CN116367832A - 取代的杂芳基化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了取代的杂芳基化合物及其用途，还提供化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物作为PAD抑制剂，以及它们在治疗疾病或病症中的用途。

Description

取代的杂芳基化合物及其用途
背景技术
肽酰基精氨酸脱亚胺酶(PAD)可以对如转录因子和组蛋白等底物蛋白中的精氨酸残基(Arg)和单甲基精氨酸残基进行瓜氨酸化。PAD通过其在癌症、免疫反应和其它细胞活动中的作用而影响疾病进程。在相关的疾病治疗中，对PAD抑制剂一直有着持续的需求。
发明内容
本发明提供了一种可用作PAD抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及它们的用途。该化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于治疗疾病或病症。该化合物或本发明揭示了在PAD4抑制中的作用。
本发明提供了通式(Ⅰ)表示的化合物：
Figure BDA0004174030080000011
其中，X是卤素；W是N、C-R2；Y和Z各自独立地选自N、NH、O和S；R3选自(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基；R1和R2各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基，前提是R1和R2不同时是H，并且R1和R2不通过一个或多个化学键相互键合；当R1是(C3-C10)环烷基或(C6-C10)芳基时，所述R1是未取代的或被一个或多个取代基R4取代的，所述R4独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基和基团(Sub A)和(Sub B)
Figure BDA0004174030080000021
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端；
当R3是(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R3是未取代的或被一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B；当R5是(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R5是未被取代的或被一个或多个取代基R6取代的，所述R6独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)羟烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中，其中所述R1是苯基。
在一些实施例中，其中所述R1是被一个或多个取代基R4取代的，所述R4独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B。
在一些实施例中，其中所述R3是一个(C6-C10)芳基，并且所述R3是被一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自于H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B。
在一些实施例中，其中所述R3是苯基或萘基。
在一些实施例中，其中所述R3是一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B。
在一些实施例中，其中所述X是Cl或F。
一方面，本发明提供了通式(II)表示的化合物:
Figure BDA0004174030080000031
其中，X是卤素；W是N、C-R2；Y和Z各自独立地选自N,NH,O和S；R3选自(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基；R1和R2各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基，前提是R1和R2不同时是H,并且R1和R2不通过一个或多个化学键相互键合；当R1是(C3-C10)环烷基或(C6-C10)芳基时，所述R1是未取代的或被一个或多个取代基R4取代的，所述R4独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基和基团(Sub A)和(Sub B)
Figure BDA0004174030080000041
其中结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端；当R3是(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R3是未取代的或被一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B；当R5是(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R5是未被取代的或被一个或多个取代基R6取代的，所述R6独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)羟烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中，其中所述R1是苯基。
在一些实施例中，其中所述R1是被一个或多个取代基R4取代的，所述R4独立地选自于H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B。
在一些实施例中，其中所述R3是(C6-C10)芳基，并且所述R3是被一个或多个取代基R5取代的时，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B。
在一些实施例中，其中所述R3是苯基或萘基。
在一些实施例中，其中所述R3是被一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B。
在一些实施例中，其中所述X是Cl或F。.
在一些实施例中，其中所述化合物选自：
Figure BDA0004174030080000051
Figure BDA0004174030080000061
Figure BDA0004174030080000071
Figure BDA0004174030080000081
在一个方面，本发明提供了一种组合物，其包含化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中，其中所述盐是盐酸盐。
在一些实施例中，其还包括药学上可接受的载体。
在一些实施例中，其中所述组合物包括所述化合物的治疗有效量、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中，其中所述组合物适用于对患者的肠外、透皮、粘膜、鼻腔、口腔、舌下或口服给药。
在一个方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备PAD抑制剂中的用途。
在一些实施例中，其中所述PAD抑制剂是PAD2或PAD4抑制剂。
在一些实施例中，其中所述PAD抑制剂是PAD4抑制剂。
在一个方面，本发明提供了一种治疗疾病或病症的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物。
在一些实施例中，其中所述疾病或病症是与PAD4相关的肿瘤学或免疫学中的各种疾病或病症，根据上段所述的方法，其中所述的疾病或病症在此被详细描述，包括癌症及其相关的转移性癌症，例如肺癌、肝癌、血癌、食道癌、乳腺癌、结肠癌，以及类风湿性关节炎、多发性硬化症、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、囊性纤维化、哮喘、皮肤性红斑狼疮、牛皮癣、缺血再灌注损伤和移植排斥反应期间引起的免疫应答。
在一些实施例中，该方法还包括向受试者施用一种或多种另外的治疗剂，包括放疗、化疗、细胞疗法或免疫检查点抑制剂。
在一些实施例中，该方法还包括向受试者施用一种或多种另外的治疗剂，包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、B7-H3抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂、TIGIT抑制剂、抗PDL1/TGFβ双特异性抗体、抗EpCAM-CD3双特异性抗体和/或CD40激动剂等。
在一些实施例中，其中所述化合物减弱蛋白质精氨酸脱亚胺酶(PAD)的活性。
在一些实施例中，其中所述PAD是PAD2或PAD4。
在一些实施例中，其中所述PAD是PAD4。
在一些实施例中，其中所述活性是通过抑制中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的形成来测量的。
本发明的附加方面和优点对于本领域技术人员来说将从以下详细描述中变得容易的显而易见，其中仅示出和描述本发明的说明性实施例。正如将要认识到的，本发明能够进行其它和不同的实施例，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不偏离本公开文本。因此，附图和描述应被视为说明性的，而不是限制性的。
参引合并
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其范围与每个单独的出版物、专利或专利申请被明确且单独地指示为通过引用并入的范围相同。
具体实施方式
虽然本发明的各种实施例已经在这里被示出和描述，但对于本领域技术人员来说，显而易见的是，这些实施例仅作为示例提供。许多变更、变化和替换可能发生在本领域技术人员身上，但这并不脱离本发明。应当理解，可以采用本发明描述的实施例的各种可变化的替代物。
此处使用的术语“卤素”，一般是指氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。例如，卤素基团可以是氟、氯、溴、碘等。
此处使用的术语“羟烷基”，如本文所用，通常是指由1-8个碳原子取代的一个或多个羟基的烷基，其中烷基如本文所定义。一些非限制性实例包含羟乙基、2-羟丙基、羟甲基等。
此处使用的术语“烷基”，如本文所用，一般是指1-8个碳原子的烃自由基，可以是直链的或支链的，具有单个或多个支链的。例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、异丁基(i-异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-己基、1-庚基、1-辛基等。
此处使用的术语“卤代烷基”，如本文所用，一般是指具有上述定义的含义的1-8个碳原子的烷基自由基，其中一个或多个氢被卤素取代。例如，单卤烷基、二卤烷基和多卤烷基自由基。例如，一种单卤烷基自由基可具有碘、溴、氯或氟原子。二卤和多卤烷基自由基可以具有两个或多个相同的卤原子，也可以是具有不同的卤原子的组合的自由基。例如，卤代烷基自由基可包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基等。
此处使用的术语“烯基”，如本文所用，通常是指由2-8个碳原子组成的一价直链或支链饱和烃基，并包含1、2或3个双键。例如，(C2-C8)烯基可包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
此处使用的术语“炔基”，如本文所用，通常是指由2-8个碳原子组成的一价直链或支链饱和烃基，并包含一个或两个三键。例如，(C2-C8)炔基可包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
此处使用的术语“环烷基”，如本文所用，一般是指3-10个碳原子的一价饱和单环或双环烃基，例如3-10个碳原子的一价饱和单环烃基。双环是指由两个共同碳原子组成的两个饱和碳环，即分隔两个环的桥要么是单键，要么是一个或两个碳原子的链。实例可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。例如，双环环烷基可以是双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
此处使用的术语“杂环烷基”和可互换的“杂环”，如本文所用，通常是指包含一个或多个杂原子作为环成员的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、双环或三环杂环自由基，其中每个所述杂原子可以独立地选自于氮、氧和硫组成的基团，并且其中每个环中通常有3至10个环成员。在本发明的一些实施方案中，杂环可包含1-4个杂原子。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、叔氮环的N-氧化物以及碳环稠合和苯环稠合的环系统，此外，这两个术语还可以包括其中杂环与本文所定义的芳基或另外杂环基团稠合的系统。本发明的杂环基团可以举例说明为吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并二氧代酰基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌嗪基、二氢苯并二恶英基、二氢[1,3]恶唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二氧六环基、1,4-二氧六环基、1,3-二氧戊烯基、异吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。例如，1-吡咯啉基、吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉基、四氢吡喃基等。
此处使用的术语“oxy”或“oxa”一般指-氧-。
此处使用的术语“烷基氧基”或“烷氧基”，如本文所用，通常是指烷基醚取代基，即-O-烷基。例如，这种取代基可包含甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基等类似基团。
此处使用的术语“烷基氨基”，如本文所用，一般是指被含1-8个碳原子的一个或两个烷基自由基取代的氨基。例如，“烷基氨基”可以是单或二烷基化的，形成例如N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等。例如，甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基等。
此处使用的术语“芳基”通常是指包含6-10个碳原子环的一价芳烃碳单环或双环体系。例如，芳基部分可包括苯基、茚基、二氢茚基、萘基、四氢萘基、蒽基、菲基等。
此处使用的术语“杂芳基”或替代的“杂芳族”通常是指包含1-9个碳环原子(例如，C1-C9杂芳基)的5-10元芳族自由基，其可包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且其可以是单环或双环体系。每当它出现在这里时，诸如“5-10”的数字范围是指给定范围内的每个整数；例如，“5-10个环原子”是指杂芳基可包括5个环原子、6个环原子、7个环原子、8个环原子、9个环原子或10个环原子。含N的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指环的骨架原子至少一个是氮原子的芳族基团。杂芳基可以通过环的任何原子连接到分子的其余部分。例如，“杂芳基”基团可包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并恶嗪基、苯并恶唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazyl)、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]吡吩啶基等。
本文中使用的术语“芳烃”通常是指文献中定义的芳香性的传统概念，例如，在IUPAC化学术语纲要，2nd，A.D.麦克诺特和A.威尔金森(编辑)中。布莱克威尔科学出版社，牛津(1997)中所示。
此处使用的术语“任选取代的”，如本文所用，一般是指前置基团可以是取代的或未取代的。当取代时，与碳、氮、硫或氧原子结合的氢原子可以被“取代基”取代，其可包括氢、氕、氘、氚、卤素、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基和烷基氨基。
此处使用的术语“独立选择”，一般是指每个取代基是独立于其他取代基选择的。因此，每个取代基可能与其他取代基相同或不同。
此处使用的术语“药学上可接受的”通常是指在合理的医学判断范围内适合于与人类和动物组织接触的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。此外，化合物、材料、组合物、载体和/或剂型可能没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。
此处使用的术语“药学上可接受的盐”，如本文所用，通常是指那些在健全的医学判断范围内，适于与人和动物的组织接触的改性的母体化合物。例如，母体化合物可以通过修饰成酸或碱的盐来改性。
药学上可接受的盐可以包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨水、二乙醇胺和其它羟烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺等其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；和其他金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸酯、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、富马酸盐和有机磺酸盐。
此处使用的术语“溶剂化物”，如本文所用，通常是指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成化形式。一些化合物或盐倾向于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。例如，如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。例如，水合物是由一个或多个水分子与一个物质分子的组合形成的，其中水保持其分子状态为H2O。
此处所用术语“取代的”，如本文所用，一般是指将指定原子上的任意一个或多个原子替换为从指定基团中选择的原子。在一些实施方案中，不超过指定原子的正常价电子，并且取代会形成稳定的化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”，通常是指专利中所说的能够递送有效量活性物质的任何制剂或支持的介质。此外，制剂或支撑的介质可能不干扰活性物质的生物活性，并且对宿主或病人无毒。例如，药学上可接受的载体可以包括水、油、植物油和矿物质、乳膏碱、洗剂碱、软膏碱等。附加组分可包括悬浮剂、增粘剂和渗透促进剂等。美容和局部药物领域的技术人员都熟知它们的制剂。
