ES2620970T3 - Síntesis de compuestos de triazolopirimidina - Google Patents

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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula Va o Vb**Fórmula** en la que Pg es un grupo protector de amino y Z es hidrógeno, hidroxietilo o un grupo convertible en hidroxietilo, comprendiendo el proceso las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II':**Fórmula** en la que Pg se define como anteriormente, con un compuesto de la fórmula VI o VII**Fórmula** 10 en la que Z se define como anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula IIIa' o IIIb', respectivamente**Fórmula** en la que Pg y Z son como se definen anteriormente, (ii) reducir el grupo nitro en el compuesto de fórmula IIIa' o IIIb' a un grupo amino para obtener un compuesto de fórmula IVa' o IVb', respectivamente,**Fórmula** y (iii) nitrosar el compuesto de fórmula IVa' o IVb' para obtener el compuesto de fórmula Va o Vb, respectivamente.

Description

DESCRIPCION
Slntesis de compuestos de triazolopirimidina
La presente invencion se refiere al campo de la slntesis organica, en particular a la slntesis de compuestos de triazolopirimidina especlficos y productos intermedios de los mismos, as! como a los derivados relacionados.
5 Un compuesto triazolopirimidina importante es ticagrelor (TCG; Brilinta®; 3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-
difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pi rimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-(1S,2s,3R,5S)-1,2- ciclopentanodiol) que tiene la siguiente formula estructural.
imagen1
El ticagrelor muestra actividad farmaceutica al funcionar como un antagonista del receptor P2Y12 y por lo tanto esta 10 indicado para el tratamiento o la prevencion de acontecimientos tromboticos, por ejemplo ictus, ataque cardlaco, slndrome coronario agudo o infarto de miocardio con elevacion del segmento ST, otras enfermedades de las arterias coronarias y trombosis arterial, as! como otros trastornos relacionados con la agregacion de plaquetas (WO 00/34283).
La slntesis de ticagrelor (TCG) es laboriosa. Hay cinco a seis variantes sinteticas conocidas, que se describen en la 15 solicitud de patente de base WO 00/34283, una mejorada en la solicitud de patente WO 01/92263 y otra mejorada aun mas en la solicitud de patente WO 10/030224 respectivamente derivada del propietario original AstraZeneca, mientras que dos se publican en una solicitud de patente “deutero” WO 11/017108 de Auspex Pharmaceuticals. Ademas, hay una ruta sintetica publicada en una revista cientlfica (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6013-6018).
La primera slntesis de TCG como se describe en el documento WO 00/34283 se representa en el esquema 1 a 20 continuacion.
imagen2
i-AmONO
Fe, AcOH
i-AmONO
CHBr3
Me02C%
CF3CQ2H
DiBAL-H
MeOsC,
CL N
CLTAM
AMALCIN
AluiALCINA
AMAL
a:*:
3uLi
RRTAlulF
MATAM
ATAM
CPATAMA
TCG
CPATAME
Esquema 1: Sintesis de ticagrelor (TCG) como se describe en el documento WO 00/342823
Esta sintesis de nueve etapas de ticagrelor (TCG) como se describe en el documento WO 00/34283 (Esquema 1) comienza con una reaccion entre CLIN y AMAL. En presencia de diisopropiletilamina (/Pr2NEt) se forma AMALCIN, que se reduce a continuacion con hierro (Fe) en acido acetico a AMALCINA. En la siguiente etapa se forma CLTAM 5 usando nitrito de isopentilo (/AmONO). A continuacion, se preparo ATAM utilizando amoniaco y se introdujo la cadena lateral (MATAM) utilizando n-butil-litio y 2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)acetato de metilo, que se preparo previamente por reaccion entre glicolato de metilo y anhidrido triflico. En la siguiente etapa se forma BRTAME usando /AmONO y CHBr3, seguido de la sustitucion nucleofila aromatica de Br con CPA en la presencia de /Pr2NEt para formar CPATAME. Este se reduce a continuacion a CPATAMA utilizando DIBAL-H. La desproteccion del grupo 10 diol en presencia de acido trifluoroacetico en la etapa final conduce a TCG. Esta ruta sintetica es muy larga (9 etapas, sin incluir la preparacion de reactivos) y utiliza compuestos toxicos como CHBr3, anhidrido triflico y 2- (((trifluorometil)sulfonil)oxi) acetato de metilo. La introduccion del grupo metoxicarbonilmetilo (reaccion de ATAM a MATAM) es muy dificil debido a la mala quimio-selectividad, ya que el grupo amino tambien reacciona con el 2- ((trifluorometil)sulfonil) oxi)acetato. Una sintesis mejorada de ticagrelor (TCG) se describe en el documento WO 15 01/92263 (Vease el Esquema 2). En este proceso la cadena lateral de hidroxietilo se introduce al comienzo de la
sintesis por una ruta de reaccion de tres etapas a partir de AMAL a AMALA, que se hace reaccionar a continuacion con CLlNA (preparado a partir de CLIDA) en presencia de trietilamina (Et3N) para formar AMALCINAA. El anillo de triazol de CLTAm esta formado con NaNO2 en acido acetico y luego se intercambia el Cl con CPA formar CPATAMA. En la etapa final TCG se prepara por desproteccion usando HCl.
20 Este proceso mejorado todavia tiene una longitud considerable (7-8 etapas). En la sintesis de AMALA se utiliza la proteccion con benciloxicarbonilo (Cbz), que se retira a continuacion, en la tercera etapa usando hidrogenacion con Pd/C como catalizador. La hidrogenacion con Pt/C como catalizador se utiliza tambien en la reduccion de CLIDA a CLlNA.
imagen3
iNHCbz
CbzCI
ZAMAL
•2 NaN02 II
AcOH PrS N
NHCbz
2- Br^CO?Me
X
AMAL
ZAMALA
A MALA
CL1NA
AMALA
CLTAMA
AMALCINAA
EUN
CLIDA
TCG
CPATAMA
Esquema 2: Sintesis de ticagrelor (TCG)como se describe en el documento WO 01/92263
Otra ruta sintetica mejorada se describe en el documento WO 10/030224 (Esquema 3). Los pasos clave en este proceso son la reduccion de CLIN a CLINA o AMALCINO a AMALCINAA utilizando gas hidrogeno y catalizador de vanadio o platino. La introduccion de la cadena lateral de hidroxietilo a AMAL para formar AMALA, la ciclacion, la 5 sustitucion de un atomo de Cl de CLTAMA con CPA y la desproteccion acida final son los mismos que en el documento WO 01/92263.
Este proceso mejorado aun mas para TCG tiene 8 etapas de reaccion. Como en el documento WO 01/92263, se utiliza el grupo protector Cbz y metales pesados como catalizadores como Pd, Pt y/o V.
imagen4
1. IBuOK, THF 2 Br'^N'C02Me
.NHCbz
.NHCbz
CbzCI
H2, Pt/C+V/C
H2, Pt/C+V/C
NaNO-
3. L BH
X
AMAL
ZAMALA
AMALA
ZAMAL
CLIN
AMALA
AMALCINO
AcOH PrS N ri
CLINA
AMALA
CL TAMA
AMALCINAA
-UN
TCG
CPATAMA
Esqyema 3: Sintesis de ticagrelor (TCG)como se describe en el documentoWO 10/030224
AstraZeneca publico una ruta sintetica (Esquema 4) para ticagrelor (TCG) en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,17, 6013-6018. Los intermedios de este proceso son similares a los descritos en el documento WO 01/92263. Hay diferencia en la formacion del anillo triazolo de CLTAMA donde se usa /AmONO y diferencia en la desproteccion en 5 la ultima etapa.
imagen5
ZAMALA
AMALA
^,C02Mg O^X^NHCbz \__/ H2, Pd/C HO }
CbzCI HQa^X^NHCbz 1. tBuOK, THF 2- Br'^’C02Et °'Cr
V
d o 3. LiBH4 V
ZAMAL
Cl nXyNH2 X X + ; N^CI
HO °V>nh2 iPr2NEt PrS. N .Cl Y Y nXnh T Nh2 lAmONO _ MeCN Cl N'VX, PrS'^lY'N
}—( ------*■ HOX
\_/ " A-
CLINA
o X o y y- H°-^o
AMALA AMALCINAA CLTAMA
ifY
CPA iPr2NEt
H0"V-d
TCG
F CF3COtH OY
h2° || J ’N
" PrS^N^N'
:: $0<
CPATAMA
Esquema 4: Sintesis de ticagrelor (TCG) como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6013-6018.
Otra variante sintetica (Esquema 5) para ticagrelor (TCG) se describe en el documento WO 11/017108 de Auspex Pharmaceuticals. En una sintesis de nueve etapas prepararon AMALE mediante la desproteccion de ZAMALE utilizando gas hidrogeno y Pd/C, que despues se redujo a AMALA con LiAlH4. AMALClNO se preparo sin la 5 presencia de base, las etapas adicionales son similares a las publicados en el documento WO 01/92263.
Otra variante sintetica mas (Esquema 6) para obtener ticagrelor con el grupo hidroxietil deuterado (TCGD) tambien se describe en el documento WO 11/017108 de Auspex Pharmaceuticals.
imagen6
CbzCI
CO,E1 NaH.DMF o.^'X-NHCbz Br'^'COjEt \__l H2, Pd/C ^C02Et \_J LiAIH4 HO
( 0*
V
V
V
ZAMAL
ZAMALE AMALE
X
AMALA
PrsYVcl
11 T
nTxno,
'^Xsy.NH2
Fe: AcOH _ NH
\___i
HO' A___i HO'
y
y
y
AMALA
AMALClNO A MALGINA A
\-0
TCG
V-0 CPATAMA
NaN02
AcOH
iPr2NEt I) N
------- prS^N^N
HO"V-o
CLTAMA
Esquema 5: Sintesis de ticagrelor (TCG) como se describe en la patente "deutero" WO 11/017108.
imagen7
CbzCI
Fe, AcOH
AcOH
z BnO'^v^'Br O^^^NHCbz^
AMAL
ZAMALDAB
AMALDA
ZAiviAL
PrS. „KL XI
PrS N Cl
CL N
AMALDA
AMALCINDC
AMALCINDAA
NaNO
CPA
HC
PrS N N
TCGD
CPATAMDA
CLTAMA
Esquema 6: Smlesis de ticagrelor con el grupo hidroxietilo deuterado (TCGD como se describe
en la patente deutero WO 11/017108.
Como queda patente a partir de lo anterior, una desventaja importante de los esquemas de slntesis conocidos hasta ahora para la preparacion de ticagrelor es que la slntesis es larga.
Sumario de la invencion
5 El objeto de la presente invencion era proporcionar un proceso aplicable industrialmente y economicamente mejorado para obtener ticagrelor.
La presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de formula Va o Vb.
imagen8
en la que Pg es un grupo protector amino y Z es hidrogeno, hidroxietilo o un grupo convertible en hidroxietilo, 10 comprendiendo el proceso las etapas de:
(i) hacer reaccionar un compuesto de formula II'
imagen9
5
en la que Pg se define como anteriormente, con un compuesto de la formula VI o VII
imagen10
en la que Z se define como anteriormente, para obtener un compuesto de formula IIIa' o IIIb', respectivamente
imagen11
10
en la que Pg y Z son como se definen anteriormente,
(ii) reducir el grupo nitro en el compuesto de formula IIIa' o IIIb' a un grupo amino para obtener un compuesto de formula IVa' o IVb', respectivamente, y
imagen12
(iii) nitrosar el compuesto de formula IVa' o IVb' para obtener el compuesto de formula Va o Vb, respectivamente.
El proceso definido anteriormente permite la preparacion o slntesis de ticagrelor con un proceso de aplicacion industrial y economicamente mejorado. Las realizaciones preferidas se describiran a continuation. La presente invention proporciona ademas nuevos compuestos que son muy utiles como productos intermedios clave en la 15 preparacion o slntesis de ticagrelor
Description de la invencion y de las realizaciones preferidas
Los aspectos, caracterlsticas ventajosas y realizaciones preferidas de la presente invencion se describiran en mas detalle a continuacion, teniendo en cuenta sin embargo que tales aspectos, caracterlsticas ventajosas, as! como
5
10
15
20
25
30
35
40
realizaciones y ejemplos se presentan solo a efectos ilustrativos y no deberan limitar la invencion de ninguna manera.
La introduction de un grupo protector en el grupo amino del anillo de ciclopropano es un punto importante de la presente invencion, lo cual es una nueva caracterlstica comun a las etapas clave de la preparation sintetica, as! como a los compuestos intermedios mencionados anteriormente. Este punto crucial lo distingue significativamente de cada slntesis de la tecnica anterior en las cuales se lleva a cabo primero una reaction de sustitucion del anillo de pirimidina con ciclopentano y solo entonces se crea el anillo de triazol con una sustitucion final con el anillo ciclopropano. Esta secuencia de las etapas de reaccion en las soluciones de la tecnica anterior debe ser seguida exactamente, de lo contrario se elimina una selectividad de la formation del anillo de triazol, o se obtienen sistemas de triazol no correctos. La introduccion del grupo protector en el grupo amino del anillo de ciclopropano acuerdo con la presente invencion, sin embargo permite la selectividad de la formacion del anillo de triazol, independientemente de la etapa llevada a cabo despues de que se introduce el grupo protector. La slntesis y los tipos especiales de compuestos intermedios ya estan protegidos adecuadamente para la introduccion selectiva del anillo de ciclopentano y/o la introduccion selectiva del grupo hidroxietilo.
En particular, el proceso de acuerdo con la presente invencion reduce el numero de las etapas de reaccion requeridas. Es posible proceder en un proceso corto de 3-4 etapas, al contrario de los procesos de la tecnica anterior que requieren 7 etapas o mas. Ademas, si bien la slntesis de la tecnica anterior utiliza reactivos toxicos o caros y la mayorla de ellos requieren el uso de gas hidrogeno y metales pesados, es posible de acuerdo con la presente invencion es evitar el uso de gas hidrogeno, metales pesados y reactivos caros. Tal evitacion del uso de gas hidrogeno y/o metales pesados durante toda la slntesis de ticagrelor o en la preparacion de los compuestos precursores divulgados en la presente memoria, constituye por lo tanto una realization preferida de la presente invencion.
Una ventaja adicional significativa de la presente invencion reside en la posibilidad de que varias etapas se pueden realizar a traves de conversiones en cadena, sin necesidad de aislamiento o separation de compuestos intermedios, por lo que el sistema en cadena constituye una realizacion preferida de la presente invencion.
De acuerdo con ello, la posibilidad de reducir el numero de etapas de reaccion requeridas, de aumentar la selectividad de la reaccion y de simplificar reacciones respectivamente, contribuye enormemente a proporcionar un proceso aplicable industrialmente y economicamente beneficioso mejorado para la obtencion de compuestos de triazolopirimidina y especlficamente ticagrelor.
De acuerdo con una realizacion preferida, el compuesto de formula II' se prepara comprendiendo las etapas de (0-1) proporcionar un compuesto de formula I
imagen13
en la que Pg es un grupo protector de amino, y
(0-2) hacer reaccionar el compuesto de formula I con un compuesto de la formula
ci
imagen14
para obtener el compuesto de formula II'.
Se ha encontrado que varios grupos protectores de amino se pueden introducir de manera eficiente en esta etapa temprana de la slntesis, en la que tales grupos protectores de amino son particularmente adecuados y concordantes con las etapas de reaccion posteriores, permitiendo aumentar la selectividad de la reaccion y haciendo posibles simplificaciones de la reaccion a traves de conversiones en cadena.
5
10
Como alternativa, el compuesto de formula II' se puede obtener llevando a cabo primero una reaccion de sustitucion con el anillo de pirimidina y posteriormente introduciendo el grupo protector, comprendiendo las etapas de:
(0-1') proporcionar un compuesto de formula la
imagen15
(0-2') hacer reaccionar el compuesto de formula la con un compuesto de la formula
ci
imagen16
para obtener un compuesto de formula Ila,
imagen17
y
(0-3') introducir un grupo protector de amino Pg para obtener el compuesto de formula II'.
Un resumen de las formas antes mencionados para preparar el compuesto de formula II' se muestra en el siguiente esquema 7 a continuation.
imagen18
1a W-arilacion
CLIN
CLIN
Pg = Boc. Cbz. Ts, Bs,
2-naftilsulfonil. etc
Esquema 7 que muestra realizaciones del procesode la presente invencion
5
10
15
20
25
30
35
Como se ha expuesto anteriormente, es posible y corresponds a una realizacion particularmente preferida de la presente invencion, que las etapas (i) a (iii) que se indican mas arriba, y opcionalmente tambien la preparation del compuesto de formula II', se lleven a cabo en cadena. Asl, aunque por supuesto la separation o aislamiento de cualquiera de los compuestos intermedios de formulas IIIa', IIIb', IVa', IVb' y, opcionalmente, del compuesto de formula II', puede llevarse a cabo para obtener dichos compuestos como compuestos intermedios utiles, se puede prescindir beneficiosamente de esto si se desea. Esta realizacion preferida no solo es economicamente beneficiosa por la caracterlstica que permite la slntesis en cadena; es especialmente ventajosa debido a la naturaleza generalmente amorfa de los compuestos intermedios, lo que harla diflcil la purification utilizando medios no cromatograficos, mientras que el uso de medios cromatograficos volverla a hacer que todo el proceso sea menos economicamente aceptable. Ademas, el grupo protector “Pg” se puede seleccionar de tal manera que el producto intermedio de la etapa aislable crltica sea solido y recristalizable, por lo tanto, no existe ninguna necesidad de usar cromatografla como un metodo de purificacion mas.
Una realizacion preferida adicional, que esta asociada con ventajas adicionales, se basa en la posibilidad beneficiosa de llevar a cabo las etapas (i) y (ii), opcionalmente tambien las etapas (0-1) a (0-2) o (0-1') a (0-3') generalmente en condiciones basicas en presencia de bases, lo cual hace que las etapas de slntesis sean consistentes y facilita ademas metodologlas en cadena. Mas especlficamente, todas las etapas qulmicas desde el inicio mostradas anteriormente hasta el compuesto de formula IVa son mas eficientes en presencia de bases de diferentes concentraciones, mas preferiblemente en las etapas posteriores consistentes con, o que permiten, la disminucion de la basicidad. Por ejemplo, una base adecuada, que puede ser utilizado para la desprotonacion del compuesto de formula la es el hidruro de sodio, mientras que una base adecuada que puede ser utilizada como depurador de cloruro de hidrogeno en la etapa de reaction (i) (es decir, durante la N-arilacion del compuesto de formula VI) se puede seleccionar a partir de aminas terciarias, carbonatos alcalinos o fosfatos alcalinos o de otras bases nucleofilas no optimas. Posteriormente, las condiciones ligeramente basicas, utilizando preferentemente los carbonatos alcalinos, son adecuadas tambien para la reduction del grupo nitro en la etapa (ii), utilizando por ejemplo agentes reductores a base de azufre, tal como ditionito de sodio o acido formamidinsulflnico (dioxido de tiourea). Posteriormente, y de nuevo de acuerdo con una metodologla en cadena preferida, la etapa de nitrificacion (iii) puede realizarse desplazando a condiciones ligeramente acidas, alcanzados adecuadamente por ejemplo mediante la adicion de acido acetico, usando agentes nitrogenantes apropiados, tales como nitrito de sodio, o se puede llevar a cabo como una etapa alternativa por calentamiento de la solution del producto bruto del compuesto de formula IVa en presencia de un nitrito de alquilo tal como el nitrito de isopentilo reactivo facilmente disponible.
Otras realizaciones ventajosas del proceso de acuerdo con la presente invencion se basan en la posibilidad sintetica que permite opciones sinteticas utiles, dependiendo de que sustituyente ciclopentano “Z” se utiliza y dependiendo de que sustituyente “Z” se usa y en que etapa de la slntesis. Las posibles opciones sinteticas se hacen mas evidentes mediante las ilustraciones de posibles realizaciones sinteticas mostradas en el siguiente esquema 8:
imagen19
proceso directo (si Z= hidrogeno o convertible en hidroxietilo)
reduccion del grupo nitro a amino
proceso directo (si Z= hidroxietilo)
conversion al grupo hidroxietilo
nitrosacion
CLIN
Pg = HOC, COZ, Ts, Bs,
Ilia'
2-nafti su fom . etc
IVa1
Esquema 8 que muestra realizaciones del procesode la presente invencion
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Mas especlficamente, si el compuesto de formula VI, que se utiliza en la etapa de reaccion (i) para hacer reaccionar con el compuesto de formula II', ya tiene un hidroxietilo o un grupo convertible en hidroxietilo como el grupo “Z”, un proceso en cadena factible de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion ya produce un compuesto precursor deseable de ticagrelor (ver llnea discontinua con flecha A en el esquema de reaccion 8), cuyo compuesto precursor solo tiene que ser sometido a reacciones de desproteccion para eliminar Pg y el grupo protector de hidroxilo vecino en el anillo de ciclopentano, respectivamente. Si, alternativamente, “Z” en el compuesto de formula VI es hidrogeno, entonces la secuencia de montaje molecular permite una introduccion facilitada del grupo hidroxietilo cuando se hace en una etapa posterior de la slntesis, lo que es posible porque las realizaciones sinteticas ventajosas y preferidas descritas son todavla coherentes con un proceso en cadena (ver llnea discontinua con flecha B y la posterior conversion del grupo Z en el compuesto de formula Va al grupo hidroxietilo como se muestra en el Esquema 8). Por lo tanto, en las rutas alternativas y economicas anteriormente mencionadas para precursores de ticagrelor o del propio ticagrelor, tales realizaciones preferidas de la presente invencion constituyen soluciones particularmente adecuadas para el reto sintetico que surge cuando la cadena lateral de hidroxietilo se introduce en una de las primeras etapas o en una etapa posterior de la ruta sintetica.
