RU2783647C2 - Ингибиторы регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 и способы их получения - Google Patents
Ингибиторы регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783647C2 RU2783647C2 RU2019140447A RU2019140447A RU2783647C2 RU 2783647 C2 RU2783647 C2 RU 2783647C2 RU 2019140447 A RU2019140447 A RU 2019140447A RU 2019140447 A RU2019140447 A RU 2019140447A RU 2783647 C2 RU2783647 C2 RU 2783647C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 10
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 title abstract description 6
- 230000001640 apoptogenic Effects 0.000 title abstract description 3
- 102000030951 Phosphotransferases Human genes 0.000 title abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 206
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 102100003436 MAP3K5 Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 101710039102 MAP3K5 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 101700005281 nsy-1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 5
- 101700023654 vib-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract description 8
- 230000001404 mediated Effects 0.000 abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 110
- -1 substituted Chemical class 0.000 description 97
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 94
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 62
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 61
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 55
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 41
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 35
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 26
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LDLJHICNZKPXDP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N1N=NN=C1C1=CC=CC(=N1)N Chemical compound C(C)(C)N1N=NN=C1C1=CC=CC(=N1)N LDLJHICNZKPXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 16
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- SRYOFUMGNDXSDO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=NN=NN1C1=CC=CC(=N1)N Chemical compound C(C)(C)C1=NN=NN1C1=CC=CC(=N1)N SRYOFUMGNDXSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=N1 OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQIAJLIBMFYUIZ-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)(=O)NC1=CC=CC(=N1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C(C)C)(=O)NC1=CC=CC(=N1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O HQIAJLIBMFYUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GTWDTTSNSJEVDI-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yltetrazole Chemical compound CC(C)N1C=NN=N1 GTWDTTSNSJEVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- STMHYSLIBIBKSS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] STMHYSLIBIBKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KVHSUCKBZARHNU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)NC(C1=NC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound C(C)(C)NC(C1=NC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O KVHSUCKBZARHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- DRZHGLUXGOCNHW-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)N2N=NN=C2C(C)C)C=1)F)C Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)N2N=NN=C2C(C)C)C=1)F)C DRZHGLUXGOCNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MFSFMXOXRZTGPZ-UHFFFAOYSA-N CC1(CC1)n1nnnc1-c1cccc(N)n1 Chemical compound CC1(CC1)n1nnnc1-c1cccc(N)n1 MFSFMXOXRZTGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUQCURCKZARGSO-HNNXBMFYSA-N C(C)(=O)OC[C@H](C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)NC(C1=C(C=C(C(=C1)N1C=NC(=C1)C1CC1)C)F)=O Chemical compound C(C)(=O)OC[C@H](C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)NC(C1=C(C=C(C(=C1)N1C=NC(=C1)C1CC1)C)F)=O QUQCURCKZARGSO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- BNFGUBCFRVUHJH-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1H-imidazole Chemical compound C1CC1C1=CNC=N1 BNFGUBCFRVUHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PHZCWLDGHHSAIZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1N=NC=C1C1=CC=CC(NC(=O)C2=C(F)C=C(C)C(=C2)N2C=NC(=C2)C2CC2)=N1 Chemical compound CC(C)N1N=NC=C1C1=CC=CC(NC(=O)C2=C(F)C=C(C)C(=C2)N2C=NC(=C2)C2CC2)=N1 PHZCWLDGHHSAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 5
- 102000038027 MAP kinase family Human genes 0.000 description 5
- 108091007472 MAP kinase family Proteins 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 5
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 5
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 5
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVXJAARDQVNMEY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=NN=NN1C1=CC=CC(=N1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(C)C1=NN=NN1C1=CC=CC(=N1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O PVXJAARDQVNMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDRPOXHYIRFXSO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C=1N(C=CN=1)C1=CC=CC(=N1)N Chemical compound C(C)(C)C=1N(C=CN=1)C1=CC=CC(=N1)N GDRPOXHYIRFXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOIAVGSPVLUXFS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(Br)c(C=O)cc1F Chemical compound COC(=O)c1cc(Br)c(C=O)cc1F DOIAVGSPVLUXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 4
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000008338 Non-alcoholic Fatty Liver Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 4
- 108009000135 Nonalcoholic fatty liver disease Proteins 0.000 description 4
- VIAFLMPQBHAMLI-UHFFFAOYSA-N PyBOP Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 VIAFLMPQBHAMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 201000000522 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBZAHNDHLWAZQC-UHFFFAOYSA-N tripyrrolidin-1-yl(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)phosphanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=NC=CC=C2N=N1 CBZAHNDHLWAZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HPXNTHKXCYMIJL-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphanyl)ferrocene Chemical compound C12C3C4C5[Fe]4322346(C7(C2C6C4C37)P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C15P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HPXNTHKXCYMIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2-butene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOZZARHAFUVIMQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyclopropylimidazol-1-yl)-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC(N2C=C(N=C2)C2CC2)=C1F XOZZARHAFUVIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 8-Hydroxyquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- DYDQOSUNAOGHAQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C=1)F)COCOCCOC Chemical compound BrC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C=1)F)COCOCCOC DYDQOSUNAOGHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRIUUCJHYHHGKL-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)C(F)F Chemical compound BrC=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)C(F)F VRIUUCJHYHHGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSEOUUARFFZOAR-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)COCOCCOC Chemical compound BrC=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)COCOCCOC WSEOUUARFFZOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFYIFSQJJJAEIT-ZETCQYMHSA-N C(C)(=O)OC[C@H](C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)N Chemical compound C(C)(=O)OC[C@H](C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)N ZFYIFSQJJJAEIT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- CFTZWNBWROHJST-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1N=CN(C=1)C1=CC(=NC=C1C)C(=O)OCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)C=1N=CN(C=1)C1=CC(=NC=C1C)C(=O)OCCCC CFTZWNBWROHJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCVDRDQELZORCJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C Chemical compound C(C)(C)(C)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C VCVDRDQELZORCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDPWXCDLRXMCBS-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C1=CC(=NC=C1C(F)(F)F)C(=O)OCCCC Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C1=CC(=NC=C1C(F)(F)F)C(=O)OCCCC BDPWXCDLRXMCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQFCDACXWOUNPO-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)C(F)F Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)C(F)F ZQFCDACXWOUNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPIJAMYPZCFROE-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)COCOCCOC Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)COCOCCOC VPIJAMYPZCFROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFPPMOHXDBGXDE-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=O)C=1)F)COCOCCOC Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=O)C=1)F)COCOCCOC MFPPMOHXDBGXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMSSYXURHPHDFC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC(N2C=NC(=C2)C2CC2)=C(C=C1F)C(F)F Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC(N2C=NC(=C2)C2CC2)=C(C=C1F)C(F)F QMSSYXURHPHDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHKROTLLRXNRBI-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1N=NC=C1C1=CC=CC(N)=N1 Chemical compound CC(C)N1N=NC=C1C1=CC=CC(N)=N1 MHKROTLLRXNRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- SBMPXEQQNNATLS-UHFFFAOYSA-N N-(6-chloropyridin-2-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=N1 SBMPXEQQNNATLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N Propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N Sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOMVAHSEDGIBBR-ZETCQYMHSA-N [(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C ZOMVAHSEDGIBBR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000020021 gose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFKBJOGBKMBMSS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-cyclopropylimidazol-1-yl)-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)C=C1N1C=C(C2CC2)N=C1 ZFKBJOGBKMBMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BGBAXZILVNOSAT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=C(C(O)=O)C=C1Br BGBAXZILVNOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULKZTFQDSPKNMV-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1H-imidazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CN=CN1 ULKZTFQDSPKNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHMDTOJHWIBAHV-UHFFFAOYSA-N 6-nitropyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=N1 SHMDTOJHWIBAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N Azobisisobutyronitrile Chemical compound N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N BINAP Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEQAITJVBCGDHC-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C=1)F)CO Chemical compound BrC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C=1)F)CO FEQAITJVBCGDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEUQXBZFJPBBTF-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)C(F)(F)F Chemical compound BrC=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)C(F)(F)F VEUQXBZFJPBBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMUBMZPKSTVAEQ-MRXNPFEDSA-N C(C)(=O)OC[C@@H](C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)NC(C1=C(C=C(C(=C1)N1C=NC(=C1)C(C)(C)C)C)F)=O Chemical compound C(C)(=O)OC[C@@H](C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)NC(C1=C(C=C(C(=C1)N1C=NC(=C1)C(C)(C)C)C)F)=O GMUBMZPKSTVAEQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- NOCQWVGHTBAZRC-ZETCQYMHSA-N C(C)(=O)OC[C@H](C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(=O)OC[C@H](C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] NOCQWVGHTBAZRC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XSBONWCKNSEQHN-ZETCQYMHSA-N C(C)(=O)OC[C@H](C)NC(C1=NC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound C(C)(=O)OC[C@H](C)NC(C1=NC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O XSBONWCKNSEQHN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LWELPMZPMFGUJH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C1=CC(=NC=C1C(F)(F)F)C(=O)O Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C1=CC(=NC=C1C(F)(F)F)C(=O)O LWELPMZPMFGUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJZUYJKSTZKNFW-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C1=CC(=NC=C1C(F)F)C(=O)O Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C1=CC(=NC=C1C(F)F)C(=O)O GJZUYJKSTZKNFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUTQRWADNWZQIL-CQSZACIVSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2[C@@H](CO)C)C=1)F)C Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2[C@@H](CO)C)C=1)F)C GUTQRWADNWZQIL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- GUTQRWADNWZQIL-AWEZNQCLSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2[C@H](CO)C)C=1)F)C Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2[C@H](CO)C)C=1)F)C GUTQRWADNWZQIL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- YDUQKOSUAHPBCS-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C(F)(F)F YDUQKOSUAHPBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGRVOFIALJGDLC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C(F)F Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C(F)F VGRVOFIALJGDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNZDFORIEAPFOH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=1)CO)F)C(F)(F)F KNZDFORIEAPFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOEISVQPAZXREF-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=O)C=1)F)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=O)C=1)F)C(F)(F)F QOEISVQPAZXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQBIOWSCXXFIDI-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=O)C=1)F)C(F)F Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=O)C=1)F)C(F)F NQBIOWSCXXFIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNNFJPXYNVZDEW-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NN=CN1C1=CC=CC(N)=N1 Chemical compound CC(C)C1=NN=CN1C1=CC=CC(N)=N1 CNNFJPXYNVZDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 2
- DDLCJXZKCIXROS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(Br)c(cc1F)C(Br)Br Chemical compound COC(=O)c1cc(Br)c(cc1F)C(Br)Br DDLCJXZKCIXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQZIRCHFHKXYQJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(Br)c(cc1F)C(F)F Chemical compound COC(=O)c1cc(Br)c(cc1F)C(F)F SQZIRCHFHKXYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- AMKNHRDAVVGAGE-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=CC=C1)N1N=NN=C1C(C)C Chemical compound ClC1=NC(=CC=C1)N1N=NN=C1C(C)C AMKNHRDAVVGAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GROJKQMAQVZCOM-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=C1)N1C=NC(=C1)C1CC1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=NC=C(C(=C1)N1C=NC(=C1)C1CC1)C(F)(F)F GROJKQMAQVZCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCAIWDXKLCEQEO-LXOWHHAPSA-N Copalyl diphosphate Natural products [P@@](=O)(OP(=O)(O)O)(OC/C=C(\CC[C@H]1C(=C)CC[C@H]2C(C)(C)CCC[C@@]12C)/C)O JCAIWDXKLCEQEO-LXOWHHAPSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N DMPU Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N Diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002472 Endoplasmic Reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108060003497 HAUS7 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 102100000918 MAPK14 Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- QBGHBZMRGGKWRK-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=C1C1=CC=CC(=N1)N Chemical compound N1N=NN=C1C1=CC=CC(=N1)N QBGHBZMRGGKWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYKWEAXPKUDMBQ-ZCFIWIBFSA-N NC1=CC=CC(=N1)C1=NN=NN1[C@@H](CO)C Chemical compound NC1=CC=CC(=N1)C1=NN=NN1[C@@H](CO)C BYKWEAXPKUDMBQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009901 Polycystic Kidney Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 2
- 101700058168 STK24 Proteins 0.000 description 2
- 102100002801 STK3 Human genes 0.000 description 2
- 101700025207 STK3 Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N Triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZTSSNGPBQOLCSN-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1C(=CC(=C(C=1)N1C=NC(=C1)C1CC1)C(F)(F)F)F Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1C(=CC(=C(C=1)N1C=NC(=C1)C1CC1)C(F)(F)F)F ZTSSNGPBQOLCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 101710026821 agnogene Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010870 diseases of metabolism Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- HXRZJJNEXLYOBD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-fluoro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C(C)C=C1F HXRZJJNEXLYOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=N1 VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GSMCDXGKZOUAET-UHFFFAOYSA-N (Z)-pent-2-ene Chemical group C[CH]C=CC GSMCDXGKZOUAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BSGWGQQMKGFUPS-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yltriazole Chemical compound CC(C)N1C=CN=N1 BSGWGQQMKGFUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULQLOHNPMMKTH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=N1 JULQLOHNPMMKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLPRXQOSARJCF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)C=C1I CRLPRXQOSARJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-OUBTZVSYSA-N 2-iodopropane Chemical compound CC([13CH3])I FMKOJHQHASLBPH-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- FUOZJYASZOSONT-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1H-imidazole Chemical compound CC(C)C1=NC=CN1 FUOZJYASZOSONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(CC)CC BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGMCCRKFZDLEBP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C=C1Br QGMCCRKFZDLEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-M 4-ethoxy-4-oxobutanoate Chemical class CCOC(=O)CCC([O-])=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ANMJVFKRCBKCFN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyclopropylimidazol-1-yl)-2-fluoro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=C(C(O)=O)C=C1N1C=C(C2CC2)N=C1 ANMJVFKRCBKCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSQSBNSABUZDMI-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=N1 KSQSBNSABUZDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZALKVXCOUSWSL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(F)=N1 UZALKVXCOUSWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHFOFLNJIPDRY-UHFFFAOYSA-N 6-nitropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=N1 MIHFOFLNJIPDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 7-$l^{1}-oxidanyl-2,3,4,5,6,7-hexaoxoheptan-1-olate Chemical compound [O]C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C[O-] ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001627 Alcoholic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 240000005781 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- SKRBSHQZFMLXRP-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C(F)(F)F Chemical compound BrC=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C(F)(F)F SKRBSHQZFMLXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGBAXZILVNOSAT-UHFFFAOYSA-M BrC=1C(=CC(=C(C(=O)[O-])C=1)F)C Chemical compound BrC=1C(=CC(=C(C(=O)[O-])C=1)F)C BGBAXZILVNOSAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N Butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUFTJKMDVZKKS-CYBMUJFWSA-N C(C)(=O)OC[C@@H](C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)NC(C1=NC=C(C(=C1)N1C=NC(=C1)C1CC1)C(F)(F)F)=O Chemical compound C(C)(=O)OC[C@@H](C)N1N=NN=C1C1=NC(=CC=C1)NC(C1=NC=C(C(=C1)N1C=NC(=C1)C1CC1)C(F)(F)F)=O QFUFTJKMDVZKKS-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VNJLCXLOUWTYJX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1N=CN(C=1)C1=CC(=NC=C1C)Cl Chemical compound C(C)(C)(C)C=1N=CN(C=1)C1=CC(=NC=C1C)Cl VNJLCXLOUWTYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQPZXTVFOCQNA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N1N=NN=C1C=1SC=C(N=1)N Chemical compound C(C)(C)N1N=NN=C1C=1SC=C(N=1)N JJQPZXTVFOCQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAAGXZXYYWZFLP-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)Cl)C=1)F)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)Cl)C=1)F)C(F)(F)F FAAGXZXYYWZFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCEDQNJYBOYLQW-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2C(C)C)C=1)F)C Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2C(C)C)C=1)F)C SCEDQNJYBOYLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRWLTXSUHIULY-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2C(C)C)C=1)F)C(F)F Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2C(C)C)C=1)F)C(F)F STRWLTXSUHIULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOVTYZHJTNOMBY-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2C2CC2)C=1)F)C Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2C2CC2)C=1)F)C ZOVTYZHJTNOMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGZXAKRTUIVPQ-CYBMUJFWSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2[C@@H](CO)C)C=1)F)CO Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=NN2[C@@H](CO)C)C=1)F)CO MFGZXAKRTUIVPQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OUQAHQHKQHPGIL-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)COCOCCOC Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)COCOCCOC OUQAHQHKQHPGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKHMNGXQFJWRN-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=O)C=1)F)C Chemical compound C1(CC1)C=1N=CN(C=1)C=1C(=CC(=C(C=O)C=1)F)C HJKHMNGXQFJWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- PKGGCKJQZHOLNK-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NN=CN1C1=CC=CC(NC(=O)C2=C(F)C=C(C)C(=C2)N2C=NC(=C2)C2CC2)=N1 Chemical compound CC(C)C1=NN=CN1C1=CC=CC(NC(=O)C2=C(F)C=C(C)C(=C2)N2C=NC(=C2)C2CC2)=N1 PKGGCKJQZHOLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNRAIQXPFAZHME-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1N=NC=C1C1=CC=CC(Br)=N1 Chemical compound CC(C)N1N=NC=C1C1=CC=CC(Br)=N1 NNRAIQXPFAZHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L CHEBI:8154 Chemical group [O-]P([O-])=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RFWPDAXKQSRLEL-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(F)c(cc1-n1cnc(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(n1)-c1nnnn1C1(C)CC1 Chemical compound Cc1cc(F)c(cc1-n1cnc(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(n1)-c1nnnn1C1(C)CC1 RFWPDAXKQSRLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- XFTIEMMXCUYJBJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=NC=C1C(Br)Br)C(=O)OC Chemical compound ClC1=CC(=NC=C1C(Br)Br)C(=O)OC XFTIEMMXCUYJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIXJZHEXXWSCL-LCYFTJDESA-N ClC1=CC=CC(=N1)\N=C(\C(C)C)/Cl Chemical compound ClC1=CC=CC(=N1)\N=C(\C(C)C)/Cl NPIXJZHEXXWSCL-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- VISCYAOUSNJIGK-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=C1)N1C=NC(=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=NC=C(C(=C1)N1C=NC(=C1)C(F)(F)F)C VISCYAOUSNJIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M Copper(I) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-KTKRTIGZSA-N Diisopropyl azodicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N/C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 230000036081 Excretion rate Effects 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- UHXQBFJWSXLRLO-UHFFFAOYSA-O F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCN(C1)[PH2+]On1nnc2ccccc12 Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCN(C1)[PH2+]On1nnc2ccccc12 UHXQBFJWSXLRLO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000015212 Fas Ligand Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000008665 Gastrointestinal Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018048 Gaucher's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018704 Granulomatous liver disease Diseases 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010018872 Haemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N Hydrazoic acid Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Incidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 Injectable Suspension Drugs 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100012486 JUN Human genes 0.000 description 1
- 108060001040 JUN Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 210000004324 Lymphatic System Anatomy 0.000 description 1
- 108010075639 MAP Kinase Kinase Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710027475 MAP2K3 Proteins 0.000 description 1
- 102100015875 MAP2K3 Human genes 0.000 description 1
- 101710027753 MAP2K6 Proteins 0.000 description 1
- 102100012607 MAP2K6 Human genes 0.000 description 1
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700057609 MKK2 Proteins 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008275 Microscopic Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000823 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-activated protein kinase kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-activated protein kinase kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000003067 Myocardial Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2H-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000135 N-terminal protein Proteins 0.000 description 1
- ZFYIFSQJJJAEIT-SSDOTTSWSA-N NC1=CC=CC(=N1)C1=NN=NN1[C@@H](COC(C)=O)C Chemical compound NC1=CC=CC(=N1)C1=NN=NN1[C@@H](COC(C)=O)C ZFYIFSQJJJAEIT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940041678 Oral Spray Drugs 0.000 description 1
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 1
- 101800001452 P1 proteinase Proteins 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010074151 Parenteral nutrition associated liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N Staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 Thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000001203 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010958 [3+2] cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- ZFZWMCYBUKTLSR-UHFFFAOYSA-N benzyl N-(6-aminopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound NC1=CC=CC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=N1 ZFZWMCYBUKTLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LPPHVADOJISFJZ-UHFFFAOYSA-N butyl 4-(4-cyclopropylimidazol-1-yl)-5-fluoropyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCCCC)=CC(N2C=C(N=C2)C2CC2)=C1F LPPHVADOJISFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700057067 byr2 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 201000009331 choledocholithiasis Diseases 0.000 description 1
- 231100000850 chronic interstitial nephritis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N deuteriooxymethane Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBAAFDKJNNRNJ-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethoxy(dimethoxy)methane Chemical compound COC(OC)OC(OC)OC PHBAAFDKJNNRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- NUCWDCRUEIUKPN-UHFFFAOYSA-J ethane-1,2-diamine;palladium(2+);phosphonato phosphate Chemical compound [Pd+2].[Pd+2].NCCN.NCCN.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O NUCWDCRUEIUKPN-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M ethyl carbonate Chemical compound CCOC([O-])=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 201000009846 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002146 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000028974 hepatocyte apoptotic process Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 201000002161 intrahepatic cholestasis of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M isothiocyanate Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAAVDYASXBGJIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-5-formylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(C=O)C=N1 ZAAVDYASXBGJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSYLPGBLKZFIQN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-5-methylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(C)C=N1 KSYLPGBLKZFIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical compound [O-][P]([O-])=O NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000011528 polyamide (building material) Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octyl Chemical group [CH]1CC11CCCCC1 LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000037327 stress response Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N tert-butyl N-[(2S)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000002933 thioredoxin family Human genes 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin family Proteins 0.000 description 1
- QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N tin(II) oxide Inorganic materials [Sn]=O QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical group CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) выбирают из и , X1 выбирают из N и C(R5); каждый X2 или X3 независимо выбирают из N и СН; R4 представляет собой водород; R3 выбирают из группы, состоящей из: 1) водорода, 2) -С1-С8 алкила и 3) -С3-С8 циклоалкила, необязательно замещенного алкилом; R5 выбирают из группы, состоящей из: 1) галогена и 2) -С1-C8 алкокси; R представляет собой
, где R1 выбирают из группы, состоящей из: 1) -С1-С8 алкила, необязательно замещенного галогеном, -ОС(О) C1-C8-алкилом, ОН, -С(O)ОН, -NHC(O)CH3 или -ОС(O)фенилом, 2) -С3-С8 циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, гидроксилом или алкилом, 3) 5-членного гетероциклоалкила, где гетероатом представляет собой О; R2 выбирают из группы, состоящей из: 1) -С1-С8 алкила, необязательно замещенного галогеном или ОН, 2) галогена и 3) 5- или 6-членного гетероциклоалкила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N и О, необязательно замещенного алкилом. Также предложена фармацевтическая композиция. Предложенные соединения ингибируют регулирующую апоптотические сигналы киназу 1 (ASK-1) и могут применяться для лечения заболевания или состояния, опосредованного ASK-1. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 7 табл., 71 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительным заявкам США №62/505,202, поданной 12 мая 2017 г, №62/523,472, поданной 22 июня 2017 г, и №62/550,960, поданной 28 августа 2017 г. Описания выше указанных заявок целиком включены в данный документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение в целом относится к соединениям и фармацевтическим композициям, полезным в качестве ингибиторов ASK-1. Конкретнее, данное изобретение относится к соединениям, полезным в качестве ингибиторов ASK-1, и способам их получения и применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Регулирующая апоптотические сигналы киназа 1 (ASK-1) является членом семейства митоген-активированных протеинкиназ (MAPKKK, MAP3K), которые при активировании фосфорилируют нижестоящие МАР-киназы (MAPKK, MAP2K), что, в свою очередь, активирует МАР-киназы (MAPK). МАР-киназы вызывают ответ путем фосфорилирования клеточных субстратов, таким образом регулируя активность транскрипционных факторов, которые в конечном итоге контролируют экспрессию генов. Конкретнее, ASK-1 также известная как MAPKKK5, фосфорилирует MAPKK4/MAPKK7 или MAPKK3/MAPKK6, что, следовательно, фосфорилирует и активирует c-Jun N-терминальную протеинкиназу (JNK) и р38 МАР-киназы, соответственно (Н. Ichijo, et al., Cell Comm. Signal 2009, 7, 1-10; K. Takeda, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2008, 48, 199-225; H. Nagai, et al., J. Biochem. Mol. Biol. 2007, 40, 1-6). Активирование путей JNK и p38 запускает последующий стрессовый ответ, а именно апоптоз, воспаление или дифференциацию (Н. Ichijo, et al., Science1997, 275, 90-94; K. Takeda, et al., J. Biol. Chem.2000, 275, 9805-9813; K. Tobiume, et al., EMBO Rep. 2001, 2, 222-228; K. Sayama et al., J. Biol. Chem.2001, 276, 999-1004).