此处所用术语“治疗有效量”，如本文所用，通常是指用于治疗、改善或预防已确定的疾病或病症，或表现出可检测的治疗或抑制效果的药物制剂的量。该疗效可以通过本领域已知的任何测定方法检测。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况、病情的性质和程度、以及选择用于给药的治疗或治疗药物的组合。特定情况下的治疗有效量可以通过临床医生技能和判断范围内的常规实验来确定。
此处所用术语“PAD”或“肽酰基精氨酸脱亚胺酶”，如本文所用，通常是指由五种蛋白质组成的人肽酰基精氨酸脱亚胺酶(PAD)家族，包括PAD1、PAD2、PAD3、PAD4和PAD6。例如，PAD4具有核定位信号，并且在PAD家族成员中唯一具有核定位。PAD家族成员在特定组织中表达。例如，PAD4在骨髓和髓系细胞中表达，例如中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞。PAD4调节一种称为NETOSIS的独特类型的细胞死亡，也就是中性粒细胞释放染色质形成中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)。NETs由与抗菌蛋白(如中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶)相关的核染色质组成。例如，PAD4和PAD4介导的蛋白质瓜氨酸化都可以在自身免疫条件下产生自身反应的抗体。PAD4调节癌细胞中的基因表达以促进肿瘤生长。例如，PAD4会影响癌症和免疫细胞[Yuzhalin,A.E.,et al.(2018).Nat.Commun.,9(1).]。
本领域普通的技术人员可以理解，本发明化合物可以表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或光学异构的现象。例如，本发明的化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(例如几何异构体)、对映异构体、非对映异构体及其混合物，例如外消旋混合物。作为另一实例，本发明化合物可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。由于说明书和权利要求书中的各种化合物名称、式和化合物附图只能代表一种可能的互变异构体、构象等异构体、光学等异构体或几何异构体形式，因此可以理解，本发明包括本文所述化合物的任何互变异构体、构象异构体、光学等异构体和/或几何异构体形式，以及这些不同异构体形式的混合物。本文旨在使所包含的化合物除异构形式外都是化学稳定且可分离的。
如本领域普通技术人员所理解的，某些原子可以以一种以上的同位素形式出现。例如，氢可以以氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)的形式存在，而碳可以自然地以三种不同的同位素形式存在，12C、13C和14C。可掺入本文所公开的化合物中的同位素的例子还包括但不限于15N、18O、17O、18F、32P、33P、129I、131I、123I、124I、125I等。因此，所公开的化合物可以相对于这种同位素的天然丰度富集在这些同位素中的一种或多种形态。如本领域技术人员所知，这种富含同位素的化合物可用于多种目的。例如，用较重的同位素如氘(2H)替代可能提供某些治疗优势，这些优势是由于更好的代谢稳定性而产生的。用正电子发射同位素(例如18F)替代可能对正电子发射断层扫描(PET)研究有用。例如，氘(2H)的天然丰度约为0.015％。因此，自然界中大约每6500个氢原子，就有一个氘原子。因此，本发明的含氘化合物在一个或多个位置(视情况而定)具有氘的丰度是大于0.015％。
化合物通式(I)
一方面，本发明提供了通式(I)表示的化合物：
Figure BDA0004174030080000171
其中，X可以是卤素；W可以是N或C-R2；Y和Z可以各自独立地选自N、NH、O和S；R3可以选自(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基；R1和R2可以各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基，前提是R1和R2不同时是H，并且R1和R2不通过一个或多个化学键相互键合；当R1是(C3-C10)环烷基或(C6-C10)芳基时，R1可以是未取代的或被一个或多个取代基R4取代的，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基和基团(Sub A)和(Sub B)
Figure BDA0004174030080000181
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端；当R3可以是(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R3可以是未取代的或被一个或多个取代基R5取代的，所述R5可独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B；当R5是(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R5可以是未被取代的或被一个或多个取代基R6取代的，R6可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)羟烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
例如，X可以是氟、氯、溴、碘。
例如，R1和R2可以各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基，前提是R1和R2不同时是H,并且R1和R2不通过一个或多个化学键相互键合。
例如，烷基可包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、异丁基(i-异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-己基、1-庚基、1-辛基等。
例如，环烷基可包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷等。
例如，所述芳基可包括但不限于苯基、2-萘基、卤素取代的苯基、N-连接的脂肪族取代的2-萘基等类似物，所述(C6-C10)芳基可包括但不限于苯基、卤素取代的苯基、脂肪族取代的苯基、芳香族取代的苯基等类似物，所述(C6-C10)芳基可包括但不限于2-萘基、取代的2-萘基等。
例如，所述杂芳基可包括但不限于吡啶基、呋喃基、卤素取代吡啶基等。
例如，本发明所述药学上可接受的化合物盐可包括经无毒酸或碱等结合的化合物的盐。
例如，本发明所述化合物的药学上可接受的酸添加剂盐可包括但不限于无机酸盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、磷酸等；有机酸盐如马来酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、柠檬酸、酒石酸等。
例如，本发明所述化合物的药学上可接受的碱添加剂盐可包括但不限于钠、钾、钙、铵或镁盐。
例如，本发明所述化合物的溶剂化物可包括所述化合物分子捕获不同摩尔比的水分子形成的水合物，所述化合物分子捕获不同摩尔比的醇类分子形成的醇类合物等。
例如，R1的(C6-C10)芳基可以被选自R4的一个或多个取代基取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B。取代的(C6-C10)芳基可包含但不限于苯基、卤素取代的苯基、(C1-C8)烷基取代的苯基、(C1-C8)卤代烷基取代的苯基、(C1-C8)烷氧基取代的苯基、(C1-C8)烷基氨基取代的苯基、Sub A或Sub B取代的苯基。例如，R1的(C1-C9)杂芳基可以被一个或多个取代基R4取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B。
例如，通式(I)中的R1的苯基可以被一个或多个取代基R4取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和SubB。
例如，R2的(C6-C10)芳基可以被一个或多个取代基R4取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B。
例如，R2的(C1-C9)杂芳基可以被一个或多个取代基R4取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B。
例如，通式(I)中的R2的苯基可以被一个或多个取代基R4取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和SubB。
例如，R3的(C6-C10)芳基可以被一个或多个取代基R5取代，所述R5可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B。
例如，R5可以是(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基等类似物。
例如，R5可以是(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基，也就是说R5可以被一个或多个取代基R6取代，R6独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)羟烷基。
例如，通式(I)中化合物中的X可以是氯或氟。
例如，通式(I)化合物中的X可以是氯或氟，R1可以是选自(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基的基团，它们包括但不限于苯基、卤素取代的苯基等类似物，R2可以选自H、(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基的基团，其包括但不限于H、苯基、卤素取代的苯基等类似物，所述R3可以是选自(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基的基团，其包括但不限于苯基、卤素取代的苯基、(C1-C8)烷基取代的苯基、(C2-C8)烯基取代的苯基、(C2-C8)炔基取代的苯基、(C1-C8)烷氧基取代的苯基、(C1-C8)卤代烷基取代的苯基、(C1-C8)烷基氨基取代的苯基、(C2-C9)杂环烷基取代的苯基、(C6-C10)芳基取代的苯基、(C1-C9)杂芳基取代的苯基和Sub A或Sub B取代的苯基等。例如，通式(I)化合物中的X可以是氯或氟，R1可以是选自取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B，并且R1可包含但不限于苯基、卤素取代的苯基等。R2可以是选自H、取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B，并且R2包括但不限于H、苯基、卤素取代的苯基等。R3可以是选自取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B，并且R3包括但不限于苯基、卤素取代的苯基、(C1-C8)烷基取代的苯基、(C2-C8)烯基取代的苯基、(C2-C8)炔基取代的苯基、(C1-C8)烷氧基取代的苯基、(C1-C8)卤代烷基取代的苯基、(C1-C8)烷基氨基取代的苯基、(C2-C9)杂环烷基取代的苯基、(C6-C10)芳基取代的苯基、(C1-C9)杂芳基取代的苯基和Sub A或Sub B取代的苯基,且R3包括但不限于萘基、卤素取代的萘基、(C1-C8)烷基取代的萘基、(C2-C8)烯基取代的萘基、(C2-C8)炔基取代的萘基、(C1-C8)烷氧基取代的萘基、(C1-C8)卤代烷基取代的萘基、(C1-C8)烷基氨基取代的萘基、(C2-C9)杂环烷基取代的萘基、(C6-C10)芳基取代的萘基、(C1-C9)杂芳基取代的萘基和Sub A或Sub B取代的萘基等。
例如，通式(I)化合物中的X可以是Cl或F，R1可以是苯基，R2可以选自H、取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团,其中,取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B，而R2可包括但不限于H、苯基、卤素取代的苯基等类似物，所述R3可以是选自取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中，所述取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B，并且R3可以包括但不限于苯基，卤素取代苯基、(C1-C8)烷基取代苯基、(C2-C8)链烯基取代苯基、(C2-C8)炔基取代苯基、(C1-C8)烷氧基取代苯基、(C1-C8)卤代烷基取代苯基、(C1-C8)烷基氨基取代苯基、(C2-C9)杂环烷基取代苯基、(C6-C10)芳基取代苯基、(C1-C9)杂芳基取代苯基、Sub A或Sub B取代苯基等。
例如，通式(I)化合物中的X可以是Cl或F，R1可以是取代的苯基，其中，取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B，而R1可包括但不限于苯基、卤素取代的苯基等；R2可以选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B，而R2可包括但不限于H、苯基、卤素取代的苯基等；所述R3可以是选自取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中，所述取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B，并且R3可以包括但不限于苯基，卤素取代苯基、(C1-C8)烷基取代苯基、(C2-C8)链烯基取代苯基、(C2-C8)炔基取代苯基、(C1-C8)烷氧基取代苯基、(C1-C8)卤代烷基取代苯基、(C1-C8)烷基氨基取代苯基、(C2-C9)杂环烷基取代苯基、(C6-C10)芳基取代苯基、(C1-C9)杂芳基取代苯基、Sub A或Sub B取代苯基等，且R3包括但不限于萘基、卤素取代的萘基、(C1-C8)烷基取代的萘基、(C2-C8)烯基取代的萘基、(C2-C8)炔基取代的萘基、(C1-C8)烷氧基取代的萘基、(C1-C8)卤代烷基取代的萘基、(C1-C8)烷基氨基取代的萘基、(C2-C9)杂环烷基取代的萘基、(C6-C10)芳基取代的萘基、(C1-C9)杂芳基取代的萘基和Sub A或Sub B取代的萘基等。
在一个方面，本发明提供了式(II)化合物:
Figure BDA0004174030080000231
其中，X是卤素；W是N,C-R2；Y和Z各自独立地选自N,NH,O和S；R3选自(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基；R1和R2各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基，但是R1和R2不同时是H，并且R1和R2不通过一个或多个化学键相互键合；当R1是(C3-C10)环烷基或(C6-C10)芳基时，所述R1是未取代的或被一个或多个取代基R4取代的，所述R4独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基和基团(Sub A)和(Sub B)
Figure BDA0004174030080000241
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端；当R3是(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R3是未取代的或被一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B；当R5是(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R5是未被取代的或被一个或多个取代基R6取代的，所述R6独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)羟烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
例如，X可以是氟、氯、溴、碘。
例如，R1和R2可以各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基，前提是R1和R2不同时是H,并且R1和R2不通过一个或多个化学键相互键合。
例如，烷基可包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、异丁基(i-异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-己基、1-庚基、1-辛基等。
例如，环烷基可包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
例如，所述芳基可包括但不限于苯基、2-萘基、卤素取代的苯基、N-连接的脂肪族取代的2-萘基等类似物，所述(C6-C10)芳基可包括但不限于苯基、卤素取代的苯基、脂肪族取代的苯基、芳香族取代的苯基等，所述(C6-C10)芳基可包括但不限于2-萘基、取代的2-萘基等。
例如，所述杂芳基可包括但不限于吡啶基、呋喃基、卤素取代吡啶基等。
例如，本发明所述药学上可接受的化合物盐可包括经无毒酸或碱等结合的化合物的盐。
例如，本发明所述化合物的药学上可接受的酸添加剂盐可包括但不限于无机酸盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、磷酸等；有机酸盐如马来酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、柠檬酸、酒石酸等。
例如，本发明所述化合物的药学上可接受的碱添加剂盐可包括但不限于钠、钾、钙、铵或镁盐。
例如，本发明所述化合物的溶剂化物可包括所述化合物分子捕获不同摩尔比的水分子形成的水合物，所述化合物分子捕获不同摩尔比的醇类分子形成的醇类合物等。
例如，R1的(C6-C10)芳基可以被选自R4的一个或多个取代基取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B。取代的(C6-C10)芳基可包含但不限于苯基、卤素取代的苯基、(C1-C8)烷基取代的苯基、(C1-C8)卤代烷基取代的苯基、(C1-C8)烷氧基取代的苯基、(C1-C8)烷基氨基取代的苯基、Sub A或Sub B取代的苯基等。
例如，R1的(C1-C9)杂芳基可以被一个或多个取代基R4取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B。