Por lo tanto, la posibilidad ventajosa de unir numerosas etapas en esquemas de slntesis en cadena es un efecto sorprendente e inesperado de la presente invencion que resulta solo de la introduccion del grupo protector en el resto de amina unido al anillo de ciclopropano (designado por los grupos protectores “Pg” en los esquemas de slntesis), grupo protector “Pg” que esta presente a traves de los compuestos intermedios relevantes de formulas Ia- Va' (o como se muestra mas adelante en las formulas
De acuerdo con otra realizacion, de forma alternativa, un compuesto de formula VII se puede anadir al compuesto de formula II' para producir un compuesto de formula IIIb' (Esquema 9). VII ya tiene un grupo hidroxietilo, mientras que los grupos hidroxilo en el anillo de ciclopentano no estan protegidos. A partir de un compuesto de formula IIIb', se puede obtener un compuesto de formula IVb' por reduccion del grupo nitro. Dado que los grupos hidroxilo en el anillo de ciclopentano no estan protegidos, la nitrosacion de IVb' produce directamente un compuesto de formula Vb.
Un compuesto de formula VII, otra realizacion de la presente invencion, se puede preparar por ejemplo por hidrolisis acida de AMALA (Esquema 9), el cual se puede preparar como se describe en el documento WO 01/92263.
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en la que Z es un grupo convertible en el grupo hidroxietilo en lugar de VII en una secuencia de reacciones que se presentan en el Esquema 9. En la etapa final el grupo Z se convierte en grupo hidroxietilo mediante el uso de metodos conocidos para el experto en la tecnica como se menciona a continuacion.
De acuerdo con la presente invencion, el grupo “Pg” se puede seleccionar del grupo que consiste en grupos protectores de amino de tipo oxicarbonilo y grupos protectores de amino de tipo sulfonilo, sin limitarse a los mismos. El grupo “Pg” tal como se utiliza en la presente invencion no se limita solamente a servir para el proposito de proteger el grupo amino. Ademas, proporciona una selectividad mejorada de las reacciones en las que entran los compuestos de formula II. Se encontro que la selectividad para la monosustitucion del compuesto de formula
ci
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se ha mejorado en gran medida por la reaccion con los carbamatos o sulfamidas resultantes en comparacion con la reaccion directa entre el compuesto de formula la (analogo de ciclopropano no protegido) con CLIN. Tambien se mejoran los rendimientos. Por otra parte, los N-sustituyentes oxicarbonilo o sulfonilo tambien permiten la formation regioselectiva del anillo triazol durante la etapa de nitrosacion y la alquilacion regioselectiva durante las etapas de introduction del grupo hidroxietilo. De acuerdo con realizaciones preferidas, Pg se puede seleccionar del grupo que consiste en ferc-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenciloxi (Cbz), metanosulfonilo (Ms), bencenosulfonilo (Bs), p- toluenosulfonilo (Ts) y 2-naftalenosulfonilo.
El grupo convertible en hidroxietilo (“Z”) de acuerdo con la invencion puede ser seleccionado del grupo que consiste en: -CH2COOR1, en el que Ri, se selecciona de alquilo C1-C6 lineal o ramificado o bencilo; cianometilo; - CH2CH(EiR2)(E2R3), en la que E1 y E2 se seleccionan independientemente de un elemento calcogeno, preferiblemente O o S y R2 y R3 son iguales o diferentes, seleccionados de alquilo C1-C4a o juntos forman alquileno C2-C4 o una union o-fenileno; o -CH2CH2-O4 en la que R4 es un grupo protector de hidroxi, seleccionado del grupo alquilo terciario, preferiblemente terc-butilo o tritilo, grupo arilmetilo, preferiblemente bencilo o bencilo sustituido en para, grupo alquilo C1-C2 sustituido con metoxi, preferiblemente metoximetilo (MOM), grupo sililo trisustituido, preferiblemente trimetilsililo, ferc-butildimetilsililo (TBDMS), o ferc-butildifenilsililo, acilo, preferiblemente acetilo o benzollo.
El grupo “Z” grupo se puede convertir en el grupo hidroxietilo mediante el uso de metodos conocidos para el experto en la tecnica, por ejemplo, -CH2COOR1 por reduction, cianometilo y -CH2CH(OR2)(O3) por hidrolisis acida y reduction, grupos sililoxietilo por escision del fluoruro, ferc-alcoxietilo por escision acida, benciloxietilo por hidrogenacion. En vista de los intermedios telescopicos a la siguiente etapa sin aislamiento como se describe en la ruta B en el Esquema 8, es preferible que el grupo sea estable en todas las reacciones de la secuencia de una sola etapa, tal como ser estable en condiciones basicas. Los grupos mas preferibles se seleccionan de -CH2COOMe, - CH2COOEt, ferc-butoxietilo, tritiloxietilo y benciloxietilo.
Preferiblemente, los grupos Pg, R4 y el grupo de protection glicol se eliminan en una etapa de reaccion por escision acida. Desde este punto de vista, el grupo ferc-butoxietilo y el grupo tritiloxietilo son los mas preferibles.
Para preparar un ticagrelor (TCG) con la formula VIII mostrada a continuacion, el compuesto de formula Va o Vb como se describio anteriormente, se somete a la reaccion(es) de desproteccion para eliminar Pg y en el caso de Va tambien el grupo protector de hidroxilo vecino en el anillo de ciclopentano, respectivamente. La reaccion(es) de desproteccion puede proceder al mismo tiempo, para eliminar simultaneamente tanto “Pg” como el grupo protector de hidroxilo vecino en el anillo de ciclopentano, por ejemplo, usando acidos tales como HCl o acido fosforico en un disolvente organico adecuado, por ejemplo, alcoholes tal como metanol o etanol. Si se desea, se puede formar opcionalmente una sal, un cocristal o un complejo del compuesto de formula VIII (Ticagrelor, TCG).
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El compuesto ticagrelor preparado de acuerdo con la invencion puede ser utilizado o administrarse tal cual, preferiblemente se administra como una composicion farmaceutica que comprende ticagrelor y un excipiente y/o vehlculo farmaceuticamente aceptable. Ademas, el compuesto ticagrelor preparado de acuerdo con la invencion se puede combinar con otros farmacos, especialmente farmacos que tienen actividad contra la agregacion plaquetaria o acontecimientos trombollticos.
En un aspecto adicional de la presente invencion, una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula VIII (ticagrelor, TCG) o una sal del mismo se prepara de modo que comprende las etapas de preparar el compuesto de formula VIII o una sal del mismo como se describe anteriormente y mezclar el compuesto de formula VIII o una sal del mismo con un vehlculo y/o excipiente farmaceuticamente aceptable. La forma de administracion se puede elegir adecuadamente, por ejemplo, una forma adecuada para administracion oral, parenteral, rectal y/o administracion por inhalacion y la forma farmaceutica puede ser solida, llquido o en polvo. Por lo tanto, la composicion farmaceutica que comprende el compuesto ticagrelor preparada de acuerdo con la invencion puede estar adecuadamente en la forma de comprimidos, pastillas, capsulas, jarabes, polvos o granulos para administracion oral; o como soluciones parenterales o subcutaneas esteriles, suspensiones para administracion parenteral o como supositorios para la administracion rectal.
Excipientes y/o vehlculos adecuados incluyen, sin limitarse a, diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, etc. Por ejemplo, el compuesto o una forma finamente dividida del mismo, o partlculas que comprenden el compuesto, se mezclan con un vehlculo o sustancia aglutinante, por ejemplo, un mono-, di- o polisacarido tales como azucares y almidon, un alcohol de azucar u otro poliol. Por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidon, derivados de celulosa, un aglutinante tal como polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, se mezclan y despues se comprimen en comprimidos. El compuesto o una forma del mismo finamente dividido o partlculas que contienen el mismo puede ser recubierto con otra sustancia. La mezcla de polvo o partlculas que contienen el compuesto tambien se puede dispensar en capsulas.
La composicion farmaceutica que comprende ticagrelor preparada de acuerdo con la invencion en una dosis deseada es generalmente adecuada para tratar una enfermedad o afeccion de un paciente en necesidad de la misma, en concreto para mostrar una actividad deseada frente a la agregacion de plaquetas, o en el tratamiento o la profilaxis de acontecimientos trombollticos.
Otros aspectos de la presente invencion residen en la provision de compuestos intermedios valiosos utiles en la slntesis de un compuesto de formula VIII (ticagrelor, TCG), cuyos compuestos intermedios tienen, respectivamente en comun el grupo protector de amino Pg:
(Pg es un grupo protector de amino, e Y es
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(Pg es un grupo protector amino, Y es NO2 o NH2 y Z es hidrogeno, hidroxietilo o un grupo convertible en hidroxietilo)
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(Pg es un grupo protector amino, y Z es hidrogeno, hidroxietilo o un grupo convertible en hidroxietilo)
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5 (Pg es un grupo protector de amino, y Z es hidrogeno, hidroxietilo o un grupo convertible en hidroxietilo)
En cuanto a la definicion de “PG” y “Z”, se hace referencia a las descripciones incluidas en otras partes de la presente memoria.
