化剂氢化除去保护基。用Pt/C作为催化剂氢化也用于将CLIDA还原成CLINA。
方案2：如WO01/92263中所述的替格瑞洛(TCG)的合成。
另一种改进的合成途经描述在WO10/030224中(方案3)。在该方法中的关键步骤是使用氢气和铂钒催化剂将CLIN还原成CLINA或将AMALCINO还原成AMALCINAA。将羟基乙基侧链引入AMAL，形成AMALA，环化，用CPA取代CLTAMA的Cl原子，最终进行酸脱保护，这些步骤与WO01/92263中所述的相同。
这种进一步的TCG改进方法有8个反应步骤。如WO01/92263中所述，使用Cbz保护基和重金属作为催化剂，如Pd、Pt和/或V。
方案3：如WO10/030224中所述的替格瑞洛(TCG)的合成。
AstraZeneca在Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，6013-6018中公布了替格瑞洛(TCG)的合成途经(方案4)。该方法中的中间体与WO01/92263中所述的类似。在形成CLTAMA的三唑并环中存在差异，其中使用iAmONO，且在最终的步骤中的脱保护有差异。
方案4：如Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，6013-601中所述的替格瑞洛(TCG)的合成。
替格瑞洛(TCG)的另一种合成变化形式(方案5)描述在AuspexPharmaceuticals的WO11/017108中。在9步合成中，他们通过使用氢气和Pd/C对ZAMALE进行脱保护、然后用LiAlH4将其还原成AMALA制备了AMALE。在没有碱的存在下制备AMALCINO，其他步骤与WO01/92263中公布的类似。
以得到具有氘代羟基乙基的替格瑞洛(TCGD)的另一种合成变化形式(方案6)也描述在Auspex Pharmaceuticals的WO11/017108中。
方案5：如“氘代”专利WO11/017108中所述的替格瑞洛(TCG)的合成。
方案6：具有氘代羟基乙基的替格瑞洛(TCGD)的合成如“氘代”专利WO11/017108中所述。
正如从上述显而易见的，迄今为止已知的用于制备替格瑞洛的合成方案的主要缺陷在于过程长。
发明概述
本发明的目的在于提供可工业化应用和经济改善的得到替格瑞洛的方法。
本发明提供了式Va或Vb的化合物的制备方法，
其中Pg是氨基保护基，且Z是氢、羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团，
该方法包含下列步骤：
(i)使式II’的化合物
其中Pg如上述所定义，与式VI或VII的化合物反应，
其中Z如上述所定义，分别得到式IIIa’或IIIb’的化合物，
其中Pg和Z如上述所定义，
(ii)将式IIIa’或IIIb’的化合物中的硝基还原成氨基，分别得到式IVa’或IVb’的化合物，和
(iii)亚硝基化式IVa’或IVb’的化合物，分别得到式Va或Vb的化合物。
上述定义的方法能够以可工业化应用和经济改善的工艺制备或合成替格瑞洛。优选的实施方案如下所述。本发明还提供了高度有用的新化合物，它们用作制备或合成替格瑞洛的中间体。
本发明和优选实施方案的描述
本发明的方面、有利特征和优选实施方案在下文中进一步详细描述，然而，注意提供这样的方面、有利特征和实施方案和实施例仅为示例目的，而不应以任何方式限制本发明。
在环丙烷环的氨基上引入保护基是本发明的关键点，它是常用于合成制备的关键步骤和上述举出的中间体化合物的新特征。这种关键点明显不同于现有技术的合成方法，其中首先进行嘧啶环与环戊烷的取代反应，然后仅使用最终的用环丙烷环的取代生成三唑环。在现有技术的解决方式中的反应步骤的这种顺序需要得到正确地遵循，否则三唑环形成的选择性就被消除，或得到错误的三唑系统。然而，在本发明的环丙烷环的氨基上引入保护基使三唑环形成的选择性成为可能，与引入保护基后进行的步骤无关。这种合成和中间体化合物的具体类型已经被适当地保护，以用于选择性引入环戊烷环和/或选择性引入羟基乙基。
特别地，本发明的方法减少可所需的反应步骤数量。能够在短的3-4步方法中进行，与需要7个步骤或7个以上步骤的现有技术的方法相反。此外，在现有技术的合成方法使用毒性或昂贵试剂且其中的大部分需要使用氢气和重金属的同时，本发明能够避免使用氢气、重金属和昂贵的试剂。因此，这种在整个替格瑞洛合成过程中或在本文公开的制备前体化合物的过程中避免使用氢气和/或重金属构成了本发明的优选实施方案。
本发明的另一个显著优点在于可以提供单罐转化进行几个步骤的可能性，而无需分离或分开中间体化合物，因此，这种单罐系统构成本发明的优选实施方案。
因此，减少所需的反应步骤数量、增加反应选择性和简化反应的可能性相应地显著促成了提供改进的可工业化应用和经济有益的得到三唑并嘧啶化合物且特别是替格瑞洛的方法。
根据一个优选的实施方案，通过包含下列步骤的方法制备式II’的化合物：
(0-1)提供式I的化合物，
其中Pg是氨基保护基，和
(0-2)使式I的化合物与下式的化合物反应，
得到式II’的化合物。
已经发现，在合成的这种早期阶段，可以有效地引入不同的氨基-保护基，其中这种氨基保护基特别适合于随后的反应步骤并且与之一致，并且能够增加反应的选择性且使得通过单罐转化简化反应成为可能。
或者，可以通过首先进行与嘧啶环的取代反应且随后引入保护基得到式II’的化合物，这种引入包含下列步骤：
(0-1’)提供式Ia的化合物，
(0-2’)使式Ia的化合物与下式的化合物反应，
得到式IIa的化合物，
和
(0-3’)引入氨基保护基Pg，得到式II’的化合物。
制备式II’的化合物的上述举出的方式的概述如下方案7中所示。
方案7显示本发明的方法实施方案。
如上所述，它是可能的且相当于本发明的特别优选的实施方案，即上述具体的步骤(i)-(iii)，另外，任选地，还以单罐方式制备式II’的化合物。因此，当然，如果期望，尽管需要分开或分离式IIIa’、IIIb’、IVa’、IVb’的任意中间体化合物和任选地分开或分离式II’的化合物以得到例如有用的中间体化合物这样的化合物，但是省略该步骤是有益的。这种优选的实施方案不仅在经济上是有益的，即特征在于单罐合成是可能的；尤其有利地归因于一般中间体化合物的无定形性质，使得使用非色谱方式纯化是困难的，而使用色谱方式再次使得整个方法的经济上的可接受性降低。此外，可以选择保护基“Pg”，按照这种方式，关键分离步骤的中间体是固体且可重结晶，由此无需使用色谱法，因为纯化方法不再存在。
与另外的优点相关的另一个优选的实施方案基于进行步骤(i)和(ii)的有益可能性，任选地还有步骤(0-1)-(0-2)或(0-1’)-(0-3’)，其一般地在碱的存在下在碱性条件下进行，这使得合成步骤具有一致性且还有利于单罐方法。更具体地，为得到式IVa的化合物的从上述所示的起始的所有化学步骤在不同浓度的碱的存在下最有效，更优选与随后的步骤一致或能够降低碱性。例如，可以用于使式Ia的化合物的脱质子化的适合的碱是氢化钠，而可以用作反应步骤(i)中(即在式VI的的化合物的N-芳基化的过程中)的氯化氢清除剂的适合的碱可以选自叔胺类、碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐或其他亲核性差的碱。随后适度碱性条件，优选使用碱金属碳酸盐还充分适合于步骤(ii)中的硝基还原，其中使用例如基于硫的还原剂，例如连二亚硫酸钠或甲脒亚磺酸(二氧化硫脲)。随后和此外，与优选的单罐方法一致，亚硝基化步骤(iii)可以通过倾向于适度酸性条件进行，适合地例如通过添加乙酸、使用适合的亚硝基化试剂例如亚硝酸钠进行，或作为可选步骤，可以通过在亚硝酸烷基酯例如易于得到的试剂亚硝酸异戊酯的存在下加热式IVa的化合物的粗产物溶液来进行。
本发明方法的另外的有利的实施方案基于允许的有用合成选择的合成可能性，这取决于使用环戊烷取代基“Z”和合成阶段时使用何种取代基“Z”。可能的合成选择通过示例如下方案8中所示的可能的合成实施方案显而易见：
方案8显示本发明的方法实施方案。
更具体地，如果用于反应步骤(i)中与式II’的化合物反应的式VI的化合物已经具有羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团作为基团“Z”，则根据本发明优选实施方案切实可行进行的单罐方法已经得到了期望的替格瑞洛的前体化合物(参见反应方案8中所示的虚线箭头A)，然后这种前体化合物仅需要进行脱保护反应，以分别除去Pg和环戊烷环上的邻位羟基保护基。或者，如果式VI的化合物上的“Z”是氢，则在合成后期阶段进行时分子组装顺序允许有利地引入羟基乙基，这是可能的，因为所述的有利和优选的合成实施方案仍然与单罐方法一致(参见虚线箭头B和如方案8中所示的随后式Va的化合物上的Z基团转化成羟基乙基)。因此，在上述举出的得到替格瑞洛前体或其替格瑞洛自身的可选和经济途经中，当在合成途经早期或后期阶段引入羟基乙基侧链时，本发明的这种优选的实施方案构成了用于出现的合成挑战的特别适合的解决方案。