例如，通式(Ⅱ)中的R1的苯基可以被一个或多个取代基R4取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和SubB。
例如，R2的(C6-C10)芳基可以被一个或多个取代基R4取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B。
例如，R2的(C1-C9)杂芳基可以被一个或多个取代基R4取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B。
例如，通式(Ⅱ)中的R2的苯基可以被一个或多个取代基R4取代，所述R4可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和SubB。
例如，R3的(C6-C10)芳基可以被一个或多个取代基R5取代，所述R5可以独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B。
例如，R5可以是(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基等。
例如，R5可以是(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基，也就是说R5可以被一个或多个取代基R6取代，R6独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)羟烷基。
例如，通式(Ⅱ)中化合物中的X可以是氯或氟。
例如，通式(Ⅱ)化合物中的X可以是氯或氟，R1可以是选自(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基的基团，它们包括但不限于苯基、卤素取代的苯基等，R2可以是选自H、(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基的基团，其包括但不限于H、苯基、卤素取代的苯基等，所述R3可以是选自(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基的基团，其包括但不限于苯基、卤素取代的苯基、(C1-C8)烷基取代的苯基、(C2-C8)烯基取代的苯基、(C2-C8)炔基取代的苯基、(C1-C8)烷氧基取代的苯基、(C1-C8)卤代烷基取代的苯基、(C1-C8)烷基氨基取代的苯基、(C2-C9)杂环烷基取代的苯基、(C6-C10)芳基取代的苯基、(C1-C9)杂芳基取代的苯基和Sub A或Sub B取代的苯基等。
例如，通式(II)中的化合物X可以是氯或氟，R1可以是选自取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B，并且R1可包含但不限于苯基、卤素取代的苯基等。R2可以是选自H、取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B，并且R2包括但不限于H、苯基、卤素取代的苯基等类似物。R3可以是选自取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B，并且R3包括但不限于苯基、卤素取代的苯基、(C1-C8)烷基取代的苯基、(C2-C8)烯基取代的苯基、(C2-C8)炔基取代的苯基、(C1-C8)烷氧基取代的苯基、(C1-C8)卤代烷基取代的苯基、(C1-C8)烷基氨基取代的苯基、(C2-C9)杂环烷基取代的苯基、(C6-C10)芳基取代的苯基、(C1-C9)杂芳基取代的苯基和Sub A或Sub B取代的苯基，且R3包括但不限于萘基、卤素取代的萘基、(C1-C8)烷基取代的萘基、(C2-C8)烯基取代的萘基、(C2-C8)炔基取代的萘基、(C1-C8)烷氧基取代的萘基、(C1-C8)卤代烷基取代的萘基、(C1-C8)烷基氨基取代的萘基、(C2-C9)杂环烷基取代的萘基、(C6-C10)芳基取代的萘基、(C1-C9)杂芳基取代的萘基和Sub A或Sub B取代的萘基等。
例如，通式(Ⅱ)化合物中的X可以是Cl或F，R1可以是苯基，R2可以选自H、取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中，取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B，而R2可包括但不限于H、苯基、卤素取代的苯基等，所述R3可以是选自取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中，所述取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B，并且R3可以包括但不限于苯基，卤素取代苯基、(C1-C8)烷基取代苯基、(C2-C8)链烯基取代苯基、(C2-C8)炔基取代苯基、(C1-C8)烷氧基取代苯基、(C1-C8)卤代烷基取代苯基、(C1-C8)烷基氨基取代苯基、(C2-C9)杂环烷基取代苯基、(C6-C10)芳基取代苯基、(C1-C9)杂芳基取代苯基、Sub A或Sub B取代苯基等。
例如，通式(I)化合物中的X可以是Cl或F，R1可以是取代的苯基，其中，取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B，而R1可包括但不限于苯基、卤素取代的苯基等；R2可以选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、Sub A和Sub B，而R2可包括但不限于H、苯基、卤素取代的苯基等；所述R3可以是选自取代的(C6-C10)芳基和取代的(C1-C9)杂芳基的基团，其中，所述取代基选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、Sub A和Sub B，并且R3可以包括但不限于苯基，卤素取代苯基、(C1-C8)烷基取代苯基、(C2-C8)链烯基取代苯基、(C2-C8)炔基取代苯基、(C1-C8)烷氧基取代苯基、(C1-C8)卤代烷基取代苯基、(C1-C8)烷基氨基取代苯基、(C2-C9)杂环烷基取代苯基、(C6-C10)芳基取代苯基、(C1-C9)杂芳基取代苯基、Sub A或Sub B取代苯基等，且R3包括但不限于萘基、卤素取代的萘基、(C1-C8)烷基取代的萘基、(C2-C8)烯基取代的萘基、(C2-C8)炔基取代的萘基、(C1-C8)烷氧基取代的萘基、(C1-C8)卤代烷基取代的萘基、(C1-C8)烷基氨基取代的萘基、(C2-C9)杂环烷基取代的萘基、(C6-C10)芳基取代的萘基、(C1-C9)杂芳基取代的萘基和Sub A或Sub B取代的萘基等。
例如，本发明所述化合物可选自于以下所示：
Figure BDA0004174030080000291
/>
Figure BDA0004174030080000301
/>
Figure BDA0004174030080000311
/>
Figure BDA0004174030080000321
例如，本发明的化合物可以是化合物EX-1。
例如，本发明的化合物可以是化合物EX-4。
在一个方面，本发明提供了包含所公开的化合物的组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
例如，所述组合物可包括通式(I)和通式(II)的化合物，可选自于EX-1至EX-42化合物。
例如，组合物可包括式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(II)化合物的药学上可接受的盐和选自EX-1到EX-42中化合物的药学上可接受的盐。
例如，组合物可包括式(I)化合物的溶剂化物、式(II)化合物的溶剂化物及从EX-1至EX-42中选择的化合物的溶剂化物。
所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。例如载体可包括但不限于糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍质粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；甘油醇如丙二醇；多元醇如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；灭菌注射用水；生理盐水；林格氏液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及药物配方中使用的其他无毒相容性物质。
该组合物包括本发明化合物的治疗有效量，或本发明化合物的药学上可接受的的盐或本发明化合物的溶剂化物。
治疗有效量是指给与受试者组合物的量足以治疗、改善或预防已确定的疾病或病症，或表现出可检测的治疗或抑制效果。所包含活性化合物的具体量/浓度可以根据给药方法和患者的需要而变化，并且可以根据例如患者的体积、粘度和/或体重等来确定。应当理解，特定剂量可由本领域技术人员(例如，医生或药剂师)根据特定患者的条件、制剂和/或疾病方便地调整。
一方面，本发明提供了一种PAD抑制剂的制备方法，包括提供通式(I)化合物、通式(II)化合物、选自EX-1至EX-42的化合物、化合物(I)的药学上可接受的盐、化合物(II)的药学上可接受的盐、选自EX-1至EX-42的化合物的药学上可接受的盐或式(I)的化合物的溶剂化物、所述式(II)的化合物的溶剂化物、所述选自EX-1至EX-42化合物的溶剂化物。
所述PAD抑制剂可以是抑制PAD功能的抑制剂，如PAD1、PAD2、PAD3、PAD4、PAD6等。PAD的作用可能是催化精氨酸残基向瓜氨酸残基的转化。
例如，PAD抑制剂可以是PAD2或PAD4抑制剂。
一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的溶剂化物盐，用于治疗疾病或病症。一方面，本发明治疗疾病或病症的方法包括向有需要的受试者施用化合物或其药学上可接受的溶剂化物盐。在一些实施方案中，其中所述疾病或病症是与PAD4相关的肿瘤学或免疫学中的各种疾病或病症，根据该方法，其中所述疾病或病症在此详细描述，并且包括癌症及其相关的转移性癌症例如肺癌、肝癌、血癌、食道癌、乳腺癌、结肠癌、以及类风湿性关节炎。多发性硬化症、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮、牛皮癣、缺血再灌注损伤以及移植排斥反应期间诱导的免疫应答。
一方面，本发明提供了该公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于制备治疗与PAD4相关的肿瘤学或免疫学疾病或病症的相关的药物。例如，本文详细描述了其中所说的疾病或病症，并且包括癌症及其相关的转移性癌症例如肺癌、肝癌、血癌、食道癌、乳腺癌、结肠癌，以及类风湿性关节炎、多发性硬化症、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮、牛皮癣、缺血再灌注损伤和移植排斥反应期间诱导的免疫应答。
一方面，本发明提供了一种治疗疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用该公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，其中所述疾病或病症在此详细描述，并且包括癌症及其相关的转移性癌症例如肺癌、肝癌、血癌、食道癌、乳腺癌、结肠癌，以及类风湿性关节炎、多发性硬化症、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮、银屑病。缺血再灌注损伤以及移植排斥反应期间诱导的免疫应答。例如，所述给药形式可包括口服给药形式如片剂、胶囊、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液、混悬剂等类似物；注射用液为无菌溶液、悬浮液或乳液等类似物；局部给药作为软膏或乳膏等类似物；或直肠给药作为栓剂等类似物。
一方面，本发明提供一种合成所述化合物的方法。本发明的化合物的具体合成过程在实施例中说明，其中术语，例如I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-2a、I-3a等，是指合成过程中的中间体。
例如，中间体I-5、I-5a、I-5b、I-5c可能是如下式所示的化合物。
Figure BDA0004174030080000351
其中，R1可以是(C6-C10)芳基如苯基、卤素取代苯基等，R2可以是氢，R3可以是(C6-C10)芳基如卤素取代苯基、芳香族取代苯基等。
例如，中间体I-7,I-7a,I-7d可能是如下通式的一个化合物的：
Figure BDA0004174030080000352
其中，R1可以是(C6-C10)芳基如苯基、卤素取代苯基等，R2可以是H，R3可以是(C6-C10)芳基如芳香族取代苯基、N-连接的脂肪族取代的2-萘基等。
化合物EX-1是通过8个步骤的方法合成的，从叔丁基(2S)-2-氨基-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]戊酸盐酸盐开始。如合成过程所示，步骤1是正叔丁基(2S)-2-氨基-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]戊酸盐酸盐和3-溴苯甲酸之间的酰化反应，从而产生中间体I-1。步骤2是中间体I-1的水解反应，产生中间体I-2。步骤3是I-2的酰化反应，产生I-3。步骤4是I-3的分子内环化，产生I-4。步骤5是酰化以产生中间I-5。步骤6是I-5和3-氯苯硼酸之间的铃木偶联反应，产生I-6。步骤7是中间体I-6的水解反应，生成I-7。步骤8是底物I-8的合成。步骤9是I-7和I-8之间的反应，产生化合物EX-1。
化合物EX-2是通过I-7和I-8a之间的反应合成的，其中I-8a的合成方式与合成I-8相同。
合成化合物EX-3的方法类似于化合物EX-2的合成，其中步骤6中不需要合成化合物EX-1。
合成化合物EX-54和EX-7的合成方法与合成化合物EX-3的方法相似。
合成化合物EX-5、EX-6、EX-9的合成方法与合成化合物EX-1相似。
化合物EX-10由叔丁基(S)-2-氨基-5-(((苄氧基)羰基)氨基)戊酸酯开始，分9个步骤合成。步骤1是叔丁基(S)-2-氨基-5-(((苄氧基)羰基)氨基)戊酸酯与邻苯二甲酸酐之间的反应，产生中间体I-11。步骤2是中间体I-11的水解反应，产生中间体I-12。第3步是I-12的酰化反应，从而产生I-13。步骤4是I-13的分子内环化，产生I-14。步骤5是酰化以产生中间I-15。第6步是对I-15的解除保护，导致I-16。步骤7是酰化以产生中间I-17。步骤8是中间体I-17的水解反应，生成I-18。步骤9是I-18和I-8之间的反应，产生化合物EX-10。
化合物EX-15由中间体I-5合成。前两步是铃木偶联反应，步骤3是酰化反应以产生中间体I-7e。最后一步是I-7e和I8之间的反应，产生化合物EX-15.
缩写：
AcOH 乙酸
aq. 水的
br 宽峰
Bn 苄基
d 双峰
CDI 羰基二咪唑
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC N，N'-二环己基碳二亚胺
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA,DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA,EtOAc 乙酸乙酯
EDCI 1，3-丙二胺-N3-乙基羰酰亚胺-N 1，N1-二甲基盐酸盐
eq.,equiv. 当量
HATU N，N，N'，N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
HOBT 羟基苯并三唑
IPA 异丙醇
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NMR 核磁共振
PE 石油醚
prep-HPLC 制备型高压液相色谱
prep-TLC 制备薄层色谱
RT,rt 室温
s 单峰
t 三重峰
TEA 三乙胺
TLC 薄层色谱
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
V,v 体积
实施例
下列实施例旨在为本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用本发明的完整公开和描述，并不旨在限制发明人认为其发明的范围，也不打算表示以下实验是全部或唯一进行的实验。已经努力确保所用数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数为重量份数，分子量为平均分子量，温度以摄氏度为单位，压力处于或接近大气压。可以使用标准缩写，例如bp碱基对、kb千碱基对、pl皮升、s或sec秒、min分钟、h或hr小时、aa氨基酸、nt核苷酸、i.m.肌内、i.p.腹腔、s.c.皮下等等。
实施例1(S)-3'-氯-N-(4-(2-氟乙酰氨基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-1)的合成
Figure BDA0004174030080000391
步骤1：(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[(3-溴苯基)甲酰胺基]戊酸叔丁酯(1-1)
Figure BDA0004174030080000392
在250mL圆底烧瓶中，在氮气惰性气氛吹扫下，向DCM(20mL)中加入(2S)-2-氨基-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]戊酸叔丁酯(5.00g,13.9mmol,1.00equiv.)，3-溴苯甲酸(2.94g,14.6mmol,1.05equiv.)，HOBT(2.82g,20.9mmol,1.50equiv.)，EDCI-盐酸(4.01g,20.9mmol,1.50equiv.)。在0℃时加入DIPEA(7.19g,55.6mmol,3.99equiv.)。将所得溶液在室温状态下搅拌16小时。将所得混合物在真空下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到产物(1-1，5.3g，75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝8.74(d,J＝7.4Hz,1H),8.07(t,J＝1.8Hz,1H),7.87(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.0,2.1,1.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.25(m,6H),5.00(s,2H),4.34-4.21(m,1H),3.03(q,J＝6.6Hz,2H),1.74(d,J＝7.4Hz,1H),1.56-1.47(m,2H),1.40(s,9H),1.21(d,J＝13.6Hz,1H).MS(ESI):m/z＝505[M+H]+.