Активность ASK-1 регулируется тиоредоксином (Trx), который связывается с N-терминальным концом ASK-1 (М. Saitoh, et al., EMBO J. 1998, 17, 2596-2606). ASK-1 активируется после аутофосфорилирования у Thr838 в ответ на раздражители окружающей среды, включая окислительный стресс, липополисахариды (ЛПС), активные формы кислорода (АФК), стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР), повышение концентрации клеточных ионов кальция, лиганд Fas и различные цитокины, а именно фактор некроза опухоли (ФНО) (Н. Nishitoh, et al., Genes Dev. 2002, 16, 1345-1355; K. Takeda, et al., EMBO Rep. 2004, 5, 161-166; A. Matsuzawa, et al., Nat. lmmunol. 2005, 6, 587-592).
ASK-1 связывали с аутоиммунными расстройствами, нейродегенеративными расстройствами, воспалительными заболеваниями, хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием, метаболитическими расстройствами и острыми и хроническими заболеваниями печени (R. Hayakawa, et al., Proc. Jpn. Acad., Ser. В 2012, 88, 434-453).
Конкретнее, ASK-1 связывали с жировым гепатозом, включая неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В мышиной модели диеты с высоким содержанием жира вызывали стеатоз печени, в конечном итоге приводящий к накоплению жира и окислению жирных кислот. Это приводило к образованию АФК, что вызывало дисфункцию гепатоцитов и смерть (S.K. Mantena, et al., Free Radio. Biol. Med. 2008, 44, 1259-1272; S.K. Mantena, et al., Biochem. J. 2009, 417, 183-193). Более того, было показано, что ФНО является критическим для апоптоза гепатоцитов посредством пути ASK-1-JNK, а у мышей с дефицитом ФНО наблюдался сниженный стеатоз печени и фиброз (W. Zhang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.2010, 391, 1731-1736).
Соединения, имеющие небольшие молекулы, которые действуют как ингибиторы ASK-1, были раскрыты в следующих публикациях: WO 2008/016131, WO 2009/027283, WO 2009/0318425, WO 2009/123986, US 2009/0318425, WO 2011/041293, WO 2011/097079, US 2011/0009410, G.P. Volynets, et al., J. Med. Chem.2011, 54, 2680-2686, WO 2012/003387, WO 2012/011548, WO 2012/080735, Y. Terao, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.2012, 22, 7326-7329, WO 2013/112741, G.P. Volynets, et al., Eur. J. Med. Chem.2013, 16, 104-115, US 2014/0018370, WO 2014/100541, WO 2015/095059, WO 2016/049069, WO 2016/049070.
Существует необходимость в разработке ингибиторов ASK-1 для лечения и профилактики заболевания. В данном изобретении приведены соединения, которые ингибируют ASK-1, а также способы применения этих соединений для лечения заболевания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, полезным в качестве ингибиторов ASK-1. Конкретнее, данное изобретение относится к соединениям, полезным в качестве ингибиторов ASK-1, и способам их получения и применения. Дополнительно, в данном изобретении предложен способ получения указанных соединений.
В основном аспекте данного изобретения предложено соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
где:
каждый X1, X2 и X3 независимо выбирают из N и C(R5);
каждый R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:
1) Водорода;
2) Галогена;
3) -NO2;
4) Циано;
5) Необязательно замещенного -С1-С8-алкила;
6) Необязательно замещенного -С3-С8-циклоалкила;
7) Необязательно замещенного от 3- до 8-членного гетероциклоалкила; и
8) Необязательно замещенного -C1-C8-алкокси;
R выбирают из
групп:
где каждое триазольное или имидазольное кольцо необязательно дополнительно замещено;
R1 выбирают из группы, состоящей из:
1) Водорода;
2) Необязательно замещенного -C1-С8-алкила;
3) Необязательно замещенного - С2-С8-алкенила;
4) Необязательно замещенного - С2-С8-алкинила;
5) Необязательно замещенного - С3-C8-циклоалкила;
6) Необязательно замещенного арила;
7) Необязательно замещенного арилалкила;
8) Необязательно замещенного от 3-до 8-членного гетероциклоалкила;
9) Необязательно замещенного гетероарила;
10) Необязательно замещенного гетероарилалкила; и
11) -N(R6)(R7), где R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-С15-алкила, предпочтительно C1-C8-алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкиламино, диалкиламино, алкил-С(O)NH-, арил-С(O)NH-, гетероарил-С(О)-NH, -CN, алкокси, -CF3, арила и гетероарила; в альтернативном варианте, R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический фрагмент молекулы;
R1 выбирают из группы, состоящей из:
1) Водорода;
2) Галогена;
3) -NO2;
4) Циано;
5) Необязательно замещенного -C1-C8-алкила;
6) Необязательно замещенного -С2-C8-алкенила;
7) Необязательно замещенного -С2-С8-алкинила;
8) Необязательно замещенного -С3-С8-циклоалкила;
9) Необязательно замещенного арила;
10) Необязательно замещенного арилалкила;
11) Необязательно замещенного от 3- до 8-членного гетероциклоалкила;
12) Необязательно замещенного гетероарила;
13) Необязательно замещенного гетероарилалкила;
14) -N(R6)(R7);
15) -S(O)2N(R6)(R7);
16 )-N(R6)C(O)(R7); и
17) -N(R6)S(O)2(R7);
где R6 и R7 ранее описаны.
В другом варианте реализации данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или комбинации соединений по данному изобретению, или фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват, гидрат или их комбинацию, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
В другом варианте реализации данного изобретения предложен способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ASK-1. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I). В данном изобретении также предложено применение соединения Формулы (I) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ASK-1. Такие заболевания включают аутоиммунные расстройства, нейродегенеративные расстройства, воспалительные заболевания, хроническое заболевание почек, сердечно-сосудистое заболевание, метаболитическое расстройство и острое и хроническое заболевание печени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первый вариант реализации изобретения представляет собой соединение, представленное Формулой (I), описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
В определенных вариантах реализации данное изобретение относится к соединениям Формулы (I) и фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, стереоизомерам, таутомерам, сольватам, гидратам или их комбинации, причем выбирают из групп, приведенных ниже:
причем каждая из этих групп по возможности необязательно замещена, и каждый R5 и R4 являются такими, как описано ранее.
В определенных вариантах реализации данное изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, причем X1 представляет собой -N-, -C(F) или -С(ОМе)-.
В определенных вариантах реализации данное изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, причем R1 выбирают из групп, приведенных ниже:
причем каждая из этих групп необязательно замещена.
В определенных вариантах реализации данное изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, причем R2 выбирают из групп, приведенных ниже:
причем каждая из этих групп необязательно замещена.
В определенных вариантах реализации данное изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, причем R3 выбирают из групп, приведенных ниже:
причем каждая из этих групп необязательно замещена.
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное Формулой (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное Формулой (IIa) или (IIb), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
где валентность, обозначенная присоединена к пиридиновому или триазольному кольцу; валентность, обозначенная присоединена к R1, и каждое триазольное или имидазольное кольцо дополнительно необязательно замещено. Предпочтительно, дополнительно не замещено.
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное одной из Формул (IIa-1)~(IIa-4) и (IIb-1)~(IIb-4), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
где, R1, R2, R3 и X1 имеют значения, определенные ранее.
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное Формулой (IIIa) или (IIIb), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное одной из Формул (IIIa-1)~(IIIa-4) и (IIIb-1)~(IIIb-4), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
где, R1, R2 и X1 имеют значения, определенные ранее.
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное Формулой (IVa) или (IVb), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное одной из Формул (IVa-1)~(IVa-4) и (IVb-1)~(IVb-4), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
где, R1 и R2 имеют значения, определенные ранее.
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное Формулой (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное одной из Формул (Va-1)~(Va-4) и (Vb-1)~(Vb-4), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
где, R1 и R2 имеют значения, определенные ранее.
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное Формулой (VIa) или (VIb), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
В одном варианте реализации изобретения предложено соединение, представленное одной из Формул (VIa-1)~(VIa-4) и (VIb-1)~(VIb-4), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир:
где, R1 и R2 имеют значения, определенные ранее.
Типичные соединения по изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения (от Строки 1 до Строки 100 в Таблице 1) Формулы (IVa), где R1 и R2 для каждого соединения приведены в Таблице 1, и имеет значение, определенное ранее и дополнительно не замещен.
Типичные соединения по изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения (от Строки 101 до Строки 200 в Таблице 2) Формулы (IVb), где R1 и R2 для каждого соединения приведены в Таблице 2, и имеет значение, определенное ране и дополнительно не замещен.
Типичные соединения по изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения (от Строки 201 до Строки 300 в Таблице 3) Формулы (Va), где R1 и R2 для каждого соединения приведены в Таблице 3, и имеет значение, определенное ранее и дополнительно не замещен.
Типичные соединения по изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения (от Строки 301 до Строки 400 в Таблице 4) Формулы (Vb), где R1-и R2 для каждого соединения приведены в Таблице 4, и имеет значение, определенное ранее и дополнительно не замещен.
Типичные соединения по изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения (от Строки 401 до Строки 500 в Таблице 5) Формулы (VIa), где R1 и R2 для каждого соединения приведены в Таблице 5 и имеет значение, определенное ранее.
Типичные соединения по изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения (от Строки 501 до Строки 600 в Таблице 6) Формулы (VIb), где R1 и R2 для каждого соединения приведены в Таблице 6, и имеет значение, определенное ранее и дополнительно не замещен.
В определенных вариантах реализации данного изобретения предложен способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного ASK-1. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I). В данном изобретении также предложено применение соединения Формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного ASK-1.
В определенных вариантах реализации изобретения заболевание или состояние, опосредованное ASK-1, представляет собой аутоиммунное расстройство, нейродегенеративное расстройство, воспалительное заболевание, хроническое заболевание почек, почечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, метаболитическое заболевание или острое или хроническое заболевание печени.
В некоторых вариантах реализации изобретения хроническое заболевание печени представляет собой первичный билиарный цирроз (ПБЦ), церебротендиновый ксантоматоз (ЦТК), первичный склерозирующий холангит (ПСХ), холестаз, вызванный лекарственным средством, внутрипеченочный холестаз беременности, холестаз, связанный с парентеральным питанием (ХПП), чрезмерное развитие микрофлоры или сепсис, связанный с холестазом, аутоиммунный гепатит, хронический вирусный гепатит, алкогольную болезнь печени, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), болезнь «трансплантат против хозяина», связанную с трансплантацией печени, регенерацию печени, пересаженной от живого донора, врожденный фиброз печени, холедохолитиаз, гранулематозное поражение печени, внутри- или внепеченочную злокачественность, синдром Шегрена, саркоидоз, болезнь Вильсона, болезнь Гоше, гемохроматоз или дефицит альфа-1-антитрипсина. В определенных вариантах реализации изобретения желудочно-кишечное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) (включая болезнь Крона и язвенный колит), синдром раздраженного кишечника (СРК), избыточное развитие микрофлоры, синдром мальабсорбции, пострадиационный колит или микроскопический колит.
В определенных вариантах реализации изобретения почечная недостаточность представляет собой диабетическую нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз (ОСГС), гипертонический нефросклероз, хронический гломерулонефрит, хроническую посттрансплантационную гломерулопатию, хронический интерстициальный нефрит или поликистоз почек.
В определенных вариантах реализации изобретения сердечно-сосудистое заболевание представляет собой атеросклероз, артериосклероз, реперфузию/ишемию при инсульте, гипертрофию сердца, респираторные заболевания, инфаркт миокарда, ишемию миокарда.
В определенных вариантах реализации изобретения метаболитическое заболевание представляет собой инсулино-резистентность, диабет I и II типов или ожирение.
В определенных вариантах реализации изобретения хроническое заболевание почек представляет собой поликистоз почек, пиелонефрит, фиброз почек и гломерулонефрит.
Дополнительный аспект данного изобретения представляет собой способ получение любого из соединений, приведенных в данном документе, с помощью любого средства синтеза, приведенного в данном документе.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Ниже перечислены определения различных терминов, использованных для описания данного изобретения. Эти определения применяются к терминам в таком виде, как они используются по всему описанию и формуле изобретения, если иное не ограничено в определенных примерах, либо отдельно, либо как часть большей группы.
Применяемый в данном документе термин «алкил» относится к насыщенным, линейным или разветвленным углеводородным радикалам. «C1-С3-алкил», «C1-С6-алкил», «C1-С10-алкил», «С2-С4-алкил» или «С3-С6-алкил» относится к алкильным группам, содержащим от одного до трех, от одного до шести, от одного до десяти атомов углерода, от 2 до 4 и от 3 до 6 атомов углерода, соответственно. Примеры C1-C8-алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метальный, этильный, пропильный, изопропильный, н-бутильный, трет-бутильный, неопентильный, н-гексильный, гептильный и октильный радикалы.
Применяемый в данном документе термин «алкенил» относится к линейным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь посредством удаления одного атома водорода. «С2-С10-алкенил», «С2-С8-алкенил», «С2-С4-алкенил» или «С3-С6-алкенил» относится к алкенильным группам, содержащим от двух до десяти, от двух до восьми, от двух до четырех или от трех до шести атомов углерода, соответственно. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и тому подобное.
Применяемый в данном документе термин «алкинил» относится к линейным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь посредством удаления одного атома водорода. «С2-С10-алкинил», «С2-С8-алкинил», «С2-С4-алкинил» или «С3-С6-алкинил» относится к алкинильным группам, содержащим от двух до десяти, от двух до восьми, от двух до четырех или от трех до шести атомов углерода, соответственно. Типичные алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и тому подобное.
Применяемый в данном документе термин «циклоалкил» относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному карбоциклическому кольцу или би- или трициклической группе конденсированной, мостиковой или спиро-системы, а атомы углероды необязательно оксо-замещены или необязательно замещены экзоциклической олефиновой, иминовой или оксимовой двойной связью. Предпочтительные циклоалкильные группы включают С3-С12-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С8-циклоалкил и С4-С7-циклоалкил. Примеры С3-С12-циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 4-метиленциклогексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.1.0]гексил, спиро[2.5]октил, 3-метиленбицикло[3.2.1]октил, спиро[4.4]нонанил и тому подобное.