因此，将大量步骤加入单罐合成方案的有利的可能性是本发明令人意外的和出人意料的结果，这恰因将保护基引入结合环丙烷环的胺部分上所致(由在合成方案中的“Pg”保护基表示)，该保护基“Pg”遍在于式Ia-Va’的相关中间体化合物(或随后的式I-V中所示)。
或者，根据另一个实施方案，可以将式VII的化合物加入到式II’的化合物中，得到式IIIb’的化合物(方案9)。VII已经具有羟基乙基，而环戊烷环上的羟基未被保护。可以通过还原硝基由式IIIb’的化合物得到式IVb’的化合物。当环戊烷环上的羟基未被保护时，IVb’的亚硝基化直接得到式Vb的化合物。
作为本发明另一个实施方案，可以制备式VII的化合物，例如，通过从AMALA进行酸水解(方案9)，AMALA可以如WO01/92263中所述制备。
方案9显示本发明具体的实施方案。
或者，式VII’的化合物可以用于在方案9中呈现的反应顺序中替代VII，
其中Z是可转化成羟基乙基的基团。在最终的步骤中，基团Z通过使用如下举出的本领域技术人员公知的方法被转化成羟基乙基。
根据本发明，基团“Pg”可以选自氧基羰基-型氨基保护基和磺酰基-型氨基保护基，但不限于此。如本发明中使用的基团“Pg”不仅用于保护氨基的目的。另外，它提供了式II的化合物进入反应的增强的选择性。当与式Ia的化合物(未保护的环丙烷类似物)与CLIN之间的直接反应相比时，发现用于下式的化合物的单取代的选择性
通过与得到的氨基甲酸叔丁酯类或磺酰胺类的反应得到显著增强。收率也得到提高。此外，氧基羰基或磺酰基N-取代基还能够在亚硝基化步骤过程中允许区域选择性三唑环形成和羟基乙基引入步骤过程中区域选择性烷基化。根据优选的实施方案，Pg可以选自叔丁氧羰基(Boc)、苄酯基(Cbz)、甲磺酰基(Ms)、苯磺酰基(Bs)、对-甲苯磺酰基(Ts)和2-萘磺酰基。
本发明可转化成羟基乙基(“Z”)的基团可以选自：-CH2COOR1，其中R1选自直链或支链C1-C6-烷基或苄基；氰基甲基；-CH2CH(E1R2)(E2R3)，其中E1和E2独立地选自硫属元素，优选O或S，且R2和R3相同或不同，其选自C1-C4-烷基，或一起形成C2-C4-亚烷基或邻-亚苯基连接；或-CH2CH2-OR4，其中R4是羟基保护基，其选自叔烷基，优选叔丁基或三苯甲基、芳基甲基，优选苄基或对位取代的苄基、甲氧基取代的C1-C2-烷基，优选甲氧基甲基(MOM)、三取代的甲硅烷基，优选三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基、酰基，优选乙酰基或苯甲酰基。
可以通过使用本领域技术人员公知的方法将基团“Z”转化成羟基乙基，例如-CH2COOR1，通过还原；氰基甲基和-CH2CH(OR2)(OR3)，通过酸水解和还原；甲硅烷基氧基乙基，通过氟化物裂解；叔-烷氧基乙基，通过酸裂解；苄基氧基乙基，通过氢化。鉴于中间体进入下一步而无需如方案8中途径B中所述的分离，优选基团在单罐顺序的全部反应中是稳定的，例如在碱性条件下是稳定的。最优选的基团选自-CH2COOMe、-CH2COOEt、叔丁氧基乙基、三苯甲基氧基乙基和苄基氧基乙基。
优选通过酸裂解在一步反应中除去基团Pg、R4和二醇保护。从这个观点来看，最优选叔丁氧基乙基和三苯甲基氧基乙基。
为了制备具有如下所示的式VIII的替格瑞洛(TCG)，使如上所述的式Va或Vb的化合物进行脱保护反应，以除去Pg，并且就Va而言，还相应地出去环戊烷环上的邻位羟基保护基。同时例如使用酸例如HCl或磷酸在适合的有机溶剂例如醇类例如甲醇或乙醇中进行脱保护反应，以同时除去“Pg”和环戊烷环上的邻位羟基保护基。如果需要，可以任选地形成式VIII的化合物(替格瑞洛，TCG)的盐、共结晶或复合物。
根据本发明制备的替格瑞洛化合物可以以其自身形式使用或施用，优选将其作为包含替格瑞洛和药学可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物进行施用。此外，可以将根据本发明制备的替格瑞洛化合物与另外的药物联用，尤其是对抗血小板聚集或溶血栓事件具有活性的药物。
在本发明的另一个方面中，制备包含式VIII的化合物(替格瑞洛，TCG)或其盐的药物组合物，其包含制备如上所述的式VIII的化合物或其盐，通过下列步骤进行，混合式VIII的化合物或其盐与药学可接受的载体和/或赋形剂。可以适当地选择施用形式，例如适合于口服、胃肠外、直肠施用和/或通过吸入施用的形式，且剂型可以是固体、液体或粉末。因此，包含根据本发明制备的替格瑞洛化合物的药物组合物可以适当地为用于口服施用的片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、粉末或颗粒的形式；或为用于胃肠外施用的无菌胃肠外或皮下溶液、混悬液；或为用于直肠施用的栓剂。
适合的赋形剂和/或载体包括、但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。例如，将化合物或其细粉形式或包含该化合物的颗粒与载体或粘合剂物质混合，例如单糖、二糖或多糖，例如糖类和淀粉、糖醇或另一种多元醇。例如，混合乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、纤维素衍生物、粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压制成片剂。可以用另一种物质给化合物或其细粉形式或包含它的颗粒包衣。还可以将包含化合物的粉末混合物或颗粒调配入胶囊。
包含根据本发明以期望剂量制备的替格瑞洛的药物组合物一般适合于治疗有此需要的患者的疾病或病症，特别是显示对抗血小板聚集的期望的活性，或用于溶血栓事件的治疗或预防。
本发明的另外的方面在于提供有价值的用于合成式VIII的化合物(替格瑞洛，TCG)的中间体，这些中间体化合物相应地共同具有氨基保护基Pg：
(Pg是氨基保护基，且Y是NO2或NH2)
(Pg是氨基保护基，Y是NO2或NH2，且Z是氢、羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团)
(Pg是氨基保护基，且Z是氢、羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团)
(Pg是氨基保护基，且Z是氢、羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团)
就“Pg”和“Z”的定义而言，参照本说明书中另外部分中的描述。
这种有用的中间体化合物的具体实例由其相应的下式举出(在这些式中，“Pr”表示“丙基”)：
在上述特别示例的的化合物中，“Pg”表示为叔丁氧羰基(Boc)和对-甲苯磺酰基(Ts)，但应显而易见的是，类似有用和另外特别示例的中间体化合物相当于上述举出的那些，其中具体的保护基Boc或Ts被另外的氨基保护基替代，例如苄酯基(Cbz)、对-甲苯磺酰基(Ts)、苯磺酰基(Bs)、甲磺酰基(Ms)或2-萘磺酰基。
表示本发明基本合成概念的具体实施方案在下文中进一步描述。更具体地，在示例性而非限制性实例中，如下的方案10示例了替格瑞洛(TCG)的分子组装的概念，同时注意，该方案绝不在有关可以使用的转化、反应、条件、保护基、方法和试剂的具体性质方面受到限制。
这种一般合成途径的示例首先包括用吸电子基团取代CPA的氨基，例如氧基羰基或磺酰基类型，以增加N-H键的酸性。发现与在CPA和CLIN之间的直接反应相比，如果在N-芳基化反应中，氨基甲酸酯、磺酰胺或其他CPA的酰胺衍生物与CLIN反应，则CLIN上单取代的选择性得到显著增强。然后得到的结构型II的N-保护的中间体用于使AMAL芳基化，得到中间体IIIa。然后还原硝基，得到二胺类Iva，可以将其亚硝基化，以影响中间体Va的三唑环形成。在第一步中引入的保护基允许在亚硝基化过程中形成区域选择性三唑环。化合物Va已经适当地被保护，用于在仲醇基上选择性引入羟基乙基。羟基乙基化过程和随后的脱保护步骤得到替格瑞洛(TCG)可以通过本领域技术人员公知的各种方法进行，例如使用烷基卤代乙酸烷基酯的O-烷基化、酯基还原和在酸性条件下脱保护。
方案10：本发明基本合成概念的示例。
在一个更具体的替格瑞洛合成实例中，本发明的实施方案以使用叔丁氧羰基(Boc)保护的CPA衍生物CPABOC为代表(方案11)。用氢化钠使其脱质子化，以便用CLIN使其N-芳基化。该步骤得到具有良好选择性和收率的CPABOCCIN。然后将该产物用于优选在碱例如三乙胺或碱金属碳酸盐的存在下AMAL的N-芳基化，得到BAAL。接下来的反应步骤包括还原硝基以得到BAALA及其亚硝基化以得到BATAM。这是用于随后羟基乙基化和脱保护步骤的关键中间体，所述步骤可以使用大量合成方法进行。特别地，可以通过使用溴乙酸甲酯烷基化进行，得到BATAME，用硼氢化锂使其还原，得到BATAMA，最终在酸性条件下进行一步丙酮化合物和Boc保护基的脱保护，得到替格瑞洛(TCG)。
发现该合成途径特别有利于应用单罐法。特别地，该合成可以在4个化学步骤组成的单罐法中从CPABOC到BATAM有效地进行(方案11)。