步骤2：(2S)-5-[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[(3-溴苯基)甲酰胺基]戊酸(1-2)
Figure BDA0004174030080000401
/>
加入(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[(3-溴苯基)甲酰胺基]戊酸叔丁酯(1-1，2.00g,3.96mmol,1.00equiv.)到100mL圆底烧瓶的4N HCl的1，4-二氧六环(70mL,280mmol,70equiv.)中。溶液在室温下搅拌5小时。将所得混合物在真空下浓缩。产生了2g粗品(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[(3-溴苯基)甲酰胺基]戊酸(1-2)，并直接用于下一步，无需进一步纯化。MS(ESI):m/z＝505[M+H]+.
步骤3：N-[(4S)-4-[(3-溴苯基)甲酰胺基]-4-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基]丁基]氨基甲酸苄酯(1-3)
Figure BDA0004174030080000402
在40mL密封管中，在氮气惰性气氛吹扫下，将(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[(3-溴苯基)甲酰胺基]戊酸(1-2，1.00g，2.22mmol，1.00equiv.)，2-氨基-1-苯基-1-酮盐酸盐(419mg,2.44mmol,1.10equiv.)，EDCI-盐酸(641mg,3.34mmol,1.50equiv.)和HOBT(451mg,3.33mmol,1.50equiv.)加入到CH2Cl2(20mL)中。在0℃加入DIPEA(1.14g,8.89mmol,3.99equiv.)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后通过制备-TLC纯化所得混合物得到产物(1-3，1.03g，81.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(t,J＝5.5Hz,1H),8.13(t,J＝1.8Hz,1H),7.99(dt,J＝7.1,1.3Hz,2H),7.91(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),7.71–7.61(m,1H),7.54(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.26(m,6H),5.01(s,2H),4.74–4.57(m,2H),4.53(d,J＝8.4Hz,1H),3.04(q,J＝6.5Hz,2H),1.52(d,J＝8.4Hz,2H),1.23(s,1H).MS(ESI):m/z＝566[M+H]+.
步骤4：N-[(1S)-4-氨基-1-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]-3-溴苯甲酰胺(1-4)
Figure BDA0004174030080000411
在40mL密封管中，将N-[(4S)-4-[(3-溴苯基)甲酰胺基]-4-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基]丁基]氨基甲酸苄酯(1-3，1.00g，1.76mmol，1.00equiv.)加入到浓缩H2SO4(20mL，375mmol，212equiv.)中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。反应溶液用冰水稀释。用氢氧化钠(0.5M)将反应溶液pH调节至9。通过过滤收集固体。滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤掉固体，滤液在真空下浓缩。通过Prep-TLC纯化残留物，得到560mg(76％收率)的产品(1-4)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝8.12(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.72–7.60(m,2H),7.52–7.41(m,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),2.64(s,1H),1.98(s,1H),1.84(s,2H),1.52(s,1H),1.23(s,1H).MS(ESI):m/z＝414[M+H]+.
步骤5：N-[(4S)-4-[(3-溴苯基)甲酰胺基]-4-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1-5)
Figure BDA0004174030080000421
在40mL密封管中，在氮气惰性气氛吹扫下，将N-[(1S)-4-氨基-1-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]-3-溴苯甲酰胺(1-4，500mg，1.20mmol，1.00equiv.)和TEA(610mg，6.02mmol，5.00equiv.)加入到CH2Cl2(20mL)，在0℃搅拌下将(Boc)2O(263mg，1.20mmol，1.00equiv.)的CH2Cl2(2mL)滴加进去。将所得溶液在室温下搅拌5小时。所得溶液用H2O(50mL)淬灭，并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。然后用NaCl溶液洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤后将溶液在真空下浓缩。得到500mg(80％收率)的产品(1-5)。1HNMR(400MHz,Methanol-d4):δ＝8.10(t,J＝1.9,1H),7.86-7.91(m,1H),7.68-7.76(m,3H),7.33-7.49(m,5H),5.39(dd,J＝5.9,9.0,1H),3.16(q,J＝6.4,2H),2.05-2.28(m,2H),1.58-1.73(m,2H),1.44(s,9H).MS(ESI):m/z＝514[M+H]+.
步骤6：(4-(3'-氯-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺基)-4-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1-6)
Figure BDA0004174030080000431
在40mL密封管中，在氮气惰性气氛吹扫下，将N-[(4S)-4-[(3-溴苯基)甲酰胺基]-4-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1-5，500mg，0.972mmol，1.00equiv.)，3-氯苯硼酸(167mg，1.06mmol，1.10equiv.)，Na2CO3(412mg，3.88mmol，4.00equiv.)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(50mg，0.061mmol，0.06equiv.)加入到1，4-二氧六环/水(20mL，v/v＝5:1)中。所得溶液在80℃下搅拌反应16小时。向所得溶液中加入H2O(20mL),并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取溶液。将得到的有机层合并并用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩有机滤液。残留物通过Prep-TLC纯化，得到330mg产品(1-6，62％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝9.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.21(t,J＝1.8Hz,1H),7.92(ddt,J＝14.3,7.8,1.4Hz,2H),7.83(t,J＝1.9Hz,1H),7.76–7.59(m,6H),7.57(d,J＝4.9Hz,1H),7.55–7.41(m,5H),7.41–7.28(m,2H),6.87(t,J＝5.7Hz,1H),5.33(q,J＝7.8Hz,1H),3.69–3.47(m,1H),3.01(d,J＝6.6Hz,2H),2.21–1.86(m,3H),1.66–1.43(m,3H),1.36(s,10H),1.19(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H).MS(ESI):m/z＝546[M+H]+.
步骤7：(S)-N-(4-氨基-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3'-氯-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(1-7)
Figure BDA0004174030080000432
在40mL密封管中，在惰性气体氮气吹扫下，将(S)-(4-(3'-氯-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺)-4-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1-6，330mg,0.604mmol,1.00equiv.)加入到CH2Cl2(10mL)中。室温下加入三氟乙酸(10mL)。溶液在室温下搅拌反应60分钟后将所得混合物在真空下浓缩。产生400mg粗产物(1-7)，它直接用于下一步，无需进一步纯化。MS(ESI):m/z＝446[M+H]+.
步骤8：2-氟乙烷酸乙酯盐酸盐(1-8)
Figure BDA0004174030080000441
在100mL圆底烧瓶中，加入氯化氢(2.0M的Et2O溶液，60mL，120mmol，4.72equiv.)，2-氟乙腈(1.5g,25mmol,1equiv.)和乙醇(1.29g,27.9mmol,1.1equiv.)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。通过过滤收集固体，并在烘箱中减压干燥。得到2.8g(78％)的2-氟乙烷酸乙酯盐酸盐(1-8)。
步骤9：(S)-3'-氯-N-(4-(2-氟乙酰脒基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-1)
Figure BDA0004174030080000442
在氮气惰性气体吹扫保护下，将(S)-N-(4-氨基-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3'-氯-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(1-7，400mg,0.897mmol,1.00equiv.)，2-氟乙胺酸乙酯盐酸盐(1-8，800mg,5.65mmol,6.30equiv.)加入到40mL密封管中的甲醇(20mL)中。在0℃下滴加TEA(0.6mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。通过在中加入4mL 2M HCl的Et2O溶液来淬灭反应。将所得混合物在真空下浓缩，粗品经制备高效液相色谱法纯化，得到(S)-3'-氯-N-(4-(2-氟乙酰氨基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-1)的盐酸盐(71.5mg，14.7％)。1H NMR(300MHz,Methanol-d4):δ＝8.19(t,J＝1.7Hz,1H),7.99–7.90(m,1H),7.89–7.80(m,1H),7.72(dt,J＝5.4,1.5Hz,3H),7.68–7.55(m,3H),7.51–7.32(m,5H),5.54(t,J＝7.5Hz,1H),5.35(s,1H),5.20(s,1H),3.49(t,J＝7.1Hz,2H),2.45–2.12(m,2H),1.91(s,2H).MS(ESI):m/z＝505[M+H]+.
实施例2(S)-3'-氯-N-(4-(2-氯乙酰脒基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-2)的合成
Figure BDA0004174030080000451
步骤1：乙基2-氯乙酰亚胺酸盐盐酸盐(2-1)
Figure BDA0004174030080000461
2-氯乙酰亚胺酸盐盐酸盐(2-1)的合成方法与实施例1步骤8类似，用2-氯乙腈代替2-氟乙腈。
步骤2：(4-(2-氯乙酰脒基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-2)
Figure BDA0004174030080000462
(S)-3'-氯-N-(4-(2-氯乙酰脒基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-2)的合成如实施例1的步骤9用(S)-N-(4-氨基-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3'-氯-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺盐酸盐(1-7,400mg,0.897mmol,1.00equiv.)来合成一样，只是用乙基2-氯乙酰亚胺酸盐盐酸盐(2-1)来代替2-氟乙烷酸乙酯盐酸盐(1-8)。1H NMR((300MHz,Methanol-d4):δ＝1.86-1.94(m,2H),2.09-2.48(m,2H),3.40-3.56(m,2H),4.39(s,2H),5.53(dd,J＝5.9,8.8,1H),7.32-7.48(m,5H),7.51(d,J＝6.5,1H),7.57-7.67(m,2H),7.68-7.77(m,3H),7.86(dt,J＝1.4,7.9,1H),7.95(dt,J＝1.4,7.6,1H),8.19(t,J＝1.8,1H).MS(ESI)m/z＝521[M+H]+.
实施例3N-[(1S)-4-(2-氯乙脒基)-1-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]-6-(二甲氨基)萘-2-甲酰胺(EX-3)的合成
Figure BDA0004174030080000471
步骤1：(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[[6-(二甲氨基)萘-2-基]甲酰胺基]戊酸(3-1)
Figure BDA0004174030080000472
(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[[6-(二甲氨基)萘-2-基]甲酰胺基]戊酸(3-1)的合成类似于实施例1的步骤1和2，用6-(二甲氨基)-2-萘甲酸代替步骤1中3-溴苯甲酸。
步骤2：(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[[6-(二甲氨基)萘-2-基]甲酰胺基]戊酸(3-2)
Figure BDA0004174030080000481
N-[(1S)-4-氨基-1-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]-6-(二甲氨基)萘-2-甲酰胺(3-2)白色固体的合成起始于(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[[6-(二甲氨基)萘-2-基]甲酰胺基]戊酸(3-1)，合成类似于实施例1的步骤3-5和7。MS(ESI)m/z＝429[M+H]+.
步骤3：N-[(1S)-4-(2-氯乙脒基)-1-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]-6-(二甲氨基)萘-2-甲酰胺(EX-3)
Figure BDA0004174030080000482
灰白色固体N-[(1S)-4-(2-氯乙脒基)-1-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]-6-(二甲氨基)萘-2-甲酰胺(EX-3)的合成由N-[(1S)-4-氨基-1-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]-6-二甲氨基萘-2-甲酰胺(3-2)开始，类似于实施例2的步骤2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.74(t,J＝10.1,2H),2.01-2.30(m,3H),3.09(s,6H),3.37(d,J＝6.7,2H),4.45(s,2H),5.28-5.44(m,1H),7.12-7.55(m,6H),7.60-7.73(m,3H),7.78(d,J＝8.7,1H),7.87-8.00(m,2H),8.46(s,1H),9.11(d,J＝8.0,1H),9.26(s,1H),9.65(s,1H),10.26(s,1H).MS(ESI)m/z＝504[M+H]+.
实施例4(S)-6-(二甲基氨基)-N-(4-(2-氟乙酰氨基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-2-萘酰胺(EX-4)的合成
Figure BDA0004174030080000491
(S)-6-二甲氨基N-(4-(2-氟乙酰脒基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-2-萘酰胺(EX-4)的合成从N-[(1S)-4-氨基-1-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]-6-二甲氨基萘-2-甲酰胺(3-2)开始，类似于实施例1的步骤9，用N-[(1S)-4-氨基-1-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]-6-二甲氨基萘-2-甲酰胺(3-2)来代替(S)-N-(4-氨基-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3'-氯-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(1-7)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.71–1.79(m,2H),2.08–2.15(m,2H),3.12(s,6H),3.39–3.41(m,2H),5.26(s,1H),5.33–5.38(m,2H),7.34–7.37(m,1H),7.44–7.48(m,2H),7.58(s,1H),7.65–7.69(m,3H),7.85–7.87(m,1H),7.87–8.02(m,2H),8.53(s,1H),9.20(d,J＝7.6HZ,1H),9.35(s,1H),9.50(s,1H),10.00(s,1H).MS(ESI)m/z＝487.9[M+H]+.
实施例5(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3'-甲氧基-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-5)的合成
Figure BDA0004174030080000492
白色固体(S)-N-(4-F)罗乙酰脒基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3'-甲氧基-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺盐酸盐(EX-5)由N-[(4S)-4-[(3-溴苯基)甲酰胺基]-4-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]氨基甲酸酯(1-5)合成，与实施例1的步骤6、7和9相似，在步骤6中用3-甲氧基苯硼酸代替3-氯苯硼酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.62–1.88(m,2H),2.03–2.27(m,2H),3.30–3.50(m,2H),3.84(s,3H),5.26(s,1H),5.31–5.44(m,2H),6.99(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.30–7.39(m,3H),7.40–7.49(m,7H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.75(m,3H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(s,1H),9.25–9.40(m,2H),9.48(s,1H),9.98(s,1H).MS(ESI)m/z＝500.8[M+H]+.
