JP7377718B2 - アポトーシスシグナル調節キナーゼ1阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年5月12日に出願された米国仮出願第62/505,202号、2017年6月22日に出願された第62/523,472号、および2017年8月28日に出願された第62/550,960号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
式中、
から選択され、
X1、X2、およびX3は、それぞれ独立してNおよびC(R5)から選択され、
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)-NO2、
4)シアノ、
5)置換されていてもよい-C1-C8アルキル、
6)置換されていてもよい-C3-C8シクロアルキル、
7)置換されていてもよい3~8員のヘテロシクロアルキル、および
8)置換されていてもよい-C1-C8アルコキシ
からなる群より選択され、
Rは
の基から選択され、
ここで、各トリアゾールまたはイミダゾール環は、場合によりさらに置換され、
R1は、
1)水素、
2)置換されていてもよい-C1-C8アルキル、
3)置換されていてもよい-C2-C8アルケニル、
4)置換されていてもよい-C2-C8アルキニル、
5)置換されていてもよい-C3-C8シクロアルキル、
6)置換されていてもよいアリール、
7)置換されていてもよいアリールアルキル、
8)置換されていてもよい3~8員のヘテロシクロアルキル、
9)置換されていてもよいヘテロアリール、
10)置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、および
11)-N(R6)(R7)、
からなる群より選択され、
ここで、R6およびR7は、水素、-C1-C15アルキル(好ましくはC1-C8-アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルC(O)NH-、アリールC(O)NH-、ヘテロアリールC(O)-NH、-CN、アルコキシ、-CF3、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ただし、Rが
の場合、R1は-N(R6)(R7)ではなく、
R2は、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)-NO2、
4)シアノ、
5)置換されていてもよい-C1-C8アルキル、
6)置換されていてもよい-C2-C8アルケニル、
7)置換されていてもよい-C2-C8アルキニル、
8)置換されていてもよい-C3-C8シクロアルキル、
9)置換されていてもよいアリール、
10)置換されていてもよいアリールアルキル、
11)置換されていてもよい3~8員のヘテロシクロアルキル、
12)置換されていてもよいヘテロアリール、
13)置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
14)-N(R6)(R7)、
15)-S(O)2N(R6)(R7)、
16)-N(R6)C(O)(R7)、および
17)-N(R6)S(O)2(R7)
からなる群より選択され、
ここで、R6およびR7は前に定義した通りである。
の基から選択され、
式中、これらの各基は可能であれば任意選択的に置換され、各R5およびR4は前に定義した通りである。
式中、これらの各基は任意選択的に置換されている。
式中、これらの各基は任意選択的に置換されている。
式中、これらの各基は任意選択的に置換されている。
ここで、
R1、R2、R3およびX1は前に定義した通りである。
式中、R1、R2、R3およびX1は前に定義した通りである。
は以下の基から選択され、
ここで
で示す原子価がピリジンまたはチアゾール環に結合している場合、
で示す原子価はR1に結合し、各トリアゾールまたはイミダゾール環はさらに置換されていてもよい。好ましくは、
はそれ以上置換されない。
式中、R1、R2、R3およびX1は前に定義した通りである。
式中、
R1、R2およびX1は前に定義した通りである。
式中、R1、R2およびX1は前に定義した通りである。
式中、
R1およびR2は前に定義した通りである。
式中、R1およびR2は前に定義した通りである。
式中、
R1およびR2は前に定義した通りである。
式中、R1およびR2は前に定義した通りである。
式中、
R1およびR2は前に定義した通りである。
式中、R1およびR2は前に定義した通りである。
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
は前に定義した通りである。
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
本発明の説明に使用する様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個別にまたはより大きなグループの一部として特定の場合に特に制限されない限り、本明細書および請求項全体で使用する用語に適用される。
用語「二環式アリール」または「二環式ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環が芳香族である2つの環からなる環系を指し、2つの環は融合または共有結合することができる。
本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、1または複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化したものを含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、非毒性の不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能する材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖;コーンスターチやポテトスターチなどのスターチ;セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバターや坐薬ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;コーン油および大豆油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液であり、また、その他の無毒性適合潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、香料、防腐剤および酸化防止剤も配合者の判断に従って組成物内に存在し得る。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的(粉末、軟膏、または点滴による)、口腔内、または口腔スプレーもしくは鼻スプレーとして投与することができる。
以下のスキームおよび例の説明で使用されている略語は以下の通りである。
BOP-Cl:ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物
CDI:カルボニルジイミダゾール
DBU:1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:N,N-ジメチルアミノピリジン
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMPU:1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン
EDC:1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
HCl:塩酸
mCPBA:メタクロロペルオキシ安息香酸
NMO:N-メチルモルホリン-N-オキシド
PhMe:トルエン
PyAOP:7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
THF:テトラヒドロフラン
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する以下の合成スキームに関連してよりよく理解されるが、これらは例示のみを目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体および/または方法に関連するものを含むが限定されないこれらの変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行うことができる。