方案11：表示本发明实施方案的替格瑞洛的合成。
非Boc的保护基也可能是适合的。例如，发现磺酰基保护基例如对-甲苯磺酰基(Ts)、苯磺酰基(Bs)或2-萘磺酰基适合于V型中间体的相应地直接从CPA衍生的磺酰胺类CPATs、CPAS或CPAN的单罐合成(错误！未找到引用源。12)。与酸性较低的氨基甲酸酯CPABOC相比这些磺酰胺类的酸性增加允许使用实际上比氢化钠碱性更强的碱。发现磷酸三钾的乙腈溶液特别适合于第一化学步骤和随后的包含2个化学步骤的目标在于TAALA、SAALA或NAALA的单罐方法。三唑环形成适当地通过下列步骤进行：用乙酸乙酯萃取水稀释的反应混合物，进行相分离，将亚硝酸异戊酯加入到有机相中并且适度加热。由此无需在该方法中分离中间体TAALA、SAALA和NAALA。
方案12：无需分离中间体和进一步转化成CPATAMA的磺酰基保护的三唑类的单罐合成。
化合物TATAM、SATAM、NATAM或相当于Va型中间体的相关磺酰胺类随后可以用于在其羟基上引入羟基乙基醚侧链和进一步转化成替格瑞洛。特别地，可以通过用溴乙酸甲酯烷基化进行羟基乙基引入，得到酯中间体，然后使用氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠将其还原成醇，同时催化量的二氯环戊二烯钛促进磺酰基保护基的还原裂解。因此，可以在2个反应步骤中由TATAM或其他这样的磺酰胺类得到最终的中间体CPATAMA。特别研发这种使用二氯环戊二烯钛催化用于磺酰基脱保护的新方法的目的在于能够在酯基还原过程中应用，以便同时进行两种官能团的转化。然后根据现有技术在酸性介质中使CPATAMA水解，得到替格瑞洛。
在另一个实施方案中，关键中间体BATAM可以由CPATAM制备，其可以如方案13中所示衍生自CLTAM。可以通过在乙腈中和K3PO4作为碱的情况下用CPATs使CLTAM N-芳基化制备类似的磺酰基保护的中间体TATAM。如WO00/34283中所述制备CLTAM(方案1)。
方案13：通过CPATAM由CLTAM合成BATAM。
在另一个具体的实施方案中，由被保护的环丙基胺衍生物CPABOC制备替格瑞洛。合成的第一步是在碱性条件下的单罐杂芳基化反应和与未保护的环戊烷衍生物OLA(VII)缩合，然后将硝基还原成氨基，得到中间体BAALOAA，进一步被转化成苯并三唑BATOMA。使BATOMA脱保护，得到高收率的替格瑞洛。此外，将简单的原料化合物例如CLIN转化成替格瑞洛仅需要4个技术步骤，这归因于无需另外保护环戊烷羟基(方案14)。
在方案15中提供的另一个具体的实施方案中，使用带有可转化成羟基乙基的基团的中间体(TBUAM(VI’))由被保护的环丙基胺衍生物CPABOC制备替格瑞洛。在第一步中，分子BAALAT由三个组成部分CPABOC、TBUAM和CLIN在一步内构成。通过还原硝基和重氮化进一步转化中间体，得到三唑并衍生物BATAMAT，最终通过在酸性甲醇溶液中同时裂解Boc、叔丁氧基和亚异丙基脱保护，得到替格瑞洛。尽管再次转化成羟基，但是该方法通过在一步中的三重脱保护保持了步骤数量的减少。
方案14：使用未保护的环戊烷衍生物合成替格瑞洛。
方案15：在一步中使用三重保护基裂解合成替格瑞洛。
在下文中，通过示例性、非限制性实施例描述本发明。
实施例
实施例1：((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(CPABOC)的制备
向反式-(1R，2S)-2-(2，3-二氟苯基)环丙基胺(26.4g，156mmol)(24mL，172mmol)在THF(100mL)中的溶液中缓慢地加入Boc2O的THF溶液(100mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。加入水(200mL)后，过滤出白色沉淀，用水(3x100mL)洗涤，干燥，得到42.0g(99％收率)标题化合物，为白色粉末。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.07-1.16(m，2H)，1.45(s，9H)，2.01(m，1H)，2.31(m，1H)，2.64(m，1H)，4.91(br s，1H)，6.88(m，1H)，6.95(m，1H)，7.03(m，1H)；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-139.3(m，1F)，-142.8(m，1F)；MS(ESI)m/z：270[MH]+。
实施例2：(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(CPABOCCIN)的制备
将CPABOC(0.20g，0.74mmol)、CLIN(0.20g，0.74mmol)和NaH(60％的油溶液，36mg，0.74mmol)在干DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后加入乙酸(0.5mL)和水(10mL)。用二异丙基醚(3x10mL)萃取后，用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩。通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.23g，62％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(m，1H)，1.29(q，J＝6.6Hz，1H)，1.36(s，9H)，1.66(m，2H)，2.17(m，1H)，2.94(m，1H)，3.03(m，1H)，3.08(m，1H)，6.58(m，1H)，6.94(m，1H)，7.01(m，1H)。
实施例3：((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)(6-(((3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d]-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基)-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(BAAL)的制备
向CPABOCCIN(0.20g，0.40mmol)和三乙胺(0.061mL，0.44mmol)在干THF(2mL)中的溶液中加入AMAL(76mg，0.44mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h，然后加入水(10mL)，将产物萃取入THF(3x5mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，然后浓缩。通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.24g，93％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19(s，3H)，1.27(m，2H)，1.31(s，9H)，1.36(s，3H)，1.69(m，2H)，1.77(m，1H)，2.19(br s，1H)，2.26(m，1H)，2.67(m，1H)，2.91-3.08(m，3H)，4.29(m，1H)，4.46(m，1H)，4.52(m，1H)，4.68(m，1H)，6.88(m，1H)，6.94-7.01(m，2H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)；19FNMR(CDCl3，470.5MHz)δ-139.4(m，1F)，-142.6(m，1F)；MS(ESI)m/z：638[MH]+。
还以CPABOC为原料通过单罐反应制备BAAL。
将CPABOC(1.0g，3.71mmol)、CLIN(1.0g，3.71mmol)和NaH(60％的油溶液，0.16g，4.08mmol)在干DMF(8mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后在室温加入三乙胺(0.57mL，4.08mmol)和AMAL(0.71g，4.08mmol)，将得到的反应混合物在室温搅拌1h。缓慢地加入水(50mL)，将产物萃取入二异丙基醚(3x30mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗化合物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物(1.94g，82％收率)。
实施例4：(5-氨基-6-(((3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(BAALA)的制备