Ejemplos particulares de tales compuestos intermedios utiles se enumeran por sus respectivas formulas siguientes (en estas formulas, “Pr” significa “propilo”):
Formula
Nombre quimico
x X PrS N Cl
(6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il) ((1R,2S)-2-(3,4- diflurofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo
F rY>"‘ >NBoc n^no2
((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)(6-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-5-nitro-2- (propiltio)pirimidin-4-il)carbamato de ferc-butilo
FXX n\-no2 A X PrS N NH A-oh y-tf ''OH HO--/
((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)(6-(((1R,2S,3S,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2- hidroxietoxi)ciclopentil)amino)-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il)carbamato de ferc-butilo
Formula
Nombre quimico
X X PrS^N NH fa HO^O'X
(5-amino-6-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-2-(propiltio)pirimidin-4-il)((1R,2S)-2-(3,4- diflurofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo
fY^""^NBoc nA^NH2 PrS'^N'” NH A..OH ho-/~° 0H
(5-amino-6-(((1R,2S,3S,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxietoxi)ciclopentil)amino)- 2-(propiltio)pirimidin-4-il) ((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo
BocN"'^^YF n'W-n. 1 J ,N PrS'^N^'N £0< HO
((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)(3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)carbamato de ferc-butilo
BocN'',LJ!nV^V'F || 1 N PrS'^'M^N tr "oh /° HO^
((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)(3-((1R,2S,3S,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2- hidroxietoxi)ciclopentil)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)carbamato de ferc-butilo
BocN'''AJ!S|-<=Y'F <v>< Me02C i 0 2
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((ferc-butoxicarbonil)((1R,2S)-2-(3,4- diflurofenil)ciclopropil)amino)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3- il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)acetato de metilo
bocn'''^VxV'f n^V-n* ^"f Ji A .N PrS'^'N'^'N ho^o'
((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)(3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-hidroxietoxi)- 2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)carbamato de ferc-butilo
BocN°'JL^V^<F nX-n XXf l| 1 N PrS-"S^N x f0< o-V-o
(3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-(ferc-butoxi)etoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo
Formula
Nombre quimico
f'Y^i""'Z^n's°2 A X PrS N NH HC/ VV
N-((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)-N-(6-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi- 2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-5-nitro-2- (propiltio)pirimidin-4-il)-4-metilbencenosulfonamida
pXJ n-Vnh2 PrS^N^NH h'X HC/ VV
N-(5-amino-(1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)-N-(6-(((3aS,4R,6S,6aR)-6- hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-2- (propiltio)pirimidin-4-il)-4-metilbencenosulfonamida
1 J ,N PrS'^'N^N HO
N-((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)-N-(3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-4-metilbencenosulfonamida
o <b"°x xo Af '°
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(N-((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)-4- metilfenilsulfonamido)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)acetato de metilo
F * A 0'Y/0 ^ Xf * XX
N-((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)-4-metilbencenosulfonamida
En los compuestos particularmente ilustrados anteriormente, “Pg” esta representado por el grupo terc- butiloxicarbonilo (Boc) y el grupo p-toluensulfonilo (Ts), pero debe ser evidente que los compuestos intermedios analogos utiles y mas especlficamente ilustrados corresponden a los enumerados anteriormente, en el que el grupo 5 protector especlfico, Boc o Ts, se sustituye por otros grupos protectores del grupo amino, por ejemplo, carbobenciloxi (Cbz), p-toluenosulfonilo (Ts), bencenosulfonilo (Bs), metanosulfonilo (Ms) o 2-naftalenosulfonilo.
Las realizaciones especlficas que representan el concepto sintetico basico de la presente invencion se describen adicionalmente a continuacion. Mas especlficamente, en un ejemplo ilustrativo pero no limitativo, el esquema 10 siguiente ilustra un concepto del conjunto molecular de ticagrelor (TCG), aunque se senala que este esquema no es 10 de ninguna manera limitante con respecto a la naturaleza especlfica de la transformacion, las reacciones, las
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condiciones, los grupos protectores, metodos y reactivos, que puede ser utilizados.
Este ejemplo de la ruta de sintesis general incluye primero una sustitucion del grupo amino de CPA con un grupo aceptor de electrones, por ejemplo de tipo oxicarbonilo o sulfonilo, con el fin de aumentar la acidez del enlace N-H. Se encontro que la selectividad para la monosustitucion en CLIN se ha mejorado en gran medida si en la reaccion de N-arilacion un carbamato, sulfonamida u otro derivado de amida de CPA se hace reaccionar con CLIN, en comparacion con la reaccion directa entre CPA y CLIN. Los intermedios N-protegidos del tipo estructural II obtenidos se utilizan a continuacion para arilar AMAL para dar intermedios IIIa. El grupo nitro se reduce a continuation para dar las diaminas IVa las cuales se pueden nitrosar para afectar a la formation del anillo de triazol de intermedios Va. El grupo protector introducido en la primera etapa permite la formacion regioselectiva del anillo de triazol durante la etapa de nitrosacion. El compuesto Va ya esta protegido adecuadamente para la introduction selectiva del grupo hidroxietilo en el grupo alcohol secundario. El proceso de hidroxietilacion y las posteriores etapas de desproteccion para dar ticagrelor (TCG) pueden ser realizadas por varias metodologias conocidas por los expertos en la tecnica, tales como una O-alquilacion con un haloacetato de alquilo, la reduction del grupo ester y la desproteccion en condiciones acidas
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En un ejemplo mas especifico de la sintesis de ticagrelor, la realization de la invention esta representada por el uso del derivado de CPA protegido con ferc-butoxicarbonilo (Boc) CPABOC (Esquema 11). Este se desprotona con hidruro de sodio con el fin de ser N-arilado con CLIN. Esto da CPABOCCIN con buena selectividad y rendimientos. Este producto se usa entonces para la N-arilacion de AMAL, preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonatos alcalinos, para dar BAAL. Las siguientes etapas de reaccion incluyen la reduccion del grupo nitro para dar BAALA y su nitrosacion para dar BATAM. Este es un intermedio clave para el uso en las posteriores etapas de hidroxietilacion y desproteccion que pueden ser implementadas utilizando numerosos enfoques sinteticos. Especificamente, esto se puede lograr mediante alquilacion con bromoacetato de metilo para dar BATAMA, su reduccion con borohidruro de litio para dar BATAMA, y, finalmente, la desproteccion en una etapa de la acetonida y de los grupos protectores Boc en condiciones acidas para dar ticagrelor (TCG).
Esta ruta sintetica se ha encontrado particularmente ventajosa para la aplicacion de metodologias en cadena. Especificamente, la sintesis se puede llevar de manera eficiente a partir de CPABOC a BATAM en un proceso en cadena compuesto de cuatro etapas quimicas (Esquema 11).
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1 NaH, DMF. La., 16 h
2. AMAL. EUN. La - 1 h
3. Acido formamidinsulfinico, H2U. 60vC. 2 h
1. NaH DMF.La., 16 h "
2. AMAL, Et3N, DMF, La., 1 h
'NBoc
'NBoc
N02 Na2s204, Na2C03
'NBoc
3. Acido formamidinsulfinico, Na2C03, H20, 60“C, 2 h
BocN'
Esquema 11: Sintesis de ticagrelor que representa la realizacion de la invencion.
NaH
DMF
AMAL
Na
CO
Et,N. THF F
NaH. DMF
H20/MgOH
CLIN
t.a., 16 h
CPABOCCIN
3ocHNv
AMAL
BAAL
BAA LA
CPABOC
1. NaH, DMF. La., 16 h
2 AMAL EHN La , 1 h
i-AmONL)
4. NaN02. AcOH, t.a., 1 h
MeCN
\\F 1.
NaH, THF, -20°C BocN
HCI 0 H3PO
'^r-N 2.
MeOH
L1BH4, THF.
C02Me
0 E1UH
BATAM
BATAMA
BATAM E
TCG
Tambien pueden ser adecuados grupos protectores distintos de Boc. Por ejemplo, se vio que los grupos protectores de sulfonilo, tales como el p-toluenosulfonilo (7s), bencenosulfonilo (Bs) o el grupo 2-naftalenosulfonilo, eran adecuado para la sintesis en cadena de los intermedios de tipo V directamente desde las sulfonamidas derivadas de 5 CPA, CPATs, CPAS o CPAN correspondientemente (Esquema 12). El aumento de la acidez de estas sulfonamidas
en comparacion con el carbamato menos acido CPABOC permite el uso de bases mas practicas que el hidruro de sodio. Se vio que el fosfato tripotasico en acetonitrilo era particularmente adecuado para esta primera etapa qulmica, as! como para las dos etapas qulmicas posteriores que comprenden el proceso en cadena hacia TAALA, SAALA o NAALA. La formacion del anillo de triazol se lleva a cabo adecuadamente extrayendo la mezcla de reaccion diluida 10 en agua con acetato de etilo, la separacion de fases, la adicion de nitrito de isopentilo a la fase organica y el calentamiento suave. Los compuestos intermedios TAALA, SAALA o NAALA por lo tanto no necesitan ser aislados en este proceso.
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KjPOj I MeCN
1. ) extraction
2. ) ''AmONO / acetato de etilo
Acido formamidinsulfinico
N8(Me0CH2CH20)2AIH; ! THF
5 mol% Ti(Cp)2Cl2
BrCH2COOCH3, o NaH! THF ^
AMAL
CL N
R = R‘ :CPAT3
R= R1 : CPATsCIN
x - R : CTsAMCIN
R = R^ : CPAS
R = R :CSAMC N
R= R4:CPASCIN
R = R'J: CPAN
R = R :CNAMC N
R = R : CPANCIN
R = R
TAALA
SAALA
R = R
TATAM
NAALA
SATAM
R = R
NATAM
CPATAMA
R = R ; TATAME
R ^ R SATAME
R = R"': NATAME
R= p-tolil (R1), bencenosulfonil (R ), o 2-naftil (R )
Esquema 12: Smtesis directa de triazoles protegidos con sulfomlo sin el aislamiento de intermedios
y posterior transformacion en CPATAMA.
Los compuestos TATAM, SATAM, NATAM o sulfonamidas relacionadas, que corresponden a los compuestos intermedios de tipo Va, se pueden utilizar a continuacion, para la introduccion de la cadena lateral de eter de hidroxietilo en su grupo hidroxi y transformaciones adicionales hacia ticagrelor. En particular, la introduccion del 5 grupo hidroxietilo puede ser realizada por alquilacion con bromoacetato de metilo para dar el ester intermedio que luego se puede reducir al alcohol usando bis(2-metoxietoxi)hidruro aluminio de sodio, mientras que al mismo tiempo cantidades catallticas de dicloruro de titanoceno promueven la escision reductora de los grupos de proteccion de sulfonilo. Por lo tanto, el intermedio final CPATAMA se puede obtener en dos etapas de reaccion a partir de TATAM u otras sulfonamidas. Este nuevo metodo para la desproteccion del grupo sulfonilo que emplea la catalisis de 10 titanoceno se desarrollo especlficamente para el proposito de ser aplicable durante la reduccion del grupo ester con el fin de realizar ambas transformaciones del grupo funcional al mismo tiempo. CPATAMA se hidroliza a continuacion a ticagrelor en un medio acido de acuerdo con la tecnica anterior.
En otra realizacion el intermedio clave BATAM pueden prepararse a partir CPATAM, el cual puede ser derivado de CLTAM como se muestra en el Esquema 13. El intermedio protegido con sulfonilo analogo TATAM se puede 15 preparar mediante la N-arilacion de CLTAM con CPATs en acetonitrilo y K3PO4 como base. CLTAM se puede preparar como se describe en el documento WO 00/34283 (Esquema 1)
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BocN'
CPA
B0C-.O
THF
DMF. 50 C
PrS N
PrS
BATAM
CLTAM
CPATAM
Esquema 13: Sintesis de BATAM a partir de CLTAM a traves de CPATAM.