は前に定義した通りである。カルボン酸化合物(1)の調製については、米国特許第2016/0244430号を参照のこと。したがって、非プロトン性溶媒中のカルボン酸化合物(1)とアミン化合物(2)の混合物を、有機塩基の存在下で適切なカップリング試薬で処理し、式(I)のアミド化合物を形成する。適切なカップリング試薬は、BOP-Cl、CDI、DCC、EDC、HATU、PyAOPまたはPyBOPなどであるがこれらに限定されず、有機塩基は、Et3N、DIPEA、ピリジンまたはN-メチルモルホリンなどであり得るがこれらに限定されない。非プロトン性溶媒は、THF、DCMおよびDMFなどであり得るが、これらに限定されない。反応温度は-20℃~80℃である。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
本発明の化合物およびプロセスは、以下の例に関連してよりよく理解されるであろうが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、例示のみを意図している。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法に関連するものを含むがこれらに限定されないそのような変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行うことができる。
ルート1:
プロパン-2-アミン(3.44mL、40mmol)、アジ化ナトリウム(3.64g、56mmol)およびオルトギ酸トリエチル(9.31mL、56.0mmol)の酢酸(20mL)溶液を90℃に加熱し、ブラストシールドの背後で1日間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を飽和1N HClで洗浄した。NaHCO3(×3)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油として得た(1.52g、34%)。
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-イソプロピル-1H-テトラゾール(560mg、4.99mmol)、6-クロロピリジン-2-アミン(2a)(642mg、4.99mmol)、ヨウ化銅(I)(47.6mg、0.250mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II)(351mg、0.499mmol)および炭酸セシウム(3254mg、9.99mmol)の混合物を脱気し、100℃に加熱し、ブラストシールドの背後で24時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次にEtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン/アセトン(100/0~50/50、15分)を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、化合物3aを淡黄色固体(330mg、32%)として得た。
工程1:N-イソプロピル-6-ニトロピコリンアミド(化合物5a)の合成
0℃の乾燥DMF(200mL)中の6-ニトロピコリン酸(10g、59.5mmol)およびヒューニッヒ塩基(31.1mL、178mmol、3当量)の溶液に、イソプロピルアミン(6.64mL、77mmol、1.3当量)を加え、続いてHATU(29.4g、77mmol、1.3当量)を加えた。得られた混合物を室温まで温め、数時間撹拌した後、水(500mL)の添加によりクエンチした。混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(80gカラム、100%ヘキサンから40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物N-イソプロピル-6-ニトロピコリンアミド(10.81g、収率87%)を淡黄色の固体として得た。
ブラストシールドの背後で0℃、N2下の無水アセトニトリル(5.58mL)中のN-イソプロピル-6-ニトロピコリンアミド(350mg、1.673mmol)とアジ化ナトリウム(120mg、1.840mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(DCMの1M溶液、1.84mL、1.840mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、次に室温で2時間撹拌した。次に、反応物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3(50mL)でクエンチした。混合物をEtOAc 2xで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣の暗赤色固体をSiO2クロマトグラフィー(12gカラム、100%ヘキサンから35%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物6a(170mg、収率43%)を無色固体として得た。
MeOH(1mL)/EtOAc(1mL)中の2-(1-イソプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)-6-ニトロピリジン(100mg、0.427mmol)およびPd/C(乾燥ベースで10%Pd、50%水含有、23mg、0.025当量)の混合物を、室温、H2バルーン下で一晩撹拌した。次に触媒を濾過し、濾液を濃縮して化合物3a(85mg、収率97%)を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
6-アミノピコリノニトリル(542mg、4.55mmol)、ジブチルスズオキシド(566mg、2.275mmol)、トルエン(10mL)およびアジドトリメチルシラン(1.812mL、13.65mmol)の反応混合物をマイクロ波照射下、200℃で5分間撹拌した。TLCは完全な反応を示した。黄色の懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色粉末6-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-アミンを得た(収量1.2g)。1H&13CNMRは、次の工程の反応に影響しないジブチルチンオキシドを含む産物を示した。
化合物7aは、ルート2に続く化合物3aについて記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
化合物8aは、ルート2に続く化合物3aについて記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(382mg、1.469mmol)のDCM(20ml)懸濁液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(Ghosez試薬、0.324mL、2.448mmol)を加えた。反応混合物を室温で40分間撹拌して透明な溶液を形成し、次に真空で濃縮した。残渣(化合物8a)をDCM(40.0mL)に取り、0℃に冷却し、DCM(20mL)中の6-(1-イソプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-アミン(3a)(250mg、1.224mmol)およびピリジン(0.594ml、7.34mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にEtOAcおよびブラインで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン/アセトン/MeOH(100/0/0~50/40/10、15分)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、例1aの化合物を白色泡状物として得た(440mg、81%)。
例2aは、例1aの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより、化合物7aから調製した。
例3aは、例1aの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより化合物8aから調製した。