将BAAL(0.64g，1.0mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入到连二亚硫酸钠(0.57g，3.3mmol)、Na2CO3(0.35g，3.3mmol)、水(1mL)和MeOH(1mL)的混合物中，将得到的反应混合物在40℃搅拌16h，然后加入水(30mL)，将产物萃取入EtOAc(3x20mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗化合物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为橙色油状物(0.41g，68％收率)。19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-139.4(m，1F)，-142.7(m，1F)；MS(ESI)m/z：608[MH]+。
还从CPABOC起始通过单罐反应制备BAALA。
将CPABOC(1.0g，3.71mmol)、CLIN(1.0g，3.71mmol)和NaH(60％的油溶液，0.16g，4.08mmol)在干DMF(8mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后在室温加入三乙胺(0.57mL，4.08mmol)和AMAL(0.64g，3.71mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h。然后加入水(1mL)、Na2CO3(1.29g，12.2mmol)和甲脒亚磺酸(1.32g，12.2mmol)，将得到的反应混合物在60℃搅拌2h。加入水(100mL)，将产物萃取入2-甲基四氢呋喃(3x30mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗化合物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为橙色油状物(1.42g，63％收率)。
实施例5：((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)(3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(BATAM)的制备
使用WO00/34283中所述的方法制备标题化合物。
将BAALA(0.40g，0.66mmol)和亚硝酸异戊酯(0.13mL，1.0mmol)在乙腈(4mL)中的溶液在70℃搅拌2h。然后蒸发挥发性成分，通过色谱法纯化粗产物(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.40g，98％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(m，1H)，1.25(s，3H)，1.38(m，1H)，1.42(s，9H)，1.47(s，3H)，1.72(m，2H)，2.12(m，1H)，2.23(m，1H)，2.84(m，1H)，2.99-3.05(m，1H)，3.07-3.14(m，1H)，3.17(m，1H)，4.28(m，1H)，4.36(m，1H)，4.72(m，1H)，4.86(m，1H)，5.30(m，1H)，6.90(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-139.1(m，1F)，-142.3(m，1F)；MS(ESI)m/z：619[MH]+。
还从CPABOC起始通过单罐反应制备BATAM。
将CPABOC(10.0g，37.1mmol)、CLIN(9.95g，37.1mmol)和NaH(60％的油溶液，1.63g，40.8mmol)在干DMF(50mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后在室温缓慢地加入三乙胺(5.69mL，40.8mmol)和AMAL(6.43g，37.1mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h。然后加入水(20mL)、Na2CO3(12.9g，122mmol)和甲脒亚磺酸(13.2g，122mmol)，将得到的反应混合物在60℃搅拌2h。然后将该反应混合物冷却至0℃。在2h内滴加乙酸(50mL)。然后加入NaNO2(3.84g，55.7mmol)，将得到的反应混合物在室温搅拌1h。加入水(500mL)，将产物萃取入2-甲基四氢呋喃(3x100mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物(12.0g，52％收率)。
还通过CPATAM由CLTAM制备BATAM。
在室温向使用WO00/34283中所述方法制备的CLTAM(2.0g，5.18mmol)和Et3N(0.13mL，1.0mmol)在干THF(7mL)中的溶液中缓慢地加入CPA在干THF(3mL)中的溶液。将得到的反应混合物搅拌1h，然后过滤出盐，浓缩滤液。然后使CPATAM从己烷/二异丙基醚混合物中结晶，得到白色粉末(2.29g，85％收率)。Mp108℃；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.35-1.44(m，2H)，1.53(s，3H)，1.67(m，2H)，1.92(m，1H)，2.15(m，1H)，2.23(m，1H)，2.92(m，1H)，3.00(m，1H)，3.09(m，1H)，3.15(m，1H)，4.44(m，1H)，4.83(m，1H)，4.89(m，1H)，5.35(d，J＝8.4Hz，1H)，5.46(m，1H)，7.00(m，1H)，7.07-7.13(m，2H)；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-139.0(m，1F)，-142.3(m，1F)；MS(ESI)m/z：519[MH]+。
将CPATAM(2.0g，3.86mmol)和B0c2O(0.93g，4.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液在60℃搅拌至TLC和HPLC分析显示全部转化(几天)。然后加入水(100mL)，将产物萃取入2-甲基四氢呋喃(3x20mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到淡黄色油状物(0.82g，34％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(m，1H)，1.25(s，3H)，1.38(m，1H)，1.42(s，9H)，1.47(s，3H)，1.72(m，2H)，2.12(m，1H)，2.23(m，1H)，2.84(m，1H)，2.99-3.05(m，1H)，3.07-3.14(m，1H)，3.17(m，1H)，4.28(m，1H)，4.36(m，1H)，4.72(m，1H)，4.86(m，1H)，5.30(m，1H)，6.90(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-139.1(m，1F)，-142.3(m，1F)；MS(ESI)m/z：619[MH]+。
实施例6：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-((叔丁氧羰基)((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙酸甲酯(BATAME)的制备
在-20℃向BATAM(1.79g，2.89mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入NaH(0.13g，3.18mmol)，搅拌1h，然后在-20℃加入溴乙酸甲酯(0.30mL，3.18mmol)。将得到的反应混合物在-20℃搅拌16h。缓慢地加入乙酸(5mL)，然后加入水(50mL)，将产物萃取入2-甲基四氢呋喃(3x100mL)。用饱和NaHCO3(3x10mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)。无色油状物(1.60g，80％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.21(m，1H)，1.28(s，3H)，1.36(m，1H)，1.40(s，9H)，1.48(s，3H)，1.73(m，2H)，2.14(m，1H)，2.68(m，2H)，3.00-3.11(m，2H)，3.18(m，1H)，3.65(s，3H)，4.01-4.10(m，3H)，4.76(dd，J＝6.8，2.5Hz，1H)，5.11(m，1H)，5.42(dd，J＝6.8，3.7Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.97-7.05(m，2H)；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-139.4(m，1F)，-142.5(m，1F)；MS(ESI)m/z：691[MH]+。