Применяемый в данном документе термин «циклоалкенил» относится к моноциклическому или полициклическому карбоциклическому кольцу или би- или трициклической группе конденсированной, мостиковой или спиро-системы, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, а атомы углероды необязательно оксо-замещены или необязательно замещены экзоциклической олефиновой, иминовой или оксимовой двойной связью. Предпочтительные циклоалкенильные группы включают С3-С12-циклоалкенильные, С3-С8-циклоалкенильные или С5-С7-циклоалкенильные группы. Примеры С3-С12-циклоалкенилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил, бицикло[3.1.0]гекс-2-енил, спиро[2.5]окт-4-енил, спиро[4.4]нон-1-енил, бицикло[4.2.1]нон-3-ен-9-ил и тому подобное.
Применяемый в данном документе термин «арил» относится к моно- или полициклической карбоциклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включая, но не ограничиваясь ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и инденил. Полициклический арил представляет собой полициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Полициклические арилы содержат конденсированные кольца, ковалентно соединенные кольца или их комбинацию.
Применяемый в данном документе термин «гетероарил» относится к моно- или полициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более циклообразующих атомов, выбранных из S, О и N; а остальные циклообразующие атомы представляют собой углерод, причем любой N или S, содержащийся в кольце, необязательно окислен. Гетероарил включает, но не ограничивается ими, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, хиноксалинил. Полициклические гетероарилы содержат конденсированные кольца, ковалентно соединенные кольца или их комбинацию.
В соответствии с изобретением, ароматические группы являются замещенными или незамещенными. Термин «бициклический арил» или «бициклический гетероарил» относится к кольцевой системе, состоящей из двух колец, причем по меньшей мере одно кольцо является ароматическим; и два кольца являются конденсированными или ковалентно связанными.
Применяемый в данном документе термин «арилалкил» означает функциональную группу, в которой алкиленовая цепь присоединена к арильной группе, например, -СН2СН2-фенил. Термин «замещенный арилалкил» означает арилалкильную функциональную группу, в которой арильная группа является замещенной. Аналогично, термин «гетероарилалкил» означает функциональную группу, причем алкиленовая цепь присоединена к гетероарильной группе. Термин «замещенный гетероарилалкил» означает гетероарилалкильную функциональную группу, в которой гетероарильная группа является замещенной.
Применяемый в данном документе термин «алкилен» относится к двухвалентному радикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, как правило, содержащей от 1 до 20 атомов углерода (например, от 1 до 10 атомов углерода, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода). Этот термин представлен такими группами, как метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), изомеры пропилена (например, СН2СН2СН2 и -СН(СН3)СН2-), и тому подобное.
Применяемый в данном документе термин «замещенный» относится к независимой замене одного, двух или трех, или более атомов водорода заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, дейтерий, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, защищенную гидрокси-группу, -NO2, -CN, -NH2, N3, замещенную амино-группу, алкокси, тиоалкокси, оксо, C1-C6-алкил, С2-С12-алкенил, С2-С12-алкинил, -галоген-С1-С12-алкил, -галоген-С2-С12-алкенил, -галоген-С2-С12-алкинил, -галоген-С3-С12-циклоалкил, -NH-C1-C12-алкил, -NH-С2-С12-алкенил, -NH-С2-С12-алкинил, -NH-С3-С12-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкил, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино, -O-С1-С12-алкил, -О-С2-С12-алкенил, -О-С2-С12-алкинил, -О-С3-С12-циклоалкил, -О-арил, -О-гетероарил, -О-гетероциклоалкил, -С(O)-С1-С12-алкил, -С(О)-С2-С12-алкенил, -С(О)-С2-С12-алкинил, -С(O)-С3-С12-циклоалкил, -С(O)-арил, -С(O)-гетероарил, -С(О)-гетероциклоалкил, -CONH2, -CONH-C1-С12-алкил, -CONH-С2-С12-алкенил, -CONH-С2-С12-алкинил, -CONH-С3-С12-циклоалкил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкил, -ОСО2-С1-С12-алкил, -OCO2-С2-C12-алкенил, -OCO2-С2-С12-алкинил, -ОСО2-С3-С12-циклоалкил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклоалкил, -OCONH2, -OCONH-С1-С12-алкил, -OCONH-С2-С12-алкенил, -OCONH-С2-С12-алкинил, -OCONH-С3-С12-циклоалкил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкил, -NHC(O)-С1-С12-алкил, -NHC(O)-С2-С12-алкенил, -NHC(O)-C2-C12-алкинил, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкил, -NHCO2-C1-С12-алкил, -NHCO2-С2-С12-алкенил, -NHCO2-C2-C12-алкинил, -NHCO2-С3-С12-циклоалкил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклоалкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-алкил, -NHC(O)NH-С2-С12-алкенил, -NHC(O)NH-С2-С12-алкинил, -NHC(O)NH-С3-С12-циклоалкил, -NHC(O)NH-арил, NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклоалкил, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-алкил, -NHC(S)NH-С2-С12-алкенил, -NHC(S)NH-C2-C12-алкинил, -NHC(S)NH-C3-C12-циклоалкил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-алкил, -NHC(NH)-C2-C12-алкенил, -NHC(NH)-C2-C12-алкинил, -NHC(NH)-С3-С12-циклоалкил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, NHC(NH)-гетероциклоалкил, -C(NH)NH-C1-C12-алкил, -С(NH)NH-С2-С12-алкенил, C(NH)NH-C2-C12-алкинил, -С(NH)NH-С3-С12-циклоалкил, -C(NH)NH-алкил, -C(NH)NH-гетероарил, -С(NH)NH-гетероциклоалкил, -S(O)-С1-С12-алкил, -S(O)-С2-С12-алкенил, -S(O)-С2-С12-алкинил, -S(O)-С3-С12-циклоалкил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклоалкил-SO2NH2, -SO2NH-C1-С12-алкил, -SO2NH-С2-С12-алкенил, -SO2NH-C2-С12-алкинил, -SO2NH-С3-С12-циклоалкил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклоалкил, -NHSO2-С1-С12-алкил, -NHSO2-С2-С12-алкенил, -NHSO2-C2-C12-алкинил, -NHSO2-С3-С12-циклоалкил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклоалкил, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -арил, -арилалкил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -С3-С12-циклоалкил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-С1-С12-алкил, -S-С2-С12-алкенил, -S-C2-C12-алкинил, -S-С3-С12-циклоалкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкил, метилтиометил или -L'-R', причем L' представляет собой C1-C6-алкилен, С2-С6-алкенилен или С2-С6-алкинилен и R' представляет собой арил, гетероарил, гетероциклический фрагмент, С3-С12-циклоалкил или С3-С12, циклоалкенил. Понятно, что арилы, гетероарилы, алкилы и тому подобное дополнительно замещены. В некоторых случаях каждый заместитель в замещенном фрагменте молекулы является дополнительно необязательно замещенным одной или более группами, причем каждую группу выбирают независимо из C1-C6-алкил, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -CN или -NH2.
В соответствии с изобретением любой из арилов, замещенных арилов, гетероарилов или замещенных гетероарилов, описанных в данном документе, представляет собой любую ароматическу группу. Ароматические группы являются замещенными или незамещенными.
Понятно, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный и циклоалкенильный фрагмент молекулы, описанный в данном документе, также представляет собой алифатическую группу, алициклическую группу или гетероциклическую группу. «Алифатическая группа» представляет собой неароматический фрагмент молекулы, который содержит любую комбинацию атомов углерода, атомов водорода, атомов галогена, кислорода, азота и других атомов, и необязательно содержит одну или более областей ненасыщенности, например, двойные и/или тройные связи. Алифатическая группа является линейной, разветвленной или циклической и предпочтительно содержит от около 1 до около 24 атомов углерода, конкретнее от около 1 до около 12 атомов углерода. Дополнительно к алифатическим углеводородным группам алифатические группы включают, например, полиалкоксиалкилы, а именно полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины. Такие алифатические группы дополнительно замещены. Понятно, что алифатические группы применяются вместо алкильных, алкенильных, алкинильных, алкиленовых, алкениленовых и алкиниленовых групп, описанных в данном документе.
Применяемый в данном документе термин «алициклический» означает одновалентную группу, полученную из моноциклического или полициклического насыщенного карбоциклического кольцевого соединения посредством удаления одного атома водорода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Такие алициклические группы дополнительно замещены.
Применяемый в данном документе термин «алкокси» отдельно или в комбинации с другими терминами означает, если иное не указано, алкильную группу, содержащую заданное количество атомов углерода, соединенных с остальной молекулой с помощью атома кислорода, а именно, например, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси (изопропокси) и высшие гомологи и изомеры. Предпочтительные алкокси представляют собой (С1-С3)-алкокси.
Термин «арилокси» относится к группе арил-О-, причем арильная группа описана выше и содержит необязательно замещенную арильну группу, что также описано выше. Термин «арилтио» относится к группе R-S, причем R описан для арила.
Термины «гетероциклический» или «гетероциклоалкил» используются как синонимы и относятся к неароматическому кольцу или би- или трициклической группе конденсированной, мостиковой или спиро-системы, причем (1) каждая кольцевая система содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота; (2) каждая кольцевая система является насыщенной или ненасыщенной; (3) атомы азота и серы необязательно окислены; (4) гетероатом азота необязательно является четвертичным; (5) любое из выше описанных колец сконденсировано с ароматическим кольцом; и (6) оставшиеся циклообразующие атомы представляют собой атомы углерода, которые являются необязательно оксо-замещенными или необязательно замещенными экзоциклической олефиновой, иминовой или оксимовой двойной связью. Типичные гетероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, 1,3-диоксолан, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хиноксалинил, пиридазинонил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 5-азаспиро[2.5]октил, 1-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил, 7-оксоксепан-4-ил и тетрагидрофурил. Такие гетероциклические группы дополнительно замещены. Гетероарильные или гетероциклические группы присоединены к С или N (где это возможно).
Понятно, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, цикло алкильный, гетероциклический и циклоалкенильный фрагмент молекулы, описанный в данном документе, также представляет собой алифатическую группу или алициклическую группу.
Очевидно, что в различных вариантах реализации изобретения подразумевается, что замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, ариалкил, гетероарилалкил и гетероциклоалкил являются одновалентными или двухвалентными. Следовательно, алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые, циклоалкиленовые, циклоалкениленовые, циклоалкиниленовые, арилалкиленовые, гетероарилалкиленовые и гетероциклоалкиленовые группы предназначены быть включенными в выше приведенные описания, и применяются для обозначения Формул в данном документе надлежащей валентностью.
Применяемый в данном документе термин «галоген» относится к атому, выбранному из фтора, хлора, брома и йода.
Применяемый в данном документе термин «необязательно замещенный» означает, что указанные группы являются замещенными или незамещенными. В одном варианте реализации изобретения указанная группа необязательно замещена нулем заместителей, т.е., указанная группа незамещена. В другом варианте реализации изобретения указанная группа необязательно замещена одной или более дополнительной(ыми) группой(ами), отдельно и независимо выбранной из групп, описанных в данном документе.
Термин «водород» включает водород и дейтерий. Дополнительно, список атомов включает другие изотопы этого атома при условии, что полученное соединение является фармацевтически приемлемым.
В определенных вариантах реализации изобретения указано, что соединения каждой формулы в данном документе включают изотопно-меченные соединения. «Изотопно-меченное соединение» представляет собой соединение, в котором по меньшей мере одна позиция атома обогащена определенным изотопом заданного элемента до уровня, значительно большего, чем распространенность этого изотопа в природе. Например, одна или более позиций атома водорода в соединении обогащена дейтерием до уровня, значительно большего, чем распространенность дейтерия в природе, например, обогащена до уровня по меньшей мере 1%, предпочтительно по меньшей мере 20% или по меньшей мере 50%. Такое дейтерированное соединение, например, метаболизируется более медленно, чем его недейтерированный аналог, и, следовательно, проявляет более долгий период полувыведения при введении субъекту. Такие соединения синтезируют с помощью способов, известных в уровне техники, например, с помощью дейтерированных исходных материалов. Если не указано иное, изотопно-меченные соединения являются фармацевтически приемлемыми.
Соединения, описанные в данном документе, содержат один или более ассиметричных центров и, следовательно, образуют энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые описывают терминами абсолютной стереохимии, а именно как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот. Подразумевается, что данное изобретение включает все такие возможные изомеры, а также рацемические и оптически чистые формы. Оптические изомеры получают из их соответствующих оптически чистых прекурсоров с помощью методик, описанных выше, или с помощью разделения рацемических смесей. Разделение проводят в присутствии средства для разделения с помощью хроматографии или повторной кристаллизации, или некоторой комбинации этих методик, известных специалистам в данной области техники. Дополнительные подробности касательно разделения можно найти в Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Если соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи, другие области ненасыщенности или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагается, что соединения включают и Е и Z-геометрические изомеры, или и цис- и транс-изомеры. Аналогично, также предполагается, что включены все таутомерные формы. Таутомеры являются циклическими или ациклическими. Расположение любой углерод-углеродной двойной связи, появляющейся в данном документе, выбрано только для наглядности и не предназначено для обозначения определенного расположение, если не указано иное; следовательно, углерод-углеродная двойная связь или углерод-гетероатомная двойная связь, произвольно изображенная в данном документе как транс, представляют собой цис, транс или смесь двух в любой пропорции.
Применяемый в данном документе термин «субъект» относится к млекопитающему. Следовательно, субъект относится, например, к собакам, котам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам и тому подобное. Предпочтительно, субъект представляет собой человека. Если субъектом является человек, то субъект в данном документе именуется пациентом.
Применяемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям соединений, которые образованы с помощью способа по данному изобретению, и которые, в пределах тщательной медицинской оценки, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и которые соизмеримы с рациональным соотношением преимуществ и рисков. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в области техники.
Berge, et at. подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Соли получают in situ при конечном выделении и очистке соединений по изобретению, или отдельно при реакции свободной основной функциональной группы с подходящей органической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например, соли, образованные из амино-группы с неорганическими кислотами, а именно хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой и перхлорной кислотой, или с органическими кислотами, а именно уксусной кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой или малоновой кислотой, или с помощью других способов, известных в данной области техники, а именно ионного обмена. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфоросульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоционат, р-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Типичные соли щелочных и щелочно-земельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с помощью противоионов, а именно галогенида, гидроксида, карбоксилата, сульфата, фосфата, нитрата, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, сульфоната и арилсульфоната.
Применяемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам, которые гидролизуют in vivo и включают те, которые легко распадаются в человеческом организме с образованием исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, те, которые получены из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкендионовых кислот, в которых алкиловый или алкениловый фрагмент молекулы содержит преимущественно не более чем 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры C1-С6-алкановых кислот, а именно эфиры ацетата, пропионата, бутирата и пивалата.
Применяемый в данном документе термин «группа, активирующая гидроксильную группу» относится к подвижному фрагменту химической молекулы, который известен в данной области техники как активирующий гидроксильную группу, так, что она удаляется во время процессов синтеза, а именно реакций замещения или отщепления. Примеры групп, которые активируют гидроксильную группу, включают, но не ограничиваются ими, мезилат, тозилат, трифлат, р-нитробензоат, фосфанат и тому подобное.
Применяемый в данном документе термин «активированная гидроксильная группа» относится к гидроксильной группе, активированной группой, которая активирует гидроксильную группу, как описано выше, включая, например, мезилатные, тозилатные, трифлатные, р-нитробензоатные, фосфанатные группы.
Применяемый в данном документе термин «группа, защищающая гидроксильную группу» относится к подвижному фрагменту химической молекулы, который известен в данной области техники как защищающий гидроксильную группу от нежелательных реакций во время процессов синтеза. После указанных процессов синтеза описанная выше группа, защищающая гидроксильную группу, избирательно удаляется. Группы, защищающие гидроксильную группу, известные в данной области техники, в общем описаны в Т.Н. Greene and P.G.М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Примеры групп, защищающих гидроксильную группу, включают бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, аллилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, аллил, бензил, трифенилметил (тритил), метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, метансульфонил, триметилсилил, триизопропилсилил и тому подобное.
Применяемый в данном документе термин «защищенная гидроксильная группа» относится к гидроксильной группе, защищенной группой, которая защищает гидроксильную группу, как описано выше, включая, например, бензоильные, ацетильные, триметилсилильные, триэтилсилильные, метоксиметильные группы.
Применяемый в данном документе термин «неактивная гидроксильная группа» относится к неактивной химической группе, которая известна в данной области техники как временно изменяющая физико-химические и, следовательно, биологические свойства исходного лекарственного средства путем покрытия или максировки гидроксильной группы. После указанных процессов синтеза описанная в данном документе неактивная гидроксильная группа должна быть способна превращаться обратно в гидроксильную группу in vivo. Неактивные гидроксильные группы, известные в данной области техники, в общем описаны в Kenneth В. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992) и в "Prodrugs of Alcohols and Phenols" by S.S. Dhareshwar and V.J. Stella, in Prodrugs Challenges and Rewards Part-2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), изданной V.J. Stella, et al, Springer and AAPSPress, 2007, pp 31-99.
Применяемый в данном документе термин «амино» относится к группе -NH2.
Применяемый в данном документе термин «замещенная амино-группа» относится к группе -NRR причем каждый R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, при условии, что обе группы R представляют собой не водород; или к группе -Y-Z, в которой Y необязательно замещен алкиленом и Z представляет собой алкенил, циклоалкенил или алкинил.
Применяемый в данном документе термин «группа, защищающая амино-группу» относится к подвижному фрагменту химической молекулы, который известен в данной области техники как защищающий амино-группу от нежелательных реакций во время процессов синтеза. После указанных процессов синтеза описанная выше группа, защищающая амино-группу, избирательно удаляется. Группы, защищающие аминогруппу, известные в данной области техники, в общем описаны в Т.Н. Greene and P.G.М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Примеры групп, защищающих амино-группу, включают, но не ограничиваются ими, трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензилоксикарбонил и тому подобное.
Термин «замещаемая группа» означает функциональную группу или атом, которые заменяют другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, а именно реакции нуклеофильного замещения. В качестве примера, типичные замещаемые группы включают хлор, бром и йод; группы сульфонового эфира, а именно мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и тому подобное; и ацилокси-группы, а именно ацетокси, трифторацетокси и тому подобное.
Применяемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам соединений, образованных с помощью способов по данному изобретению, которые гидролизуют in vivo и включают те, которые легко распадаются в человеческом организме с образованием исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, те, которые получены из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкендионовых кислот, в которых алкиловый или алкениловый фрагмент молекулы содержит преимущественно не более чем 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают, но не ограничиваются ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Применяемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемое пролекарство» относится к тем пролекарствам из соединений, которые образованы с помощью способа по данному изобретению, и которые, в пределах тщательной медицинской оценки, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и которые соизмеримы с рациональным соотношением преимуществ и рисков, и эффективны в их целевом применении; а также, по возможности, к цвиттерионным формам соединений по данному изобретению. Применяемый в данном документе термин «пролекарство» относится к соединению, которое способно превращаться in vivo с помощью метаболитических процессов (например, гидролиза) для получения любого соединения, обозначенного Формулами данного изобретения. В данной области техники известны различные формы пролекарств, которые обсуждаются в Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); и Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
Применяемый в данном документе термин «лечение» означает облегчение, уменьшение, снижение, устранение, модулирование или улучшение, то есть, регресс заболевания или расстройства. Лечение также включает ингибирование, т.е., остановку развития, существующего заболевания или расстройства, и облегчение или улучшение, т.е., вызывая регрессию существующего заболевания или расстройства, например, если заболевание или расстройство уже существует.