DCM(60ml)中の(S)-2-アミノプロパン-1-オール(2.1g、28.0mmol)にBOC2O(9.74ml、41.9mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温まで温め、16時間撹拌した。混合物を濃縮して、tert-ブチル(S)-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマートを無色の油として得た。
DCM(3ml)中の6-ニトロピコリン酸(200mg、1.190mmol)およびDMF1滴の懸濁液に、塩化オキサリル(0.714ml、1.428mmol、DCM中2M)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌して、透明な溶液を得た。溶液を真空下で濃縮し、DCMで追跡して、6-ニトロピコリノイルクロリドを黄色固体として得た。別のフラスコにDCM(2ml)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸プロピル(388mg、1.785mmol)を入れ、TFA(2ml)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、DCMで追跡して、(S)-2-アミノプロパン-1-オールのTFA塩を得た。
0℃のアセトニトリル(3ml)中の(S)-2-(6-ニトロピコリンアミド)酢酸プロピル(175mg、0.655mmol)およびアジ化ナトリウム(68.1mg、1.048mmol)に、無水トリフリック(0.982ml、0.982mmol、DCM中1M)を滴下した。得られた混合物を30分間撹拌し、次に室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサンからヘキサン中60%酢酸エチルで溶出するCombiFlashにより精製して、(S)-2-(5-(6-ニトロピリジン-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)酢酸プロピル(148mg、0.506mmol、収率77%)を黄色油として得た。
工程4:(S)-2-(5-(6-アミノピリジン-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)酢酸プロピルの合成
DCM(1.5ml)中の5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(33.3mg、0.128mmol)に1滴のDMFと塩化オキサリル(0.080ml、0.160mmol、DCM中2M)を加えた。懸濁液を室温で45分間撹拌すると、透明な溶液に変わった。混合物を濃縮し、DCMで追跡した。この残渣に、DCM(1.5ml)およびピリジン(0.043ml、0.534mmol)中の(S)-2-(5-(6-アミノピリジン-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)酢酸プロピル(28mg、0.107mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンから酢酸エチル中10%MeOHで溶出するCombiFlashにより精製し、(S)-2-(5-(6-(5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ)-4-メチルベンズアミド)ピリジン-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)酢酸プロピル(36mg、0.071mmol、収率66.8%)を得た。
MeOH(1ml)中の(S)-2-(5-(6-(5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド)ピリジン-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)酢酸プロピル(26mg、0.052mmol)に、LiOH(0.077ml、0.077mmol、水中1N)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をヘキサンから酢酸エチル中10%MeOHで溶出するCombiFlashにより精製して、(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド(19.5mg、0.042mmol、収率82%)を得た。
例6aは、例4aの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例7aは、例5aの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
0℃のDCM(7.3mL)中の(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド(681mg、1.47mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(750mg、1.77mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、DCM(X3)で抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた白色固体を、精製せずに次の変換に直接使用した。
DMSO(10mL)中の4-tert-ブチル-1H-イミダゾール(130mg、1.05mmol)、5-ブロモ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(200mg、0.86mmol)、Cu2O(7mg、0.04mmol)、8-ヒドロキシキノリン(25mg、0.17mmol)およびK3PO4(912mg、4.3mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、60mLの水でクエンチし、8M HClによりpH5に調整し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。有機層を飽和Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を0~100%MeCN/H2Oを用いたPrep-HPLCによって精製し、5-(4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル安息香酸100mg(42.2%)を白色固体として得た。
DCM(2mL)中の5-(4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(60mg、0.22mmol)と(1-クロロ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)ジメチルアミン(36mg、0.27mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。上記混合物に、ピリジン(52mg、0.66mmol)および(R)-2-(5-(6-アミノピリジン-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)プロピルアセタート(87mg、0.33mmol)を加えた。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を0~60%MeCN/H2Oを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、(R)-2-(5-(6-(5-(4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド)ピリジン-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)酢酸プロピル(50mg、44%)を白色固体として得た。
工程1:メチル5-ブロモ-2-フルオロ-4-安息香酸メチルの合成