实施例6(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-4'-甲氧基-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-6)的合成
Figure BDA0004174030080000501
白色固体(S)-N-(4-(2-F)罗乙酰脒基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-4'-甲氧基-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺盐酸盐(EX-6)的合成由N-[(4S)-4-[(3-溴苯基)甲酰胺基]-4-(5-苯基-1，3-恶唑-2-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1-5)开始，与实施例1的步骤6、7和9相似，在步骤6中用4-甲氧基苯硼酸代替3-氯苯硼酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.62–1.85(m,2H),2.02–2.27(m,2H),3.34–3.43(m,2H),3.81(s,3H),5.24–5.42(m,3H),7.01–7.10(m,2H),7.33–7.58(m,4H),7.65–7.73(m,5H),7.78–7.92(m,2H),8.19(s,1H),9.26(d,J＝8.0Hz,1H),9.32(s,1H),9.47(s,1H),9.96(s,1H).MS(ESI)m/z＝500.8[M+H]+.
实施例7(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰氨基)丁基)-6-(二甲氨基)-2-萘酰胺(EX-7)的合成
Figure BDA0004174030080000511
步骤1：(S)-N-(4-氨基-1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)丁基)-6-二甲氨基-2-萘酰胺(7-1)
Figure BDA0004174030080000512
(S)-N-(4-氨基-1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)丁基)-6-二甲氨基-2-萘酰胺(7-1)的合成从(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[[6-(二甲氨基)萘-2-基]甲酰胺基]戊酸(3-1)开始，类似于实施例1的步骤3、4、5和7，在步骤3中将2-氨基-1-苯基-1-酮替换为2-氨基-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮。
步骤2:(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰氨基)丁基)-6-(二甲氨基)-2-萘酰胺(EX-7)
Figure BDA0004174030080000521
白色固体(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰氨基)丁基)-6-(二甲氨基)-2-萘酰胺(EX-7)盐酸盐的合成是由(S)-N-(4-氨基-1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)丁基)-6-二甲氨基-2-萘酰胺(7-1)开始的，类似于实施例1的步骤9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.69–1.75(m,2H),2.06–2.16(m,2H),3.05(s,6H),3.35–3.37(m,2H),5.23(s,1H),5.34–5.37(m,2H),6.96–6.97(m,1H),7.27–7.30(m,1H),7.53–7.55(m,2H),7.69–7.72(m,4H),7.82–7.87(m,2H),8.37(s,1H),9.03(d,J＝8.0Hz,1H),9.65(br.s,3H).MS(ESI)m/z＝521.8[M+H]+.
实施例8(S)-6-(二甲氨基)-N-(4-(2-氟乙酰脒基)-1-(5-(3-氟苯基)恶唑-2-基)丁基)-2-萘酰胺(EX-8)的合成
Figure BDA0004174030080000531
白色固体(S)-6-(二甲氨基)-N-(4-(2-氟乙酰脒基)-1-(5-(3-氟苯基)恶唑-2-基)丁基)-2-萘酰胺(EX-8)盐酸盐的合成是由(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[[6-(二甲氨基)萘-2-基]甲酰胺基]戊酸(3-1)和2-氨基-1-(3-氟苯基)乙烷-1-酮开始的，合成过程与实施例7类似，使用适当的起始材料和试剂。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.69–1.79(m,2H),2.10–2.14(m,2H),3.12(s,6H),3.38–3.43(m,2H),5.31(d,J＝45Hz,2H),5.31–5.38(m,1H),7.18–7.23(m,1H),7.48–7.52(m,4H),7.85–7.87(m,2H),7.96–8.00(m,2H),8.51(s,1H),9.19(d,J＝8Hz,1H),9.34(br.s,1H),9.49(br.s,1H),9.99(br.s,1H).MS(ESI)m/z＝506.1[M+H]+.
实施例9(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-9)的合成
Figure BDA0004174030080000541
步骤1:(S)-(4-(3-溴苯甲酰胺)-5-((2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)氨基)-5-氧戊基)氨基甲酸苄酯(9-1)
Figure BDA0004174030080000542
(S)-(4-(3-溴苯甲酰胺)-5-((2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)氨基)-5-氧戊基)氨基甲酸苄酯(9-1)的合成起始于(2S)-5-[[(苄氧基)羰基]氨基]-2-[(3-溴苯基)甲酰胺基]戊酸(1-2)，类似于实施例1，第三步用2-氨基-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮来代替2-氨基-1-苯基-1-酮。MS(ESI)m/z＝621.6[M+Na]+.
步骤2:(S)-(4-(3-溴苯甲酰胺)-4-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9-2)
Figure BDA0004174030080000551
(S)-(4-(3-溴苯甲酰胺)-4-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9-2)的合成起始于(S)-(4-(3-溴苯甲酰胺)-5-((2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)氨基)-5-氧戊基)氨基甲酸苄酯(9-1)，类似于实施例1的步骤4和5。
步骤3:(S)-(4-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(4'-甲酰基-[1,1'-联苯基]-3-羧氨基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯(9-3)
Figure BDA0004174030080000552
(S)-(4-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(4'-甲酰基-[1,1'-联苯基]-3-羧氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9-3)的合成是由(S)-(4-(3-溴苯甲酰胺)-4-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9-2)开始的，类似于实施例1的步骤6，用4-甲酰基苯硼酸代替3-氯苯硼酸。
步骤4:(S)-(4-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9-4)
Figure BDA0004174030080000561
向(S)-(4-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(4'-甲酰基-[1,1'-联苯基]-3-羧氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9-3)(1g,1.74mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(129mg,3.49mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，反应混合物用水(20mL)淬火。产物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机层用盐水(100mL)洗涤用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到粗产品，用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度:DCM/MeOH,20/1,v/v)，纯化的成分旋蒸干燥后可得黄色固体(S)-(4-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9-4,700mg)。MS(ESI)m/z＝575.8[M+H]+.
步骤5:(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-9)
Figure BDA0004174030080000562
(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-9)盐酸盐的合成起始于(S)-(4-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9-4)，类似于实施例1的步骤7和9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm1.68–1.75(m,2H),2.08–2.21(m,2H),3.36–3.41(m,2H),4.56(s,2H),5.25(s,1H),5.33–5.39(m,2H),7.43–7.45(m,2H),7.53–7.60(m,3H),7.70–7.74(m,5H),7.85–7.96(m,2H),8.23–8.25(m,1H),9.25–9.29(m,2H),9.45(s,1H),9.93(s,1H).MS(ESI)m/z＝534.7[M+H]+.
实施例10合成(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-10)
Figure BDA0004174030080000571
步骤1:(S)-5-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊酸叔丁酯(10-1)
Figure BDA0004174030080000581
在0℃下向(S)-2-叔丁氨基-5-(((苄氧基)羰基)氨基)戊酸酯(5g,14mmol)和邻苯二甲酸酐(2.2g,15mmol)的甲苯(60mL)悬浮液中加入TEA(1.6g,15mmol)，将混合物在130℃下搅拌16小时，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯(150mL)稀释，有机相进一步用水(50mL),和盐水(50mL)洗涤，然后浓缩得到白色固体(S)-5-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊酸叔丁酯(10-1,6.5g,93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.34(s,9H),1.35–1.45(m,2H),2.00–2.14(m,2H),2.93–3.06(m,2H),4.70–4.82(m,1H),4.97(s,2H),7.19–7.40(m,6H),7.85–7.99(m,4H).MS(ESI)m/z＝474.7[M+Na]+.
步骤2:(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-2)
Figure BDA0004174030080000582
(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-2)的合成源于化合物10-1，类似于实施例1的步骤2-5。MS(ESI)m/z＝461.8[M+H]+.
步骤3:(S)-(4-氨基-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-3)
Figure BDA0004174030080000591
向(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-2,1g,2.2mmol)的乙醇(20mL)悬浮液中加入水合肼(550mg,11mmol)，将混合物在80℃下搅拌4小时，反应混合物浓缩后通过硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：MeOH/DCM，1/20，v/v)，纯馏分旋干后得到棕色油状物(S)-(4-氨基-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-3,180mg,25％)。MS(ESI)m/z＝331.8[M+H]+.
步骤4:(S)-(4-(3,5-二甲氧基-2-萘甲酰胺)-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-4)
Figure BDA0004174030080000592
向3，5-二甲氧基-2-萘甲酸(125mg,0.54mmol)、DIEA(209mg,1.62mmol)和HATU(247g,0.65mmol)的DMF(10mL)溶液中加入(S)-(4-氨基-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-3,180mg,0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，真空浓缩得粗品，粗品通过硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：EA/PE，2/1，v/v)，将纯馏分旋干后得到棕色固体(S)-(4-(3,5-二甲氧基-2-萘甲酰胺)-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-4,200mg,68％)。MS(ESI)m/z＝545.7[M+H]+.
步骤5:(S)-N-(4-氨基-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3,5-二甲氧基-2-萘甲酰胺(10-5)
Figure BDA0004174030080000601
向(S)-(4-(3,5-二甲氧基-2-萘甲酰胺)-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-4,200mg,0.37mmol)的乙醚(10mL)溶液中加入HCl溶液(15mL,2N in乙醚)，将混合物在室温下搅拌3小时，过滤收集沉淀，用乙醚(20mL)洗涤，真空干燥后得到灰白色固体(S)-N-(4-氨基-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3,5-二甲氧基-2-萘甲酰胺(10-5,120mg,74％)。MS(ESI)m/z＝445.8[M+H]+.
步骤6:(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-10)
Figure BDA0004174030080000602
(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-10)的合成起始于(S)-N-(4-氨基-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3,5-二甲氧基-2-萘甲酰胺(10-5)，类似与实施例1的步骤9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm1.65–1.85(m,2H),1.98–2.22(m,2H),3.33–3.48(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),5.22–5.42(m,3H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.58(m,6H),7.65–7.76(m,3H),8.15(s,1H),8.93(d,J＝8.1Hz,1H),9.30(s,1H),9.48(s,1H),9.97(s,1H).MS(ESI)m/z＝504.7[M+H]+.
以下实施例可以使用适当的起始原料和试剂制备类似于EX-10。
Figure BDA0004174030080000611
Figure BDA0004174030080000621
实施例15合成(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒基)丁基)-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-15)
Figure BDA0004174030080000631
步骤1:(S)-(4-(5-苯基恶唑-2-基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(15-1)
Figure BDA0004174030080000632
向N-[(4S)-4-[(3-溴苯基)甲酰胺]-4-(5-苯基-1,3-恶唑-2-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(1-5,3g,5.83mmol)、双(频哪醇)二硼(1.77g,7.0mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(409mg,0.58mmol)的1，4-二氧六环(50mL)溶液中加入醋酸钾(1.71g,17.5mmol)，将反应液在90℃的N2氛围下搅拌反应3小时。将反应溶剂旋蒸掉后加入水(50mL)，产物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/EtOAc，20/1，v/v)，纯馏分被旋干后可得棕色固体(S)-(4-(5-苯基恶唑-2-基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(15-1,1.6g,49％)。MS(ESI)m/z＝561.9[M+H]+.
步骤2:(S)-(4-(3-(4-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-4-(5-苯基恶唑)-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(15-2)
Figure BDA0004174030080000641
向(S)-(4-(5-苯基恶唑-2-基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(15-1,1.6g,2.85mmol)、2-溴-4-氯吡啶(650mg,3.40mmol)和[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(208mg,0.28mmol)的二氧六环(20mL)和水(4mL)混合溶液中加入碳酸钠(906mg,8.55mmol)，将混合物在80℃的N2氛围搅拌3小时，将反应溶剂蒸掉并加入水(20mL)，产物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将有机层在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/乙酸乙酯，10/1，v/v)，将收集的纯馏分旋蒸干后就得到了黄色固体(S)-(4-(3-(4-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-4-(5-苯基恶唑)-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(15-2,1.1g,71％)。MS(ESI)m/z＝546.8[M+H]+.
步骤3:(S)-N-(4-氨基1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3-(4-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺(15-3)
Figure BDA0004174030080000642
(S)-N-(4-氨基1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3-(4-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺(15-3)的合成起始于(S)-(4-(3-(4-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-4-(5-苯基恶唑)-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(15-2)，合成类似于实施例10的步骤5。MS(ESI)m/z＝446.8[M+H]+.
步骤4:(S)-N-(1-(5-(4-C氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰氨基)丁基)-4'-羟甲基-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-15)
Figure BDA0004174030080000651
(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰氨基)丁基)-4'-羟甲基-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-15)的合成起始于(S)-N-(4-氨基1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3-(4-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺(15-3)，类似于实施例1的步骤9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm1.71–1.79(m,2H),2.11–2.20(m,2H),3.38–3.43(m,2H),5.26(s,1H),5.35–5.40(m,2H),7.34–7.38(m,1H),7.44–7.48(m,2H),7.59–7.61(m,1H),7.63–7.70(m,4H),8.06–8.08(m,1H),8.31–8.34(m,2H),8.69–8.70(m,2H),9.33–9.35(m,2H),9.47(s,1H),9.97(s,1H).MS(ESI)m/z＝505.8[M+H]+.