Применяемый в данном документе термин «профилактика» означает полную или практически полную остановку возникновения заболевания или расстройства у пациента или субъекта, особенно если пациент или субъект предрасположен к заболеванию или риску развития заболевания или расстройства.
Дополнительно, соединения по данному изобретению, например, соли соединений, существуют либо в водной, либо в безводной (ангидриды) форме, либо в виде сольватов с молекулами других растворителей. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты этанола, сольваты ацетона и т.д.
«Сольваты» означают сольватно-аддитивные формы, которые содержат либо стехеометрическое, либо нестехеометрическое количество растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию завключать фиксированное молярное отношение молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, следовательно, образуя сольват. Если растворитель представляет собой воду, то образованный сольват представляет собой гидрат, если растворитель представляет собой спирт, то образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются из комбинации одной или более молекул воды с одним из веществ, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние, а именно Н2О; такая комбинация способна образовывать один или более гидратов.
Применяемый в данном документе термин «аналог» относится к химическому соединению, структурно похожему на другое, но немного отличающемуся по составу (как при замене одного атома атомом другого элемента, или в присутствии определенной функциональной группы, или при замене одной функциональной группы другой функциональной группой). Следовательно, аналог представляет собой соединение, похожее или сравнимое по функциональным группам и виду с указанным соединением.
Применяемый в данном документе термин «апротонный растворитель» относится к растворителю, который является относительно инертным к протонной активности, т.е., не действует как донор протонов. Примеры включают, но не ограничиваются ими, углеводороды, а именно гексан и толуол, например, галогенированные углеводороды, а именно, например, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ и тому подобное, гетероциклические соединения, а именно, например, тетрагидрофуран и N-метилпирролидинон, и простые эфиры, а именно диэтиловый эфир, бис-метоксиметиловый эфир. Такие растворители известны специалистам в данной области техники, и отдельные растворители или их смеси могут быть предпочтительными для определенных соединений и условий реакций в зависимости от таких факторов, как, например, растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные температурные диапазоны. Дополнительные обсуждения апротонных растворителей можно найти в пособиях по органической химии или в специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, в Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Применяемые в данном документе термины «протоногенный органический растворитель» или «протонный растворитель» относятся к растворителям, которые имеют тенденцию отдавать протон, а именно к спиртам, например, метанолу, этанолу, пропанолу, изопропанолу, бутанолу, трет-бутанолу и тому подобное. Такие растворители известны специалистам в данной области техники, и отдельные растворители или их смеси могут быть предпочтительными для определенных соединений и условий реакций, в зависимости от таких факторов, как, например, растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные температурные диапазоны. Дополнительные обсуждения протогенных растворителей можно найти в пособиях по органической химии или в специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, в Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
В данном изобретении предусмотрены только те комбинации заместителей и переменных, которые образуют стабильные соединения. Применяемый в данном документе термин «стабильный» относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью для производства, и которые сохраняют целосность соединения в течение достаточного периода времени (например, при терапевтическом или профилактическом введении субъекту).
Синтезированные соединения отделяют от реакционной смеси и дополнительно очищают такими способами, как колоночная хроматография, жидкостная хроматография высокого давления или повторная кристаллизация. Дополнительно, различные этапы синтеза выполняют в альтернативной последовательности или порядке для получения целевых соединений. Дополнительно, растворители, температуры, длительность реакции и тому подобное, описанные в данном документе, приведены только для целей иллюстрации, и варьирование условий реакции дает целевые изоксазольные соединения по данному изобретению. Химические превращения при синтезе и методология защитных групп (защита и снятие защиты), подходящие для синтеза соединений, описанных в данном документе, включают, например, описанные в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Соединения по данному изобретению модифицируют путем присоединения различных функциональных групп с помощью средств синтеза, описанных в данном документе, для улучшения селективных биологических свойств. Такие модификации включают те, которые увеличивают биологическое проникновение в заданную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают оральную доступность, увеличивают растворимость для введения с помощью инъекции, изменять метаболизм или изменять скорость выведения.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению, и составлена с одним или более фармацевтически приемлемых носителей. Применяемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный, инертный, твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или рецептурное вспомогательное вещество любого типа. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, представляют собой сахара, а именно лактозу, глюкозу и сахарозу; крахмалы, а именно кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, а именно карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу и ацетат целлюлозы; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, а именно масло какао и суппозиторные воски; масла, а именно арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; буферные средства, а именно гидроксид магния и гидроксид алюминия, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотоноческий раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и фосфатный буфер; а также другие нетоксичные совместимые смазывающие средства, а именно лаурилсульфат натрия и стеарат магния; покрывающие средства; подсластители; ароматизаторы и отдушки; консерванты и антиоксиданты также находятся в композиции согласно оценке разработчика рецептуры. Фармацевтические композиции по данному изобретению вводят людям или другим животным орально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, наружно (с помощью порошков, мазей и капель), буккально, или в виде орального или назального спрея.
Фармацевтические композиции по данному изобретению вводят орально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, наружно, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантированной емкости; предпочтительно с помощью орального введения или введения с помощью инъекции. Фармацевтические композиции по данному изобретению содержат любые традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и наполнители. В некоторых случаях рН состава доводят с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для улучшения стабильности соединения в составе или его формы для доставки. Применяемый в данном документе термин «парентеральный» включает методики подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутриартериальной, интрасиновинальной, внутригрудинной, интратекальной, внутриочаговой или внутричерепной инъекции или инфузии.
Жидкие лекарственные формы для орального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. Дополнительно к активным соединениям, жидкие лекарственные формы содержат инертные разбавители, широко используемые в данной области техники, а именно, например, воду и другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, а именно этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, ростков, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофураниловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры сорбитана и жирных кислот, и их смеси. Кроме разбавителей композиции для орального применения также содержат вспомогательные вещества, а именно смачивающие средства, эмульгирующие и диспергирующие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии составляют согласно данной области техники с помощью подходящих диспергирующих или смачивающих средств. Стерильный инъекционный препарат также представляет собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяться, находятся вода, раствор Рингера по фармакопеи США и изотонический раствор хлорида натрия. Дополнительно, в качестве среды для растворения или диспергирования традиционно применяются стерильные жирные масла. Для этой цели применяются любые смешанные жирные масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно, в инъекционных препаратах применяются жирные кислоты, а именно олеиновая кислота.
Инъекционные составы стерилизуют, например, фильтрацией сквозь фильтр, задерживающий бактерии, или с помощью введения стерилизующих средств в виде стерильных твердых композиций, которые растворяются или диспергируются в стерильной воде или другой стреильной инъекционной среде, перед применением.
Для продления эффекта лекарственного средства, часто необходимо замедлить абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого достигают с помощью использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости растворения, что, в свою очередь, зависит от размера кристаллов и кристаллической формы. В альтернативном варианте, замедленная абсорбция паретерально введенного лекарственного средства достигается с помощью растворения или диспергирования лекарственного средства в масляном наполнителе. Инъекционные депо-формы изготовляют путем образования микроинкапсулирующих матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, а именно полиактиде-полигликолиде. Скорость высвобождения лекарственного средства контролируют отношением лекарственного средства к полимеру и природой конкретного используемого полимера. Примеры биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-составы также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой свечи, которые получают смешиванием соединений по данному изобретению с подходящими, не вызывающими раздражения, вспомогательными веществами или носителями, а именно маслом какао, полиэтиленгликолем или суппозиторным воском, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и, следовательно, плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, а именно цитратом натрия или дикальция фосфатом и/или: а) наполнителями или разбавителями, а именно крахмалами, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитолом и кремниевой кислотой; б) связующими веществами, а именно, например, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатами, желатином, поливинилпирролидиноном, сахарозой и акацией; в) увлажняющим средством, а именно глицерином; г) средством для улучшения распадаемости таблеток, а именно агар-агаром, карбонатом кальция, картофельным крахмалом или крахмалом тапиоки, альгиновой кислотой, определенными силикатами и карбонатом натрия; д) средствами для замедления растворения, а именно парафином; е) ускорителями абсорбции, а именно соединениями четвертичного аммония; ж) смачивающими агентами, а именно, например, цетиловым спиртом и моностеаратом глицерина; з) абсорбентами, а именно каолином и бентонтовой глиной; и и) смазывающими средствами, а именно тальком, стеаратом кальция, стеаратом магния, твердыми полиэтиленгликолями, лаурилсульфатом натрия; и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также содержат буферные средства.
Твердые композиции аналогичного типа также применяются как наполнители в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
Активные соединения также представляют собой микроинкапсулированные формы с одним или более вспомогательными веществами, указанными выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул изготавливают с покрытием или оболочкой, а именно кишечнорастворимыми покрытиями, покрытиями, контролирующими высвобождение, и другими покрытиями, хорошо известными в области техники составления рецептур. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным разбавителем, а именно сахарозой, лактозой или крахмалом. Такие лекарственные формы также содержат, что является нормальной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблеток и другие вспомогательные средства для таблетирования, а именно стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также содержат буферные средства. Они необязательно содержат средства, придающие непрозрачность, и имеют такой состав, что они высвобождают активный(ые) ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры капсулирующих композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для наружного или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают, при необходимости, в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами. Также предполагается, что объем данного изобретения охватывает офтальмологические составы, глазные капли, глазные мази, порошки и растворы.
Мази, пасты, крема и гели в дополнение к активному соединению по данному изобретению содержат вспомогательные вещества, а именно животные и растительные жиры, масла воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.
Порошки и спреи в дополнение к соединениям по данному изобретению содержат вспомогательные вещества, а именно лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошковый полиамид, или смеси этих веществ. Спреи дополнительно содержат традиционные распылительные средства, а именно хлорфторуглеводороды.
Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом по обеспечению контролируемой доставки соединения в тело. Такие лекарственные формы получают растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Также применяются усилители абсорбции для увеличения потока соединения через кожу. Скорость контролируют либо мембраной, контролирующей скорость высвобождения, либо диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, соответствуют значению, широко известному специалисту в данной области техники. Все публикации, патенты, опубликованные патентные заявки и другие ссылки, упомянутые в данном документе, целиком включены в данный документ посредством ссылки.
СОКРАЩЕНИЯ
Сокращения, которые применяются в описании к схемам и примерам, следующие:
ВОР-Cl для бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфонинхлорида;
КДИ для карбонилдиимидазола;
ДБУ для 1,8-диазабициклоундек-7-ена;
ДЦК для N,N-дициклогексилкарбодиимида;
ДХМ для дихлорметана;
ДИПЭА для N,N-диизопропилэтиламина;
ДМАП для N,N-диметиламинопиридина;
ДМЭ для 1,2-диметоксиэтана;
ДМФ для N,N-диметилформамида;
DMPU для 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона;
ЭДХ для гидрохлорида 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
Et3N для триэтиламина;
EtOAc для этилацетата;
HATU для гексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазол[4,5-b]пиримидиний-3-оксида;
HCl для хлористоводородной кислоты;
mХПБК для мета-хлорпероксибензойной кислоты;
NMO для N-метилморфолин-N-оксида;
PhMe для толуола;
РуАОР для гексафторфосфата 7-азабензотриазол-1-илоксипирролидинофосфония;
РуВОР для гексафторфосфата бензотриазол-1-илоксипирролидинофосфония;
ТГФ для тетрагидрофурана.
СПОСОБЫ СИНТЕЗА
Соединения и способы по данному изобретению станут понятными лучше в рамках следующих схем синтеза, которые иллюстрируют способы, по которым получают соединения по данному изобретению, которые предусмотрены только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Для специалистов в данной области техники будут очевидны различные изменения и модификации для раскрытых вариантов реализации изобретения, и такие изменения и модификации, включая без ограничений те, которые относятся к химическому строению, заместителям, производным и/или способам по изобретению, могут быть сделаны без отклонения от сущности изобретения и объема прилагаемой формулы.
Как изображено на Схеме 1, соединение Формулы (I) получают сопряжением карбоновой кислоты (1) и амина (2) при подходящих условиях сопряжения амида, причем R, R2, R3, X1, и имеют значения, определенные ранее. С получением карбоновой кислоты (1) можно ознакомиться в US 2016/0244430. Следовательно, смесь карбоновой кислоты (1) и амина (2) в апротонном растворителе обрабатывают подходящим сшивающим агентом в присутствии органического основания для образования амида Формулы (I). Подходящий сшивающий агент представляет собой, но не ограничивается ими, ВОР-Cl, КДИ, ДЦК, ЭДХ, HATU, РуАОР или РуВОР, а органические основания представляют собой, но не ограничиваются ими, Et3N, ДИПЭА, пиридин или N-метилморфолин. Апротонный растворитель представляет собой, но не ограничивается ими, ТГФ, ДХМ и ДМФ. Температура реакции находится в диапазоне от -20°С до 80°С.
Схема 1
В альтернативном варианте, соединение Формулы (I) получают сначала превращением карбоновой кислоты (1) в хлорид кислоты (3), а затем реакцией хлорида кислоты (3) с амином (2) в присутствии органического основания (как изображено на Схеме 2).
Схема 2
Следовательно, карбоновую кислоту (1) обрабатывают тионилхлоридом или оксалилхлоридом или другим агентом для образования хлорида кислоты в апротонном растворителе, а именно, но не ограничиваясь ими, ДХМ или ДМФ, для получения хлорида кислоты (3). Затем хлорид кислоты (3) реагирует с амином (2) в апротонном растворителе, а именно, но не ограничиваясь ими, ДХМ или ДМФ, в присутствии органического соединения, а именно, но не ограничиваясь ими, ТЭА, ДИПЕА, ДМАП или пиридином для получения соединения Формулы (I).
В другом альтернативном варианте, соединение Формулы (I) получают сначала превращением карбоновой кислоты (1) в смешанный ангидрид (4), а затем реакцией смешанного ангидрида (4) с амином (2) в присутствии органического основания (как изображено на Схеме 3).
Схема 3
Следовательно, карбоновую кислоту (1) обрабатывают хлорформиатом а именно, но не ограничиваясь ими, изобутилхлорформиатом, в апротонном растворителе, а именно, но не ограничиваясь ими, ДХМ, в присутствии основания, а именно, но не ограничиваясь ими, ТЭА или ДИПЭА. для получения смешанного ангидрида (4). Затем смешанный ангидрид (4) реагирует с амином (2) в апротонном растворителе, а именно, но не ограничиваясь ими, ДХМ или ДМФ, в присутствии органического соединения, а именно, но не ограничиваясь ими, ТЭА, ДИПЕА, ДМАП для получения соединения Формулы (I).
Схема 4-Схема 6 иллюстрируют синтез тетразола (2а). Схема 7 иллюстрирует синтез тетразола (2b). Более подробное обсуждение синтеза тетразола описано в литературе, например, в Cheng-Xi Wei, Ming Bian and Guo-Hua Gong, Molecules, 2015, 20, 5528-5553.
Как изображено на Схеме 4 тетразол (6а) получают [3+2] циклоприсоединением азотистоводородной кислоты к нитрилу (5а). Следовательно, соединение (5а) обрабатывают NaN3 или TMCN3 в растворителе, а именно, но не ограничиваясь ими, ДМФ, в присутствии кислоты Люиса при высокой температуре для получения соединения (6а). Указанная кислота Люиса представляет собой, но не ограничивается ими, хлорид аммония, Bu3SnO. Температура реакции находится в диапазоне от 50°С до 150°С. Соединение (6а) дополнительно алкилируют R1X, где R1 ранее описан, предпочтительно, необязательно замещенным алкилом, а X представляет собой галоген, предпочтительно, хлор, бром или йод, в присутствии основания для получения соединения (2а).
Схема 4
В альтернативном варианте, методика получения соединения (2а) изображена на Схеме (5). Тетразол (9а) синтезируют с помощью реакции амина (8а) с триэтилортоформиатом и азидом натрия в уксусной кислоте. Соединение (9а) дополнительно сопрягают с соединением (10а), причем X представляет собой галоген, предпочтительно, хлор, бром или йод, для получения соединения (2а). Растворитель в реакции сопряжения представляет собой, но не ограничивается ими, 1,4-диоксан. Катализатор, применяемый в этой реакции представляет собой, но не ограничивается им, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II). Основание, применяемое в этой реакции, представляет собой, но не ограничивается им, карбонат цезия. Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до 50°С.
Схема 5
В другом альтернативном варианте, методика получения соединения (2а) изображена на Схеме (6). Соединение (12а) получают сопряжением карбоновой кислоты (11а) с амином (8а). Следовательно, смесь карбоновой кислоты (11а) и амина (8а) в апротонном растворителе обрабатывают подходящим сшивающим агентом в присутствии органического основания для образования амида (12а). Подходящий сшивающий агент представляет собой, но не ограничивается ими, ВОР-Cl, КДИ, ДЦК, ЭДХ, HATU, РуАОР или РуВОР, а органические основания представляют собой, но не ограничиваются ими, Et3N, ДИПЭА, пиридин или N-метилморфолин. Апротонный растворитель представляет собой, но не ограничивается ими, ТГФ, ДХМ и ДМФ. Температура реакции находится в диапазоне от -20°С до 80°С. Затем амид (12а) дополнительно превращают в тетразол (13а) обработкой азидом натрия и трифторметансульфоновым ангидридом в апротонном растворителе. Такой апротонный растворитель представляет собой, но не ограничивается им, ацетонитрил. Температура реакции находится в диапазоне от -20°С до 50°С.
Схема 6
Как изображено на Схеме 7, диамин (5а) защищен Р-группой для получения соединения (6b). Р-группа представляет собой любую группу, защищающую аминогруппу, а именно, но не ограничиваясь ими, КБЗ, трет-бутоксикарбонил и пМБ. Более подробное обсуждение методик, реагентов и условий защиты амино-группы описано в литературе, например, в T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999. Соединение (8b) получают сопряжением полученного амина (6b) с карбоновой кислотой (7b). Следовательно, смесь карбоновой кислоты (7b) и амина (6b) в апротонном растворителе обрабатывают подходящим сшивающим агентом в присутствии органического основания для образования амида (8b). Подходящий сшивающий агент представляет собой, но не ограничивается ими, ВОР-Cl, КДИ, ДЦК, ЭДХ, HATU, РуАОР или РуВОР, а органические основания представляют собой, но не ограничиваются ими, Et3N, ДИПЭА, пиридин или N-метилморфолин. Апротонный растворитель представляет собой, но не ограничивается ими, ТГФ, ДХМ и ДМФ. Температура реакции находится в диапазоне от -20°С до 80°С. Затем амид (8b) дополнительно превращают в тетразол (9b) обработкой пентахлоридом фосфора и триметилсилилазидом в апротонном растворителе. Такой апротонный растворитель представляет собой, но не ограничивается им, ацетонитрил и дихлорэтан. Температура реакции находится в диапазоне от -20°С до 60°С. Снятие защиты с Р-группы дает тетразол (2b). Более подробное обсуждение методик, реагентов и условий снятия группы, защищающей амино-группу, описано в литературе, например, в T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999.