MeOH(7mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(5g、21.46mmol)の懸濁液に濃硫酸(0.114mL、2.15mmol)を滴下した。得られた溶液を完了するまで還流させながら撹拌した。次に反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をEtOAcに溶解し、NaHCO3水溶液で塩基性化した。水層をEtOAc(X3)で抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮により、メチル5-ブロモ-2-フルオロ-4-安息香酸メチルを白色固体として得た(4.06g、収率77%)。
CCl4(40mL)中のメチル5-ブロモ-2-フルオロ-4-安息香酸メチル(3.13g、12.67mmol)の溶液に、NBS(6.76g、38mmol)および過酸化ベンゾイル(0.307g、1.27mmol)を加えた。反応物を90℃で一晩撹拌した。粗製物を室温まで冷却し、短いセライトプラグを通して濾過し、TBMEで2回洗浄した。次に、濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→10%EtOAc)により精製して、メチル5-ブロモ-4-(ジブロモメチル)-2-フルオロベンゾアートを無色の油として得た(4.86g、収率95%)。
THF/水(3/1、60mL)中のメチル5-ブロモ-4-(ジブロモメチル)-2-フルオロベンゾアート(4.86g、12.0mmol)の懸濁液に、AgNO3(6.12g、36mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌した。粗反応物を水でクエンチし、EtOAc(X3)で抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→20%EtOAc)により精製し、メチル5-ブロモ-2-フルオロ-4-ホルミルベンゾアートを白色固体として得た(2.76g、収率88%)。
0℃のDCM(20mL)中のメチル5-ブロモ-2-フルオロ-4-ホルミルベンゾアート(2.03g、7.79mmol)の溶液に、デオキソ-フルオロ(9.23mL、24.9mmol)を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を0℃のNaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(X3)で抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→10%MTBE)により精製して、メチル5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロベンゾアートを淡黄色の油として得た(1.55g、収率70%)。
メチル5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロベンゾアート(310mg、1.1mmol)のTHF(5.5mL)溶液に、DIBAL-H(1.0Mトルエン溶液、3.3mL、3.3mmol)を0℃で加えた。反応物を同じ温度で3時間撹拌した後、10%ロッシェル塩水溶液で注意深くクエンチした。粗製物を室温で1時間撹拌し、EtOAc(X3)で抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→30%EtOAc)により精製して、(5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)メタノールを無色の油として得た(252.3mg、収率90%)。
(5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)メタノール(252.3mg、0.99mmol)のTHF(5mL)溶液に、TBSCl(164mg、1.09mmol)およびイミダゾール(168mg、2.47mmol)を加えた。懸濁液を室温で3日間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→20%MTBE)で精製し、((5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロベンジル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを無色の油として得た(327mg、収率90%)。
反応バイアルに、トルエン/1,4-ジオキサン(1.0mL、4/1)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(32.4mg、0.035mmol)およびMe4tButylXphos(42.6mg、0.089mmol)を入れ、錯形成前の場合、120℃で3分間加熱した。得られた暗色溶液を室温に冷却し、トルエン/1,4-ジオキサン(3.4mL、4/1)中の((5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロベンジル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(327mg、0.885mmol)、4-シクロプロピル-1H-イミダゾール(192mg、1.771mmol)およびK3PO4(376mg、1.771mmol)を入れた別のバイアルに移した。反応混合物をN2下で激しく脱気し、120℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→30%EtOAc)により精製して、1-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-イミダゾールを淡褐色の油として得た(130mg、収率37%)。
1-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール(130mg、0.328mmol)のTHF(1.6mL)溶液にTBAF(THF中1.0M、0.66mL、0.66mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチし、EtOAc(X3)で抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中の0→100%EtOAc)により精製し、(5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)メタノールを白色固体(58mg、収率63%)として得た。
0℃の(5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)メタノール(52mg、0.184mmol)のDCM(0.92mL)溶液にデス-マルチンペルヨージナン(156mg、0.368mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、DCM(X3)で抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0→50%アセトン)で精製し、5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロベンズアルデヒドを無色の油として得た(50mg、収率97%)。
tBuOH/H2O(0.9mL、4/1)中の5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド(50mg、0.178mmol)、2-メチルブタ-2-エン(THF中2.0M、2.2mL)およびKH2PO4(170mg、1.25mmol)の懸濁液に、NaClO2(182mg、1.61mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(X3)で抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM中0→100%MeOH)で精製して、5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ安息香酸を白色固体として得た(25mg、収率47%)。
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-N-(6-(1-イソプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドは、例31aの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
工程1:メチル5-ブロモ-2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾアートの合成