实施例7：((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)(3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(BATAMA)的制备
在0℃向BATAME(1.79g，2.89mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入LiBH4(0.10g，4.63mmol)，搅拌16h。通过添加饱和NaHCO3溶液(5mL)使反应停止。加入水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x30mL)，用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物(1.20g，78％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29(m，1H)，1.37(s，3H)，1.43(q，J＝6.9Hz，1H)，1.48(s，9H)，1.56(s，3H)，1.80(m，2H)，2.21(m，1H)，2.26(m，1H)，2.56(m，1H)，2.70(m，1H)，3.07-3.20(m，2H)，3.26(m，1H)，3.49(m，1H)，3.52-3.66(m，3H)，4.05(m，1H)，4.87(d，J＝6.4Hz，1H)，5.22(m，1H)，5.53(m，1H)，6.98(m，1H)，7.04-7.12(m，2H)；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-139.3(m，1F)，-142.4(m，1F)；MS(ESI)m/z：663[MH]+。
还从BATAM起始通过单罐反应制备BATAMA。
在0℃向BATAM(2.0g，3.23mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％的油溶液，0.14g，3.56mmol，搅拌15min，然后加入溴乙酸甲酯(0.36mL，3.80mmol)，将得到的反应混合物在0℃搅拌2h。然后在0℃加入LiBH4(0.14g，6.46mmol)，搅拌2h。通过添加饱和NaHCO3溶液(5mL)使反应停止。加入水(20mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)，用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物(0.42g，20％收率)。
实施例8：(1S，2S，3R，5S)-3-(7-(((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(TCG，替格瑞洛)的制备
在室温向BATAMA(0.25g，0.38mmoD在EtOH(10mL)中的溶液中缓慢地加入正磷酸(85％，1.5mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌24h。然后加入水(20mL)，用1M NaOH中和该反应混合物。将产物萃取入乙酸乙酯(5x10mL)，用Na2SO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物，为白色粉末(0.17g，87％收率)。19F NMR(CD3OD，470.5MHz)δ-141.9-142.1(m，1F)，-145.6-145.9(m，1F)；MS(ESI)m/z：523[MH]+。
实施例9：N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-4-甲基苯磺酰胺(CPATs)的制备
在30min过程中向在冰浴中搅拌的CPA(16.92g，100mmol)和三乙胺(17.4mL，125mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中滴加对-甲苯磺酰氯(20.02g，105mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。1h后，向反应混合物中加入NH3(水)(25％，10mL)，将该混合物保持再保持搅拌10min，然后用水(300mL)、1M HCl(水溶液)(150mL)、水(300mL)洗涤，减压蒸发，得到白色固体(31.45g，97％收率)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.06(q，J＝6.8Hz，1H)，1.26(m，1H)，2.11(m，1H)，2.31(m，1H)，2.43(s，3H)，5.33(s，1H)，6.74(m，2H)，7.02(m，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-138.89(m，1F)，-142.17(m，1F)。
实施例10：N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)萘-2-磺酰胺(CPAN)的制备
按照与CPATs(实施例9)相同的方式，通过使用2-萘磺酰氯(11.90g，52.5mmol)制备，得到CPAN，为白色固体(17.43g，97％收率)：19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-138.78(m，1F)，-142.11(m，1F)。
实施例11：N-(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)-N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-4-甲基苯磺酰胺(CPTsCIN)的制备
向CPATs(1.29g，4mmol)和CLIN(1.07g，4mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入无水K3PO4(1.27g，6mmol)，将该混合物在25℃搅拌24h。然后用水(50mL)稀释该反应混合物，用二异丙基醚(50mL)萃取，用水(2×50mL)洗涤萃取物，减压蒸发。通过快速色谱法纯化粗产物，得到浅棕色树脂(1.08g，49％收率)：MS(ESI)m/z：555[MH]+；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-138.43(m，1F)，-141.32(m，1F)。
实施例12：N-(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)-N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)萘-2-磺酰胺(CPNCIN)的制备
向CPAN(1.44g，4mmol)和CLIN(1.07g，4mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入无水K3PO4(1.27g，6mmol)，将该混合物在25℃搅拌48h。然后用水(50mL)稀释该反应混合物，用二异丙基醚(50mL)萃取，用水(2×50mL)洗涤萃取物，减压蒸发。通过快速色谱法纯化粗产物，得到浅棕色树脂(1.56g，67％收率)：MS(ESI)m/z：591[MH]+。
实施例13：N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-N-(6-(((3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基)-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯磺酰胺(CTsAMCIN)的制备
向CPATs(1.29g，4mmol)和CLIN(1.07g，4mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入无水K3PO4(1.27g，6mmol)，将该混合物在25℃搅拌24h。然后加入AMAL(0.66g，3.8mmol)，再持续搅拌2h。然后用水(50mL)稀释该反应混合物，用二异丙基醚(50mL)萃取，用水(2×50mL)洗涤萃取物，减压蒸发。通过快速色谱法纯化粗产物，得到无定形固体(2.14g，77％收率)：95面积％HPLC；MS(ESI)m/z：692[MH]+；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-138.93(m，1F)，-141.97(m，1F)。