Схема 7
Примеры
Соединения и способы по данному изобретению станут понятными лучше в рамках следующих примеров, которые предусмотрены только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Для специалистов в данной области техники будут очевидны различные изменения и модификации для раскрытых вариантов реализации изобретения, и такие изменения и модификации, включая без ограничений те, которые относятся к химическому строению, заместителям, производным и/или способам по изобретению, могут быть сделаны без отклонения от сущности изобретения и объема прилагаемой формулы.
Синтез 6-(1-изопропил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-2-амина (Соединение 3а):
Способ 1:
Этап 1. Синтез 1-изопропил-1H-тетразола (Соединение 1а):
Раствор пропан-2-амина (3,44 мл, 40 ммоль), азида натрия (3,64 г, 56 ммоль) и триэтилортоформиата (9,31 мл, 56,0 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) нагревают до 90°С и перемешивают в течение 1 д под противоударным экраном. Затем реакционную смесь охлаждают до кт и разбавляют EtOAc. Смесь промывают 1 Н HCl, насыщенным NaHCO3 (×3) и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме для получения целевого продукта в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета (1,52 г, 34%). 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,62 (s, 1Н),4,90 (р, J=6,7 Гц, 1H), 1,68 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
Этап 2. Синтез 6-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-амина (Соединение 3а):
Смесь 1-изопропил-1H-тетразол (560 мг, 4,99 ммоль), 6-хлорпиридин-2-амина (2а) (642 мг, 4,99 ммоль), йодида меди (I) (47,6 мг, 0,250 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (351 мг, 0,499 ммоль) и карбоната цезия (3254 мг, 9,99 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазируют, нагревают до 100°С и перемешивают в течение 24 ч под противоударным экраном. Реакционную смесь охлаждают до кт и затем разбавляют EtOAc и водой. Водный слой экстрагируют EtOAc, а объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с помощью гексана/ацетона (от 100/0 до 50/50, 15 мин) для получения соединения 3а в виде твердого вещества светло-желтого цвета (330 мг, 32%), MC (m/z): 205,10 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,75-7,60 (m, 2Н), 6,66 (dd, J=7,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,87 (dq, J=13,4, 6,7 Гц, 1Н), 4,62 (s, 2Н), 1,68 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
Способ 2:
Этап 1. Синтез N-изопропил-6-нитропиколинамида (Соединение 5а):
В раствор 6-нитропиколиновой кислоты (10 г, 59,5 ммоль) и основания Хюнига (31,1 мл, 178 ммоль, 3 экв.) в сухом ДМФ (200 мл) при 0°С добавляют изопропиламин (6,64 мл, 77 ммоль, 1,3 экв.), затем добавляют HATU (29,4 г, 77 ммоль, 1,3 экв.). Полученную смесь оставляют нагреваться до кт и перемешивают в течение нескольких часов, после чего гасят с помощью добавления воды (500 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3×200 мл), а объединенные органические слои промывают водой (2×200 мл), рассолом (200 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на SiO2 (80 г колонна, от 100% гексанов до 40% EtOAc/гексанов) для получения соединения N-изопропил-6-нитропиколинамида (10,81 г, выход 87%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,58 (dd, J=7,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,36 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 8,21 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,31 (гепт, J=6,6 Гц, 1Н), 1,32 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Этап 2. Синтез 2-(1-изопропил-1H-тетразол-5-ил)-6-нитропиридина (соединение 6а).
В смесь N-изопропил-6-нитропиколинамида (350 мг, 1,673 ммоль) и азида натрия (120 мг, 1,840 ммоль) в безводном ацетонитриле (5,58 мл) в атмосфере N2 при 0°С под противоударным экраном по каплям добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (1 М раствор в ДХМ, 1,84 мл, 1,840 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, и затем при кт в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят насыщенным NaHCO3 (50 мл). Смесь экстрагируют EtOAc 2x. Объединенные органические слои промывают насыщенным NaHCO3 и рассолом, и концентрируют. Остаточное твердое вещество темно-красного цвета очищают колоночной хроматографией на SiO2 (12 г колонна, от 100% гексанов до 35% EtOAc/гексанов) для получения соединения 6а (170 г, выход 43%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,74 (dd, J=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,41 (dd, J=8,1, 0,9 Гц, 1Н), 8,32 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,95 (гепт, J=6,7 Гц, 1Н), 1,72 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
Этап 3. Синтез 6-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-амина (соединение 3а):
Смесь 2-(1-изопропил)-1H-тетразол-5-ил)-6-нитропиридина (100 мг, 0,427 ммоль) и Pd/C (10% Pd на сухом основании, содержащем 50% воды, 23 мг, 0,025 экв.) в МеОН (1 мл)/EtOAc (1 мл) перемешивают при кт с баллоном с Н2 в течение ночи. Затем катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют для получения соединения 3а (85 мг, выход 97%), которое сразу применяют на следующем этапе без дополнительного очищения. МС (m/z): 163,05 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,72-7,54 (m, 2Н), 6,63 (dd, J=7,4, 1,7 Гц, 1Н), 5,85 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 4,57 (s, 2Н), 1,65 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
Способ 3:
Реакционную смесь 6-аминопиколинонитрила (542 мг, 4,55 ммоль), оксида дибутилолова (566 мг, 2,275 ммоль), толуола (10 мл) и азидотриметилсилана (1,812 мл, 13,65 ммоль) перемешивают при 200°С под микроволновым излучением в течение 5 мин. ТСХ указывает на завершение реакции. Суспензию желтого цвета фильтруют, промывают толуолом, сушат в вакууме для получения порошка желтого цвета 6-(1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-амина (1,2 г, количественный выход). 1H и 13С-ЯМР указывает на присутствие продукта, содержащего оксид дибутилолова, что не повлияет на реакцию на следующем этапе. МС (m/z): 205,10 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,57 (s, 2Н).
В 50 мл-ую 2-горловую круглодонную колбу загружают 6-(1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-амин (300 мг, 1,850 ммоль), ДМФ (9,250 мл), и раствор охлаждают до 0°С, а затем добавляют гидрид натрия (133 мг, 3,33 ммоль). Наблюдается выделение пузырьков. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин добавляют 2-йодпропан (0,333 мл, 3,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при от 0°С до кт в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят водой (~30 мл). Экстрагируют ДХМ (~70 мл), промывают рассолом. Сушат, фильтруют, концентрируют, очищают с помощью CombiFlash (24 г SiO2, MeOH/DCM=0~100%) для получения 6-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-амина в виде твердого вещества белого цвета (24 мг, выход 6,35%). МС (m/z): 205,10 [М+Н]+.
Синтез 6-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-амина (соединение 7а):
Соединение 7а получают с помощью аналогичной методики, описанной для соединения 3а, по способу 2. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,61 (dd, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=7,3, 0,8 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 6,38 (s, 2Н), 4,79 (m, 1H), 1,33-1,12 (m, 4Н).
Синтез 6-(1-(1-метилциклопропил)-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-амина (соединение 8а):
Соединение 8а получают с помощью аналогичной методики, описанной для соединения 3а, по способу 2. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,59 (dd, J=8,4, 7,3 Гц, 1Н), 7,18 (dd, J=7,3, 0,8 Гц, 1Н), 6,64 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 6,29 (s, 2Н), 1,72 (m, 1H), 1,12 (m, 4Н).
Пример 1а: 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамид
В суспензию 5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензойной кислоты (382 мг, 1,469 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (реагент Гозеса, 0,324 мл, 2,448 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 40 мин для получения прозрачного раствора, и затем концентрируют в вакууме. Остаток (соединение 8а) растворяют в ДХМ (40,0 мл), охлаждают до 0°С, и добавляют раствор 6-(1-изопропил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-2-амина (3а) (250 мг, 1,224 ммоль) и пиридина (0,594 мл, 7,34 ммоль) в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до кт и перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют, и затем разбавляют EtOAc и рассолом. Водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентриурют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с помощью гексана/ацетона/МеОН (от 100/0/0 до 50/40/10, 15 мин) для получения соединения по Примеру 1а в виде пены белого цвета (440 мг, 81%), ЖХ-МС (m/z): М-1=445,18, рассчитано 445,20, М+1=447,20, рассчитано 447,20. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,34-8,26 (m, 1H), 8,14 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 8,05-7,97 (m, 1H), 7,73-7,63 (m, 2Н), 7,51 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 6,00 (р, J=6,7 Гц, 1Н), 2,26 (s, 3H), 1,84 (m, 1Н), 1,56 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 0,86-0,76 (m, 2Н), 0,70-0,68 (m, 2Н).
Пример 2а: 5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(1-циклопропил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамид.
Пример 2а получают из соединения 7а с помощью методики, описанной для соединения по Примеру 1а. ЖХ-МС (m/z): М-1=443,17, рассчитано 443,18. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,09 (s, 1Н), 8,35 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 8,15 (dd, J=8,4, 7,6 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,72-7,62 (m, 2Н), 7,50 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 4,86 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,85 (m, 1Н), 1,32-1,12 (m, 4Н), 0,85-0,74 (m, 2Н), 0,74-0,66 (m, 2Н).
Пример 3а: 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(1-(1-метилциклопропил)-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамид.
Пример 3а получают из соединения 8а с помощью методики, описанной для соединения по Примеру 1а. ЖХ-МС (m/z): М-1=457,19, рассчитано 457,20. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,75 (s, 1Н), 8,36 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 8,14 (dd, J=8,4, 7,6 Гц, 1H), 7,86 (dd, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,73-7,65 (m, 2Н), 7,49 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,19 (d, J=1,3 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,15 (q, J=2,6 Гц, 4Н), 0,87-0,77 (m, 2Н), 0,73-0,67 (m, 2Н).
Пример 4а: (S)-2-(5-(6-(5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензамидо)пиридин-2-ил)-1H-тетразол-1-ил)пропилацетат.
Этап 1: Синтез (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропилацетата
В (S)-2-аминопропан-1-ол (2,1 г, 28,0 ммоль) в ДХМ (60 мл) при 0°С добавляют ВОС2О (9,74 мл, 41,9 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Смесь концентрируют для получения трет-бутил-(S)-(1-гидроксипропан-2-ил)карбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 4,64 (s, 1Н), 3,77 (s, 1H), 3,64 (dd, J=11,0, 3,8 Гц, 1H), 3,51 (dd, J=11,0, 6,2 Гц, 1H), 1,45 (s, 9Н), 1,27 (s, 1Н), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H).
В неочищенный трет-бутил-(S)-(1-гидроксипропан-2-ил)карбамат добавляют ДХМ (60 мл), карбонат натрия (5,93 г, 55,9 ммоль), а затем ацетилхлорид (3,18 мл, 44,7 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтруют сквозь целит, и фильтрат концентрируют. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают раствором NaHCO3, раствором NaOH, водой и рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют для получения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилацетата (5,61 г, 92%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 4,57 (s, 1H), 4,06-3,86 (m, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,45 (s, 9Н), 1,16 (d, J=6,7 Гц, 3H).
Этап 2: Синтез (S)-2-(6-нитропиколинамидо)пропилацетата
В суспензию 6-нитропиколиновой кислоты (200 мг, 1,190 ммоль) в ДХМ (3 мл) и одной капле ДМФ по каплям добавляют оксалилхлорид (0,714 мл, 1,428 мммоль, 2 M в ДХМ). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для получения прозрачного раствора. Раствор концентрируют в вакууме и доводят ДХМ для получения 6-нитропиколиноилхлорида в виде твердого вещества желтого цвета. В отдельную пробирку, наполненную (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилацетатом (388 мг, 1,785 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФУ (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют и доводят ДХМ для получения соли ТФУ и (S)-2-аминопропан-1-ола.
В свежеприготовленный 6-нитропиколиноилхлорид по каплям при 0°С добавляют ДХМ (0,5 мл), а затем соль ТФУ и (S)-2-аминопропан-1-ола в ДХМ (2 мл) и триэтиламин (0,497 мл, 3,57 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 16 ч. Смесь концентрируют, и остаток очищают CombiFlash с элюированием от гексана до 70% этилацетата в гексане для получения (S)-2-(6-нитропиколинамидо)пропилацетата (175 мг, 55%). 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,58 (dd, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 8,39 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=8,8, 6,9 Гц, 1H), 7,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,59-4,39 (m, 1H), 4,21 (qd, J=11,3, 5,0 Гц, 2Н), 2,11 (d, J=3,4 Гц, 3H), 1,36 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Этап 3: Синтез (S)-2-(5-(6-нитропиридин-2-ил)-1Н-тетразол-1-ил)пропилацетата
В смесь (S)-2-(6-нитропиколинамидо)пропилацетата (175 мг, 0,655 ммоль) и азида натрия (68,1 мг, 1,048 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) при 0°С по каплям добавляют трифлатный ангидрид (0,982 мл, 0,982 ммоль, 1 M в ДХМ). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и гасят раствором NaHCO3. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают CombiFlash с элюированием от гексана до 60% этилацетата в гексане для получения (S)-2-(5-(6-нитропиридин-2-ил)-1H-тетразол-1-ил)пропилацетата (148 мг, 0,506 ммоль, выход 77%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,79 (dd, J=7,7, 0,9 Гц, 1H), 8,43 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 8,33 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,17 (td, J=7,1, 4,6 Гц, 1Н), 4,62 (qd, J=11,8, 6,1 Гц, 2Н), 1,89 (s, 3H), 1,82 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Этап 4: Синтез (S)-2-(5-(6-аминопиридин-2-ил)-1Н-тетразол-1-ил)пропилацетата
В (S)-2-(5-(6-нитропиридин-2-ил)-1Н-тетразол-1-ил)пропилацетат (40 мг, 0,137 ммоль) в этаноле (0,8 мл) и уксусной кислоте (0,8 мл) добавляют железо (76 мг, 1,369 ммоль), и полученную смесь перемешивают при 90°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют сквозь целит, фильтрат концентрируют и доводят ДХМ. Остаток очищают CombiFlash с элюированием от гексана до 70% этилацетата в гексане для получения (S)-2-(5-(6-аминопиридин-2-ил)-1H-тетразол-1-ил)пропилацетата (28 мг, 0,107 ммоль, выход 78%). 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,85-7,48 (m, 2Н), 6,62 (dd, J=8,0, 1,1 Гц, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,96-4,58 (m, 3H), 4,32 (dd, J=11,4, 9,5 Гц, 1Н), 1,85 (s, 3H), 1,68 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Этап 5: Синтез (S)-2-(5-(6-(5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензамидо)пиридин-2-ил)-1Н-тетразол-1-ил)пропилацетата (Пример 4а)
В 5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензойную кислоту (33,3 мг, 0,128 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляют одну каплю ДМФ и оксалилхлорид (0,080 мл, 0,160 мммоль, 2 M в ДХМ). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, и она превращается в прозрачный раствор. Смесь концентрируют и доводят ДХМ. В этот остаток добавляют (S)-2-(5-(6-аминопиридин-2-ил)-1H-тетразол-1-ил)пропилацетат (28 мг, 0,107 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и пиридин (0,043 мл, 0,534 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч и концентрируют. Остаток разбавляют этил ацетатом, промывают водой и рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают CombiFlash с элюированием от гексана до 10% MeOH в этилацетате для получения (S)-2-(5-(6-(5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензамидо)пиридин-2-ил)-1H-тетразол-1-ил)пропилацетата (36 мг, 0,071 ммоль, выход 66,8%). ЖХ/МС показывает [М+Н], 505,20; 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,18 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 8,41 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,02 (dd, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,95-7,73 (m, 2Н), 7,36 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 6,69 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 6,07 (dqd, J=9,2, 6,9, 4,7 Гц, 1Н), 4,55 (dd, J=11,4, 4,8 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=11,4, 9,2 Гц, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,80 (tt, J=8,3, 5,1 Гц, 1Н), 1,69 (s, 3H), 1,61 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,83-0,69 (m, 4Н).
Пример 5а: (S)-5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамид.
В (S)-2-(5-(6-(5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензамидо)пиридин-2-ил)-1Н-тетрахол-1-ил)пропилацетат (26 мг, 0,052 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют LiOH (0,077 мл, 0,077 ммоль, 1 Н в воде), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрируют, и остаток очищают CombiFlash с элюированием от гексана до 10% МеОН в этилацетате для получения (S)-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамида (19,5 мг, 0,042 ммоль, выход 82%). ЖХ/МС показывает [М+Н], 463,19; 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,14 (d, J=15,7 Гц, 1Н), 8,45 (dd, J=8,3, 0,9 Гц, 1Н), 8,18-7,91 (m, 3H), 7,45 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,25-7,16 (m, 1Н), 6,80 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,71 (dddd, J=11,0, 7,8, 6,9, 4,1 Гц, 1H), 4,14-4,06 (m, 2Н), 2,30 (s, 3H), 1,91 (tt, J=8,3, 5,1 Гц, 1Н), 1,70 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,00-0,73 (m, 4Н).
Пример 6а: (R)-2-(5-(6-(5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензамидо)пиридин-2-ил)-1Н-тетразол-1-ил)пропилацетат
Пример 6а с помощью аналогичной методики, описанной для соединения по Примеру 4а. ЖХ/МС показывает [М+Н], 505,20; 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,62-9,38 (m, 2Н), 8,38 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8.02-7.98 (m, 1Н), 7,92 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 6,21 (d, J=10,3 Гц, 1H), 4,57 (dd, J=11,6, 4,2 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=11,4, 8,8 Гц, 1Н), 2,30 (s, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,65 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,10-0,87 (m, 4Н).
Пример 7а: (R)-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамид.
Пример 7а с помощью аналогичной методики, описанной для соединения по Примеру 5а. ЖХ/МС показывает [М+Н], 463,19; 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,13 (d, J=14,8 Гц, 1Н), 8,34 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,08-7,95 (m, 2Н), 7,90 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=12,2 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 5,82-5,52 (m, 1Н), 4,15-3,88 (m, 2Н), 2,21 (s, 3H), 1,82 (tt, J=8,3, 5,1 Гц, 1Н), 1,59 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,87-0,69 (m, 4Н).
Пример 19а
В раствор (R)-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамида (681 мг, 1,47 ммоль) в ДХМ (7,3 мл) при 0°С добавляют периодинан Десса-Мартина (750 мг, 1,77 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0°С в течение 1 часа, гасят насыщенным водным раствором Na2S2CO3 и экстрагируют ДХМ (Х3). Объединенные слои в ДХМ промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Полученное твердое вещество белого цвета сразу применяют при следующем превращении без какой-либо очистки.
В суспензию предыдущего неочищенного продукта (36 мг, 0,075 ммоль), 2-метидбут-2-ена (2,0 М в ТГФ, 0,10 мл) и NaH2PO4 (13,5 мг, 0,113 ммоль) в tBuOH/Н2О (0,8 мл, 4/1) добавляют NaClO2 (34 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при кт в течение 3 часов, гасят 20%-ным водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные слои в EtOAc промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->10% МеОН в ДХМ) для получения Примера 19а в виде твердого вещества белого цвета (12,8 мг, выход 36%). ЖХ/МС показывает [М+1]: 477,17. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,08 (s, 1Н), 8,26 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,08 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,67 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 6,02 (s, br, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,78 (d, J=7,2 Гц, 3H), 0,80 (dt, J=8,4, 3,1 Гц, 2H), 0,73-0,68 (m, 2H).