En otra realizacion especial ticagrelor se prepara a partir del derivado protegido ciclopropilamina CPABOC. La primera etapa de la sintesis es una reaccion en cadena de heteroarilacion en condiciones basicas y condensacion con el derivado ciclopentano no protegido OLA (VII), seguido de reduccion del grupo nitro a grupo amino dando el 5 intermedio BAALOAA, el cual se convierte despues en el benzotriazol BATOMA. La desproteccion de BATOMA da ticagrelor con un alto rendimiento. De nuevo, la conversion de un compuesto de partida simple, como CLIN a ticagrelor solo necesita cuatro etapas tecnologicas, incluso sin necesidad de protection adicional de grupos hidroxi de ciclopentano (Esquema 14).
En una realizacion especial adicional presentada en el Esquema 15 ticagrelor se prepara a partir del derivado 10 protegido ciclopropilamina CPABOC utilizando los intermedios con un grupo convertible en el grupo hidroxietilo (TBUAM (VI')). En la primera etapa la molecula BAALAT se construye a partir de tres partes CPAbOc, TBUAM y CLIN en una sola etapa. El intermedio se transforma adicionalmente por reduccion del grupo nitro y diazotacion en el derivado triazolo BATAMAT, el cual finalmente se desprotege por escision simultanea de los grupos Boc, ferc-butoxi e isopropilideno en solution metanolica acida para dar ticagrelor. A pesar de la conversion adicional en el grupo 15 hidroxi, el proceso mantiene un numero reducido de etapas mediante la desproteccion triple en una etapa.
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NBoc
Boc FIN
PrS
Pd/C. H
1. NaH, DMF,
CLIN
MeOH
'OH
OH
BAALOA
BAALOAA
OLA
CPABOC
NaNO
AcOH. 30 mm. t
H3PO
MeOH.t.a.
BATOMA
TCG
Esquema 14: Sintesis de ticagrelor utilizando un derivado ciclopentano no protegido
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'NBoc
NBoc
Pd/C, H. MeOH
BocN’
1. CLIN, NaH
BocHN
CPABOC
BAALAT
BAALATA
TBUAM
NaNO
AcOH, t.a
MeOH, t
BATAMAT
TCG
Esquema 15: Sintesis de ticagrelor usando escision triple del grupo protector en una etapa
A continuacion, la presente invencion se describira con mas detalle por medio de ejemplos ilustrativos, no limitativos. Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion de ((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo
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A una solucion de trans-(1R,2S)-2-(2,3-difluorofenil)ciclopropilamina (26,4 g, 156 mmol) (24 ml, 172 mmol) en THF (100 ml) se le anadio lentamente una solucion de BOC2O en THF (100 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se concentro. Despues de la adicion de agua (200 ml), el precipitado blanco se separo por filtracion, se lavo con agua (3 x 100 ml), y se seco para dar 42,0 g (99 % de 10 rendimiento) del compuesto del tltulo como polvo blanco. RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) 5 10,07-1,16 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 2,01 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 4,91 (sa, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,03 (m, 1H); RMN de 15 * * * 19 20F (CDCl3, 470,5 MHz) 5 -139,3 (m, 1 F), -142,8 (m, 1F); MS (ESI) m/z: 270 [MH]+.
Ejemplo 2: Preparacion de (6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il)((1R,2S)-2-(3,4-
difluorofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (CPABOCCIN)
15
Una mezcla de CPABOC (0,20 g, 0,74 mmol), CLIN (0,20 g, 0,74 mmol) y NaH (60 % en aceite, 36 mg, 0,74 mmol)
en DMF seca (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuacion se anadio acido acetico (0,5
ml) y agua (10 ml). Despues de la extraccion con eter diisopropllico (3x10 ml), las capas organicas combinadas se
secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purification por cromatografla (SiO2 hexano: EtOAc) proporciono el
20 compuesto del tltulo como un aceite amarillo (0,23 g, rendimiento 62 %). RMN de 1H (CDCb, 500 mHz) 5 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,29 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 1,36 (s, 9 H), 1,66 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,08 (m, 1H) , 6,58 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,01 (m, 1H).
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AMAL Et3N, THF
BAAL
A una solucion de CPABOCCIN (0,20 g, 0,40 mmol) y trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) en THF seco (2 ml) se anadio AMAL (76 mg, 0,44 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h, a continuacion se anadio agua (10 ml) y el producto se extrajo con THF (3x5 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y despues se concentraron. La purificacion por cromatografla (SiO2 hexano:EtOAc) proporciono el compuesto del tltulo como un aceite amarillo (0,24 g, 93 % de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) 5 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,36 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 2,19 (s a, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,91-3,08 (m, 3H), 4,29 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 8,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H); RMN de 19F (CDCla, 470,5 MHz) 5 -139,4 (m, 1F), -142,6 (m, 1F); MS (ESI) m/z: 638 [MH]+.
BAAL Tambien se preparo mediante la reaccion en cadena partiendo de CPABOC.
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CPABOCCIN
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Una mezcla de CPABOC (1,0 g, 3,71 mmol), CLIN (10,0 g, 3,71 mmol) y NaH (60 % en aceite, 0,16 g, 4,08 mmol) en DMF seca (8 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuacion se anadieron trietilamina (0,57 ml, 4,08 mmol) y AMAL (0,71 g, 4,08 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio lentamente agua (50 ml) y se extrajo el producto con eter diisopropllico (3 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, Despues se concentraron para proporcionar el compuesto bruto, el cual se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como aceite amarillo (1,94 g, rendimiento 82 %).
Ejemplo 4: Preparacion de (5-amino-6-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-2-(propiltio)pirimidin-4-il)((1R,2S)-2-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo (BAALA)
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Una solucion de BAAL (0,64 g, 1,0 mmol) en MeOH (2 ml) se anadio a una mezcla de ditionito de sodio (0,57 g, 3,3 mmol), Na2CO3 (0,35 g, 3,3 mmol), agua (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a 40 °C durante 16 h, a continuacion se anadio agua (30 ml), y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, despues se concentraron para dar un compuesto crudo, que se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite naranja (0,41 g, rendimiento 68 %). RMN de 19F (CDCla, 470,5 MHz) 5 -139,4 (m, 1F), -142,7 (m, 1F); MS (ESI) m/z: 608 [MH]+.
BAALA tambien se preparo a traves de una reaccion en cadena partiendo de CPABOC.
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Una mezcla de CPABOC (10,0 g, 3,71 mmol), CLIN (10,0 g, 3,71 mmol) y NaH (60 % en aceite, 0,16 g, 4,08 mmol) en DMF seca (8 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuacion se anadieron trietilamina (0,57 ml, 4,08 mmol) y AMAL (0,64 g, 3,71 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se 5 agito a temperatura ambiente durante 1 h. A continuacion, se anadieron agua (1 ml), Na2CO3 (1,29 g, 12,2 mmol) y acido formamidinsulflnico (1,32 g, 12,2 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito a 60 °C durante 2 h. Se anadio agua (100 ml) y el producto se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (3 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, despues se concentraron para dar un compuesto bruto, el cual se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite 10 naranja (1,42 g, rendimiento 63 %).
Ejemplo 5: Preparacion de ((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)(3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-
dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)carbamato de ferc-butilo (BAtAM)
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15 El compuesto del tltulo se preparo usando el metodo descrito en el documento WO 00/34283. Una solucion de BAALA (0,40 g, 0,66 mmol) y nitrito de isopentilo (0,13 ml, 1,0 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agito durante 2 horas a 70 °C. Los componentes volatiles se evaporaron a continuacion y el producto bruto se purifico por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite amarillo (0,40 g, rendimiento 98 %). RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 5 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,38 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,47 20 (s, 3H), 1,72 (m, 2H) , 2,12 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,99-3,05 (m, 1H), 3,7-3,14 (m, 1H), 3,17 (m, 1H),
4,28 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H); RMN de 19F (CDCla, 470,5 MHz) 5 -139,1 (m, 1F), -142,3 (m, 1F); MS (ESI) m/z: 619 [MH]+.
BATAM tambien se preparo a traves de una reaccion en cadena partiendo de CPABOC.
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BocN
CLIN
NaH
DMF
AMAL
Acido formamidinsulflnico
Na
CO
SO
BqcHN
CPABOC
BATAM
25 Una mezcla de CPABOC (10,0 g, 37,1 mmol), CLIN (9,95 g, 37,1 mmol) y NaH (60 % en aceite, 1,63 g, 40,8 mmol) en DMF seca (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuacion se anadieron lentamente trietilamina (5,69 ml, 40,8 mmol) y AMAL (0,43 g, 37,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h, a continuacion se anadieron agua (20 ml), Na2CO3 (12,9 g, 122 mmol) y acido formamidinsulflnico (13,2 g, 122 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito a 60 °C 30 durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion a 0 °C. Se anadio acido acetico (50 ml) gota a gota durante 2 h. A continuacion se anadio NaNO2 3,84 g, 55,7 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito a
temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio agua (500 ml), el producto se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (3 x 100 ml), las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, despues se concentraron para proporcionar el producto bruto, el cual se purifico por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como aceite amarillo (12,0 g, rendimiento 52 %).
5 BATAM tambien se preparo a partir de CLTAM a traves de CPATAM.
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A una solucion de CLTAM, que se preparo utilizando el metodo descrito en el documento WO 00/34283 (20,0 g, 5,18 mmol) y Et3N (0,13 ml, 1,0 mmol) en THF seco (7 ml) se anadio lentamente a temperatura ambiente una 10 solucion de CPA en THF seco (3 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h, a continuacion, las sales se separaron por filtracion y el filtrado se concentro. CPATAM cristalizo a continuacion en una mezcla de hexano/eter diisopropllico para dar un polvo blanco (2,29 g, rendimiento 85 %). Pf 108 °C; RMN de 1H (CDCb, 500 MHz) 5 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 15 5,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,7-7,13 (m, 2H); RMN de 19F (CDCb, 470,5 MHz) 5 -139,0 (m,
1F), -142,3 (m, 1 F); MS (ESI) m/z: 519 [MH]+.
Una solucion de CPATAM (20,0 g, 3,86 mmol) y Boc2O (0,93 g, 4,26 mmol) en DMF (10 ml) se agito a 60 °C hasta que la TLC y el analisis por HPLC mostro la conversion total (varios dlas). Despues se anadio agua (100 ml) y el producto se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre 20 MgSO4 y se concentraron para dar un producto bruto, que se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2,
hexano:EtOAc) para dar un aceite amarillento (0,82 g, rendimiento 34 %). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) 5 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,38 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,72 (m, 2H) , 2,12 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,99-3,05 (m, 1H), 3,7-3,14 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,98-7,04 (m , 2H); RMN de 19F (CDCla, 470,5 MHz) 5 -139,1 (m, 1 F), - 25 142,3 (m, 1 F); MS (ESI) m/z: 619 [MH]+.