THF(27mL)中のメチル5-ブロモ-2-フルオロ-4-ホルミルベンゾアート(3.5g、13.4mmol)の溶液に、NaBH4(0.534g、14.1mmol)を室温で加えた。得られた懸濁液を0℃に冷却した後、MeOH(0.57mL、1.41mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、0℃の水で慎重にクエンチした。粗製物をEtOAc(X3)で抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。得られた粗物質を精製せずに次の変換に直接使用した。
0℃のDCM(11mL)中のメチル5-ブロモ-2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾアート(0.891g、3.39mmol)およびDIPEA(1.18mL、6.77mmol)の溶液にMEMCl(0.65mL、5.42mmol)を加えた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(X3)で抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→30%EtOAc)により精製して、メチル5-ブロモ-2-フルオロ-4-(((2-メトキシエトキシ)メトキシ)メチル)ベンゾアートを無色の油として得た(923.8mg、78%の収率)。
メチル5-ブロモ-2-フルオロ-4-(((2-メトキシエトキシ)メトキシ)メチル)ベンゾアート(3.03g、8.63mmol)のTHF(28.8mL)溶液にDIBAL-H(トルエン中の1.0M溶液、25.9mL、25.9mmol)を0℃で加えた。反応物を同じ温度で3時間撹拌した後、10%ロッシェル塩水溶液で注意深くクエンチした。粗製物を室温で1時間撹拌し、EtOAc(X3)で抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→70%EtOAc)で精製し、(5-ブロモ-2-フルオロ-4-(((2-メトキシエトキシ)メトキシ)メチル)フェニル)メタノールを無色の油として得た(2.14g、収率77%)。
マイクロ波反応容器に、DMSO(6.6mL)中の(5-ブロモ-2-フルオロ-4-(((2-メトキシエトキシ)メトキシ)メチル)フェニル)メタノール(640mg、1.98mmol)、4-シクロプロピル-1H-イミダゾール(428mg、3.96mmol)、Cu2O(28.3mg、0.198mmol)、8-ヒドロキシキノリン(57.5mg、0.396mmol)およびK3PO4(841mg、3.96mmol)を入れた。反応物をN2(X3)でパージし、160℃で1時間照射した。反応物を水でクエンチし、DCM(X3)で抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM中0→10%MeOH)で精製し、(5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-(((2-メトキシエトキシ)メトキシ)メチル)フェニル)メタノールを暗色の油として得た(534.3mg、収率77%)。
0℃のDCM(7.6mL)中の(5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-(((2-メトキシエトキシ)メトキシ)メチル)フェニル)メタノール(534mg、1.52mmol)の溶液に、デス-マルチンペルヨージナン(776mg、1.83mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、DCM(X3)で抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM中0→5%MeOH)で精製し、5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-(((2-メトキシエトキシ)メトキシ)メチル)ベンズアルデヒドを淡黄色固体として得た(171mg、収率32%)。
tBuOH/H2O(4.9mL、4/1)中の5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-(((2-メトキシエトキシ)メトキシ)メチル)ベンズアルデヒド(170mg、0.488mmol)、2-メチルブタ-2-エン(THF中2.0M、1.13mL)およびNaH2PO4(82mg、0.683mmol)の懸濁液に、NaClO2(123mg、0.98mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和Na2SO3水溶液でクエンチし、DCM(X3)で抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して80mgの粗物質を淡黄色固体として得、これを精製せずに次の変換に直接使用した。
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-(6-(1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドは、例33aの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
ボランジメチルスルフィド錯体(0.36mL、3.8mmol)を0℃のTHF(3.4mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(344mg、1.2mmol)の溶液に滴下した。反応物を一晩撹拌し、室温まで徐々に温めた。反応物を0℃に冷却し、MeOHで慎重にクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた無色の油を、ヘキサン/EtOAc(0%EtOAc→20%EtOAc)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、(5-ブロモ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(295mg、1.1mmol、収率90%)を無色固体として得た。
工程1:ブチロニトリル(100mL)中の4-シクロプロピル-1H-イミダゾール(1.95g、18.1mmol)、2-クロロ-5-フルオロ-4-ヨードピリジン(3.1g、12.0mmol)、Cu2O(105mg、0.6mmol)、8-ヒドロキシキノリン(353mg、2.4mmol)およびCs2CO3(11.7g、36mmol)の混合物を65℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水100mLを加え、得られた混合物をEtOAcで抽出した(100mL×2)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をPE/EtOAc(3:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.7g(57%)の2-クロロ-4-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-フルオロピリジンを白色固体として得た。
工程1:DMF(5mL)中の4-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-フルオロピリジン-2-カルボン酸(200mg、0.8mmol)、2-(1-イソプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)チアゾール-4-アミン(245.3mg、1.2mmol)、HATU(615.2mg、1.6mmol)およびNMM(254.4mg、2.4mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、0~60%CH3CN/H2Oを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、例38a(160mg、45.5%)を白色固体として得た。