Пример 29a
Смесь 4-трет-бутил-1H-имидазола (130 мг, 1,05 ммоль), 5-бром-2-фтор-4-метилбензойной кислоты (200 мг, 0,86 ммоль), Cu2O (7 мг, 0,04 ммоль), 8-гидроксихинолина (25 мг, 0,17 ммоль) и K3PO4 (912 мг, 4,3 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до кт, гасят 60 мл воды, доводят до рН 5 с помощью 8 М HCl и экстрагируют EtOAc (50 мл×2). Органический слой сушат над насыщенным Na2SO4 и выпаривают. Очистка остатка препаративной ВЭЖХ с 0-100% MeCN/H2O дает 100 мг (42,2%) 5-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Смесь 5-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензойной кислоты (60 мг, 0,22 ммоль) и (1-хлор-2-метилпроп-1-ен-1-ил)диметиламина (36 мг, 0,27 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. В выше указанную смесь добавляют пиридин (52 мг, 0,66 ммоль) и 6-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-амин (68 мг, 0,33 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с 0-60% MeCN/Н2О для получения Примера 29а (8,4 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 30а
Смесь 5-(4-трет-бутил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензойной кислоты (60 мг, 0,22 ммоль) и (1-хлор-2-метилпроп-1-ен-1-ил)диметиламина (36 мг, 0,27 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. В выше указанную смесь добавляют пиридин (52 мг, 0,66 ммоль) и (R)-2-(5-(6-аминопиридин-2-ил)-1H-тетразол-1-ил)пропилацетат (87 мг, 0,33 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с 0-60% MeCN/Н2О для получения (R)-2-(5-(6-(5-(4-трет-бутил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензамидо)пиридин-2-ил)-1Н-тетразол-1-ил)пропилацетата (50 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета. K2CO3 (73 мг, 0,53 ммоль) добавляют в раствор (R)-2-(5-(6-(5-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензамидо)пиридин-2-ил)-1H-тетразол-1-ил)пропилацетата (50 мг, 0,096 ммоль) в МеОН (5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с 0-100% MeCN/Н2О для получения 16,3 мг Примера 30 в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 27а получают по аналогичному протоколу, что и Пример 29а.
Пример 28а получают по аналогичному протоколу, что и Пример 30а.
Пример 31а
Этап 1: синтез метил-5-бром-2-фтор-4-метилбензоата
В суспензию 5-бром-2-фтор-4-метилбензойной кислоты (5 г, 21,46 ммоль) в МеОН (7 мл) по каплям добавляют концентрированную серную кислоту (0,114 мл, 2,15 ммоль). Полученный раствор оставляют перемешиваться с обратным холодильником до завершения реакции. Затем реакционную смесь охлаждают до кт и концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в EtOAc и подщелачивают водным NaHCO3. Водный слой экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные слои в EtOAc промывают рассолом и сушат над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование дает 5-бром-2-фтор-4-метилбензоат в виде белого твердого вещества (4,06 г, выход 77%). 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,09 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Этап 2: синтез метил-5-бром-4-(дибромметил)-2-фторбензоата
В раствор метил-5-бром-2-фтор-4-метилбензоата (3,13 г, 12,67 ммоль) в CCl4 (40 мл) добавляют NБС (6,76 г, 38 ммоль) и бензоилпероксид (0,307 г, 1,27 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 90°С в течение ночи. Неочищенный продукт охлаждают, отфильтровывают сквозь небольшой пакет целита и дважды промывают МТБЭ. Затем фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (0->10% EtOAc в гексанах) для получения метил-5-бром-4-(дибромметил)-2-фторбензоата в виде бесцветной маслянистой жидкости (4,86 г, выход 95%). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,10 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 6,94 (d, J=1,2 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H).
Этап 3: синтез метил-5-бром-2-фтор-4-формилбензоата
В суспензию метил-5-бром-4-(дибромметил)-2-фторбензоата (4,86 г, 12,0 ммоль) в ТГФ/воде (3/1, 60 мл) добавляют AgNO3 (6,12 г, 368 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 80°С 2 часов. Неочищенную реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные слои в EtOAc промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->20% EtOAc в гексанах) для получения метил-5-бром-2-фтор-4-формилбензоата в виде твердого вещества белого цвета (2,76 г, выход 88%). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 10,32 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,23 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,68 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H).
Этап 4: синтез метил-5-бром-4-(дифторметил)-2-фторбензоата
В раствор метил-5-бром-2-фтор-4-формилбензоата (2,03 мг, 7,79 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляют деоксофтор (9,23 мл, 24,9 ммоль). Затем реакционную смесь оставляют перемешиваться при кт в течение ночи. Реакционную смесь гасят водным NaHCO3 при 0°С и экстрагируют ДХМ (Х3). Объединенные слои в ДХМ промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->10% МТБЭ в гексанах) для получения метил-5-бром-4-(дифторметил)-2-фторбензоата в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета (1,55 г, выход 70%). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,18 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,46 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 6,85 (td, J=54,3, 0,9 Гц, 1Н), 3,96 (s, 3H).
Этап 5: синтез (5-бром-4-(дифторметил)-2-фторфенил)метанола
В раствор метил-5-бром-4-(дифторметил)-2-фторбензоата (310 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (5,5 мл) при 0°С добавляют гидрид диизобутилалюминия (1,0 М раствор в толуоле, 3,3 мл, 3,3 ммоль). Реакционную смесь оставляют охлаждаться при той же температуре в течение 3 часов, после чего осторожно гасят 10%-ным водным раствором сегнетовой соли. Неочищенный продукт оставляют перемешиваться при кт в течение 1 часа и экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные слои в EtOAc промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->30% EtOAc в гексанах) для получения (5-бром-4-(дифторметил)-2-фторфенил)метанола в виде бесцветной маслянистой жидкости (252,3 мг, выход 90%). 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,75 (d, J=6,5 Гц, 1H), 7,35 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,85 (td, J=54,7, 1,2 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н).
Этап 6: синтез ((5-бром-4-(дифторметил)-2-фторбензил)окси)(трет-бутил)диметилсилана
В раствор (5-бром-4-(дифторметил)-2-фторфенил)метанола (252,3 мг, 0,99 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют ТВСХ (164 мг, 1,09 ммоль) и имидазол (168 мг, 2,47 ммоль). Суспензию оставляют перемешиваться при кт в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->20% МТБЭ в гексанах) для получения ((5-бром-4-(дифторметил)-2-фторфенил)окси)(трет-бутил)диметилсилана в виде бесцветной маслянистой жидкости (327 мг, выход 90%). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,73 (dt, J=6,5, 1,2 Гц, 1H), 7,31 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 6,85 (td, J=54,8, 1,2 Гц, 1H), 4,79 (s, 2Н), 0,96 (s, 9Н), 0,13 (s, 6Н).
Этап 7: синтез 1-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(дифторметил)-4-фторфенил)-4-циклопропил-1Н-имидазола
В реакционную ампулу загружают трис(дибензиледенацетон)дипалладий (0) (32,4 мг, 0,035 ммоль) и Me4tButylXphos (42,6 мг, 0,089 ммоль) в толуоле/1,4-диоксане (1,0 мл, 4/1) и нагревают до 120°С в течение 3 мин для предварительного комплексообразования. Полученный раствор темного цвета охлаждают до кт и переносят в отдельную ампулу, наполненную ((5-бром-4-(дифторметил)-2-фторбензил)окси)(трет-бутил)диметилсиланом (327 мг, 0,885 ммоль), 4-циклопропил-1H-имидазолом (192 мг, 1,771 ммоль) и K3PO4 (376 мг, 1,771 ммоль) в толуоле/1,4-диоксане (3,4 мл, 4/1). Реакционную смесь интенсивно дегазируют с помощью N2 и оставляют перемешиваться при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до кт, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->30% EtOAc в гексанах) для получения 1-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(дифторметил)-4-фторфенил)-4-циклопропил-1Н-имидазола в виде маслянистой жидкости светло-коричневого цвета (130 мг, выход 37%).
Этап 8: синтез (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-4-(дифторметил)-2-фторфенил)метанола
В раствор 1-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(дифторметил)-4-фторфенил)-4-циклопропил-1Н-имидазола (130 мг, 0,328 ммоль) в ТГФ (1,6 мл) добавляют ТБАФ (1,0 М в ТГФ, 0,66 мл, 0,66 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при кт в течение 1 часа, гасят водой и экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные слои в EtOAc промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->100% EtOAc в гексанах) для получения (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-4-(дифторметил)-2-фторфенил)метанола в виде твердого вещества белого цвета (58 мг, выход 63%). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,60 (s, 1Н), 7,55 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,45 (d, J=9,5 Гц, 1H), 6,86 (s, 1Н), 6,39 (t, J=54,2 Гц, 1H), 4,87 (s, 2Н), 1,97-1,79 (m, 1H), 0,98-0,90 (m, 2Н), 0,86-0,76 (m, 2Н).
Этап 9: синтез (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-4-(дифторметил)-2-фторбензальдегида
В раствор (5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-4-(дифторметил)-2-фторфенил)метанола (52 мг, 0,184 ммоль) в ДХМ (0,92 мл) при 0°С добавляют периодинан Десса-Мартина (156 мг, 0,368 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0°С в течение 1 часа, гасят насыщенным водным раствором Na2S2O3 и экстрагируют ДХМ (Х3). Объединенные слои в ДХМ промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->50% ацетон в гексанах) для получения (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-4-(дифторметил)-2-фторбензальдегида в виде бесцветной маслянистой жидкости (50 мг, выход 97%). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 10,40 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,53 (t, J=54,0 Гц, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,04-0,96 (m, 2Н), 0,94-0,85 (m, 2Н).
Этап 10: синтез 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-4-(дифторметил)-2-фторбензойной кислоты
В суспензию 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензальдегида (50 мг, 0,178 ммоль), 2-метилбут-2-ена (2,0 М в ТГФ, 2,2 мл) и КН2РО4 (170 мг, 1,25 ммоль) в tBuOH/Н2О (0,9 мл, 4/1) добавляют NaClO2 (182 мг, 1,61 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при кт в течение ночи, гасят насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные слои в EtOAc промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->100% МеОН в ЛХМ) для получения (5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-4-(дифторметил)-2-фторбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета (25 мг, выход 47%). 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,65 (s, 1H), 7,58 (s, br, 2Н), 7,16 (s, 1H), 6,84 (t, J=54,0 Гц, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 0,85-0,74 (m, 2H), 0,74-0,58 (m, 2H).
Этап 11: синтез 5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-4-(дифторметил)-2-фтор-N-(6-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)бензамида
5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-4-(дифторметил)-2-фтор-N-(6-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)бензамид получают с помощью аналогичной методики, описанной для соединения по Примеру 31а. ЖХ/МС показывает [М+1]: 483,18. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,30 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,20-8,12 (m, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,88 (dd, J=17,9, 7,8 Гц, 2Н), 7,72 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,23 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6,99 (t, J=53,8 Гц, 1H), 5,98 (р, J=6,6 Гц, 1H), 1,87 (ddd, J=13,3, 8,4, 5,0 Гц, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 0,84-0,78 (m, 2Н), 0,72 (dt, J=5,1, 2,9 Гц, 2Н).
Пример 32а получают по аналогичному протоколу, что и Пример 31а.
Пример 33а
Этап 1: синтез метил-5-бром-2-фтор-4-(гидроксиметил)бензоата
В раствор метил-5-бром-2-фтор-4-формилбензоата (3,5 г, 13,4 ммоль) в ТГФ (27 мл) при кт добавляют NaBH4 (0,534 г, 14,1 ммоль). Полученную суспензию оставляют охлаждаться до 0°С, и затем добавляют МеОН (0,57 мл, 1,41 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при кт в течение ночи, после чего осторожно гасят водой при 0°С. Неочищенный продукт экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные слои в EtOAc промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют для получения твердого вещества белого цвета. Полученный неочищенный материал сразу применяют при следующем превращении без какой-либо очистки.
Этап 2: синтез метил-5-бром-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)бензоата
В раствор метил-5-бром-2-фтор-4-(гидроксиметил)бензоата (0,891 мг, 3,39 ммоль) и ДИПЭА (1,18 мл, 6,77 ммоль) в ДХМ (11 мл) при 0°С добавляют МЭМХ (0,65 мл, 5,42 ммоль). Полученный раствор оставляют перемешиваться при 0°С в течение 1 часа, и затем нагревают до кт в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют ДХМ (Х3). Объединенные слои в ДХМ промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->30% EtOAc в гексанах) для получения метил-5-бром-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)бензоата в виде бесцветной маслянистой жидкости (923,8 мг, выход 78%). 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 8,10 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=11,4 Гц, 1H), 4,89 (s, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,79-3,74 (m, 2Н), 3,60-3,53 (m, 2Н), 3,40 (s, 3H).
Этап 3: синтез (5-бром-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)фенил)метанола
В раствор метил-5-бром-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)бензоата (3,03 мг, 8,63 ммоль) в ТГФ (28,8 мл) при 0°С добавляют гидрид диизобутилалюминия (1,0 М раствор в толуоле, 25,9 мл, 25,9 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при той же температуре в течение 3 часов, после чего осторожно гасят 10%-ным водным раствором сегнетовой соли. Неочищенный продукт оставляют перемешиваться при кт в течение 1 часов и экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные слои в EtOAc промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->70% EtOAc в гексанах) для получения (5-бром-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)фенил)метанола в виде бесцветной маслянистой жидкости (2,14 г, выход 77%). 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 7,62 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=10,6 Гц, 1H), 4,87 (s, 2Н), 4,74 (s, 2Н), 4,64 (s, 2Н), 3,79-3,75 (m, 2Н), 3,62-3,55 (m, 2Н), 3,40 (s, 3H).
Этап 4: синтез (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)фенил)метанола
Микроволновая реакционная емкость, заполненная (5-бром-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)фенил)метанолом (640 мг, 1,98 ммоль), 4-циклопропил-1H-имидазолом (428 мг, 3,96 ммоль), Cu2O (28,3 мг, 0,198 ммоль), 8-гидроксихинолином (57,5 мг, 0,396 ммоль) и K3PO4 (841 мг, 3,96 ммоль) в ДМСО (6,6 мл). Реакционную смесь продувают (Х3) и облучают при 160°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ДХМ (Х3). Объединенные слои в ДХМ промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->10% МеОН в ДХМ) для получения (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)фенил)метанола в виде маслянистого вещества темного цвета (534,3 мг, выход 77%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,61 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,35 (d, J=10,5 Гц, 1H), 7,11 (d, J=1,4 Гц, 1H), 5,40 (t, J=5,7 Гц, 1H), 4,66 (s, 2Н), 4,58 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,37 (s, 2Н), 3,57-3,52 (m, 2Н), 3,44-3,39 (m, 2Н), 3,22 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 1H), 0,82-0,77 (m, 2Н), 0,71-0,66 (m, 2Н).
Этап 5: синтез (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)бензальдегида
В раствор (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)фенил)метанола (534 мг, 1,52 ммоль) в ДХМ (7,6 мл) при 0°С добавляют периодинан Десса-Мартина (776 мг, 1,83 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0°С в течение 1 часа, гасят насыщенным водным раствором Na2S2O3 и экстрагируют ДХМ (Х3). Объединенные слои в ДХМ промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->5% МеОН в ДХМ) для получения (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)бензальдегида в виде твердого вещества светло-желтого цвета (171 мг, выход 32%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,20 (s, 1H), 7,77 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,70 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,61 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,20 (d, J=1,4 Гц, 1H), 4,71 (s, 2Н), 4,49 (s, 2Н), 3,61-3,55 (m, 2Н), 3,47-3,39 (m, 2Н), 3.21 (s, 3Н), 1,90-1,79 (m, 1H), 0,86-0,80 (m, 2Н), 0,73-0,64 (m, 2Н).
Этап 6: синтез (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)бензойной кислоты
В суспензию 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(((2-метоксиэтокси)метокси)метил)бензальдегида (170 мг, 0,488 ммоль), 2-метилбут-2-ена (2,0 М в ТГФ, 1,13 мл) и NaH2PO4 (82 мг, 0,683 ммоль) в tBuOH/H2O (4,9 мл, 4/1) добавляют NaClO2 (123 мг, 0,98 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при кт в течение ночи, гасят насыщенным водным раствором Na2SO3 и экстрагируют ДХМ (Х3). Объединенные слои в ДХМ промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют для получения 80 мг неочищенного материала в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое сразу применяют при следующем превращении без какой-либо очистки.
Этап 7: синтез (R)-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(гидроксиметил)-N-(6-(1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)бензамида
(R)-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(гидроксиметил)-N-(6-(1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил)бензамид получают с помощью аналогичной методики, описанной для соединения по Примеру 33а. ЖХ/МС показывает [М+1]: 479,20. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,13 (s, 1Н), 8,31 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,14 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,55 (d, J=10,7 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,92-5,82 (m, 1H), 5,62 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,91 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,42 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 3,79-3,68 (m, 2Н), 1,85 (td, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 1,55 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,81 (dt, J=8,5, 3,0 Гц, 2Н), 0,73-0,67 (m, 2Н).
Пример 37а
Сульфид диметилборана (0,36 мл, 3,8 ммоль) по каплям при 0°С добавляют в раствор 5-бром-2-фтор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (344 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (3,4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, и постепенно нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и осторожно гасят МеОН. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученную бесцветную маслянистую жидкость очищают колоночной хроматографией с элюированием гексанами/EtOAc (0% EtOAc → 20% EtOAc) для получения (5-бром-2-фтор-4-(трифторметил)фенил)метанола (295 мг, 1,1 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного твердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,86 (d, J=6,6, 0,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 4,82 (s, 2Н), 1,87 (br s, 1Н).
ТБСХ (280 мг, 1,86 ммоль) добавляют в раствор (5-бром-2-фтор-4-(трифторметил)фенил)метанол а (362 мг, 1,33 ммоль) и имидазола (253 мг, 3,71 ммоль) в ДМФ (2,7 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасят Н2О и разбавляют МТБЭ. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют МТБЭ (1×10 мл). Объединенные органические слои промывают 10%-ной лимонной кислотой, водой, насыщенным NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученную бесцветную маслянистую жидкость очищают колоночной хроматографией с элюированием гексанами/EtOAc (0% EtOAc → 4% EtOAc) для получения ((5-бром-2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (423 мг, 1,09 ммоль, выход 82%) в виде бесцветного маслянистой жидкости: 1H-ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7,84 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 0,96 (s, 9Н), 0,14 (s, 6Н).
Смесь Pd2(dba)3 (9,5 мг, 10,3 мкмоль) и Me4t-ButylXphos (12,4 мг, 0,03 ммоль) в 0,5 мл в 4:1 PhMe: 1,4-диоксана барботируют N2 в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 5 минут для предварительного образования активного вещества Pd Реакционную смесь охлаждают до кт. В отдельной ампуле смесь ((5-бром-2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (100 мг, 0,26 ммоль), 4-циклопропил-1H-имидазола (55,8 мг, 0,52 ммоль) и K3PO4 (110 мг, 0,52 ммоль) в 0,7 мл в 4:1 PhMe: 1,4-диоксане барботируют N2 в течение 5 мин. Раствор катализатора добавляют в оставшуюся реакционную смесь, и реакционную смесь нагревают при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют сквозь целит, опрыскивают ДХМ и концентрируют при пониженном давлении. Полученную маслянистую жидкость коричневого цвета очищают колоночной хроматографией с элюированием гексанами/EtOAc (0% EtOAc → 20% EtOAc) для получения 1-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-4-циклопропил-1H-имидазола (23,3 мг, 0,06 ммоль, выход 22%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета: ЖХМС (m/z) 415,17 [М+1]; 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,70 (s, 1Н), 7,55 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=9,4 Гц, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,85 (s, 2Н), 1,98 (ddd, J=13,3, 8,4, 5,1 Гц, 1H), 0,98 (dt, J=8,0, 2,7 Гц, 2Н), 0,94-0,91 (comp, 11Н), 0,14 (s, 6Н).