实施例14：N-(5-氨基-6-(((3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)-N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-4-甲基苯磺酰胺(TAALA)的制备
将CLIN(0.96g，3.6mmol)、CPATs(1.29g，4mmol)和K3PO4(2.29g，10.8mmol)在乙腈(15mL)中的混合物在25℃搅拌120min。加入AMAL(0.66g，3.8mmol)，将该混合物再搅拌2小时。此时，加入甲脒亚磺酸(1.36g，12.6mmol)，将反应温度升高至60℃。24小时后，用水(75mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用0.1M HCl(水溶液)(50mL)洗涤萃取物，用旋转蒸发器转发，得到淡橙黄色无定形固体，通过快速色谱法进一步纯化，使用己烷/乙酸乙酯洗脱液(梯度4∶1-1∶1)，得到TAALA，为浅棕色无定形粉末(1.20g，50％收率)：MS(ESI)m/z：662[MH]+。
实施例15：N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-N-(3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-4-甲基苯磺酰胺(TATAM)的制备
向TAALA(500mg，0.75mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.13mL，0.94mmol)，将该混合物在60℃搅拌2h。然后用水(50mL)稀释该反应混合物，用二异丙基醚(30mL)萃取，用水(2×50mL)洗涤萃取物，减压蒸发，得到黄白色无定形粉末(450mg，89％收率)：97面积％HPLC；MS(ESI)m/z：673[MH]+。
还通过CPATs由CLTAM制备TATAM。
向使用WO00/34283中所述方法制备的CLTAM(1.16g，3mmol)和CPATs(0.97g，3mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入无水K3PO4(0.96g，4.5mmol)。在25℃搅拌24h后，用水(80mL)稀释该混合物，用二异丙基醚(50mL)萃取。用水(80mL)洗涤萃取物，减压蒸发，得到树脂样粗产物，通过快速色谱法纯化，得到TATAM，为无定形粉末(1.52g，75％收率)。
实施例16：N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-N-(3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)萘-2-磺酰胺(NATAM)的制备
将CLIN(1.27g，4.75mmol)、CPAN(1.80g，5mmol)和K3PO4(3.03g，14.25mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在25℃搅拌150min。加入AMAL(0.78g，4.5mmol)，将该混合物再搅拌2小时。此时，加入甲脒亚磺酸(2.05g，19mmol)，使反应温度增加至60℃。18小时后，用水(100mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(60mL)萃取，用0.1M HCl(水溶液)(60mL)洗涤萃取物，减压蒸发，得到棕色树脂(3.18g)。将其溶于乙酸乙酯(30mL)，加入亚硝酸异戊酯(0.76mL，5.63mmol)，将该溶液在60℃搅拌1h。浓缩棕色溶液，使用快速色谱法与己烷/乙酸乙酯洗脱液(梯度5∶1-2∶1)分离产物。由此得到NATAM，为浅褐色粉末(1.86g，58％收率)。
实施例17：((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基甲酸苄酯(CPAZ)的制备
向在冰浴中搅拌的CPA(11.84g，70mmol)和三乙胺(12.2mL，87.5mmol)在乙酸乙酯(80mL)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(11.0mL，77mmol)在乙酸乙酯(40mL)中的溶液，以这种速率维持反应温度低于15℃。在冰浴中搅拌1h后，加入水(120mL)，将该混合物再保持搅拌30min。分离有机相，用0.2M HCl(水溶液)(200mL)、水(2×100mL)洗涤，用旋转蒸发器蒸发。得到白色固体(22.28g)，使其从环己烷中重结晶，得到产物，为白色结晶固体(19.62g，92％收率)：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.17(m，2H)，2.07(m，1H)，2.71(m，1H)，5.15(s，2H)，5.35(bs，1H)，6.70-7.10(m，3H)，7.33-7.42(m，5H)；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ-139.10(m，1F)，-142.53(m，1F)。
实施例18：(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基甲酸苄酯(CPZCIN)的制备
在氮气气氛中在冰浴上向CPAZ(4.85g，16mmol)和CLIN(5.35g，20mmol)在DMF(75mL)中的溶液中加入60％氢化钠的油溶液(0.80g，20mmol)。在冰浴中1h后，将该反应体系在25℃搅拌19h。然后用1％乙酸水溶液(300mL)稀释该混合物，用乙酸甲酯(200mL)萃取，用水(3×300mL)洗涤萃取物，减压蒸发。通过快速色谱法粗产物，得到黄色树脂(5.31g，62％收率)。
实施例19：6-氯-N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺(CPACIN)的制备
向CLIN(13.4g，50mmol)在THF(150mL)中的溶液中以10mL/h的添加速率加入CPA的溶液(8.50g，50mmol)，同时维持反应温度在0℃。添加后，将该反应混合物在25℃搅拌4天。加入正-己烷(200mL)，用水(500mL)稀释该混合物。然后用水洗涤有机相，减压蒸发，得到粗产物，通过快速色谱法纯化粗产物，得到CPACIN，为结晶产物(12.2g，61％收率)：MS(ESI)m/z：401[MH]+。
实施例20：(1S，2S，3R，5S)-3-氨基-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(OLA＝VII)的制备
根据WO01/92263中所述的方法制备AMALA。
将AMALA(1.0g，4.60mmol)和3M HCl(5mL)在MeOH(15mL)中的溶液在室温搅拌24小时。然后将溶剂蒸发至干。将2-丙醇(20mL)和Na2CO3(2.0g)加入到残余物中。将得到的混合物在室温搅拌24h。过滤出不溶性盐，浓缩滤液，得到标题化合物，为无色油状物(0.57g，80％收率)：1HNMR(DMSO-d6)δ＝1.07(m，1H)，2.19(m，1H)，2.87(dd，J＝14.7，7.8Hz，1H)，3.00-3.60(m，10H)，3.53(m，1H)，3.74(dd，J＝5.4，3.4，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ＝36.4，55.0，60.4，70.7，75.1，78.7，83.3；MS(ESI)m/z：178[MH]+。
实施例21：((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)(6-(((1R，2S，3S，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)氨基)-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(BAALOA)的制备
将CPABOC(1.31g，4.87mmol)、CLIN(1.30g，3.71mmol)和NaH(60％的油溶液，0.21g，5.36mmol)在干DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后在室温加入三乙胺(0.75mL，5.36mmol)和OLA(0.90g，5.08mmol)，将得到的反应混合物在室温搅拌2h。缓慢地加入水(70mL)，将产物萃取入MeTHF(3x20mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗化合物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物(2.53g，81％收率)。MS(ESI)m/z：642[MH]+。