工程1:4-ブロモ-2-クロロ-5-メチルピリジン(600mg、2.9mmol)を、DMF(2mL)中の4-(tert-ブチル)-1H-イミダゾール(431mg、3.48mmol)とCs2CO3(2.83g、8.7mmol)の混合物に加えた。得られた溶液を100℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(30mLx2)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。30%EtOAc/PEを用いたシリカゲルカラムで残渣を精製し、400mg(55%)の4-(4-(tert-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-クロロ-5-メチルピリジンを淡黄色の固体として得た。
Me3Al(1ml、トルエン中2 M)を(R)-2-(5-(6-アミノピリジン-2-イル)-1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(43mg、0.18mmol)のDCM溶液に0℃で加え、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。DCM(2mL)中のブチル4-(4-(tert-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチルピコリナート(50mg、0.15mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を35℃で一晩撹拌した。反応物をロッシェル塩でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を0~100%MeCN/H2Oを用いたFlash-Prep-HPLCにより精製して、9.4mgの例53aを白色固体として得た。
工程1:封管に4-クロロ-5-メチルピリジン-2-カルボン酸メチル(3g、16.16mmol)、NBS(14.4g、80.81mmol)、AIBN(1.3g、8.08mmol)およびCCl4(60mL)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE中のEA(0~10%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-5-(ジブロモメチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル(4.4g、79.3%)を灰色の固体として得た。
工程1:窒素でパージした50mL丸底フラスコに、DMF(2mL)中の2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(800mg、3.7mmol)、4-シクロプロピル-1H-イミダゾール(482mg、4.4mmol)およびK2CO3(1.53g、11.1mmol)の溶液を入れた。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を30%EtOAc/PEを用いたシリカゲルカラムで精製し、360mg(38%)の2-クロロ-4-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを黄色固体として得た。
工程1:MeOH(6mL)およびH2O(2mL)中のブチル4-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピコリナート(50mg、0.14mmol)およびNaOH(56mg、1.4mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を0~100%MeCN/H2Oを用いたFlash-Prep-HPLCで精製し、25mg(59%)の4-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピコリン酸を白色固体として得た。
工程1:6-(5-イソプロピル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-2-アミン(化合物1b)の合成
工程1のルート1:
工程1-1aベンジル(6-アミノピリジン-2-イル)カルバマート(化合物3)の合成
THF(23mL)中のピリジン-2,6-ジアミン(1.017g、9.32mmol)の溶液に、-78℃のヘキサン(6.41mL、10.25mmol)中の1.0M nBuLi溶液をゆっくりと加えた。反応物を同じ温度で1時間撹拌した後、CbzCl(1.38mL、9.32mmol)を加えた。次に、反応物をゆっくりと室温まで温め、さらに2時間撹拌した。反応物を0℃のNaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(X3)で抽出した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中0→100%EtOAcを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、0.93gの油を化合物3として得た(収率41%)。
ピリジン(13mL)中のベンジル(6-アミノピリジン-2-イル)カルバマート(0.93g、3.82mmol)の溶液に、室温で塩化イソブチリル(0.48mL、4.59mmol)を滴下した。反応物を2時間撹拌した。濃縮し、ヘキサン中0→100%EtOAcを含む40gカラムにより精製し、化合物4として0.984mgの白色固体を得た(収率82%)。
DCE(11mL)中のベンジル(6-イソブチルアミドピリジン-2-イル)カルバマート(666mg、2.13mmol)の溶液に、PCl5(531mg、2.55mmol)を加えた。得られた透明な溶液を60℃で一晩撹拌して、濁った淡黄色の溶液を得た。濃縮して、淡黄色固体を化合物5として得た。粗製物を精製せずに工程4で直接使用した。
ベンジル(6-(5-イソプロピル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート(421mg、1.24mmol)のEtOH(6.2mL)溶液にPd/C(21mg)を加えた。反応物をH2で3回パージし、室温、1気圧H2下で一晩撹拌した。セライトプラグで濾過し、濃縮した。次に、粗製物をDCM中0→5%MeOHを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、218.6mgの白色固体を化合物1bとして得た(収率86%)。
工程1-1b:N-(6-クロロピリジン-2-イル)イソブチルアミドの合成
6-クロロピリジン-2-アミン(1.04g、8.09mmol)のピリジン/DCM(16.4mL、1/4)溶液に、イソブチリルクロリド(0.91mL、8.49mmol)を0℃で滴下した。反応物を0℃で30分間、次に室温で1時間撹拌した。粗反応物をDCMで希釈し、NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→20%アセトン)により精製して、N-(6-クロロピリジン-2-イル)イソブチルアミドを白色固体として得た(1.523g、95%)。
N-(6-クロロピリジン-2-イル)イソブチルアミド(1.523g、7.67mmol)のDCM(38mL)溶液にPCl5(1.764g、8.05mmol)を加えた。得られた透明な溶液を室温で1時間撹拌した。粗製物を濃縮し、精製せずに工程3で直接使用した。
MeCN(10.2mL)中の(Z)-N-(6-クロロピリジン-2-イル)イソブチリミドイルクロリド(0.887g、4.09mmol)の溶液に、TMSN3(1.09mL、8.17mmol)を加えた。反応物を60℃で2日間撹拌した。粗製物を室温に冷却し、NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(X3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→30%EtOAc)により精製して、2-クロロ-6-(5-イソプロピル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリジンを白色固体として得た(396mg、収率43%)。