实施例16合成(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(EX-16)
Figure BDA0004174030080000661
步骤1:3-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(16-1)
Figure BDA0004174030080000662
向3-溴苯甲酸酯(1.00g,4.67mmol)、吡咯烷(663mg,9.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(425mg,0.46mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(268mg,0.46mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入碳酸铯(4.57g,14.0mmol)，将混合物在90℃下N 2搅拌3小时，溶剂旋蒸后加入水(20mL)，产品用乙酸乙酯提取(50mL×3)，将有机相用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗品，用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/乙酸乙酯，3/1，v/v)。收集的纯馏分被蒸发至干后得到黄色油状物3-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(16-1,800mg)，收率：84％。MS(ESI)m/z＝206.0[M+H]+.
步骤2:3-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(16-2)
Figure BDA0004174030080000663
向3-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(16-1,800mg,3.88mmol)的甲醇(100mL)悬浮液中加入氢氧化钠(1N,100mL)，将混合物在室温下搅拌16小时，将混合物浓缩并用盐酸水溶液(2N)调节pH至5-6，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，真空浓缩后得到3-(对氯咯烷-1-基)苯甲酸(16-2,500mg)黄色固体。收率：67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.95–2.00(m,4H),3.23–3.33(m,4H),6.75–6.77(m,1H),7.07–7.08(m,1H),7.16–7.18(m,1H),7.24–7.28(m,1H),12.71(s,1H).MS(ESI)m/z＝192.0[M+H]+.
步骤3:(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(EX-16)
Figure BDA0004174030080000671
(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(EX-16)的合成来源于3-(对氯咯烷-1-基)苯甲酸和(S)-(4-氨基-4-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-3)，类似于实施例10的步骤4-5以及实施例1的步骤9，最后得到盐酸盐的形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.66–1.78(m,2H),1.98–2.01(m,4H),2.04–2.20(m,2H),3.32–3.40(m,6H),5.26–5.32(m,2H),5.38(s,1H),6.85(s,1H),7.22–7.32(m,3H),7.34–7.38(m,1H),7.45–7.49(m,2H),7.65–7.69(m,3H),9.03(d,J＝8.0Hz,1H),9.34(s,1H),9.49(s,1H),9.99(s,1H).MS(ESI)m/z＝464.1[M+H]+.
以下实施例可以类似于EX-16使用适当的起始材料和试剂制备。
Figure BDA0004174030080000672
Figure BDA0004174030080000681
实施例19合成(S)-N-(4-(2-F罗乙酰脒胺)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-2,6-二甲氧基苯甲酰胺(EX-19)
Figure BDA0004174030080000682
(S)-N-(4-(2-F罗乙酰脒胺)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-2,6-二甲氧基苯甲酰胺(EX-19)的合成起始于2，6-二甲氧基苯甲酸和(S)-(4-氨基-4-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(19-1，使用适当的起始材料和试剂制备类似于10-3)，类似于实施例10的步骤4-5以及实施例1的步骤9，最后得到盐酸盐的形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.69–1.83(m,2H),1.87–2.13(m,2H),3.38–3.40(m,2H),3.73(s,6H),5.20–5.27(m,2H),5.39(s,1H),6.68–6.70(m,2H),7.29–7.34(m,1H),7.58–7.61(m,2H),7.69(s,1H),7.73–7.76(m,2H),8.73(d,J＝8.8Hz,1H),9.26(s,1H),9.49(s,1H),9.98(s,1H).MS(ESI)m/z＝489.1[M+H]+.
以下实施例类似于EX-19可以使用适当的起始材料和试剂制备。
Figure BDA0004174030080000691
实施例22合成(S)-2-氯-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒基)丁基)-6-甲氧基苯甲酰胺(EX-22)
Figure BDA0004174030080000692
(S)-2-氯-N-(1-(5-(4-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒基)丁基)-6-甲氧基苯甲酰胺(EX-22)的合成起始于was synthesized from 2-氯-6-甲氧基苯甲酸和(S)-(4-氨基-4-(5-(4-苯基氯)恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(19-1)，类似于实施例10的步骤4-5以及实施例1的步骤9，最后得到盐酸盐的形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.65–2.15(m,4H),3.38–3.40(m,2H),3.77(s,3H),5.22–5.27(m,2H),5.38(s,1H),7.05–7.08(m,2H),7.38(t,J＝8Hz,1H),7.58(d,J＝8Hz,2H),7.70(s,1H),7.73(d,J＝8Hz,2H),9.07(d,J＝8Hz,1H),9.32(br s,1H),9.53(br s,1H),10.04(br s,1H).MS(ESI)m/z＝493.0[M+H]+.
以下实施例类似EX-16可以使用适当的起始材料和试剂与制备。
Figure BDA0004174030080000701
/>
Figure BDA0004174030080000711
/>
Figure BDA0004174030080000721
/>
Figure BDA0004174030080000731
实施例36合成(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3-甲氧基-2-萘酰胺(EX-36)
Figure BDA0004174030080000732
(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-3-甲氧基-2-萘酰胺(EX-36)的合成起始于3-甲氧基-2-萘甲酸和(S)-(4-氨基-4-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-3)，类似于实施例10的步骤4-5以及实施例1的步骤9，最后得到盐酸盐的形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.62–1.85(m,2H),1.95–2.21(m,2H),3.30–3.50(m,2H),3.97(s,3H),5.13–5.55(m,3H),7.35–7.60(m,7H),7.66–7.74(m,3H),7.85–8.00(m,2H),8.19(s,1H),8.92(d,J＝8.0Hz,1H),9.29(s,1H),9.47(s,1H),9.96(s,1H).MS(ESI)m/z＝474.9[M+H]+.
实施例37合成(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(EX-37)
Figure BDA0004174030080000741
步骤1:(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-羰基-5-((2-羰基-2-苯乙基)氨基)戊基)氨基甲酸苄酯(37-1)
Figure BDA0004174030080000751
(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-羰基-5-((2-羰基-2-苯乙基)氨基)戊基)氨基甲酸苄酯(37-1)的合成起始于化合物10-3，类似于实施例1的步骤2-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.30–1.46(m,2H),2.10–2.29(m,2H),2.90–3.05(m,2H),4.40–4.58(m,1H),4.62–4.81(m,2H),4.97(s,2H),7.19–7.39(m,6H),7.50–7.69(m,3H),7.85–8.00(m,6H),8.42–8.50(m,1H).MS(ESI)m/z＝513.8[M+H]+.
步骤2:(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸苄酯(37-2)
Figure BDA0004174030080000752
向(S)-(4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-羰基-5-((2-羰基-2-苯乙基)氨基)戊基)氨基甲酸苄酯(37-1，9g，17.5mmol)、NH4OAc(27g，350mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入AcOH(15mL)，将混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩，并用乙酸乙酯(250mL)和水(50mL)稀释。有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后在真空下浓缩，得到粗品，然后用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/乙酸乙酯，1/1，v/v)。纯馏分旋干后得到了灰白色的(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸苄酯(37-2,5g)固体，收率：58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.39–1.55(m,2H),2.09–2.45(m,2H),3.02–3.12(m,2H),4.98(s,2H),5.30–5.38(m,1H),7.25–7.37(m,9H),7.53–7.56(m,1H),7.71–7.74(m,1H),7.86–7.94(m,5H),12.11(s,1H).MS(ESI)m/z＝495.2[M+H]+.
步骤3:(S)-(4-氨基-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸苄酯(37-3)
Figure BDA0004174030080000761
To a suspension(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸苄酯(37-2,3g,6.07mmol)的乙醇(40mL)溶液加入乙二胺(1.82g,30.3mmol)，将混合物在75℃下搅拌2小时。反应混合物浓缩后通过硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：MeOH/DCM,1/10,v/v)。收集的纯馏分旋干后得到白的固体(S)-(4-氨基-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸苄酯(37-3,2g)，收率：90％。MS(ESI)m/z＝365.2[M+H]+.
步骤4:(S)-(4-(2-甲氧基苯甲酰胺)-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸苄酯(37-4)
Figure BDA0004174030080000762
向(S)-(4-氨基-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸苄酯(37-3，700mg，1.92mmol)和三乙胺(580mg,5.76mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入2-甲氧基苯甲酰氯(326mg,1.92mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，将混合物用水(20mL)稀释，用DCM(50mL×2)萃取，有机相用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，真空浓缩后得粗品，其用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度:乙酸乙酯/石油醚，2/1，v/v)，收集的纯馏分旋干后得到棕色固体(S)-(4-(2-甲氧基苯甲酰胺)-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸苄酯(37-4,600mg)，收率：63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.35–1.52(m,2H),1.78–1.99(m,2H),2.97–3.06(m,2H),3.94(s,3H),4.98(s,2H),5.12–5.24(m,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),7.14–7.22(m,2H),7.24–7.37(m,8H),7.48–7.58(m,2H),7.75–7.93(m,3H),8.75(d,J＝7.6Hz,1H),12.03(s,1H).MS(ESI)m/z＝499.2[M+H]+.
步骤5:(S)-N-(4-氨基-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(37-5)
Figure BDA0004174030080000771
反应混合(S)-(4-(2-甲氧基苯甲酰胺)-4-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸苄酯(37-4,500mg,1.00mmol)和催化量的Pd/C的四氢呋喃(30mL)溶液在室温的氢气球下搅拌反应16小时。过滤混合物，滤液浓缩后得到淡黄色固体(S)-N-(4-氨基-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(37-5,300mg)，收率：82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.35–1.45(m,2H),1.82–2.00(m,2H),3.23–3.45(m,2H),3.97(s,3H),5.12–5.25(m,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),7.14–7.24(m,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.47–7.58(m,2H),7.72–7.80(m,2H),7.86–7.91(m,1H),8.75(d,J＝8.0Hz,1H).MS(ESI)m/z＝365.2[M+H]+.
步骤6:(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(EX-37)
Figure BDA0004174030080000781
(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(EX-37)的合成起始于(S)-N-(4-氨基-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)-2-甲氧基苯甲酰胺(37-5)，类似于实施例1的步骤9得到盐酸盐形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.52–1.79(m,2H),2.21–2.35(m,2H),3.35–3.50(m,2H),3.99(s,3H),5.27–5.45(m,2H),5.52–5.63(m,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.42–7.47(m,1H),7.47–7.55(m,3H),7.78–7.84(m,1H),7.96–8.02(m,2H),8.14(s,1H),8.95(d,J＝7.6Hz,1H),9.37–9.58(m,2H),10.00(s,1H),15.07(s,1H),15.64(s,1H).MS(ESI)m/z＝424.1[M+H]+.
实施例38(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯噁唑-2-基)丁基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-38)
Figure BDA0004174030080000791
步骤1:5-溴-2-甲氧基苯甲酸(38-1)
Figure BDA0004174030080000792
向2-甲氧基苯甲酸(5g,0.033mol)、NBS(5.87g,0.033mol)的乙酸(80mL)溶液中加入三氟甲磺酸(9.87g,0.066mol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并用乙酸乙酯(250mL)和水(50mL)稀释。有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥后真空浓缩，得到白色固体5-溴-2-甲氧基苯甲酸(38-1,6g)，收率79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.82(s,4H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),12.95(s,1H).MS(ESI)m/z＝228.5,230.5[M-H]-.
步骤2:4-甲氧基-[1，1'-联苯]-3-羧酸(38-2)
Figure BDA0004174030080000801
向5-溴-2-甲氧基苯甲酸(38-1,3g,13mmol)、苯硼酸(1.66g,13.6mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(530mg,0.65mmol)的二氧六环(40mL)和水(8mL)混合液中加入碳酸钠(4.13g，39mmol)。将混合物在80℃下N2搅拌3小时，将反应混合物浓缩并用NaOH(0.5N，50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。水相用盐酸水溶液(1N)调节pH至5-6，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到淡黄色的4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸(38-2,2g)固体，收率：67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.87(s,3H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.39(m,1H),7.42–7.50(m,2H),7.61–7.67(m,2H),7.81(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),12.74(s,1H).MS(ESI)m/z＝226.7[M-H]-.
步骤3:4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-碳酰氯(38-3)
Figure BDA0004174030080000802
向4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸(38-2,500mg,2.19mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入草酰氯(557mg,4.38mmol)和DMF(0.05mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩后得到4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-碳酰氯(38-3,540mg)，它直接用于下一步反应中。
步骤4:(S)-(4-(4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺基)-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(38-4)
Figure BDA0004174030080000811
向(S)-(4-氨基-4-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10-3,725mg,2.19mmol)和TEA(665mg,6.57mmol)的DCM(20mL)溶液中加入4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-碳酰氯(38-3,540mg,2.19mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时后将混合物用水(20mL)稀释，用DCM(50mL×2)萃取。有机相用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，真空浓缩后得粗品，进一步用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：EA/PE，2/1。v/v)。收集的纯馏分被蒸干后得到棕色固体(S)-(4-(4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺基)-4-(5-苯噁唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(38-4,600mg)，收率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.36(s,9H),1.46–1.64(m,2H),1.92–2.10(m,2H),2.93–3.08(m,2H),3.94(s,3H),5.15–5.40(m,1H),6.77–6.95(m,1H),7.24–7.50(m,7H),7.61–7.82(m,6H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝8.0Hz,1H).MS(ESI)m/z＝542.3[M+H]+.