Ejemplo 6: Preparacion de 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((ferc-butoxicarbonil)((1R,2S)-2-(3,4-
diflurofenil)ciclopropil)amino)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)acetato de metilo (BATAME)
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30 A una solucion de BATAM (1,79 g, 2,89 mmol) en THF seco (10 ml) se anadio NaH (0,13 g, 3,18 mmol) a -20 °C y se agito durante 1 h, a continuacion se anadio bromoacetato de metilo (0,30 ml, 3,18 mmol) a -20 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a -20 °C durante 16 h. Se anadio acido acetico (5 ml) lentamente, despues se anadio agua (50 ml) y el producto se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (3x10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un producto bruto, el 35 cual se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc). Aceite incoloro (1,60 g, rendimiento 80 %). RMN de 1H (CDCb, 500 MHz) (5 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,00-3,11 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,01-4,10 (m, 3H), 4,76 (dd, J = 6,8, 2,5 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,42 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 2H); RMN de 19F (CDCb, 470,5 MHz) 5 -139,4 (m, 1 F), - 142,5 (m, 1F); MS (ESI) m/z: 691 [MH]+.
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A una solucion de BATAME (1,79 g, 2,89 mmol) en THF seco (10 ml) a 0 °C se anadio LiBHU (0,10 g, 4,63 mmol) y se agito durante 16 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion de NaHCO3 saturado (5 ml). Se anadio agua (50 ml), el producto se extrajo con MeTHF (3 x 30 ml), las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, despues se concentraron para dar un producto bruto, el cual se purifico por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (1,20 g, rendimiento 78 %). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) (5 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,43 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,56 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,52-3,66 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H); RMN de 19F (CDCla, 470,5 MHz) 5 -139,3 (m, 1F), -142,4 (m, 1F); MS (ESI) m/z: 663 [MH]+.
BATAMA tambien se preparo a traves de una reaccion en cadena partiendo de BATAM.
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A una solucion de BATAM (2,0 g, 3,23 mmol) en THF seco (10 ml) se anadio NaH (60 % en aceite, 0,14 g, 3,56 mmol) a 0 °C y se agito durante 15 min, a continuacion se anadio bromoacetato de metilo (0,36 ml, 3,80 mmol) se anadio y la mezcla de reaccion resultante se agito a 0 °C durante 2 h. A continuacion se anadio LiBH4 (0,14 g, 6,46 mmol) a 0 °C y se agito durante 2 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion de NaHCO3 saturado (5 ml). Se anadio agua (20 ml), el producto se extrajo con MeTHF (3x10 ml), las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, despues se concentraron para dar un producto bruto, el cual se purifico por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como aceite incoloro (0,42 g, rendimiento 20 %).
Ejemplo 8: Preparacion de (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)amino)-5-(propiltio)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol (TCG, ticagrelor)
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A una solucion de BATAMA (0,25 g, 0,38 mmol) en EtOH (10 ml) a temperatura ambiente se anadio lentamente acido orfo-fosforico (85 %, 1,5 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 h. A continuacion se anadio agua (20 ml) y la mezcla de reaccion se neutralizo con NaOH 1 M. El producto se extrajo con acetato de etilo (5 x 10 ml), las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, despues se concentraron para dar un producto bruto, el cual se purifico por cromatografla (SiO2, EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como un polvo blanco (0,17 g, rendimiento 87 %). RMN de 19F (CD3OD, 470,5 MHz) 5 -141,9 - -142,1 (m, 1 F),
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-145,6 - -145,9 (m, 1 F); MS (ESI) m/z: 523 [MH]+.
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A una solucion de CPA (16,92 g, 100 mmol) y trietilamina (17,4 ml, 125 mmol) en diclorometano (140 ml) agitando en un bano de hielo se anadio gota a gota una solucion de cloruro de p-toluenosulfonilo (20,02 g, 105 mmol) en diclorometano (50 ml) en el transcurso de 30 min. Despues de 1 h de tiempo de reaccion se anadio NH3(ac) (25 %, 10 ml), la mezcla se deja en agitacion durante otros 10 min y despues se lavo con agua (300 ml), HCl 1 M (ac) (150 ml), agua (300 ml) y se evaporo a presion reducida para dar un solido blanco (31,45 g, rendimiento 97 %) de color blanco: RMN de 1H (CDCb, 500 MHz) 5 1,06 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,26 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 5,33 (s, 1H), 6,74 (m , 2H), 7,02 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H); RMN de 19F (CDCb, 470,5 MHz) 5 -138,89 (m, 1F), - 142,17 (m, 1 F).
Ejemplo 10: Preparacion de N-((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)naftalen-2-sulfonamida
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Preparado de la misma manera que CPATs (Ejemplo 9) mediante el uso de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (11,90 g, 52,5 mmol) da CPAN como un solido blanco (17,43 g, rendimiento 97 %): RMN de 19F (CDCla, 470,5 MHz) 5 -138,78 (m, 1F), -142,11 (m, 1 F).
Ejemplo 11: Preparacion de N-(6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il)-N-((1R,2S)-2-(3,4-
difluorofenil)ciclopropil)-4-metilbenceno sulfonamida (CPTsCIN)
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A una solucion de CPATs (1,29 g, 4 mmol) y CLIN (1,07 g, 4 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio K3PO4 anhidro (1,27 g, 6 mmol) y la mezcla se agito durante 24 h a 25 °C. La mezcla de reaccion se diluyo a continuation con agua (50 ml), se extrajo con eter diisopropllico (50 ml), el extracto se lavo con agua (2 x 50 ml) y se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico con cromatografla instantanea para dar una resina de color marron (1,08 g, rendimiento 49 %): MS (ESI) m/z: 555 [MH]+; RMN de 19F (CDCb, 470,5 MHz) 5-138,43 (m, 1F), - 141,32 (m, 1 F).
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Ejemplo 12: Preparacion de N-(6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il)-N-((1R,2S)-2-(3,4-
difluorofenil)ciclopropil)naftalen-2-sulfonamida (CPNCIN)
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A una solucion de CPAN (1,44 g, 4 mmol) y CLIN (1,07 g, 4 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio K3PO4 anhidro (1,27 g, 6 mmol) y la mezcla se agito durante 48 h a 25 °C. La mezcla de reacciOn se diluyO con agua (50 ml), se extrajo con eter diisopropllico (50 ml), el extracto se lavO con agua (2 x 50 ml) y se evaporO a presiOn reducida. El producto en bruto se purificO con cromatografla instantanea para dar una resina de color marrOn (1,56 g, rendimiento 67 %): MS (ESI) m/z: 591 [MH]+.
Ejemplo 13: Preparacion de N-((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)-N-(6-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2- dimetiltetrahidro-3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il)-4-metilbenceno sulfonamida (CTsAMCIN)
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A una soluciOn de CPATs (1,29 g, 4 mmol) y CLIN (1,07 g, 4 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadiO K3PO4 anhidro (1,27 g, 6 mmol) y la mezcla se agitO durante 24 h a 25 °C. A continuaciOn se anadiO AMAL (0,66 g, 3,8 mmol) y la agitaciOn continuO durante 2 h adicionales. La mezcla de reacciOn se diluyO con agua (50 ml), se extrajo con eter diisopropllico (50 ml), el extracto se lavO con agua (2 x 50 ml) y se evaporO a presiOn reducida. El producto en bruto se purificO con cromatografla instantanea para dar un sOlido amorfo (2,14 g, rendimiento 77 %): 95 % de area de HPLC; MS (ESI) m/z: 692 [MH]+; RMN de 19F (CDCb, 470,5 MHz) 5-1380,93 (m, 1 F), -141,97 (m, 1 F).
Ejemplo 14: Preparacion de N-(5-amino-6-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-2-(propiltio)pirimidin-4-il)-N-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)-4- metilbencenosulfonamida (TAALA)
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Una mezcla de CLIN (0,96 g, 3,6 mmol), CPATs (1,29 g, 4 mmol) y K3PO4 (2,29 g, 10,8 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agitO durante 120 min a 25 °C. Se anadiO AMAL (0,66 g, 3,8 mmol) y la mezcla se agitO durante 2 horas adicionales. En este punto se anadiO acido formamidinsulflnico (1,36 g, 12,6 mmol) y la temperatura de reacciOn aumentO a 60 °C. Despues de 24 horas, la mezcla se diluyO con agua (75 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml), el extracto se lavO con HCl (ac) 0,1 M (50 ml) y se evaporO en un rotavapor para dar un color naranja palido amorfo
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solido que se purifico adicionalmente por cromatografla ultrarrapida con el eluyente hexano/acetato de etilo (gradiente de 4:1 a 1:1) para dar TAALA como un polvo amorfo de color marron claro (1,20 g, rendimiento 50 %): MS (ESI) m/z: 662 [MH]+.
Ejemplo 15: Preparacion de N-((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)-N-(3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-4- metilbencenosulfonamida (TATAM)
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A una solucion de TAALA (500 mg, 0,75 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se anadio nitrito de isopentilo (0,13 ml, 0,94 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas a 60 °C. La mezcla de reaccion se diluyo a continuacion con agua (50 ml), se extrajo con eter diisopropllico (30 ml), el extracto se lavo con agua (2 x 50 ml) y se evaporo a presion reducida para dar un polvo amorfo de color blanquecino (450 mg, rendimiento 89 %): 97 % de area por HPLC; MS (ESI) m/z: 673 [MH]+.
TATAM tambien se preparo a partir de CLTAM a traves de CPATs.
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A una solucion de CLTAM (10,16 g, 3 mmol), que se preparo utilizando el metodo descrito en el documento WO 00/34283 y CPATs (0,97 g, 3 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se anadio K3PO4 anhidro (0,96 g, 4,5 mmol). Despues de agitar durante 24 h a 25 °C, la mezcla se diluyo con agua (80 ml) y se extrajo con eter diisopropllico (50 ml). El extracto se lavo con agua (80 ml) y se evaporo a presion reducida para dar un producto bruto resinoso, que se purifico por cromatografla instantanea para dar TATAM como un polvo amorfo (1,52 g, rendimiento 75 %).
Ejemplo 16: Preparacion de N-((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)-N-(3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)naftalen- 2-sulfonamida (NATAM)
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Una mezcla de CLIN (1,27 g, 4,75 mmol), CPAN (1,80 g, 5 mmol) y K3PO4 (3,03 g, 14,25 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agito durante 150 min a 25 °C. Se anadio AMAL (0,78 g, 4,5 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas adicionales. En este punto se anadio acido formamidinsulflnico (2,05 g, 19 mmol) y la temperatura de reaccion
aumento a 60 °C. Despues de 18 horas, la mezcla se diluyo con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (60 ml), el extracto se lavo con HCl 0,1 M (ac) (60 ml) y se evaporo a presion reducida para dar una resina de color marron (3,18 g). Este se disolvio en acetato de etilo (30 ml), se anadio nitrito de isopentilo (0,76 ml, 5,63 mmol) y la solucion se agito durante 1 h a 60 °C. La solucion marron se concentro y se aislo el producto mediante 5 cromatografla instantanea con el eluyente hexano/acetato de etilo (gradiente de 5:1 a 2:1). De este modo se obtuvo NATAM como un polvo de color beige (1,86 g, rendimiento 58 %).