实施例22：(5-氨基-6-(((1R，2S，3S，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(BAALOAA)的制备
将BAALOA(0.66g，1.03mmol)和Pd/C(5％，70mg)在MeOH(7mL)中的混合物在10巴H2气氛中氢化16h。然后过滤出催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色糖浆状物(0.56g，89％收率)。MS(ESI)m/z：612[MH]+。
实施例23：((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)(3-((1R，2S，3S，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(BATOMA)的制备
向BAALOAA(0.60g，0.98mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中加入NaNO2(81mg，1.18mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌30min。加入水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x20mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗化合物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为淡黄色糖浆状物(0.58g，96％收率)。MS(ESI)m/z：623[MH]+。
实施例24：(1S，2S，3R，5S)-3-(7-(((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(TCG)的制备
在室温向BATOMA(0.10g，0.15mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入正磷酸(85％，1.5mL)，将得到的反应混合物在室温搅拌24h，然后加入水(10mL)，用1M NaOH中和该反应混合物。将产物萃取入EtOAc(5x5mL)，用Na2SO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物，为白色粉末(66mg，84％收率)。MS(ESI)m/z：523[MH]+。
实施例25：(3aS，4R，6S，6aR)-N-苄基-6-(2-叔丁氧基)乙氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺(BAMALAT)的制备
在0℃在氮气气氛中冷却10g(38mmol)(3aR，4S，6R，6aS)-6-(苄基氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(BAMAL，根据J.Org.Chem.70，6884(2005)制备)在干DMF(100mL)中的溶液，然后添加NaH(60％，1.8g，46mmol)。在0℃搅拌30min后，加入4-甲基苯磺酸2-(叔丁氧基)乙酯(10.3g，38mmol)，将该反应混合物在室温温热。搅拌4小时后，用水(100mL)使该反应混合物猝灭。用3x100mL正-己烷萃取该混合物。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，蒸发至干。
通过与富马酸成盐从反应混合物中分离得到的BAMALAT。将BAMALAT(包含约60％的BAMALAT)在2-丁酮中的反应混合物溶液温至50℃。加入1eq富马酸(根据BAMALAT的量计算)，将该反应混合物在50℃搅拌至富马酸溶解。将该反应混合物在室温冷却，然后添加正-己烷。在室温搅拌过夜后，抽吸出沉淀的BAMALAT白色盐，用正-己烷洗涤，在40℃减压干燥。
将BAMALAT的富马酸盐混悬于EtOAc，将5％NaHCO3水溶液加入到该混悬液中。在室温将该混合物剧烈搅拌1小时。分离澄清的两相，用水洗涤有机相，用MgSO4干燥，蒸发至干，得到纯BAMALAT。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.14(s，9H)，1.30(s，3H)，1.40(s，3H)，1.88(d，1H)，2.10(m，1H)，3.14(m，1H)，3.45(m，2H)，3.59(m，2H)，3.80-3.90(m，3H)，4.62(m，2H)，7.22-7.35(m，5H)ppm。
13C NMR(CDCl3)δ＝24.0，26.4，27.4，33.8，51.7，60.1，63.1，69.1，72.9，83.9，84.6，84.8110.2，126.7，128.1，128.2，140.3ppm。
实施例26：(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺(TBUAM)
将BAMALAT(6.0g，16.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在50℃在5巴的氢气气氛中在Pd/C(10％，0.6g)的存在下氢化16小时。使该反应混合物通过硅藻土垫，蒸发至干，得到TBUAM。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.13(s，9H)，1.23(s，3H)，1.36(s，3H)，1.74(d，1H)，2.06(m，1H)，3.25(d，1H)，3.43(m，2H)，3.55(m，2H)，3.81(d，1H)，4.38(d，1H)，4.61(d，1H)ppm。
13C NMR(CDCl3)δ＝23.8，26.2，27.4，35.2，57.8，60.8，68.8，72.8，84.0，85.1，88.5，109.8ppm。
实施例27：(6-(((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基)-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(BAALAT)的制备
将CPABOC(1.06g，3.95mmol)、CLIN(1.06g，3.95mmol)和NaH(60％的油溶液，0.17g，4.35mmol)在干DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后在室温加入三乙胺(0.61mL，4.35mmol)和TBUAM(1.08g，3.95mmol)，将得到的反应混合物在室温搅拌2h。缓慢地加入水(70mL)，将产物萃取入MeTHF(3x20mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗化合物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物(2.13g，73％收率)。
实施例28：(5-氨基-6-(((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(BAALATA)的制备
将BAALAT(0.50g，1.03mmol)和Pd/C(5％，50mg)在MeOH(5mL)中的混合物在10巴的氢气气氛中氢化16h。然后过滤出催化剂，浓缩滤液，得到粗化合物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.44g，92％收率)。MS(ESI)m/z：708[MH]+。
实施例29：(3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基）-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(BATAMAT)的制备
向BAALATA(0.35g，0.49mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中加入NaNO2(41mg，0.59mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h。加入水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗化合物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.33g，95％收率)。MS(ESI)m/z：719[MH]+。