步骤5:(S)-N-(4-(2-氟乙酰咪基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-38)
Figure BDA0004174030080000812
(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒基)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-4-甲氧基-[1，1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-38)的合成起始于(S)-(4-(4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺基)-4-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(38-4)，类似于实施例10的步骤5和实施例1的步骤9，最后得到了盐酸盐的形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.60–1.85(m,2H),1.93–2.23(m,2H),3.30–3.55(m,2H),3.95(s,3H),5.22–5.47(m,3H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.40(m,2H),7.41–7.55(m,4H),7.60–7.76(m,5H),7.81(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(d,J＝8.0Hz,1H),9.32(s,1H),9.50(s,1H),9.99(s,1H).MS(ESI)m/z＝501.3[M+H]+.
实施例39(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-39)
Figure BDA0004174030080000821
步骤1:(S)-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)肼基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧戊基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004174030080000822
向(S)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊酸(3.00g,8.28mmol)和4-氯苯甲酰肼(1.69g,9.94mmol)的CH3CN(50mL)溶液中加入羰基二咪唑(1.61g,9.94mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，将混合物在真空下浓缩后将残留物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗品，进一步用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/EA，1/1，v/v)得到黄色固体化合物39-1(2.0g)，收率：46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.51(s,1H),10.23(s,1H),7.94–7.85(m,6H),7.59–7.54(m,2H),6.79(s,1H),4.78(m,1H),2.92(m,2H),2.17(m,2H),1.38–1.36(m,2H),1.34(s,9H).MS(ESI)m/z＝537.0[M+Na]+.
步骤2:(S)-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(39-2)
Figure BDA0004174030080000831
向化合物39-1(2.00g,3.89mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入Burgess reagent(1.99g,7.77mmol)，将所得混合物在130℃下搅拌5小时，将混合物在真空下浓缩后将残留物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到粗产物，进一步用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/EA，2/1，v/v)得到黄色固体化合物39-2(1.0g)，收率：51.8％。MS(ESI)m/z＝497.0[M+H]+.
步骤3:(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)-2,6-二甲氧基苯甲酰胺(EX-39)
Figure BDA0004174030080000841
(S)-N-(1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)-2,6-二甲氧基苯甲酰胺(EX-39)的合成起始于(S)-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(39-2)，类似与实施例10中的步骤3-6，在第四步骤中用2，6-二甲氧基苯甲酸代替3，5-二甲氧基-2-萘甲酸，最后得到了盐酸盐的形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm1.73–1.83(m,2H),1.95–2.14(m,2H),3.38–3.39(m,2H),3.71(s,6H),5.26(s,1H),5.33–5.37(m,2H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.30–7.34(m,1H),7.74–7.76(m,2H),8.00–8.01(m,2H),8.84(d,J＝8.4Hz,1H),9.20(s,1H),9.42(s,1H),9.88(s,1H).MS(ESI)m/z＝490.1[M+H]+.
实施例40(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-40)
Figure BDA0004174030080000851
步骤1:(S)-5-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(2,6-二甲氧基苯甲酰胺)戊酸(40-1)
Figure BDA0004174030080000852
(S)-5-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(2,6-二甲氧基苯甲酰胺)戊酸(40-1)的合成起始于(S)-2-氨基-5-(((苄氧基)羰基)氨基)戊酸叔丁酯类似与实施例1中的步骤1-2，在步骤1中用2，6-二甲氧基苯甲酸来代替3-溴苯二甲酸。MS(ESI)m/z＝431.1[M+H]+.
步骤2:(S)-(5-((4-氯苯并咪酰胺)氧基)-4-(2，6-二甲氧基苯甲酰胺基)-5-氧戊基)氨基甲酸苄酯(40-2)
Figure BDA0004174030080000861
向化合物40-1(2.00g,4.65mmol)和4-氯-N-羟基苯甲酰亚胺(790mg,4.65mmol)的乙腈溶液(50mL)中加入CDI(753mg,4.65mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，将所得混合物在真空下浓缩后将残留物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到粗产物，其进一步通过硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/乙酸乙酯，1/1，v/v)得到黄色固体化合物40-2(1.5g)，收率：55％。
步骤3:(S)-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)-4-(2,6-二甲氧基苯甲酰胺)丁基)氨基甲酸苄酯(40-3)
Figure BDA0004174030080000862
向化合物40-2(1.5g,2.57mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入DBU(1.29g,5.15mmol)，将混合物在60℃下搅拌3小时，将混合物在真空下浓缩后将残留物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到粗产物，其进一步用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/EA，2/1，v/v)得到黄色固体40-3(700mg)，收率：48.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.06–8.03(m,2H),7.68–7.65(m,2H),7.38–7.30(m,7H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),5.35–5.30(m,1H),5.10–4.99(m,2H),3.72(s,6H),3.08–3.09(m,2H),2.06–1.87(m,2H),1.72–1.53(m,2H).MS(ESI)m/z＝565.1[M+H]+.
步骤4:(S)-N-(4-氨基-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)丁基)-2,6-二甲氧基苯甲酰胺(40-4)
Figure BDA0004174030080000871
向25mL圆底烧瓶中加入化合物40-3(700g，1.24mmol)的TFA(5mL)溶液中，将混合物在60℃下搅拌1小时，蒸发溶剂并用水(3mL)稀释，用28％的氢氧化铵水溶液调节混合物至pH＝8，然后用EtOAc(100mL×3)萃取，有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸干后得到白色固体化合物40-4(350mg)，收率：65.5％。MS(ESI)m/z＝431.1[M+H]+.
步骤5:(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-40)
Figure BDA0004174030080000872
/>
(S)-N-(4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-苯基恶唑-2-基)丁基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(EX-40)的合成起始于(S)-N-(4-氨基-1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)丁基)-2,6-二甲氧基苯甲酰胺(40-4)与实施例1的步骤9类似，得到盐酸盐形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.98(s,1H),9.50(s,1H),9.30(s,1H),8.95(d,J＝7.6Hz,1H),8.06–8.03(m,2H),7.70–7.68(m,2H),7.35–7.31(m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),5.39–5.37(m,2H),5.28(s,1H),3.74(s,6H),3.40–3.39(m,2H),2.14–1.94(m,2H),1.83–1.71(m,2H).MS(ESI)m/z＝490.1[M+H]+.
实施例41 2-氯-N-((S)-4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-(3-(4-(5-((3aS,4S,6aR)-2-羰基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰氨基)丁酰胺基)苯基)恶唑-2-基)丁基)-6-甲氧基苯甲酰胺(EX-41)
Figure BDA0004174030080000881
步骤1:2，5-二氧代吡咯烷-1-基5-((3aS，4S，6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酸酯(41-1)
Figure BDA0004174030080000891
向5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酸(10g,41mmol)和DCC(10.9g,53.2mmol)的DMF(100mL)溶液中加入1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(4.7g,41mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌12小时，混合物通过硅藻土过滤减压蒸发溶剂，然后加入Et2O(100mL)。通过过滤收集沉淀物，用Et2O(50mL)洗涤并在真空下干燥以得到白色固体化合物41-1(11g)，收率：79％.MS(ESI)m/z＝341.8[M+H]+.
步骤2:4-(5-((3aS,4S,6aR)-2-O氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺)丁酸(41-2)
Figure BDA0004174030080000892
向化合物41-1(7g,20mmol)和NaHCO3(5.1g,61mmol)的丙酮(100mL)和水(20mL)溶液中加入4-氨基丁酸(2.1g,20mmol)，将所得混合物在室温下搅拌10小时，在真空下蒸发溶剂后用水(20mL)稀释残留物。将混合物用盐酸酸化至pH＝4，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥后过滤并真空蒸发以得到白色固体化合物41-2(4.5g)，收率：66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.04(s,1H),7.81–7.79(m,1H),6.44–6.37(m,2H),4.32–4.29(m,1H),4.14–4.11(m,1H),3.12–3.01(m,3H),2.84–2.80(m,1H),2.59–2.56(m,1H),2.22–2.19(m,2H),2.08–2.03(m,2H),1.66–1.57(m,3H),1.51–1.25(m,5H).MS(ESI)m/z＝329.8[M+H]+.
步骤3:2-氨基-1-(3-硝基苯基)乙烷-1-酮(41-3)
Figure BDA0004174030080000901
向2-溴-1-(3-硝基苯基)乙烷-1-酮(5g,20mmol)的DCE(100mL)溶液中加入1，3，5，7-四氮杂金刚烷(3.15g,22.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，通过过滤收集沉淀，用DCE(50mL)洗涤并在真空下干燥得到中间体(6.5g)为白色固体。将白色固体(6.5g，21mmol)溶于EtOH(100mL)中，并加入HCl(10mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。过滤混合物，滤液在真空下蒸发，残余物用CH3CN研磨，过滤收集沉淀物，用CH3CN(20mL)洗涤，真空干燥得到白色的固体化合物41-3盐酸盐(3g)，收率：67％。MS(ESI)m/z＝181.0[M+H]+.
步骤4:(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-((2-(3-硝基苯基)-2-氧乙基)氨基)-5-氧戊基)氨基甲酸叔丁酯(41-4)
Figure BDA0004174030080000902
(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-((2-(3-硝基苯基)-2-氧乙基)氨基)-5-氧戊基)氨基甲酸叔丁酯(41-4)的合成起始于化合物41-3和化合物(S)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊酸，类似与实施例1的步骤3。
步骤5:(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(5-(3-硝基苯基)恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(41-5)
Figure BDA0004174030080000911
(S)-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(5-(3-硝基苯基)恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(41-5)的合成起始于化合物41-4，类似实施例39中的步骤2。MS(ESI)m/z＝528.6[M+Na]+.
步骤6:(S)-(4-(2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺)-4-(5-(3-硝基苯基)恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(41-6)
Figure BDA0004174030080000912
(S)-(4-(2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺)-4-(5-(3-硝基苯基)恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(41-6)的合成起始于化合物41-5，类似与实施例10中的步骤3-4，在步骤4中用2-氯-6-甲氧基苯甲酸代替3，5-二甲氧基-2-萘甲酸。MS(ESI)m/z＝566.6[M+Na]+.
步骤7:(S)-(4-(5-(3-氨基苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺)丁基)氨基甲酸叔丁酯(41-7)
Figure BDA0004174030080000921
向化合物41-6(300mg,0.55mmol)的乙醇(10mL)和水(5mL)溶液中加入氯化铵(292mg,5.51mmol)和铁粉(297mg,5.51mmol)，将混合物在50℃下搅拌2小时，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到粗产物，粗产物通过硅胶色谱法(洗脱梯度：DCM/MeOH，10/1，v/v)纯化得到灰白色固体化合物41-7(150mg)，收率：52.9％。MS(ESI)m/z＝514.7
[M+H]+.
步骤8:((S)-4-(2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺)-4-(5-(3-(4-(5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺)丁酰胺)苯基)恶唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(41-8)
Figure BDA0004174030080000922
向化合物41-2(96mg,0.29mmol)、DIEA(112mg,0.87mmol)和HATU(133mg,0.35mmol)的DMF(5mL)溶液中加入化合物41-7(150mg,0.29mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥后真空浓缩得到粗产物，硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/EA,1/2,v/v)后得到白色固体的化合物41-8(220mg)，收率：91.3％。MS(ESI)m/z＝825.5[M+H]+.
步骤9:2-氯-N-((S)-4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-(3-(4-(5-((3aS,4S,6aR)-2-羰基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰氨基)丁酰胺基)苯基)恶唑-2-基)丁基)-6-甲氧基苯甲酰胺(EX-41)
Figure BDA0004174030080000931
2-氯-N-((S)-4-(2-氟乙酰脒)-1-(5-(3-(4-(5-((3aS,4S,6aR)-2-羰基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰氨基)丁酰胺基)苯基)恶唑-2-基)丁基)-6-甲氧基苯甲酰胺(EX-41)的合成起始于化合物41-8，类似于实施例10中的步骤5-6，最后得到了盐酸盐的形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.25(s,1H),9.97(s,1H),9.49(s,1H),9.27(s,1H),9.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.95–7.92(m,1H),7.55–7.52(m,2H),7.40–7.35(m,3H),7.07–7.04(m,2H),5.38(s,1H),5.28–5.23(m,2H),4.31–4.28(m,1H),4.14–4.11(m,1H),3.76(s,3H),3.40–3.38(m,2H),3.09–3.08(m,3H),2.83–2.78(m,1H),2.59–2.56(m,1H),2.37–2.33(m,2H),2.09–2.06(m,3H),1.96–1.93(m,1H),1.72–1.51(m,4H),1.48–1.41(m,4H),1.33–1.24(m,2H).MS(ESI)m/z＝784.5[M+H]+.
实施例42 N1-(3-(3-(((S)-1-(5-(3-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)丙基)-N5-(15-羰基-19-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺(EX-42)
Figure BDA0004174030080000941
步骤1:5-(苄氧基)-2-羟基苯甲酸甲酸甲乙酯(42-1)
Figure BDA0004174030080000951
向2，5-二羟基苯甲酸甲酯(4.5g,0.027mol)和K2CO3(7.5g,0.054mol)的丙酮(80mL)溶液中加入溴化苄(4.4g,0.025mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，用水(150mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，真空浓缩后得粗品，用硅胶色谱法提纯(洗脱梯度：EA/PE，3/1，v/v)得到白色固体化合物42-1(4.5g)，收率：65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.39(s,1H),7.49-7.29(m,7H),7.17-7.12(m,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,1H),5.02(s,2H),3.92(s,3H).MS(ESI)m/z＝258.9[M+H]+.