Ejemplo 17: Preparacion de ((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil) carbamato de bencilo (CPAZ)
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A una solucion de CPA (11,84 g, 70 mmol) y trietilamina (12,2 ml, 87,5 mmol) en acetato de etilo (80 ml) agitando en 10 un bano de hielo se anadio gota a gota una solucion de cloroformiato de bencilo (11,0 ml, 77 mmol) en acetato de etilo (40 ml) a una velocidad tal para mantener la temperatura de reaccion por debajo de 15 °C. Despues de 1 h de agitacion en el bano de hielo, se anadio agua (120 ml) y la mezcla se mantuvo en agitacion durante 30 minutos adicionales. La fase organica se separo, se lavo con HCl (ac) 0,2 M (200 ml), agua (2 x 100 ml) y se evaporo en un rotavapor. Se obtuvo un solido blanco (22,28 g) que se recristalizo en ciclohexano para dar el producto como un 15 solido cristalino blanco (19,62 g, rendimiento 92 %): RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 5 1,17 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,35 (sa, 1H), 6,70-7,10 (m, 3H), 7,33-7,42 ( m, 5H); RMN de 19F (CDCI3, 470,5 MHz) 5 - 139,10 (m, 1F), - 42,53 (m, 1 F).
Ejemplo 18: Preparacion de (6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il)((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil) carbamato de bencilo (CPZClN)
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A una solucion de CPAZ (4,85 g, 16 mmol) y CLIN (50,35 g, 20 mmol) en DMF (75 ml) agitando bajo una atmosfera de nitrogeno en un bano de hielo se anadio hidruro de sodio 60 % en aceite (0,80 g, 20 mmol). Despues de 1 h en un bano de hielo, la reaccion se agito durante 19 horas a 25 °C. Despues, la mezcla se diluyo con acido acetico acuoso al 1 % (300 ml), se extrajo con acetato de etilo (200 ml), el extracto se lavo con agua (3 x 300 ml) y se 25 evaporo a presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatografla instantanea para dar una resina amarilla (5,31 g, rendimiento 62 %)
Ejemplo 19: Preparacion de 6-cloro-N-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4- amina (CPACIN)
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A una solucion de CLIN (13,4 g, 50 mmol) en THF (150 ml) se anadio una solucion de CPA (8,50 g, 50 mmol) a una velocidad de adicion de 10 ml/h mientras se mantiene la temperatura de reaccion a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agita a 25 °C durante 4 dlas. A continuacion se anadio n-hexano (200 ml) y la mezcla se diluyo con agua (500 ml). Despues, la fase organica se lavo con agua y se evaporo a presion reducida para dar un producto bruto que se purifico por cromatografla instantanea para dar CPACIN como un producto cristalino (12,2 g, rendimiento 61 %): MS (ESI) m/z: 401 [MH]+.
Ejemplo 20: Preparacion de (1S,2S,3R,5S)-3-amino-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol (OLA = VII)
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AMALA
HCI
MeOH
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HO OH VII
AMALA se preparo de acuerdo con el proceso descrito en el documento WO01/92263.
Una solucion de AMALA (10,0 g, 4,60 mmol) y HCl 3 M (5 ml) en MeOH (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Los disolventes se evaporaron a sequedad. Se anadio al residuo 2-Propanol (20 ml) y Na2CO3 (2,0 g). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 h. A continuacion las sales insolubles se separaron por filtracion y el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (0,57 g, 80 % de rendimiento): RMN de 1H (DMSO-d6) 5 = 1,07 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 14,7, 7,8 Hz, 1H), 3,00-3,60 (m, 10H), 3,53 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 5,4, 3,4, 1H); RMN de 13C (DMSO-d6) 5 = 36,4, 55,0, 60,4, 70,7, 75,1, 78,7, 83,3; MS (ESI) m/z: 178 [MH]+.
Ejemplo 21: Preparacion de ((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)(6-(((1R,2S,3S,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2- hidroxietoxi)ciclopentil)amino)-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (BAALOA)
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Una mezcla de CPABOC (1,31 g, 4,87 mmol), CLIN (1,30 g, 3,71 mmol) y NaH (60 % en aceite, 0,21 g, 5,36 mmol) en DMF seca (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuacion se anadio trietilamina (0,75 ml, 5,36 mmol) y oLa (0,90 g, 5,08 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio lentamente agua (70 ml) y se extrajo el producto con MeTHF (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, despues se concentraron para proporcionar el compuesto bruto, el cual se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como aceite amarillo (2,53 g, rendimiento 81 %). MS (ESI) m/z: 642 [MH]+.
Ejemplo 22: Preparacion de (5-amino-6-(((1R,2S,3S,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxietoxi)ciclopentil)amino)-2- (propiltio)pirimidin-4-il)((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (BAALOAA)
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Una mezcla de BAALOA (0,66 g, 1,03 mmol) y Pd/C (5 %, 70 mg) en MeOH (7 ml) se hidrogeno a una presion de H2 de 10 bar durante 16 h. El catalizador se separo a continuacion por filtracion y el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo como un jarabe amarillo (0,56 g, rendimiento 89 %). MS (ESI) m/z: 612 [MH]+.
Ejemplo 23: Preparacion de ((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)(3-((1R,2S,3S,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2- hidroxietoxi)ciclopentil)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)carbamato de ferc-butilo (BATOMA)
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A una solucion de BAALOAA (0,60 g, 0,98 mmol) en AcOH (5 ml) se anadio NaNO2 (81 mg, 1,18 mmol). La mezcla 5 de reaccion resultante se agito durante 30 min a temperatura ambiente. Se anadio agua (50 ml) y se extrajo el producto con MeTHF (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, despues se concentraron para proporcionar el compuesto bruto, el cual se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de jarabe amarillento (0,58 g, rendimiento 96 %). MS (ESI) m/z: 623 [MH]+.
10 Ejemplo 24: Preparacion de (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)amino)-5-(propiltio)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol (TcG)
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A una solucion de BATOMA (0,10 g, 0,15 mmol) en MeOH (4 ml) a temperatura ambiente se anadio acido orto- fosforico (85 %, 1,5 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 h, a 15 continuacion se anadio agua (10 ml) y la mezcla de reaccion se neutralizo con NaOH 1 M. El producto se extrajo con EtOAc (5 x 5 ml), las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y despues se concentraron para proporcionar el producto bruto, el cual se purifico por cromatografla (SiO2, EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como un polvo blanco (66 mg, rendimiento 84 %). MS (ESI) m/z: 523 [MH]+.
Ejemplo 25: Preparacion de (3aS,4R,6S,6aR)-N-bencil-6-(2-ferc-butoxi)etoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- 20 ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-amina (BAMALAT)
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Una solucion de 10 g (38 mmol) de (3aR,4S,6R,6aS)-6-(bencilamino)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (BAMAL, preparado de acuerdo con J. Org. Chem. 70,6884 (2005)) en DMF seca (100 ml) en atmosfera de nitrogeno se enfrio a 0 °C seguido de la adicion de NaH (60 %, 1,8 g, 46 mmol). Despues de 25 agitar durante 30 min a 0 °C, se anadio 4-metilbencenosulfonato de 2-(terc-butoxi)etilo (10,3 g, 38 mmol) y se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 4 horas, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (100 ml). La mezcla se extrajo 3 x 100 ml de n-hexano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad.
El BAMALAT obtenido fue aislado de la mezcla de reaccion por formacion de sal con acido fumarico. La solucion de 30 la mezcla de reaccion de BAMALAT (contenido de aproximadamente 60 % de BAMALAT) en 2-butanona se calento a 50 °C. Se anadio 1 equivalente de acido fumarico (calculado como la cantidad de BAMALAT) y la mezcla de reaccion se agito a 50 °C hasta la disolucion del acido fumarico. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente seguido de la adicion de n-hexano. Despues de agitacion durante la noche a temperatura ambiente, la sal blanca precipitada de BAMALAT se succiono, se lavo con n-hexano y se seco a presion reducida a
40 °C.
La sal fumarato de BAMALAT se suspendio en EtOAc y la solucion acuosa al 5 % de NaHCO3 se anadio a la suspension. La mezcla se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante una hora. Las dos fases transparentes se separaron y la fase organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4 y se evaporo hasta la 5 sequedad para proporcionar BAMALAT puro.
RMN de 1H (CDCI3) 5 = 1,14 (s, 9H), 1,30 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,88 (d, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 3H), 4,62 (m, 2H), 7,22-7,35 (m, 5H) ppm.
RMN de 13C (CDCb) 5 = 24,0, 26,4, 27,4, 33,8, 51,7, 60,1, 63,1, 69,1, 72,9, 83,9, 84,6, 84,8 110,2, 126,7, 128,1, 128,2, 140,3 ppm.
10 Ejemplo 26: (3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-(ferc-butoxi)etoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-
amina (TBUAM)
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La solucion de BAMALAT (60,0 g, 16,5 mmol) en MeOH (50 ml) se hidrogeno a 5 bares de hidrogeno durante 16 horas a 50 °C en presencia de Pd/C (10 %, 0,6 g). La mezcla de reaccion se paso a traves de la almohadilla de 15 Celite y se evaporo hasta sequedad para proporcionar TBUAM.
RMN de 1H (CDCI3) 5 = 1,13 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,74 (d, 1H), 2,06 (m, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,81 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,61 (d, 1H) ppm.
RMN de 13C (CDCb) 5 = 23,8, 26,2, 27,4, 35,2, 57,8, 60,8, 68,8, 72,8, 84,0, 85,1, 88,5, 109,8 ppm.
Ejemplo 27: Preparacion de (6-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-(ferc-butoxi)etoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-
20 ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il)((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)
ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (BAALAT)
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Una mezcla de CPABOC (10,06 g, 3,95 mmol), CLIN (1,06 g, 3,95 mmol) y NaH (60 % en aceite, 0,17 g, 4,35 mmol) en DMF seca (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuacion, se anadieron trietilamina
25 (0,61 ml, 4,35 mmol) y TBUAM (1,08 g, 3,95 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion resultante se
agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio lentamente agua (70 ml) y se extrajo el producto con MeTHF (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, despues se concentraron para proporcionar el compuesto bruto, el cual se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como aceite amarillo (2,13 g, rendimiento 73 %).
30 Ejemplo 28: Preparacion de (5-amino-6-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-(terc-butoxi)etoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-2-(propiltio)pirimidin-4-il)((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (BAALATA)
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BAALAT BAALATA
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Una mezcla de BAALAT (0,50 g, 1,03 mmol) y Pd/C (5 %, 50 mg) en MeOH (5 ml) se hidrogeno bajo 10 bar de hidrogeno durante 16 h. El catalizador se separo a continuacion por filtracion y el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto bruto, el cual se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como aceite amarillo (0,44 g, rendimiento 92 %). MS (ESI) m/z: 708 [MH]+.