ТБАФ (0,11 мл 1,0 М раствора в ТГФ, 0,11 ммоль) по каплям добавляют в раствор 1-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-4-циклопропил-1H-имидазола (23 мг, 0,06 ммоль) в ТГФ (0,79 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией с элюированием гексанами/EtOAc (0% EtOAc → 80% EtOAc) для получения (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(трифторметил)фенил)метанола (12,8 мг, 0,04 ммоль, выход 77%) в виде твердого вещества желтого цвета: ЖХМС (m/z) 301,07 [М+1]; 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 8,02 (s, 1Н), 7,69 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6,81 (s, 1Н), 4,82 (s, 2Н), 1,90 (tt, J=8,3, 5,1 Гц, 1H), 0,98-0,89 (m, 2Н), 0,89-0,79 (m, 2Н).
Периодинан Десса-Мартина (62,7 мг, 0,15 ммоль) при 0°С добавляют в раствор (5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(трифторметил)фенил)метанола (22,2 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (0,37 мл), и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным Na2S2O3 и экстрагируют ДХМ (3×2 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток светло-желтого цвета очищают колоночной хроматографией с элюированием гексанами/EtOAc (0% EtOAc → 55% EtOAc) для получения 5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (21 мг, 0,07 ммоль, выход 95%) в виде бесцветного резиноподобного вещества: ЖХМС (m/z) 299,06 [М+1]; 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 10,40 (s, 1Н), 7,87 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,67 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,49 (s, 1H), 6,81 (s, 2Н), 1,89 (tt, J=8,3, 5,1 Гц, 1Н), 0,93-0,85 (m, 2Н), 0,89-0,78 (m, 2Н).
Хлорит натрия (71,6 мг, 0,63 ммоль) добавляют в раствор 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (21 мг, 0,07 ммоль), 2-метилбут-2-ена (0,88 мл 2,0 М раствора в ТГФ, 1,76 ммоль) и дигидрофосфата натрия (67,1 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ (0,75 мл)/H2O (0,25 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным NH4Cl (5 мл) и разбавляют EtOAc (5 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество белого цвета очищают колоночной хроматографией с элюированием CH2Cl2/МеОН (0% MeOH → 25% MeOH) для получения 5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (10,7 мг, 0,03 ммоль, выход 48%) в виде твердого вещества белого цвета: ЖХМС (m/z) 315,05 [М+1]; 1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d) 8,19 (s, 1H), 7,97 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,80 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,23 (s, 1Н), 1,94 (ddd, J=8,5, 5,1, 3,4 Гц, 1Н), 1,01-0,93 (m, 2H), 0,82-0,75 (m, 2H).
Оксалилхлорид (7 мкл, 0,08 ммоль) добавляют в смесь 5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (6 мг, 0,02 ммоль) и ДМФ (1 капля) в ДХМ (55 мкл), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме. Полученный остаток желтого цвета сразу применяют на следующем этапе без очистки.
6-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-амин (5,9 мг, 0,03 ммоль) добавляют в раствор 5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорида (6,4 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (27 мкл)/пиридине (27 мкл), и реакционную смесь перемешивают в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество оранжевого цвета очищают колоночной хроматографией с элюированием CH2Cl2/МеОН (0% MeOH → 5% МеОН) для получения Примера 37а (4,2 мг, 8,4 мкмоль, выход 44%) в виде прозрачного резиноподобного вещества:
Пример 40а
Этап 1: Смесь 4-циклопропил-1H-имидазола (1,95 мг, 18,1 ммоль), 2-хлор-5-фтор-4-йодпиридина (3,1 г, 12,0 ммоль), Cu2O (105 мг, 0,6 ммоль), 8-гидроксихинолина (353 мг, 2,4 ммоль) и Cs2CO3 (11,7 г, 36 ммоль) в бутиронитриле (100 мл) перемешивают при 65°С в течение 16 ч. После охлаждения по комнатной температуры добавляют 100 мл воды, и полученную смесь экстрагируют EtOAc (100 мл × 2). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с ПЭ/EtOAc (3:1) для получения 1,7 г (57%) 2-хлор-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-фторпиридина в виде твердого вещества белого цвета.
Этап 2: В 50 мл-ом автоклаве смесь 2-хлор-4-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-5-фторпиридина (1,7 г, 7,1 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (539 мг, 0,7 ммоль) и Et3N (2,13 г, 21 ммоль) в BuOH (30 мл) перемешивают при 10 атм СО при 70°С в течение 16 часов. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с ПЭ/EtOAc (3:1) для получения бутил-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-фторпиколината (1,6 г, 73,7%) в виде маслянистого вещества желтого цвета.
Этап 3: В раствор 6утил-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-фторпиколината (800 мг, 2,64 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют 1 М HCl (5 мл). Полученную смесь перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с 0-30% MeCN/воды для получения 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (320 мг, 49,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
Этап 4: Смесь 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1,21 ммоль), 6-[1-(пропан-2-ил)-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил]пиридин-2-амина (371,7 мг, 1,82 ммоль), HATU (922,8 мг, 2,43 ммоль) и NMM (368,1 мг, 3,64 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией с обращенной фазой с 0-60% CH3CN/H2O для получения Примера 39а (100 мг, 19,01%) в виде твердого вещества белого цвета.
Этап 5: Пример 39а (20 мг, 50 ммоль) растворяют в пиперидине (1 мл) и перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией с обращенной фазой с 0-75% CH3CN/H2O для получения Примера 40а (7 мг, 30,4%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Пример 41а
Этап 1: Смесь 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,8 ммоль), 2-(1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)тиазол-4-амина (245,3 мг, 1,2 ммоль), HATU (615,2 мг, 1,6 ммоль) и NMM (254,4 мг, 2,4 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией с обращенной фазой с 0-60% CH3CN/H2O для получения Примера 38а (160 мг, 45,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
Этап 2: Раствор Примера 38 (30 мг, 0,068 ммоль) в пиперидине (1 мл) перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией с обращенной фазой с 0-75% CH3CN/H2O для получения Примера 41 (12 мг, 34,8%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Примеры 42а, 44а и 45а получают по аналогичному протоколу, что и Пример 41а.
Примеры 43а, 46а и 47а получают по аналогичному протоколу, что и Пример 40а.
Пример 52а
Этап 1: 4-бром-2-хлор-5-метилпиридин (600 мг, 2,9 ммоль) добавляют в смесь 4-(трет-бутил)-1Н-имидазола (431 мг, 3,48 ммоль) и Cs2CO3 (2,83 г, 8,7 ммоль) в ДМФ (2 мл). Полученный раствор перемешивают при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждают до кт, разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают водой (30 мл × 2) и рассолом (30 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с 30% EtOAc/ПЭ дает 400 мг (55%) 4-(4-(трет-бутил)-1Н-имидазол-1-ил)-2-хлор-5-метилпиридина в виде твердого вещества желтого цвета.
Этап 2: В 50 мл-ом автоклаве смесь 2-хлор-5-метил-4-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)пиридина (400 мг, 1,6 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (195 мг, 0,24 ммоль) и Et3N (485 мг, 4,8 ммоль) в BuOH (20 мл) перемешивают при 10 атм СО при 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с ПЭ/EtOAc (3:1) для получения бутил-4-(4-(трет-бутил)-1Н-имидазол-1-ил)-5-метилпиколината (380 мг, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Этап 3: Бутил-4-(4-(трет-бутил)-1Н-имидазол-1-ил)-5-метилпиколинат (50 мг, 0,15 ммоль) добавляют в смесь 6-[1-(пропан-2-ил)-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил]пиридин-2-амина (43 мг, 0,18 ммоль) и Cs2CO3 (146 мг, 0,45 ммоль) в ДМФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат очищают препаративной флэш-ВЭЖХ с 0-100% MeCN/Н2О для получения 12,4 мг Примера 52 в виде твердого вещества белого цвета.
Примеры 48а и 50а получают по аналогичному протоколу, что и Пример 52а.
Пример 53а
Me3Al (1 мл, 2 M в толуоле) при 0°С добавляют в раствор (R)-2-(5-(6-аминопиридин-2-ил)-1H-тетразол-1-ил)пропан-1-ола (43 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ, и полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа. Добавляют раствор бутил-4-(4-(трет-бутил)-1Н-имидазол-1-ил)-5-метилпиколината (50 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (2 мл). Полученный раствор перемешивают при 35°С в течение ночи. Реакционную смесь гасят сегнетовой солью и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакуум. Неочищенный продукт очищают препаративной флэш-ВЭЖХ с 0-100% MeCN/Н2О для получения 9,4 мг Примера 53а в виде твердого вещества белого цвета.
Примеры 49а и 51а получают по аналогичному протоколу, что и Пример 53а.
Пример 55а
Этап 1: В герметичную пробирку вводят метил-4-хлор-5-метилпиридин-2-карбоксилат (3 г, 16,16 ммоль), БСИ (14,4 г, 80,81 ммоль), АИБН (1,3 г, 8,08 ммоль) и CCl4 (60 мл). Полученную смесь перемешивают при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до кт, разбавляют ДХМ и промывают Н2О и рассолом Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с ЭА в ПЭ (0~10%) для получения метил-4-хлор-5-(дибромметил)пиридин-2-карбоксилата (4,4 г, 79,3%) в виде твердого вещества серого цвета.
Этап 2: Смесь 4-хлор-5-(дибромметил)пиридин-2-карбоксилата (4,4 мг, 12,81 ммоль), AgNO3 (6,5 г, 38,44 ммоль) в EtOH (90 мл) и Н2О (9 мл) перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют сквозь диатомит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с EtOAc в ПЭ (0-50%) дает метил-4-хлор-5-формилпиридин-2-карбоксилат (1,4 г, 54,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Этап 3: Смесь 4-хлор-5-формилпиридин-2-кар6оксилата (1,4 мг, 7,01 ммоль) и ДАСТ (2,8 г, 17,54 ммоль) в ДХМ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с EtOAc в ПЭ (0-10%) для получения метил-4-хлор-5-(цифторметил)пиридин-2-кар6оксилата (0,9 г, 54,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Этап 4: Смесь метил-4-хлор-5-(дифторметил)пиридин-2-кар6оксилата (700 мг, 3,16 ммоль), 4-циклопропил-1H-имидазола (409,9 мг, 3,79 ммоль) и Cs2CO3 (2058,5 мг, 6,32 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до рН 3~4 HCl (водной). Растворитель удаляют в вакууме, и неочищенный продукт очищают хроматографией с обращенной фазой с 0-20% MeCN/H2O для получения 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(дифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (550 мг, 62,4%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Этап 5: Смесь 4-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-5-(дифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,36 ммоль), МеОН (22,9 мг, 0,72 ммоль), PPh3 (187,8 мг, 0,72 ммоль) и ДИАД (144,8 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с 20-30% CH3CN/воды для получения 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(дифторметил)пиридин-2-карбоксилата (80 мг, 76,2%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Этап 6: В перемешанный раствор (2R)-2-[5-(6-аминопиридин-2-ил)-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил]пропан-1-ола (180,2 мг, 0,82 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют 2 М раствор Me3Al (2 мл, 4,1 ммоль) в толуоле. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и добавляют 4-(4-циклопропил)-1Н-имидазол-1-ил)-5-(дифторметил)пиридин-2-карбоксилат (240 мг, 0,818 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 35°С в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь гасят сегнетовой солью и экстрагируют ДХМ Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка хроматографией с обращенной фазой с 0-35% MeCN/H2O дает Примера 55а (115,1 мг, 29,21%) в виде твердого вещества белого цвета.
Примеры 54а и 56а получают по аналогичному протоколу, что и Пример 55а.
Пример 57а
Этап 1: В 50 мл-вую круглодонную колбу, продутую азотом, помещают раствор 2,4-дихор-5-(трифторметил)пиридина (800 мг, 3,7 ммоль) в ДМФ (2 мл), 4-циклопропил-1H-имидазола (482 мг, 4,4 ммоль) и K2CO3 (1,53 г, 11,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле с 30% EtOAc/ПЭ дает 360 мг (38%) 2-хлор-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин в виде твердого вещества желтого цвета.
Этап 2: В 50 мл-ом автоклаве смесь 2-хлор-4-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиридина (360 мг, 1,25 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (152 мг, 0,187 ммоль) и Et3N (387 мг, 3,75 ммоль) в BuOH (20 мл) перемешивают при 10 атм СО при 70°С в течение 16 часов. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с ПЭ/EtOAc (3:1) для получения бутил-4-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиколината (270 мг, 61%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета.
Этап 3: Бутил-4-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиколинат (60 мг, 0,17 ммоль) добавляют в смесь 6-[1-(пропан-2-ил)-1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил]пиридин-2-амина (49 мг, 0,2 ммоль) и К2СО3 (70 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и неочищенный продукт очищают препаративной флэш-ВЭЖХ с 0-100% MeCN/H2O для получения 25,3 мг (31%) Примера 57а в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 58а
Этап 1: Смесь бутил-4-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиколината (50 мг, 0,14 ммоль) и NaOH (56 мг, 1,4 ммоль) в МеОН (2 мл) и Н2О (2 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, и неочищенный продукт очищают препаративной флэш-ВЭЖХ с 0-100% MeCN/Н2О для получения 25 мг (59%) 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Этап 2: Смесь 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (25 мг, 0,08 ммоль), (R)-2-(5-(6-аминопиридин-2-ил)-1Н-тетразол-1-ил)пропилацетата (27 мг, 0,1 ммоль), HATU (61 мг, 0,16 ммоль) и ДИЭА (31 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, и неочищенный продукт очищают препаративной флэш-ВЭЖХ с 0-100% MeCN/H2O для получения 20 мг (44%) (R)-2-(5-(6-(4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиколинамидо)пиридин-2-ил)-1H-тетразол-1-ил)пропилацетата в виде твердого вещества белого цвета.
Этап 3: K2CO3 (15 мг, 0,11 ммоль) добавляют в раствор (R)-2-(5-(6-(5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиколинамидо)пиридин-2-ил)-1Н-тетразол-1ил)пропилацетата (20 мг, 0,037 ммоль) в МеОН (5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и неочищенный продукт очищают препаративной флэш-ВЭЖХ с 0-100% MeCN/Н2О для получения 9,7 мг (51%) Примера 58 в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 59а получают по аналогичному протоколу, что и Пример 57а.
Примеры 8а-18а, 20а-26а, 34а-36а, 60а и 61а получают по аналогичным способам, что и Пример 1а.
Пример 1б:
Этап 1: Синтез 6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридин-2-амина (соединение 1б):
Способ 1 для Этапа 1:
Этап 1-1а. Синтез бензил-(6-аминопиридин-2-ил)кар6амата (соединение 3)
В раствор пиридин-2,6-диамина (1,017 г, 9,32 ммоль) в ТГФ (23 мл) при -78°С медленно добавляют раствор 1,0 М nBuLi в гексане (6,41 мл, 10,25 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при той же температуре в течение одного часа, после чего добавляют CbzCl (1,38 мл, 9,32 ммоль). Затем реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных двух часов. Реакционную смесь гасят водным раствором NH4Cl. Водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с помощью 0->100% EtOAc в гексане для получения 0,93 г маслянистой жидкости соединения 3 (выход 41%). 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,53-7,26 (m, 8Н), 6,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,20 (s, 2Н), 4,38 (br, 3Н).
Этап 1-2а. Синтез бензил-(6-изобутирамидопиридин-2-ил)карбамата (соединение 4)
В раствор бензил-(6-аминопиридин-2-ил)карбамата (0,93 г, 3,82 ммоль) в пиридине (13 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют изобутирилхлорид (0,48 мл, 4,59 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение двух часов. Концентрируют и очищают 40 г колонной с 0->100% EtOAc в гексане для получения 0,984 мг твердого вещества белого цвета соединения 5 (выход 82%). ЖХ-МС (m/z): М+1 = 314,13, рассчитано 314,14.
Этап 1-3а и 1-4а. Синтез бензил-(6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамата (соединение 6)
В раствор бензил-(6-изобутирамидопиридин-2-ил)карбамата (666 мг, 2,13 ммоль) в ДХЭ (11 мл) добавляют PCl5 (531 мг, 2,55 ммоль). Полученный прозрачный раствор оставляют перемешиваться при 60°С в течение ночи для получения мутного раствора светло-желтого цвета. Концентрируют для получения твердого вещества светло-желтого цвета соединения 5. Неочищенный материал сразу применяют на этапе 4 без какой-либо очистки.
В раствор полученного соединения 5 (554 мг, 1,67 ммоль) в ДХЭ (8 мл) добавляют TMCN3 (0,43 мл, 3,34 ммоль). Полученный мутный раствор оставляют перемешиваться при 60°С в течение ночи. Неочищенный продукт гасят водным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с помощью 0->30% EtOAc в гексанах для получения 369,3 мг твердого вещества белого цвета соединения 6 (выход 65%). ЖХ-МС (m/z): М+1 = 339,14, рассчитано 339,15. 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,14 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,96 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=7,8, 0,8 Гц, 1H), 7,46-7,35 (m, 5Н), 7,31 (br, 1H), 5,26 (s, 2Н), 3,85 (p, J=6,9 Гц, 1H), 1,43 (d, J=6,9 Гц, 6Н).
Этап 1-5а. Синтез 6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридин-2-амина (соединение 1б):
В раствор бензил-(6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамата (421 мг, 1,24 ммоль) в EtOH (6,2 мл) добавляют Pd/C (21 мг). Реакционную смесь продувают H2 три раза и перемешивают при комнатной температуре при 1 атм Н2 в течение ночи. Фильтруют сквозь пакет целита и концентрируют. Затем остаток очищают хроматографией на силикагеле с помощью 0->5% МеОН в ДХМ для получения 218,6 мг твердого вещества белого цвета соединения 1б (выход 86%). ЖХ-МС (m/z): М+1 = 205,10, рассчитано 205,11. 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,71-7,61 (m, 1Н), 7,18 (dd, J=7,7, 0,7 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,2, 0,7 Гц, 1Н), 4,62 (s, 2Н), 3,89 (p, J=6,9 Гц, 1H), 1,44 (d, J=7,0 Гц, 6Н).
Способ 2 для Этапа 1:
Этап 1-1б: синтез N-(6-хлорпиридин-2-ил)изобутирамида
В раствор 6-хлорпиридин-2-амина (1,04 г, 8,09 ммоль) в пиридине/ДХМ (16,4 мл, 1/4) при 0°С по каплям добавляют изобутирилхлорид (0,91 мл, 8,49 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0°С в течение 30 мин, а затем при кт в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водным NH4Cl и рассолом Затем органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->20% ацетона в гексанах) для получения N-(6-хлорпиридин-2-ил)изобутирамида в виде твердого вещества белого цвета (1,523 г, 95%). 1H-ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) 8,19 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,85 (s, br, 1H), 7,68 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 2,62-2,48 (m, 1Н), 1,29 (d, J=6,9 Гц, 6Н).