2-クロロ-6-(5-イソプロピル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン(102mg、0.456mmol)のトルエン(2.3mL)溶液に、ジフェニルメタンイミン(0.115mL、0.685mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20.9mg、0.023mmol)、BINAP(28.4mg、0.046mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(65.8mg、0.685mmol)を加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応物を0℃のNaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(X3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→20%EtOAc)により精製して、N-(6-(5-イソプロピル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミンをオフホワイトの個体として得た(112.4mg、収率67%)。
N-(6-(5-イソプロピル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(112.4mg、0.305mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、HCl水溶液(6N、0.763mL)を加えた。次に、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を0℃のNaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(X3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中0→60%EtOAc)により精製して、6-(5-イソプロピル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-2-アミンを白色固体として得た(47mg、収率75%)。
DCM(0.6ml)中の5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(89mg、0.343mmol)の懸濁液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(Ghosez試薬、0.14mL、1.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌して透明な溶液を形成し、次に真空で濃縮した。残渣(化合物8b)をピリジン(0.6mL)に取り、0℃に冷却し、DCM(0.6mL)中の6-(5-イソプロピル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-2-アミン(1)(50mg、0.245mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にEtOAcおよびブラインで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、DCM中の0→5%MeOHを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、例1bの化合物を白色固体として得た(94mg、収率86%)。
工程1:6-(3-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物4c)の合成
アセトニトリル(4ml)中の1-ヒドラジニル-3-メチルブタン-2-オン(673mg、5.5mmol)の懸濁液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(0.731ml、5.50mmol)を加え、得られた混合物(透明溶液)を50℃まで温め、30分間撹拌した。次に、ピリジン-2,6-ジアミン(612mg、5.5mmol)の酢酸(5ml)/アセトニトリル(1ml)溶液を加え、混合物を120℃まで23時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、再び濃縮した。粗生成物を、DCM/MeOH(100/0~90/10、10分)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物4を得た。
DCM(1ml)中の5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(5)(30.5mg、0.117mmol)の懸濁液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(Ghosez試薬、0.033ml、0.251mmol)を加えた。反応混合物を室温で40分間撹拌し(透明溶液)、次に真空で濃縮した。残渣(化合物6)をDCM(1.ml)に取り、0℃に冷却し、6-(3-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-アミン(4c)(17mg、0.084mmol)およびピリジン(0.041ml、0.502mmol)のDCM(1ml)溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、その後濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(100/0~70/30、15分)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(例1c)を白色固体として得た。
例2cは、例1cの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
工程1:6-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-アミン(化合物7c)の合成:
DMA(4ml)中の6-フルオロピリジン-2-アミン(448mg、4.00mmol)、2-イソプロピル-1H-イミダゾール(880mg、7.99mmol)および炭酸セシウム(3906mg、11.99mmol)の混合物を、N2下で120℃まで加熱し、一晩撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/アセトン(100/0~50/50、10分)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(7c)をオフホワイトの固体として得、これをEtOAcで洗浄して残存SMを除去した。
DCM(2ml)中の5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(5)(64.9mg、0.249mmol)の懸濁液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(0.071ml、0.534mmol)を加えた。反応混合物を室温で40分間撹拌し(透明溶液)、次に0℃に冷却し、DCM(2ml)中の6-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-アミン(36mg、0.178mmol)およびピリジン(0.086ml、1.068mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、次にEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘキサン/アセトン(100/0~20/80、15分)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、例3を白色固体として得た。
工程1:6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリジン-2-アミン(化合物12c)の合成
0℃で1H-1,2,3-トリアゾール(3.06g、44.3mmol)およびi-PrOH(3.7ml、48.7mmol)を含むフラスコに、96%H2SO4(16.11ml)を滴下し、0℃で5時間撹拌し、室温で43時間撹拌した。反応混合物を氷(100g)に注いだ。混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。水層にNa2CO3(32g)をゆっくりと(発熱、発泡)撹拌しながら加えた。得られた乳状混合物をDCM(50ml×3)で抽出した。合わせたDCM層を水(50ml)、次にブライン(50ml)で洗浄した。乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物9(2.8g)を無色の油として得た。