Ejemplo 29: Preparacion de (3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-(ferc-butoxi)etoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)((1R,2S)-2-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo (BATAMAT)
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A una solucion de BAALATA (0,35 g, 0,49 mmol) en AcOH (5 ml) se anadio NaNO2 (41 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Se anadio agua (50 ml) y se extrajo el producto con MeTHF (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, despues se concentraron para proporcionar el compuesto bruto, el cual se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como aceite amarillo (0,33 g, rendimiento 95 %). MS (ESI) m/z: 719 [MH]+.
Ejemplo 30: Preparacion de (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)amino)-5-(propiltio)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol (TCG)
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A una solucion de BATAMAT (0,10 g, 0,14 mmol) en MeOH (4 ml) a temperatura ambiente se anadio HCl 37 % (1 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente y se controlo por TLC y HPLC. Despues de la conversion total (varios dlas) se anadio agua (10 ml) y la mezcla de reaccion se neutralizo con NaOH 1 M. El producto se extrajo con EtOAc (5x5 ml), las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y despues se concentro para proporcionar el producto bruto, el cual se purifico por cromatografla (SiO2, EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como un polvo blanco (50 mg, rendimiento 63 %). MS (ESI) m/z: 523 [MH]+.
Ejemplo 31: Preparacion de N-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)metanosulfonamida (CPAMs)
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A una solucion de CPA (6,77 g, 40 mmol) y trietilamina (6,70 ml, 50 mmol) en diclorometano (60 ml) a 0 °C se anadio lentamente una solucion de cloruro de metanosulfonilo (3,87 ml, 50 mmol) en diclorometano (20 ml) durante 3 h. Despues de dos horas adicionales de agitacion, la mezcla de reaccion se lavo con 1 M HCl (ac) (60 ml) y agua (60 ml) y despues se evaporo a presion reducida para dar un producto bruto (9,89 g) que se recristalizo en una mezcla de etanol/agua para dar el compuesto del tltulo como un producto cristalino blanco (7,60 g, rendimiento 77 %): RMN de 1H (CDCla, 500 MHz) 5 = 1,24 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 4,85 (s, 1H), 6,90 (m, 1H ), 6,96 (m, 1H), 7,10 (m, 1H); RMN de 19F (CDCI3, 470,5 MHz) 5 = -141,67 (m, 1 F), -138,46 (m, 1 F).
Ejemplo 32: Preparacion de N-(6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il)-N-((1R,2S)-2-(3,4-
difluorofenil)ciclopropil)metanosulfonamida (CPMsCIN)
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A una solucion de CPAMs (10,98 g, 8 mmol) y CLIN (2,14 g, 8 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se anadio K3PO4 5 anhidro (30,40 g, 16 mmol) y la mezcla se agito durante 24 h a 25 °C. La mezcla de reaccion se diluyo a continuacion con agua (100 ml), se extrajo con eter diisopropllico (50 ml), el extracto se lavo con agua (2 x 100 ml) y se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico con cromatografla instantanea para dar una resina de color amarillento (2,32 g, rendimiento 61 %): RMN de 19F (CDCI3, 470,5 MHz) 5 = -140,83 (m, 1F), -138,14 (m, 1 F).
10 Ejemplo 33: Preparacion de 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(N-((1R,2S)-2-(3,4-diflurofenil)ciclopropil)-4-
metilfenilsulfonamido)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)acetato de metilo (TATAmE)
imagen74
A una solucion de TATAM (3,31 g, 5 mmol) en THF seco (20 ml) se anadio NaH 60 % (0,35 g, 8,75 mmol) a -20 °C y
15 se agito durante 20 min, despues se anadio bromoacetato de metilo (0,83 ml, 8,75 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a -20 °C durante 18 h. Se anadio lentamente acido acetico (0,5 ml) seguido de agua (50 ml). El producto se extrajo con MTBE (50 ml), el extracto se lavo con agua (3 x 50 ml) y se concentro para dar un producto bruto, el cual se purifico a continuacion por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para dar el compuesto del tltulo como un solido amorfo (3,30 g, rendimiento 89 %): RMN de 19F (CDCI3) 5 = -141,83 (m, 1F), -138.9 (m, 1F).
20 Ejemplo 34: Preparacion de 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)amino)-5- (propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)oxi)etanol (CPATAMA)
imagen75
25 A una solucion de TATAME (370 mg, 0,5 mmol) y dicloruro de titanoceno (6 mg, 5 % mol) en THF (5 ml) agitando en un bano de hielo se anadio bis(2-metoxietoxi)hidruro de aluminio de sodio (solucion 3,5 M en tolueno, 0,36 ml, 1,25 mmol). La mezcla se agito durante 1 h en un bano de hielo y luego 2 h a aproximadamente 25 °C. La mezcla de reaccion se vertio en NaOH 0,1 M (ac) (50 ml), se extrajo con MTBE (50 ml), el extracto se lavo con agua (2 x 50 ml), se concentro y el residuo se purifico por cromatografla (SiO2, hexano:EtOAc) para dar el compuesto del tltulo como 30 un producto resinoso (0,19 g, rendimiento 68 %).

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    imagen1
    en la que Pg es un grupo protector de amino y Z es hidrogeno, hidroxietilo o un grupo convertible en hidroxietilo, 5 comprendiendo el proceso las etapas de:
    (i) hacer reaccionar un compuesto de formula II'
    imagen2
    10
    en la que Pg se define como anteriormente, con un compuesto de la formula VI o VII
    imagen3
    en la que Z se define como anteriormente, para obtener un compuesto de formula IIIa' o IIIb', respectivamente
    imagen4
    en la que Pg y Z son como se definen anteriormente,
    (ii) reducir el grupo nitro en el compuesto de formula IIIa' o IIIb' a un grupo amino para obtener un compuesto de formula IVa' o IVb', respectivamente,
    5
    10
    15
    imagen5
    y
    (iii) nitrosar el compuesto de formula IVa' o IVb' para obtener el compuesto de formula Va o Vb, respectivamente.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula II' se prepara mediante las etapas de
    (0-1) proporcionar un compuesto de formula I
    imagen6
    en la que Pg es un grupo protector de amino y
    (0-2) hacer reaccionar el compuesto de formula I con un compuesto de la formula
    ci
    imagen7
    para obtener el compuesto de formula II'; o
    (0-1') proporcionar un compuesto de formula la
    imagen8
    (0-2') hacer reaccionar el compuesto de formula la con un compuesto de la formula
    ci
    imagen9
    imagen10
    y
    (0-3') introducir un grupo protector de amino Pg para obtener el compuesto de formula II'.
    5 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que las etapas (i) a (iii), opcionalmente tambien la
    preparacion del compuesto de formula II', se llevan a cabo en cadena.
  3. 4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las etapas (i) y (ii), opcionalmente tambien las etapas (0-1) a (0-2) o (0-1') a (0-3'), se llevan a cabo en condiciones basicas en la presencia de bases y/o la etapa (iii) se lleva a cabo en condiciones acidas.
    10 5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es hidrogeno o un grupo
    convertible en hidroxietilo, y despues de la preparacion del compuesto de formula Va se introduce un grupo hidroxietilo para obtener un compuesto de formula Va'
    imagen11
  4. 6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Pg se selecciona del grupo 15 de grupos protectores de amino de tipo oxicarbonilo, grupos protectores de amino de tipo carbamato y grupos
    protectores de amino de tipo sulfonilo, preferiblemente Pg se selecciona del grupo que consiste en terc- butiloxicarbonilo (Boc), carbobenciloxi (Cbz), metanosulfonilo (Ms), bencenosulfonilo (Bs), p-toluenosulfonilo (Ts) y 2- naftalenosulfonilo.
  5. 7. Proceso para la preparacion de un compuesto de formula VIII o una sal del mismo
    20
    que comprende las etapas de:
    imagen12
    (i) preparar un compuesto de formula Va, Va' o Vb de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6
    5
    10
    15
    imagen13
    imagen14
    en la que Pg y Z son como se definen anteriormente, en la que si Z en el compuesto de formula Va es hidrogeno o un grupo convertible en hidroxietilo, se introduce un grupo hidroxietilo para obtener un compuesto de formula Va',
    (ii) llevar a cabo reaccion(es) de desproteccion para eliminar Pg y en el compuesto de formula Va o Va' reaccion(es) de desproteccion del grupo protector de hidroxilo vecino en el anillo de pentano, respectivamente,
    (iii) formar opcionalmente una sal del compuesto de formula VIII.
  6. 8. Proceso para la preparation de una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula VIII o una sal del mismo
    imagen15
    que comprende las etapas de:
    (i) preparar un compuesto de formula VIII o una sal del mismo de acuerdo con la revindication 7 y
    (ii) mezclar el compuesto de formula VIII o una sal del mismo con un vehlculo y/o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  7. 9. Un compuesto de la siguiente formula VII
    imagen16
    imagen17
    en la que Pg es un grupo protector de amino seleccionado del grupo que consiste en grupos protectores de amino de tipo oxicarbonilo y grupos protectores de amino de tipo sulfonilo, preferiblemente Pg se selecciona del grupo que 5 consiste en ferc-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenciloxi (Cbz), metanosulfonilo (Ms), bencenosulfonilo (Bs), p- toluenosulfonilo (Ts) y 2-naftalenosulfonilo e Y es NO2 o NH2.
  8. 11. Un compuesto de la siguiente formula IVa o IVb
    imagen18
    en la que Pg es un grupo protector de amino seleccionado del grupo que consiste en grupos protectores de amino 10 de tipo oxicarbonilo y grupos protectores de amino de tipo sulfonilo, preferiblemente Pg se selecciona del grupo que consiste en ferc-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenciloxi (Cbz), metanosulfonilo (Ms), bencenosulfonilo (Bs), p- toluenosulfonilo (Ts) y 2-naftalenosulfonilo e Y es NO2 o NH2 y Z es hidrogeno, hidroxietilo o un grupo convertible en hidroxietilo.
  9. 12. Un compuesto de la siguiente formula Va o Vb
    15
    imagen19
    en la que Pg es un grupo protector de amino seleccionado del grupo que consiste en grupos protectores de amino de tipo oxicarbonilo y grupos protectores de amino de tipo sulfonilo, preferiblemente Pg se selecciona del grupo que consiste en ferc-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenciloxi (Cbz), metanosulfonilo (Ms), bencenosulfonilo (Bs), p- toluenosulfonilo (Ts) y 2-naftalenosulfonilo y Z es hidrogeno, hidroxietilo o un grupo convertible en hidroxietilo.
    20 13. El compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en el que Z se selecciona de
    hidrogeno, hidroxietilo y -CH2-CO-OCH3.
  10. 14. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 en la preparacion de ticagrelor.
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