Этап 1-2б: синтез (Z)-Н-(6-хлорпиридин-2-ил)изобутиримидоилхлорида
В раствор N-(6-хлорпиридин-2-ил)изобутирамида (1,523 г, 7,67 ммоль) в ДХМ (38 мл) добавляют PCl5 (1,764 г, 8,05 ммоль). Полученную прозрачную суспензию оставляют перемешиваться при кт в течение 1 часа. Неочищенный материал концентрируют и сразу применяют на этапе 3 без какой-либо очистки.
Этап 1-3б: синтез 2-хлор-6-(5-изопропил-1H-тетразол-1-ил)пиридина
В раствор (Z)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)изобутиримидоилхлорида (0,887 г, 4,09 ммоль) в MeCN (10,2 мл) добавляют TMCN3 (1,09 мл, 8,17 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 60°С в течение 2 дней. Неочищенный продукт охлаждают до кт, гасят водным NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->30% EtOAc в гексанах) для получения 2-хлор-6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридина в виде твердого вещества белого цвета (396 мг, выход 43%). 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,00-7,93 (m, 8Н), 7,56-7,43 (m, 1H), 4,06-3,94 (m, 1H), 1,51 (d, J=6,9 Гц, 6Н).
Этап 1-4б: синтез N-(6-(5-изопропил-1H-тетразол-1-ил)пиридин-2-ил)-1,1-дифенилметанамина
В раствор 2-хлор-6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридина (102 мг, 0,456 ммоль) в толуоле (2,3 мл) добавляют дифенилметанамин (0,115 мл, 0,685 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (20,9 мг, 0,023 ммоль), BINAP (28,4 мг, 0,046 ммоль) и трет-бутоксид натрия (65,8 мг, 0,685 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасят водным NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->20% EtOAc в гексанах) для получения N-(6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридин-2-ил)-1,1-дифенилметанамина в виде твердого вещества беловатого цвета (112,4 мг, выход 67%). ЖХ-МС [М+Н] = 369,16.
Этап 1-5б: синтез 6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридин-2-амина
В раствор N-(6-(5-изопропил-1H-тетразол-1-ил)пиридин-2-ил)-1,1-дифенилметанамина (112,4 мг, 0,305 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляют водный раствор HCl (6 Н, 0,763 мл) и затем реакционную смесь оставляют перемешиваться при кт в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят водным NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (Х3). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (0->60% EtOAc в гексанах) для получения 6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридин-2-амина в виде твердого вещества белого цвета (47 мг, выход 75%).
Этап 2: Синтез 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамида (Пример 1б)
В суспензию 5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензойной кислоты (89 мг, 0,343 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) добавляют 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (реагент Гозеса, 0,14 мл, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение одного часа для получения прозрачного раствора, и затем концентрируют в вакууме.
Остаток (соединение 8б) растворяют в пиридине (0,6 мл), охлаждают до 0°С, и добавляют раствор 6-(5-изопропил-1Н-тетразол-1-ил)пиридин-2-амина (1) (50 мг, 0,245 ммоль) в ДХМ (0,6 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют, и затем разбавляют EtOAc и рассолом. Водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле 0->5% МеОН в ДХМ для получения соединения по примеру 10 в виде твердого вещества белого цвета (94 мг, выход 86%). ЖХ-МС (m/z) М+1 = 447,19, рассчитано 447,20. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,34 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,23 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,72 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,65 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,48 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,18 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,91 (p, J=6,8 Гц, 1Н), 2,25 (s, 3Н), 1,89-1,82 (m, 1Н), 1,31 (s, 3Н), 1,30 (s, 3Н), 0,83-0,77 (m, 2Н), 0,72-0,67 (m, 2Н).
Примеры 2б-6б получают по аналогичным способам, что и Пример 1б.
Пример 1в:
Этап 1: Синтез 6-(3-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-амина (соединение 4в):
В суспензию 1-гадразинил-3-метил6утан-2-она (673 мг, 5,5 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляют 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (0,731 мл, 5,50 ммоль), и полученную смесь (прозрачный раствор) нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют пиридин-2,6-диамин (612 мг, 5,5 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл)/ацетонитриле (1 мл), и смесь нагревают до 120°С в течение 23 ч, охлаждают до кт и концентрируют. Остаток разбавляют EtOAc, промывают насыщенным NaHCO3 и снова концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с ДХМ/МеОН (от 100/0 до 90/10, 10 мин) для получения целевого продукта 4. ЖХ-МС [М+Н] = 204,09, рассчитано 204,12, 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,66 (s, 1Н), 7,59 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,65 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,53 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,43 (s, 2H), 3,49-3,41 (m, 1H), 1,21 (d, J=6,9 Гц, 6H).
Этап 2: Синтез 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(3-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамида.
В суспензию 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензойной кислоты (5) (30,5 мг, 0,117 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (реагент Гозеса, 0,033 мл, 0,251 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 40 мин (прозрачный раствор), и затем концентрируют в вакууме. Остаток (соединение 6) растворяют в ДХМ (1 мл), охлаждают до 0°С, и добавляют раствор 6-(3-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-амина (4в) (17 мг, 0,084 ммоль) и пиридина (0,041 мл, 0,502 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до кт и перемешивают в течение ночи, и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с ДХМ/МеОН (от 100/0 до 70/30, 15 мин) для получения целевого продукта (Пример 1в) в виде твердого вещества белого цвета ЖХ-МС [М-Н] = 444,20, рассчитано 444,20. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,24 (s, 1Н), 9,33 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,92 (s, 1Н), 8,27 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,17 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 3,61-3,41 (m, 1Н), 2,29 (s, 3Н), 2,10-2,01 (m, 1Н), 1,21 (d, J=6,9 Гц, 6Н), 1,05 (dt, J=8,6, 3,3 Гц, 2Н), 0,92-0,83 (m, 2Н).
Пример 2в: N-(6-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(4-циклопропил-1H-имидазод-1-ил)-2-фтор-метилбензамид.
Пример 2в получают с помощью аналогичной методики, описанной для соединения по Примеру 1в. ЖХ-МС [М-Н] = 444,20, рассчитано 444,20. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,22 (s, 1H), 9,32 (d, J=1,6 Гц, 1H), 9,23 (s, 2Н), 8,22-8,10 (m, 2Н), 7,93 (d, J=6,4 Нц, 1Н), 7,79 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 7,60 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 2,30 (s, 3Н), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,11-0,99 (m, 2Н), 0,92-0,83 (m, 2Н).
Пример 3в:
Этап 1: Синтез 6-(2-изопропил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-амина (соединение 7в):
Смесь 6-фторпиридин-2-амина (448 мг, 4,00 ммоль), 2-изопропил-1H-имидазола (880 мг, 7,99 ммоль) и карбоната цезия (3906 мг, 11,99 ммоль) в ДМА (4 мл) нагревают до 120°С в атмосфере N2 и перемешивают в течение ночи, охлаждают до кт, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с помощью гексана/ацетона (от 100/0 до 50/50, 10 мин) для получения целевого продукта (7в) в виде твердого вещества беловатого цвета, которое промывают EtOAc для удаления некоторого количества оставшегося исходного материала. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,54 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,85 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,53 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,46 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,28 (s, 2Н), 3,44 (h, J=6,8 Гц, 1H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
Этап 2: Синтез 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(2-изопропил-1H-тетразол-1-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамида (Пример 3в)
В суспензию 5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-4-метилбензойной кислоты (5) (64,9 мг, 0,249 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (0,071 мл, 0,534 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 40 мин (прозрачный раствор), затем охлаждают до 0°С, и добавляют раствор 6-(2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-амина (36 мг, 0,178 ммоль) и пиридина (0,086 мл, 1,068 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до кт и перемешивают в течение ночи, и затем разбавляют EtOAc, промывают насыщенным NaHCO3 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с гексаном/ацетоном (от 100/0 до 20/80, 15 мин) для получения Примера 3 в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС [М+Н] = 445,20, рассчитано 445,21. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,03 (s, 1Н), 8,21 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,08 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,72-7,60 (m, 2Н), 7,49-7,39 (m, 2Н), 7,37-7,30 (m, 2Н), 7,18 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=1,5 Гц, 1H), 3,52 (p, J=6,8 Гц, 1H), 2,24 (s, 3Н), 1,84 (td, J=8,5, 4,3 Гц, 1Н), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 0,85-0,74 (m, 2Н), 0,74-0,65 (m, 2Н).
Пример 4в:
Этап 1: Синтез 6-(1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-2-амина (соединение 12в)
В емкость, содержащую 1Н-1,2,3-триазол (3,06 г, 44,3 ммоль) и i-PrOH (3,7 мл, 48,7 ммоль), при 0°С по каплям добавляют 96%-ную H2SO4 (16,11 мл) и перемешивают при 0°С в течение 5 ч и при кт в течение 43 ч. Реакционную смесь выливают на лед (100 г). Смесь экстрагируют ДХМ (3×50 мл). В водный слой добавляют Na2CO3 (32 г) медленно (экзотермический эффект, выделение пузырьков) и при перемешивании. Полученную смесь молочного цвета экстрагируют ДХМ (50 мл × 3). Объединенные слои в ДХМ промывают водой (50 мл), затем рассолом (50 мл). Сушат, фильтруют и концентрируют для получения соединения 9 (2,8 г) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,67 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,85 (m, J=6,8 Гц, 1Н), 1,57 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
При -78°С н-бутиллитий в гексанах (1,6 М) (315 мкл, 0,504 ммоль) добавляют в раствор выше указанного 1-изопропил-1Н-1,2,3-триазола (56 мг, 0,504 ммоль) в ТГФ (0,97 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 2-бром-6-нитропиридина (123 мг, 0,605 ммоль) в ТГФ (0,97 мл). Смесь перемешивают при температуре от -78°С до кт в течение ночи, затем разбавляют H2O и затем экстрагируют этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат Na2SO4. Выпаривание и очистка колоночной хроматографией дает целевой продукт соединения 10 (13 мг). ЖХМС: 267,0 (М+1); 269,0 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,95 (s, 1H), 7,64 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 5,54 (m, J=6,8 Гц, 1H), 1,65 (d, J=6,8 Гц, 6H).
В раствор выше указанного 2-бром-6-(1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридина (12 мг, 0,045 ммоль), Pd2(dba)3 (2,057 мг, 2,246 мкмоль), BINAP (4,20 мг, 6,74 мкмоль) и трет-бутоксида натрия (8,63 мг, 0,090 ммоль) в толуоле (0,45 мл) при кт в атмосфере N2 добавляют бензофенонимин (9,8 мг, 0,054 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 15 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасят 0,1 Н раствором NaOH и экстрагируют EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют для получения остатка желтого цвета (27 мг). Остаток растворяют в ТГФ (2 мл). Добавляют 6 Н раствор HCl (0,25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют раствор 0,1 Н HCl (1 мл) и воды (2 мл). Смесь экстрагируют EtOAc два раза. Отбирают водный слой, доводят до рН>9 1 Н раствором NaOH и экстрагируют ДХМ три раза. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют для получения неочищенного остатка (11 мг). Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией для получения соединения 12в (6 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 204,09 (М+1); 1H-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,87 (s, 1H), 7,55 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,49-5,39 (m, 1H), 4,99 (s, 2Н), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
Этап 2: Синтез 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамида (Пример 4в)
Пример 4в получают с помощью аналогичной методики, описанной для соединения по Примеру 1в. ЖХМС: 446,20 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,09 (d, J=15,2 Гц, 1Н), 8,35 (dd, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 8,06 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (dd, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,78 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,44 (m, J=6,8 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,96-1,79 (m, 1H), 1,67 (d, J=6,8 Гц, 6H), 0,95-0,87 (m, 2H), 0,87-0,79 (m, 2H).
АНАЛИЗЫ
Способность (IC50) соединений ингибировать активность киназы ASK1 определяют с помощью системы анализа HTRF® KinEASE™.
ASK1 приобретают в Thermofisher (Catalogue # PV4011), АТФ приобретают в Sigma (Catalogue # А7699), систему анализа HTRF® KinEASE™ приобретают в Cisbio (Bedford, Mass). Планшет с половинным объемом лунок приобретают в Perkin Elmer (Catalogue # #6005560). HTRF® KinEASE™-STK представляет собой универсальный способ измерения активностей серин/треонин киназ с помощью метода иммунологического анализа с применением флуорисцентного индуктивно-резонансного переноса энергии с временным разрешением (ВР-ФИРПЭ). Величины IC50 для каждого соединения определяют в присутствии соединения (различные концентрации от 0 до 10 мкМ) и фиксированного количества АТФ и пептидных субстратов. Исследуемое соединение, 1 мкМ пептидного субстрата STK3 и 5 нМ киназы ASK1 в течение 30 минут инкубируют с буфером для реакции с киназой, содержащим 50 мМ ГЭПЭС рН 7,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2 и 1 мМ ЭГТК. Добавляют 100 мкМ АТФ, чтобы инициировать реакцию с киназой, и инкубируют в течение 3 часов. Антитело STK3, меченное Eu3+ - криптатом, и 125 нМ стрептавидина XL665 смешивают в одной порции со стоп-реагентами, полученными из набора Cisbio, которые применяются для остановки реакции с киназой. Флуорисценцию считывают с помощью ридера Envision Multilabeled 2014 от PerkinElmer. Флуорисценцию измеряют при 615 нм (криптат) и 655 нм (XL665), и для каждой лунки рассчитывают отношение 655 нм/615 нм. Полученный ВР-ФИРПЭ пропорционален уровню фосфорилирования. Стауроспорин применяется в качестве положительного контроля. IC50 определяют с помощью XLfit 5.3.
С помощью выше указанного способа исследуют ингибирование ASK1 для соединения Формулы (I). Диапазоны IC50 следующие: А < 1 нм; 1 нм < В < 10 нм; 10 нм < С < 100 нм; 100 нм < D < 1 мкМ; Е > 1 мкМ.
Хотя изобретение конкретно изображено и описано со ссылками на его предпочтительные варианты реализации, специалисту в данной области техники понятно, что различные изменения в форме и деталях могут быть сделаны без отклонения от объема изобретения, который охватывается прилагаемой формулой изобретения.
Claims (87)
1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
X1 выбирают из N и C(R5);
каждый X2 или X3 независимо выбирают из N и СН;
R4 представляет собой водород;
R3 выбирают из группы, состоящей из:
1) водорода;
2) -С1-С8 алкила; и
3) -С3-С8 циклоалкила, необязательно замещенного алкилом;
R5 выбирают из группы, состоящей из:
1) галогена; и
2) -С1-C8 алкокси;
R представляет собой
R1 выбирают из группы, состоящей из:
1) -С1-С8 алкила, необязательно замещенного галогеном, -ОС(О)C1-C8-алкилом, ОН, -С(O)ОН, -NHC(O)CH3 или -ОС(O)фенилом;
2) -С3-С8 циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, гидроксилом или алкилом;
3) 5-членного гетероциклоалкила, где гетероатом представляет собой О; и
R2 выбирают из группы, состоящей из:
1) -С1-С8 алкила, необязательно замещенного галогеном или ОН;
2) галогена; и
3) 5- или 6-членного гетероциклоалкила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N и О, необязательно замещенного алкилом.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 выбирают из:
причем каждая из вышеуказанных групп необязательно замещена.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 выбирают из:
причем каждая из вышеуказанных групп необязательно замещена.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R3 выбирают из:
причем каждая из вышеуказанных групп необязательно замещена.
5. Соединение по п. 1, представленное формулой (Ia), или его фармацевтически приемлемая соль:
6. Соединение по п. 1, представленное формулой (IIa-1), или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1, R2, R3 и X1 имеют значения, определенные в п. 1.
7. Соединение по п. 1, представленное формулой (IVa-1), или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 и R2 описаны для каждого соединения в Таблице 1
8. Соединение по п. 1, которое выбирают из соединений формулы (IVb-1), или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 и R2 описаны для каждого соединения в Таблице 2
9. Соединение по п. 1, представленное формулой (Va-1), или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 и R2 описаны для каждого соединения в Таблице 3
10. Соединение по п. 1, которое выбирают из соединений Формулы (Vb-1), или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 и R2 описаны для каждого соединения в Таблице 4
11. Соединение по п. 1, которое выбирают из соединений формулы (VIa-1), или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 и R2 описаны для каждого соединения в Таблице 5
12. Соединение по п. 1, которое выбирают из соединений формулы (VIb-1), или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 и R2 описаны для каждого соединения в Таблице 6
13. Соединение по п. 1, выбранное из соединений, приведенных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
14. Соединение по п. 13, имеющее строение
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 13, имеющее строение
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 13, имеющее строение
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности ASK-1, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-16 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762505202P | 2017-05-12 | 2017-05-12 | |
US62/505,202 | 2017-05-12 | ||
US201762523472P | 2017-06-22 | 2017-06-22 | |
US62/523,472 | 2017-06-22 | ||
US201762550960P | 2017-08-28 | 2017-08-28 | |
US62/550,960 | 2017-08-28 | ||
PCT/US2018/032579 WO2018209354A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-05-14 | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019140447A RU2019140447A (ru) | 2021-06-15 |
RU2019140447A3 RU2019140447A3 (ru) | 2021-08-31 |
RU2783647C2 true RU2783647C2 (ru) | 2022-11-15 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2006111469A (ru) * | 2003-09-09 | 2007-10-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Антагонисты crf и гетеробициклические соединения |
US20110009410A1 (en) * | 2009-07-13 | 2011-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors |
WO2011041293A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
US20130203731A1 (en) * | 2008-03-31 | 2013-08-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
US20140249135A1 (en) * | 2007-03-01 | 2014-09-04 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
US20150005280A1 (en) * | 2011-12-12 | 2015-01-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2006111469A (ru) * | 2003-09-09 | 2007-10-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Антагонисты crf и гетеробициклические соединения |
US20140249135A1 (en) * | 2007-03-01 | 2014-09-04 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
US20130203731A1 (en) * | 2008-03-31 | 2013-08-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
US20110009410A1 (en) * | 2009-07-13 | 2011-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors |
WO2011041293A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
US20150005280A1 (en) * | 2011-12-12 | 2015-01-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102629267B1 (ko) | 아폽토시스 신호 조절 키나아제 1 억제제 및 이의 사용 방법 | |
KR102543268B1 (ko) | Fxr/tgr5 작용제로서의 담즙산 유도체 및 이의 이용 방법 | |
US10450301B2 (en) | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof | |
US10597382B2 (en) | Tetrazole containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof | |
JP2017533923A (ja) | Fxr/tgr5アゴニストとしての胆汁酸類似体およびその使用方法 | |
WO2018218042A1 (en) | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof | |
JP7328254B2 (ja) | アポトーシスシグナル調節キナーゼ1阻害剤を含むテトラゾール及びその使用方法 | |
WO2018218044A2 (en) | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof | |
US10968199B2 (en) | Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof | |
WO2020106707A1 (en) | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof | |
WO2020198214A1 (en) | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof | |
WO2019213239A1 (en) | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof | |
RU2783647C2 (ru) | Ингибиторы регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 и способы их получения | |
CA3063180A1 (en) | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof | |
RU2807545C2 (ru) | Тетразол-содержащие ингибиторы регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 и способы их применения |