实施例30：(1S，2S，3R，5S)-3-(7-(((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(TCG)的制备
在室温向BATAMAT(0.10g，0.14mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入37％HCl(1mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌，通过TLC和HPLC监测。完全转化后(几天)，加入水(10mL)，用1M NaOH中和该反应混合物。将产物萃取入EtOAc(5x5mL)，用Na2SO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物，为白色粉末(50mg，63％收率)。MS(ESI)m/z：523[MH]+。
实施例31：N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)甲磺酰胺(CPAMs)的制备
在0℃在3h过程中向CPA(6.77g，40mmol)和三乙胺(6.70mL，50mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中缓慢地加入甲磺酰氯(3.87mL，50mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。再搅拌2小时后，用1M HCl(水溶液)(60mL)和水(60mL)洗涤该反应混合物，然后减压蒸发，得到粗产物(9.89g)，使其从乙醇/水混合物中重结晶，得到标题化合物，为白色结晶产物(7.60g，77％收率)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ＝1.24(m，1H)，1.38(m，1H)，2.31(m，1H)，2.70(m，1H)，3.05(s，3H)，4.85(s，1H)，6.90(m，1H)，6.96(m，1H)，7.10(m，1H)；19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ＝-141.67(m，1F)，-138.46(m，1F)。
实施例32：N-(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)-N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基）甲磺酰胺(CPMsCIN)的制备
向CPAMs(1.98g，8mmol)和CLIN(2.14g，8mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入无水K3PO4(3.40g，16mmol)，将该混合物在25℃搅拌24h。然后用水(100mL)稀释该反应混合物，用二异丙基醚(50mL)萃取，用水(2×100mL)洗涤萃取物，减压蒸发。用快速色谱法纯化粗产物，得到淡黄色树脂(2.32g，61％收率)：19F NMR(CDCl3，470.5MHz)δ＝-140.83(m，1F)，-138.14(m，1F)。
实施例33：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟-苯基)环丙基)-4-甲基苯基磺酰氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-氧基)乙酸甲酯(TATAME)的制备
在-20℃向TATAM(3.31g，5mmol)在干THF(20mL)中的溶液中加入60％NaH(0.35g，8.75mmol)，搅拌20min，然后加入溴乙酸甲酯(0.83mL，8.75mmol)。将得到的反应混合物在-20℃搅拌18h。缓慢地加入乙酸(0.5mL)，然后加入水(50mL)。用MTBE(50mL)萃取产物，用水(3x50mL)洗涤萃取物，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为无定形固体(3.30g，89％收率)：19F NMR(CDCl3)δ＝-141.83(m，1F)，-138.9(m，1F)。
实施例34：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙醇(CPATAMA)的制备
向在冰浴中搅拌的TATAME(370mg，0.5mmol)和二氯环戊二烯钛(6mg，5mol％)在THF(5mL)中的溶液中加入氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠(3.5M的甲苯溶液，0.36mL，1.25mmol)。将该混合物在冰浴中搅拌1h，然后在约25℃搅拌2h。将该反应混合物倾入0.1M NaOH(水溶液)(50mL)，用MTBE(50mL)萃取，用水(2×50mL)洗涤萃取物，浓缩，通过色谱法纯化残余物(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为树脂样产物(0.19g，68％收率)。

Claims (15)

1.式Va或Vb的化合物的制备方法，
其中Pg是氨基保护基，且Z是氢、羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团，该方法包含下列步骤：
(i)使式II’的化合物
其中Pg如上述所定义，与式VI或VII的化合物反应，
其中Z如上述所定义，分别得到式IIIa’或IIIb’的化合物，
其中Pg和Z如上述所定义；
(ii)将式IIIa’或IIIb’的化合物上的硝基还原成氨基，分别得到式IVa’或IVb’的化合物，
和
(iii)使式IVa’或IVb’的化合物亚硝基化，分别得到式Va或Vb的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中通过包含下列步骤的方法制备式II’的化合物：
(0-1)提供式I的化合物
其中Pg是氨基保护基，和
(0-2)使式I的化合物与下式的化合物反应，
得到式II’的化合物；
或
(0-1’)提供式Ia的化合物，
(0-2’)使式Ia的化合物与下式的化合物反应，
得到式IIa的化合物，
和
(0-3’)引入氨基保护基Pg，得到式II’的化合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中还任选地制备式II’的化合物的步骤(i)-(iii)在单罐中进行。
4.根据上述权利要求任一项的方法，其中步骤(i)和(ii)，另外任选的步骤(0-1)-(0-2)或(0-1’)-(0-3’)在碱性条件下、在碱的存在下进行和/或步骤(iii)在酸性条件下进行。
5.根据上述权利要求任一项的方法，其中Z是氢或可转化成羟基乙基的基团，且在制备式Va的化合物后，引入羟基乙基，得到式Va’的化合物，
6.根据上述权利要求任一项的方法，其中Pg选自氧基羰基-型氨基保护基、氨基甲酸酯-型氨基保护基和磺酰基-型氨基保护基，优选Pg选自叔丁氧羰基(Boc)、苄酯基(Cbz)、甲磺酰基(Ms)、苯磺酰基(Bs)、对-甲苯磺酰基(Ts)和2-萘磺酰基。
7.式VIII化合物或其盐的制备方法，
包含下列步骤：
(i)制备根据权利要求1-6的任一项的式Va、Va’或Vb的化合物，
其中Pg和Z如上述所定义，其中如果式Va的化合物上的Z是氢或可转化成羟基乙基的基团，则引入羟基乙基，得到式Va’的化合物，
(ii)进行脱保护反应，以除去Pg，并且相应地在式Va或Va’的化合物上对戊烷环上的邻位羟基保护基进行脱保护反应。
(iii)任选地形成式VIII化合物的盐。
8.包含式VIII的化合物或其盐的药物组合物的制备方法，
包含下列步骤：
(i)制备根据权利要求7的式VIII化合物或其盐，和
(ii)混合式VIII化合物或其盐与药学可接受的载体和/或赋形剂。
9.下式VII的化合物
10.下式II的化合物
其中Pg是氨基保护基，且Y是NO2或NH2。
11.下式IVa或IVb的化合物
其中Pg是氨基保护基，Y是NO2或NH2，且Z是氢、羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团。
12.下式Va或Vb的化合物
其中Pg是氨基保护基，且Z是氢、羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团。
13.如权利要求10-12任一项所定义的化合物，其中Pg选自氧基羰基-型氨基保护基和磺酰基-型氨基保护基，优选Pg选自叔丁氧羰基(Boc)、苄酯基(Cbz)、甲磺酰基(Ms)、苯磺酰基(Bs)、对-甲苯磺酰基(Ts)和2-萘磺酰基。
14.如权利要求11-13任一项所定义的化合物，其中Z选自氢、羟基乙基和-CH2-CO-OCH3。
15.如权利要求9-14任一项中所定义的化合物在制备替格瑞洛中的用途。
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