例4cは、例1cの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
ASK1キナーゼ活性を阻害する化合物の能力(IC50)は、HTRF(登録商標)KinEASE(商標)アッセイシステムによって決定した。
Claims (26)
- 式(I)で表す化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
から選択され、
X1、X2、X3はそれぞれ独立してNおよびC(R5)から選択され、
R3は、
から選択され、
R4およびR5はそれぞれ独立して、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)-NO2、
4)シアノ、
5)-C1-C8アルキル、
6)-C3-C8シクロアルキル、
7)3~8員のヘテロシクロアルキル、および
8)-C1-C8アルコキシル
からなる群より選択され、
Rは、
から選択され、
R1は、
から選択され、
R2は、
から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Rが、
であり、
R1が、
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)
の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R1、R2、R3およびX1は請求項1で定義した通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIa-1)~(IIa-4)、および(IIb-1)~(IIb-4)
の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中のR1、R2、R3およびX1は請求項1で定義した通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)および(IVa-4)
の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるR1およびR2は、各化合物について表1に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)および(IVb-4)
の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるR1およびR2は、各化合物について表2に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)および(Va-4)
の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるR1およびR2は、各化合物について表3に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式(Vb-1)、(Vb-2)、(Vb-3)および(Vb-4)
の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるR1およびR2は、各化合物について表4に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式(VIa-1)、(VIa-2)、(VIa-3)および(VIa-4)
の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるR1およびR2は、各化合物について表5に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式(VIb-1)、(VIb-2)、(VIb-3)および(VIb-4)
の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるR1およびR2は、各化合物について表6に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下に記載の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の構造を有する請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の構造を有する請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の構造を有する請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- ASK-1媒介疾患または状態を治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記ASK-1媒介疾患または状態が、自己免疫障害、神経変性障害、炎症性疾患、慢性腎臓病、腎疾患、心血管疾患、代謝疾患、急性肝疾患および慢性肝疾患からなる群より選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記ASK-1媒介疾患または状態が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、脳腱黄色腫(CTX)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠中の肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞(PNAC)、細菌異常増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝臓疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシスおよびα1アンチトリプシン欠乏症からなる群より選択される慢性肝疾患である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記ASK-1媒介疾患または状態が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、腎線維症および多嚢胞性腎疾患からなる群より選択される腎疾患である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記ASK-1媒介疾患または状態が、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、脳卒中の再灌流/虚血、心肥大、呼吸器疾患、心臓発作および心筋虚血からなる群より選択される心血管疾患である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記ASK-1媒介疾患または状態が、インスリン抵抗性、I型糖尿病、II型糖尿病、ならびに肥満からなる群より選択される代謝疾患である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記ASK-1媒介疾患または状態が、多嚢胞性腎疾患、腎盂腎炎、腎線維症および糸球体腎炎からなる群より選択される慢性腎疾患である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症およびシェーグレン症候群からなる群より選択される疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、脳卒中の虚血/再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素、血管過形成、心肥大、肝虚血、うっ血性心不全、病理学的免疫反応、およびトロンビン誘発血小板凝集からなる群より選択される疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、骨粗鬆症、変形性関節症および多発性骨髄腫関連骨障害からなる群より選択される疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、てんかん、発作、ハンチントン病、ポリグルタミン病、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血および神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療するための医薬組成物。
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