步骤2:5-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(42-2)
Figure BDA0004174030080000952
向化合物42-1(4.5g,0.017mol)和K2CO3(8.4g,0.061mol)的DMF(25mL)溶液中加入MeI(7.2g,0.051mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，用水(150mL)稀释混合物后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，真空浓缩后得粗产物，经硅胶色谱纯化(洗脱梯度：EA/PE，1/2，v/v)后得到白色固体化合物42-2(4.2g)，收率：88％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.47-7.30(m,5H),7.28-7.24(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.08(d,J＝9.1Hz,1H),5.08(s,2H),3.80(s,3H),3.76(s,3H).MS(ESI)m/z＝272.8
[M+H]+.
步骤3:5-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(42-3)
Figure BDA0004174030080000961
向化合物42-2(4.2g,0.015mol)的甲醇(60mL)溶液中加入10％ Pd/C(1.6g,0.0015mol)，将混合物在室温氢气下搅拌16小时，过滤混合物后滤液真空浓缩得到白色固体化合物42-3(2g)，收率：71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(s,1H),7.08-7.02(m,1H),7.00-6.89(m,2H),3.76(s,3H),3.72(s,3H).MS(ESI)m/z＝182.9[M+H]+.
步骤4:5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(42-4)
Figure BDA0004174030080000962
向化合物42-3(1.0g,5.0mmol)的DMF(15mL)溶液中加入K2CO3(1.3g,10.0mol)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g,7.5mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时后用水(100mL)淬灭反应，产物用乙酸乙酯(150mL×3)萃取后有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥后真空浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/乙酸乙酯，2/1，v/v)得到白色固体化合物42-4(550mg)，收率：75.3％。MS(ESI)m/z＝361.8[M+Na]+.
步骤5:5-(3-氨基丙氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(42-5)
Figure BDA0004174030080000963
向化合物42-4(1.4g,4.1mmol)的乙醚(5mL)溶液中加入氯化氢溶液(15mL,2N乙醚溶液)，将混合物在室温下搅拌2小时，过滤收集沉淀，用乙醚(50mL)洗涤，真空干燥后得到白色固体化合物42-5(1.0g)盐酸盐，收率：87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(s,3H),7.26-7.02(m,3H),4.04(t,J＝6.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.05-2.85(m,2H),2.11-1.92(m,2H).MS(ESI)m/z＝239.9[M+H]+.
步骤6:5-((3-(4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯氧基)丙基)氨基)-5-氧戊酸(42-6)
Figure BDA0004174030080000971
向化合物42-5(400mg,1.67mmol)和二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(190mg,1.67mmol)的DCE(10mL)和MeOH(5mL)溶液中加入DIEA(430mg,3.34mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时，将混合物真空下浓缩后得到粗产物，通过硅胶色谱法(洗脱梯度：DCM/MeOH，10/1，v/v)纯化得到棕色固体化合物42-6(450mg)，收率：87.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.02(s,1H),7.88(s,1H),7.25-7.00(m,3H),3.94(t,J＝6.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.25-3.10(m,2H),2.25-2.05(m,4H),1.86-1.65(m,4H).MS(ESI)m/z＝353.8[M+H]+.
步骤7:(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(42-7)
Figure BDA0004174030080000981
向3，3'-(氧双(乙烷-2，1-二基)双(氧基))双(丙-1-胺)(10g,0.045mol)的DCM(100mL)溶液中加入Boc2O(15mL)，将混合物在室温下搅拌16小时后将反应混合物浓缩，用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/EA，1/3，v/v)得到无色油状化合物42-7(5g)，收率：17％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.76-3.49(m,12H),3.32-3.16(m,2H),2.81(t,J＝6.7Hz,2H),1.84-1.67(m,4H),1.44(s,9H).MS(ESI)m/z＝320.9[M+H]+.
步骤8:(15-氧代-19-((3aS，4S，6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)-4，7，10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)氨基甲酸叔丁酯(42-8)
Figure BDA0004174030080000982
向化合物42-7(1.2g,3.5mmol)和化合物41-1(1.1g,3.5mmol)的DMF(25mL)溶液中加入DIEA(900mg,7.0mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时后浓缩，通过硅胶色谱法(洗脱梯度：MeOH/DCM，1/20，v/v)纯化得到浅黄色固体化合物42-8(1.0g)，收率：48％。MS(ESI)m/z＝546.8[M+H]+.
步骤9:N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-5-((3aS，4S，6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺(42-9)
Figure BDA0004174030080000991
化合物42-9的盐酸盐是从化合物42-8开始制备的，类似于上述的步骤5。MS(ESI)m/z＝446.8[M+H]+.
步骤10:2-甲氧基-5-((5，9，25-三氧杂-29-((3a S，4S，6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)-14，17，20-三氧杂-4，10，24-三氮杂二十烷基)氧基)苯甲酸甲酯(42-10)
Figure BDA0004174030080001001
向化合物42-6(450mg,1.27mmol)、DIEA(542mg,4.20mmol)和HATU(760mg,2.00mmol)的DMF(15mL)溶液中加入化合物42-9(750mg,1.68mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空下浓缩得到粗品，粗品经硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：DCM/MeOH,10/1,v/v)后得到棕色固体化合物42-10(650mg)，收率：65.2％。MS(ESI)m/z＝781.6[M+H]+.
步骤11:2-甲氧基-5-(5，9，25-三氧杂)-29-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-14,17,20-三氧杂-4，10，24-三氮杂二十二烷基)氧基)苯甲酸(42-11)
Figure BDA0004174030080001002
向化合物42-10(600mg,0.77mmol)的甲醇(30mL)悬浮液中加入氢氧化钠(1N,25mL)，将混合物在室温下搅拌16小时，将混合物浓缩并用盐酸水溶液(2N)调节pH＝5-6，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤后真空浓缩得到黄色固体化合物42-11(600mg)，收率：93.4％。MS(ESI)m/z＝767.5[M+H]+.
步骤12:((S)-4-(5-(3-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-甲氧基-5-((5,9,25-三氧杂-29-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-14,17,20-三氧杂-4，10，24-三氮杂二十烷基)氧基)苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(42-12)
Figure BDA0004174030080001011
化合物42-13是从化合物42-11和化合物42-14(类似10-3使用适当的起始材料和试剂制备)制备的，类似于上述的步骤10，MS(ESI)m/z＝1114.4[M+H]+.
步骤13:N1-(3-(3-(((S)-1-(5-(3-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)丙基)-N5-(15-羰基-19-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺(EX-42)
Figure BDA0004174030080001021
N1-(3-(3-(((S)-1-(5-(3-氯苯基)恶唑-2-基)-4-(2-氟乙酰脒)丁基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)丙基)-N5-(15-羰基-19-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺(EX-42)的制备起始于化合物42-12，与实施例10的步骤5-6类似，得到盐酸盐形式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.00(s,1H),9.51(s,1H),9.34(s,1H),8.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(s,2H),7.79(s,2H),7.70-7.63(m,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.15-7.04(m,2H),5.43-5.21(m,3H),4.37-4.25(m,1H),4.20-4.08(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.86(s,3H),3.60-3.30(m,14H),3.24-2.99(m,7H),2.87-2.77(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.19-1.94(m,8H),1.87-1.75(m,2H),1.74-1.55(m,9H),1.54-1.40(m,3H),1.36-1.20(m,2H).MS(ESI)m/z＝1073.4[M+H]+.
实施例43 PAD4抑制试验
将PAD4在测定缓冲液中稀释至75nM(50mM Tris-HCl,2mM CaCl2,2mM DTT,1mMPMSF水溶液)并在Eppendorf管中加入不同浓度的化合物或DMSO载体(最终体积100μL).在37℃下预孵育60分钟后，加入10μL底物引发反应(22mM BAEE水溶液)。90分钟后依次加入25μL的HClO4(5M)，125μL的试剂A(10g/L二乙酰一肟和15g/L NaCl水溶液)，250μL的试剂B(10mg/mL安替比林，1.0mg/mL FeCl3在含25％ H2SO4的检测缓冲液中稀释，25％H3PO4及50％H2O)停止反应，混合均匀后该反应体系煮沸30分钟，在冰浴中淬灭5分钟。用酶标仪荧光(λ＝465nm)测定瓜氨酸的形成，用GraphPad Prism计算半抑制浓度。所得到的IC50值如下表1所示。
表1：IC50值.
Figure BDA0004174030080001031
/>
Figure BDA0004174030080001041
a:*:<200nM；**:200-500nM；***:>500nM.

Claims (33)

1.通式(Ⅰ)表示的化合物：
Figure FDA0004174030060000011
其中，
X是卤素；
W是N、C-R2；
Y和Z各自独立地选自N、NH、O和S；
R3选自(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基；
R1和R2各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基，前提是R1和R2不同时是H，并且R1和R2不通过一个或多个化学键相互键合；
当R1是(C3-C10)环烷基或(C6-C10)芳基时，所述R1是未取代的或被一个或多个取代基R4取代的，所述R4独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、和基团
Figure FDA0004174030060000021
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端；
当R3是(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R3是未取代的或被一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基和基团
Figure FDA0004174030060000022
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端；
当R5是(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R5是未取代的或被一个或多个取代基R6取代的，所述R6独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)羟烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1是苯基。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述R1是被一个或多个取代基R4取
代的，所述R4独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧
基、(C1-C8)烷基氨基和基团
Figure FDA0004174030060000031
其中，结构式中的星号
“*”是指可被连接的自由基端。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述R3是(C6-C10)芳基，并且所述R3是被一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基和基团
Figure FDA0004174030060000041
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述R3是苯基或萘基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述R3是被一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基和基团
Figure FDA0004174030060000042
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述X是Cl或F。
8.通式(Ⅱ)表示的化合物：
Figure FDA0004174030060000051
其中，
X是卤素；
W是N、C-R2；
Y和Z各自独立地选自N、NH、O和S；
R3选自(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基；
R1和R2各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基和(C1-C9)杂芳基，前提是R1和R2不同时是H，并且R1和R2不通过一个或多个化学键相互键合；
当R1是(C3-C10)环烷基或(C6-C10)芳基时，所述R1是未取代的或被一个或多个取代基R4取代的，所述R4独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基和基团
Figure FDA0004174030060000061
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端；
当R3是(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R3是未取代的或被一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基和基团
Figure FDA0004174030060000062
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端；
当R5是(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C9)杂芳基时，所述R5是未取代的或被一个或多个取代基R6取代的，所述R6独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)羟烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述R1是苯基。
10.根据权利要求8-9中任一项所述的化合物，其中所述R1是被一个或多个取代基R4取代的，所述R4独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基和基团
Figure FDA0004174030060000071
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中所述R3是(C6-C10)芳基，并且所述R3是被一个或多个取代基R5取代的时，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、
(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、
(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基和基团
Figure FDA0004174030060000081
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的化合物，其中所述R3是苯基或萘基。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的化合物，其中所述R3是被一个或多个取代基R5取代的，所述R5独立地选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、
(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷基氨基、(C2-C9)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基和基团
Figure FDA0004174030060000082
其中，结构式中的星号“*”是指可被连接的自由基端。
14.根据权利要求8-13中任一项所述的化合物，其中所述X是Cl或F。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0004174030060000091
Figure FDA0004174030060000101
Figure FDA0004174030060000111
16.一种组合物，其包含权利要求1-15中任一项所述的组合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.根据权利要求16所述的组合物，所述盐是盐酸盐。
18.根据权利要求16-17中任一项所述的组合物，其还包括药学上可接受的载体。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括治疗有效量的所述化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的组合物，其中所述组合物适用于对患者的肠外、透皮、粘膜、鼻腔、口腔、舌下或口服给药。
21.权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备PAD
抑制剂中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述PAD抑制剂是PAD2或PAD4抑制剂。
23.根据权利要求21-22中任一项所述的用途，所述PAD抑制剂是PAD4抑制剂。
24.一种治疗疾病或病症的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病或病症包含与PAD4相关的肿瘤学或免疫学中的疾病或病症。
26.根据权利要求24-25中任一项所述的方法，所述疾病或病症包括癌症和/或转移性癌症。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，所述疾病或疾病包括肺癌、肝癌、血癌、食道癌、乳腺癌、结肠癌、类风湿性关节炎、多发性硬化症、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤和/或移植排斥反应期间引起的免疫反应。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其还包括向受试者施用一种或多种另外的治疗剂，包括放疗、化疗、细胞疗法或免疫检查点抑制剂。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其还包括向受试者施用一种或多种另外的治疗剂，包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、B7-H3抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂、TIGIT抑制剂、抗PDL1/TGFβ双特异性抗体、抗EpCAM-
CD3双特异性抗体和/或CD40激动剂。
30.根据权利要求24-29中任一项所述的方法，其中所述化合物减弱蛋白质精氨酸脱亚胺酶(PAD)的活性。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述PAD是PAD2或PAD4。
32.根据权利要求30-31中任一项所述的方法，其中所述PAD是PAD4。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的方法，其中所述活性是通过抑制中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的形成来测量的。
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